JPS63503072A - ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法本発明は、亜リン酸ジアルキル、 トリアルキルまたはジアラルキルで処理することによって、６．６−シハローお よび６−モツハロペニシラン酸またはその誘導体を脱臭素化および／または脱ヨ ウ素化する新規方法に関する。本発明に従って合成する化合物は、例えばβ−ラ クタマーゼ阻害剤として、またはβ−ラクタマーゼ阻害剤および他の有用なβ− ラクタムを合成するための中間体として有用な薬学的および化学的性質を有する 。

とりわけ、本発明は、式■： し式中、Ｒ１はクロロ、ブロモまたはヨード、Ｒ５は水素、カルボキシレート塩 形成カチオン、従来のカルボキシ保護基または生理的条件下に容易に加水分解さ れるエステル形成残基、ｎはＯ〜２の整数を表す。］ で示される６α−ハロ化合物を合成する改良された新規方法であつ［式中、Ｒ１ 、Ｒ５およびｎは前記と同意義であり、Ｒ″はブロモまたはヨードを表す。］ で示される６、６−ジハロ化合物を、実質的に１モル当量の亜リン酸ジアルキル 、トリアルキルまたはジアラルキルで処理することを含んで成る方法に関する。

式■： ［式中、Ｒ５およびｎは前記と同意義である。］で示される脱ハロゲン化化合物 の合成方法であって、式■：［式中、Ｒ６およびｎは前記と同意義であり、Ｒ３ およびＲ４はそれぞれブロモまたはヨードであるか、Ｒ３およびＲ４の一方がブ ロモまたはヨードで、他方が水素である。］ で示される６、６−ジハロまたは６−モツハロ化合物を、Ｒ３およびＲ４の一方 がブロモまたはヨードであるか、両方がブロモまたはヨードであるかに応じて少 なくとも１モル当量、または少なくとも２モル当量の亜リン酸ジアルキル、トリ アルキルまたはジアラルキルで処理することを含んで成る方法にも、同じ方法を 適用することができる。

同様の脱ハロゲン化がこれまでに報告されており、６，６−ジブロモおよび６− モツブロモペニシラン酸またはその誘導体の脱臭素化が特に注目されている。

米国特許第４，１８０，５０６号には、パラジウム／カーボン触媒の存在下に６ ．６−ジブロモペニシラン酸を触媒水素化することによって、６α−お上び６β −ブロモペニシラン酸の混合物が得られることが記載されている 欧州特許第００１３６１７号には、６．６−ジブロモペニシラン酸またはその誘 導体の種々のエステルを、トリアルキルまたはトリアリールスズ水素化物での還 元して、好ましくは６β−ブロモ異性体を得ることが記載されている。

同様に、米国特許第４，３９７，７８３号には、種々の６．６−ジハロベニシラ ン酸誘導体のトリアルキル−またはトリアリールスズ還元により、好ましくは６ β−ハロ異性体を得ることが記載されている。

欧州特許第００９２２８６号には、３．５未満のｐＫａ値を有する酸と共に亜鉛 を用いて、６α−ブロモおよび／または６，６−ジプロモベニシラン酸１．１− ジオキシドおよびその誘導体を脱臭素化することによる、ペニシラン酸１．１− ジオキシドおよびその誘導体の合成が記載されている。

欧州特許第０１２９３６０号および米国特許第４，４６８，３５１号には、反応 不活性水性溶媒中における、ビスルファイト塩による、６−モツブロモーおよび ６．６−ジブロモペニシラン酸およびその種々の誘導体の脱臭素化が記載されて いる。

欧州特許第０１３８２８２号および第０１３９０４８号には、酸と共にマグネシ ウムを用いて、６．６−ジブロモ−および６α−ブロモペニシラン酸１．１−ジ オキシドを脱臭素化することが記載されている。

しかし、従来の脱ハロゲン化方法は、一般に、高価なおよび／もしくは危険な、 しばしば毒性のある試薬を用いること、並びに／または除去が困難でありおよび ／もしくは更に精製を行う必要のある望ましくない副生成物が生成することによ り、工業的規模で行うことが困難であるという共通の欠点がある。

驚くべきことに、約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃の適当な水性溶媒中 で、亜リン酸ジアルキル、トリアルキルまたはジアラルキルで処理することによ って、６．６−シハローおよび６−モツハロペニシラン酸またはその誘導体（１ ，１−ジオキシドを含む）の脱ハロゲン化が容易に行えることがわかった。これ により、所望の６α−ハロペニシラン酸もしくはペニシラン酸またはその誘導体 が、良好乃至優れた収率で、純度の高い状態で得られる。その上、この方法は、 所望の生成物の収率または品質を損なうことなく、容易に大規模化し得ることが わかった。

従って、本発明の主な目的は、６α−ハロペニシラン酸およびペニシラン酸また は１．１−ジオキシドを含むそれらの誘導体を合成するための、簡単かつ経済的 で、工業的に適用し得る方法を提供することである。

前記ホスファイト試薬において、アルキルとは直鎖または分枝状のＣｌ−０４ア ルキル、とりわけメチルまたはエチ゛ルであり、アラルキルは、ベンジルまたは フェネチルである。

適当な水性溶媒には、水、および水と反応不活性有機溶媒、例えば酢酸エチル、 テトラヒドロフラン、アセトンなどとの混合物がある。

本発明の方法は、脱ハロゲン化反応中に緩衝物質として作用する無機または有機 弱塩基の存在下に行うことが好ましい。例えば１〜４モル当量の炭酸ナトリウム もしくはカリウムまたはトリエチルアミンが、通例この目的のために適当である 。

本発明の方法は、とりわけ６α−プロモーおよび６α−ヨードペニシラン酸の合 成、およびペニシラン酸スルホンの合成に有用である。

式（Ｉ）〜（ＩＶ）において、種々のＲ５の定義を以下により詳細に記載する： （１）Ｒ’がカルボキシレート塩形成カチオンである場合、化合物（■）〜（Ｔ Ｖ）は、Ｒ５が水素である前記式で示される化合物の薬学的に許容し得る塩であ る。前記化合物の薬学的に許容し得る塩には、ナトリウム、カリウムおよびジシ クロヘキシルアミンの塩が含まれるが、それらに限定されるものではない。

（２）「従来のカルボキシ保護基」とは、ペニシリンの分野において通例用いら れ、触媒エステル交換、加水分解または水添分解によって容易に除去し得るカル ボキシ保護基を意味する。本発明においては、このような基の例としてアリルお よびベンジルを用いるが、これらに限定されるものではない。

（３）生理的条件下に加水分解され得るエステル形成残基には、既知のアルカノ イルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよびラクトニルエ ステル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。このような基の好ま しい例として、本発明においてはピバロイルオキシメチルを用いる。

６．６−ジハロおよび６−モツハロ出発物質（ｎ）〜（ＩＶ）は、既知の化合物 であるか、または当業者によく知られている方法によって合成し得る。しかし、 ６．６−ジハロベニシラン酸は、！＝１のモル比でジメチルスルホキシドと溶媒 和結晶を形成し得、これは非溶媒和酸よりも安定であることがわかった。これら の溶媒和物は、本発明の方法の出発物質として有利に使用し得、それ自体本発明 の一部となっている。

以下の製造例および実施例によって、本発明を更に説明するが、本発明はこれら によって制限されるものではない。

製造例！ ６．６−ジブロモペニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶媒和物ジブロモペニシ ラン酸（２０ｇ、２２．７ミリモル）を、エタノール（６０℃ｇ）に溶解し、ジ メチルスルホキシド（２３＋１２）を加えた。−１０℃で１時間撹拌した後、沈 澱した生成物を濾取し、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄した。乾燥後、生成 物２２．６５ｇ（９３，０％）、［α］ｏ’　＋１７５　、３°（ｃｏ、５、Ｍ ｅＯＨ）が得られた。

ＮＭＲ−スペクトル（ｃＤｃＱ、）のシグナルハ、δ＝１．５４（ｓ。

３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、６Ｈ）、４．５０（ｓ、ＩＨ） 、５．７８（ｓ、ＩＨ）、８．５２（ｂｓｌ　１Ｈ）であった。内部標準として テトラメチルシランを使用した。

元素分析 実測値：　Ｃ２７，６０、Ｒ３，５４、Ｂ　ｒ３６．３６、Ｎ３．２４、Ｓ　１ ４．５６計算値：　Ｃ＋ＨｓＢｒｔＮＯｓＳＳＣｚＨａＯ９としてＣ２７，４７ 、Ｒ３，４６、Ｂ　ｒ３６．５６、Ｎ３．２０．　Ｓ１４．６７６．６−ジブロ モペニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶媒和物ジブロモペニシラン酸（１００ ｇ、２７８．５１ミリモル）を、４０℃のイソプロパツール（３００１ｆ２）に 溶解した。ジメチルスルホキシド（２５＋＋２）を加え、室温で１時間および− ｌＯ℃で１時間撹拌後、沈澱した生成物を濾取した。生成物を濾取し、冷イソプ ロパツールおよびヘキサンで洗浄した。乾燥後、生成物１１８．７０ｇ（９７， ５％）；［αコロ°＋　１７５．０°（ｃＯ，５、ＭｅＯＨ）が得られた。

ＮＭＲ−スペクトルは製造例１のものと同じであった。

製造例３ ６．６−ジヨードベニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶媒和物６．６−ジヨー ドベニシラン酸（１１，６０ｇ、２５．６ミリモル）を、約３０℃でエタノール （１５ｆｆｆｆ）に溶解し、その溶液にジメチルスルホキシド（２、５ｘＱ）を 撹拌しながら加えた。即座に沈澱した白色結晶生成物を、０〜５℃で更に３０分 間撹拌した。結晶を濾取し、水冷エタノール、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥後 、所望の標記化合物１２．４６ｇ（９１，６％）、［α］１５°＋　１９５．７ °（ｃＯ，５、メタノール）が得られた。

ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｅ３）のシグナルは、δ＝ｔ、５ａｃｓ。

３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、６Ｈ）、４．５０（ｓ、ＩＨ） 、５．７５（ｓ、ＩＨ）、および１０．３３（ｂｓ、Ｉ　Ｈ）であった。内部標 準としてテトラメチルシランを使用した。

水（４００ｘＱ）中の、粗６，６−ジプロモペニシラン酸（７１，８ｇ。

〜０．２モル）および炭酸ナトリウム（４２，４ｇ、０．４モル）の溶液に、撹 拌下、１０℃で亜リン酸ジエチル（２８，３ｘＱ、　０．２２モル）を、温度が １５℃を越えないように２０分間にわたって加えた。添加完了後、混合物を２時 間撹拌し、濾過した。酢酸エチル（４００、ｗ１２）を加え、リン酸（８４％） でｐ）（を２，０に調節した。有機相を分離し、水（２００ｘ（りで洗った。冷 却しながらジシクロヘキシル′）ζンで見掛けのｐＨを７．５に上げ、標記化合 物を結晶化した。濾過および乾燥して、標記化合物５６ｇ（６１％）を得、残り の液体を濃縮して、同品質の２次結晶（３２，５ｇ、　３５％）を得た。

ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣ１２３）のシグナルは、δ；１．θ〜２．２（＋ｎ 、２０Ｈ）、１．５８（ｓ、　３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ。

２Ｈ）、４．３３（ｓ、ＩＨ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、ＩＨ）、５゜ ３３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、ＩＨ）、９．２（ｂｓ、２Ｈ）であった。内部標準 としてテトラメチルシランを使用した。

叉鬼鯉ｌ ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ヨードペニシラネート実施例１に記載の方 法と同様にして、６．６−ジヨードペニシラネートを８０％の収率で標記化合物 に変換した。

ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｅ３）のシグナルハ、δ＝１．０〜２．０（ｍ、２ ０Ｈ）、１．５７（ｓ、　３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ａ＋。

２Ｈ）、４．３３（ｓ、ＩＨ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、ＩＨ）、５゜ ４０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ％　ＩＨ）、８．２０（ｂｓ、２Ｈ）であった。内部 標準としてテトラメチルシランを使用した。

Ｘ青笠影 ジシクロヘキシルアンモニウムペニシラネート・１．１−ジオキ酢酸エチル（７ ５ｒｆ２）および水（５０村）の混合物に、６．６−ジ′ロモペニシラン酸・１ ．１−ジオキシド（７，８２ｇ、〜０．０２モル）およびトリエチルアミン（１ ６，６畦、０．１２モル）を加え、この混合物を５０℃に冷却後、亜リン酸ジエ チル（６，４ｔｆ２．０．０５モル）を加えた。温度は、直ちに２５℃に上昇し た。４５分間撹拌後、混合物のｐＨを、塩酸（４Ｎ）で１．０に調節し、有機相 を分離し、水（２×２５肩ので洗った。ジシクロヘキシルアミンで見掛けのｐＨ を７゜５に調節し、混合物を蒸発させて、標記生成物結晶（６，７ｇ、８０％） を得た。

ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣ１２３）のシグナルは、δ＝１．０〜２．３（ｍ、 ２０Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、３．００（＋１１゜ ２Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、Ｉ　Ｈ）、４．６０（ｔ、ＩＨ ）、９　、１　（ｂｓ、２Ｈ）であった。内部標準としてテトラメチルシランを 使用した。

実施例４ アリルペニシラネート・１β−オキシドアリル６α−ブロモペニシラネート・ｌ β−オキシドを出発物質として使用し、室温で一晩反応させる以外は、実施例３ に記載の方法と同様にして、標記生成物を７０％の収率で得た。

ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣ１２３）のシグナルは、δ＝１．２ｉ５（ｓ。

３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、２Ｈ）、４．５２（ｓ％　ＬＨ ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｔ、ＩＨ）、５．３５（ｍ、２Ｈ）、５ ．９０（＋ｎ、ＩＨ）であった。内部標準としてテトラメチルシランを使用した 。

アリル６β−ブロモペニシラネート・１α−オキシドを出発物質として使用し、 室温で一晩反応させる以外は、実施例３に記載の方法と同様にして、標記生成物 を６０％の収率で得た。

ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｅ３）のシグナルは、δ−１，３６（ｓ。

３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ１２Ｈ）、４．４１　（ｓ、　Ｉ 　Ｈ）、４．６４（ｎ＋、ＩＨ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、５．３５（＋１１． ２Ｈ）、５．９０（ｍ、ＩＨ）であった。内部標準としてテトラメチルシランを 使用した。

実施例６ ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネート実施例１に記載の方 法と同様にして、６，６−ジブロモペニシラン酸を亜リン酸トリエチルと反応さ せて６５％の収率で標題生成物に変換した。

ＮＭＲ−スペクトルは、実施例１のものと同じであった。

叉肩桝Ｌ ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネート６．６−ジブロモペ ニシラン酸・ＤＭＳＯ溶媒和物（８７，４４ｇ、〜０．２モル）および炭酸ナト リウム（４２，４ｇ、０．４モル）を、水（４００ｘ１２）に溶解し、温度が１ ０℃を越えないように、亜リン酸ジエチル（２０，２ｘＱ、　（１２２モル）を ２０分間にわたって加えた。室温で２時間撹拌後、酢酸エチル（４ｏ　ｏｘｃ） を加え、４　Ｎ　Ｈｔ　Ｓ　Ｏ−でｐＨを１．６に調節した。酢酸エチル相を分 離し、水（２Ｘ　１００ｘＱ）で洗い、約３分の１の体積となるまで濃縮した後 、ヘキサン（２００ｘＱ）を加えた。次いで、ジシクロヘキシルアミンで、混合 物の見掛けのｐｉ（を７．５に調節した。沈澱した生成物を濾取し、乾燥して、 純粋な標記化合物８９．３ｇ（９６，８％）を得た。

ＮＭＲ−スペクトルは、実施例１のものと同じであった。

尖嵐五主 ジシクロヘキシルアンモニウム６α−クロロペニシラネート水（１０！ｆｆ）中 の、６−クロロ−６−ヨードペニシラン酸（１，４４ｇ１４ミリモル）および炭 酸ナトリウム（０，８４ｇ、８ミリモル）の溶液に、撹拌下、０〜５℃で、亜リ ン酸ジエチル（０，５８ｘｆ２．４．４ミリモル）を滴加した。添加完了後、混 合物を室温で３．５時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｚｆ２）を加え、４Ｎ塩酸 を加えて、混合物の見掛けのｐ）（を２．０に調節した。相分離後、水相を酢酸 エチル（２０ｊＩＱ）で再抽出し、合した有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ，） Ｌ、減圧下に蒸発させた。残留油状物をエーテル（ｔｏｗ□に溶解し、ジシクロ ヘキシルアミン（０，８ｉｆｆ、４ミリモル）で処理して、結晶生成物を沈澱さ せた。氷水中で冷却後、結晶を濾取し、冷エーテルで洗い、乾燥して、白色結晶 として標記化合物１．４４ｇ（８６％）を得た；［αコロ°＋１４２．９°（ｃ ｏ、５、メタノール）。

ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｆｆａ）のシグナルは、δ＝１．０〜２．２（ｍ、 ２０Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、３．００（Ｉｌｌ、 ２Ｈ）、４．３２（ｓ、ＩＨ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１．３ＨｚＳ　ＩＨ）、５ ゜２５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、ＩＨ）および９．０（ｂｓ、２Ｈ）であった。内 部標準としてテトラメチルシランを使用した。

元素分析 実測値：　Ｃ５７，６５、Ｈ８，０４、Ｃｌ２８．４０．　Ｈ６，７５、Ｓ７． ６３％計算値：Ｃ７゜ＨｔｉＣＣＮｔＯｉＳとしてＣ５７，６１％Ｈ７，９ｇ、 ＣＱ＆、５Ｑ、Ｓ６．７２、Ｓ７．６３％酢酸エチル（５０１１２）中の、アリ ル６．６−ジブロモペニシラネート・１．１−ジオキシド（４，３１ｇ、１０ｘ Ｑモル）およびトリエチルアミン（１，４ｇ（、ｌＯミリモル）の溶液に、水（ ５ｚＱ”）および炭酸水素ナトリウム（２，５２ｇ、　３０　ミリモル）を加え た。得られた懸濁液を、撹拌しながら４０℃に加熱し、亜リン酸ジエチル（３， ２ｘρ、２５ミリモル）を５分間にわたって滴加した。４０℃で４時間撹拌後、 混合物を氷水（２５ｚＱ）に注いだ。有機相を分離し、水および塩水で洗い、Ｍ 　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過した。濾液に、テトラビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム１００ｍｇおよびトリフェニルホスフィン２００ｍｇを加え、 この混合物を、撹拌下、酢酸エチル（ｌＯｘＱ）中のナトリウム２−エチルヘキ サノエートの１Ｍ溶液で処理した。２時間撹拌後、沈澱を濾取し、酢酸エチルで 洗い、乾燥して、灰白色の結晶として標記化合物２．２２ｇ（８７％）を得た。

ＮＭＲ−スペクトル（Ｄ、０．４．６６ｐｐｍ）のシグナルは、δ−１゜４２（ ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄＳＪ　＝　１６Ｈｚ。

Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、Ｈ ）、４．１７（ｓ、Ｉ　Ｈ）および４．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ｊ＝４゜ １Ｈｚ、ＩＨ）であった。

実施例１０ ヒバロイルオキシメチル６α−ブロモペニシラネートエチル（２５１Ｑ）中のピ バロイルオキシメチル６．６−ジブロモペニシラネート（１，１８ｇ、２．５ミ リモル）の溶液に、水（２，５村）、炭酸水素ナトリウム（０，６３ｇ、７．５ ミリモル）およびトリエチｊｌアミン（０，３５１２，２，５３ミリモル）を加 えた。得られた混合物を亜リン酸ジエチル（０，３５ＲＱ、２．７５ミリモル） で処理し、室温で２時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、酢酸エチル で洗った。濾液の有機相を分離し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、、減圧下に 蒸発させた。ジイソプロピルエーテルから油状残渣を結晶化させ、白色結晶とし て標記化合物０．７９ｇ（８０％）を得た；融点７９〜８０℃。

元素分析 実測値：　Ｃ４２，６６、Ｎ５．１５、Ｂ　ｒ２０．３１、Ｎ　３．５３、Ｓ　 ８．１２％計算値：　Ｃ＋４ＨｔｏＢｒＮＯｓＳとしてＣ４２，６５、Ｎ５．１ １、Ｂ　ｒ２０．２７、Ｎ３．５５、Ｓ８．１３％実施例１１ ベンジル６α−ヨードペニシラネート ピバロイル６．６−ジブロモペニシラネートの代わりにベンジル６．６−ジヨー ドベニシラネートを用いる以外は、実施例に記載の方法と同様にして、無色油状 物として標記生成物を７３％の収率で得た。

ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤ　Ｃ（２，）のシグナルは、δ＝１．３８（ｓ１３Ｈ ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、ＩＨ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１　、 ５Ｈｚｓ　Ｉ　Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ。

ＩＨ）および７．３５（ｓ、５Ｈ）であった。内部標準としてテトラメチルシラ ンを使用した。

寒敷鯉１１ ペニシラン酸ナトリウム・１．１−ジオキシド水１００ｉＱ中の、６，６−ジブ ロモペニシラン酸・１．１−ジオキシド（１９，５５ｇ、　５０ミリモル）およ び炭酸水素ナトリウム（２５゜２ｇ、３００ミリモル）の１８℃の溶液に、亜リ ン酸ジエチル（１６゜１２１２．１２５ミリモル）を１０分間にわたって加え、 これにより、温度は３５℃に上昇した。４０℃で４時間後、反応混合物を５℃に 冷却した。

酢酸エチル（２００ｚσ）を加え、塩酸（４Ｎ）でｐＨを１．５に調節し、相を 分離し、酢酸エチル相をＣａ　ＣＱ　を飽和水溶液（２５！Ｑ）で洗い、ｋ、１ ｇ５ｏ、で乾燥しｆ二。

酢酸エチル中のナトリウム２−エチルヘキサノエート（２Ｎ）溶液で、見掛けの ｐＨを７．４に調節した。混合物を２時間で結晶化させ、濾過し、酢酸エチルお よびヘキサンで洗った。乾燥後、標記化合物９．７８ｇ（７６，５％）が得られ た。

ＮＭＲは実施例７のものと同じであった。

国際調査報告 １＃１４−−Ｐ１−ＩｍＮＳＩＪＩＡ＃＃ＮＵＩＩゆＭｔ＋＠、ＰＣＴ／ｐ）： ３７１０００３０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１はクロロ、ブロモまた はヨード、Ｒ５は水素、カルボキシレート塩形成カチオン、従来のカルボキシ保 護基または生理的条件下に容易に加水分解される残基、ｎは０〜２の整数を表す 。］で示される化合物の製法であって、式：（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）または（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ５およびｎは前記 と同意義であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれブロモまたはヨードであるか 、Ｒ３およびＲ４の一方がブロモまたはヨードで、他方が水素である。〕で示さ れる化合物を、適当な水性溶媒中で、１〜４モル当量の弱塩基性緩衝物質の存在 下に、約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃で、（ａ）実質的に１モル当量 、または（ｂ）Ｒ３およびＲ４の一方がブロモまたはヨードであるか、両方がブ ロモまたはヨードであるかに応じて少なくとも１モル当量もしくは少なくとも２ モル当量の亜リン酸ジアルキル、トリアルキルまたはジアラルキルで処理するこ とを含んで成る方法。
2. ２．アルキルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである第 １項記載の方法。
3. ３．適当な水性溶媒が、水または水と酢酸エチルの混合物である第１項記載の方 法。
4. ４．弱塩基性緩衝物質を、炭酸水素ナトリウム／カリウム、炭酸ナトリウム／カ リウムおよびトリエチルアミンから成る群から選択する第１項記載の方法。
5. ５．Ｒ５が水素またはカルボキシレート塩形成カチオンである第１〜４項のいず れかに記載の方法。
6. ６．Ｒ１およびＲ２がブロモまたはヨードであり、ｎが０である第５項記載の方 法。
7. ７．出発物質がジメチルスルホキシド溶媒和物である第６項記載の方法。
8. ８．合成される化合物が、ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラ ネートである第６項記載の方法。
9. ９．Ｒ３およびＲ４がブロモであり、ｎが２である第５項記載の方法。
10. １０．合成される化合物が、ペニシラン酸・１，１−ジオキシドまたは薬学的に 許容し得るその塩である第９項記載の方法。