JPH075563B2

JPH075563B2 - ジスルフイド誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH075563B2
Application number: JP3103349A
Authority: JP
Inventors: 阿部　　隆夫; 聖玉井; 祐之助長瀬
Original assignee: Wyeth GK
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: JPH04230267A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規なジスルフイド誘導体に関
し、より詳細には下式（I）：

【０００２】

【化６】

【０００３】式中、Ｘ〜は塩形成性陰イオンを表わす、
で示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジス
ルフイドおよびその製造方法に関する。

【０００４】本発明で提供される前記式（I）で示され
るジスルフイドはその硫黄−硫黄結合を還元的に開裂す
ることにより下式（III）：

【０００５】

【化７】

【０００６】式中、Ｘ〜は前記定義のとおりである、で
示されるメルカプト化合物である６，７−ジヒドロ−６
−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，
２，４］トリアゾリウムへ誘導することができる。

【０００７】これまでに種々の置換メルカプト側鎖を有
する化合物が医薬、農薬の分野で提案されている。例え
ば、抗生物質の分野においてはセフアロスポリン骨格の
３位に各種ヘテロチオ−メチル基を導入したセフエム系
化合物が提案されており、またカルバペネム骨格の２位
に置換−チオ基を導入したカルバペネム系化合物も数多
く提案されて来ている。本発明者らもこれまでにカルバ
ペネム系抗生物質の検索を行なつて来ており、そのなか
で次式:

【０００８】

【化８】

【０００９】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−）］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペネム−３−カルボキシレートが広範囲にわたる
強力な抗菌活性を有するとともに、化学的、物理的安定
性も良く、生体内における腎ジヒドロペプチダーゼに対
しても安定であり、臨床上優れた医薬品となることを見
い出している（特開昭６４−２５７７９号公報）。前記
式（IV）で示されるカルバペネム化合物は３位に次式：

【００１０】

【化９】

【００１１】で示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラ
ゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６
−イル−チオ基を有する化合物として特異的なものであ
る。

【００１２】本発明者らは、前記式（IV）で示される特
異的カルバペネム化合物の合成に際し、重要なメルカプ
ト化合物である前記式（III）で示される化合物の合成
法を検討して来たが、今回式（I）で示されるジスルフ
イドを用い、その硫黄−硫黄結合を還元的に開裂すれば
目的とする式（III）のメルカプト化合物へ誘導できる
ことを見出し本発明を完成させるに至つた。

【００１３】したがつて、本発明はその一態様において
メルカプト化合物（III）の合成に必要なジスルフイド
を提供するものであり、具体的には下式（I）：

【００１４】

【化１０】

【００１５】式中、Ｘ〜は前記定義のとおりである、で
示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジスル
フイドを提供する。

【００１６】また本発明は別の態様において前記式
（I）のジスルフイドの製造方法を提供するものであ
り、具体的には、下式（II）

【００１７】

【化１１】

【００１８】で示されるピラゾリジン−４−イル−ジス
ルフイド、またはその酸付加塩を、次式；

【００１９】

【化１２】R¹OCH＝NH式中、Ｒ^１は低級アルキル基を表
わす、で示されるホルムイミド酸エステル誘導体と反応
させることによる式（I）のジスルフイドの製造方法を
提供し、更には前記式（II）で示されるピラゾリジン−
４−イル−ジスルフイドをも提供するものである。

【００２０】本発明で提供するジスルフイド（I）はこ
れまで文献未記載の新規化合物であり、またその製造方
法もなんら知られていない特異的なものである。

【００２１】以下、本発明について詳細に説明する。

【００２２】本明細書において使用する置換基の定義
中、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物
の炭素原子数が１〜７個、好ましくは１〜４個であるこ
とを意味する。

【００２３】［低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖
状のいずれであつてもよく、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。
「アミノ保護基」は、ペプチド化学の分野においてアミ
ノ基の保護基としてそれ自体既知の任意の保護基である
ことができ、例えば、芳香族アシル基：例えば、フタ
ロイル；ベンゾイル、またはクロロベンゾイル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、ｐ−tert−ブチルベンゾイル、トルオ
イルなどのハロゲン、ニトロもしくは低級アルキルで置
換されたベンゾイル；ナフトイル；フエニルアセチル；
フエノキシアセチル；ベンゼンスルホニル、ｐ−tert−
ブチルベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどの
低級アルキル置換ベンゼンスルホニル等、脂肪族また
はハロゲン化脂肪族カルボン酸アシル基：例えば、カン
フアスルホニル、メタンスルホニル、ホルミル、アセチ
ル、バレリル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロ
イル、ピバロイル、ハロゲノアセチル（例、モノクロロ
アセチル、モノブロモアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル）等、エステル化されたカルボキシ
基：例えば、エトキシカルボニル、tert−ブチルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、イソボルニルオ
キシカルボニル、フエニルオキシカルボニル、トリクロ
ロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル等、カルバモイル
またはチオカルバモイル基：例えば、メチルカルバモイ
ル、フエニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等も
しくはこれらに対応するチオカルバモイル基等が挙げら
れる。

【００２４】また、「酸残基」は、広義にプロトン供与
性分子から水素原子を除いた残りの原子団を意味し、そ
の代表例としては有機酸残基、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、トリフルオロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香
酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置
換のアリールスルホン酸；ジフエニルリン酸等の有機リ
ン酸から水素原子を除いた残りの原子団：無機酸残基、
例えば亜硝酸、硝酸、硫酸または塩酸、臭化水素酸、あ
るいはヨウ化水素酸、過塩素酸、ホウフツ化水素酸等の
ハロゲン化水素酸から水素原子を除いた残りの原子団を
例示することができる。

【００２５】さらに「塩形成性陰イオン」とは、四級ア
ンモニウムの陽イオンに対応する陰イオンをいい、具体
的にはヒドロキシアニオン；メトキシアニオン、エトキ
シアニオン等のアルコキシアニオン；クロルアニオン、
ブロモアニオン、ヨードアニオン、フツ素アニオン等の
ハロゲンアニオン；または次で述べる「酸アニオン」等
を挙げることができる。なお「酸アニオン」としては広
義にプロトン供与性分子から水素原子を除いた残りの原
子団を意味し、その代表例としては有機酸残基、例えば
酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香
酸等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級ア
ルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホン酸等の置換または未置換のアリールスルホ
ン酸；ジフエニルリン酸等の有機リン酸から水素原子を
除いた残りの原子団：無機酸残基、例えば亜硝酸、硝
酸、硫酸または過塩素酸、ホウフツ化水素酸等のハロゲ
ン化水素酸から水素原子を除いた残りの原子団を例示す
ることができる。

【００２６】前記した如く、本発明により提供される式
（I）で示されるジスルフイド化合物は、例えば、下式
（II）；

【００２７】

【化１３】

【００２８】で示される化合物、またはその酸付加塩
を、次式；

【００２９】

【化１４】R¹OCH＝NH 式中、Ｒ^１は低級アルキル基を表わす、で示されるホル
ムイミド酸エステル誘導体と反応させることによつて製
造することができる。

【００３０】反応は、不活性溶媒、例えば水、アルコー
ル、テトラヒドロフラン、あるいはアセトン等から選択
される任意の溶媒中で行なうことができる。特に、式
（II）で示される化合物および／またはホルムイミド酸
エステル誘導体が酸付加塩となつている場合は、反応溶
媒としては水あるいは水−テトラヒドロフランの混合溶
媒が好ましく用いられる。

【００３１】使用されるホルムイミド酸エステル誘導体
としては、ホルムイミド酸エチル、ホルムイミド酸メチ
ルあるいはホルムイミド酸ベンジルまたはこれらの塩酸
塩、硫酸塩等の酸付加塩を例示することができる。これ
らホルムイミド酸エステル誘導体の使用量は、式（II）
で示される化合物１モルに対して約４モルないし約２０
モルであることができ、好ましくは約６モルないし約１
２モルであることができる。

【００３２】反応温度は使用する式（II）の化合物およ
びホルムイミド酸エステルの種類によつて異なり、厳密
に制限されるものではないが、一般的には約−７８℃な
いしほぼ室温程度、好ましくは約−２０℃ないし約１０
℃の比較的低温であり、反応は約５分ないし約１時間で
終わらせることができる。

【００３３】なお、式（I）で示されるジスルフイドの
製造に際し使用する式（II）で示される化合物および／
またはホルムイミド酸エステルが酸付加塩である場合に
は反応溶液を予めpHが約６.０ないし約８.０、好ましく
は約６.５ないし約７.５の中性付近に調整することが好
ましく、かかるpH調整のためには例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を添加
することにより行なうことができる。

【００３４】以上の反応によつて、式（I）で示される
ジスルフイド化合物を得ることができるが、反応溶液
に、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の有機酸、あるいは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、過塩素酸、亜硝酸、ホウフツ化水素酸等の無機酸を
添加することによつて、所望の四級アンモニウム塩へ変
換することができる。

【００３５】以上の方法によつて得られる式（I）で示
されるジスルフイド化合物は、それ自体公知の方法、例
えば濃縮、液性変換、クロマトグラフイー等で処理する
ことによつて単離・精製することができる。

【００３６】かくして得られる本発明の式（I）のジス
ルフイド化合物の具体例を示せば、以下のとおりであ
る。

【００３７】６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジ
スルフイドの２塩化物、２トリフルオロアセテート、２
メタンスルホネート、２ｐ−トルエンスルホネート、２
臭化物、２ヨウ化物など。

【００３８】一方、上記反応で出発原料として用いられ
る式（II）の化合物は、下記反応式（Ａ）で示される方
法によつて合成することができる。

【００３９】

【化１５】

【００４０】式中、Ｙは酸残基を表わし、Ｒ^１およびＲ
^２はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ保護基（但
し、Ｒ^１とＲ^２が同時に水素原子となることはない）を
表わす。

【００４１】以下に、上記反応式（Ａ）に従つて、式
（II）で示される化合物の製造方法について説明する。

【００４２】工程（ａ）は、式（V）で示される４−メ
ルカプトピラゾリジン誘導体を酸化して、式（VII）で
示されるピラゾリジン−４−イル−ジスルフイド誘導体
を製造する工程である。

【００４３】反応は、クロロホルム、ジクロルメタン等
の不活性有機溶媒中で、適当な酸化剤、例えば過酸化水
素、過酸、塩化第二銅、臭素、ヨウ素、ハロサクシンイ
ミド、空気酸化（塩基存在下）等を用いるそれ自体公知
のチオールの酸化反応によつて行なうことができ、特に
好ましい方法としては、ヨウ素酸化、鉄を触媒として用
いる空気酸化等を例示することがでる(具体的には、後
記実施例８及び９参照)。

【００４４】工程（ｂ）は、式（VI）で示される４−置
換ピラゾリジン誘導体にイオウ化合物を反応させて式
（VII）の化合物を製造する工程である。

【００４５】式（VI）で示される化合物の酸残基Ｙは前
記定義で揚げたものの中から任意に選択することができ
るが、好ましくは、塩素、臭素等のハロゲン原子；メタ
ンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホン酸残基が
例示できる。

【００４６】これらの式（VI）で示される化合物に、イ
オウ化合物、例えばイオウ、硫化水素、硫化ナトリウム
等を反応させることによつて式（VII）の化合物を得る
ことができる。

【００４７】工程（ｃ）は、上記工程（ａ）又は工程
（ｂ）で得られる式（VII）で示される化合物のアミノ
保護基を脱離させて式（II）で示される化合物を製造す
る工程である。

【００４８】保護基の脱離反応は、それ自体既知のアミ
ノ保護基の脱保護基反応によつて行なうことができる。
具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウム等の水素化金属化合物を用いる還元反応、
酸化白金、パラジウム−活性炭等を触媒として用いる接
触水素添加、または酸性条件下で行なう加溶媒分解等を
例示することができる。

【００４９】なお、本工程によつて得られる式（II）で
示される化合物は、必要に応じ常法に従つて酸で処理す
ることによつて、２酸付加塩、または４酸付加塩とする
こともできる。

【００５０】かくして得られる式（II）で示される化合
物の具体例を示せば、以下のとおりである。

【００５１】１，２−ピラゾリジン−４−イル−ジスル
フイド、またはその２あるいは４塩酸塩、２あるいは４
臭化水素酸塩、２あるいは４ヨウ化水素酸塩、２あるい
は４過塩素酸塩、２あるいは４トリフルオロ酢酸塩、２
あるいは４トリフルオロメタンスルホン酸塩、２あるい
は４トルエンスルホン酸塩、２あるいは４メタンスルホ
ン酸塩など。

【００５２】なお、反応式（Ａ）において出発原料とし
て用いられる式（V）、および（VI）で示される化合物
は、例えば特開平２−６７２６８号公報、および特開平
２−６７２６９号公報に記載された方法に従つて合成す
ることができる。

【００５３】かくして得られる式（I）で示される化合
物は、例えば後記参考例に示す方法に従つて還元するこ
とにより、下式（III）；

【００５４】

【化１６】

【００５５】式中、Ｘ〜は前記定義のとおりである、で
示されるチオール化合物に誘導することができる。この
化合物は前記した如く、カルバペネム系抗生物質を始め
とし生理活性を修飾する目的で種々の化合物の置換基と
して導入することができ、その工業上の有用性は多大な
ものである。

【００５６】以下、実施例によつて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらの記載によつて何ら限
定されないことはいうまでもない。

【００５７】なお、以下の記載中略号で示すものは、そ
れぞれ次の意味を表わす。

【００５８】Ａｃ：アセチルｚ：ベンジルオキシカルボニル

【００５９】

【実施例】実施例１：１−ホルミル−２−アセトンヒド
ラゾン（３）

【００６０】

【化１７】

【００６１】抱水ヒドラジン（１）３７７ｇ（７.５４
モル）のエタノール７６０ml溶液に、氷冷下ギ酸エチル
７２６ml（９.０モル）を１時間かけて滴下する。氷冷
下３０分間撹拌し、さらに室温で１４時間撹拌した後、
反応液をアセトン１０１１ml（１５.０モル）に３０分
間かけて加え、さらに３０分間撹拌する。反応終了後、
反応液を濃縮乾固して、目的化合物（３）を白色固体と
して７２１ｇ（収率９６％）得た。

【００６２】¹H-NMR(CDCl₃)δ; 1.92(3H,s)、 2.00(3H,
s)、8.65(1H,d,J=9.9Hz) 実施例２：１−アリル−１−ホルミル−２−アセトンヒ
ドラゾン（４）

【００６３】

【化１８】

【００６４】化合物（３）２０ｇの酢酸エチル６０ml溶
液に、臭化アリル２６ml及び炭酸カリウム６９ｇを加え
て室温にて１０分間撹拌、続いて８０℃で５時間撹拌す
る。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾去した後、溶
媒を減圧下留去する。得られる残渣を減圧下蒸留（約６
０℃／４mmHg)に付いて、目的化合物（４）を無色油状
物として２１.０ｇ（収率７５％）得た。

【００６５】¹H-NMR(CDCl₃)δ; 1.86(3H,s)、 2.13(3H,
s)、4.08-4.24(2H,m)、 5.17-5.37(2H,m)、5.66-5.91(1
H,m)、 7.93-8.07(1H,m) 実施例３：１−アリル−１,２−ジホルミルヒドラジン
（５）

【００６６】

【化１９】

【００６７】化合物（４）２１ｇをギ酸４２mlに溶解
し、８０℃にて６時間撹拌する。反応液を室温まで放冷
した後、溶媒を減圧下留去して、目的化合物（５）を淡
黄赤色油状物として２３ｇ得た。

【００６８】¹H-NMR(CDCl₃)δ; 1.79(1H,brs)、4.1-4.3
(2H,m)、 5.2-5.5(2H,m)、 5.6-6.0(1H,m)7.9-8.4(3H,m) 実施例４：１−（２，３−ジブロモプロピル）−１,２
−ジホルミルヒドラジン（６）

【００６９】

【化２０】

【００７０】化合物（５）５.６３ｇのジクロロメタン
３０ml溶液に臭化リチウム・１水和物４.５４ｇのメタ
ノール１０ml溶液を加える。氷冷下、この溶液に臭素
７.２８ｇのジクロロメタン１０ml溶液を加えた後、同
温度にて１０分間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウ
ム１４.５ｇ及び水１０mlを加えた後、飽和亜硫酸ナト
リウム水溶液１０mlを加えて有機層を分離する。水層か
ら不溶物を濾去した後、酢酸エチル２０mlで３回抽出
し、得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去して、油状の目的化合物
（６）を１１.３ｇ得た。

【００７１】¹H-NMR(CDCl₃)δ; 3.60〜4.50(5H,m)、 8.1
0〜8.30(2H,m) 実施例５：１−ホルミル−４−ブロモピラゾリジン
（７）

【００７２】

【化２１】

【００７３】化合物（６）１３ｇの酢酸エチル６５ml溶
液に炭酸カリウム９.９４ｇを加えて、４０℃にて６時
間撹拌する。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下留去し
て得られる残渣を酢酸エチル３.５mlに溶解する。この
溶液に、撹拌下、イソプロピルエーテル７mlを１０分間
かけて滴下し、更に室温にて１時間撹拌し、析出した結
晶を濾取し真空乾燥して、目的化合物（７）を６.８６
ｇ（８５％）得る。

【００７４】¹H-NMR(CDCl₃)δ; 1.68(1H,brs)、3.8〜4.
6(5H,m)、 8.50(1H,s) 実施例６：４−アセチルチオ−１−ホルミルピラゾリジ
ン（８）

【００７５】

【化２２】

【００７６】化合物（７）１ｇの酢酸エチル４ml溶液に
チオ酢酸カリウム０.８ｇを加えて、４０℃で６時間撹
拌する。反応終了後、不溶物を濾去して得られた反応液
の溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフイーに付して目的化合物（８）を淡黄色油状物
として０.９８ｇ得た。

【００７７】¹H-NMR(CDCl₃)δ; 1.61(1H,brs)、2.37(3
H,s)、 3.4-4.2(5H,m)、 8.42(1H,s) 実施例７：１−ホルミル−４−メルカプト−１，２−ピ
ラゾリジン（９）

【００７８】

【化２３】

【００７９】化合物（８）３.５ｇの塩化メチレン−メ
タノール（４：１）１５ml混合溶液に、氷冷下２規定水
酸化カリウム−メタノール溶液１０mlを加え、同温度で
５分間撹拌する。反応終了後、反応液にギ酸０.３８ml
を加えた後、溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフイーに付して標記化合物（９）を淡
黄色油状物として２.４ｇ（収率９０％）得た。

【００８０】¹H-NMR(CDCl₃)δ; 1.83(1H,d,J=5.3Hz)、
2.8-3.0(2H,m)、 3.2-3.4(2H,m)、 3.9-4.1(1H,m)、 8.45
(1H,s) 実施例８：ジ−（１−ホルミル−１，２−ピラゾリジン
−４−イル）ジスルフイド（１０）

【００８１】

【化２４】

【００８２】化合物（９）２.４ｇを、ギ酸０.７２mlと
２規定水酸化カリウム−メタノール溶液１０mlの混合溶
液に溶解し、無水塩化第２鉄３２mgのメタノール５ml溶
液を加える。この溶液に空気を通気しながら２時間撹拌
した後、不溶物を濾去する。溶媒を減圧下留去して得ら
れた残渣をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、目的化合物
（１０）を無色油状物として２.４ｇ（収率９０％）得
た。

【００８３】¹H-NMR(CDCl₃)δ; 4.0-4.3(2H,m)、 5.2-5.
5(2H,m)、 5.6-5.9(1H,m)、 8.0-8.3(2H,m) 実施例９：化合物（１０）のワンポツト合成例

【００８４】

【化２５】

【００８５】化合物（８）３４８mgのメタノール１.５m
l溶液に、氷冷下、２規定水酸化カリウム−メタノール
溶液１mlを５分間かけて滴下する。反応液にギ酸３８μ
ｌを加え、次いで、無水塩化鉄３.２mgのメタノール０.
５ml溶液を加えた後、室温に戻し、２時間、空気を通気
する。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジクロロメ
タンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下留去して、目的化合物（１０）を無色油状物
として２３６mg（収率９０％）得た。

【００８６】本品のＮＭＲスペクトルは、実施例８で得
られたものと完全に一致した。

【００８７】実施例１０：ピラゾリジン−４−イル−ジ
スルフイド・２塩酸塩（１１）

【００８８】

【化２６】

【００８９】化合物（１０）７.２５ｇを濃塩酸１１.４
ml、メタノール１０３mlの混液に溶解し、室温で６時間
撹拌する。

【００９０】反応終了後、析出する固体を集め真空下乾
燥して標記化合物（１１）を白色固体として５.０８ｇ
（収率８５％）得た。

【００９１】NMR(D₂O)δ; 3.39(4H,dd,J=3.8, 13,0)、
3.59(4H,dd,J=6.76, 13.0)、 3.94-4.02(2H,m) 実施例１１：６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２
−ａ］［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル−ジスル
フイド・二塩化物（１２）

【００９２】

【化２７】

【００９３】化合物（１１）２００ｇを水５０００mlに
溶解し、得られた溶液に炭酸水素カリウム１４４ｇを加
えて１５分間撹拌する。この溶液を０°〜５℃に冷却し
た後、ホルムギ酸エチル塩酸塩７９０ｇを加えて同温度
にて撹拌する。反応終了後、６規定−塩酸水溶液を用い
て反応液をｐＨ３に調整した後、溶媒を減圧下留去す
る。得られた残渣を加温度（４０℃）したメタノール
１,０００mlに溶解して、析出する固体を濾去した後、
溶媒を減圧下留去する。上記操作をさらに２回繰返して
得られた残渣に、メタノール２８０mlとエタノール１,
１２０mlの混合溶液を加えて３０分間撹拌する。この溶
液にアセトン１,７００mlを滴下して析出する固体を濾
取し、真空下乾燥して、目的化合物（１２）を結晶とし
て２５８ｇ（収率８４％）得た。

【００９４】¹H-NMR(D₂O)δ; 4.8〜5.00(4H,m)、 5.00〜
5.16(6H,m)、 9.05(4H,s) 実施例１２：１,２−ジベンジルオキシカルボニルピラ
ゾリジン−４−イル−ジスルフイド（１４）

【００９５】

【化２８】

【００９６】１,２−ジベンジルオキシカルボニルピラ
ゾリジン−４−イル−チオール（１３）１.１４ｇの塩
化メチレン溶液２０mlにトリエチルアミン０.５６ml、
およびヨウ素５０８mgを加え、室温にて１０分間撹拌す
る。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
イーに付して、目的化合物（１４）を淡黄色固体として
９３９mg（収率８５.２％）得た。

【００９７】¹H-NMR(CDCl₃)δ;3.25(m,2H)、 3.40(m,2
H)、 3.70(m,2H)、 4.10(m,4H)、 5.16(s,8H)、 7.30(s,20
H) 実施例１３：ピラゾリジン−４−イル−ジスルフイド・
４臭化水素酸塩（１５）

【００９８】

【化２９】

【００９９】化合物（１４）７４２mｇを臭化水素の２
５％酢酸溶液３.１ｇに溶解し、室温下４時間撹拌す
る。反応終了後、反応液に酢酸エチル１０mlを加えて析
出する固体を濾取し、これを酢酸エチル１０mlで洗浄す
る。次いで、この固体をメタノールに溶解した後溶媒を
減圧下留去し、目的化合物（１５）をかつ色固体として
４２０mｇ（収率７９％）得た。

【０１００】¹H-NMR(D₂O)δ; 3.50(4H,m)、 3.53-3.85(6
H,m) 実施例１４：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジ
スルフイド・２トリフルオロ酢酸塩（１７）

【０１０１】

【化３０】

【０１０２】化合物（１５）５６８mｇを水３０mlに溶
解し、氷冷下炭酸水素カリウム８５８.２mｇを徐々に加
え、水溶液のpHを７.１０に調整する。次いでホルムイ
ミド酸エチル塩酸塩２.１１２ｇを加えて同条件下にて
１０分間撹拌する。反応終了後１Ｎ−塩酸にて水溶液の
pHを５.５に調整し、次いで反応液を酢酸エチル５０ml
にて洗浄する。水層を減圧下濃縮乾固し、メタノール３
０mlを加えて析出物を濾去する。メタノールを減圧留去
して得られる残渣をＳＰ−２０７カラムクロマト（ＳＰ
−２０７、１００ml、水）にて精製し、化合物（１２）
を得る。得られた化合物（１２）を凍結乾燥し、メタノ
ール１０ml、トリフルオロ酢酸１mlを加え、反応終了後
溶媒を減圧留去し化合物（１７）を白色結晶として３１
７.２mｇ（５８.３％）得た。

【０１０３】¹H-NMR(D₂O)δ; 4.80-5.00(4H,m)、 5.00-
5.16(6H,m)、9.05(4H,s) 参考例：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−チオー
ル・トリフルオロ酢酸塩（１８）

【０１０４】

【化３１】

【０１０５】化合物（１７）１１２mｇの水−テトラヒ
ドロフラン（１：１）混合溶液６mlに、氷冷下ｎ−トリ
ブチルリン０.０８２mlを加えて、同温にて１時間撹拌
する。反応終了後、反応液に水１０mlを加えて、塩化メ
チレン、および酢酸エチルで水層を順次洗浄する。得ら
れた水層を凍結乾燥して標記化合物（１８）を白色固体
として１０２.２mｇ（収率９０.９％）得た。

【０１０６】¹H-NMR(D₂O)δ; 4.50-4.70(2H,m)、５．０
０−５．２０（３Ｈ，ｍ）、９．００（２Ｈ，ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（I）；【化１】式中、Ｘ〜は塩形成性陰イオンを表わす、で示される
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジスルフイ
ド。
【請求項２】下式（II）；【化２】で示されるピラゾリジン−４−イル−ジスルフイド、ま
たはその酸付加塩。
【請求項３】下式（II）；【化３】で示されるピラゾリジン−４−イル−ジスルフイド、ま
たはその酸付加塩を、次式；【化４】R¹OCH＝NH 式中、Ｒ^１は低級アルキル基を表わす、で示されるホル
ムイミド酸エステル誘導体と反応させることを特徴とす
る下式（Ｉ）；【化５】式中、Ｘ〜は塩形成性陰イオンを表わす、で示される
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジスルフイ
ドの製造方法。