JPH04230267A - ジスルフイド誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は新規なジスルフイド誘導体に関し
、より詳細には下式（Ｉ）： 【０００２】 【化６】 【０００３】式中、Ｘ￣は塩形成性陰イオンを表わす、
で示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジス
ルフイドおよびその製造方法に関する。 【０００４】本発明で提供される前記式（Ｉ）で示され
るジスルフイドはその硫黄−硫黄結合を還元的に開裂す
ることにより下式（ＩＩＩ）： 【０００５】 【化７】 【０００６】式中、Ｘ￣は前記定義のとおりである、で
示されるメルカプト化合物である６，７−ジヒドロ−６
−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２
，４］トリアゾリウムへ誘導することができる。 【０００７】これまでに種々の置換メルカプト側鎖を有
する化合物が医薬、農薬の分野で提案されている。例え
ば、抗生物質の分野においてはセフアロスポリン骨格の
３位に各種ヘテロチオ−メチル基を導入したセフエム系
化合物が提案されており、またカルバペネム骨格の２位
に置換−チオ基を導入したカルバペネム系化合物も数多
く提案されて来ている。本発明者らもこれまでにカルバ
ペネム系抗生物質の検索を行なつて来ており、そのなか
で次式： 【０００８】 【化８】 【０００９】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［
１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−）］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペネム−３−カルボキシレートが広範囲にわたる強
力な抗菌活性を有するとともに、化学的、物理的安定性
も良く、生体内における腎ジヒドロペプチダーゼに対し
ても安定であり、臨床上優れた医薬品となることを見い
出している（特開昭６４−２５７７９号公報）。前記式
（ＩＶ）で示されるカルバペネム化合物は３位に次式：
【００１０】 【化９】 【００１１】で示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラ
ゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６
−イル−チオ基を有する化合物として特異的なものであ
る。 【００１２】本発明者らは、前記式（ＩＶ）で示される
特異的カルバペネム化合物の合成に際し、重要なメルカ
プト化合物である前記式（ＩＩＩ）で示される化合物の
合成法を検討して来たが、今回式（Ｉ）で示されるジス
ルフイドを用い、その硫黄−硫黄結合を還元的に開裂す
れば目的とする式（ＩＩＩ）のメルカプト化合物へ誘導
できることを見出し本発明を完成させるに至つた。 【００１３】したがつて、本発明はその一態様において
メルカプト化合物（ＩＩＩ）の合成に必要なジスルフイ
ドを提供するものであり、具体的には下式（Ｉ）：【０
０１４】 【化１０】 【００１５】式中、Ｘ￣は前記定義のとおりである、で
示される６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジスル
フイドを提供する。 【００１６】また本発明は別の態様において前記式（Ｉ
）のジスルフイドの製造方法を提供するものであり、具
体的には、下式（ＩＩ） 【００１７】 【化１１】 【００１８】で示されるピラゾリジン−４−イル−ジス
ルフイド、またはその酸付加塩を、次式；【００１９】 【化１２】Ｒ１ＯＣＨ＝ＮＨ式中、Ｒ１は低級アルキル
基を表わす、で示されるホルムイミド酸エステル誘導体
と反応させることによる式（Ｉ）のジスルフイドの製造
方法を提供し、更には前記式（ＩＩ）で示されるピラゾ
リジン−４−イル−ジスルフイドをも提供するものであ
る。 【００２０】本発明で提供するジスルフイド（Ｉ）はこ
れまで文献未記載の新規化合物であり、またその製造方
法もなんら知られていない特異的なものである。 【００２１】以下、本発明について詳細に説明する。 【００２２】本明細書において使用する置換基の定義中
、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の
炭素原子数が１〜７個、好ましくは１〜４個であること
を意味する。 【００２３】［低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖
状のいずれであつてもよく、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含され
る。 「アミノ保護基」は、ペプチド化学の分野においてアミ
ノ基の保護基としてそれ自体既知の任意の保護基である
ことができ、例えば、■芳香族アシル基：例えば、フタ
ロイル；ベンゾイル、またはクロロベンゾイル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、ト
ルオイルなどのハロゲン、ニトロもしくは低級アルキル
で置換されたベンゾイル；ナフトイル；フエニルアセチ
ル；フエノキシアセチル；ベンゼンスルホニル、ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、トルエンスルホニ
ルなどの低級アルキル置換ベンゼンスルホニル等、■脂
肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン酸アシル基：例え
ば、カンフアスルホニル、メタンスルホニル、ホルミル
、アセチル、バレリル、カプリリル、ｎ−デカノイル、
アクリロイル、ピバロイル、ハロゲノアセチル（例、モ
ノクロロアセチル、モノブロモアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル）等、■エステル化されたカ
ルボキシ基：例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イ
ソボルニルオキシカルボニル、フエニルオキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等、■
カルバモイルまたはチオカルバモイル基：例えば、メチ
ルカルバモイル、フエニルカルバモイル、ナフチルカル
バモイル等もしくはこれらに対応するチオカルバモイル
基等が挙げられる。 【００２４】また、「酸残基」は、広義にプロトン供与
性分子から水素原子を除いた残りの原子団を意味し、そ
の代表例としては有機酸残基、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、トリフルオロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸
、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸
；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等
の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン
酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換
のアリールスルホン酸；ジフエニルリン酸等の有機リン
酸から水素原子を除いた残りの原子団：無機酸残基、例
えば亜硝酸、硝酸、硫酸または塩酸、臭化水素酸、ある
いはヨウ化水素酸、過塩素酸、ホウフツ化水素酸等のハ
ロゲン化水素酸から水素原子を除いた残りの原子団を例
示することができる。 【００２５】さらに「塩形成性陰イオン」とは、四級ア
ンモニウムの陽イオンに対応する陰イオンをいい、具体
的にはヒドロキシアニオン；メトキシアニオン、エトキ
シアニオン等のアルコキシアニオン；クロルアニオン、
ブロモアニオン、ヨードアニオン、フツ素アニオン等の
ハロゲンアニオン；または次で述べる「酸アニオン」等
を挙げることができる。なお「酸アニオン」としては広
義にプロトン供与性分子から水素原子を除いた残りの原
子団を意味し、その代表例としては有機酸残基、例えば
酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香
酸等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アル
キルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼ
ンスルホン酸等の置換または未置換のアリールスルホン
酸；ジフエニルリン酸等の有機リン酸から水素原子を除
いた残りの原子団：無機酸残基、例えば亜硝酸、硝酸、
硫酸または過塩素酸、ホウフツ化水素酸等のハロゲン化
水素酸から水素原子を除いた残りの原子団を例示するこ
とができる。 【００２６】前記した如く、本発明により提供される式
（Ｉ）で示されるジスルフイド化合物は、例えば、下式
（ＩＩ）； 【００２７】 【化１３】 【００２８】で示される化合物、またはその酸付加塩を
、次式； 【００２９】 【化１４】Ｒ１ＯＣＨ＝ＮＨ 式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす、で示されるホル
ムイミド酸エステル誘導体と反応させることによつて製
造することができる。 【００３０】反応は、不活性溶媒、例えば水、アルコー
ル、テトラヒドロフラン、あるいはアセトン等から選択
される任意の溶媒中で行なうことができる。特に、式（
ＩＩ）で示される化合物および／またはホルムイミド酸
エステル誘導体が酸付加塩となつている場合は、反応溶
媒としては水あるいは水−テトラヒドロフランの混合溶
媒が好ましく用いられる。 【００３１】使用されるホルムイミド酸エステル誘導体
としては、ホルムイミド酸エチル、ホルムイミド酸メチ
ルあるいはホルムイミド酸ベンジルまたはこれらの塩酸
塩、硫酸塩等の酸付加塩を例示することができる。これ
らホルムイミド酸エステル誘導体の使用量は、式（ＩＩ
）で示される化合物１モルに対して約４モルないし約２
０モルであることができ、好ましくは約６モルないし約
１２モルであることができる。 【００３２】反応温度は使用する式（ＩＩ）の化合物お
よびホルムイミド酸エステルの種類によつて異なり、厳
密に制限されるものではないが、一般的には約−７８℃
ないしほぼ室温程度、好ましくは約−２０℃ないし約１
０℃の比較的低温であり、反応は約５分ないし約１時間
で終わらせることができる。 【００３３】なお、式（Ｉ）で示されるジスルフイドの
製造に際し使用する式（ＩＩ）で示される化合物および
／またはホルムイミド酸エステルが酸付加塩である場合
には反応溶液を予めｐＨが約６．０ないし約８．０、好
ましくは約６．５ないし約７．５の中性付近に調整する
ことが好ましく、かかるｐＨ調整のためには例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
塩基を添加することにより行なうことができる。 【００３４】以上の反応によつて、式（Ｉ）で示される
ジスルフイド化合物を得ることができるが、反応溶液に
、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機酸、あるいは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過
塩素酸、亜硝酸、ホウフツ化水素酸等の無機酸を添加す
ることによつて、所望の四級アンモニウム塩へ変換する
ことができる。 【００３５】以上の方法によつて得られる式（Ｉ）で示
されるジスルフイド化合物は、それ自体公知の方法、例
えば濃縮、液性変換、クロマトグラフイー等で処理する
ことによつて単離・精製することができる。 【００３６】かくして得られる本発明の式（Ｉ）のジス
ルフイド化合物の具体例を示せば、以下のとおりである
。 【００３７】６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジ
スルフイドの２塩化物、２トリフルオロアセテート、２
メタンスルホネート、２ｐ−トルエンスルホネート、２
臭化物、２ヨウ化物など。 【００３８】一方、上記反応で出発原料として用いられ
る式（ＩＩ）の化合物は、下記反応式（Ａ）で示される
方法によつて合成することができる。 【００３９】 【化１５】 【００４０】式中、Ｙは酸残基を表わし、Ｒ１およびＲ
２はそれぞれ独立に水素原子、又はアミノ保護基（但し
、Ｒ１とＲ２が同時に水素原子となることはない）を表
わす。 【００４１】以下に、上記反応式（Ａ）に従つて、式（
ＩＩ）で示される化合物の製造方法について説明する。 【００４２】工程（ａ）は、式（Ｖ）で示される４−メ
ルカプトピラゾリジン誘導体を酸化して、式（ＶＩＩ）
で示されるピラゾリジン−４−イル−ジスルフイド誘導
体を製造する工程である。 【００４３】反応は、クロロホルム、ジクロルメタン等
の不活性有機溶媒中で、適当な酸化剤、例えば過酸化水
素、過酸、塩化第二銅、臭素、ヨウ素、ハロサクシンイ
ミド、空気酸化（塩基存在下）等を用いるそれ自体公知
のチオールの酸化反応によつて行なうことができ、特に
好ましい方法としては、ヨウ素酸化、鉄を触媒として用
いる空気酸化等を例示することがでる（具体的には、後
記実施例８及び９参照）。 【００４４】工程（ｂ）は、式（ＶＩ）で示される４−
置換ピラゾリジン誘導体にイオウ化合物を反応させて式
（ＶＩＩ）の化合物を製造する工程である。 【００４５】式（ＶＩ）で示される化合物の酸残基Ｙは
前記定義で揚げたものの中から任意に選択することがで
きるが、好ましくは、塩素、臭素等のハロゲン原子；メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホン酸残基
が例示できる。 【００４６】これらの式（ＶＩ）で示される化合物に、
イオウ化合物、例えばイオウ、硫化水素、硫化ナトリウ
ム等を反応させることによつて式（ＶＩＩ）の化合物を
得ることができる。 【００４７】工程（ｃ）は、上記工程（ａ）又は工程（
ｂ）で得られる式（ＶＩＩ）で示される化合物のアミノ
保護基を脱離させて式（ＩＩ）で示される化合物を製造
する工程である。 【００４８】保護基の脱離反応は、それ自体既知のアミ
ノ保護基の脱保護基反応によつて行なうことができる。 具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウム等の水素化金属化合物を用いる還元反応、
酸化白金、パラジウム−活性炭等を触媒として用いる接
触水素添加、または酸性条件下で行なう加溶媒分解等を
例示することができる。 【００４９】なお、本工程によつて得られる式（ＩＩ）
で示される化合物は、必要に応じ常法に従つて酸で処理
することによつて、２酸付加塩、または４酸付加塩とす
ることもできる。 【００５０】かくして得られる式（ＩＩ）で示される化
合物の具体例を示せば、以下のとおりである。 【００５１】１，２−ピラゾリジン−４−イル−ジスル
フイド、またはその２あるいは４塩酸塩、２あるいは４
臭化水素酸塩、２あるいは４ヨウ化水素酸塩、２あるい
は４過塩素酸塩、２あるいは４トリフルオロ酢酸塩、２
あるいは４トリフルオロメタンスルホン酸塩、２あるい
は４トルエンスルホン酸塩、２あるいは４メタンスルホ
ン酸塩など。 【００５２】なお、反応式（Ａ）において出発原料とし
て用いられる式（Ｖ）、および（ＶＩ）で示される化合
物は、例えば特開平２−６７２６８号公報、および特開
平２−６７２６９号公報に記載された方法に従つて合成
することができる。 【００５３】かくして得られる式（Ｉ）で示される化合
物は、例えば後記参考例に示す方法に従つて還元するこ
とにより、下式（ＩＩＩ）； 【００５４】 【化１６】 【００５５】式中、Ｘ￣は前記定義のとおりである、で
示されるチオール化合物に誘導することができる。この
化合物は前記した如く、カルバペネム系抗生物質を始め
とし生理活性を修飾する目的で種々の化合物の置換基と
して導入することができ、その工業上の有用性は多大な
ものである。 【００５６】以下、実施例によつて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらの記載によつて何ら限
定されないことはいうまでもない。 【００５７】なお、以下の記載中略号で示すものは、そ
れぞれ次の意味を表わす。 【００５８】Ａｃ：　　アセチル ｚ：　　ベンジルオキシカルボニル 【００５９】 【実施例】実施例１：１−ホルミル−２−アセトンヒド
ラゾン（３） 【００６０】 【化１７】 【００６１】抱水ヒドラジン（１）３７７ｇ（７．５４
モル）のエタノール７６０ｍｌ溶液に、氷冷下ギ酸エチ
ル７２６ｍｌ（９．０モル）を１時間かけて滴下する。 氷冷下３０分間撹拌し、さらに室温で１４時間撹拌した
後、反応液をアセトン１０１１ｍｌ（１５．０モル）に
３０分間かけて加え、さらに３０分間撹拌する。反応終
了後、反応液を濃縮乾固して、目的化合物（３）を白色
固体として７２１ｇ（収率９６％）得た。 【００６２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；　１．９
２（３Ｈ，ｓ）、　２．００（３Ｈ，ｓ）、８．６５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）実施例２：１−アリル−１
−ホルミル−２−アセトンヒドラゾン（４） 【００６３】 【化１８】 【００６４】化合物（３）２０ｇの酢酸エチル６０ｍｌ
溶液に、臭化アリル２６ｍｌ及び炭酸カリウム６９ｇを
加えて室温にて１０分間撹拌、続いて８０℃で５時間撹
拌する。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾去した後
、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣を減圧下蒸留（
約６０℃／４ｍｍＨｇ）に付いて、目的化合物（４）を
無色油状物として２１．０ｇ（収率７５％）得た。 【００６５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；　１．８
６（３Ｈ，ｓ）、　２．１３（３Ｈ，ｓ）、４．０８−
４．２４（２Ｈ，ｍ）、　５．１７−５．３７（２Ｈ，
ｍ）、５．６６−５．９１（１Ｈ，ｍ）、　７．９３−
８．０７（１Ｈ，ｍ）実施例３：１−アリル−１，２−
ジホルミルヒドラジン（５） 【００６６】 【化１９】 【００６７】化合物（４）２１ｇをギ酸４２ｍｌに溶解
し、８０℃にて６時間撹拌する。反応液を室温まで放冷
した後、溶媒を減圧下留去して、目的化合物（５）を淡
黄赤色油状物として２３ｇ得た。 【００６８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；　１．７
９（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．１−４．３（２Ｈ，ｍ）、　
５．２−５．５（２Ｈ，ｍ）、　５．６−６．０（１Ｈ
，ｍ）７．９−８．４（３Ｈ，ｍ）実施例４：１−（２
，３−ジブロモプロピル）−１，２−ジホルミルヒドラ
ジン（６） 【００６９】 【化２０】 【００７０】化合物（５）５．６３ｇのジクロロメタン
３０ｍｌ溶液に臭化リチウム・１水和物４．５４ｇのメ
タノール１０ｍｌ溶液を加える。氷冷下、この溶液に臭
素７．２８ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液を加えた後
、同温度にて１０分間撹拌する。反応液に炭酸水素ナト
リウム１４．５ｇ及び水１０ｍｌを加えた後、飽和亜硫
酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて有機層を分離する
。水層から不溶物を濾去した後、酢酸エチル２０ｍｌで
３回抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、油状の目的化
合物（６）を１１．３ｇ得た。 【００７１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；　３．６
０〜４．５０（５Ｈ，ｍ）、　８．１０〜８．３０（２
Ｈ，ｍ） 実施例５：１−ホルミル−４−ブロモピラゾリジン（７
） 【００７２】 【化２１】 【００７３】化合物（６）１３ｇの酢酸エチル６５ｍｌ
溶液に炭酸カリウム９．９４ｇを加えて、４０℃にて６
時間撹拌する。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下留去
して得られる残渣を酢酸エチル３．５ｍｌに溶解する。 この溶液に、撹拌下、イソプロピルエーテル７ｍｌを１
０分間かけて滴下し、更に室温にて１時間撹拌し、析出
した結晶を濾取し真空乾燥して、目的化合物（７）を６
．８６ｇ（８５％）得る。 【００７４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；　１．６
８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８〜４．６（５Ｈ，ｍ）、　
８．５０（１Ｈ，ｓ）実施例６：４−アセチルチオ−１
−ホルミルピラゾリジン（８） 【００７５】 【化２２】 【００７６】化合物（７）１ｇの酢酸エチル４ｍｌ溶液
にチオ酢酸カリウム０．８ｇを加えて、４０℃で６時間
撹拌する。反応終了後、不溶物を濾去して得られた反応
液の溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフイーに付して目的化合物（８）を淡黄色油状
物として０．９８ｇ得た。 【００７７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；　１．６
１（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、　３．４
−４．２（５Ｈ，ｍ）、　８．４２（１Ｈ，ｓ）実施例
７：１−ホルミル−４−メルカプト−１，２−ピラゾリ
ジン（９）　　 【００７８】 【化２３】 【００７９】化合物（８）３．５ｇの塩化メチレン−メ
タノール（４：１）１５ｍｌ混合溶液に、氷冷下２規定
水酸化カリウム−メタノール溶液１０ｍｌを加え、同温
度で５分間撹拌する。反応終了後、反応液にギ酸０．３
８ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去する。得られた残
渣をカラムクロマトグラフイーに付して標記化合物（９
）を淡黄色油状物として２．４ｇ（収率９０％）得た。 【００８０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；　１．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、　２．８−３．０（
２Ｈ，ｍ）、　３．２−３．４（２Ｈ，ｍ）、　３．９
−４．１（１Ｈ，ｍ）、　８．４５（１Ｈ，ｓ） 実施例８：ジ−（１−ホルミル−１，２−ピラゾリジン
−４−イル）ジスルフイド（１０） 【００８１】 【化２４】 【００８２】化合物（９）２．４ｇを、ギ酸０．７２ｍ
ｌと２規定水酸化カリウム−メタノール溶液１０ｍｌの
混合溶液に溶解し、無水塩化第２鉄３２ｍｇのメタノー
ル５ｍｌ溶液を加える。この溶液に空気を通気しながら
２時間撹拌した後、不溶物を濾去する。溶媒を減圧下留
去して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、
目的化合物（１０）を無色油状物として２．４ｇ（収率
９０％）得た。 【００８３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；　４．０
−４．３（２Ｈ，ｍ）、　５．２−５．５（２Ｈ，ｍ）
、　５．６−５．９（１Ｈ，ｍ）、　８．０−８．３（
２Ｈ，ｍ）実施例９：化合物（１０）のワンポツト合成
例【００８４】 【化２５】 【００８５】化合物（８）３４８ｍｇのメタノール１．
５ｍｌ溶液に、氷冷下、２規定水酸化カリウム−メタノ
ール溶液１ｍｌを５分間かけて滴下する。反応液にギ酸
３８μｌを加え、次いで、無水塩化鉄３．２ｍｇのメタ
ノール０．５ｍｌ溶液を加えた後、室温に戻し、２時間
、空気を通気する。溶媒を減圧下留去して得られた残渣
をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下留去して、目的化合物（１０）
を無色油状物として２３６ｍｇ（収率９０％）得た。 【００８６】本品のＮＭＲスペクトルは、実施例８で得
られたものと完全に一致した。 【００８７】実施例１０：ピラゾリジン−４−イル−ジ
スルフイド・２塩酸塩（１１） 【００８８】 【化２６】 【００８９】化合物（１０）７．２５ｇを濃塩酸１１．
４ｍｌ、メタノール１０３ｍｌの混液に溶解し、室温で
６時間撹拌する。 【００９０】反応終了後、析出する固体を集め真空下乾
燥して標記化合物（１１）を白色固体として５．０８ｇ
（収率８５％）得た。 【００９１】ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ；　３．３９（４Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３．８，　１３，０）、　　３．５９（４Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝６．７６，　１３．０）、　３．９４−４
．０２（２Ｈ，ｍ）実施例１１：６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリ
ウム−６−イル−ジスルフイド・二塩化物（１２） 【００９２】 【化２７】 【００９３】化合物（１１）２００ｇを水５０００ｍｌ
に溶解し、得られた溶液に炭酸水素カリウム１４４ｇを
加えて１５分間撹拌する。この溶液を０°〜５℃に冷却
した後、ホルムギ酸エチル塩酸塩７９０ｇを加えて同温
度にて撹拌する。反応終了後、６規定−塩酸水溶液を用
いて反応液をｐＨ３に調整した後、溶媒を減圧下留去す
る。得られた残渣を加温度（４０℃）したメタノール１
，０００ｍｌに溶解して、析出する固体を濾去した後、
溶媒を減圧下留去する。上記操作をさらに２回繰返して
得られた残渣に、メタノール２８０ｍｌとエタノール１
，１２０ｍｌの混合溶液を加えて３０分間撹拌する。こ
の溶液にアセトン１，７００ｍｌを滴下して析出する固
体を濾取し、真空下乾燥して、目的化合物（１２）を結
晶として２５８ｇ（収率８４％）得た。 【００９４】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ；　４．８〜５
．００（４Ｈ，ｍ）、　５．００〜５．１６（６Ｈ，ｍ
）、　９．０５（４Ｈ，ｓ）実施例１２：１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルピラゾリジン−４−イル−ジス
ルフイド（１４）【００９５】 【化２８】 【００９６】１，２−ジベンジルオキシカルボニルピラ
ゾリジン−４−イル−チオール（１３）１．１４ｇの塩
化メチレン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．５６ｍ
ｌ、およびヨウ素５０８ｍｇを加え、室温にて１０分間
撹拌する。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をカラムクロマト
グラフイーに付して、目的化合物（１４）を淡黄色固体
として９３９ｍｇ（収率８５．２％）得た。 【００９７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；３．２５
（ｍ，２Ｈ）、　３．４０（ｍ，２Ｈ）、　３．７０（
ｍ，２Ｈ）、　４．１０（ｍ，４Ｈ）、　５．１６（ｓ
，８Ｈ）、　７．３０（ｓ，２０Ｈ） 実施例１３：ピラゾリジン−４−イル−ジスルフイド・
４臭化水素酸塩（１５） 【００９８】 【化２９】 【００９９】化合物（１４）７４２ｍｇを臭化水素の２
５％酢酸溶液３．１ｇに溶解し、室温下４時間撹拌する
。反応終了後、反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加えて析
出する固体を濾取し、これを酢酸エチル１０ｍｌで洗浄
する。次いで、この固体をメタノールに溶解した後溶媒
を減圧下留去し、目的化合物（１５）をかつ色固体とし
て４２０ｍｇ（収率７９％）得た。 【０１００】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ；　３．５０（
４Ｈ，ｍ）、　３．５３−３．８５（６Ｈ，ｍ） 実施例１４：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジ
スルフイド・２トリフルオロ酢酸塩（１７）【０１０１
】 【化３０】 【０１０２】化合物（１５）５６８ｍｇを水３０ｍｌに
溶解し、氷冷下炭酸水素カリウム８５８．２ｍｇを徐々
に加え、水溶液のｐＨを７．１０に調整する。次いでホ
ルムイミド酸エチル塩酸塩２．１１２ｇを加えて同条件
下にて１０分間撹拌する。反応終了後１Ｎ−塩酸にて水
溶液のｐＨを５．５に調整し、次いで反応液を酢酸エチ
ル５０ｍｌにて洗浄する。水層を減圧下濃縮乾固し、メ
タノール３０ｍｌを加えて析出物を濾去する。メタノー
ルを減圧留去して得られる残渣をＳＰ−２０７カラムク
ロマト（ＳＰ−２０７、１００ｍｌ、水）にて精製し、
化合物（１２）を得る。得られた化合物（１２）を凍結
乾燥し、メタノール１０ｍｌ、トリフルオロ酢酸１ｍｌ
を加え、反応終了後溶媒を減圧留去し化合物（１７）を
白色結晶として３１７．２ｍｇ（５８．３％）得た。 【０１０３】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ；　４．８０−
５．００（４Ｈ，ｍ）、　５．００−５．１６（６Ｈ，
ｍ）、９．０５（４Ｈ，ｓ）参考例：６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリア
ゾリウム−６−イル−チオール・トリフルオロ酢酸塩（
１８） 【０１０４】 【化３１】 【０１０５】化合物（１７）１１２ｍｇの水−テトラヒ
ドロフラン（１：１）混合溶液６ｍｌに、氷冷下ｎ−ト
リブチルリン０．０８２ｍｌを加えて、同温にて１時間
撹拌する。反応終了後、反応液に水１０ｍｌを加えて、
塩化メチレン、および酢酸エチルで水層を順次洗浄する
。得られた水層を凍結乾燥して標記化合物（１８）を白
色固体として１０２．２ｍｇ（収率９０．９％）得た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下式（Ｉ）； 【化１】 式中、Ｘ￣は塩形成性陰イオンを表わす、で示される６
   ，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，
   ２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジスルフイド。
2. 【請求項２】　　下式（ＩＩ）； 【化２】 で示されるピラゾリジン−４−イル−ジスルフイド、ま
   たはその酸付加塩。
3. 【請求項３】　　下式（ＩＩ）； 【化３】 で示されるピラゾリジン−４−イル−ジスルフイド、ま
   たはその酸付加塩を、次式； 【化４】Ｒ１ＯＣＨ＝ＮＨ 式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす、で示されるホル
   ムイミド酸エステル誘導体と反応させることを特徴とす
   る下式（Ｉ）； 【化５】 式中、Ｘ￣は塩形成性陰イオンを表わす、で示される６
   ，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，
   ２，４］トリアゾリウム−６−イル−ジスルフイドの製
   造方法。