FI95382C

FI95382C - 6,7-dihydro-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-6-yylidisulfidi, menetelmä sen valmistamiseksi käyttäen pyratsolidiini-4-yylidisulfidia ja pyratsoliini-4-yylidisulfidi

Info

Publication number: FI95382C
Application number: FI943324A
Authority: FI
Inventors: Takao Abe; Satoshi Tamai; Yunosuke Nagase
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1994-07-12
Publication date: 1996-01-25
Also published as: FI943324A0; FI95382B; FI943324L

Description

1 95382 6.7- dihydro-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yyli-disulfidi, menetelmä sen valmistamiseksi käyttäen pyratso-lidiini-4-yylidisulfidia ja pyratsoliini-4-yylidisulfidi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 933 245 (Patentti 5 93962)

Esillä oleva keksintö koskee välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan (I) mukaisen (lR,5S,6S)-2 [ ( 6,7-dihydro-5H-pyratsolo[1,2-a]-[1,2,4]triatsolium-6-10 yyli)]tio-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-1-metyylikarbapeneemi- 3-karboksylaatin

HTH

CHa^i 1—1 II

is HJ-—N \ Θ ® (I) 0 C00 tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistuksessa. Keksintö koskee myös välituotteiden valmistusta.

20 Sen jälkeen, kun antibioottiaine "tienamysiini" löydettiin luonnosta [US-patentti 3 959 357; J. Am. Chem. Soc., 100 313 (1987)], karbapeneemi-antibioottien kehittämiseksi on suoritettu monia tutkimuksia. Laajojen tutkimusten tuloksena on kehitetty imipeneemi (INN), joka on 25 melkein käytettävissä oleva antibakteerinen aine kliini- seen käyttöön.

Jonkin aikaa sitten Kumagai et ai. ehdotti edellä olevan kaavan (I) mukaista (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]triatsolium-6-[(R) -1-hydroksietyy-30 li]-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaattia karbapeneemi- . antibiootiksi. Katso US-patentti 4 866 171; 4 925 836 ja : 4 925 935. Tämä yhdiste on karba-2-penem-3-karboksyylihap- poyhdiste, jossa β-metyyliryhmä on liittynyt 1-asemaan ja 6.7- dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yyli- 35 tioryhmä, joka kuvataan seuraavalla kaavalla 2 95382 -s-<T> Φ 5 on liittynyt 2-asemaan karbapeneemirangassa. Näiden tiettyjen substituutioiden vuoksi kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on parempi antibakteerinen vaikutus ja se on kemiallisesti ja fysiokemiallisesti erittäin pysyvä elimistössä ja pysyvä munuaisentsyyminä tunnettua dehydropepti-10 daasia (DHP) vastaan.

Tähän mennessä ainoa tunnettu synteesi kaavan (I) mukaisen (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a]-[1,2,4]-triatsolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-1-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatin valmistamiseksi 15 Kumagain et ai. julkaisussa, tapahtuu imino-välituottees-ta. Eli Kumagai et ai mukaan kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste: 20 HT0H «S"’ a CH4f-iV (ii>

CHa ΰ I I

ς/ N XttOR1 25 jossa R1 on karboksyylisuojaryhmä ja R* on asyyliryhmä, reagoimaan kaavan (VII) mukaisen merkaptoreagenssin kanssa: /—N-Rb 30 HS—( | (VII) λ—N-Rb jossa Rb on aminosuojaryhmä, ja näin saadaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste: 35 3 95382 H? H - f”” N-Rb ^COOR' jossa R1:IIS ja Rb:llä on samat merkitykset kuin edellä, ja suorittamalla kaavan (VIII) mukaiselle yhdisteelle suo-10 jaryhmien, R1 ja Rb, poisto, saadaan kaavan (IX) mukainen karbapeneemiyhdiste

Hw H H SH3 /—NH

U C00H

ja sitten, saattamalla syntynyt kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan formimidihappoesterin kanssa, saadaan 20 kaavan (I) mukainen karbapeneemiyhdiste.

Eräs mahdollinen reaktiotie kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamisessa reaktiolla, jossa kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan formimidihappoeste-rijohdannaisen kanssa, on reaktio, jossa kaavan (IX) mu-25 kainen yhdiste saatetaan reagoimaan formimidihappoesteri-johdannaisen kanssa, jolloin saadaan välituotteena seuraa-van kaavan mukainen (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-l-metyyli-2- [ (1,2-di-iminometyyli) -4-pyratsolidinyyli] tio-karbapeneemi-3-karboksyy1ihappo: 30

H° H H ?H3 ^N-CH=NH

CH ^*

H I N-CH=NH

J-N: \

35 0 C00H

4 95382 Tämä iminovälituote on ei-pysyvä yhdiste ja sille suoritetaan syklisointireaktio, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste.

Eräs menetelmä (1R, 5S, 6S )-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrat-5 solo[l,2-a] [l,2,4]triatsolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksi-etyyli]-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatin valmistamiseksi on kuvattu Merckin EP-patenttihakemuksessa 168 707 (1986), jota selostetaan yksityiskohtaisesti Kumagain et ai patentissa 4 866 171, palstalla 1, sivut 22-49. EP-ha-10 kemuksessa on piirrosesitys 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-py-ratsolo[l,2-a][1,2,4]triätsoiiumhalogenidiyhdisteestä, joka on avainyhdiste synteesille eurooppalaisessa hakemuksessa. Eurooppalaisessa hakemuksessa ei ole mainintaa 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[1,2-al[1,2,4]triatsolium-15 halogenidinsynteesistä, eikä siinä ole mainintaa asiantuntijoiden käytettäväksi menetelmästä 6,7-dihydro-6-merkap-to-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]triatsoliumhalogenidinsynte-tisoimiseksi.

Keksintö koskee 6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a]-20 [1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidia, jolla on kaava (V): -(s-CpN)2 2X° <v) 25 jossa X' on anionivaraus.

Keksintö koskee myös menetelmää mainitun 6,7-dihyd-ro-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidin (V) valmistamiseksi saattamalla kaavan (VI) mukainen py-30 ratsolidiini-4-yylidisulfidi -(-a), <1 1H «»*· I I * ** > 5 95382 tai sen suola reagoimaan formimidihappoesterin kanssa, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste.

Keksintö koskee lisäksi mainittua pyratsolidiini- 4-yylidisulfidia (VI).

5 Pelkistämällä mainittu kaavan (V) mukainen yhdiste saadaan 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2-a]-[l,2,4]triatsoliumjohdannainen, jonka kaava on seuraava 10 ΧΘ (III) 0

Q

jossa X on anionivaraus.

Tämä kaavan (III) mukainen yhdiste on avainmerkaptorea-15 genssi, joka toimii lähtöaineena valmistettaessa kaavan (I) mukaisia terapeuttisesti arvokkaita lopputuotteita.

Kaavan (I) mukainen (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yl)]tio-6-[(R)-l-hydroksi-etyyli]-l-metyylikarbapeneemi-3-karboksylaatti 20

Hw H H -Ha I N (i)

CH/n-f |T

h ji—y ® 0 xoo° 25 tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola valmistetaan siten, että kaavan (II) mukainen yhdiste Π0 CH3 f H H w „

30 A^lJLK/0R

ch3 - I if (II) : ς/ N xoor1 35 jossa R1 on karboksyylisuojaryhmä ja R1 on asyyliryhmä.

6 95382 saatetaan reagoimaan edellä mainitun kaavan (III) mukaisen 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatso-liumjohdannaisen kanssa 5 ^N^K1 v© HS^ I N x (m) 0 0 jossa X on anionivaraus, 10 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste H» H H SHs /"N^ X® A<1 isK ^s-< i > (IV) CH j ^ = ]—f |f V-N^ 15 "J—N—^ ® u C00R1 jossa R1:llä ja X6:lla on samat merkitykset kuin edellä, ja sitten suoritetaan syntyneelle kaavan (IV) mukaiselle yh-20 disteelle karboksyylisuojaryhmän poisto, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen karbapeneemiyhdiste.

Tässä käytettävällä termillä "karboksyylisuojaryh-mä" tarkoitetaan mitä tahansa ryhmää, joka voi suojata kyseessä olevan yhdisteen karboksyyliryhmää ilman, että se 25 vaikuttaa vastakkaisesti mihinkään muuhun substituenttiin tai myöhempiin reaktioihin, ja tällaisia ryhmiä voivat olla esimerkiksi esteritähde, kuten alempi alkyyliesteri-tähde, mukaan lukien esimerkiksi metyyliesteri, etyylies-teri, n-propyyliesteri, isopropyyliesteri, n-, iso-, sek-30 tai tert-butyyliesteri, n-heksyyliesteri tai vastaavat ·, ryhmät; aralkyyliesteritähde, kuten esimerkiksi bentsyyli- . . · esteri, n-nitrobentsyyliesteri, o-nitrobentsyyliesteri, p-metoksibentsyyliesteri tai vastaavat ryhmät; ja alempi alifaattinen asyylioksimetyyliesteritähde, kuten esimer-35 kiksiasetoksimetyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, 1 !l 1 II»:» m tl! M I fr» 1 > t 7 95382 n- tai iso-butyryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksime-tyyliesteri tai vastaavat ryhmät.

Tässä käytettävällä termillä "asyyliryhmä" tarkoitetaan, suppeammin katsottuna, osaa, joka on saatavissa 5 poistamalla hydroksyyliryhmä orgaanisen karboksyylihapon karboksyyliryhmästä, kuin myös, laajemmin katsottuna, mitä tahansa asyyliryhmää, joka on johdettu orgaanisesta sulfo-nihaposta tai orgaanisesta fosfori(5)haposta. Tällaisia asyyliryhmiä voivat olla esimerkiksi alempi alkanoyyliryh-10 mä, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli tai vastaavat ryhmät, (halogeeni)alempialkyylisulfonyyliryhmä, kuten metaanisulfonyyli, trifluorimetaanisulfonyyli tai vastaavat ryhmät; substituoitu tai substituoimaton aryylisulfo-nyyliryhmä, kuten bentseenisulfonyyli, p-nitrobentseeni-15 sulfonyyli, p-bromi-bentseenisulfonyyli, tolueenisulfo- nyyli, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyli tai vastaavat ryhmät; ja difenyylifosforyyli.

Tässä käytettävällä termillä "aminosuojaryhmä" tarkoitetaan ryhmiä, joita yleensä käytetään peptidikemiassa, 20 esimerkiksi aromaattisia asyyliryhmiä, kuten ftaloyyli, bentsoyyli, bentsoyyli, joka on substituoitu halogeenilla, nitrolla tai alemmalla alkyylillä, jossa on 1-4 hiiliatomia (esim. klooribentsoyyli, p-nitrobentsoyyli, p-tert-butyylibentsoyyli, toluoyyli), naftoyyli; fenyyliasetyyli; 25 fenoksiasetyyli; bentseenisulfonyyli; bentseenisulfonyyli, joka on substituoitu alemmalla alkyylillä, jossa on 1-4 hiiliatomia (esim. p-tert-butyylibentseenisulfonyyli, to-lueenisulfonyyli); asyyli, joka on johdettu alifaattisesta tai halogenoidusta alifaattisesta karboksyylihaposta, ku-30 ten asetyyli, valeryyli, kapryyli, n-dekanoyyli, asylo- yylif pivaloyyli, halogeeniasetyyli (esim. monoklooriase-tyyli, monobromiasetyyli, diklooriasetyyli, triklooriase-tyyli); kamforsulfonyyli; metaanisulfonyyli; esteröityjä karboksyyliryhmiä, kuten etoksikarbonyyli, tert-butyyliok-35 sikarbonyyli, isobornyylioksikarbonyyli, fenyylioksikarbo- « 8 95382 nyyli, trikloorietoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, jne.; karbamoyyliryhmiä, kuten metyylikarbamoyyli, fenyy-likarbamoyyli, naftyylikarbamoyyli jne. ja vastaavia tio-karbamoyyliryhmiä.

5 Tässä käytettävällä termillä "anionivaraus" tarkoi tetaan vasta-anionivarausta kvaternääriselle ammoniumka-tionivaraukselle, ja tällaisia voivat olla esimerkiksi hydroksianioni; alkoksianioni, kuten metoksianioni, etok-sianioni; halogeenianioni, kuten kloridianioni, bromidi-10 anioni, jodidianioni, fluoridianioni; ja alla kuvattu "happoanionitähde".

Tässä käytettävä termi "happoanionitähde" voi käsittää happaman anioniosan, joka on saatavissa poistamalla vetyatomi orgaanisesta haposta, esimerkiksi alemmasta ras-15 vahaposta, kuten etikkahaposta, propionihaposta, voihapos-ta tai trifluorietikkahaposta; substituoidusta tai substi-tuoimattomasta aryylihaposta, kuten bentsoehaposta, p-nit-robentsoehaposta tai vastaavista hapoista; (halogeeni)-alemmasta alkyylisulfonihaposta, kuten metaanisulfoniha-20 posta tai trifluorimetaanisulfonihaposta; substituoidusta tai substituoimattomasta aryylisulfonihaposta, kuten bent-seenisulfonihaposta, p-nitrobentseenisulfonihaposta, p-bromibentseenisulfonihaposta, tolueenisulfonihaposta, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonihaposta tai vastaa-25 vista hapoista; substituoidusta tai substituoimattomasta aryylifosfori(5)haposta, kuten difenyylifosfori(5)hapos-ta; ja epäorgaanisista hapoista, kuten typpihapokkeesta, typpihaposta, rikkihaposta, kloorivetyhaposta, bromivety-haposta, perkloorihaposta, fluoribromihaposta tai vastaa-30 vista hapoista.

: Kaavan (III) mukainen merkaptoreagenssi, 6,7-dihyd-

ro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l, 2-a] [1,2,4] tr iät solium johdannainen, jota käytetään lähtöaineyhdisteenä menetelmässä, jolla valmistetaan kaavan (I) mukaista karbapeneemiyhdis-35 tettä, voidaan valmistaa seuraavan reaktionkulkukaavion A

mukaisesti. Kaavojen (V) ja (VI) mukaisten yhdisteiden . käyttö välituotteina ilmenee tästä reaktiokaaviosta.

9 95382

Reaktiokaavio A

/^N-R2 HS—( I o \ (a) K V-n-r3 <x) . ~fs^CLi3 )2 77 * , Λ*-»2. <XII) ~V^N-r3 10 (XI)

/ x R^0CH=NH / X

“ <-C£), ^Φ")* 2,e (VI) (V) 20 -> HS-Z^^^N xe (e) 25 Φ

Cm) jossa R2 ja R3 ovat, kumpikin itsenäisesti, vetyatomi tai aminosuojaryhmä (R2 ja R3 eivät kummatkin ole vetyjä), R on : 30 alempi alkyyliryhmä; ja Y on happoanionitähde.

Vaihe (a) käsittää kaavan (X) mukaisen 4-merkapto-pyratsolidiinijohdannaisen hapetusreaktion, josta saadaan kaavan (XII) mukaista pyratsolidiini-4-yylidisulfidijoh-dannaista.

10 95382

Kaavan (X) mukaisen 4-merkaptopyratsolidiinijohdannaisen hapetusreaktio voidaan suorittaa tavalla, joka tunnetaan orgaanisessa kemiassa tioliyhdisteiden hapetusreak-tiona. Esimerkiksi reaktio voidaan suorittaa reaktio-5 inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa, dikloorime-taanissa tai vastaavassa liuottimessa, hapettimen, kuten vetyperoksidin, perhapon, kupari(II)kloridin, bromin, jodin tai halogeeni-sukkinimidin läsnä ollessa. Ilmahape-tusreaktiota (emäksen läsnä ollessa) voidaan myös käyttää 10 tähän tarkoitukseen. Edulliset reaktio-olosuhteet saadaan, käytettäessä hapettimena jodia tai ilmahapetusta rautajauheen läsnä ollessa.

Vaihe (b) käsittää reaktion, jossa kaavan (XI) mukainen 4-substituoitu pyratsolidiinijohdannainen saatetaan 15 reagoimaan rikkiyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XII) mukaista pyratsolidiini-4-yylidisulfidijohdannaista.

Symbolilla "Y" kuvattu hapan anionitähde kaavan (XI) mukaisessa yhdisteessä on hapan osa, joka on saatavissa poistamalla vetyatomi edellä mainitusta haposta, ja 20 edullisesti Y voi olla halogeeniatomi, kuten kloori tai bromi; tai sulfonihappotähde, kuten metaanisulfonyylioksi-tähde, tolueenisulfonyylioksitähde tai trifluorimetaani-sulfonyylioksitähde.

Tässä reaktiossa käytettävä rikkiyhdiste voi olla . 25 rikkijauhetta, vetysulfidia, natriumsulfidia tai. vastaavaa yhdistettä.

Vaihe (c) on vaihe, jossa amino suo jaryhmät, R2 ja R3 poistetaan kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä, joka on saatu edellä olevasta vaiheesta (a) tai (b), ja näin saa-30 daan kaavan (VI) mukaista pyratsolidiini-4-yylidisulfidia.

·’ Suojaryhmien R2 ja R3 poistaminen voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla, suojaryhmän poistamiseen tarkoitetulla reaktiolla, kuten solvolyysillä tai hydraamalla. Tyypillisessä reaktiossa kaavan (XII) mukaista yhdistettä voi-35 daan käsitellä esimerkiksi liuotinseoksessa, kuten tetra- !l m i nm i i t «t 11 95382 hydrofuraani-vedessä, tetrahydrofuraani-etanoli-vedessä, dioksaani-vedessä, dioksaani-etanoli-vedessä, n-butanoli-vedessä tai vastaavissa seoksissa, jotka sisältävät morfo-lino-propaanisulfonihappo-hydroksi -puskuriliuosta (pH 7), 5 fosfaattipuskuriliuosta (pH 7), dikaliumfosfaattia, natriumbikarbonaattia tai vastaavaa ainetta, käyttäen vetyä 1-4 atmosfäärin paineissa, hydrauskatalyytin, kuten pla-tinaoksidin, palladiumilla aktivoidun hiilen tai palla-diumhydroksidilla aktivoidun hiilen läsnä ollessa, lämpö-10 tilarajoissa, jotka ovat noin 0 °C:sta noin 50 °C:eseen, reaktioajan ollessa noin 0,25-4 tuntia.

Lopputuloksena kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan saada di- tai tetra-happoadditiosuolana käsittelemällä yhdistettä hapolla, ja mahdollisia happoadditiosuoloja 15 ovat: pyratsolidiini-4-yylidisulfidi-di- tai -tetra-hydro- kloridisuola, di- tai tetra-hydrobromidisuola, di- tai tetra-hydrojodidisuola, di- tai tetra-trifluorietikkahap-posuola, di- tai tetra-trifluorimetaanisulfonihapposuola ja di- tai tetra-tolueenisulfonihapposuola.

20 Vaihe (d) käsittää kaavan (VI) mukaisen pyratsoli- diini-4—yylidisulfidin ja kaavan (XIII) mukaisen formimi-dihappoesterijohdannaisen välisen reaktion, josta saadaan kaavan (V) mukaista 6,7-dihydro[l,2-a][l,2,4]triatsolium- 6-yylidisulfidia.

.* 25 Reaktio voidaan suorittaa siten, että .saatetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan formimidihappoes-terijohdannaisen, kuten etyyliformimidaattihydrokloridin, metyyliformimidaattihydrokloridin tai bentsyyliformimi-daattihydrokloridin kanssa inertissä liuottimessa, kuten 30 vedessä, alkoholissa, tetrahydrofuraanissa tai asetonissa.

• · Reaktioväliaineen pH voidaan säätää arvoon noin 6-8, li säämällä emästä, kuten natriumvetykarbonaattia, kaliumve-tykarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumasetaattia, 35 kaliumasetaattia tai vastaavaa emästä.

95382

Kaavan (XIII) mukaisen formimidihappoesterijohdannaisen määrä ei ole kriittisen tarkka, ja se voi vaihdella sopivasti rajoissa, jotka tavallisesti ovat noin 1-20 moolia, edullisesti 4-12 moolia, yhtä moolia yhdistettä (V) 5 kohden. Reaktiolämpötila ei ole rajoitettu tiettyihin rajoihin, ja se voi vaihdella noin -78 °C:sta noin huoneenlämpötilaan, edullisesti se on noin -20 eC - noin 10 °C. Reaktio voidaan päättää tällaisissa edellä kuvatun kaltaisissa olosuhteissa tavallisesti noin 5 minuutista 10 noin yhteen tuntiin.

Kaavan (V) mukainen 6,7-dihydro-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]triatsolium-6-yylidisulfidi voidaan saada reak-tioseoksesta kiteisessä muodossa tässä reaktiossa.

Vaihe (e) on vaihe, jolla voidaan valmistaa kaavan 15 (III) mukaista 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2- a][1,2,4]triatsoliumjohdannaista pelkistämällä kaavan (V) mukainen yhdiste, joka on saatu edeltävässä vaihessa (d).

Pelkistysreaktio voidaan suorittaa tunnetuissa reaktio-olosuhteissa, joita käytetään lohkaistaessa disul-20 fidiyhdisteen rikki-rikki -sidos, esimerkiksi pelkistämäl lä trialkyylifosfiinilla, kuten trimetyylifosfiinilla, trietyylifosfiinilla, tributyylifosfiinilla; triaryylifos-fiinilla, kuten trifenyylifosfiinilla; pelkistämällä metallilla; tai pelkistämällä natriumboorihydridillä, li-• 25 tiumaluminiumhydridillä tai litiumtrietyyliboorihydridil- lä. Erityisesti voidaan edullisesti käyttää pelkistystä, joka tapahtuu tributyylifosfiinilla. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten vedessä; alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa; 30 eetterissä, kuten etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa ' tai dioksaanissa; tai näiden liuottimien seoksessa, pel- kistimen läsnä ollessa.

Reaktioaika ja -lämpötila eivät rajoitu joihinkin tiettyihin rajoihin, ja ne voivat vaihdella käytettävän 35 pelkistimen mukaan. Tavallisesti reaktiolämpötila on ra- il id i- »lii m i ja . . .

13 95382 joissa, jotka ovat noin -20 °C - noin 50 °C, ja reaktioaika voi olla noin 10 minuutista noin 10 tuntiin. Pelkistysreaktion jälkeen kaavan (III) mukainen 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo [l,2-a][l,2,4] tr iät solium j ohdannainen 5 voidaan saada kaavan (III) mukaisena kvaternäärisenä am-moniumsuolana käyttäen tunnettuja tapoja, kuten tislausta, uuttoa, lyofilisointia jne.

6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo[l,2-a][1,2,4]-triatsoliumkloridi, -bromidi, -jodidi, -trifluoriasetaat-10 ti, -metaanisulfonaatti tai -p-tolueenisulfonaatti voidaan saada edellä olevalla reaktiolla.

Seuraavissa esimerkeissä esimerkit 1 - 9 ja 11 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta kaavan (VI) mukaista yhdistettä varten, esimerkit 10 ja 12 kuvaavat kaavan (VI) 15 mukaisen yhdisteen valmistusta suolamuodossa, esimerkki 13 kuvaa yhdisteen (V) valmistusta yhdisteestä (VI), esimerkki 14 yhdisteen (III) valmistusta yhdisteestä (V), esimerkki 15 yhdisteen (IV) valmistusta yhdisteestä (III) ja esimerkki 16 kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti arvokkaan 20 lopputuotteen valmistusta yhdisteestä (IV).

Esimerkeissä käytettävillä symboleilla on seuraavat merkitykset:

Ac : asetyyliryhmä Z : bentsyylioksikarbonyyliryhmä 25 PNB: p-nitrobentsyyliryhmä Esimerkki 1

NHjNHj-HjO -> NH2NHCHO

. (1) (2) 30 * /CH3 -> 0HCNHN=( (3) XCH’ 35 Liuokseen, jossa oli 377 g hydratsiinimonohydraat- tia 760 ml:ssa etanolia, lisättiin tipoittain 726 ml etyy-.* liformaattia 0 °C:ssa, tunnin aikana, ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja 14 tun- 14 95382 tia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos lisättiin 30 minuutin aikana 1011 ml:an asetonia, ja syntynyttä seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja näin 5 saatiin 721 g (96 %) yhdistettä (3) valkoisena kiinteänä aineena.

NMR (CDC13) 6: 1,92(s,3H), 2,00(s,3H). 8,65(d,1H,J=9,9 Hz) Esimerkki 2 10 CH3 0HCNHN=\ -> 0HCNN = \ XCH3 xch3 (3) C4) 15 Liuokseen, jossa oli 1 g yhdistettä (3) 10 ml:ssa metanolia, lisättiin 2,12 g 28 % natriummetoksidi-metano-liliuosta huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitettiin yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa 30 minuuttia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 1 20 ml allyylibromidia huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin tunti samassa lämpötilassa, sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia. Reaktion jälkeen seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja neutraloitiin lisäämällä muurahaishappoa. Kun reaktioliuotin oli 25 poistettu alennetussa paineessa, syntynyt jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, ja näin saatiin 933 mg (67 %) yhdistettä (4) värittömänä öljynä.

NMR (CDCI3 ) 6: 1,86(s,3H), 2,13(s,3H), 4,08-4,24( m,2H), 5,17-5,37(m,2H), 5,66-5,91(m,1H), 7,93-8,07(m,1H) 30 Esimerkki 3 : I /CH,

0HCNN=\ -> OHCNNH2 *HC02H

xch3 35 C4) C5) 3,7 g yhdistettä (4) liuotettiin 37 ml:an muurahaishappoa ja liuosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen liuotin poistettiin alen- 15 95382 netussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla, jolloin saatiin 3,1 g (80 %) yhdistettä (5) haalean kellertävänä öljynä.

NMR (CDC13) 6: l,79(brs,1H), 4,1-4,3(m,2H), 5,2-5,5(m,2H), 5 5,6-6,0(m,1H), 7,9-8,4(m,3H)

Esimerkki 4 Br 1 Br ohcnnh2-hco2h —> ohcnnh2 10 (5) .(6)

Liuokseen, jossa oli 3,1 g yhdistettä (5) 15 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin liuos, jossa oli 2,2 g nat-riumbromidimonohydraattia 6 mlrssa metanolia. Tähän seok-15 seen lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana, jäillä jäähdyttäen 2,16 ml bromia 5 ml:ssa dikloorimetaania, ja syn-tynyttä seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen reaktioseokseen lisättiin 6 ml vesiliuosta, jossa oli 7,1 g NaHC03:a, ja 5 ml kylläistä 20 natriumsulfiitin vesiliuosta, ja sitä sekoitettiin 10 mi nuuttia jäissä jäähdyttäen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla. Kun liuotin oli poistettu alennetussa paineessa, syntynyt jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, ja näin saatiin 25 5,24 g (95 %) yhdistettä (6) värittömänä öljynä.

NMR (CDCI3) 6: 1,96(brs,1H), 3,4-4,5(m,5H), 8,0-8,4(m,2H) Esimerkki 5 Br A^Br ^ 3° r N R /"~nh :· OHCNNH. -> BrVJ-CH0

(6) W

5,5 g K2C03:a lisättiin jäissä jäähdytettyyn liuok-35 seen, jossa oli 5,2 g yhdistettä (6) 26 ml:ssa asetonit-riiliä, ja seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa.

.· Kun saostuma oli poistettu, liuotin poistettiin alennetus sa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioi- 16 95382 maila, jolloin saatiin 3,2 g (90 %) yhdistettä (7) haalean kellertävänä öljynä.

NMR (CDC13) 6: 1,68(brs,1H), 3,8-4,6(m,5H), 8,50(s,lH)

Esimerkki 6 5

Br~O-CH0 * CH^C0S“OiI-CH0 <7> <»

Liuokseen, jossa oli 3,0 g yhdistettä (7) 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 2,4 g kaliumtioasetaattia, ja seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Kun 15 saostuma oli poistettu suodattamalla, liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Syntynyt jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografioimalla, jolloin saatiin 2,65 g (91 %) yhdistettä (8) haalean kellertävänä öljynä.

NMR (CDC13) δ: 1,61(brs,1H), 2,37(m,3H), 3,4-4,2(m,5H), 20 8,24(s,1H)

Esimerkki 7

/ 'N H v /"-NH

„ ch3cosA^n-cho —^ hs-VÄ-cho 25 ) (8) (9)

Liuokseen, jossa oli 2,5 g yhdistettä (8) seoksessa, jossa oli 10 ml dikloorimetaani:metanolia (4:1), li-30 sättiin 2,9 g 28 % natriummetoksidi-metanoliliuosta jäissä ; jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin viisi tuntia samassa lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisättiin muurahaishappoa neutralointia varten, ja saostuma poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin ja syntynyt jäännös puh-35 distettiin pylväskromatografioimalla, jolloin saatiin 1,7 g (90 %) yhdistettä (8) haalean kellertävänä öljynä.

. NMR (CDCI3) 6: 1,83(d,1H,J=5,3 Hz), 2,8-3,0(m,2H), 3,2- 3,4(m,2H), 3,9-4,l(m,1H), 8,45(s,lH) il : U.L »Iti l.iitl i 95382 17

Esimerkki 8 «hCJ- -fsCLol (9) OO) 1,7 g yhdistettä (9) liuotettiin seosliuokseen, jossa oli 5,1 ml metanoli:vettä (2:1). Tähän liuokseen lisättiin 2,6 g KHC03:a ja 340 mg Fe(II)C12.6H20:a, ja seos-10 ta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun saostuma oli poistettu, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla, jolloin saatiin 1,5 g (90 %) yhdistettä (10) värittömänä öljynä.

15 NMR (CDClj) 6: 4,0-4,3(m,2H), 5,2-5,5(m,2H), 5,6-5,9(m,1H), 8,0-8,3(m,2H)

Esimerkki 9 HS-Y^i1"0110 -> “f S-/ ?~CH° ) 20 \^N-CH0 \ V^N-CHO /2 CIO (12)

Liuokseen, jossa oli 8,12 g yhdistettä (11) 75 ml:ssa metanoli:vesiseosta (2:1), lisättiin 10,2 g KHC03:a 25 ja 1,37 g Fe(II)C12.6H20:a, ja seosta sekoitettiin 8 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen saostuma poistettiin suodattamalla ja liuotin väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa pai-30 neessa, ja näin saatiin 7,25 g (90 %) yhdistettä (12) värittömänä öljynä.

** NMR (CDC13) 6: 3,10-4,00(m,8H), 4, 55-4,75(m, 2H), 8,42(s,4H)

Esimerkki 10 (kaavan (VI) mukainen yhdiste, HC1-suola) / /^N-CHO \ -> \ . 2HC1 \ S^V-N-CH0 /2 V V-NH /2 (12) ¢13) 18 95382 7,25 g yhdistettä (12) liuotettiin seosliuokseen, jossa oli 11,4 ml väkevää HCl:a ja 103 ml metanolia, ja seosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen saostuma otettiin talteen suodattamalla 5 ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,08 g (85 %) yhdistettä (13) valkoisena kiinteänä aineena.

NMR (CDC13) 6: 3,39(dd,4H,J=3,8 Hz,13,0 Hz), 3,59(dd,4H, J=6,76 Hz,13,0 Hz), 3,94-4,02(m,2H)

Esimerkki 11 10 HS.^TZ ) V-N-Z \ V-N-Z /2 (14) (15) 15

Liuokseen, jossa oli 11,4 g yhdistettä (14) 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,56 ml trietyyliamii-nia ja 508 mg jodia, ja reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen seos pes- 20 tiin natriumtiosulfiittiliuoksella ja kylläisellä natrium- kloridiliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli poistettu alennetussa paineessa, syntynyt jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografioimal-la, ja näin saatiin 939 mg (85,2 %) yhdistettä (15) haa- 25 lean kellertävänä kiinteänä aineena.

NMR (CDCI3) 6: 3,25(m,2H), 3,40(m,2H), 3,70(m,2H), 4,10- (m,4H), 5, 16(s,8H), 7,30(2,20H)

Esimerkki 12 (kaavan (vi) mukainen yhdiste, HBr-suola) ), - -(*<3 \ - (15) 06) 35 95382

Seosta, jossa oli 742 mg yhdistettä (15) 3,1 g:ssa bromivetyhappo-etikkahappoliuosta (25 %), sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion jälkeen syntynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 5 10 ml:lla etyyliasetaattia. Tätä saostumaa käsiteltiin metanolilla, jolloin saatiin 420 mg (79 %) yhdistettä (16) haalean ruskehtavana kiinteänä aineena.

NMR (D20 ) 6 : 3,50(4H,m), 3,53-3,85(6H,m)

Esimerkki 13 (kaavan (V) mukainen yhdiste) / /'"NH \ _> i -2C1 © {s^vjJ2'4HBr ^ 06) 15 —» {s-CÖ )* Θ 20 852,2 mg KHC03:a lisättiin jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 568 mg yhdistettä (16) 30 ml:ssa vettä, liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 7,10. Tähän liuok-25 seen lisättiin sitten 2,112 g formimidaattihydrokloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia samoissa olosuhteissa. Kun reaktioseoksen pH oli säädetty arvoon 5,5 1 N HClilla, seos pestiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Vesiliuos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa ja 30 jäännökseen lisättiin 30 ml metanolia. Kun saostuma oli poistettu suodattamalla, liuotin poistettiin ja syntynyt jäännös puhdistettiin SP-207 -pylväskromatografioimalla, ja eluentti lyofilisoitiin, jolloin saatiin yhdistettä (17).

20 9 5 3 8 2

Edellä olevassa vaiheessa saatu yhdiste (17) liuotettiin 10 mitan metanolia ja sitä käsiteltiin 1 ml:11a trifluorietikkahappoa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja näin saatin 317,2 mg (58,3 %) yhdistettä 5 (18) valkoisina kiteinä.

NMR (D20) 6: 4,80-5,00(4H,m), 5,00-5,16(6H,m), 9,05(4H,s)

Esimerkki 14 (kaavan (III) mukainen yhdiste)

io {s<X> )2 ·Μοθ —* hs-CD

e φ (18) CFaCOO® (19) 15

Liuokseen, jossa oli yhdistettä (18) 6 mltssa vesi-tetrahydrofuraania (1:1), lisättiin 0,082 ml tri-n-butyy-lifosfiinia jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin yksi tunti samassa lämpötilassa. Reaktion jälkeen reak- 20 tioseokseen lisättiin 10 ml vettä ja seos pestiin dikloo-rimetaanilla ja etyyliasetaatilla. Vesikerros lyofilisoi-tiin, jolloin saatiin 102,2 g (90,9 %) yhdistettä (19) valkoisena kiinteänä aineena.

NMR(D20) 6: 4,50-4,70(2H,m), 5,00-5,20(3H,m), 9,00(2H,s) !l rtt:t lilii l:l i ff» : i 95382 21

Esimerkki 15 (kaavan (IV) mukainen yhdiste) HO „ u ch3 m _ f H H w II /^N^\ Θ

Aj = As/0P(0Ph), HSH I ,N * CF3C00 5 CH3 1 |f + (T-'N ^COOPNB ® (20) U9) 10 Jj iX/S-TpN · CF.C00®

—* CHi^xxX

cr N ^COOPNB

(21) 15 Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 85,5 mg yhdistettä (19) ja 199,6 mg yhdistettä (20) 3 ml:ssa vede-20 töntä asetonitriiliä, lisättiin tipoittain 0,06 ml di-iso-propyylietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin tunti samassa lämpötilassa. Reaktion jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja syntynyt jäännös liuotettiin 20 ml:an etyyliasetaattia, ja sitten liuosta sentrifugoitun * * 25 viisi minuuttia nopeudella 3000 rpm. Sentrifugoinnin jäl keen sakan yläpuolella oleva neste dekantoitiin pois. Sentrifugointi ja dekantointi toistettiin kolme kertaa ja kullakin kerralla sakan yläpuolella oleva neste otettiin talteen ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Syntynyt 30 jäännös liuotettiin 20 ml:an kloroformia ja seos sentrifu-goitiin, ja sakan yläpuolella oleva neste dekantoitiin pois. Kukin edellä olevassa sentrifugoinnissa saatu jäännös otettiin talteen ja liuotettiin sitten metanolnn. Kun metanoli oli poistettu alennetussa paineessa, saatiin 95382 22 134,8 mg (67 %) yhdistettä (21) haalean kellertävänä öljynä.

NMR (CD3OD) ö: 1,32(d,6H,J=6,O Hz), 3,35(m,lH), 3,65(m,lH), 4,20(m,1H), 4,42(m,1H), 4,60-4,90(m,2H), 5,1-5,3(m,3H), 5 5,36(Abq,2H,J=13,7 Hz), 7.67(d,2H,J=8,5 Hz), 8,21(d,2H,J=8,5 Hz), 9,07(s,lH), 9,08(s,lH)

Esimerkki 16 (kaavan (I) mukainen lopputuote)

Hw H H *Hs θ

At I > · CF3COO

10 en 3 I—T 11 J—N-®

0 ^COOPNB

(21) 15 H2 H H 2Hj —»«,,ΛΰΧ.

* (22) 20 Liuokseen, jossa oli 84,9 mg yhdistettä (21) 2,5 ml:ssa 0,1 M asetattipuskuria ja 2,5 ml:ssa n-butanolia, lisättiin 25 mg 10 % palladium-hiiltä, ja katalyyttinen hydraus suoritettiin huoneenlämpötilassa, hydrausajan ollessa yksi tunti, paineessa, joka oli 4,0 atm. Kun kata-25 lyytti oli poistett, se pestiin 20 ml:11a vettä» Liuotin yhdistettiin ja liuoksen pH säädettiin arvoon 4,8-5,6 lisäämällä 1 N NaOH-liuosta, ja se pestiin 20 ml:11a n-butanolia. Liuotin väkevöitiin 5 ml:ksi alennetussa paineessa, ja syntynyt jäännös puhdistettiin SP-207 -pylväskroma-30 tografioimalla ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jol-; loin saatiin 30 mg (60 %) yhdistettä (21) valkoisina ki teinä .

NMR (D20) 6: 1,29(d,3H,J=7,3 HZ), 1,33(d,3H,J=6,3 Hz), 3,44(dq,1H,J=7,3, 9,5 Hz), 3,56(dd, 1H,J=2,9, 6,2 Hz), 35 4,30(kvintetti, 1H,J=6,2 Hz), 4,34(dd,1H,J=2,9, 9,5 Hz), 4,75-4,84(m,2H), 5,08-5,17(m,2H), 4,98-5,04(m,1H), 9,06 (s,1H), 9,07(s,1H)

Claims

23 9 5 3 8 2 1. 6,7-dihydro-5H-pyratsolo[1,2-a][1,2,4]triatso- 5 lium-6-yylidisulfidi, jolla on kaava (V): -{s-CPn)2 2X° 10 v ® jossa X' on anionivaraus.
2. Förfarande för framställning av 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[l,2-a][1,2,4]triazolium-6-yldisulfid (V) enligt patentkrav 1, kännetecknat därav, att pyrazo- 15 lidin-4-yldisulfid, som har formeln (VI), -(5_ΟΓη)2 ,vi) 20 eller ett sait därav omsätts med en formimidsyraester, varvid erhälls en förening med formeln (V).

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen 6,7-dihydro-5H-pyratsolo[ 1,2-a] [1,2,4]triatsolium-6-yylidisul- 15 fidin (V) valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (VI) mukainen pyratsolidiini-4-yylidisul-fidi Is -CT ^

20 V ^·ΝΗ Λ tai sen suola reagoimaan formimidihappoesterin kanssa, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste.

3. Pyratsolidiini-4-yylidisulfidi, jolla on kaava (VI): -fs-cr) V \^nh y2 30 tai sen suola. « 24 9538? 1.6,7-d±hydro-5H-pyrazolo[l,2-a][1,2,4]triazolium- 6-yldisulfid med formeln (V): 5 -£φ) ”θ ,v> 10 där X‘ är en anjonladdning.
3. Pyrazolidin-4-yldisulfid, som har formeln (VI): 25 f /^m Λ -fS-( I <VI> y V—Nii y2 eller ett sait därav. il aa e d:li: I i i il