FI120402B - Menetelmä tioliyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote - Google Patents
Menetelmä tioliyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI120402B FI120402B FI955954A FI955954A FI120402B FI 120402 B FI120402 B FI 120402B FI 955954 A FI955954 A FI 955954A FI 955954 A FI955954 A FI 955954A FI 120402 B FI120402 B FI 120402B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- following formula
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
Description
Menetelmä tioliyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote Tämän keksinnön kohteena on menetelmä tioliyhdis-5 teiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä synteesivälituotteina tietynkaltaisen oraalisesti annettavan karbapeneemiyhdisteen valmistamiseksi, jolla on voimakas antibakteerinen aktiivisuus. Keksinnön kohteena on lisäksi menetelmässä käytettävä välituote.
10 On havaittu, että monilla yhdisteillä on niin kut suttu karbapeneemirunko ja monet näistä yhdisteistä ovat olleet sellaisia, että niillä on erinomainen antibakteerinen aktiivisuus. Kuitenkin johtuen niiden alhaisesta absorptiosta ruoansulatuskanavassa suurimman osan tähän men-15 nessä ehdotetuista karbapeneemiyhdisteistä on luultu olevan kliinisesti annettavissa pelkästään injektioina.
Ottaen huomioon hoidon tarkoitus tai olosuhteet potilaan kannalta katsottuna, on toivottavaa, että kliinisessä käytännössä olisi monia antoreittejä, joista voidaan va-20 Iita lääkkeiden antamiseksi. Verrattuna injektioihin oraaliset lääkkeet ovat erityisen edullisia ja kliinisesti melko hyödyllisiä, koska niitä voidaan helposti ja yksinkertaisesti antaa ja koska niitä voidaan antaa myös kotona.
Täten kliinisesti on olemassa voimakas tarve karba-25 peneemiyhdisteiden kehittämiseksi, joilla on laaja antibak teerinen kirjo ja voimakas antibakteerinen aktiivisuus ja joita voidaan antaa oraalisesti.
Edellä mainituissa olosuhteissa tämän keksinnön tekijät ovat tutkineet kerta toisensa jälkeen oraalisesti 30 annettavia karbapeneemiyhdisteitä ja havainneet, että yhdisteillä, joissa on substituenttina karbapeneemirungon 2-asemassa 1-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidin-3-yylitioryhmä, jolla on seuraava kaava (X) 35 (' (X) 2 tai tavallisesti sellaisella karbapeneemiyhdisteellä, jolla on seuraava kaava (IX)
H0, H H M
<*i \y*-C/JT\ (IX)
, COOK
5 on sinänsä korkea antibakteerinen aktiivisuus ja että lisäksi esterijohdannaisella, joka valmistetaan esteröimällä edeltävän yhdisteen 3-aseman karboksyyliryhmä spesifisellä 10 esterijäännöksellä, on erinomainen absorboituvuus ruoansulatuskanavassa ja se lisäksi muuttuu nopeasti edeltävän kaavan (IX) yhdisteeksi, kun se nopeasti hydrolysoituu in vivo, ja täten on havaittu, että edellä mainittua esteri-johdannaista voidaan käyttää kliinisesti erinomaisena anti-15 bakteerisena aineena, erityisesti oraalista antomuotoa varten edeltävän kaavan (IX) esilääkkeen muodossa ja täten niille on jo haettu patenttia suhteessa edeltävän kaavan (IX) yhdisteeseen ja sen esterijohdannaisiin (JP-patenttihakemus nro 6-170 496; US-patenttihakemus sarjanro 20 8/267 397; EP-patenttihakemus 632 039 jne.).
Tämän keksinnön päätavoitteena on saada aikaan syn-teesivälituote, jonka tarkoituksena on tehokkaasti liittää kaavan (X) mukainen 1-(l,3-tiatsolin-2~yyli)atsetidin-3-yylitioryhmä, joka on tunnusomainen substituentti kaavan 25 (IX) mukaisten yhdisteiden 2-asemassa, karbapeneemirunkoon.
Tämän keksinnön muut kohteet ilmenevät seuraavasta kuvauksesta.
3 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 3-merkapto-l~{1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi; (I> 5 Kaavan (I) yhdiste ja sen happoadditiosuolat ovat melko hyödyllisiä päävälituotteina kliinisesti melko hyödyllisen karbapeneemiyhdisteen, jolla on kaava (IX) ja jolla on sinänsä korkea antibakteerinen aktiivisuus ja joka esteröitynä muuttuu oraalisesti annettavaksi, teollisuus-10 mittakaavassa tapahtuvassa tehokkaassa valmistuksessa.
Esimerkkejä kaavan (I) yhdisteen happoadditiosuo-loista ovat additiosuolat orgaanisten happojen, kuten alempien alifaattisten happojen, kuten etikkahapon, propioniha-pon, voihapon, trifluorietikkahapon ja trikloorietikkahapon 15 kanssa; substituoimattomien tai substituoitujen bentsoehap- pojen, kuten bentsoehapon ja p-nitrobentsoehapon; (halogeeni) alempien alkyylisulfonihappojen, kuten metaanisulfoniha-pon ja trifluorimetaanisulfonihapon; substituoitujen tai substituoimattomien aryylisulfonihappojen, kuten bentseeni-20 sulfonihapon, p-nitrobentseenisulfonihapon, p-bromibentsee- nisulfonihapon, tolueenisulfonihapon ja 2,4,6-tri-isopro-pyylibentseenisulfonihapon; ja orgaanisten fosforihappojen, kuten difenyylifosforihapon, kanssa; kuten myös additiosuolat epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridihapon, rikki-25 hapon, vetybromidihapon, vetyjodidihapon, fluoriboorihapon, perkloorihapon ja typpihapon kanssa.
Kaavan (I) yhdiste voidaan tehokkaasti valmistaa millä tahansa seuraavista kolmesta tunnusomaisesta prosessista A, B ja C, esimerkiksi: 4
Prosessimuunnelma A
Tässä prosessissa edeltävä kaavan (I) yhdiste valmistetaan 2-halogeenimetyyliatsiridiinista lähtöaineena seuraavassa esitetyn reaktiokaavlon A reitin avulla: 5
Kaavio A
H
/\ z-\ Λ 10 ^ . (a)
T
O
(b)
T
20 HO—<\^NH (IV)
Cc) 25 ^ (III) (d)
T
30 RS—<\^/H-(7 (II) (e) 35 _/f~\ f T 1 HS—O) 5
Edeltävissä kaavoissa R on asyyliryhmä, substituoi-tu tai substituoimaton alempi alkyyliryhmä tai aryyliryh-mä; ja X on halogeeniatomi.
Tässä julkaisussa termi "alempi" tarkoittaa, että 5 hiiliatomien lukumäärä, johon tämä termi liittyy, on 6 tai pienempi, edullisesti 4 tai pienempi.
"Alempi alkyyliryhmä" voi olla joko haarautumaton tai haarautunut. Esimerkkejä näistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyy-10 li, tert-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli, n-heptyyli ja isoheptyyli. Edullisia näistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyylija tert-butyyli. Tietyissä olosuhteissa nämä alemmat alkyyliryhmät voidaan substituoida 15 fenyyliryhmällä, joka edelleen voidaan substituoida vähintäin yhdellä, edullisesti yhdellä tai kahdella substituen-tllla, joka valitaan ryhmästä hydroksi, metoksi, asetoksi ja nitro.
"Asyyliryhmä" voi olla jäljellejäänyt osa kun hyd-20 roksyyliryhmä poistetaan orgaanisten karboksyylihappojen karboksyyliosasta. Esimerkkejä asyyliryhmistä ovat alemmat alkanoyyliryhmät, kuten asetyyli, proplonyyli ja butyryyli tai substituoitu tai substituoimaton bentsoyyliryhmä.
"Aryyliryhmä" voi olla monosyklinen tai polysykli-25 nen ja edelleen siinä voi olla yksi tai useampi substi-tuentti, kuten alempi alkyyliryhmä, nitroryhmä ja halogeeniatomi renkaassaan. Esimerkkejä aryyliryhmästä ovat fe-nyyli, tolyyli, ksylyyli, α-naftyyli ja β-naftyyli.
"Halogeeniatomi" on fluori, kloori, bromi ja jodi 30 ja näistä kloori, bromi ja jodi ovat edullisia.
Seuraavassa kaaviossa A esitetty menetelmä on tarkasti kuvattu kunkin vaiheen mukaan:
Vaihe a Tässä vaiheessa 2-halogeenimetyyliatsiridiini saa-35 tetaan reagoimaan emäksen kanssa ja täten se muutetaan 6 l~atsabisyklo[l.1.0]butääniksi, jota kuvataan kaavalla (VII).
Edeltävä reaktio toteutetaan seuraavasti: 2-halo-geenimetyyliatsiridiini liuotetaan tai suspendoidaan reak-5 tioinerttiin liuottimeen valittuna alkoholityyppislstä liuottimista kuten metanolista, etanolista, propanollsta ja n-butanolista; eetterityyppisistä liuottimista, kuten dietyylieetteristä ja tetrahydrofuraanista; hiilivetytyyppisestä liuottimesta, kuten n-heptaanista, n-heksaanista, 10 sykloheksaanista, pentaanista ja syklopentaanista; esteri-tyyppisestä liuottimesta, kuten metyyliasetaattiesteristä ja etyyliasetaattiseteristä; halogeenitypppisestä liuotti-mesta, kuten dikloorimetaanista, kloroformista ja hiili-tetrakloridista; tai asetonitriilistä, dimetyyliformami-15 dista, dimetyyliasetamidista, dimetyylisulfoksidista ja vastaavista; edullisesti eetterityyppisestä liuottimesta, kuten dietyylieetteristä ja tetrahydrofuraanista ja saatuun liuokseen tai suspensioon lisätään sopivia emäksiä valittuna orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä, kuten 20 alkalimetallista, kuten litiumista, natriumista ja kaliumista; maa-alkalimetalleista, kuten kalsiumista ja magnesiumista; alkalimetallihydrideistä, kuten litiumhydridistä ja natriumhydridistä; maa-alkalimetallihydrideistä, kuten kalsiumhydridistä; alkalimetallihydroksideista, kuten nat-25 riumhydroksidista ja kaliumhydroksidista; alkalimetalli- karbonaateista, kuten natriumkarbonaatista ja kaliumkar-bonaaatista; alkalimetallivetykarbonaateista, kuten nat-riumvetykarbonaatista ja kaliumvetykarbonaatista; alkali-metallialkyyleistä, kuten metyylilitiumista ja n-butyyli-30 litiumista; alkyyli Grignard reagensseista; alkalimetal- liamideista, kuten litiumamidista, litiumdi-isopropyyli-amidista, natriumamidista ja kaliumamidista; alkalimetal-lialkoksideista, kuten natriummetoksidista, natriumetoksi-dista ja kalium tertiaarisesta butoksidista; alkalimetal-35 lialkanoaateista, kuten natriumasetaatista; maa-alkalime- 7 tallikarbonaateista, kuten magnesiumkarbonaatista ja kal-siumkarbonaatista; tri(alempiJalkyyliamiinista, kuten tri-metyyliamiinista, trietyyliamiinista, N,N-di-isopropyyli-N-etyyliamiinista; pyridiiniyhdisteistä, kuten pyridiinis-5 tä, pikoliinista, lutidiinista, N,N-di(alempi)alkyyliami-nopyridiinistä, kuten Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiinistä; ki-noliineista; N-(alempi)alkyylimor£oliinista, kuten N-me-tyylimorfoliinista;N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiinis-ta, kuten N,N-dimetyylibentsyyliamiinista; ja DMSO suo-10 loista, jotka valmistetaan DMS0:sta ja natriumhydridistä tai litiumhydridistä; edullisesti alkyylilitiumista, kuten metyylilitiumista ja n-butyylilitiumista ja alkalimetal-liamideista, kuten litiumamidista ja litiumdi-isopropyy-liamidista, ja sitten saatua seosta sekoitetaan.
15 Edeltävien emästen määrä, jota käytetään tässä reaktiossa ei ole erityisen rajoitettu. Tavallisesti käytetään emäksiä annoksina noin 1 - noin 20 mol, edullisesti noin 1,5 - noin 5 mol/mol 2-halogeenimetyyliatsiridiinia. Reaktiolämpötila ei ole täsmällisesti rajoitettu ja voi 20 vaihdella käytettyjen emästyyppien ja määrien mukaisesti. Tavallisesti reaktio toteutetaan edullisesti lämpötila-alueella noin -78 - noin 100 °C, edullisesti noin -78 -noin 60 °C:ssa ja näissä olosuhteissa reaktio voi olla täydellinen ajassa noin 10 minuuttia - useita päiviä.
25 Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä kaasuvir- tauksessa, kuten typpi- tai argonkaasuvirtauksessa.
Edellä mainittu vaihe antaa kaavan (VII) yhdisteen hyvänä saantona ja reaktionestettä voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Mikäli tarpeen, kaavan (VII) 30 yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa altistamalla reaktio-neste tavalliselle puhdistusmenetelmälle, kuten tislaukselle, uuttamiselle, pesemiselle, liuotinhaihdutukselle ja pylväs- tai ohutkerroskromatografialle.
Esimerkkejä 2-halogeenimetyyliatsiridiinista edel-35 tävässä reaktiossa käytettynä synteeslaineena ovat 2-kloo- 8 rimetyyliatsiridiini, 2-bromimetyyliatslridiini ja 2-jodi-metyyliatsiridiini. Nämä yhdisteet voidaan helposti valmistaa allyyliamiinista yhdenmukaisesti seuraavissa esimerkeissä 1 tai 2 kuvatulla menetelmällä.
5 Vaihe b Täsä vaiheessa edeltävässä vaiheessa a saatu kaavan (VII) l-atsabisyklo[1.1.0] saatetaan reagoimaan karboksyy-lihapon kanssa ja saatu yhdiste altistetaan solvolyysille ja muutetaan täten kaavan (IV) 3-hydroksiatsetidiiniksi. 10 Tässä reaktiossa kaavan (VII) yhdiste liuotetaan ensin reaktioinerttiin liuottimeen, kuten eetterityyppiseen liuottimeen, kuten dietyylieetteriin ja tetrahydrofu-raaniin, jotka on mainittu edellä vaiheessa a ja sitten karboksyylihappoa lisätään saatuun liuokseen ja seosta 15 sekoitetaan.
Edellä mainittu karboksyylihappo voidaan tarkoituksenmukaisesti valita muurahaishaposta ja orgaanisista hapoista, jotka ovat kuten edellä on mainittu kaavan (I) yhdisteen happoadditiosuolojen valmistuksessa. Erityisen 20 edullisia ovat muurahaishappo ja etikkahappo.
Tässä reaktiossa käytettyä karboksyylihappomäärää ei ole täsmällisesti rajoitettu. Tavallisesti karboksyylihappoa käytetään osuutena noin 1 - noin 20 mol, edullisesti noin 1,5 - noin 5 mol/mol kaavan (VII) yhdistettä.
25 Reaktiolämpötila ei ole tarkasti määritetty ja sitä voidaan tarpeen mukaan muuttaa riippuen käytetyn karboksyyli-hapon tyypistä ja määrästä. Tavallisesti reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa alueella noin -78 - noin 100 °C, edullisesti noin -78 - noin 60 °C, ja tällaisissa 30 olosuhteissa reaktio voi olla täydellinen ajassa noin 10 minuutista - useita päiviä.
Reaktio toteutetaan edulisesti inertissä kaasuvir-tauksessa, kuten typpi- tai argonkaasussa.
9 Tämän jälkeen edeltävässä reaktiossa saatu tuote altistetaan solvolyysille, kuten hydrolyysille, ja täten saadaan kaavan (IV) 3-hydroksiatsetidiini.
Mainittu solvolyysireaktio toteutetaan käsittele-5 mällä edeltävästä reaktiosta saatua yhdistettä joko vesitä! alkoholityypplsessä liuottimessa, kuten metanaolissa, etanolissa ja isopropanolissa, tai sekaliuottimessa, joka koostuu vedestä ja orgaanisesta liuottimesta, kuten ase-tonitriilistä, tetrahydrofuraanista ja dioksaanista, ja 10 sopivan emäksen tai epäorgaanisen hapon, kuten vetyklori-dihapon, rikkihapon, vetybromidihapon ja vetyjodidihapon läsnä ollessa, jotka on mainittu edeltävässä vaiheessa a lämpötila-alueella noin -20 - noin 50 °C, edullisesti niinkin alhaisessa lämpötilassa kuin 0 °C - huoneenlämpö-15 tila, noin 10 minuuttia - useita tunteja.
Mikäli tarpeen edeltävästä vaiheesta saatu reaktio-neste voidaan altistaa tavalliselle puhdistusmenetelmälle, kuten uuttamiselle, pesemiselle, liuotinhaihduttamiselle, pylväs- tai ohutkerroskromatografialle tai toistokiteytyk-20 selle ja sitten haluttu kaavan (IV) yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa. Kuitenkin ilman tällaista eristysvaihet-ta reaktionestettä voidaan käyttää sellaisenaan seuraavas-sa vaiheessa.
Vaihe c 25 Tässä vaiheessa edeltävästä vaiheesta b saatu kaa van (IV) 3-hydrokslatsetidiini muutetaan kaavan (III) 3-hydroksi-l-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetldiiniksi. Tämä vaihe voidaan toteuttaa joko menetelmällä (i) tai (ii) seuraavasti: 30 (i) Edeltävä konversio voidaan toteuttaa sekoitta malla kaavan (IV) 3-hydroksiatsetidiinlä yhdessä 2-substi-tuoidun tiatsoliinijohdannaisen kanssa, jolla on seuraava kaava (V) 35 L-/1 <V) S · 10 jossa L on jättävä ryhmä, edellä mainitussa reaktioiner-tissä liuottimessa, edullisesti alkoholityyppisessä liuot-timessa, kuten metanolissa tai etanolissa, ja edullisesti edellä mainitun sopivan emäksen, kuten natriumvetykarbo-5 naatin, kaliumvetykarbonaatin, natriumkarbonaatin tai ka liumkarbonaatin, läsnä ollessa.
Esimerkkejä L:llä merkityistä jättävistä ryhmistä edeltävän kaavan (V) yhdisteissä ovat atsidoryhmä; halo-geeniatomit, kuten kloori, bromi ja fluori; alemmat alka-10 noyylioksiryhmät, kuten asetoksi ja propionyylioksi; sul- fonyylioksiryhmät, kuten bentseenisulfonyylioksi, tosyyli-oksi ja metaanisulfonyylioksi; alemmat alkoksiryhmät, kuten netoksi ja etoksi; ja alemmat alkyylitioryhmät, kuten metyylitio ja etyylitio. Erityisen edullisia näistä ovat 15 alemmat alkyylitioryhmät.
Tässä reaktiossa käytetty kaavan (V) yhdisteen ja emäksen määrä ei ole erityisesti rajattu. Tavallisesti kaavan (V) yhdistettä ja emästä kumpaakin käytetään suhteessa noin 1 - noin 3 mol, edullisesti noin 1 - noin 1,5 20 mol/mol kaavan (IV) yhdistettä. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajattu ja sitä voidaan muuttaa käytetyn kaavan (V) yhdisteen ja emäksen ja liuotinlajien ja määrien mukaisesti. Tavallisesti kuitenkin reaktio toteutetaan sopivasti lämpötila-alueella huoneenlämpötila - noin 25 100 °C, edullisesti huoneenlämpötila - noin 80 °C ja täl laisissa olosuhteissa reaktio voi olla täydellinen noin 1 - noin 24 tunnissa.
Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä kaasuvir-tauksessa, kuten typen tai argonin kaasuvirtauksessa.
30 (ii) Kaavan (IV) yhdisteen konversio kaavan (III) yhdisteeksi voidaan myös toteuttaa sekoittamalla kaavan (IV) yhdistettä yhdessä halogeenietyyli-isotiosyanaatin kanssa edellä mainitussa sopivassa liuottimessa, edullisesti asetonitriilissä ja edullisesti edellä mainitun or-35 gaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa.
11
Esimerkkejä tässä raaka-aineena käytetystä halogee-nietyyli-isotiosyanaatista ovat kloorietyyli-isotiosya-naatti, bromietyyli-isotiosyanaatti ja jodietyyli-isotio-syanaatti. Tässä reaktiossa käytetty emäs- ja halogeeniin etyyli-isotiosyanaattimäärä ei ole erityisesti rajattu. Tavallisesti kuitenkin käytetään emästä ja halogeenietyy-li-isotiosyanaattia, kutakin osuuksina noin 1 - noin 3 mol, edullisesti noin 1 - noin 1,5 mol/mol kaavan (IV) yhdistettä. Heaktiolämpötila ei ole erityisesti rajattu ja 10 sitä voidaan tarpeen mukaan muuttaa riippuen lajista ja määrästä emästä ja halogeenietyyli-isotiosyanaattia. Tavallisesti kuitenkin reaktio toteutetaan sopivasti lämpötila-alueella noin -20 - noin 50 °C, edullisesti niinkin alhaisessa lämpötilassa kuin noin 0 °C - huoneenlämpötila 15 ja näissä olosuhteissa reaktio on täydellinen ajassa noin 10 minuuttia - useita tunteja.
Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä kaasuvir-tauksessa, kuten typen tai argonin kaasuvirtauksessa.
Riippumatta siitä kumpi menetelmä (i) tai (ii) to-20 teutetaan, reaktioneste voidaan altistaa tavalliselle puhdistusmenetelmälle, kuten uuttamiselle, pesemiselle, liuo-tinhaihduttamiselle, pylväs- tai ohutkerroskromatografiälle tai toistokiteyttämiselle, mikäli tarve vaatii ja sitten kaavan (III) yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa. 25 Lisäksi, myös kun sekoitetaan yhdessä orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, joita on mainittu edellä kaavan (I) yhdisteen happoadditiosuolojen valmistuksessa, sopivassa liuottimessa, kaavan (III) yhdiste voidaan eristää happoadditiosuolana.
30 Edeltävällä tavalla valmistettu kaavan (III) yhdis te on uusi yhdiste, jota aikaisemmin ei ole mainittu missään muualla kirjallisuudessa ja muodostaa tämän keksinnön osan.
Vaihe d 35 Tässä vaiheessa edeltävässä vaiheessa c saatu kaa van (III) 3-hydroksi-l-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiini 12 muutetaan 3-merkapto-l-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiini-johdannaiseksi, jolla on kaava (II).
Tämä vaihe voidaan toteuttaa joko menetelmällä (i) tai (ii) seuraavasti: 5 (i) Edeltävä konversio voidaan toteuttaa aktivoi malla kaavan (III) yhdisteen hydroksyyliryhmä ja tämän jälkeen saattamalla saatu aktivoitu johdannainen reagoimaan kaavan RSH yhdisteen kanssa (jossa R on kuten edellä on määritetty) tai sen suolan kanssa.
10 Esimerkkejä tioliyhdisteestä, jolla on kaava RSH, ovat tioetikkahappo, tiopropionihappo, tiobentsoehappo, t-butyylimerkaptaani, bentsyylimerkaptaani, bentshydryyli-merkaptaani, trityylimerkaptaani, bentsyylimerkaptaani, jonka fenyyliryhmä on substituoitu yhdellä tai kahdella 15 hydroksilla, nietoksilla, asetoksilla tai nitrolla, fenyy-limerkaptaani, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyy-liryhmällä, nitroryhmällä tai halogeeniatomilla, tai naf-tyylimerkaptaani. Näistä edullisia ovat tioliyhdisteet, joissa R on alempi alkanoyyliryhmä tai substituoitu tai 20 substituoimaton bentsoyyliryhmä. Lisäksi tämä tioliyhdiste voi olla suolan muodossa alkalimetallin, kuten natriumin tai kaliumin, kanssa.
Kaavan (III) yhdisteen hydroksyyliryhmän aktivoin-tireaktio voidaan toteuttaa saattamalla kaavan (III) yh-25 diste reagoimaan hydroksyyliryhmän aktivoivan reagenssin kanssa, kuten orgaanisen sulfonyylihalidin kanssa, kuten metaanisulfonyylikloridin kanssa ja 4-tolueenisulfonyyli-kloridin kanssa tai asyylihalidin, kuten asetyylikloridin kanssa edellä mainitussa inertissä liuotinmaisessa eette-30 rityyppisessä liuottimessa, kuten dietyylieetterissä ja tetrahydrofuraanissa ja edullisesti edellä mainitun sopivan emäksen, kuten orgaanisten emästen, kuten trietyyli-amiinin, di-isopropyylietyyliamiinin ja N,N-dimetyyliami-nopyridilnin tai niiden yhdistelmän läsnä ollessa.
35 Tässä reaktiossa käytetty määrä emästä ja hydrok syyliryhmän aktivoivaa reagenssia ei ole erityisesti ra- 13 jattu. Tavallisesti kuitenkin emästä ja aktivoivaa rea-genssia käytetään kutakin osuuksina noin 1 - noin 3 mol, edullisesti noin 1 - noin 1,5 mol/mol kaavan (III) yhdistettä. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajattu ja sitä 5 voidaan muuttaa tarpeen mukaan riippuen tyypistä ja määrästä emästä ja aktivoivaa reagenssia. Tavallisesti reaktio toteutetaan kuitenkin sopivasti lämpötila-alueella noin -20 - noin 50 °C, edullisesti jopa verrattain niinkin alhaisessa lämpötilassa kuin 0 °C - huoneenlämpötila, ja 10 näissä olosuhteissa reaktio voi olla täydellinen n 10 minuutissa - useiden tuntien jälkeen.
Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä kaasuvir-tauksessa, kuten typpi- tai argonkaasuvirtauksessa.
Sitten kaavan (III) yhdistettä, jonka hydroksyyli-15 ryhmä on aktivoitu, sekoitetaan yhdessä edeltävän yhdisteen kanssa, jolla on kaava RSH, tai sen suolan kanssa edellä mainitussa sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidissa ja täten saadaan haluttuja kaavan (II) yhdisteitä tässä vaiheessa.
20 Tässä reaktiossa käytetty määrä tioliyhdistettä, jolla on kaava RSH, tai sen suolaa ei ole erityisesti rajattu. Tavallisesti käytetään kuitenkin yhdistettä tai sen suolaa osuuksina noin 1 - noin 8 mol, edullisesti noin 1 -noin 6 mol/mol yhdistettä, jonka hydroksyyliryhmä on ak-25 tivoitu. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajattu ja sitä voidaan tarpeen mukaan muuttaa riippuen tyypistä ja määrästä tioliyhdistettä tai sen suolaa. Tavallisesti kuitenkin reaktio toteutetaan sopivasti lämpötila-alueella noin 0 - noin 150 °C, edullisesti huoneenlämpötilassa -30 noin 120 °C:ssa, ja näissä olosuhteissa reaktio on täydellinen noin 10 minuutissa - noin useiden tuntien jälkeen. Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä kaasuvir-tauksessa, kuten typpi- tai argonkaasuvirtauksessa.
(ii) Kaavan (III) yhdisteen konversio kaavan (II) 35 yhdisteeksi voidaan myös toteuttaa saattamalla kaavan (III) yhdiste reagoimaan di(alempi)alkyyliatsodikarboksy- 14 laatin, trifenyylifosfiinin ja edeltävän yhdisteen kanssa, jolla on kaava RSH.
Esimerkkejä tässä käytetyistä di(alempi)alkyyliat-sodikarboksylaateista ovat dietyyliatsodikarboksylaatti ja 5 di-isopropyyliatsodikarboksylaatti. Kaavan RSH yhdisteenä voidaan käyttää edeltävässä vaiheessa (i) mainittuja.
Reaktio voidaan toteuttaa sekoittamalla kaavan (III) yhdistettä yhdessä di(alempi)alkyyliatsodikarboksy-laatin, trifenyylifosfiinin ja yhdisteen kanssa, jolla on 10 kaava RSH, edellä mainitussa sopivassa liuotinmaisessa eetterityyppisessä liuottimessa, kuten dietyylieetterissä ja tetrahydrofuraanissa.
Tässä reaktiossa käytetty määrä di(alempi)alkyyli-atsodikarboksylaattia, trifenyylifosfiiniä ja yhdistettä, 15 jolla on kaava RSH, ei ole erityisen rajattu. Tavallisesti näitä yhdisteitä kuitenkin käytetään osuuksina noin 1 -noin 3 mol, edullisesti noin 1 - noin 2 mol/mol kaavan (III) yhdistettä. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajattu ja sitä voidaan muuttaa tarpeen mukaan riippuen tyy-20 pistä ja määrästä reagenssia ja yhdisteitä. Tavallisesti kuitenkin reaktio toteutetaan sopivasti lämpötila-alueella noin -20 - noin 50 °C, edullisesti noin 0 °C:ssa - huoneenlämpötilassa ja tällaisissa olosuhteissa reaktio voi olla täydellinen noin 10 minuuttissa - useiden tuntien 25 jälkeen.
Reaktio toteutetaan edullisesti inertlssä kaasuvir-tauksessa, kuten typpi- tai argonkaasuvirtauksessa.
Riippumatta siitä kumpi menetelmä (1) tai (ii) toteutetaan reaktioneste voidaan altistaa tavalliselle puh-30 distusmenetelmälle, kuten uuttamiselle, pesemiselle, liuo- tinhaihduttamiselle, pylväs- tai ohutkerroskromatografial-le tai toistokiteyttämiselle, mikäli tarve vaatii ja sitten kaavan (II) yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa. Lisäksi myös, kun sekoitetaan yhdessä edellä mainittujen 35 orgaanisten happojen tai epäorgaanisten happojen kanssa 15 sopivassa liuottimessa, kaavan (II) yhdisteet voidaan eristää sopivien happoadditiosuolojen muodossa.
Täten saadut kaavan (II) yhdisteet ovat myös uusia yhdisteitä, joita ei ole aikaisemmin mainittu kirjallisuu-5 dessa ja ne muodostavat osan tätä keksintöä.
Vaihe e Tässä vaiheessa kaavan (II) 3-merkapto-l-(1,3-tiat-solin-2-yyli)atsetidiinijohdannaiset tai niiden happoaddi-tiosuolat, jotka on saatu edeltävässä vaiheessa d, muute-10 taan lohkaisemalla ryhmä R niistä tämän keksinnön kaavan (I) 3-merkapto-l-(l,3-tiatsolin-2-yyliJatsetidiiniksi tai sen happoadditiosuoloiksi.
Ryhmä R voidaan lohkaista kaavan (II) yhdisteistä edellä mainitun solvolyysireaktion, kuten hydrolyysin 15 avulla tai seuraavan hydrogenolyysireaktion avulla.
Hydrogenolyysi voidaan toteuttaa käsittelemällä kaavan (II) yhdisteitä esimerkiksi pH 5 - 7 puskuriliuoksessa, kuten asetaattipuskuriliuoksessa, morfoliinipropaa-nisulfonaatti-natriumhydroksidipuskuriliuoksessa tai fos-20 faattipuskuriliuoksessa; sekaliuottimessa, joka koostuu näistä puskuriliuoksista ja alkoholipitoisista liuottimista; tai sekaliuottimessa, kuten tetrahyhdrofuraani-vedessä, tetrahydrofuraani-etanoli-vedessä, dioksaani-vedessä, dioksaani-etanoli-vedessä ja n-butanoli-vedessä, joista 25 kukin sisältää dikaliumfosfaattia, natriumbikarbonaattia ja vastaavia; käyttäen vetyä noin 1 - 4 ilmakehää, hyd-rauskatalyytin, kuten platinaoksidin, palladium/aktiivi-hiilen tai palladiumhydroksidi/aktiivihiilen läsnä ollessa lämpötila-alueella noin 0 - noin 50 °C noin 0,25 - 5 tun-30 tia.
Edeltävä vaihe antaa tämän keksinnön kaavan (I) yhdisteen hyvänä saantona. Reaktioneste voidaan altistaa tavalliselle puhdistusmenetelmälle, kuten uuttamiselle, pesemiselle, liuotinhalhduttamiselle, pylväs- tai ohutker-35 roskromatografialle tai toistokiteyttämiselle, tarvittaes- 16 sa ja sitten kaavan (I) yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa.
Prosessimuunnelma B:
Toisessa ehdotetussa prosessissa kaavan (I) yhdiste 5 aikaansaadaan kaavan (VII) yhdisteestä, joka voidaan valmistaa edellä mainitulla tavalla 2-halogeenimetyyllatsiri-diinista reaktiosarjan avulla, joka on esitetty seuraavas-sa kaaviossa B.
10 Kaavio B
/\ (VII)
VN
15 S —
Ca) HN—
T
\\—g—fJH (VI) 20 L/ \/ (b)
T
25 HS—-(7
Seuraavassa on esitetty kaavion B menetelmä yksi- 30 tyiskohtaisesti kussakin vaiheessa:
Vaihe a Tässä vaiheessa kaavan (VI) 2-(atsetidin-3-yyli-tio)-l,3-tiatsoliini valmistetaan saattamalla kaavan (VII) l-atsabisyklo[1.1.0]butaani reagoimaan 1,3-tiatsolidiini- 35 2-tiolin kanssa.
17 Tämä reaktio voidaan toteuttaa sekoittamalla kaavan (VII) l-atsabisyklo[1.1.0]butaania ja 1,3-tiatsolidiini-2-tionia edellä mainitussa sopivassa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa ja edullisesti edellä mainitun 5 sopivan emäksen, kuten alkalimetallihydridin, kuten nat-riumhydridin tai alkalimetallialkoksidin, kuten natriumme-toksidin, läsnä ollessa.
Tässä reaktiossa käytetty määrä 1,3-tiatsolidiini-2-tionia ja emästä ei ole erityisesti rajoitettu. Tavaili-10 sesti kuitenkin niitä käytetään osuuksina noin 1 - noin 3 mol, edullisesti noin 1 - noin 1,5 mol/mol 1-atsabisyklo-[1.1.0]butaania, jolla on kaava (VII). Reaktiolämpötila ei ole tarkasti rajattu ja sitä voidaan tarpeen mukaan muuttaa riippuen tyypistä ja määrästä 1,3-tiatsolidiini-2-tio-15 nia ja emästä. Tavallisesti reaktio kuitenkin toteutetaan sopivasti lämpötila-alueella noin -78 - noin 100 °C, edullisesti -78 °C:ssa - huoneenlämpötilassa ja tällaisissa olosuhteissa reaktio voi olla täydellinen noin 1 - noin 24 tunnissa.
20 Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä kaasuvir- tauksessa, kuten typpi- tai argonkaasuvirtauksessa.
Edeltävä vaihe antaa kaavan (VI) yhdisteen hyvänä saantona. Reaktioneste voidaan altistaa tavalliselle puhdistusmenetelmälle, kuten uuttamiselle, pesemiselle, liuo-25 tinhaihduttamiselle, pylväs- tai ohutkerroskromatografial- le tai toistokiteyttämiselle, tarvittaessa ja sitten kaavan (VI) yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa. Lisäksi sekoitettaessa edeltävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa sopivassa liuottimessa kaavan (VI) yhdiste voi-30 daan eristää sopivana happoadditiosuolana.
Saatu kaavan (VI) yhdiste on uusi yhdiste, jota aikaisemmin ei ole koskaan mainittu kirjallisuudessa ja muodostaa osan tätä keksintöä.
Vaihe b 35 Tässä vaiheessa edeltävästä vaiheesta saatua kaavan (VI) 2-(atsetidin-3-yylitio)-l,3-tiatsoliinia käsitellään 18 hapolla ja täten se muutetaan tämän keksinnön mukaiseksi kaavan (I) 3-merkapto-l-(l,3-tiatsolin-2-yyli)atsitidii-niksi.
Tämä reaktio voidaan toteuttaa sekoittamalla edel-5 tävää kaavan (VI) yhdistettä ja happoa edellä mainitussa sopivassa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa. Esimerkkejä edellä mainitusta haposta ovat orgaaniset ja epäorgaaniset hapot, jotka edellä on mainittu kaavan (I) yhdisteen happoadditiosuolan muodostajina. Edullisesti 10 niistä käytetään alempia alkyylisulfonihappoja, kuten metyyli su 1 f onihappoa .
Tässä reaktiossa käytetty happomäärä ei ole erityisesti rajattu. Tavallisesti käytetään kuitenkin noin 0,1 -noin 3 moolin osuuksia, edullisesti noin 0,1-1 mol/mol 15 kaavan (VI) yhdistettä. Reaktiolämpötila ei ole tarkasti rajattu ja sitä voidaan tarpeen mukaan muuttaa riippuen hapon tyypistä ja määrästä. Tavallisesti reaktio kuitenkin toteutetaan sopivasti lämpötila-alueella huoneenlämpötila - noin 100 °C, edullisesti huoneenlämpötilassa - noin 20 80 °C:ssa ja tällaisissa olosuhteissa reaktio voi olla täydellinen noin 10 minuutissa - useiden tuntien jälkeen.
Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä kaasuvir-tauksessa, kuten typpi- tai argonkaasuvirtauksessa.
Edeltävä vaihe antaa kaavan (I) yhdisteen hyvänä 25 saantona. Reaktioneste voidaan altistaa tavalliselle puh distusmenetelmälle, kuten uuttamiselle, pesemiselle, liuo-tinhaihduttamiselle, pylväs- tai ohutkerroskromatografiälle tai toistokiteyttämiselle, tarvittaessa ja sitten kaavan (I) yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa.
30 Prosessimuunnelma C:
Kolmannessa ehdotetussa prosessissa kaavan (I) yhdiste muodostetaan kaavan (VII) yhdisteestä, joka voidaan valmistaa edellä mainitulla tavalla 2-halogeenimetyyliat-siridiinista seuraavassa kaaviossa C esitetyn reaktiorei-35 tin avulla.
19
Kaavio C
(VII) 5 (a ) v 10 *\/m <VI!I) (b)
V
15 HS—-*\ ^1)
Seuraavassa menetelmä kaaviossa C on esitetty yksi-20 tylskohtaisesti kussakin vaiheessa.
Vaihe a Tässä vaiheessa kaavan (VII) l-atsabisyklo[1,1.0]-butaani muutetaan kaavan (VIII) 3-merkaptoatsetidiiniksi.
Edeltävä reaktio voidaan toteuttaa sekoittamalla 25 kaavan (VII) yhdistettä yhdessä edellä mainitun kaavan RSH yhdisteen tai sen suolojen kanssa edellä mainitussa sopivassa liuottimessa ja sitten lohkaistaan R ryhmä saadusta yhdisteestä.
Esimerkkejä kaavan RSH yhdisteestä tai sen suolois-30 ta ovat edellä mainitut yhdisteet. Näistä yhdisteistä edullisia ovat ne, joissa R on alempi alkanoyyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton bentsoyyliryhmä tai niiden suolat natriumin tai kaliumin kanssa.
Tässä reaktiossa käytetty määrä yhdistettä RSH kaa-35 van (VII) yhdisteen kanssa ei ole erityisesti rajoitettu. Tavallisesti käytetään kuitenkin osuuksia noin 1 - noin 5 20 mol, edullisesti noin 1 - noin 3 mol/mol kaavan (VII) yhdistettä. Reaktiolämpötila ei ole rajattu ja sitä voidaan tarpeen mukaan muuttaa riippuen yhdisteen RSH tyypistä ja määrästä. Tavallisesti reaktio toteutetaan sopivasti läm-5 pötilassa alueella noin -78 - noin 80 “C, edullisesti -50 °C:ssa - huoneenlämpötilassa ja tällaisissa olosuhteissa reaktio voi olla täydellinen noin 10 minuutissa -useiden tuntien jälkeen.
Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä kaasuvir-10 tauksessa, kuten typpi- tai argonkaasuvirtauksessa.
Tämän jälkeen ryhmän R lohkaisu edeltävästä reaktiosta saadusta yhdisteestä voidaan toteuttaa yhdenmukaisesti edeltävän prosessimuunnelman A vaiheessa e esitetyn menetelmän kanssa.
15 Kun tämä reaktio toteutetaan käyttäen tiollyhdis- tettä, jonka R on asyyliryhmä, lähtöaineena, lisätään ryhmä R kahtena mooliekvivalenttina suhteessa kaavan (VII) yhdisteeseen tietyin ehdoin (katso: esimerkki 9, joka on esitetty myöhemmin). Tässä tapauksessa ryhmä R voidaan 20 kuitenkin myös lohkaista yhdenmukaisesti edeltävässä pro-sessimuunnelmassa A esitetyn vaiheen e menetelmän kanssa (katso: esimerkki 10, joka on esitetty myöhemmin).
Edeltävä vaihe antaa kaavan (VIII) yhdisteen hyvänä saantona. Reaktioneste voidaan altistaa tavalliselle puh-25 distusmenetelmälle, kuten uuttamiselle, pesemiselle, liuo-tinhaihduttamiselle, pylväs- tai ohutkeroskromatografialle tai toistokiteyttämiselle tarvittaessa ja sitten kaavan (VIII) yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa. Lisäksi sekoitettaessa yhdessä edeltävän orgaanisen tai epäorgaani-30 sen hapon kanssa sopivassa liuottimessa kaavan (VIII) yhdiste voidaan eristää sopivana happoadditiosuolana.
Vaihe b Tässä vaiheessa edeltävässä vaiheessa a saatu kaavan (VIII) yhdiste saatetaan reagoimaan edellä mainittujen 35 kaavan (V) 2-substituoitujen 1,3-tiatsoliinijohdannaisten 21 kanssa ja täten saadaan tämän keksinnön mukainen kaavan (I) yhdiste.
Tämä vaihe voidaan toteuttaa samalla tavalla kuin edeltävän prosessimuunnelman A vaiheen c menetelmä (i) tai 5 (ii).
Riippumatta siitä kumpaa menetelmää (i) tai (ii) käytetään, reaktioneste voidaan altistaa tavalliselle puhdistusmenetelmälle, kuten uuttamiselle, pesemiselle, liuo-tinhaihduttamiselle, pylväs- tai ohutkerroskromatografialle 10 tai toistokiteyttämiselle tarvittaessa ja sitten kaavan (I) yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa.
Sekoitettaessa yhdessä edeltävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa sopivassa liuottimessa edeltävissä prosessmuunnelmissa A - C saatu kaavan (I) yhdiste 15 voidaan eristää happoadditiosuolojen muodossa. Saaduista happoadditiosuoloista suola epäorgaanisen hapon, erityisesti vetykloridihapon, kanssa voidaan helposti saada kiteiden muodossa, joilla on erinomainen varastointistabiilisuus, kuten seuraavissa esimerkeissä on esitetty ja se on melko 20 hyödyllinen synteesivälituotteenä, jolla on pitkä varas- tointiaika.
Edellä mainitulla tavalla voidaan saada kaavan (I) 3-merkapto-l-(1,3-tiatsolin~2-yyli)atsetidiini tai sen hap-poadditiosuoloja.
25 Kuten jäljempänä esimerkissä 13 on esitetty ja kaa viossa D on kuvattu voidaan käyttämällä kaavan (I) mukaista yhdistettä saada hyvällä saannolla kaavan (IX) mukainen karbapeneemiyhdiste, jolla on erinomainen antibakteerinen aktiivisuus ja joka esteröitynä muuttuu oraalisesti annet-30 tavaksi.
22
Kaavio D
HOj; H^PH3
Wi 0-!"«#!
5 β N
0 COOPNB
HS —. HCI
10 v S-J
(I) v H0, H H ,% 1.5 s\ N — CH3 Γ \-S—\ /N-/7
>~N^f ^ Λ-J
COOPNB' 20 ,r
ΠΟ H H Ά COOH
(IX) 30 Seuraavassa tätä keksintöä kuvataan yksityiskohtai semmin esimerkkien, valmistusesimerkkien ja koe-esimerk-kien avulla. Tätä keksintöä eivät seuraavat kuvaukset kuitenkaan rajoita.
Kuvauksissa esitetyillä tunnuksilla on seuraavat 35 merkitykset:
Ac: asetyyli PNB: p-nitrobentsyyli 23
Esimerkki 1 N · HBr h2n-^. -* /~~\^κΒΓ 5 (1) (2) 94 ml:aan bromiliuosta liuotettuna 110 ml:aan di-etyylieetteriä lisättiin 80 g allyyliamiinia (1) tipoit-10 tain lämpötilassa 15 °C tai alemmassa lämpötilassa ja sekoitettiin yksi päivä huoneenlämpötilassa. Kun reaktio oli täydellinen, saostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja pestiin 55 ml:11a dietyylieetteriä ja altistettiin sitten tyhjökuivaukselle ja täten saatiin 302,6 g (saanto 15 99,6 %) 2-bromimetyyliatsiridiinihydrobromidia (2).
1H-NMR (CD30D) 6: 3,35 (dd, 1H, J = 9,89 Hz, 14,19 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 3,30 Hz, 14,19 Hz), 3,86 (dd, 1H, J - 8,58 Hz, 10,89 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 4,62 Hz, 10,89 Hz), 4,4 - 4,6 (m, 1H).
20 Esimerkki 2
m · HCI
H2N · ^ Z-\^( 25 (1) (3) 900 ml kuivattua dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 9,64 ml sulfuryylikloridia ja katalyyttinen määrä jodia liuotettuna siihen, altistettiin palautusjäähdytykselle 30 40 °C:ssa ja tähän liuokseen lisättiin tipoittain 100 ml kuivattua dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 7,6 ml allyyliamiinia (1) liuotettuna siihen, ja tämän lisäyksen jälkeen liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktion jälkeen reaktioneste jätettiin seisomaan, 35 kunnes se saavutti huoneenlämpötilan, ja sitten suodatta- 24 maila saatu jäännös pestiin dikloorimetaanilla ja n-hek-saanilla ja tämän jälkeen altistettiin tyhjökuivaukselle ja täten saatiin 8,37 g (saanto 65,8 %) 2-kloorimetyyli-atsiridiinihydrokloridla (3).
5 iH-NMR (D20) 6: 3,26 (dd, 1H, J = 9,57 Hz, 13,85
Hz), 3,53 (dd, 1H, J = 3,30 Hz, 13,85 Hz), 3,78 (dd, 1H, J = 6,60 Hz, 12,21 Hz), 3,88 (dd, 1H, J - 4,95 Hz, 12,21 Hz), 4,38 - 4,47 (m, 1H).
Esimerkki 3 Ä^, — O _ H.-/)» *, (3) (4) (5) 15 25 ml tetrahydrofuraanisuspensiota, jossa oli 1,28 g edeltävästä esimerkistä 2 saatua 2-kloorimetyyli-atsiridiinihydrokloridia (3), sekoitettiin typen ilmakehän paineessa -78 °C:ssa, ja tähän liuokseen lisättiin tipoit-tain 5 minuutin aikana 21 mmol n-butyylilitiumia. Lisäyk-20 sen jälkeen liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa yksi tunti, ja samalla kun liuoksen annettiin saavuttaa huoneenlämpötila, liuosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia. Reaktionesteeseen lisättiin 2 ml 50-%:ista vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. 25 Tämän jälkeen reaktioneste tislattiin normaalipaineessa ja täten saatiin l-atsabisyklo[l.1.0]butaani (4), jonka kiehumispiste oli noin 51 °C. Saatu tisle kuivattiin kalium-hydroksidilla ja kaliumkarbonaatilla ja jäähdytettiin sitten -40 °C:seen ja tisleeseen lisättiin tipoittain liuos, 30 jossa oli 5 ml tetrahydrofuraania, jossa oli 1,13 ml muurahaishappoa. Saatu liuos jätettiin seisomaan, kunnes se saavutti huoneenlämpötilan, ja sitten sitä sekoitettiin vielä 18 tuntia, ja tämän jälkeen liuotin kondensoitiin alennetussa paineessa ja tähän liuokseen lisättiin 16 μΐ 35 metanoliliuosta, jossa oli 60 mmol väkevää vetykloridihap- 25 poa 0 °C:ssa, ja tämän jälkeen liuosta sekoitettiin 20 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja täten satlin 570 mg (saanto 52,0 %) 3-hydroksiatsetidiini-hydrokloridia (5) värittömien neulamaisten kiteiden muo-5 dossa.
1H-NMR (D20) 6: 4,0 - 4,3 (m, 2H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,6 - 4,8 (m, 1H).
Esimerkki 4 10 HO—· HCI -- (5) (6) (i) 73 ml:aan metanolihappoanhydridiliuosta, jossa 15 oli 7,95 g edeltävästä esimerkistä (3) saatua 3-hydroksi- atsetidiinihydrokloridia (5), lisättiin 5,09 g kaliumve-tykarbonaattia huoneenlämpötilassa ja sitten lisättiin 9,67 g 2-(metyylitlo)-l,3-tiatsoliinia tipoittain ja sitten saatua liuosta kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin 20 20 tuntia. Sen jälkeen kun reaktionesteen oli annettu seistä, kunnes se saavutti huoneenlämpötilan, lisättiin vielä 3,63 g kallumvetykarbonaattia ja nestettä sekoitettiin yksi tunti samassa lämpötilassa. Kun reaktio oli ohi, sakka poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin 25 tyhjössä ja saatuun jäännökseen lisättiin 100 ml tetrahyd-rofuraania ja saatua seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Liukenemattomat ainekset poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä ja sitten jäännös altistettiin silikageelipylväskromatografiälle 30 (eluentti: kloroformi - metanoli) ja täten saatiin 8,23 g (saanto 71,5 %) 3-hydroksi-l-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atse-tldliniä (6) värittömien kiteiden muodossa.
:H-NMR (CDC13) 6: 3,356 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 3,70 - 4,00 (m, 4H), 4,211 (t, 2H, J - 8,21 Hz), 4,622 - 4,705 35 (m, 1H), 4,971 (s, 1H).
26 (ii) 1,5 ml asetonitriilihappoanhydrldiliuosta, jossa oli 219 mg 3-hydroksiatsetidiinihydrokloridia (5) jäähdytettiin 0 °C:seen typpivirtauksessa ja tähän liuokseen lisättiin 0,31 ml trietyyliamiinia ja tämän jälkeen 5 0,3 ml asetonitrillihappoanhydridiliuosta, jossa oli 250 mg kloorietyyli-isotiosyanaattia liuotettuna siihen, ja saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja liuos jätettiin seisomaan, kunnes se saavutti huoneenlämpötilan, minkä jälkeen liuosta sekoitettiin vie-10 lä kaksi tuntia. Sitten dikloorimetaania lisättiin reak-tlonesteeseen ja saatu liuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella ja tämän jälkeen di-kloorimetaanikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kondensoitiin sitten alennetussa paineessa ja täten saa-15 tiin 300 mg (saanto 95 %) 3-hydroksi-l-(l,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiiniä (6) värittömien neulamaisten kiteiden muodossa.
Tämän tuotteen NMR-spektri oli täysin identtinen edeltävässä vaiheessa saadun tuotteen (i) spektrin kanssa. 20 Esimerkki 5 N—1 N— HO—N—^ --►- AcS—N—^ \y s— V/ s.........
25 (6) (7) (i) 2 ml:aan tetrahydrofuraanihappoanhydridisuspen-siota, jossa oli 790 mg 3-hydroksi-l-(l,3-tiatsolin-2-yy-li)atsetidllniä (6) edeltävästä esimerkistä 4, lisättiin 6 mg N,N-dimetyyliaminopyridiiniä samalla kun suspensiota 30 jäähdytettiin jäillä ja tämän jälkeen lisättiin tipoittain 557 mg trietyyliamiinia ja 575 mg mesyylikloridia samalla kun suspensiota jäähdytettiin jäillä ja saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia samassa lämpötilassa. Kun reaktio oli ohi, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja saatuun jään-35 nökseen lisättiin etyyliasetaattia ja saatu seos pestiin 27 kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuok-sella. Sitten saatua vesipitoista kerrosta uutettiin edelleen etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin 5 tyhjössä ja jäännös altistettiin silikageelipylväskromato-grafialle (eluentti: kloroformi-metanoli) ja täten saatiin 995 mg (saanto 84,3 %) 3-mesyylioksi-l-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiiniä värittömien kiteiden muodossa.
XH-NMR (CDC13, 270 MHz, ppm) 6: 3,07 (s, 3H), 3,39 10 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,03 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 4,14 - 4,19 (m, 2H), 4,37 - 4,31 (m, 2H), 5,28 - 5,33 (m, 1H).
Sitten 1 ml:aan dimetyyliformamidianhydridin liuosta, jossa oli 118 mg 3-mesyylioksi-l-(1,3-tiatsolin-2-yy-li)atsetidiiniä, joka oli saatu edeltävästä reaktiosta, 15 lisättiin 228 mg kaliumtioasetaattia huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa neljä tuntia. Kun reaktio oli ohi, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja sitten etyyli-asetaattilisäyksen jälkeen liuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella kaliumvetykarbonaattiliuoksella ja sitten 20 vesipitoinen kerros takaisinuutettiin etyyliasetaatilla.
Saatu orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja jäännös altistettiin silikageelipylväskromatogrfialle (eluentti: kloroformi) ja täten saatiin 88 mg (saanto 81,2 %) 3-asetyylitio-l-(1,3-tiatsolin-2-yyli)-atsetidiiniä (7) 25 vaaleankeltaisen öljymäisen aineen muodossa.
^-NMR (CDCI3) 6: 2,333 (s, 3H), 3,352 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 3,885 (dd, 2H, J = 8,24, 5,28 Hz), 4,012 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 4,250 - 4,374 (m, 1H), 4,426 (t, 2H, J = 8,25 Hz).
30 (ii) Lisättiin 119 mg 3-hydroksi-l-(1,3-tiatsolin- 2-yyli)atsetidiiniä (6) ja 2 mooliekv. tioetikkahappoa samalla jäillä jäähdyttäen 10 ml:aan tetrahydrofuraani-liuosta, jossa oli 2 mooliekv. trifenyylifosfiinia ja 2 mooliekv. dietyyliatsodikarboksylaattia ja saatua liuosta 35 sekoitettiin yksi tunti samassa lämpötilassa ja vielä yksi 28 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktionesteen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja saatu jäännös altistettiin silikagee-lipylväskromatografialle (eluentti: kloroformi-etanoli) ja täten saatiin 107 mg (saanto 65 %) 3-asetyyli-l-(1,3-5 tiatsolin-2-yyliJatsetidiiniä (7).
Tämän tuotteen NMR-spektri oli täysin identtinen tuotteen spektrin kanssa, joka oli saatu edeltävässä vaiheessa (i).
Esimerkki 6
^ 'HCI
(7) (8) 15 12,98 g esimerkistä 5 saatua 3-asetyylitio-l-(1,3- tiatsolin-2-yyli)atsetidiiniä (7) liuotettiin 58,3 ml:aan isopropyylialkoholia ja saatua liuosta jäähdytettiin jäillä, lisättiin 37,3 ml kaliumhydroksidin liuosta (1,69 N) liuotettuna metanoliin ja saatua liuosta sekoitettiin 10 20 minuuttia. Sitten samassa lämpötilassa lisättiin 66 ml:n liuos (2 N) hydrokloridihappoa metanolissa edeltävään liuokseen niin, että voitiin tukahduttaa ja tämän jälkeen saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlmpötilas-sa, liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. 25 Jäännös, joka oli saatu kondensoimalla suodos, liuotettiin 39 ml:aan isopropyylialkoholia ja senjälkeen kun liukenemattomat aineet oli poistettu suodattamalla suodos konden-soitiln. Saatuun jäännökseen lisättiin 58,5 ml n-butanolia niin, että jäännös voitiin kondensoida ja täten saatiin 30 3-merkapto-l-( 1,3-tiatsolin-2-yyli )atsetidiinihydrokloridi (8) kellertävän valkoisen kiinteän aineen muodossa.
Tähän kiinteään aineeseen lisättiin 22,8 ml aseto-nitriiliä ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia niin, että seos liukeni ja sitten llsät-35 tiin tipoittain 113,4 ml asetonia 30 minuutin aikana. Sit- 29 ten lisättiin edelleen 113,4 ml asetonia tipoittain 15 minuutin aikana ja saatua liuosta sekoitettiin sitten 30 minuuttia jäähdyttäen jäillä. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin sitten 150 ml:11a ase-5 töniä ja kuivattiin tämän jälkeen päivä alennetussa paineessa ja sitten saatiin 10,41 g (puhtaus 97,5 %? saanto 80,3 %) 3-merkapto-l-(l,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiinihyd-rokloridia (8) värittömien neulamaisten kiteiden muodossa.
1H-NMR (CDC13) 6: 2,57 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,59 (t, 10 2H, J = 7,4 Hz), 4,02 - 4,18 (m, 4H), 4,63 (t, 2H, J = 7,4
Hz), 5,19 - 5,26 (m, 1H), 12,9 (s, 1H).
Tämän tuotteen kiderakenne vahvistettiin polarisoivan mikroskoopin avulla. Lisäksi röntgendifraktiossa havaittiin ominainen piikki kullekin seuraavista hilava-15 kioista (d) (yksikkö: A) 7,32, 5,96, 5,04, 5,00, 4,90, 4,44, 4,23, 4,08, 3,79, 3,71, 3,66, 3,29, 3,14, 3,10, 2,98, 2,91, 2,82, 2,55, 2,50.
Molemmat edeltävät kidesuodokset ja asetonipesut 20 kondensoitiin ja saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan n-butanolia ja kondensoitiin uudestaan ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa yhden päivän. Saatuun 1,7 g:n oranssinväriseen kiinteään aineeseen lisättiin 1,7 ml asetonitriiliä ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia 25 huoneenlämpötilassa niin, että se liukeni ja saatuun liuokseen lisättiin 17 ml asetonia tiputtaen 15 minuutin aikana ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia jäillä jäähdyttäen ja täten saatiin 1,2 g (puhtaus 89,3 %; saanto 8,5 %) 3-merkapto-l-(l,3-tiatsolin-2-yyll)atsetidiinihyd-30 rokloridia (8) värittömien neulamaisten kiteiden muodossa.
Esimerkki 7 30 S . *, /\ V* 5 (2) (4) -►- ^—S— 10 _ ' \^/ (9) 12 ml:aan kuivattua tetrahydrofuraanisuspensiota, jossa oli 1,00 g 2-bromimetyyliatsiridiinihydrobromidia 15 (2) edeltävästä esimerkistä 1, lisättiin tipoittain 5,94 ml (1,63 M) n-butyylilitiumia -78 °C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin yksi tunti. Reaktioneste tislattiin normaalipaineessa vesihauteessa (90 °C) ja kukin haihdutettu jae otettiin talteen ja täten saatiin 1-atsabisyklo-20 [1.1.0]butaaniliuos (4) liuotettuna tetrahydrofuraaniin.
5 ml:aan kuivattua tetrahydrofuraanllluosta, jossa oli 550 mg (4,61 mmol) 1,3-tiatsoliini-2-tlonla, joka oli jäähdytetty jäillä, lisättiin 181 mg (55 %) natrlumhydri-diä ja saatua seosta sekoitettiin yksi tunti. Saatuun 25 liuokseen lisättiin tipoittain edeltävää atsabisyklo- [1.l.Ojbutaaniliuosta liuotettuna tetrahydrofuraaniin -78 °C;ssa ja saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja sitten reaktioneste altistettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografialle ja täten saatiin 30 2-(atsetidin-3-yylitio)-l,3-tiatsolidiini (9).
1H-NMR (CD3OD) 6: 3,32 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,46 (dd, 2H, J - 6 Hz, 10 Hz), 3,90 (dd, 2H, J = 8 Hz, 10 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 8 Hz), 4,3 - 4,5 (m, 1H).
Esimerkki 8 31 CH> — η5Κ)νΛ- (9) (10)
Tetrahydrofuraanlanhydridiliuokseen, jossa oli 2~(atsetidin-3-yylitio)-l,3-tiatsolidiiniä (9) edeltävästä esimerkistä 7, lisättiin 0,329 ml metyylisulfonihappoa ja 10 sitten liuotin kondensoitiin alennetussa paineessa ja saatuun liuokseen lisättiin metanolia ja altistettiin kuumentamiselle ja palautusjäähdytykselle kolmeksi tunniksi. Kun reaktio oli ohi, liuotin tislattiin pois ja jäännös jäähdytettiin ja puhdistettiin korkean erotuskyvyn nestekroma-15 tografiällä ja täten saatiin 186 mg (saanto 23,2 %) tämän keksinnön 3-merkapto-l-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiiniä (10).
Hydrokloridin, joka oli saatu käsittelemällä edeltävää yhdistettä (10) vetykloridihapolla, NMR-spektri oli 20 täysin identtinen edeltävässä esimerkissä 6 saadun yhdisteen (8) spektrin kanssa.
Esimerkki 9 25 Z-\^5r ~* O" A°S-<(/Ac (2) (4) (1!) Käyttäen 2,00 g edeltävästä esimerkistä 1 saatua 2-bromimetyyliatsiridiinihydrobromidia valmistettiin 30 l-atsabisyklo[l.1.0]butaanin (4) liuos liuotettuna tetra-hydrofuraanlln samalla menetelmällä kuin edeltävässä esimerkissä 7. Sitten 5 ml:aan kuivattua tetrahydrofuraani-liuosta, jossa oli 1,32 ml tioetikkahappoa, lisättiin ti-poittain yhdisteen (4) liuos liuotettuna tetrahydrofuraa-35 niin lämpötilassa -40 °C tai alemmassa lämpötilassa ja 32 saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Kun reaktio oli ohi, liuotin tislattiin pois ja jäännös erotettiin ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografi-sesti (eluentti: kloroformi-asetoni) ja täten saatiin 5 828 mg (saanto 51,8 %) l-asetyyli-3-asetyylitioatsetidii- niä (11).
lH-NMR (CDC13) ö: 1,87 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,89 (dd, 1/2 x 2H, J = 5 Hz, 10 Hz), 4,01 (dd, 1/2 x 2H, J = 5 Hz, 9 Hz), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 4,42 (t, 1/2 x 2H, J -10 10 Hz), 4,61 (t, 1/2 x 2H, J = 10 Hz).
Esimerkki 10
AcS—NAc -HS Nti
HCI
15 (11) (12) 104 mg:aan esimerkistä 9 saatua l-asetyyli-3-ase-tyylitioatsetidiiniä (11) lisättiin 1,0 ml 2,6 N vetyklo-rldihappoa ja saatua liuosta kuumennettiin palautusjääh-20 dyttäen yksi tunti. Kun reaktio oli ohi, vettä lisättiin ja liuos pestiin etyyliasetaatilla ja sitten vesipitoinen kerros haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös kuivattiin tyhjössä ja täten saatiin 71 mg (saanto 94,4 %) 3-merkap-toatsetidiinihydrokloridia (12).
25 1H-NMR (D20) 6: 4,0 - 4,3 (m, 3H), 4,5 - 4,7 (m, 2H).
Esimerkki 11
30 O HS^0NH
^ v - HCI
(3) (12) Käyttäen 1,28 g esimerkistä 2 saatua 2-kloorimetyy-liatsiridiinihydrokloridia (3) saatiin tetrahydrofuraani-35 liuos, jossa oli l-atsablsyklo[l.1.0]butaania (4). Tämä 33 liuos kuivattiin kaliumhydroksidilla ja kaliumkarbonaatilla, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 0,85 ml tioetikka-happoa huoneenlämpötilassa. Kun saatua liuosta oli sekoitettu yksi tunti samassa lämpötilassa, reaktioneste kon-5 densoitlin alennetussa paineessa ja sitten lisättiin 3,33 ml 3 N vetykloridihappoa ja saatua liuosta kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin yksi tunti. Reaktioneste jätettiin seisomaan, kunnes se saavutti huoneenlämpötilan, minkä jälkeen siihen lisättiin 30 ml vettä, ja saatu liuos 10 pestiin etyyliasetaatilla. Erottamisen avulla saatu vesipitoinen kerros yhdistettiin vesipitoisen kerroksen kanssa, joka oli uutettu orgaanisesta keroksesta ja sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä ja täten saatiin 913 mg (saanto 72,7 %) 3-merkapto-atsetidiinihydrokloridia (12) 15 värittömän öljymäisen aineen muodossa.
Yhdisteen (12) NMR-spektri oli täysin identtinen edeltävässä esimerkissä saadun yhdisteen spektrin kanssa.
Esimerkki 12 20 HS— HCI -HS—' HC| (12) (8)
Liuokseen, jossa oli 22,7 mg 3-merkapto-atsetidii-25 nihydrokloridia (12), joka oli saatu edeltävästä esimerkistä 11, liuotettuna 95-%:iseen metanoliin (sisältäen 1 ml: n vettä), lisättiin 26,6 mg 2-(metyylitio)~l,3-tiatsoliinia ja 5,2 mg trifenyylifosfiinia ja saatua liuosta kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin kuusi tun-30 tia. Kun reaktio oli ohi, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja saatu jäännös liuotettiin 0,1 N vetykloridihappoon ja saatu seos pestiin etyyliasetaatilla. Liuotin saadussa vesipitoisessa kerroksessa haihdutettiin tyhjössä ja saatu jäännös erotettiin ja puhdistettiin korkean erotuskyvyn 35 nestekromatografiällä ja täten saatiin 29,1 mg (saanto 34 73.4 %) 3-merkapto-l-(l,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiinlhyd-rokloridia (8) värittömien neulamaisten kiteiden muodossa.
Tuotteen NMR-spektri oli täysin identtinen edeltävässä esimerkissä 6 saadun tuotteen spektrin kanssa.
5 Esimerkki 13
HS—<^NH · HCI -+- HS-<^N-^ . CH3SO3H
10 (12) (13)
Liuokseen, jossa oli 63,3 mg edeltävässä esimerkissä 10 saatua 3-merkapto-atsetidiinihydrokloridia liuotettuna 1,0 ml:aan kuivattua tetrahydrofuraania, lisättiin 0,07 ml trietyyliamiinia typpivirtauksessa huoneeniämpöti-15 lassa ja saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 70,3 mg 2-kloorietyyll-lsotiosyanaattia liuotettuna kuivaan tetrahydrof uraaniin ja saatua liuosta sekoitettiin edelleen yksi tunti. Kun reaktioneste oli jäähdytetty 0 °C:seen, 20 lisättiin 0,04 ml metaanisulfonlhappoa tipoittain ja saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä. Saatuun jäännökseen lisättiin 1,0 ml kuivattua metanolia ja saatua liuosta kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin yksi tuntia ja sitten liuotin 25 haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös erotettiin ja puhdistettiin ohutkerroskromatografisesti ja täten saatiin 53.4 mg {saanto 39,2 %) 3-merkapto-l-(1,3-tiatsolin-2-yy-11 )atsetidiinimetaanisulfonaattia (13) värittömän öljymäi-sen aineen muodossa.
Esimerkki 14 35
HsY)lK' ~] HCI
H)Jr L-T3 S
5 CH3jt^0P0 « W 2-—-►
° COOPNB
(1 4) 10 h<Lh ^CH3
CH3'jZp>-S-^)^] -K
Q> ' b
„v COOPNB
(15) 15 H0. H H Ά CH3 ' )/-S—0N_<\
/-N-f V \J (16) C00H
(i) 700 mg 3-merkapto-l“(1,3-tiatsolin-2-yyli)atse-tidiinihydrokloridia (8), joka oli saatu edeltävästä esl-25 merkistä 6, liuotettiin 15 ml:aan sekaliuotinta, joka koostui vedestä, asetonitriilistä ja kloroformista, ja saatuun liuokseen lisättiin 1668 mg p-nitrobentsyyli-(1R,5R,6S)-2-(difenyylifosforyylloksi)-6-[(R)-l-hydroksi-etyyli] -l-metyylikarbapen-2-eeml-3-karboksylaattia (14 ), 30 Saatuun liuokseen, joka jäähdytettiin jäissä, lisättiin 2,8 ml di-isopropyylietyyliamiinia typplvirtauksessa ja saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktionesteeseen lisättiin etyyliasetaattia ja saatu liuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykar-35 bonaattiliuoksella ja kyllästetyllä vesipitoisella nat- 36 riumkloridiliuoksella ja sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä ja saatu jäännös altistettiin silikageelipylväskro-matografialle (eluentti: kloroformi-asetoni) ja täten saatiin 1339 mg (saanto 92 %) p-nitrobentsyyli-(1R,5S,6S)-2-5 ( 1- (1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidin-3-yyli]tio-6-[(R)-1- hydroksietyyli]-l-metyyli-karbapen-2-eemi-3-karboksylaat-tia (15).
1H-NMR (CDC13) 6: 1,235 (d, 3H, J = 7,26 Hz), 1,349 (d, 3H, J - 6,27 Hz), 3,160 (kvintetti, 1H, J = 7,26 Hz), 10 3,265 (dd, 1H, J - 2,3, 6,26 Hz), 3,367 (t, 2H, J = 7,26
Hz), 3,898 - 4,038 (m, 4H), 4,071 - 4,147 (m, 1H), 4,212 -4,278 (m, 2H), 4,372 (2H, J = 7,92 Hz), 5,255 ja 5,517 (d (AB), 2H, J = 13,85 Hz), 7,665 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 8,226 (d, 2H, J = 8,58 Hz) 15 (ii) Liuokseen, jossa oli 1 339 mg edeltävästä reaktiosta (i) saatua yhdistettä (15) liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin 60 ml 0,38 M fosfaat-tipuskuriliuosta (pH 6,0) ja 11,2 g sinkki jauhetta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti kaksi tuntia. Reak-20 tioneste suodatettiin CeliteR:n läpi niin, että liukenemattomat aineet poistuivat ja sitten suodos säädettiin pH-arvoon 5,5 pesun jälkeen etyyliasetaatilla. Sitten saatu liuos kondensoitiin alennetussa paineessa ja tämä konden-soitu liuos altistettiin pylväskromatografiälle Diaion HP-25 40R:llä (Mitsubishi Chemical Corporationin valmistama) (eluentti: 5-%:inen vesipitoinen isopropyylialkoholiliuos) ja täten saatiin 861 mg (saanto 87 %) haluttua (1R,5S,6S)-2-[1—(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidin-3-yyli]tio-6-[(R)-l-hydroksietyyli] -l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksylaattia 30 (16).
XH-NMR (Da0) 6: 1,093 (d, 3H, J = 6,93 Hz), 1,207 (d, 3H, J = 6,27 Hz), 3,05 - 3,20 (m, 1H), 3,357 (dd, 1H, J = 2,3, 5,94 Hz), 3,558 (t, 2H, J - 7,26 Hz), 3,920 (t, 2H, J s 7,26 Hz), 4,00 - 4,20 (m, 5H), 4,20 - 4,30 (m, 35 1H), 4,60 - 4,70 )m, 1H) IR (KBr): 1740, 1640, 1590 cm'1 37
Koe-esimerkki 1
Edeltävästä esimerkistä 6 saatu 3-merkapto-l-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidiinihydrokloridi (8) kiteiden muodossa jätettiin seisomaan kuivassa tilassa huoneenlämpöti-5 lassa yhdeksi kuukaudeksi. Tämän jälkeen voitiin todeta, että tämän yhdisteen puhtaus ei ollut yhtään muuttunut ja että sillä oli hyvä varastointistabiilisuus.
Koe-esimerkki 2
Seuraavalla menetelmällä määritettiin esimerkin 14 10 menetelmällä saadun yhdisteen (16) antibakteerinen aktiivisuus käyttäen tämän keksinnön yhdistettä (I) synteesivä-lituotteena.
(1) Koemenetelmä Käytettiin agar-kasvatusalusta laimennusmenetelmää 15 standardimenetelmän mukaisesti julkaisusta Japanese Chemotherapy Society [Chemotherapy, osa 29, 76 - 79 (1981)]. Käytännössä Mueller-Hinton (MH) agar elatusnestettä, jossa oli testi mikro-organismeja, viljeltiin yön yli 37 °C:ssa ja saatu elatusneste laimennettiin puskuroidulla gelatii-20 nisuolaliuoksella (BSG) niin, että testimikro-organismin pitoisuus oli noin 106 solua/ml. Sitten käyttäen mikrovil-jelijää tätä laimennettua liuosta istutettiin noin 5 μΐ kuhunkin MH-agar-elatusnesteeseen, joka sisälsi koeyhdis-tettä. Täten minimimäärä koeyhdistettä, jossa ei havaittu 25 mitään testimikro-organismin kasvua inkuboinnin jälkeen 37 °C:ssa 18 tuntia, oli minimi-inhibitiopitoisuus (Minimum Inhibitory Concentration) (MIC). Kaikki tässä käytetyt koeorganismit olivat standardikantoja.
(2) Tulokset 30 Edeltävän kokeen tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
38
Taulukko 1 MIC (pg/ml)
Koeorganismi Koeyhdiste (16) S. aureus FDA209P JC-1 0,013 5 S. aureus Terajima < 0,006 S. aureus MS353 < 0,006 S. pyogenes Cook < 0,006 B. subtilis ATCC 6633 0,025 M. luteus ATCC 9341 0,2 10 E. coli NIHJ JC-2 0,013 E. coli K-12 C600 0,1 E. cloacae 963 0,05 E. aerogenes ATCC 13048 0,1 K. pneumoniae PCI-602 0,013 15 S. typhimurium 11D971 0,025 S. typhi 901 < 0,006 S. paratyphi 1015 0,05 S- schottmuelleri 8006 0,025 S. enteritidis G14 0,39 20 S. marcescens IAM 1184 0,05 M. morganll IF0 3848 0,39 P. mirabilis IF0 3849 0,39 P. vulgaris 0X-19 0,1 P. vulgaris HX-19 0,1 25 P. rettgeri IF0 3850 0,39
Edeltävistä tuloksista voidaan todeta, että tämän keksinnön kaavan (I) yhdisteet ovat hyödyllisiä karbape-neemiyhdisteiden välituotteina, joilla on erinomainen an-30 tibakteerinen aktiivisuus.
Claims (10)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ^ dj 5 tunnettu siitä, että 2-(atsetidin-3-yylitio)tiatsolii-ni, jolla on seuraava kaava (VI) /\ y—S—( (VI) saatetaan reagoimaan hapon kanssa.
2. Menetelmä kaavan {1} mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuoloj en valmistamiseksi, *<)Κ- (I) tunnettu siitä, että 3-merkapto-atsetidiini, jolla on seuraava kaava (Vili) NS (VIII) 15 saatetaan reagoimaan 2-suhstituoidun-l,3-tiatsoliinijohdannaisen kanssa, jolla on seuraava kaava (V) N-η L— Λ-* (V) jossa L on jättävä ryhmä.
3. Menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuoloj en valmistamiseksi, (i) tunnettu siitä, että 3-merkapto-atsetidiini, jolla on seuraava kaava (vm) HS <^)nh (VIII) 5 saatetaan reagoimaan halogeenietyyli-isotiosyanaatin kanssa .
4. Menetelmä kaavan {1} mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, <n 10 tunnettu siitä, että {a} 1-atsabisyklo[1.1.0]butaani, jolla on seuraava kaava (VII) \^/N (VII) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava 15 kaava RSH jossa R on asyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton 20 alempi alkyyliryhmä tai aryyliryhmä, tai sen suolan kanssa, minkä jälkeen R ryhmä lohkaistaan pois saadusta yhdisteestä ja (b) saatu 3-merkaptoatsetidiini, jolla on seuraava kaava (VIII) HS-~-<^^NH (Vili) saatetaan reagoimaan 2-substituoidun-1,3-tiatsoliinijohdannaisen kanssa, jolla on seuraava kaava (V) N~ L—(/ \ (V) s—1 5 jossa L on jättävä ryhmä,
5. Menetelmä kaavan {1} mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, (n tunnettu siitä, että 10 (a) 1-atsabisyklo[1.1.0]butaani, jolla on seuraava kaava (VII) <\^H (VII) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava 15 RSH jossa R on asyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton alempi alkyyliryhmä tai aryyliryhmä, 20 tai sen suolan kanssa, minkä jälkeen R ryhmä lohkaistaan pois saadusta yhdisteestä ja (b) saatu 3-merkaptoatsetidiini, jolla on seuraava kaava (Vili) (Vim saatetaan reagoimaan halogeenietyyli-isotiosyanaatin kanssa .
6. Menetelmä kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai 5 sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, (III) tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on seuraava kaava (IV) HO \ >H \/ uv) 10 saatetaan reagoimaan halogeenietyyli-isotiosyanaatin kans sa .
7. Menetelmä kaavan (lii) mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, HO (III) 15 tunnettu siitä, että (a) 1-atsabisyklo[1.1.Ojbutaani, jolla on seuraava kaava (VII) (VII) saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, saatu yhdis-20 te altistetaan solvolyysille ja (b) saatu 3-hydroksiatsetidiini, jolla on seuraava kaava (IV) H0“< \h \/ (IV) saatetaan reagoimaan 2-substituoidun-l,3-tiatsoliini-johdannaisen kanssa, jolla on seuraava kaava (V) N— L—0 (v) 5 jossa L on jättävä ryhmä.
8. Menetelmä kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, (III) tunnettu siitä, että 10 (a) l-atsabisyklo[l.1.0]butaani, jolla on seuraava kaava (VII) <v") saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, saatu yhdiste altistetaan solvolyysille ja 15 (b) saatu 3-hydroksiatsetidiini, jolla on seuraava kaava (iv) HO—\ \h \y (iv) saatetaan reagoimaan halogeenietyyli-isotiosyanaatin kanssa . 20 9. 2-(atsetidin-3-yylitio)tiatsoliini, jolla on seuraava kaava (VI) S—<\/NH tVI) ja sen happoadditiosuolat.
10. Menetelmä kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, j~~N S yNH (VI) 5 tunnettu siitä, että 1-atsabisyklo [1.1. OJbutaani, jolla on seuraava kaava (VII) (VH) saatetaan reagoimaan 1,3~tiatsolidiini-2-tiolin kanssa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33142394 | 1994-12-12 | ||
| JP33142394 | 1994-12-12 | ||
| JP25728195 | 1995-09-11 | ||
| JP25728195 | 1995-09-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI955954A0 FI955954A0 (fi) | 1995-12-12 |
| FI955954A FI955954A (fi) | 1996-06-13 |
| FI120402B true FI120402B (fi) | 2009-10-15 |
Family
ID=26543132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI955954A FI120402B (fi) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Menetelmä tioliyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5659043A (fi) |
| EP (1) | EP0717042B1 (fi) |
| KR (1) | KR100337053B1 (fi) |
| AT (1) | ATE201410T1 (fi) |
| AU (1) | AU703119B2 (fi) |
| CA (1) | CA2164918C (fi) |
| DE (1) | DE69521012T2 (fi) |
| DK (1) | DK0717042T3 (fi) |
| ES (1) | ES2156917T3 (fi) |
| FI (1) | FI120402B (fi) |
| GR (1) | GR3035925T3 (fi) |
| HU (4) | HU223477B1 (fi) |
| IL (1) | IL116331A (fi) |
| NO (1) | NO955007L (fi) |
| PT (1) | PT717042E (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100451670B1 (ko) * | 2001-09-14 | 2004-10-08 | 한국화학연구원 | 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의제조방법 |
| KR100621782B1 (ko) * | 2004-06-14 | 2006-09-19 | 한국과학기술연구원 | 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 |
| CN102532139A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN102731502B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-08-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种碳青霉烯抗生素的制备方法 |
| CN102731503B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-02-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种泰比培南的制备方法 |
| CN102250080B (zh) * | 2011-04-26 | 2015-06-03 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备方法 |
| CN102757430B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-04-13 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN104292222B (zh) * | 2013-07-17 | 2017-05-10 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 |
| RU2766579C2 (ru) | 2015-07-02 | 2022-03-15 | ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи | Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение |
| CN112321582B (zh) * | 2020-11-03 | 2021-12-03 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种泰比培南侧链的合成及中间体的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
-
1995
- 1995-12-11 CA CA002164918A patent/CA2164918C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 PT PT95119485T patent/PT717042E/pt unknown
- 1995-12-11 NO NO955007A patent/NO955007L/no unknown
- 1995-12-11 AT AT95119485T patent/ATE201410T1/de active
- 1995-12-11 DK DK95119485T patent/DK0717042T3/da active
- 1995-12-11 ES ES95119485T patent/ES2156917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 EP EP95119485A patent/EP0717042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 DE DE69521012T patent/DE69521012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 IL IL11633195A patent/IL116331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 US US08/570,888 patent/US5659043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-12 FI FI955954A patent/FI120402B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 HU HU0203892A patent/HU223477B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU9503548A patent/HU223536B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU0203890A patent/HU223472B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 KR KR1019950048784A patent/KR100337053B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 HU HU0203891A patent/HU223476B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 AU AU40359/95A patent/AU703119B2/en not_active Expired
-
2001
- 2001-05-24 GR GR20010400749T patent/GR3035925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4035995A (en) | 1996-06-20 |
| ATE201410T1 (de) | 2001-06-15 |
| ES2156917T3 (es) | 2001-08-01 |
| DK0717042T3 (da) | 2001-08-06 |
| HU223477B1 (hu) | 2004-07-28 |
| AU703119B2 (en) | 1999-03-18 |
| IL116331A (en) | 2000-02-17 |
| EP0717042A1 (en) | 1996-06-19 |
| DE69521012D1 (de) | 2001-06-28 |
| FI955954A0 (fi) | 1995-12-12 |
| DE69521012T2 (de) | 2001-09-06 |
| HU0203890D0 (en) | 2003-01-28 |
| GR3035925T3 (en) | 2001-08-31 |
| CA2164918A1 (en) | 1996-06-13 |
| KR960022512A (ko) | 1996-07-18 |
| IL116331A0 (en) | 1996-03-31 |
| EP0717042B1 (en) | 2001-05-23 |
| HU0203891D0 (en) | 2003-01-28 |
| HUT75098A (en) | 1997-04-28 |
| US5659043A (en) | 1997-08-19 |
| CA2164918C (en) | 2007-09-25 |
| HU223472B1 (hu) | 2004-07-28 |
| FI955954A (fi) | 1996-06-13 |
| NO955007L (no) | 1996-06-13 |
| HU223536B1 (hu) | 2004-08-30 |
| NO955007D0 (no) | 1995-12-11 |
| PT717042E (pt) | 2001-08-30 |
| HU223476B1 (hu) | 2004-07-28 |
| KR100337053B1 (ko) | 2002-11-07 |
| HU9503548D0 (en) | 1996-02-28 |
| HU0203892D0 (en) | 2003-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001426B1 (ko) | 카르바페넴 화합물의 제조방법 | |
| FI83419B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra. | |
| FI106962B (fi) | Menetelmä (1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-tiatsolin-2-yyli)atsetidin-3-yyli]-tio-6-[(R)-1-hydroksietyyli]-1-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4866171A (en) | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate | |
| EP0893446B1 (en) | Cephem compounds and drugs containing the compounds | |
| EP0472062A1 (en) | Beta-lactam compounds, and their production and use | |
| FI120402B (fi) | Menetelmä tioliyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote | |
| FI86729C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva (1r,5s,6s)-2-substituerade tio-6-/(r)-1-hydroxietyl/-1-metylkarbapenem-3-karboxylsyraderivat | |
| US5783703A (en) | Sulfur-containing compounds method for their use and prodction | |
| EP0480100B1 (en) | Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof | |
| KR870000525B1 (ko) | 2-아자사이클로알킬티오페넴 유도체의 제조방법 | |
| KR100345465B1 (ko) | 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| NO169716B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske beta-laktam-karboksylsyrer | |
| US5153188A (en) | Piperidylthiocarbapenem derivatives | |
| US5241073A (en) | Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof | |
| KR100345468B1 (ko) | 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP3209675B2 (ja) | チオール化合物 | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| AU604949B2 (en) | (1r,5s,6s)-2-substituted thio-6-{(r)-1-hydroxyethyl}-1-methyl-carbapenem-3- carboxylic acid derivatives | |
| KR870000524B1 (ko) | 2-디옥사시클로알킬티오 페넴유도체의 제조방법 | |
| FI76802C (fi) | 3-jodcyklohexylentio- och 3-jodalkylentio-7-oxo-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2-karboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| PL150254B1 (fi) | ||
| NO842882L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 2-heterocykloalkyltiopenem-derivater | |
| KR20060066987A (ko) | 사이클릭우레아기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는1―베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120402 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PFIZER JAPAN INC. Free format text: PFIZER JAPAN INC. |
|
| MA | Patent expired |