KR870000525B1

KR870000525B1 - 2-아자사이클로알킬티오페넴 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870000525B1
Application number: KR1019840006347A
Authority: KR
Inventors: 세이키 하마나카 어네스트
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 존 에이. 밸코스키
Priority date: 1983-10-14
Filing date: 1984-10-13
Publication date: 1987-03-14
Also published as: FI82250C; YU44241B; JPS60120881A; YU173584A; FI844023A0; PT79346A; PL250031A1; ES8602012A1; DD223453A5; ZA847982B; PT79346B; SU1340590A3; EG16589A; ES536687A0; FI82250B; HUT35264A; NO167573B; PH20520A; HU194248B; NO844090L

Abstract

내용 없음.

Description

2-아자사이클로알킬티오페넴 유도체의 제조방법

본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규 6-알파-1-하이드록시에틸-2-치환된-2-페넴-3-카복실산화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은

이고, 여기에서 A는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌, 탄소원자가 옥소치환기를 갖는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌, 또는 메틸렌이 산소, S(O)_m또는 N-R₃로 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬렌이며,

B는 카보닐, 티오카보닐, 메틸렌 또는 이민이고,

R₂는 수소, 포르밀, 알킬카보닐, N-알킬아미카보닐,

N-알킬아미노설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬, 또는 아미노카보닐, 알킬 -S(O)_m-, 하이드록실, 아미노, 알킬카보닐아미노, 포름아미노 또는 알킬설포닐아미노로 치환된 알킬이며, 이때 각 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 함유하고,

R₃는 수소, 메틸, 포르밀, 메틸카보닐 또는 메틸설포닐이며,

alk는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,

n은 0 또는 1이며,

m은 0,1 또는 2이고 ;

R₁은 수소 또는 생체내에서 가수분해되는 에스테르 형성 그룹이다.

본 발명은 2-아제티디논(β-락탐)환을 함유하는 항균제에 관한 것이다.

특정 2-치환된-2-페넴-3-카복실산 화합물이 이미 알려져있으나, 바람직한 항균적 치료 특성을 갖는 신규의 화합물이 끊임없이 요구되고 있다.

본 발명의 범주에는 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염도 포함된다.

상기식에서

R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 의미와 같다.

바람직한 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 A가 알킬렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸이고 n이 0인 화합물이며, R₁이 수소이고, R이 2-피롤리돈-3-일, 2-피롤리돈-4-일, 피페리딘-2-온-3-일, 1-메틸-피페리딘-2-온-3-일, 또는 2-피페리돈-5-일인 화합물이 특히 바람직하다.

또한, A가 알킬렌이고, B가 메틸렌이며, R₂가 포르밀이고 n이 0인 화합물이 바람직하며, R₁이 수소이고 R이 1-포르밀-3-피롤리디닐 또는 1-포르밀피레리딘-3-일인 화합물이 특히 바람직하다.

바람직한 화합물은 또한 A가 카보닐에틸렌 또는 카보닐프로필렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸리고, 단 A의 에틸렌 또는 프로필렌이 B에 결합된 화합물이며, R₁이 수소이고, R이 피롤리딘-2,5-디온-3-일인 화합물이 특히 바람직하다.

또한, A가 1-옥사알킬렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸이고, n이 1이며, 단 1-옥사알킬렌에 존재하는 산소가 B에 결합된 화합물도 바람직하며, R1이 수소이고, R이(3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸, (3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2- 온-5-일)메틸, (1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸, 또는(1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일)메틸인 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명에는 또한 A가 1-옥사알킬렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸이고, n이 0인 화합물, 특히 R₁이 수소이고, R이 3-메틸-퍼하이드로-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일인 화합물이 포함된다.

또한, 본 발명에는 A가 1-티아알킬렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸이고, n이 1인 화합물, 특히 R₁이 수소이고, R이(1,3-티아졸리딘-2-온-4-일)메틸인 화합물이 포함된다.

본 발명에는 또한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물과 약학적으로 무독한 희석제 또는 담체로 이루어진 약학조성물 및 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 항균 유효량을 투여하여 포유류의 세균성 감염증을 치료하는 방법도 포함된다.

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 항균제로 유용하며, 구조식(Ⅲ)의 비사이클릭 핵을 함유하는 유도체이다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 구조식(Ⅲ)의 핵은 "2-페넴"으로 불리워지며, 환원자는 그림과 같이 번호를 매긴다. 환상탄소원자 6에 부착된 탄소원자는 8번으로 주어진다. 또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 약자 "PNB"는 P-니트로벤질 그룹을 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에서 브리지헤드(bridge head) 5번 탄소상의 수소와 6번 탄소상의 나머지 수소는 시스 또는 트란스위치일 수 있다.

본 발명에는 두 이성체뿐 아니라, 그들의 혼합물도 포함된다. 트란스이성체가 일반적으로 약제용으로 바람직하며, 시스 이성체는 트란스 이성체로 쉽게 전환될 수 있다.

일반적으로 5번 탄소는 본명세서에서 사용된, 프레로그-인골드(Prelog-Ingold) R,S입체화학 명명법을 따른 R의 절대배위를 갖는다. 따라서, R1이 수소이고 R이 2-피롤리돈-3-일인 일반식 (Ⅱ)의 화합물은(5R, 6S)-6-[(R)[1-하이드록시-에틸]-2-(2-피롤리돈-3-일)티오-3-카복실-2-페넴으로 명명된다.

알다시피 신규 화합물의 여러 광학활성이성체가 가능해진다. 본 발명에는 그러한 광학 활성 이성체뿐 아니라 그들의 혼합물도 포함된다.

본 발명에는 3-카복실 그룹이, 생체내에는 가수분해 되는 비-독성 에스테르 그룹으로 에스테르화되는 페넴이 포함된다. 이들 에스테르는 포유류의 혈액 및 조직에서 쉽게 분해되어 상응하는 페넴-3-카복실산을 방출한다. 가수분해가 용이한 에스테르-형성 잔기의 대표적인 예로는 탄소수 3 내지 8의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시-카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-알콕시-카보닐]아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, r-부티로락톤-4-일, 알킬부위가 탄소수 4 내지 12인 카복시알킬카보닐옥시메틸 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일-메틸이 있다.

R₁이 생체내에서 가수분해되는 에스테르 형성그룹인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 산(R₁은 수소이다)을 염기와 반응시켜 상응하는 음이온을 생성시킨다. 적절한 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 테트라-알킬암모늄등이 있다. 음이온은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 수용액, 예를 들어 테트하이드로푸란, 및 중탄산나트륨 또는 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 함유하는 수용액을 동결건조시켜 제조할 수 있다.

생성된 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 음이온을 아세톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중, 약 20내지 약 50℃, 바람직하게는 25℃에서 상응하는 R₁의 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시킨다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 반응도식 A 내지 C에 따라 합성할 수 있다.

반응도식 A에서 보는 바와 같이, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 일반식(Ⅳ)의 디브로모페남으로 부터 요시다등의 방법 [참고 : Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 29, 2899-2909(1981)]에 따라 제조될 수 있다. 디브로모페남(Ⅳ)을 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 톨루엔, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매중, 약 -90℃ 내지 -40℃, 바람직하게는 약 -78℃에서, t-부틸 마그네슘클로라이드와 교환 반응시킨다. 다른 유기금속성 시약을 또한 사용할 수 있다. 생성된 반응혼합물을 동일반응계내에서 적절한 알데하이드로 처리하며, 예를들어 1-하이드록시에틸 유도체의 경우에는 아세트 알데하이드로 처리한다. 알데하이드는 약 -80℃ 및 -60℃에서 가하고, 아세트 알데하이드의 경우에는 약 -78℃에서 가하는 것이 바람직하다.

생성된 브로모 하이드록시 페남(Ⅴ)을 수소화시켜 6-브로모 치환기를 제거한다. 수소화 촉매로는 팔라듐과 같은 귀금속 촉매가 적절하다. 반응은 약 1내지 4기압, 바람직하게는 4기압의 압력, 약 0내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서, 1 : 1 메탄올-물 또는 1 : 1 테트라하이드로 푸란-물, 바람직하게는 1 : 1메탄올-물과 같은 양자성 용매중에 수행된다.

생성된 일반식(Ⅳ)의 알코올은 일반식

(여기에서 R₉는 각 경우 탄소수 1내지 6의 알킬이며, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)의 트리알킬 할로실란으로 보호될 수 있다. 따라서 디메틸-t-부틸클로로실란은 약 5내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성, 비양자성용매중, 이미다졸과 같은 아민 양자수용체의 존재하에서 일반식(Ⅶ)에서와 같은 트리알킬실릴 하이드록실 보호그룹을 형성한다.

일반식(Ⅶ)의 화합물을 아세트산중, 약 90℃의 온도에서 아세트산 제2수은으로 처리하면 올레핀(Ⅷ)이 수득된다.

목적하는 아제티디논(Ⅸ)을 수득하기 위해, 올레핀(Ⅷ)을 디클로로메탄과 같은 반응-불활성용매중, 약 -80 내지 -40℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 오존화한다. 반응 생성물을 메탄올과 같은 알칸올로 처리하여 아제티딘(Ⅸ)을 수득한다.

반응도식 B에서 보는 바와 같이, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식 M⁺R₁₀-S-C(S)-S-(여기에서 R₁₀은 탄소수 1 내지 4의 아릴, 바람직하게는 에틸이고, M은 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속이다)의 트리티오카보네이트염으로 처리하여 일반식(Ⅹ)의 화합물을 얻는다. 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Ⅹ)의 화합물로 전환시키는 반응은 유기용매 또는 물, 바람직하게는 물과 디클로로메탄의 혼합물중, 약 0내지 35℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행된다.

일반식(Ⅹ)의 화합물을 각 알킬이 탄소원자 1 내지 4개인 3급 알킬아민, 예를들어 에틸-디-이소프로필아민의 존재하에서 P-니트로벤질 클로로-옥살레이트와 축합시켜 일반식(XI)의 화합물을 얻는다. 이 축합 반응은 반응불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중, 약 5내지 25℃, 바람직하게는 약 10℃에서 수행된다.

생성된 일반식(XI)의 화합물을 트리클로로메탄과 같은 반응 불활성용매중, 약 40내지 80℃, 바람직하게는 약 60℃에서 트리에틸포스파이트와 같은 트리알킬 포스파이트(여기에서 각 알킬은 탄소원자 1내지 4개를 함유한다)를 사용하여 폐환시켜 일반식(XII)의 페넴을 수득한다.

화합물(XIII)의 티오그룹을 디클로로메탄과 같은 반응 불활성용매중, 약 -10내지 -30℃, 바람직하게는 -20℃에서 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용하여 상응하는 설폭사이드(XIII)로 산화시킨다.

일반식(XIII)의 화합물에서 설폭사이드와 예를들어 머캅타이드의 나트륨 또는 칼륨 염을 에탄올 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기용매중, 약 -10 내지 -50℃, 바람직하게는 -35℃에서 반응시켜 일반식 R-S-의 머캅타이드로 치환시킨다.

일반식 R-SH의 출발 머캅탄 또는 일반식 R-S-C(O)CH₂의 출발 티오 아세테이트는 공지되었거나, 본 분야에서 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다[참조 : J.L Wardell, "Prepartion of Thilos," in The chemistry of the Thiol Groups, S. Patai, editor, John Wiley & Sons, London, 1974, 4장]. 또한 알코올 및 적절한 티올산의 존재하에서 트리페닐포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트를 사용하여 알코올을 티올 및 티올에스테르로 전환시킬 수도 있다[참조 : Volante, Tetrahedron Letters, 22, 3119-3122(1981)].

일반식(XIV) 화합물의 경우, 산-보호 그룹(PNB)을 제거하기 위해 가수소분해 하기전에, 트리알킬 실릴그룹을 제거하여 일반식(XV)의 화합물을 수득하는 것이 바람직하다. 트리알킬 실릴그룹은 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성용매중, 약 15 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 테트라알킬암모늄 플루오라이드로 제거한다.

일반식(XV)의 화합물을 통상의 가수소분해 반응으로 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키며, 그 반응은 이러한 전환형태에 대한 통상적인 방식으로 수행된다. 따라서, 일반식(XV)화합물의 용액을 탄산칼슘상 팔라듐 또는 셈라이트(규조토)상 팔라듐 촉매와 같은 귀금속 가수소분해 촉매의 촉매량 존재하에서 수소 또는 불활성 희석제(예, 질소 또는 아르곤)와 혼합된 수소 대기하에, 교반하거나 진탕한다. 이러한 가수소분해에 사용하기 편리한 용매로는 메탄올과 같은 저급알칸올 ; 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트와 같은 저분자량에스테르 ; 물 ; 및 이들 용매의 혼합물이 있다. 그런데, 출발물질이 예를들어 수성테트라하이드로푸란과 같이 용성인 상태하의 조건을 선택하는 것이 유용하다. 가수소분해는 일반적으로 실온, 약 0.5 내지 약 5kg/㎠의 압력에서 수행된다. 촉매량은 더 많이 사용될 수도 있지만 일반적으로 출발물질에 대해 약 10중량% 내지 출발물질과 동일한 량으로 사용된다. 반응은 주로 약 1시간 수행한 후, 여과하고 계속해서 진공중에 용매를 제거하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 간단히 회수한다. 탄산칼슘상 팔라듐을 촉매로 사용한 경우에는 생성물을 칼슘염으로서 분리시키고, 셀라이트상 팔라듐을 사용한 경우에는 생성물을 나트륨염으로서 분리시킨다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 β-락탐화합물에 대한 통상의 방법으로 정제할 수 있다. 예를들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 세파덱스상 겔 여과법 또는 재결정법으로 정제할 수 있다.

또 다른 합성방법은 반응도식 C에 나타나 있다. 일반식(Ⅸ)의 아제티딘과 일반식 M⁺R-S-C(S)-S-(여기에서 M은 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속이다)의 트리-티오카보네이트를, X를 제조하기 위한 상기 방법에 따라 반응시킨다.

생성된 트리티오카보네이트(XVA)를 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 벤젠과 같은 비양자성 용매중, 약 25 내지 110℃, 바람직하게는 약 80℃에서(P-니트로벤질옥시카보닐)(디하이드록시)메탄으로 처리하여 일반식(XVI)의 알코올을 수득한다.

알코롤(XVI)을 산수용체로 제공되는 2-6-루티딘과 같은 장애된 아민의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 반응-불활성 유기용매중, 약 -10 내지 75℃, 바람직하게는 0℃에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 클로라이드(XVII)를 제조한다.

클로라이드(XVII)룰 2,6-루티딘과 같은 3급 아민의 존재하에서, 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중, 약 25℃에서 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀과 반응시켜 일반식(XVIII)의 화합물을 얻고, 이를 톨루엔과 같은 방향족 용매중에서 환류시켜 폐환시킴으로써 일반식(XIV)의 페넴을 수득한다.

일반식 M⁺R-S-(C=S)-S-의 트리티오 카보네이트 염은 일반식 R-SH의 머캅탄으로부터 제조되거나 일반식 RSC(O)CH₃이 티오아세테이트를 알칼리금속 알콕사이드로 처리하고, 계속해서 이황화탄소로 처리하므로써 수득된다.

요시다등에 의한 상기 방법을 이용하면, 페넴의 6번 탄소에서의 입체화학 뿐 아니라, 6번 탄소에 부착된 하이드록시에틸그룹은 일반식(Ⅱ)에서와 같다. 반응도식 B 또는 C를 사용한 폐환 생성물의 주 입체화확은 페넴환의 5번 위치에서의 수소가 6번 탄소상의 수소에 대해 트란스 위치이며, α-배위에 있다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 산성이며, 염기성 시약과 함께 염을 형성한다. 그러한 염은 본 발명의 범주내에 포함된다. 이들 염은 표준방법, 예를들어 산성 및 염기성 화합물을 일반적으로 화학량론적 비율로 수성, 비-수성 또는 부분적으로 수성인 매질 중에서 접촉시키므로써 제조될 수 있다. 다음에는 여과하거나, 비용매로 침전시킨 후 여과하거나, 용매를 증발시키거나, 수용액의 경우에는 동결건조시켜 회수한다. 염형성에 적절히 사용된 염기성 시약에는 유기 및 무기형태 둘다 속하며, 암모니아, 유기아민, 알칼리금속, 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 수소화물 및 알콕사이드뿐 아니라, 알칼리토금속 수산화물, 탄산연, 수소화물 및 알콕사이드가 포함된다. 그러한 염기의 대표적인 예로는 n-프로필아민, n-부틸아민아닐린, 사이클로헥실아민, 벤질아민 및 옥틸아민과 같은 일급아민 ; 디에틸아민, 모폴린, 피롤리딘 및 피페리딘과 같은 이급아민 ; 트리에틸아민, N-에틸피레리딘, N-메틸모폴린 및 1,5-디아자비사이클로-[4, 3, 0] 논-5-엔과 같은 3급아민 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화 바륨과 같은 수산화물 ; 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 에톡사이드와 같은 알콕사이드 ; 수소화칼슘 및 수소화나트륨과 같은 수소화물 ; 탄산칼륨 및 탄산나트륨 같은 탄산염 ; 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 중탄산염 ; 및 장쇄지방산의 알칼리금속염(예, 나트륨 2-에틸헥사노에이트)이 있다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)화합물의 염으로는 나트륨, 칼륨 및 칼슘염이 바람직하다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 약제학적으로 무독한 염은 보통의 사용정도에서 특이적인 부작용이 없는 것을 말하며, 예를들면 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 포함된다.

일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 그의 염의 시험관내에서의 항균활성은 각종 미생물에 대한 화합물의 최소억제농도(MIC, mcg/ml)를 측정하므로써 입증될 수 있다. 다음 방법은 항생제 감응시험에 관한 국제협력 연구에 의해 추천된 방법[참조 : Ericcsom and Sherris, Acta, Pathlolgica et Microbiologia scandinav, Supp. 217, Section B : 64∼68(1971)]이며, 뇌 심장 침출(BHI)한천 및 접종 복제기를 사용한다. 밤새 증식 튜브를 표준 접종물(대략 0.002ml 중 20,000 내지 10,000개의 세포가 한천표면에 착상된다 ; BHI한천 20ml/접시)로 사용하기 위해 100배 희석한다. 시험약물의 초기농도가 200mcg/ml인, 시험화합물의 2배 희석액 12개를 사용한다. 37℃에서 18시간 후 플레이트를 판독할 때 단일콜로니는 무시한다. 시험균의 감응성(MIC)은 육안으로 판단하여 증식을 완전히 억제시킬 수 있는 화합물의 최소 농도로 인정된다.

일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염은 인간을 포함하여 포유류에서 세균감염증을 퇴치시키는데 적절하다. 본 발명의 화합물은 감응성 세균에 의한 감염증, 예를들면 스타필러코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 감응성 균주에 의한 감염증을 퇴치하는데 적절하다.

본 발명에 따르는 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 무독한 담체와 조합하여 경구 또는 비경구, 예를들어 근육내, 피하, 복강내 또는 정맥내 투여할 수 있다. 담체에 대한 활성성분의 비는 활성성분의 화학적성질, 용해도 및 안정성 뿐 아니라 예정량에 따라 좌우된다. 페넴화합물에 대한 약제학적으로 무독한 담체의 비는 통상 약 1 : 10 내지 4 : 1의 범위이다. 경구투여용으로, 본 발명의 화합물을 정제, 캅셀제, 로렌지, 트로키제, 산제, 시렵제, 엘릭서제, 수성 액제 및 현탁제등과 같은 형태로 사용할 수 있다. 정제의 경우에 있어서, 사용할 수 있는 담체에는 락토오즈, 나트륨 시트레이트 및 인산염이 포함된다. 전분과 같은 붕해제, 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 정제에 통상 사용된다. 캅셀제에 유용한 희석제에는 락토오즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구용으로 수성현탁제가 요구되는 경우, 활성성분을 유화제 및 현탁화제와 혼합할 수 있다. 감미제 및/또는 향미제도 가할 수 있다. 비경구 투여의 경우 활성성분의 멸균용액을 제조하여, 용액의 pH를 적절히 조정하고 완충시킨다. 정맥내 투여용의 경우에는 용질의 총농도를 조절하여 등장성 제재로 만들어야 한다.

환자에게 투여할 적량은 의사가 결정할 것이며, 이는 환자개개인의 연령, 체중 및 반응 뿐 아니라, 증세의 성질이나 중증도에 따라 변화시킬 수 있다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 통상 1일 체중 kg당 약 10 내지 약 200mg을 경구 투여하며, 비경구 투여의 경우에는 1일 체중 kg당 약 10 내지 약 400mg을 투여한다. 어떤 경우에는 이들 용량을 초과하여 투여할 수도 있다.

다음 실시예 및 제조실시예는 추가로 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 적외선(IR)스펙트럼은 브롬화칼륨원판(KBr 원판), 누졸 멀(Nujolmull)로서 또는 클로로포름(CHCl₃), 메틸렌클로라이드(CH₂Cl₂) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)중의 용액으로서 측정되며, 특유 흡수밴드는 미크론 또는 파장수(cm^-1)로 나타낸다. 핵자기공명(NMR)스펙트럼은 듀테로클로로포름(CDCl₃), 퍼듀테로메탄올(CD₃OD), 퍼듀테로디메틸설폭사이드(DMSO-d₆) 또는 이들의 혼합물중의 용액에 대해 측정하여, 피크 위치를 테트라메틸 실란으로부터 ppm다운필드(down field)로 표시한다.

피크형에 대해 다음의 약자를 사용한다

s, 단일선 ; d, 이중선 ; t, 삼중선 ; q, 4중선 ; m, 다중선 ; b, 브로드 ; c, 복합선. 약자 "SS" 및 "SSS"는 부분입체 이성체가 존재하기 때문에, 특정 양자가 2 또는 3개의 단일선으로 나타나는 것을 표시한다. 실시예 및 제조실시예 전반에 걸쳐, 약자 "PNB"는 P-니트로벤질 그룹을 나타낸다.

[실시예 1]

나트륨(5R·6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸/-2-(2-피롤리돈-3-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트

테트라하이드로푸란 20ml와 증류수 20ml의 혼합물중의 10% Pd/규조토 73mg의 현탁액을 0.02M중탄산나트륨 수용액으로 pH8.3으로 조정한다. 테트라하이드로푸란 8ml중의 P-니트포벤질(5R·6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(2-피롤리돈-3-일)티오 -2-페넴-3-카복실레이트 73mg의 용액을 가한 다음 생성된 혼합물을 55p. s. i.의 수소하에서 75분간 수소화하고, 추가고 10% Pd/규조토 73mg을 가한 후 혼합물의 pH를 0.02M중탄산나트륨 수용액을 사용하여 7.0으로 조정한다. 혼합물을 55p. s. i.에서 75분간 수소화한 다음 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 생성된 수용액의 pH를 7.0으로 조정하고, 용액을 에틸아세테이트 15ml씩으로 2회 추출한다. 수용액을 동결건조시켜 표제화합물 38ml(69%수율)을 무정형고체로 수득한다.

IR(KBr원판) : 2.94, 5.65 및 6.3미크론.

[실시예 2]

실시예 1의 방법에 따라 적절한 일반식(XV)의 화합물을 사용하여 일반식(Ⅱ)화합물의 나트륨염을 수득하며, 그의 수율, 브롬화칼륨 원판(별도의 지시가 없는 한)적외선 스펙트럼 및 R은 표 1에 나타내었다.

[표 1]

[실시예 3]

나트륨(5R·6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(피롤리딘-2,5-디온-3-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트

초기 pH가 7.5이며, 일반식(XV)의 출발화합물의 경우 R이 피롤리딘-2,5-디온-3-일인 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 사용하여 표제화합물을 90%수율로 수득한다.

IR(KBr 원판) : 2.92, 5.63, 5.8 및 6.2미크론

[실시예 4]

실시예 3의 방법에 따라 적절한 일반식(XV)의 화합물로부터 일반식(Ⅱ)화합물의 나트륨염을 수득하며 그의 수율, 브롬화칼륨원판(별도의 지시가 없는 한) 적외선스펙트럼 및 R은 표 1A에 나타내었다.

[표 1A]

[제조실시예 A]

P-니트로벤질(5R·6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(2-피롤리돈-3-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트

테트라하이드로푸란 6ml중의 P-니트로벤질(5R·6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(2-피롤리돈-3-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트 118mg(0.204밀리몰)의 용액에 아세트 산 0.11ml(2.04밀리몰) 및 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 0.612ml(0.612몰)를 가한다. 질소하, 실온에서 20시간동안 교반한후, 에틸 아세테이트 50ml를 가하고, 생성된 용액을 포화중탄산나트륨 수용액 40ml·물 40ml·포화염화나트륨 수용액 40ml로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수황산나트륨산에서 건조시키고 진공중에 농축시킨다. 조생성물(110mg)을 에틸아세테이트 : 메탄올(95 : 5)을 용출제로 사용하여 실리카겔(50g)상에서 크로마토그라피하면 표제화합물 73mg (77%수율)이 무정형고체로 수득된다.

NMR (CDCl₃) : 1.32(d, 3H) : 2.0-3.2(c, 3H) ; 3.2-4.37(c, 5H) ; 5.3(q, 2H) ; 5.6(d, 1H) ; 6.64(b, 1H) ; 7.6(d, 2H) ; 및 8.2(d, 2H)ppm.

IR(CH₂Cl₂) : 5.58, 5.85 및 6.75미크론.

[제조실시예 B]

제조실시예 A의 방법에 따라 일반식(XIV)의 화합물로부터 일반식(XV)의 화합물을 수득하며, 그의 특성 및 R은 표 2에 나타내었다. 스펙트럼을 측정하는데 사용한 용매는 괄호안에 표시하였다.

[표 2]

[제조실시예 C]

P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-메틸-퍼하이드로-1,3-옥사진-2-온-5-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트

테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중의 1M 용액 1.25ml, 1.25밀리몰) 및 아세트산(0.25ml)을 무수 테트라하이드로푸란 2ml중의 P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실리옥시에틸]-2-(3-메틸-퍼하이드로-1,3-옥사진-2-온-5-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트 0.24g(0.39밀리몰)의 용액에 가한다. 생성된 용액을 25℃에서 질소하에 20시간동안 교반한다. 반응용액을 에틸아세테이트 100ml로 희석한 다음 물 10ml 및 염수 20ml씩으로 2회 세척하고, 이어서 물 20ml와 염수 20ml로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축한다. 잔류고체를 메탄올 5ml로 연마한 다음 디에틸에테르 15ml를 가하고, 생성된 혼합물을 여과하여 용성이 작은 부분입체이성체 71mg을 연황갈색 고체로 수득한다. 여액을 진공중에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 : 메탄올(9 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카겔(75g)상에서 크로마토 그라피하면 용성이 더 큰 부분입체이성체가 고체로 수득된다. 고체를 디에틸에테르-석유 에테르 1 : 1로 연마하고 여과하여 용성이 더 큰 부분입체이성체 52mg을 연황갈색 고체로 수득한다(총수율 63%).

용성이 작은 부분입체 이성체

NMR(DMSO-d₆, 250MHz) : 1.2(d, 3H) : 2.86(s, 3H) ; 3.4(dd, 1H) ; 3.83(dd, 1H) ; 3.9-4.1(c, 3H) ; 4.25(dd, 1H) ; 4.51(dd, 1H) ; 5.26(d, 1H) ; 5.38(q, 2H) ; 5.8(d, 1H) ; 7.7(d, 2H) ; 및 8.26(d, 2H)ppm

용성이 큰 부분입체 이성체

NMR(DMSO-d₆, 250MHz) : 1.2(d, 3H) : 2.86(s, 3H) ; 3.35(dd, 1H) ; 3.81(dd, 1H) ; 3.9-4.1(c, 3H) ; 4.29(dd, 1H) ; 4.54(dd, 1H) ; 5.26(d, 1H) ; 5.39(q, 2H) ; 5.83(d, 1H) ; 7.7(d, 2H) ; 및 8.26(d, 2H)ppm

IR(KBr) ; 2.92, 5.61, 5.85, 5.91 및 6.61미크론

[제조실시예 D]

P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸-실릴옥시에틸]-2-(2-피롤릿돈-3-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트

나트륨 메톡사이드 27mg(0.5밀리몰)을 질소하에서 -30℃로 냉각시킨 무수 에탄올 5ml중의 2-피롤리돈-3-일티오아세테이트 80mg(0.5밀리몰)의 용액에 가한다. -30℃에서 30분후, -30℃로 냉각시킨, 무수테트라하이드로푸란 5ml중의 조 P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트 300mg(0.5밀리몰, 제조실시예 1)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 -30℃에서 60분간 교반한 다음 아세틀산 0.029ml(0.5밀리몰)를 가하고, 용액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50ml중에 용해하고, 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 40ml, 물 40ml 및 포화 염화나트륨 수용액 40ml순으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨산에서 건조시키고 진공중에 농축시킨다. 조생성물 370mg을 클로로포름/에틸아세테이트(1 : 1)를 용출제로 사용하여 실리카겔(120g)상에서 크로마토 그라피하여 표제화합물 118mg(수율 41%)을 점성고무상 물질로 수득한다.

표제화합물을 디클로로메탄 중에서 적외선 스페트럼한 결과 5.58, 5.86 및 6.58미크론에서 흡광을 나타내었다. 표제화합물을 듀테로클로로포름 중에서 NMR스펙트럼하면 다음 위치에서 피이크를 나타낸다

0.06(s, 3H) ; 0.1(s, 3H) ; 0.84(s, 9H) 1.24(d, 3H) ; 1.92-2.98(c, 2H) ; 3.23-4.4(c, 5H) ; 5.29(q, 2H) ; 5.6(d, 1H) ; 6.6(b, 1H) ; 7.55(d, 2H) ; 및 8.16(d, 2H)ppm.

[제조실시예 E]

제조실시예 D의 방법에 따라 적절한 티오-아세테이트로부터 일반식(XIV)의 화합물을 수득하며, 그의 특성 및 R은 표 3에 나타내었다.

[표 3]

[제조실시예 F]

제조실시예 D의 방법에 따라, 정제된 P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴-옥시에틸]-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트(제조실시예 H) 및 적절한 티오 아세테이트로부터 일반식(XIV)의 화합물을 수득하며, 그의 특성 및 R은 표 3A에 나타내었다.

[표 3A]

[제조실시예 G]

P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸-디메틸실릴옥시에틸]-2-(피롤리딘-2,5-디온-3-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트

나트륨 메톡사이드 54mg(1.0밀리몰)을 질소하에 -35℃로 냉각시킨 무수 에탄올 5ml중의 피롤리딘-2,5-디온-3-일 티오 아세테이트 87mg(0.5밀리몰)의 용액에 가한다. -35℃에서 40분후, -50℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란 5ml중의 조 P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트 300mg(0.5밀리몰)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 -40℃ 내지 -35℃에서 60분간 교반한 후 아세트산 0.058ml(1.0밀리몰)를 가하고 용액을 진공 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50ml중에 용해하고, 생성된 용액을 포화중 탄산나트륨 수용액 40ml, 물 40ml 및 포화염화나트륨 수용액 40ml로 세척한다.

에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨산에서 건조시키고 진공 농축시킨다. 조생성물 360mg을 클로로포름-에틸아세테이트 3 : 1을 용출제로 사용하여 실리카겔(120g)상에서 크로마토그라피하여 표제화합물 123mg(42 %수율)이 점성의 고무상 물질로 수득한다.

IR(CH₂Cl₂) : 5.56, 5.72 및 6.5미크론 NMR (CDCl₃) ; 0.04(s, 3H) ; 0.08(s, 3H) ; 0.86(s, 9H) ; 1.25(d, 3H) ; 2.54-4.54(c, 5H) ; 5.3(q, 2H) ; 5.7(d, 1H) ; 7.6(d, 2H) 및 8.2(d, 2H)ppm.

[제조실시예 H]

P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸-실릴옥시에틸]-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트의 정제

제조실시예 I에 따라 제조된 표제 페넴 설폭사이드 8.0g을 실리카겐 500g상에서 크로마토 그라피한다. 헥사-에틸아세테이트 1 : 1로 용출시키면 정제된 표제화합물 4.6g이 부분입체이성체의 혼합물로 수득된다.

[제조실시예 I]

P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸-실릴옥시에틸]-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트

메틸렌 클로라이드 25ml중의 m-클로로퍼벤조산 970mg(4.78밀리몰, 85%순도)의 용액을 질소 대기하에 -20℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 125ml중의 P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸-실릴옥시에틸]-2-에틸티오-2-페넴-3-카복실레이트 2.5g(4.78밀리몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 -20℃에서 3시간동안 교반한 다음 계속해서 순서대로 포화 중탄산나트륨 수용액 70ml씩 2회, 물 70ml 및 포화염화나트륨수용액 70ml로 세척한다. 메틸렌클로라이드 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 황색포움의 표제화합물 2.2g(86%수율)을 수득한다.

IR(CH₂Cl₂) : 5.54, 5.86 및 6.53미크론 NMR (CDCI₃) ; 0.06, 0.08, 0.1 및 0.12(4s, 총 6H) ; 0.8(s, 9H) ; 1.12-1.58(m, 6H) ; 3.1(m, 2H) ; 3.86(m, 1H) ; 4.3(m, 1H) ; 5.3(m, 2H) ; 5.67 및 5.78(2d, 총 1H) ; 7.54(d, 2H) 및 8.18(d, 2H)ppm.

[제조실시예 J]

P-니트로벤질(5R,6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-에틸티오-2-페넴-3-카복실레이트

P-니트로벤질 옥살릴 클로라이드 5.85g(0.024몰)을 질소대기하에 10℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 70ml중의(2-α-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸-4-에틸티오(티오카보닐)티오-2-옥소-아제티딘 7.3g(0.02몰) 및 탄산칼슘 4.8g(0.048몰)의 혼합물에 가한다. 메틸렌클로라이드 20ml중의 디이소크로필 에틸아민 4.17ml(0.024몰)의 용액을 12℃이하로 온도를 유지하기 위한 무도로 적가한다. 혼합물을 10℃에서 60분간 교반한 다음 빙-냉수 50ml씩으로 2회 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축시켜 점성 오일을 얻는다. 생성된 조P-니트로벤질(3-α-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-옥소-아제티디닐)옥소아세테이트를 에탄올이 없는 클로로포름 300ml중에 용해시키고, 에탄올이 없는 클로로포름 50ml중의 트리에틸포스파이트 6.85ml (0.04몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하는 동안 생성용액을 질소하에 환류시킨다. 생성용액을 16시간동안 환류시킨 다음 진공중에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔-에틸 아세테이트 95 : 5를 용출제로 사용하여 실리카겔(800g)상에서 크로마토그라피하면 표제화합물 5.5g(53%수율)이 황색포움으로 수득된다.

IR(CH₂Cl₂) : 5.56, 5.89 및 6.54미크론 NMR (CDCl₃) ; 0.07(s, 3H) ; 0.1(s, 3H) ; 0.85(s, 9H) ; 1.12-1.53(m, 6H) ; 2.97(q, 2H) ; 3.7(m, 1H) ; 4.25(m, 1H) ; 5.3(q, 2H) ; 5.63(d, 1H) ; 7.38(d, 2H) ; 및 8.18(d, 2H)ppm.

중간체(1-아제티디닐)-옥소아세테이트의

NMR (CDCl₃) ; 0.06(s, 6H) ; 0.8(s, 9H) ; 1.14-1.62(m, 6H) ; 3.14-3.63(m, 3H) ; 4.33(m, 1H) ; 5.16(s, 2H) ; 6.7(d, 1H) ; 7.5(d, 2H) 및 8.17(d, 2H)ppm.

[제조실시예 K]

3-α-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-4-에틸티오(티오카보닐)티오-2-옥소-아제티딘

에탄티올 8.5ml(0.115몰)를 질소대기하에 0 내지 5℃로 냉각시킨 물 250ml중의 수산화나트륨 4.18g(0.104몰)의 용액에 가한다. 15분후 이황화탄소 7.73ml(0.12몰)를 가하고 혼합물을 0 내지 5℃에서 35분간 교반한다. 메틸렌클로라이드 500ml중의 4-아세톡시-3-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-아제티디논 15.0g(0.0522몰)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 24시간동안 세차게 교반한다. 수상을 분리하고 메틸렌 클로라이드 150ml씩으로 2회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 분획을 합하여 물 200ml씩으로 2회 세척하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액 200ml로 세척한 후 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에 농축시킨다. 조 표제생성물 18g을 클로로포름-에틸아세테이트 99 : 1을 용출제로 사용하여 실리카겔(500g)상에서 크로마토그라피하면 표제 트리티오 카보네이트 9.1g(48%수율)이 황색포움으로 수득된다.

IR(CH₂Cl₂) : 5.62 및 9.2미크론 NMR (CDCI₃) ; 0.08(s, 6H) ; 0.8(s, 9H) ; 1.02-1.5(m, 6H) ; 3.0-3.48(m, 3H) ; 4.12(m, 1H) ; 5.54(d, 1H) ; 및 6.57(b, 1H)ppm.

[제조실시예 L]

2-피롤리돈-3-일 P-톨루엔설포네이트

질소하에서 0℃에서 냉각시킨, 메틸렌 클로라이드 50ml중의 3-하이드록시-2-피롤리돈 1.0g(0.01몰)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 2.44g(0.02몰)을 가한 다음 P-톨루엔-설포닐 클로라이드 1.9g(0.01몰)을 가한다. 생성된 용액을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 1N 염산 수용액 50ml, 물 50ml 및 포화 염화나트륨 수용액 50ml로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시켜 무정형고체의 표제화합물 2.1g(83%수율)을 수득한다.

NMR (CDCl₃) ; 2.44(S) 및 1.83-2.64(C)(총 5H) ; 3.1-3.44(m, 2H) ; 4.86(t, 1H) ; 7.33(d, 2H) ; 및 7.8(d+b, 3H)ppm.

[제조실시예 M]

제조실시예 L의 방법에 따라, 출발물질로서 1-포르밀-3-하이드록시피롤리딘을 사용하여 1-포르밀-3-피롤리디닐 P-톨루엔설포네이트를 82%수율로 수득한다.

NMR (CDCl₃) ; 1.9-2.3(c, 2H) ; 2.46(s, 3H) ; 3.36-3.78(c, 1H) ; 7.32(d, 2H) ; 7.77(d, 2H) ; 및 8.13(d, 1H)ppm.

마찬가지로, 상응하는 알코올로부터 3-메틸-퍼하이드로-1,3-옥사진-2-온-5-일 P-톨루엔설포네이트를 제조한다(81%).

NMR (CDCl₃) ; 2.24(s, 3H) ; 2.9(s, 3H) ; 3.46(m, 2H) ; 4.18(m, 2H) ; 4.9(m, 1H) ; 7.3(d, 2H) ; 및 7.74(d, 2H)ppm.

[제조실시예 N]

2-피롤리돈-4-일 P-톨루엔설포네이트

질소하에 0℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 35ml중의 4-하이드록시-2-피롤리돈 0.71g(7.02밀리몰)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 1.72g(14.04몰)을 가하고, 계속해서 P-톨루엔설포닐 클로라이드 1.34g(7.02밀리몰)을 가한다. 생성용액을 실온으로 가온시키고 3시간동안 교반한다. 용액을 1N염산수용액 30ml씩으로 2회 세척하고, 계속해서 포화 중탄산나트륨 수용액 30ml 및 포화 염화나트륨 수용액 30ml로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축시켜 무정형고체의 표제화합물 1.5g(84%수율)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) ; 2.46(S) 및 2.02-2.84(C)(총 5H) ; 3.24-3.86(c, 2H) ; 5.17(c, 1H) ; 7.1(b, 1H) ; 7.34(d, 2H) ; 및 7.76(d, 2H)ppm.

[제조실시예 O]

제조실시예 N의 방법에 따라, 5-하이드록시메틸-3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 출발 알코올로 사용하여(3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일)메틸 P-톨루엔 설포네이트(85%수율)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) ; 2.44(s, 3H) ; 2.82(s, 3H) ; 3.16-3.8(m, 2H) ; 4.12(d, 2H) ; 4.66(c, 1H) ; 7.33(d, 2H) ; 및 7.74(d, 2H)ppm.

마찬가지로, 4-하이드록시메틸-3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 출발 알코올로 사용하여(3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸-P-톨루엔설포네이트를 88%수율로 수득한다.

NMR(CDCl₃) ; 2.45(s, 3H) ; 2.77(s, 3H) ; 3.66-4.52(c, 5H) ; 7.32(d, 2H) ; 및 7.74(d, 2H)ppm.

또한, 상응하는 알코올로부터 1-포르밀 피페리딘-3-일 P-톨루엔 설포네이트를 75%수율로 수득한다.

NMR(CDCl₃) ; 1.22-2.17(c, 4H) ; 2.46(s, 3H) ; 2.96-3.9(c, 4H) ; 4.53(m, 1H) ; 7.34(d, 2H) ; 7.8(d, 2H) ; 7.93(d, 1H).

[제조실시예 P]

2-피롤리돈-3-일 티오아세테이트

아세톤 40ml중의 칼륨 티오아세테이트 855mg(7.5밀리몰) 및 조 2-피롤리돈-3-일-P-톨루엔설포네이트 1.27g(5밀리몰)의 혼합물을 약 20시간동안 질소하에 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 50ml와 물 50ml 사이에 분배시키고 에틸아세테이트층을 물 40ml와 포화염화나트륨 수용액 40ml로 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공농축시킨다. 조 생성물의 에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 표제화합물 180mg(23%수율)이 수득된다.

NMR(CDCl₃) ; 2.38(S) 및 1.7-2.98(C) (총 5H) ; 2.23-3.6(m, 2H) ; 4.17(t, 1H) ; 및 7.74(b, 1H)ppm.

[제조실시예 Q]

제조실시예 P의 방법에 따라, 표 4에 지시된 P-톨루엔설포네이트 출발물질을 사용하여 상응하는 티오아세테이트를 수득하며, 그의 수율 및 NMR스펙트럼(CDCl3)은 다음과 같다.

[표 4]

[제조실시예 R]

피롤리딘-2.5-디온-4-일 티오 아세테이트

말레이미드 5.0g(0.051몰)을 질소하에 0℃로 냉각시킨 티오아세트산 10ml(0.14몰)에 가한다. 혼합물을 0℃에서 70분간 교반한 다음 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트 70ml로 희석하고 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 50ml 및 포화 염화나트륨수용액 50ml로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공농축시켜 황색오일 5.4g을 얻는다. 조생성물을 에틸아세테이트-헥산 1 : 3을 용출제로 사용하여 실리카겔(350g)상에서 섬광 크로마토 그라피로 정제하여, 표제화합물 3.81g(43%)을 백색 고체로 수득한다.

NMR(CDCl₃) ; 2.38(s) 및 2.3-3.54(m)(총 5H) ; 4.24(m, 1H) ; 및 8.86(b, 1H)ppm.

[제조실시예 S]

2-피페리돈-5-일 P-톨루엔 설포네이트

2-피페리돈-5-올 0.575g(5밀리몰)을 디메틸 포름아미드 15ml중에 용해하고, 용액을 디클로로메탄 50ml로 희석한다. 용액을 질소하에 0℃로 냉각하고, P-톨루엔설포닐 클로라이드 0.95g(5밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 1.22g(10밀리몰)을 가한다. 용액을 0℃에서 3시간동안 교반한 다음 계속해서 25℃에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 125m로 희석하고, 용액을 1N염산 수용액 20ml, 물 20ml씩 2회 및 포화 염화나트륨용액 20ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조 시키고 진공중에 농축시킨다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 여과하여 고체의 표제화합물 0.8g (60%수율)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) ; 2.4(s) 및 1.67-2.6(c)(총 7H) ; 3.43(c, 2H) ; 4.86(m, 1H) ; 6.96(b, 1H) ; 7.3(d, 2H) ; 및 7.76(d, 2H)ppm.

[제조실시예 T]

2-피페리돈-5-일 티오아세테이트

아세톤 15ml중의 테트라부틸암모늄 티오아세테이트 1.9g(6밀리몰) 및 2-피페리돈-5-일-P-톨루엔설포네이트 0.807g(3밀리몰)의 용액을 질소하에서 70분간 환류시킨다. 용액을 진공중에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 75ml에 용해한다. 에틸 아세테이트 용액을 계속해서 물 10ml, 포화 염화나트륨 수용액 10ml, 물 10ml 및 포화 염화나트륨 수용액 10ml로 세척한다. 수성 추출물을 합하여 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 세척한다. 에틸 아세테이트 분획을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공농축시킨다. 조생성물을 에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피하면 표제화합물 0.229g(44%)이 황색 고체로 수득된다.

NMR(CDCl₃) ; 2.4(s) 및 1.64-2.68(c)(총 7H) ; 2.73-4.1(c, 3H) ; 및 7.05(b, 1H)ppm.

[제조실시예 U]

(1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸 P-톨루엔설포네이트

P-톨루엔설포닐 클로라이드 1.01g(0.0053몰)을 0℃에서 질소대기하에 메틸렌 클로라이드 60ml중의 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-메탄올 0.619g(0.0053몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 1.30g(0.0106몰)의 교반용액에 가한다. 0℃에서 1시간 후, 추가로 P-톨루엔 설포닐클로라이드 0.121g을 가하고 반응혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 이어서 25℃에서 1시간동안 교반한다. 반응용액을 1N염산수용액 50ml씩으로 2회, 물 50ml, 포화 중탄산나트륨 수용액 50ml 및 포화 염화나트륨 수용액 50ml로 세척한 후 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공농축시켜 백색고체의 표제화합물 1.22g(85%수율)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) ; 2.45(s, 3H) ; 3.87-4.54(c, 5H) ; 6.18(b, 1H) ; 7.3(d, 2H) 및 7.73(d, 2H)ppm.

[제조실시예 V]

제조실시예 U의 방법을 사용하여, 적절한 출발물질 알코올을 상응하는 토실레이트로 전환시키며, 그의 R, 수율 및 NMR스펙트럼을 표 5에 나타내었다.

[표 5]

[제조실시예 W]

1-메틸피페리딘-2-온 -3-일 메틸설포네이트

메탄 설포닐 클로라이드 0.8ml(0.01몰)을 0℃에서 질소하여 메틸렌 클로라이드 50ml중의 1-메틸-2-옥소-3-피페리디놀 1.29g(0.01몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 2.44g(0.02몰)의 교반용액에 적가한다. 생성된 용액을 0℃에서 15분간, 25℃에서 2.5시간 교반한다. 반응혼합물을 6N염산수용액 6.8ml를 함유하는 포화 염화나트륨 수용액 50ml로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켜 표제화합물을 짙은 오일로 수득한다(1.8g, 87%수율).

NMR(CDCl₃) ; 1.6-2.37(c, 4H) ; 2.96(s, 3H) ; 3.1-3.4(c) 및 3.24(s)(총 5H) ; 및 4.9(m, 1H)ppm.

마찬가지로, 2-옥소-피페리딘-3-올을 피페리딘-2-온-3-일 메틸 설포네이트 전환시킨다(25%수율로).

NMR(CDCl3) ; 2.03(c, 4H) ; 3.06-3.45(c) 및 3.25(s)(총 5H) ; 4.96(m, 1H) ; 6.26(b, 1H)ppm.

[제조실시예 X]

(1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸 티오아세테이트

아세톤 75ml중의 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸 P-톨루엔설포네이트 1.22g(0.0045) 및 테트라부틸암모늄 티오아세테이트 1.71g(0.0054몰)의 용액을 질소하에서 90분간 환류시킨다. 반응혼합물을 농축 건고시키고, 잔사를 실리카겔(250g)상에서 크로마토그라피한다. 에틸아세테이트-헥산 4 : 1로 용출시키면 표제화합물 580mg(75%수율)이 수득된다.

NMR(CDCl₃) ; 2.38(s, 3H) ; 3.06(d, 2H) ; 3.84-4.67(c, 3H) 및 6.3(b, 1H)ppm.

[제조실시예 Y]

제조실시예 X의 방법을 사용하여, 적절한 P-토실레이트를 상응하는 티오아세테이트로 전환시키며, 그의 R, NMR스펙트럼(CDCl₃중에서) 및 수율은 표 6에 나타내었다.

[표 6]

[제조실시예 Z]

1-포르밀-3-피페리디닐 티오아세테이트

디메틸 포름아미드 10ml중의 1-포르밀-3-피페리디닐 P-톨루엔설포네이트 1.12g(0.007몰) 및 칼륨 티오 아세테이트 0.91g(0.008몰0의 용액을 70℃에서 질소하에 20시간동안 가열한다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 150ml로 희석하고, 생성된 용액을 물 50ml씩으로 4회 세척한 다음, 이어서 염수 50ml로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트-헥산 4 : 1을 용출제로 사용하여 실리카겔(125g)상에서 크로마토그라피하면 표제화합물 0.16g(21%수율)이 수득된다.

NMR(CDCl₃) ; 1.13-2.3(c) 및 2.32(s)(총 7H) ; 2.84-4.0(c, 5H) ; 7.9(d, 1H)ppm.

[제조실시예 AA]

1-메틸피페리딘-2-온-3-일 티오아세테이트

아세톤 80ml중의 1-메틸-2-옥소-3-피페리디닐 메탄설포네이트 1.7g(0.008몰) 및 칼륨 티오아세테이트 1.39g(0.012몰)의 혼합물을 질소하에서 20시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 50ml 및 물 50ml중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 물 50ml 및 포화 염화나트륨 수용액 50ml로 세척하여 무수 나트륨 아세테이트상에서 건조시키고, 진공농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 표제화합물 600mg(40%수율)이 수득된다.

NMR(CDCl₃) ; 1.7-2.5(c) 및 2.38(s)(총 7H) ; 3.0(s, 3H) ; 3.36(m, 2H) ; 및 4.2(m, 1H)ppm.

마찬가지로, 피페리딘-2-온-3-일 메틸 설포네이트를 피페히딘-2-온-3-일 티오 아세테이트(56%수율)로 전환시킨다.

NMR(CDCl₃) ; 1.5-2.5(c) 및 2.36(s)(총 7H) ; 3.32(c, 2H) ; 4.13(m, 1H) ; 및 7.18(b, 1H)ppm.

Claims

일반식(A)의 화합물을 가수소분해함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

R은
이고, 여기에서 A는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌, 탄소원자가 옥소치환기를 갖는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌, 또는 메틸렌이 산소, S(O)_m또는 N-R₃로 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬렌이며,

B는 카보닐, 티오카보닐, 메틸렌 또는 이민이고,

R₂는 수소, 포르밀, 알킬카보닐, N-알킬아미노카보닐,

N-알킬아미노설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬, 또는 아미노카보닐, 알킬 -S(O)_m-, 하이드록실, 아미노, 알킬카보닐아미노, 포름아미도 또는 알킬설포닐아미노로 치환된 알킬이며, 이때 각 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 함유하고,

R₃는 수소, 메틸, 포르밀, 메틸카보닐 또는 메틸설포닐이며,

alk는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,

n은 0 또는 1이며,

m은 0, 1 또는 2이고 ;

R₁은 수소 도는 생체내에서 가수분해되는 에스테르 형성 그룹이며 ;

R₄는 가수소분해시 제거되는 카복실산 보호그룹이다.
제1항에 있어서, A가 알킬렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸이고, n이 0인 방법.
제1항에 있어서, A가 알킬렌이고, B가 메틸렌이며, R₂가 포르밀이고, n이 0인 방법.
제1항에 있어서, A가 카보닐에틸렌 또는 카보닐프로필렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸이고, 단 A의 에틸렌 또는 프로필렌이 B에 결합되는 방법.
제1항에 있어서, A가 1-옥사알킬렌 또는 1-티오알킬렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸이고, n이 1인 방법.
제1항에 있어서,

A가 1-옥사알킬렌이고, B가 카보닐이며, R₂가 수소 또는 메틸이고, n이 0인 방법.
제1항에 있어서,

R₁은 수소이고, R이 2-피롤리돈-3-일, 2-피롤리돈-4-일, 피페리딘-2-온-3-일, 1-메틸피페리딘-2-온-3-일, 2-피페리돈-5-일, 1-포르밀-3-피롤리디닐 또는 1-포르밀-피페리딘-3-일, 피롤리딘-2,5-디온-3-일, (3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸, (3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일)메틸, (1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸, (1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일)메틸, (1,3-티아졸리딘-2-온-4-일)-메틸 또는 3-메틸-퍼하이드로-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일인 방법.
제1항에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

상기식에서

R은
이고, 여기에서 A는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌, 탄소원자가 옥소치환기를 갖는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌, 또는 메틸렌이 산소, S(O)m 또는 N-R₃로 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬렌이며,

B는 카보닐, 티오카보닐, 메틸렌 또는 이민이고,

R₂는 수소, 포르밀, 알킬카보닐, N-알킬아미노카보닐,

N-알킬아미노설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬, 또는 아미노카보닐, 알킬 -S(O)_m-, 하이드록실, 아미노, 알킬카보닐아미노, 포름아미도 또는 알킬설포닐 아미노로 치환된 알킬이며, 이때 각 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 함유하고,

R₃는 수소, 메틸, 포르밀, 메틸카보닐 또는 메틸설포닐이며,

alk는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,

n은 0 또는 1이며,

m은 0, 1 또는 2이고 ;

R₁은 수소 도는 생체내에서 가수분해되는 에스테르 형성 그룹이다.
제8항에 있어서,

R₁은 수소이고, R이 2-피롤리돈-3-일, 2-피롤리돈-4-일, 1-포르밀-3-피롤리디닐, 피롤리딘-2,5-디온-3-일, (3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸, (3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일)메틸, 2-피페리돈-5-일, 피페리딘-2-온-3-일, 1-메틸피페리딘-2-온-3-일, 2-피페리돈-5-일, 1-포르밀-피페리딘-3-일, (1,3-옥사졸리딘-2-온-4-일)메틸, (1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일)메틸 또는 (1,3-티아졸리딘-2-온-4-일)메틸인 방법.