KR100231498B1 - 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100231498B1
KR100231498B1 KR1019970060989A KR19970060989A KR100231498B1 KR 100231498 B1 KR100231498 B1 KR 100231498B1 KR 1019970060989 A KR1019970060989 A KR 1019970060989A KR 19970060989 A KR19970060989 A KR 19970060989A KR 100231498 B1 KR100231498 B1 KR 100231498B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
hydroxyethyl
carboxylic acid
carbapenem
carbamoyloxymethyl
Prior art date
Application number
KR1019970060989A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990040552A (ko
Inventor
이철해
김재학
김은정
김용주
이홍우
송태흥
허재두
김봉진
이주철
편도규
정용호
Original Assignee
김충섭
한국화학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김충섭, 한국화학연구소 filed Critical 김충섭
Priority to KR1019970060989A priority Critical patent/KR100231498B1/ko
Publication of KR19990040552A publication Critical patent/KR19990040552A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100231498B1 publication Critical patent/KR100231498B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/18—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 그람 양성균은 물론 녹농균을 제외한 그람 음성균에 대하여 우수한 항균 작용을 나타내는, 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 카르바페넴 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
Figure kpo00000
Figure kpo00001
식 중, R은 수소, 카르복실 음이온, 카르복실 보호기, 또는 제약학상 허용가능한 무기 또는 유기염이고, R1은 수소 또는 히드록시 보호기이며, R2는 C1내지 C5의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기 또는 방향족 알킬기이거나, 또는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭, 포화 또는 불포화 고리인, 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼이고, R3은 수소, C1내지 C5의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기, 카르바모일기 또는 아세틸기이다.

Description

베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
본 발명은 항생 활성이 우수한, 하기 화학식 1의 신규한 카르바페넴 유도체 및 약제학적이나 수의학적으로 허용가능한 그의 염, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
＜화학식 1＞
Figure kpo00002
식 중,
R은 수소, 카르복실 음이온, 카르복실 보호기, 또는 제약학상 허용가능한 무기 또는 유기염이고,
R1은 수소, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 히드록시 보호기이며,
Figure kpo00003
(여기서, R4, R5및 R6은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 C1내지 C4의 저급 알킬기를 나타내며, R4, R5및 R6이 동일한 경우에는 에틸기가 바람직하고, 상이한 경우에는 메틸기와 t-부틸기가 조합되는 것이 바람직하다.)
R2는 C1내지 C5의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기 또는 방향족 알킬기이거나, 또는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭, 포화 또는 불포화 고리인, 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼이고,
R3은 수소, C1내지 C5의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기, 카르바모일기 또는 아세틸기이다.
티에나마이신 (미국 특허 제3,950,375호)이 광범위한 항균 스펙트럼을 가지고 있음이 발표된 이래, 보다 뛰어난 항균력을 가지며 데히드로 펩티다제-1 효소에 대해 안정한 카르바페넴계 항생제의 개발에 많은 연구가 진행되어 왔다. 그 결과, 메로페넴 (유럽 특허 제126587호), 바이어페넴 (일본 특허 제425779호) 등과 같은 주사용 화합물들이 발표되었으며, 최근에 영국의 글락소사에서 경구용 카르바페넴계 항생제로서 개발중인 트라이박탐 (유럽 특허 제416953호)계 화합물이 효과적인 것으로 공지되어 있다.
따라서, 본 발명자들은 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 뛰어난 항균 작용을 갖고 체내 흡수도가 향상된 경구용 항생제를 개발하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 우수한 항균 작용을 갖는 새로운 카르바페넴 유도체 화합물을 개발하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 그람 양성균은 물론 녹농균을 제외한 그람 음성균에 대하여 우수한 항균 작용을 나타내는 새로운 카르바페넴 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 베타메틸 카르바페넴 유도체 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 2종 이상의 입체 이성질체 및 그의 혼합체로서, 하기 화학식 1a 및 화학식 1b로도 표시할 수 있으며, R3이 수소인 일부 특정 화합물의 경우에는 한국 특허 출원 제95-39974호로서 계류중이다.
＜화학식 1＞
Figure kpo00004
＜화학식 1a＞
Figure kpo00005
＜화학식 1b＞
Figure kpo00006
식 중, R, R1, R2및 R3은 앞에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 R은 나트륨 또는 칼륨 라디칼, 또는 알릴기이고, R1은 수소이며, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 이소부틸기이고, R3은 메틸, 카르바모일 또는 아세틸기이다.
상기 화학식 1a 및 화학식 1b의 카르바페넴 화합물은 상기 한국 특허 출원 제95-39974호에 합성 방법이 기재되어 있듯이, 먼저 하기 반응식 1에 따라 극성이 큰 물질과 극성이 작은 물질을 제조한 후, 하기 반응식 2 내지 4와 같이 합성하였다.
Figure kpo00007
식 중, R, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
1) 제1 단계
이미 공지되어 있는 C2-포르밀 카르바페넴 (V)에 그리냐드 시약을 반응시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하면 극성이 큰 물질 (1a')와 극성이 작은 물질 (1b') (R은 알릴이고, R1은 t-부틸디메틸실릴이며, R2는 에틸인 경우, 박막 크로마토그래피; 헥산:초산에틸=4:1에서 Rf = 0.3 (1a') 및 0.4 (1b'))의 2가지 이성질체가 얻어진다. 극성이 큰 물질 (1a')와 극성이 작은 물질 (1b')의 입체 구조는 모셔 (Mosher) 등의 방법 (참고 문헌: J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4092; 및 Tetrahedron Lett., 1991, 25, 2923)에 의하여 결정하였으며, 극성이 큰 물질 (1a')는 R 이성질체이며, 극성이 작은 물질 (1b')는 S 이성질체임이 확인되었다. 이 때 얻어지는 2가지 이성질체들의 비율은 1-베타메틸의 입체적 장애로 인하여 R2기에 따라 다르게 나타나며, R2의 입체적 장애가 큰 화합물일수록 R 이성질체가 우선적으로 생성된다.
2) 제2 단계
보호기의 제거는 공지된 방법으로 수행할 수 있는 데, 예를 들어 실릴기는 약한 산성 조건하에서 제거하거나 플루오라이드 이온에 의하여 (예를 들면, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여) 제거할 수 있고, 파라-니트로벤질기는 환원 반응 (예를 들면, 촉매적 수소화)으로 제거하거나 금속 (예를 들면, 철 및 아연)을 사용하여 제거할 수 있으며, 알릴 카르복실레이트는 유기산 또는 그의 염 (예를 들면, 아세트산, 2-에틸헥사노산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염)을 사용하여 알릴 교환함으로써 제거할 수 있으며, 이 반응은 트리페닐포스핀-팔라듐 착체, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(0)에 의해서 촉매된다.
반응식 2에 따른 화합물들의 합성 과정은 다음과 같다.
Figure kpo00008
식 중, R, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고, M은 금속 원자이다.
1) 제1 단계
출발 물질인 극성이 큰 물질 (1a') 또는 극성이 작은 물질 (1b')을 적절한 매질 중에서 염기 존재하에 메틸트리플루오로메탄 설포네이트와 저온에서 반응시키면 메틸에테르 유도체가 40% 내지 60%의 수율로 얻어진다. 이 반응에 사용되는 염기로는, 소듐비스트리메틸실릴아미드 또는 포타슘비스트리메틸실릴아미드를 들 수 있다. 사용되는 용매로는 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있으며, 에틸에테르가 가장 적합하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 -60 ℃, 반응 시간은 2시간에서 4시간 정도에서 반응을 수행할 수 있다.
2) 제2 단계
보호기의 제거는 공지된 방법으로 수행할 수 있는 데, 예를 들어 실릴기는 약한 산성 조건하에서 제거하거나 플루오라이드 이온에 의하여 (예를 들면, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여) 제거할 수 있고, 파라-니트로벤질기는 환원 반응 (예를 들면, 촉매적 수소화)으로 제거하거나 금속 (예를 들면, 철 및 아연)을 사용하여 제거할 수 있으며, 알릴 카르복실레이트는 유기산 또는 그의 염 (예를 들면, 아세트산, 2-에틸헥사노산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염)을 사용하여 알릴 교환함으로써 제거할 수 있으며, 이 반응은 트리페닐포스핀-팔라듐 착체, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(0)에 의해서 촉매된다.
반응식 2에 따른 극성이 큰 물질 (1a') 또는 극성이 작은 물질 (1b')로부터 합성되는 메틸에테르기가 도입된 대표적인 화합물은 다음과 같다:
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산.
반응식 3에 따른 화합물들의 합성 과정은 다음과 같다.
Figure kpo00009
식 중, R, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고, M은 금속 원자이다.
1) 제1 단계
출발 물질인 극성이 큰 물질 (1a') 또는 극성이 작은 물질 (1b')을 염화탄화수소 용매 중에서 트리클로로아세틸 이소시아네이트와 실온에서 30분 내지 3시간 동안 반응시킨 후, 사용한 용매를 감압하에 제거 농축시켜 얻어진 잔사를 알콜 용매에 녹인 다음, 실리카겔의 존재하에 30 ℃에서 40 ℃로 유지하면서 1시간 내지 3시간 동안 반응시키면 원하는 카르바메이트 화합물 유도체가 55% 내지 70%의 수율로 얻어진다. 이 반응에 사용되는 염화탄화수소 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등이 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄과 사염화탄소를 사용하는 것이 좋다. 알콜 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있으나, 메탄올을 사용하는 것이 가장 적합하다.
2) 제2 단계
보호기의 제거는 공지된 방법으로 수행할 수 있는 데, 예를 들어 실릴기는 약한 산성 조건하에서 제거하거나 플루오라이드 이온에 의하여 (예를 들면, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여) 제거할 수 있고, 파라-니트로벤질기는 환원 반응 (예를 들면, 촉매적 수소화)으로 제거하거나 금속 (예를 들면, 철 및 아연)을 사용하여 제거할 수 있으며, 알릴 카르복실레이트는 유기산 또는 그의 염 (예를 들면, 아세트산, 2-에틸헥사노산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염)을 사용하여 알릴 교환함으로써 제거할 수 있으며, 이 반응은 트리페닐포스핀-팔라듐 착체, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(0)에 의해서 촉매된다.
반응식 3에 따른 극성이 큰 물질 (1a') 또는 극성이 작은 물질 (1b')로부터 합성되는 카르바모일기가 도입된 대표적인 화합물은 다음과 같다:
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소부틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소부틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산.
반응식 4에 따른 화합물들의 합성 과정은 다음과 같다.
Figure kpo00010
식 중, R, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고, M은 금속 원자이다.
1) 제1 단계
출발 물질인 극성이 큰 물질 (1a') 또는 극성이 작은 물질 (1b')을 적절한 매질 중에서 염기 존재하에 무수 아세트산과 실온에서 반응시키면 원하는 물질이 60% 내지 90%의 수율로 얻어진다. 이 반응에 사용되는 염기로는, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디시클로부틸아민 등의 유기 아민을 들 수 있다. 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘과 피리딘을 혼합하여 사용하는 것이 유리하다. 사용되는 용매로는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 반응 생성물에 유해한 작용을 갖지 않는 용매로서 디클로로메탄이 좋다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온, 반응 시간은 5시간에서 12시간 정도에서 반응을 수행할 수 있다.
2) 제2 단계
보호기의 제거는 공지된 방법으로 수행할 수 있는 데, 예를 들어 실릴기는 약한 산성 조건하에서 제거하거나 플루오라이드 이온에 의하여 (예를 들면, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여) 제거할 수 있고, 파라-니트로벤질기는 환원 반응 (예를 들면, 촉매적 수소화)으로 제거하거나 금속 (예를 들면, 철 및 아연)을 사용하여 제거할 수 있으며, 알릴 카르복실레이트는 유기산 또는 그의 염 (예를 들면, 아세트산, 2-에틸헥사노산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염)을 사용하여 알릴 교환함으로써 제거할 수 있으며, 이 반응은 트리페닐포스핀-팔라듐 착체, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(0)에 의해서 촉매된다.
반응식 4에 따른 극성이 큰 물질 (1a') 또는 극성이 작은 물질 (1b')로부터 합성되는 아세틸기가 도입된 대표적인 화합물은 다음과 같다:
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로펜틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및
(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산.
상기 반응식 2 내지 4의 합성 방법에 따라 제조한 극성이 큰 물질 (1a) 및 극성이 작은 물질 (1b)의 목적 화합물은 통상적인 공정과 기술에 의해 분리 및 정제하여 제약상 허용되는 나트륨이나 칼륨염 등으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 병원성 박테리아에 의해 발생되는 국소적 세균 감염에 따른 여러가지 질병을 치료하기 위하여, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 경구 또는 비경구적으로 사람을 포함하는 동물에 사용될 수 있으며, 2.5 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 5 내지 60 mg/kg(체중)의 양을 1일 1회 또는 분할 투여할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이다. 단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
＜제조예 1＞
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-포르밀-[(1'R)-1'-트리에틸실릴에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 (참고 문헌: Chem. Pharm. Bull. 1991, 39 (3), 663-671) 10 g을 상온에서 무수 디클로로메탄 200 ml에 용해시킨 후 이산화망간 33 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한 후 15시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 소량의 실리카겔과 셀라이트로 여과한 다음 감압하에서 용매를 증발시켜 제거함으로써 표제 화합물 8.2 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.59 (q, 8.0Hz, 6H), 0.93 (t, J=8.0Hz, 9H), 1.21 (d, 6.2Hz, 3H), 1.25 (d, 7.2Hz, 3H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.45 (dd, J=7.2Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.23 (dd, J=3.5Hz, 10.2Hz, 1H), 4.70-4.90 (m, 2H), 5.29 (dd, J=1.4Hz, 10.3Hz, 1H), 5.44 (dd, J=1.4Hz, 17.2Hz, 1H), 5.85-6.00 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).
＜제조예 2＞
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 및 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 1에 따라 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-포르밀-[(1'R)-1'-트리에틸실릴에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 1 g을 무수 테트라히드로푸란 40 ml에 용해시킨 후 반응 용기를 -78 ℃로 냉각시키고 질소 기류하에 2.0M 에틸마그네슘브로마이드 1.52 ml를 30분에 걸쳐서 가해 주고, 온도를 유지하면서 10분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 초산에틸 40 ml로 희석하였다. 유기층을 물로 씻고 염화나트륨 수용액으로 씻은 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켜 제거하고 헥산:초산에틸=4:1로 칼럼 크로마토그래피하여 극성이 큰 물질 (Rf=0.30) 419 mg과 극성이 작은 물질 (Rf=0.4) 213 mg을 얻었다.
극성이 큰 물질 (1'a):1H NMR (CDCl3) δ: 0.59 (q, 7.2Hz, 6H), 0.93 (m, 12H), 1.21 (d, 7.4Hz, 3H), 1.25 (d, 6.2Hz, 3H), 1.67 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.20 (dd, J=2.9, 6.5Hz, 1H), 4.11 (dd, J=2.9, 9.9Hz, 1H), (m, 1H), 4.25 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.94 (m, 1H).
극성이 작은 물질 (1'b):1H NMR (CDCl3) δ: 0.58 (q, 7.3Hz, 6H), 0.94 (m, 12H), 1.16 (d, 7.3Hz, 3H), 1.23 (d, 6.3Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.18 (dd, J=2.7Hz, 6.8Hz, 1H), 4.10 (dd, J=2.6Hz, 9.4Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.34 (m, 2H), 5.93 (m, 1H).
＜제조예 3＞
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 및 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
잘게 자른 리튬 0.48 g을 무수 에테르 50 ml에 첨가하고 시클로프로필브로마이드 2.46 ml를 빙냉하에 천천히 가한 다음 실온에서 2시간 동안 반응시켜 시클로프로필리튬 용액을 제조하였다. 제조예 1에 따라 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-포르밀-[(1'R)-1'-트리에틸실릴에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 8.0 g을 무수 에테르에 용해시킨 후 -78 ℃로 냉각시키고 상기 시클로프로필리튬 용액을 적가한 다음 온도를 유지하면서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액을 가하고 에테르로 추출하여 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜 얻은 잔사를 헥산:초산에틸=3:1로 칼럼 크로마토그래피하여 극성이 큰 물질 (Rf=0.22) 4.5 g과 극성이 작은 물질 (Rf=0.31) 2.1 g을 얻었다.
극성이 큰 물질 (1a');1H NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.47 (m, 10H), 0.94 (t, J=8.0Hz, 9H), 1.05-1.30 (m, 7H), 3.05 (d, J=5.0Hz, 1H), 3.19-3.39 (m, 2H), 4.00 (dd, J=5.0, 9.0Hz, 1H), 4.11-4.28 (m, 2H), 4.60-4.85 (m, 2H), 5.25 (dd, J=1.4, 10.3Hz, 1H), 5.42 (dd, J=1.4, 17.2Hz), 5.81-6.02 (m, 1H).
극성이 작은 물질 (1b');1H NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.67 (m, 10H), 0.94 (t, J=8.0Hz, 9H), 1.01-1.29 (m, 7H), 3.02-3.18 (m, 1H), 3.20 (dd, J=3.1, 6.5Hz, 1H), 3.67 (t, 8.6Hz, 1H), 4.08-4.30 (m, 2H), 4.48 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.62-4.86 (m, 2H), 5.25 (dd, J=1.4, 10.3Hz, 1H), 5.44 (dd, 1.4, 17.2Hz, 1H), 5.83-6.05 (m, 1H).
＜실시예 1＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 3에 따라 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.5 g을 건조시킨 에틸에테르 50 ml에 용해시키고, 질소 기류하에 -78 ℃의 온도로 냉각시키고 온도를 유지하면서 메틸트리플루오로메탄 설포네이트 0.37 ml를 가하였다. 이 혼합액에 곧바로 포타슘비스트리메틸실릴아미드 (0.5M 톨루엔 용액) 3.75 ml를 2시간에 걸쳐 가하였다. 이어서 메틸트리플루오로메탄 설포네이트 0.1 ml를 더 가하여 준 후 포타슘비스트리메틸실릴아미드 (0.5M 톨루엔 용액) 0.95 ml를 15분에 걸쳐 더 가하여 주었다. 반응이 완결됨을 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 확인한 후 포화 암모늄 수용액 15 ml를 가하고 상온으로 올렸다. 반응액을 초산에틸 50 ml로 추출한 후 유기층을 1% 아세트산, 물, 소금물 순으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 목적 화합물 186 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.04-0.68 (m, 10H), 0.94 (t, J=7.8Hz, 9H), 1.03-1.10 (m, 1H), 1.24-1.27 (m, 6H), 3.23 (dd, J=2.9, 6.3Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 2H), 5.23 (dd, J=1.4, 9.1Hz, 1H), 5.41 (dd, J=1.5, 17.2Hz, 1H), 5.86-6.00 (m, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g을 건조시킨 테트라히드로푸란 12 ml에 용해시키고 얼음물로 냉각시킨 후 아세트산 0.175 ml를 한번에 가하였다. 이어서 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1M 테트라히드로푸란 용액) 0.87 ml를 천천히 가하여 준 후 서서히 상온으로 올리면서 20분간 교반하였다. 반응액에 초산에틸 30 ml를 가한 후 소금물 10 ml, 5% 중조 수용액 10 ml, 물 10 ml로 각각 씻어주고 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하에 증발 건조한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 헥산:초산에틸=1:1)하여 목적 화합물 90 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.06-0.11 (m, 1H), 0.38-0.51 (m, 2H), 0.59-0.66 (m, 1H), 0.96-1.03 (m, 1H), 1.24 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.32-2.54 (bs, 1H), 3.24 (dd, J=2.8, 6.7Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.37 (dd, d=7.4, 8.7Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 3H), 4.58-4.80 (m, 2H), 5.22 (dd, J=1.4, 10.4Hz, 1H), 5.38 (dd, J=1.5, 17.1Hz, 1H), 5.82-6.01 (m, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 90 mg을 2-에틸헥사노산과 포타슘 2-에틸헥사노산이 각각 0.025M 농도인 디클로로메탄:초산에틸=1:1의 혼합액 11.5 ml에 용해시키고 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 26 mg과 트리페닐포스핀 22 mg을 가한 후 빙냉하에 30분간 교반하였다. 이 반응액에 물 4 ml를 가한 후 낮은 온도에서 감압 농축시킨 다음 잔사를 에틸에테르로 세척하였다. 고진공하에 잠시 두어서 잔류 유기 용매를 날려보낸 후 얻어진 수용액을 미디움 프레셔 액체 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 3% 아세토니트릴 수용액)로 분리 정제하고 동결건조하여 흰색 분말 형태의 목적 화합물 48 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: -0.14- -0.03 (m, 1H), 0.22-0.55 (m, 3H), 0.61-0.71 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.84 (d, J=9.8Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H).
＜실시예 2＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 1에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.5 g 대신에 제조예 3에 따라 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.5 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 195 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.38-0.70 (m, 10H), 0.98 (t, J=8.0Hz, 9H), 1.01-1.29 (m, 7H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.22 (dd, J=3.1, 6.5Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.87 (t, 8.6Hz, 1H), 4.20-4.38 (m, 2H), 4.49 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 5.25 (dd, J=1.4, 10.3Hz, 1H), 5.48 (dd, 1.4, 17.2Hz, 1H), 5.87-6.66 (m, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 2에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g 대신에 단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 95 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.07-0.12 (m, 1H), 1.01-1.29 (m, 7H), 0.38-0.51 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 1H), 0.96-1.03 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.3Hz, 3H), 3.31-3.41 (m, 1H), 3.25 (dd, J=3.1, 6.5Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.69 (t, 8.6Hz, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.38 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.62-4.95 (m, 2H), 5.30 (dd, J=1.4, 10.3Hz, 1H), 5.54 (dd, 1.4, 17.2Hz, 1H), 5.84-6.06 (m, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 90 mg 대신에 단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 90 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 55 mg을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ: -0.16- -0.05 (m, 1H), 0.21-0.60 (m, 3H), 0.51-0.61 (m, 1H), 1.05 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.94 (d, J=9.8Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H).
＜실시예 3＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 2에 따라 동일한 방법으로 제조하되 에틸마그네슘브로마이드 대신에 이소프로필마그네슘브로마이드를 사용하여 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.5 g을 건조된 에틸에테르 50 ml에 용해시켜 -78 ℃로 냉각시키고, 질소 기류하에 온도를 유지하면서 메틸트리플루오로메탄 설포네이트 0.261 ml를 가하였다. 곧바로 포타슘비스트리메틸실릴아미드 (0.5M 톨루엔 용액) 3.73 ml를 2시간에 걸쳐서 가하였다. 이어서 메틸트리플루오로메탄 설포네이트 0.1 ml를 더 가하여 준 후 포타슘비스트리메틸실릴아미드 (0.5M 톨루엔 용액) 1.42 ml를 15분에 걸쳐 더 가하여 주었다. 반응이 완결됨을 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 확인한 후 포화 암모늄 수용액 15 ml를 가하고 상온으로 올렸다. 초산에틸 50 ml로 추출한 후 유기층을 1% 아세트산, 물, 소금물 순으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 목적 화합물 186 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.75 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (dd, J=2.7, 2.8Hz, 1H), 3.88 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.18 (5중선, J=6.4Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.65-4.80 (m, 2H), 5.20-5.44 (m, 2H), 5.90 (m, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 112 mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.9 ml와 N-메틸피롤리디논 0.36 ml의 혼합 용매에 용해시키고 암모늄비플루오라이드 56.6 mg을 가하여 25 ℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 5 ml를 가하여 희석한 후 초산에틸 10 ml씩 2회 추출하고 유기층을 물 및 소금물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하에 증발 건조한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 헥산:초산에틸=1:1)하여 목적 화합물 64 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.65 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.11 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (dd, J=2.7, 2.8Hz, 1H), 3.88 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.18 (5중선, J=6.4Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.65-4.80 (m, 2H), 5.20-5.44 (m, 2H), 5.90 (m, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 64 mg을 2-에틸헥사노산과 포타슘 2-에틸헥사노산이 각각 0.025M 농도인 디클로로메탄:초산에틸=1:1의 혼합액 6.7 ml에 용해시키고 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 16.3 mg과 트리페닐포스핀 13.8 mg을 가한 후 빙냉하에 30분간 교반하였다. 이 반응액에 물 4 ml를 가한 후 낮은 온도에서 유기 용매를 감압 농축시킨 다음 남아있는 물층을 에틸에테르로 세척하였다. 고진공하에 잠시 두어서 잔류 유기 용매를 날려보낸 후 얻어진 수용액을 미디움 프레셔 액체 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 3% 아세토니트릴 수용액)로 분리 정제하고 동결건조하여 흰색 분말 형태의 목적 화합물 14 mg을 얻었다.
1H MNR (D2O) δ: 0.57 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.74 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.98 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.18 (dd, J=2.7, 2.8Hz, 1H), 3.97 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.05 (5중선, J=6.4Hz, 1H), 4.23 (d, J=9.9Hz, 1H).
＜실시예 4＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 1에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.5 g 대신에 제조예 2에 따라 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.409 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 134 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.58 (q, J=7.3Hz, 6H), 0.93 (m, 12H), 1.21 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.54 (5중선, J=7.3Hz, 1H), 1.73 (5중선, J=6.7Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.20 (dd, J=2.6, 6.8Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.08 (dd, J=2.7, 9.6Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.75 (m, 3H), 5.32 (m, 2H), 5.93 (m, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 2에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g 대신에 단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.134 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 88 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.86 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.50 (5중선, J=7.2Hz, 1H), 1.76 (5중선, 7.4Hz, 1H), 3.14 (dd, J=2.3, 9.7Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 4.12 (dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.74 (m, 3H), 5.32 (m, 2H), 5.94 (m, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 90 mg 대신에 단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 80 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 46 mg을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ: 0.58 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.06 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.48 (5중선, J=7.3Hz, 1H), 1.63 (5중선, J=6.7Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.31 (dd, J=2.6, 6.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J=2.7, 9.6Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.65 (t, J=8.7Hz, 1H).
＜실시예 5＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 1에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.5 g 대신에 제조예 2에 따라 동일한 방법으로 제조하되 에틸마그네슘브로마이드 대신에 페닐마그네슘브로마이드를 사용하여 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.707 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 294 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.57 (q, J=7.9Hz, 6H), 0.89 (t, J=8.0Hz, 9H), 1.20 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.3Hz, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.18 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.93 (dd, J=3.0, 3.1Hz, 1H), 4.17 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 4.73-4.79 (m, 2H), 5.20-5.51 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 2에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g 대신에 단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 294 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 192 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.25 (d, J=7.3Hz, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.21 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.88 (dd, J=3.0, 3.1Hz, 1H), 3.98 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 4.75-4.82 (m, 2H), 5.28-5.61 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 90 mg 대신에 단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 170 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 80 mg을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ: 1.11 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.18 (d, J=7.4Hz, 3H), 2.72 (m, 1H), 3.21 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.79 (dd, J=3.0, 3.1Hz, 1H), 4.03 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H).
＜실시예 6＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 1에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.5 g 대신에 제조예 2에 따라 동일한 방법으로 제조하되 에틸마그네슘브로마이드 대신에 비닐마그네슘브로마이드를 사용하여 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.520 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 151 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.56 (q, J=7.9Hz, 6H), 0.93 (t, J=7.6Hz, 9H), 1.19 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.1Hz, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.20 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.09 (dd, J=2.9, 3.0Hz, 1H), 4.19 (5중선, J=6.3Hz, 1H), 4.60-4.83 (m, 2H), 5.20-5.48 (m, 5H), 5.70-6.05 (m, 2H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 2에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g 대신에 단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 146 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 70 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.58 (q, J=7.9Hz, 6H), 0.91 (t, J=7.6Hz, 9H), 1.11 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.1Hz, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.22 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.33 (s, 3H), 4.09 (dd, J=2.9, 3.0Hz, 1H), 4.19 (5중선, J=6.3Hz, 1H), 4.60-4.83 (m, 2H), 5.20-5.48 (m, 5H), 5.70-6.05 (m, 2H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 90 mg 대신에 단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 64 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 42 mg을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ: 1.15 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.2Hz, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.21 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.10 (dd, J=3.0, 3.1Hz, 1H), 4.16 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 5.18-5.50 (m, 3H).
＜실시예 7＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 2에 따라 동일한 방법으로 제조하되 에틸마그네슘브로마이드 대신에 이소프로필마그네슘브로마이드를 사용하여 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 200 mg을 사염화탄소 15 ml에 녹이고, 트리클로로아세틸이소시아네이트 110 mg을 사염화탄소 4 ml에 희석시킨 용액을 서서히 적가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 증류시킨 후, 메탄올 8 ml에 녹인 후 실리카겔 2 g을 가하고 35 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카겔을 여과하여 제거한 후 용매를 감압하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여 목적 화합물 150 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.58 (q, J=7.3Hz, 6H), 0.65 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2Hz, 9H), 0.96 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.84 (m, 1H), 3.22 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 3.25 (dd, J=2.7, 2.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.08 (5중선, J=6.4Hz, 1H), 4.75 (m, 3H), 5.32 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.83 (d, J=8.5Hz, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g을 건조된 테트라히드로푸란 12 ml에 용해시키고 얼음물로 냉각시킨 후 아세트산 0.175 ml를 한번에 가하였다. 이어서 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1M 테트라히드로푸란 용액) 0.87 ml를 천천히 가하여 준 후 서서히 상온으로 올리면서 20분간 교반하였다. 반응액에 초산에틸 30 ml를 가한 후 소금물 10 ml, 5% 중조 수용액 10 ml, 물 10 ml로 씻어주고 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하에 증발 건조 한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 헥산:초산에틸=1:2)하여 목적 화합물 90 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.57 (q, J=7.9Hz, 6H), 0.65 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.89 (t, J=8.0Hz, 9H), 0.82 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.96 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.84 (m, 1H), 3.22 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 3.25 (dd, J=2.7, 2.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.08 (5중선, J=6.4Hz, 1H), 4.75 (m, 3H), 5.32 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.92 (d, J=8.5Hz, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 54 mg을 2-에틸헥사노산과 포타슘 2-에틸헥사노산이 각각 0.025M 농도인 디클로로메탄:초산에틸=1:1의 혼합액 5.7 ml에 용해시키고 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 13.68 mg과 트리페닐포스핀 11.6 mg을 가한 후 빙냉하에 30분간 교반하였다. 이 반응액에 물 4 ml를 가한 후 낮은 온도에서 유기 용매를 감압하여 제거한 다음 남은 물층을 에틸에테르로 세척하였다. 고진공하에 잠시 두어서 잔류 유기 용매를 날려보낸 후 얻어진 수용액을 미디움 프레셔 액체 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 3% 아세토니트릴 수용액)로 분리 정제하고 동결건조하여 흰색 분말 형태의 목적 화합물 25 mg을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ: 0.65 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.96 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.84 (m, 1H), 3.22 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 3.25 (dd, J=2.7, 2.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.08 (5중선, J=6.4Hz, 1H), 5.73 (d, J=8.5Hz, 1H).
＜실시예 8＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 1에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 200 mg 대신에 제조예 2에 따라 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 200 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 180 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.55 (q, J=7.3Hz, 6H), 0.94 (m, 12H), 1.11 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.54 (5중선, J=7.3Hz, 1H), 1.72 (5중선, J=6.7 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.20 (dd, J=2.6, 6.8Hz, 1H), 4.08 (dd, J=2.7, 9.6Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.75 (m, 3H), 5.32 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 5.88 (d, J=8.6Hz, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 2에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g 대신에 단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 180 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.11 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.54 (5중선, J=7.3Hz, 1H), 1.72 (5중선, J=6.7Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.20 (dd, J=2.6, 6.8Hz, 1H), 4.08 (dd, J=2.7, 9.6Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.75 (m, 3H), 5.32 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 5.88 (d, J=8.6Hz, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 3에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 54 mg 대신에 단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 24 mg을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ: 0.83 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.12 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.58 (5중선, J=7.3Hz, 1H), 1.82 (5중선, J=6.7Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.18 (dd, J=2.6, 6.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J=2.7, 9.6Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.78 (d, J=8.6Hz, 1H).
＜실시예 9＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 1에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 200 mg 대신에 제조예 2에 따라 동일한 방법으로 제조하되 에틸마그네슘브로마이드 대신에 페닐마그네슘브로마이드를 사용하여 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 130 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 94 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.58 (q, J=7.8Hz, 6H), 0.89 (t, J=7.9Hz, 9H), 1.21 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.24 (d, J=7.4Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.16 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.95 (dd, J=3.0, 3.1Hz, 1H), 4.18 (5중선, J=6.0Hz, 1H), 4.73-4.81 (m, 2H), 5.20-5.52 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 2에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g 대신에 단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 294 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 192 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.27 (d, J=7.3Hz, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.21 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.89 (dd, J=3.0, 3.1Hz, 1H), 4.01 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 4.76-4.83 (m, 2H), 5.28-5.61 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 3에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 54 mg 대신에 단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 32 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 16 ㎎을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ: 1.13 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.20 (d, J=7.4Hz, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.21 (dd, J=2.9, 3.0, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (dd, J=3.0, 3.1Hz, 1H), 4.03 (5중선, J=6.1Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H).
＜실시예 10＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[1'R)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 1에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 200 mg 대신에 제조예 2에 따라 동일한 방법으로 제조하되 에틸마그네슘브로마이드 대신에 시클로펜틸마그네슘브로마이드를 사용하여 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 230 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 194 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.15 (d, J=7.2, 3H), 1.26 (d, J=6.4, 3H), 1.51 (m, 8H), 2.20 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.20 (dd, J=2.7Hz, 6.3Hz, 1H), 4.11 (dd, J=2.7Hz, 9.4, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.85 (bs, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 5.95 (d, J=7.4Hz, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 2에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.186 g 대신에 단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 194 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 92 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J=7.2, 3H), 1.26 (d, J=6.4, 3H), 1.51 (m, 8H), 2.20 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.20 (dd, J=2.7Hz, 6.3Hz, 1H), 4.11 (dd, J=2.7Hz, 9.4, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.85 (bs, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 5.95 (d, J=7.4Hz, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 7의 단계 3에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 54 mg 대신에 단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 84 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 44 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J=7.3, 3H), 1.25 (d, J=6.3, 3H) 1.51 (m, 8H), 2.20 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.20 (dd, J=2.5Hz, 6.4Hz, 1H), 4.10 (dd, J=2.8Hz, 9.6, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.85 (bs, 2H), 5.95 (d, J=7.3Hz, 1H).
＜실시예 11＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 2에 따라 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 145 ㎎을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고 얼음물로 냉각시킨 후 4-디메틸아미노피리딘 41.5 ㎎을 가하였다. 여기에 피리딘 0.137 ml 및 무수 아세트산 0.08 ml를 순서대로 천천히 가하고 상온으로 올려 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결시킨 후 디클로로메탄 15 ml로 추출하여 5% 중조 수용액과 소금물로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여 목적 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.06 (q, J=7.4Hz, 6H), 0.93 (m, 12H), 1.16 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.62 (5중선, J=7.3Hz, 1H), 1.83 (5중선, J=7.4Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.18 (dd, J=2.9, 6.5Hz, 1H), 4.10 (dd, J=6.3, 4.7Hz, 2H), 4.73 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 6.30 (t, J=7.0Hz, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 100 ㎎을 건조된 테트라히드로푸란 12 ml에 용해시키고 얼음물로 냉각시킨 후 아세트산 0.094 ml를 한번에 가하였다. 이어서, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1M 테트라히드로푸란 용액) 0.50 ml를 천천히 가하여 준 후 서서히 상온으로 올리면서 20분간 교반하였다. 반응액에 초산에틸 20 ml를 가한 후 소금물 10 ml, 5% 중조 수용액 10 ml, 물 10 ml로 각각 씻어주고 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 헥산:초산에틸=1:2)하여 목적 화합물 48 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.89 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.19 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.63 (5중선, J=7.3Hz, 1H), 1.85 (5중선, J=7.4Hz), 2.04 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.25 (dd, J=2.8Hz, 6.7Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 5.34 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 6.32 (t, J=7.1Hz, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50 ㎎을 2-에틸헥사노산과 포타슘 2-에틸헥사노산이 각각 0.025M 농도인 디클로로메탄:초산에틸=1:1의 혼합액 3 ml에 용해시키고 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 7.2 ㎎과 트리페닐포스핀 6 ㎎을 가한 후 빙냉하에 30분간 교반하였다. 이 반응액에 물 4 ml를 가한 후 낮은 온도에서 유기 용매를 감압 제거한 다음 남은 물층을 에틸에테르로 세척하였다. 고진공하에 잠시 두어서 잔류 용기 용매를 날려보낸 후 얻어진 수용액을 미디움 프레셔 액체 칼럼 크로마토그래피 (용리제; 3% 아세토니트릴 수용액)로 분리 정제하고 동결건조하여 흰색 분말 형태의 목적 화합물 24 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.89 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.19 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.63 (5중선, J=7.3Hz, 1H), 1.85 (5중선, J=7.4Hz), 2.04 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.25 (dd, J=2.8Hz, 6.7Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 6.32 (t, J=7.1Hz, 1H).
＜실시예 12＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 11의 단계 1에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 145 ㎎ 대신에 제조예 2에 따라 동일한 방법으로 제조하되 에틸마그네슘브로마이드 대신에 이소프로필마그네슘브로마이드를 사용하여 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 203 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 140 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.59 (q, J=7.2Hz, 6H), 0.84 (d, J=7.3Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.3Hz, 9H), 0.93 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.16 (dd, J=2.8, 6.5Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 6.25 (d, J=7.4Hz, 1H).
(단계 2)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 11의 단계 2에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 100 ㎎ 대신에 단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 118 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 54 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.84 (d, J=7.3Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.16 (dd, J=2.8, 6.5Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 6.25 (d, J=7.4Hz, 1H).
(단계 3)
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예 11의 단계 3에서, 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50 ㎎ 대신에 단계 2에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 54 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 23 ㎎을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ: 0.84 (d, J=7.3Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.16 (dd, J=2.8, 6.5Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.25 (d, J=7.4Hz, 1H).
＜비교예 1＞
포타슘 (1S, 5R, 6S)-2-아세틸옥시메틸-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
실시예들과 유사한 통상의 방법에 따라 대조용 물질로서 표제 화합물을 제조하였다.
＜시험관내 항균 작용 시험＞
상기 실시예 1, 4, 6 및 8에 의해 제조된 본 발명에 따른 카르바페넴 유도체 화합물들의 항균 작용은 뮬러-힌톤 (Muller-Hinton) 한천을 사용하여 2배수 아가 희석법에 의한 한천 배지 희석법 (Hoechst 345)에 의거하여 최소 성장 억제 농도 (Mininum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써 시험하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이 때 균주로서 표준 균주를 사용하여 약 107균체 형성 단위/ml로 균을 접종하였으며, 37 ℃에서 약 18시간 배양 후 피검균의 발육을 관찰하여 성장이 관찰되지 않은 최소 억제 농도 (MIC)를 얻었다. 대조 물질로서는 비교예 1에서 제조한 화합물을 사용하였으며, 그 결과도 표 1에 나타내었다.
시험관내 항균력 시험 (MIC, ㎍/ml)
균주 시험 화합물
실시예 1 실시예 4 실시예 6 실시예 8 비교예 1
스트렙토코쿠스 피오게네스 308A (Streptococcus Pyogenes 308A) 0.013 0.013 0.004 0.049 0.195
스타필로코쿠스 아우레우스 285 (Staphylococcus Aureus 285) 0.098 0.098 0.049 0.049 0.391
스타필로코쿠스 아우레우스 503 (Staphylococcus Aureus 503) 0.098 0.098 0.049 1.563 0.391
에세리히아 콜리 078 (Escherichia Coli 078) 0.098 0.195 0.098 1.563 0.781
에세리히아 콜리 DC2 (Escherichia Coli DC2) 0.781 0.391 0.391 3.125 0.781
살모넬라 티피무리움 (Salmonella Typhimurium) 0.391 0.391 0.391 3.125 1.563
클레브시엘라 애로게네스 1522E (Klebsiella Aerogenes 1522E) 1.563 0.391 1.563 1.563 1.563
엔테로박터 클로아새 1321E (Enterobacter Cloacae 1321E) 0.781 0.195 0.781 0.781 1.563
상기 표 1로부터, 실시예 1, 4 및 6에서 제조한 화합물은 그람음성균과 그람 양성균에 대하여 모두 우수한 항균력을 나타냄을 알 수 있었다. 특히 실시예 6에서 제조한 화합물은 그람 양성균에 대하여 강력한 항균력을 나타냄을 알 수 있었다.
본 발명에 따르면, 그람 양성균은 물론 녹농균을 제외한 그람 음성균에 대하여 우수한 항균 작용을 나타내는 새로운 카르바페넴 유도체 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 카르바페넴 유도체 화합물 및 그의 약제학상이나 수의학적으로 허용가능한 염.
    ＜화학식 1a＞
    Figure kpo00011
    ＜화학식 1b＞
    Figure kpo00012
    식 중,
    R은 수소, 카르복실 음이온, 카르복실 보호기, 또는 제약학상 허용가능한 무기 또는 유기염이고,
    R1은 수소 또는 히드록시 보호기이며,
    R2는 C1내지 C5의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기 또는 방향족 알킬기이거나, 또는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭, 포화 또는 불포화 고리인, 임의 치환된 헤테로시클릭 라디칼이고,
    R3은 수소, C1내지 C5의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기, 카르바모일기 또는 아세틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 나트륨 또는 칼륨 라디칼, 또는 알릴기이고, R1이 수소이며, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 이소부틸기이고, R3이 메틸, 카르바모일 또는 아세틸기인 카르바페넴 유도체 화합물 및 그의 약제학상이나 수의학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 하기 화학식 2로 표시되는 히드록시 보호기인 카르바페넴 유도체 화합물 및 그의 약제학상이나 수의학적으로 허용가능한 염.
    ＜화학식 2＞
    Figure kpo00013
    식 중, R4, R5및 R6은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 C1내지 C4의 저급 알킬기를 나타내며, R4, R5및 R6이 동일한 경우에는 에틸기가 바람직하고, 상이한 경우에는 메틸기와 t-부틸기가 조합되는 것이 바람직하다.
  4. 제1항에 있어서,
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약제학상이나 수의학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로펜틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소부틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소부틸)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)카르바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약제학상이나 수의학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로펜틸)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및
    (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)아세틸옥시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약제학상이나 수의학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기 화학식 1a' 또는 화학식 1b'의 카르바페넴 화합물을 유기 또는 무기 염기 존재하에 알킬화시키거나, 또는 카르바모일기 또는 아세틸기를 도입하여 제1항에 기재된 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 카르바페넴 유도체 화합물을 제조하는 방법.
    ＜화학식 1a'＞
    Figure kpo00014
    ＜화학식 1b'＞
    Figure kpo00015
    식 중, R, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 기재된 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 카르바페넴 유도체 화합물과 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 항균 조성물.
KR1019970060989A 1997-11-19 1997-11-19 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 KR100231498B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970060989A KR100231498B1 (ko) 1997-11-19 1997-11-19 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970060989A KR100231498B1 (ko) 1997-11-19 1997-11-19 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990040552A KR19990040552A (ko) 1999-06-05
KR100231498B1 true KR100231498B1 (ko) 1999-11-15

Family

ID=19525036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970060989A KR100231498B1 (ko) 1997-11-19 1997-11-19 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100231498B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990040552A (ko) 1999-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4552873A (en) Carbapenem compounds, and compositions containing them
FI83419B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra.
US5215983A (en) Carbapenem compounds
US4323569A (en) β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation
FI95256B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen alkyyli-3-karboksikarbapeneemien valmistamiseksi
FR2542316A1 (fr) Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires
US5426104A (en) Tricyclic carbapenem compounds, methods of preparation and methods of use
KR920010076B1 (ko) 카르바페넴 유도체의 제조방법
HAYASHI et al. 2-(Alkylthio) penem-3-carboxylic acids. V. Synthesis and antibacterial activities of" 1-thiathienamycin" and related compounds
KR100231498B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
CS268197B2 (en) Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production
US5321020A (en) Antibacterial 2-carbapenem derivatives
KR0167718B1 (ko) 베타-메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법
KR0128513B1 (ko) 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법
US5055463A (en) Spirocyclic 6-amido carbapenems
EP0392681B1 (en) Antibacterial 2-carbapenem derivatives
US5183887A (en) Spirocyclic 6-amido-carbapenems and azetidinones
JP2008502675A (ja) １β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法
FR2590256A1 (fr) Carbamoyloxymethylalkylcarbapenemes, leur procede de preparation
KR100229817B1 (ko) 페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR100283591B1 (ko) 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법
KR100231497B1 (ko) (1s, 5r, 6s)-2-치환된 히드록시메틸-6-[(1r)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법
KR100246950B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
FI100327B (fi) Uusia 4-propargyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia
KR0183542B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030407

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee