KR100283591B1 - 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법 - Google Patents

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황규언
동화약품공업주식회사
김충섭
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Abstract

본 발명은 하기 구조식(I)의 1-베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, C1-4의 알킬, C1-4의 시클로알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4의 시클로알킬이고,
R2는 C1-4의 알킬, C1-4의 시클로알킬, 카바모일 또는 아세틸이고,
n은 1 내지 3의 정수이다.

Description

1-베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법{1-BETA-METHYL CARBAPENEM DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 항균제로 유용한 신규한 1-베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
티에나마이신(미국특허 제 3,950,357 호)이 광범위한 항균 스펙트럼을 가지고 있음이 발표된 이래, 보다 뛰어난 항균력을 가지면서 화학적 안정성과 디히드로펩티다제-I(DHP-I)에 대한 안정성을 가지는 항생제의 개발에 많은 연구가 진행되어 하기 구조식(A)의 메로페넴(유럽특허 제 126,587호)과 하기 구조식(B)의 바이어페넴 등의 주사용 카르바페넴이 발표되었다.
최근에는 글락소(Glaxo)사에 의해 하기 구조식(C)의 산페트라이넴(유럽특허공개 제 41693 호)이 경구용 카르바페넴 항생제로 개발되어 임상시험 중으로, 그람 음성균과 그람 양성균 모두에 대해 폭넓은 항균 활성을 가지고 있으나 연쇄상 구균(Streptococcous facium)과 엔테로박터 클로아세이(Enterobacter cloacae)에 대하여는 항균 활성이 낮고 특히 녹농균에 대하여는 항균 효과가 없다는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 우수한 항균작용을 가지는 새로운 카르바페넴 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 항균제 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 구조식(I)의 1-베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, C1-4의 알킬, C1-4의 시클로알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4의 시클로알킬이고,
R2는 C1-4의 알킬, C1-4의 시클로알킬, 카바모일 또는 아세틸이고,
n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 구조식(II)의 포밀카르바페넴 유도체를 알킬화, 카바모일화 또는 아세틸화하여 하기 구조식(III)의 화합물을 얻고, 화합물(III)로부터 히드록시 보호기 및 임의의 아민 보호기를 제거하는 단계, 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 상기 구조식(I)의 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식에서,
R1, R2및 n은 상기 정의한 바와 같고,
R3은 히드록시 보호기로서 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 테트라부틸디메틸실릴 또는 알릴옥시카르보닐이고,
R4는 카르복실 보호기로서 알릴, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 또는 파라테트라부틸벤질이고,
R5는 R1이 수소인 경우에는 아민 보호기로서 테트라부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴이고, R1이 C1-4의 알킬, C1-4의 시클로알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4의 시클로알킬인 경우에는 R1이다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 구조식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항균제 조성물이 제공된다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 광학활성을 가진 이성질체인 하기 구조식(Ia)의 화합물과 하기 구조식(Ib)의 화합물의 혼합물을 포함하며 본 발명의 화합물(I)은 그의 이성질체를 포함하는 것으로 간주한다. 화합물(Ia)는 1'-위치가 R 이성질체이고 3″-위치가 R 이성질체이며, 화합물(Ib)는 1'-위치가 R 이성질체이고 3″-위치가 S 이성질체이다.
상기 식에서, R1, R2및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물중에서 R1이 수소이고, R2가 메틸, 카바모일 또는 아세틸이며, n은 1 또는 2인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물의 대표적인 예로는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-아제티딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-아제티딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-피롤리딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-피롤리딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-아제티딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-아제티딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-피롤리딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-피롤리딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-아제티딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-아제티딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-피롤리딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및
(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-피롤리딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산.
본 발명의 구조식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염과 같은 무기염, 및 라이신, 에탄올아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 유기염이 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 하기 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기 정의한 바와 같다.
이때 출발물질인 화합물(II)은 본 발명자들이 출원한 대한민국 특허출원 제 97-60990 호에 기재된 방법에 따라, 하기 구조식(IV)의 사이클릭아미드를 금속이놀레이트로 만든 후 하기 구조식(V)의 2-포밀카르바페넴 유도체와 반응시켜 합성될 수 있다.
상기 식에서, R3, R4, R5및 n은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응으로부터의 반응액을 칼럼 크로마토그래피(용출액, 헥산:초산에틸=1:2)로 분리하면 Rf값이 0.3인 극성이 큰 하기 구조식(IIa)의 화합물과 Rf값이 0.5인 극성이 작은 하기 구조식(IIb)의 화합물이 분리된다. 분리된 각각의 화합물의 입체구조를 이차알콜의 구조결정 방법으로 알려진 모셔 방법(H. S. Mosher, J. Am . Chem. soc., 95, 512 (1973); H. Kajkisawa, J. Chem. soc., 113, 4092 (1991))에 따라 FT NMR을 이용하여 결정한 결과, 화합물(IIa)은 1'-위치가 R 이성질체이며, 3''-위치가 R 이성질체이고, 화합물(IIb)은 1'-위치가 R 이성질체이며, 3''-위치가 S 이성질체이다.
상기 식에서, R3, R4, R5및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법을 단계별로 설명하면 다음과 같다.
(1) 제 1 단계
구조식(II)의 2-포밀카르바페넴 유도체를 알킬화, 카바모일화 또는 아세틸화시켜 화합물(III)을 얻는다. 이때, 알킬화, 카바모일화 및 아세틸화 방법은 화학분야에서는 이미 잘 알려진 것이다.
예를 들면, 화합물(III)중 R2가 알킬인 화합물은, 화합물(II)을 디클로로메탄, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 사염화탄소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 유기용매중에 소디움하이드라이드, 포타슘비스트리메틸실릴아미드 등의 염기를 사용하여 히드록시기의 수소원자를 떼어낸 후 알킬트리플루오로메탄설포네이트, 아이오도메탄 등의 알킬화 시약과 -78℃ 내지 실온에서 30분 내지 1시간 정도 반응시켜 제조된다. 반응이 완료된 후 반응액을 메탄올에서 실리카겔과 반응시키면 상기 화합물이 70 내지 80%의 수율로 얻어진다.
화합물(III)중 R2가 카바모일인 화합물은, 화합물(II)을 트리클로로아세틸이소시아네이트 또는 클로로설포닐이소시아네이트와 아세톤, 디클로로메탄, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 사염화탄소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 유기용매중에 0℃ 내지 실온에서 20분 내지 1시간 정도 반응시켜 제조된다. 상기 화합물은 70 내지 80%의 수율로 얻어진다.
화합물(III)중 R2가 아세틸인 화합물은, 화합물(II)을 아세틱안하이드라이드 또는 아세틸클로라이드와 아세톤, 디클로로메탄, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 사염화탄소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 유기용매중에 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 정도 반응시켜 제조된다. 상기 화합물은 70 내지 80%의 수율로 얻어진다.
(2) 제 2 단계
제 1 단계에서 얻은 화합물(III)로부터 히드록시 보호기, 아민 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하여 화합물(I)을 제조한다. 이때 히드록시 보호기와 아민 보호기의 제거방법 및 카르복실 보호기의 제거방법은 화학분야에서는 이미 잘 알려진 것으로, 제거되는 보호기의 성질에 따라 여러 가지 방법이 사용될 수 있다.
예를 들면, 화합물(III)중 히드록시 보호기(R3)가 테트라부틸디메틸실릴인 화합물에 대한 히드록시 보호기의 제거반응은, 이 화합물을 테트라히드로푸란 용매중에서 불화테트라부틸암모늄 또는 불화수소와 빙냉, 약산성 조건하에 1 내지 2일 동안 반응시키는 것이다. 반응이 완결된 후 목적 생성물을 반응 혼합물로부터 통상의 방법으로 회수하여 정제하며, 정제된 목적 화합물은 후속 카르복실 보호기의 제거반응에 사용된다. 이때 R1이 수소인 경우의 아민 보호기(R5)도 함께 제거된다.
또한 화합물(III)중 카르복실 보호기(R4)가 파라니트로벤질 또는 파라테트라부틸벤질인 경우에는 탄소상팔라듐, 산화백금 등의 공지의 촉매로 사용하여 촉매 환원 반응으로 보호기를 제거하는 것이다. 또한 화합물(III)중 카르복실 보호기(R4)가 알릴인 경우에는 이 화합물을 트리페닐포스핀, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)과 2-에틸헥산온산 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염과 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 용매중에서 15 내지 30℃, 2 내지 3시간 동안 반응시키는 것이다.
제조된 화합물(I)은 통상적인 방법에 따라서 분리·정제할 수 있다.
본 발명의 구조식(I)의 화합물은 병원성 박테리아에 의한 국소적 세균 감염의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명에서는 유효량의 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항균제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 활성성분이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활탁제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 범위에서 함유할 수 있으며, 사람을 포함하는 포유동물에 대하여 2.5 내지 100㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60㎎/㎏의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 투여할 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다. 실시예에서, 달리 언급되어 있지 않는 한 모든 농축과정은 약 15 내지 100 mmHg의 감압하에 수행한다.
제조예: 알릴(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S,3R)-1-테트라부틸디메틸실릴아제티딘-2-온-3-일]히드록시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
디이소프로필아민 393㎕를 질소 존재하에서 테트라히드로푸란 7㎖에 녹인 후 -10℃까지 냉각하고, 2.5M 부틸리튬 1㎖와 헥사메틸포스포아미드 430㎕를 차례로 첨가한 다음 -78℃까지 냉각하였다. 여기에 2-테트라부틸디메틸실릴아제티디논 463㎎을 테트라히드로푸란 5㎖에 녹인 용액을 서서히 적하한 후 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 2-포밀카르바페넴 1g을 테트라히드로푸란 20㎖에 녹인 용액을 서서히 적하하였다. 반응 완결후 포화 암모늄클로라이드 용액으로 반응을 종결시키고, 디에틸에테르로 추출하여 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용출액, 헥산:초산에틸=1:2)로 분리하여 극성이 작은, S 이성질체인 표제 화합물 400㎎을 극성이 작은 물질(Rf= 0.5)과 극성이 큰, R 이성질체인 표제 화합물 420㎎(Rf= 0.5)을 얻었다.
〈S 이성질체〉
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
0.20(s, 3H), 0.22(s, 3H), 0.59(m, 6H), 0.85(m, 9H), 0.93(s, 9H),
1.22(d, 3H, J=6.1Hz), 1.25(d, 3H, J= 7.2Hz), 2.66(m, 1H),
3.09(dd, 1H, J=2.9Hz, 6.1Hz), 3.21(m, 2H), 3.37(m, 1H), 3.47(m, 1H)
4.13(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.70(m, 2H), 5.24(dd, 1H, J=1.3Hz, 10.4Hz)
5.41(dd, 1H, J=1.3Hz, 17.2Hz), 5.49(m, 1H), 5.92(m, 1H)
〈R 이성질체〉
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
0.21(s, 6H), 0.58(m, 6H), 0.84(m, 9H), 0.93(s, 9H), 1.19(d, 3H, J=7.2Hz),
1.21(d, 3H, J=6.0Hz), 3.21(m, 3H), 3.38(m, 1H), 3.46(m, 1H),
3.66(m, 1H), 4.21(m, 2H), 4.73(m, 2H), 5.23(dd, 1H, J=1.5Hz, 10.5Hz),
5.34(m, 1H), 5.43(dd, 1H, J=1.5Hz, 17.2Hz), 5.92(m, 1H)
실시예 1: 소디움(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-테트라부틸디메틸실릴아제티딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예에서 얻은 화합물중 S 이성질체 267㎎을 건조된 디에틸에테르 20㎖에 녹이고 질소 기류하에서 -78℃를 유지하면서 메틸트리플루오로메탄설포네이트 110㎕를 가하고, 0.5M 포타슘비스트리메틸실릴아미드 1.53㎖를 30분에 거쳐 가하였다. 반응이 완결된 후 포화 염화암모늄 수용액 10㎖를 가하고 상온으로 온도를 올렸다. 이 반응액을 초산에틸 10㎖로 희석한 다음 유기층을 추출한 다음 물, 염수로 차례로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압건조시겼다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액, 헥산:초산에틸=10:1)로 분리하여 표제 화합물 122㎎을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
0.04(s, 6H), 0.17(s, 3H), 0.24(s, 3H), 0.84(s, 9H), 0.93(s, 9H),
1.17(d, 3H, J=6.2Hz), 1.21(d, 3H, J=7.3Hz), 3.03(dd, 1H, J=3.0Hz, 5.4Hz),
3.20(dd, 1H, J=2.9Hz, 4.9Hz), 3.21∼3.25(m, 1H), 3.30(s, 3H),
3.36(quin, 1H, J=2.9Hz), 3.70(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=2.7Hz, 9.8Hz),
4.23(m, 1H), 5.15(d, 1H, J=3.2Hz), 5.23(dd, 1H, J=1.3Hz, 10.5Hz),
5.42(dd, 1H, J=1.3Hz, 17.2Hz), 5.85∼5.98(m, 1H)
(단계 2)
알릴(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 얻은 화합물 122㎎을 테트라히드로푸란 5㎖에 녹이고 0℃로 냉각시킨 후, 이 용액에 초산 150㎕와 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 1.2㎖를 차례로 가한 다음 2시간동안 교반하고, 실온까지 온도를 올려 1시간 더 교반하였다. 이 반응액을 초산에틸로 희석한 후 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압농축하였다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용출액, 초산에틸:디에틸에테르=1:1)로 분리하여 표제 화합물 45㎎을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
1.28(d, 3H, J=7.1Hz), 1.35(d, 3H, J=6.3Hz), 3.20(d, 1H, J=2.3Hz),
3.30(dd, 1H, J=2.6Hz, 6.3Hz), 3.38(s, 3H), 3.40(m 1H), 3.75(m, 1H),
4.26(m, 3H), 4.76(m, 2H), 5.27(s, 1H), 5.25∼5.32(m, 1H),
5.47(dd, 1H, J=1.4Hz, 17.0Hz), 5.81(s, 1H), 5.95∼6.04(m, 1H)
(단계 3)
소디움(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 2에서 얻은 화합물 32㎎을 테트라히드로푸란 3㎖에 녹인 후 트리페닐포스핀 2.3㎎, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 2.6㎎, 소디움 2-에틸헥사노산 14.6㎎을 차례로 가하고 0℃에서 교반하였다. 이 반응액에 물 2㎖를 가한 후 15℃이하에서 감압농축시키고 잔사를 디클로로메탄 2㎖, 에틸에테르 2㎖로 세척한 다음, 진공하에서 유기용매를 제거하였다. 얻어진 용액을 중간압력액체 칼럼 크로마토그래피(용출액, 3% 아세토니트릴수용액)로 분리한 후 냉동건조하여 표제 화합물 23㎎을 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
1.04(d, 3H, J=7.2Hz), 1.13(d, 3H, J=6.5Hz), 2.84(dd, 1H, J=2.5Hz, 6.5Hz),
3.09∼3.19(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.25∼3.32(m 2H), 3.37∼3.44(m, 1H),
3.99(dd, 1H, J=2.5Hz, 9.7Hz), 4.08(quin, 1H, J=6.5Hz),
5.07(d, 1H, J=7.9Hz)
실시예 2: 소디움 (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-테트라부틸디메틸실릴아제티딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예에서 얻은 화합물 200㎎을 건조된 사염화탄소 15㎖에 녹이고 트리클로로아세틸아이소시아네이트 85㎎을 사염화탄소 3㎖에 희석시킨 용액을 서서히 적하한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류한 후 잔사를 메탄올 5.5㎖에 녹이고 실리카겔 1.5g을 가한 다음 35℃에서 2시간 동안 교반하고 실리카겔을 여과한 후 용매를 감압증류하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액, 초산에틸:헥산=1:2)로 분리하여 표제 화합물 145㎎을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
0.04(s, 6H), 0.17(s, 3H), 0.24(s, 3H), 0.84(s, 9H), 0.93(s, 9H),
1.11(d, 3H, J=7.2Hz), 1.17(d, 3H, J=6.2Hz), 3.05(dd, 1H, J=3.1Hz, 6.2Hz),
3.16(dd, 1H, J=2.7Hz, 4.9Hz), 3.27(t, 1H, J=6.2Hz), 3.58(quin, 1H, J=3.0Hz),
3.65(m, 1H), 4.17∼4.28(m, 2H), 4.69(d, 2H, J=4.9Hz),
5.22(dd, 1H, J=1.4Hz, 10.5Hz), 5.43(dd, 1H, J=1.4Hz, 17.2Hz),
5.85∼5.98(m, 1H), 6.63(d, 1H, J=2.6Hz)
(단계 2)
알릴(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R) -1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1의 단계 2에서와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물을 얻었다(수율 51%).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ(ppm)
1.12(d, 3H, J=7.2Hz), 1.31(d, 3H, J=6.2Hz), 3.15(dd, 1H, J=2.8Hz, 5.9Hz),
3.20(dd, 1H, J=2.4Hz, 6.8Hz), 3.39(t, 1H, J=10.2Hz),
3.54(t,, 1H, J=2.4Hz), 3.61(m, 1H), 4.16∼4.20(m, 1H),
4.22(dd, 1H, J=2.4Hz, 9.2Hz), 4.73(m, 2H), 5.14(br. 1H),
5.25(dd, 1H, J=1.4Hz, 10.5Hz), 5.43(dd, 1H, J=1.4Hz, 17.2Hz),
5.87∼6.00(m, 1H), 6.07(br, 1H)m, 6.61(d, 1H, J=3.6Hz)
(단계 3)
소디움 (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 2에서 얻은 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1의 단계 3에서와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물을 얻었다(수율 42%).
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
0.97(d, 3H, J=7.2Hz), 1.13(d, 3H, J=6.5Hz), 2.93(dd, 1H, J=2.5Hz, 6.5Hz),
3.18∼3.33(m, 3H), 3.48∼3.55(m, 1H), 4.01(dd, 1H, J=2.5Hz, 8.3Hz),
4.07(quin, 1H, J=6.5Hz), 6.36(d, 1H, J=6.5Hz)
실시예 3: 소디움 (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6- [(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
(단계 1)
알릴(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-테트라부틸디메틸실릴아제티딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예에서 제조된 화합물 191㎎을 건조된 디클로로메탄 10㎖에 녹이고 질소 기류하에서 0℃로 냉각시킨 후 4-디메틸아미노피리딘 40㎎과 피리딘 130㎖를 차례로 적가하였다. 여기에 아세틱안하이드라이드 80㎕를 서서히 가하고 온도를 서서히 올려 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완결후 반응액을 초산에틸로 희석한 후 물과 염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용출액, 헥산:초산에틸=10:1)로 분리하여 표제 화합물 140㎎을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
0.04(s, 6H), 0.17(s, 3H), 0.23(s, 3H), 0.84(s, 3H), 0.93(s, 3H),
1.09(d, 3H, J=7.2Hz), 1.16(d, 3H, J=6.2Hz), 2.07(s, 3H),
2.96(dd, 1H, J=3.2Hz, 6.2Hz), 3.16(dd, 1H, J=2.9Hz, 4.8Hz),
3.26(t, 1H, J=6.2Hz), 3.54∼3.58(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.13∼4.24(m, 1H),
4.22(dd, 1H, J=2.9Hz, 9.5Hz), 4.70(d, 2H, J=5.3Hz),
5.22(dd, 1H, J=1.4Hz, 10.5Hz), 5.42(dd, 1H, J=1.4Hz, 17.2Hz),
5.85∼5.98(m, 1H), 6.78(d, 1H, J=3.0Hz)
(단계 2)
알릴(1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R) -1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1의 단계 2에서와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물을 얻었다(수율 84%).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ(ppm)
1.11(d, 3H, J=7.2Hz), 1.31(d, 3H, J=6.2Hz), 1.95(br, 1H), 2.10(s, 3H),
3.07(dd, 1H, J=2.6Hz, 5.8Hz), 3.21(dd, 1H, J=2.6Hz, 6.5Hz),
3.39(t, 1H, J=5.8Hz), 3.54(br, 1H), 3.63∼3.70(m, 1H), 4.18∼4.27(m, 2H),
4.73(m, 2H), 5.26(dd, 1H, J=1.3Hz, 10.5Hz), 5.44(dd. 1H, J=1.3Hz, 17.1Hz),
5.81(br, 1H), 5.90∼5.99(m, 1H), 6.80(d, 1H, J=3.6Hz)
(단계 3)
소디움 (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-1-아제티딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6- [(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 2에서 얻은 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1의 단계 1에서와 동일한 방법에 따라 실시하여, 표제 화합물을 얻었다(수율 56%).
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ(ppm)
0.98(d, 3H, J=7.0Hz), 1.11(d, 3H, J=6.2Hz), 1.98(s, 3H),
2.89(dd, 1H, J=2.7Hz, 6.2Hz), 3.27(m, 3H), 3.53(m, 1H), 4.03(m 2H),
6.57(d, 1H, J=7.8Hz)
항균효과 시험
실시예 1 내지 3에서 제조된 본 발명에 따른 화합물들의 항균 작용을 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hinton agar)을 사용하여 2배수 한천 희석에 의한 한천 배지 희석법(Hoechst 345)에 의하여 최소성장저해농도(MIC)를 측정하였다. 이때 균의 접종은 약 107균체 형성 단위/㎖를 포함하며 균의 성장은 대조물질로 산페트라이넴을 사용하여 37℃에서 약 18 시간이 경과된 후 관찰하였다. 시험균주로는 훽스트 표준 균주[스트렙토코커스 피요게네스 308 에이(Streptococcus pyogenes 308 A), 에스. 피요게네스 77 에이(S. pyogenes 77 A), 에스. 피요게네스 엠디 84( S. pyogenes MD 84), 에스. 피요게네스 에스지 511(S. pyogene SG 511), 에스. 아우레우스 285(S. aureus 258), 에스. 아우레우스 503(S. aureus 503), 에스케이치아 콜라이 078(Escherichia coli 078), 이. 콜라이 디시0(E. coli DC), 이. 콜라이 디시2(E. coli DC2), 이. 콜라이 티이엠(E. coli TEM), 이. 콜라이 1507이(E. coli 1507E), 피. 아에루기노사 9027(P. Aeruginosa 9027), 피. 아에루기노사 1592이(P. Aeruginosa 1592E), 피. 아에루기노사 1771(P. Aeruginosa 1771), 피. 아에루기노사 1771엠(P. Aeruginosa 1771M), 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 크렙시엘라 오시토타 1082이(Krebsiella oxytoca), 케이. 아에로게네스 1522이(K. aerpgenes 1522E), 엔테로박터 클로아세이 피99(Enterobacter cloacae p99), 이. 클로아세이 1321이(E. cloacae 1321E)]를 사용하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물의 실시예 번호 실시예 1 실시예 2 실시예 3 산페트라이넴
에스. 피요게네스 308 에이 0.025 0.007 0.025 0.013
에스. 피요게네스 77 에이 0.013 0.013 0.025 0.007
에스. 피요게네스 엠디 84 3.125 3.125 3.125 1.563
에스. 피요게네스 에스지 511 0.391 0.195 0.195 0.098
에스. 아우레우스 285 0.391 0.195 0.195 0.049
에스. 아우레우스 503 0.195 0.195 0.098 0.098
이. 콜라이 078 0.098 0.098 0.049 0.049
이. 콜라이 디시0 0.391 0.391 0.781 0.391
이. 콜라이 디시2 0.098 0.098 0.049 0.049
이. 콜라이 티이엠 0.195 0.195 0.391 0.195
이. 콜라이 1507이 0.195 0.098 0.391 0.195
피. 아에루기노사 9027 100.000 3.125 25.000 25.000
피. 아에루기노사 1592이 〉100.000 6.250 50.000 50.000
피. 아에루기노사 1771 100.000 6.250 25.000 25.000
피. 아에루기노사 1771엠 1.563 0.781 1.563 0.781
에스. 티피뮤리움 0.098 0.098 0.098 0.391
케이. 오시토타 1082이 0.391 0.391 0.391 1.563
케이. 아에로게네스 1522이 0.391 0.781 1.563 0.361
이. 클로아세이 피99 0.781 0.781 1.563 0.781
이. 클로아세이 1321이 0.098 0.098 0.195 0.098
표 1에서 보듯이, 본 발명의 베타메틸 카르바페넴 유도체는 대조구인 산페트라이넴에 비하여 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 동등 또는 그 이상의 항균효과를 가지며, 그람 음성균에 대하여는 더 우수한 항균효과를 가진다. 산페트라이넴이 항균효과를 갖지 못하는 녹농균에 대하여 본 발명의 베타메틸 카르바페넴 유도체는 우수한 항균효과를 가진다.
본 발명의 화합물은 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균효과를 가지고 있어, 항균제로 유용하다.

Claims (5)

  1. 하기 구조식(I)의 1-베타메틸 카르바페넴 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4의 알킬, C1-4의 시클로알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4의 시클로알킬이고,
    R2는 C1-4의 알킬, C1-4의 시클로알킬, 카바모일 또는 아세틸이고,
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 메틸, 카바모일 또는 아세틸이며, n은 1 또는 2인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-아제티딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-아제티딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-피롤리딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-피롤리딘-2-온-3-일]메톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-아제티딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-아제티딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-피롤리딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-피롤리딘-2-온-3-일]카바모일옥시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-아제티딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-아제티딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3R)-피롤리딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및
    (1S,5R,6S)-2-{(1R)-1-[(3S)-피롤리딘-2-온-3-일]아세톡시메틸}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산으로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 구조식(II)의 포밀카르바페넴 유도체를 알킬화, 카바모일화 또는 아세틸화하여 하기 구조식(III)의 화합물을 얻고, 화합물(III)로부터 히드록시 보호기 및 임의의 아민 보호기를 제거하는 단계, 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법.
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서,
    R1, R2및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R3은 히드록시 보호기로서 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 테트라부틸디메틸실릴 또는 알릴옥시카르보닐이고,
    R4는 카르복실 보호기로서 알릴, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 또는 파라테트라부틸벤질이고,
    R5는 R1이 수소인 경우에는 아민 보호기로서 테트라부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴이고, R1이 C1-4의 알킬, C1-4의 시클로알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4의 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4의 시클로알킬인 경우에는 R1이다.
  5. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 항균효과량, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항균제 조성물.
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