FI89714C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-penem-3-karboxylsyraderivat - Google Patents

Description

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-penem-3-karbok- syylihappojohdannaisten valmistamiseksi o. *> r~* y o/ : ·: Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien kaavan Ϊ l\ .... a-"Ti >-*.-*-< 5· cr :

Rz mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden, kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaiden optisten isomeerien ja näiden optisten isomeerien seosten ja kaavan I mukaisten, suolan muodostavan ryhmän sisältävien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj^ on hydroksilla substituoitu alempialkyyli, R2 merkitsee karboksyyliä tai fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaa esteröityä karboksyyliä, R3 on amino, metyy-liamino, dimetyyliamino, (2-hydroksietyyli)-amino, bis-(2-hydroksietyyli)-amino, (4-pyridyyli)-amino, (3-pyridyyli)-amino, morfolin-4-yyli, piperatsin-l-yyli, 4-karbamoyyli-piperatsin-l-yyli, 3-hydroksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yyli, lH-tetratsol-l-yyli, pyridin-4-yylitio tai karbamo-yyli, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, Y merkitsee ryhmää -0-, A3 on C1-C2-alkyleeni ja A2 merkitsee suoraa sidosta tai C1-C2-alkyleeniä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat rakenteelliesti aiemmin tunnetuista yhdisteistä. Niinpä erona esimerkiksi suomalaiseen patenttihakemukseen 87 0934 ovat substituenttien merkitykset verrattaessa kaavan I mukaista tähdettä A2-R3 hakemuksen 87 0934 tähteeseen -CH2Q.

2 P: 9 7 Ί .·

Suomalaisessa kuulutusjulkaisussa 77661 kuvataan yhdisteitä, jotka eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että alkyleenitähde AI puuttuu. Tämän vuoksi voi suomalaisen kuulutusjulkaisun 77661 yhdisteissä fenyylitähde happi-sillan kautta (vastaten tähdettä Y kaavassa I) olla suorassa mesomeerisessa vuorovaikutuksessa penem-renkaan t-elektronijärjestelmän kanssa ja vaikuttaa merkittävästi penemin varausjakautumaan ja biologisiin ominaisuuksiin.

Edellä ja seuraavassa käytetyillä määritelmillä on tämän selityksen puitteissa mieluummin seuraavat merkitykset:

Fysiologisissa olosuhteissa lohkaistava (s.o. metabolisoi-tava) esteröity karboksyyliryhmä R2 on ensisijassa asyyli-oksimetoksikarbonyyliryhmä tai myös asyyliaminometoksikar-bonyyliryhmä, jossa asyyli on esim. orgaanisen karboksyy-lihapon, ensisijassa mahdollisesti, esim. aminolla substi-tuoidun alempiälkaanikarboksyylihapon tai areenikarboksyy-lihapon, esim. bentsoehapon tähde tai jossa asyylioksime-tyyli muodostaa laktonin tähteen. Tällaisia ryhmiä ovat esim. alempialkanoyylioksimetoksikarbonyyli, aminoalempi-alkanoyylioksimetoksikarbonyyli, etenkin a-aminoalempi-alkanoyylioksimetoksikarbonyyli, ja alempialkanoyyliamino-metoksikarbonyyli. Muita fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavia esteröityjä karboksyyliryhmiä R2 ovat esim. 3-ftalidyylioksikarbonyyli, 1-alempialkoksikarbonyylioksi-alempialkoksikarbonyyli, 1-alempialkoksialempialkoksikar-bonyyli tai 2-okso-l,3-dioksolen-4-yylimetoksikarbonyyli, joka on substituoitu dioksoleenirenkaan 5-asemassa mahdollisesti alempialkyylillä tai fenyylillä.

Tässä selityksessä ryhmien tai vast, yhdisteiden määritelmien yhteydessä käytetty käsite "alempi" merkitsee sitä, että vastaavat ryhmät tai vast, yhdisteet sisältävät 1 -7, etenkin 1-4 hiiliatomia, mikäli toisin ei ole nimenomaan mainittu.

3 8 9 71 ·;

Hydroksilla substituoitu alempialkyyli Rx on etenkin a-asemassa penem-rengasrunkoon hydroksilla substituoitu alem-pialkyyli ja se merkitsee esim. 1-hydroksiprop-l-yyliä, 2-hydroksiprop-2-yyliä, 1-hydroksibut-l-yyliä ja etenkin hydroksimetyyliä tai l-hydroksietyyliä.

Alempialkanoyylioksimetoksikarbonyyli on esim. asetoksime-toksikarbonyyli tai pivaloyylioksimetoksikarbonyyli. a-aminoalempialkanoyylioksimetoksikarbonyyli on esim. gly-syylioksimetoksikarbonyyli, L-valyylioksimetoksikarbonyyli tai L-leusyylioksimetoksikarbonyyli. Alempialkanoyyliami-nometoksikarbonyyli on esim. asetaminometoksikarbonyyli.

1-alempialkoksikarbonyylioksialempialkoksikarbonyyli on esim. etoksikarbonyylioksimetoksikarbonyyli tai l-etoksi-karbonyylioksietoksikarbonyyli. 1-alempialkoksialempial-koksikarbonyyli on esim. metoksimetoksikarbonyyli tai 1-metoksietoksikarbonyyli. 2-okso-l,3-dioksolen-4-yylime-toksikarbonyyli-ryhmä, joka on substituoitu dioksoleeni-renkaan 5-asemassa mahdollisesti alempialkyylillä tai fe-nyylillä, on ennen kaikkea 5-fenyyli- ja ensisijassa 5-me-tyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yylimetoksikarbonyyli-ryhmä.

C1-C2-alkyleeni A! ja A2 on etenkin suoraketjuinen, kuten etyleeni, mutta se voi olla myös haarautunut, kuten etyli-W deeni.

Mieluummin tähteenä on 1-hydroksietyyli. Edullisia fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavia esteröityjä karboks-yyliryhmiä R2 on esim. alempialkanoyylioksimetoksikarbon-yyli, esim. asetoksimetoksikarbonyyli tai pivaloyylioksi-metoksikarbonyyli ja 1-alempialkoksikarbonyylioksialempi-alkoksikarbonyyli, esim. 1-etoksikarbonyylioksi-etoksikar-bonyyli. Ryhmittymä -A2-R3 on o-, m- tai etenkin p-asemas-sa tähteeseen Y nähden.

p, —· m A » ' y ί ! t-4

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen käytetyissä lähtöaineissa esiintyvät funktionaaliset ryhmät, kuten hydroksi-, karboksi- tai aminoryhmät, on suojattu mahdollisesti tavanomaisilla suojaryhmillä, joita käytetään penem-, penisilliini-, kefalosporiini- ja peptidikemiassa. Tällaiset suojaryhmät suojaavat kyseisiä funktionaalisia ryhmiä ei-toivotuilta kondensaatioreaktioilta, substituu-tioreaktioilta ja vastaavilta syntetisoitaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä niiden esiasteista.

Tällaisia suojaryhmiä sekä niiden liitäntää ja lohkaisua on esitetty esimerkiksi julkaisuissa J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo, New York 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, "The Peptides", Voi. I, Schroeder ja Luebke, Academic Press, Lontoo, New York, 1965 ja Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", osa 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen käytetyissä lähtöaineissa hydroksiryhmä voi olla suojattu esimerkiksi asyylitähteellä. Sopivia asyylitähteitä ovat esim. mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitu alempialkok-sikarbonyyli, esim. 2-bromietoksikarbonyyli tai 2,2,2-tri-kloorietoksikarbonyyli, alempialkenyylioksikarbonyyli, esim. allyylioksikarbonyyli, alempialkenyylioksioksalyyli, esim. allyylioksioksalyyli, tai mahdollisesti nitrolla substituoitu fenyylialempialkoksikarbonyyli, esim. bent-syylioksikarbonyyli tai 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli. Muita sopivia hydroksisuojaryhmiä ovat esim. trisubstitu-oitu silyyli, kuten trialempialkyylisilyyli, esim. trime-tyylisilyyli, dimetyyli-(2,3-dimetyylibut-2-yyli)-silyyli tai tert-butyylidimetyylisilyyli. Mieluummin hydroksisuo-jaryhmänä on trialempialkyylisilyyli, alempialkenyylioksioksalyyli ja alempialkenyylioksikarbonyyli.

r, .- r-r Λ S i / I 5

Karboksyyliryhmä on suojattu tavanomaisesti esteröidyssä muodossa, jolloin esteriryhmä on helposti lohkaistavissa miedoissa olosuhteissa, esim. miedosti pelkistävissä, kuten hydrogenolyyttisissä, tai miedosti solvolyyttisissä, kuten asidolyyttisissä tai etenkin emäksisesti tai neutraalisti hydrolyyttisissä olosuhteissa.

Tällaiset esteröidyt karboksyyliryhmät sisältävät esteröi-vinä ryhminä ensisijassa 1-asemassa haarautuneita tai 1-tai 2-asemassa sopivasti substituoituja alempialkyyliryh-miä. Sopivia esteröidyssä muodossa esiintyviä karboksyyli-ryhmiä ovat mm. mahdollisesti nitrolla tai alempialkoksil-la, kuten nietoksilla substituoitu bentsyylioksikarbonyyli, esim. 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli tai 4-metoksibentsyy-lioksikarbonyyli, alempialkanoyylimetoksikarbonyyli, kuten asetonyylioksikarbonyyli, halogeenialempialkoksikarbonyy-li, kuten 2-halogeenialempialkoksikarbonyyli, 2,2,2-tri-kloorietoksikarbonyyli tai 2-bromietoksikarbonyyli, alem-pialkenyylioksikarbonyyli, esim. allyylioksikarbonyyli, tai 2-asemassa trialempialkyylisilyylillä substituoitu etoksikarbonyyli, esim. 2-trimetyylisilyylietoksikarbonyy-li tai 2-(di-n-butyyli-metyyli-silyyli)-etoksikarbonyyli. Edullisia suojattuja karboksyyliryhmiä ovat 4-nitrobent-syylioksikarbonyyli-, alempialkenyylioksikarbonyyli-, etenkin allyylioksikarbonyyli- tai 2-asemassa trialempialkyylisilyylillä, esim. trimetyylisilyylillä tai di-n-bu-tyyli-metyylisilyylillä substituoitu etoksikarbonyyli-ryh-mä.

Suojattu aminoryhmä voi esiintyä esimerkiksi helposti lohkaistavan asyyliaminoryhmän, nitroryhmän tai myös atsido-ryhmän muodossa. Vastaavassa asyyliaminoryhmässä asyyli on mahdollisesti esim. halogeenilla tai fenyylillä substi-tuoidun alempialkaanikarboksyylihapon tai etenkin hiili-happopuoliesterin asyylitähde. Tällaisia asyyliryhmiä ovat esimerkiksi alempialkenyylioksikarbonyyli, esim. allyyli- c ; 7 ί 6 oksikarbonyyli, mahdollisesti substituoitu bentsyylioksi-karbonyyli, esim. 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, tai 2-halogeenialempialkoksikarbonyyli, esim. 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyli tai 2-bromietoksikarbonyyli, tai 2-(tri-substituoitu silyyli)-etoksikarbonyyli, kuten 2-trialempi-alkyylisilyylietoksikarbonyyli, esim. 2-trimetyylisilyyli-etoksikarbonyyli tai 2-(di-n-butyylimetyyli-silyyli)-etoksikarbonyyli. Edullisia suojattuja aminoryhmiä ovat esim. atsido, nitro, alempialkenyylioksikarbonyyliamino, esim. allyylioksikarbonyyliamino, ja mahdollisesti nitrolla substituoitu bentsyylioksikarbonyyliamino.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat ovat ensisijassa farmaseuttisesti sopivia, ei-toksisia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja. Tällaiset suolat muodostetaan kaavan I mukaisissa yhdisteissä esiintyvästä happamasta karbok-syyliryhmästä R2 ja ne ovat ensisijassa metalli- tai ammo-niumsuoloja, kuten alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, sekä ammoniumsuoloja, jotka on muodostettu ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien, kuten alempialkyyliamii-nien, esim. trietyyliamiinin, hydroksialempialkyyliamii-nien, esim. 2-hydroksietyyliamiinin, bis-(2-hydroksietyy-li)-amiinin tai tris-(2-hydroksietyyli)-amiinin, karbok-syylihappojen emäksisten alifaattisten estereiden, esim.

4-aminobentsoehappo-2-dietyyliaminoetyyliesterin, alempi-alkyleeniamiinien, esim. 1-etyylipiperidiinin, sykloalkyy-liamiinien, esim. disykloheksyyliamiinin, tai bentsyyli-amiinien, esim. N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, dibent-syyliamiinin tai N-bentsyyli-g-fenetyyliamiinin kanssa. Emäksisen ryhmän, esim. aminoryhmän R3 sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, tai sopivien orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. etikkahapon, meri-pihkahapon, fumaarihapon, maleiinihapon, viinihapon, ok- 7 0 9 7 saalihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, mantelihapon, omenahapon, askorbiinihapon, metaanisulfonihapon tai 4-to-lueenisulfonihapon kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa on yksi hapan ja yksi emäksinen ryhmä, voivat esiintyä myös sisäisten suolojen muodossa, s.o. kahtaisio-nisessa muodossa.

Eristykseen tai puhdistukseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja. Terapeuttiseen käyttöön tulevat ainoastaan farmaseuttisesti sopivat, ei-toksiset suolat, jotka ovat tästä syystä etusijalla.

Kaavan I mukaisissa penem-yhdisteissä tähteessä on ylimääräinen kiraalisuuskeskus. 1-hydroksietyyli tähteenä Rj^ voi esiintyä R-, S- tai raseemisessa R,S-konfiguraatiossa. Edullisissa kaavan I mukaisissa penem-yhdisteissä l-hydroksietyyIillä R^ on R-konfiguraatio. Keksinnön kohteena ovat siten kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaat diastereomeerit ja diastereomeerien seokset, joissa yhdisteissä on tähteessä ylimääräisiä kiraalisuuskeskuksia.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia tai niitä voidaan käyttää välituotteina tällaisten arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia omaa-vien yhdisteiden valmistamiseksi. Kaavan I mukaisilla yh-disteillä, joissa funktionaaliset ryhmät esiintyvät suojaamattomassa muodossa, ja tällaisten, suolanmuodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden farmakologisesti sopivilla suoloilla on antibakteriaalisia vaikutuksia. Esimerkiksi ne tehoavat in vitro gram-positiivisia ja gram-negatiivi-sia kokkeja, mukaanlukien metisilliini-resistenttejä stafylokokkeja, esim. Staphylococcus aureus. Staphylococcus ‘I!! epidermis. Streptococcus pyogenes. Streptococcus pneumo-;· niae ja Streptococcus faecalis. ja Haemophilus influenzae vastaan <0,01 - n. 8 g/ml:n minimaalisissa konsentraa-: ' tioisssa ja Enterobacteriaceae. esim. Escherichia coli ja 8 r\ f- r-t A * n'? t ! l ]

Klebsiella pneumoniae. Pseudomonas aeruginosa ja anaerobe-ja, esim. Bacteroides sd. vastaan 0,1 - n. 64 g/ml:n minimaalisissa konsentraatioissa. In vivo hiiren esim. Staphylococcus aureuksella ja Escherichia colilla aiheutetussa systeemisessä infektiossa saadaan keksinnön mukaisten yhdisteiden subkutaanisessa tai oraalisessa käytössä n.

0,2 - n. 30 mg/kg:n ED50~arvoja.

9 r\ (- o

Koeselostus y ! \

TESTATUT YHDISTEET

1. (5R,6S)-2-[4-(aminometyyli)-fenoksimetyyli]-6-[(1R)-l-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo (Esimerkki 2), 2. (5R,6S)-2-[3-(aminometyyli)-fenoksimetyyli]-6-((ir)-l-hydroks ietyy1i]-2-penem-3-karboksyy1ihappo (Es imerkk i 10), 3. (5R,6S)-2-(4-aminofenoksimetyyli)-6-[(1R)-1-hydrok-sietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo, natriumsuola (Esimerkki 4 ) , 4. (5R,6S)-2-[2-(aminometyyli)-fenoksimetyyli]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo (Esimerkki 10) , 5. (5R,6S)-2-[4-(2-aminoetyyli)-fenoksimetyyli]-6-((1R)- 1-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyy1ihappo (Esimerkki 6) , 6. (5R, 6S)-2-(4-morfolinometyyli-fenoksimetyyli)-6-[(1R)- 1-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo, natriumsuola (Esimerkki 9), 7. (5R, 6S)-2-(2-amino-fenoksimetyyli)-6-[(1R)-1-hydroksietyyli ]-2-penem-3-karboksyylihappo, natriumsuola (Esimerkki 10) , . 8. (5R, 6S)-2-(2-karbamoyyli-fenoksimetyyli)-6-[ (1R)-1- hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo (Esimerkki 10), 9. (5R,6S)-2-[4-(tetratsol-1-yylimetyyli)-fenoksimetyyli] -6- [ (1R) -1-hydroksietyyli] -2 -penem-3 -karboksyyl ihappo, natriumsuola (Esimerkki 11), 10. (5R,6S)-2-[4-(dimetyyliaminometyyli)-fenoksimetyyli]- 6—[(1R)—1—hydroksietyyli]—2—penem—3—karboksyylihappo, natriumsuola (Esimerkki 12).

10 « c 71

Testattujen yhdisteiden valmistus ia puhtaus

Yhdisteet 1-10 on valmistettu kuten esimerkeissä on kuvattu .

Yhdisteet analysoitiin HPLC- ja NMR-menetelmillä, ja niissä ei havaittu kontaminantteja.

TESTIMENETELMÄ JA TULOKSET

Pienin inhiboiva pitoisuus (minimum inhibitory concentration. MIC, ucr/ml) qrampositiivisia ia -negatiivisia mik-ro-oraanismeia vastaan (in vitro) MIC-arvot määritettiin agarlaimennos-roenetelmällä (Eric-son, H.M. ja J.C. Sherris, 1971, Acta Path. Microb.

Scand. Section B, Suppl. No. 217, 76B; 1-90) seuraavasti:

Oxoidin DST agar -maljoille, joihin oli lisätty 1 % Dif-con supplementtia C ja joissa oli kustakin antibiootista rinnakkaislaimennokset pitoisuudesta 128 μg/ml alaspäin, siirrostettiin pisara kutakin kantaa monipistesiirrostee-na (Steers, E., E.L. Foltz ja B.S. Graves, 1959. Antibi-ot. Chemotherapy 2.: 307-311). Siirrosteet, joissa kussakin oli noin 104 elinkelpoista bakteeria (noin 10* C.F.U./ml) valmistettiin yli yön kasvatetuista viljelmistä, joita oli varastoitu -120 - -140°C:ssa, sulattamalla ne ja laimentamalla 1:10 fosfaattipuskuriin pH 7.4.

Maljoja inkuboitiin yli yön +37°C:ssa ilmatilassa, jossa oli 5 % C02. Anaerobinen inkubaatio tehtiin tiiviissä astioissa, jotka saatiin anaerobisiksi BBL 'Gaspack'-laitteella.

Alimmat pitoisuudet, jotka inhiboivat kasvun täydellisesti tai vähensivät kasvustoa siten, että se oli epäyhtenäistä, kasvun antibiootittomilla kontrollimaljoilla ollessa täysin tiivistä, otettiin MIC-arvoiksi. Tulokset on koottu taulukkoon 1.

1 1 .- Γ-T y* « y- 1 , ·;

(N (N in (N in (N

Of-iO o O LO o o V V V V S %.sv

OOOiHOOCOOOO

o___________

C CN rH CN rH in rH

O >—I O CN O O CN O O

Φ lO ' s s v \ k k k k

4-> OOOOOOCNOOO

CO V

*H . ___ — Ό .£ CNinrH CN <—( in cn

>i O O O CN O O (NOO

m nssvvv v v v

- OOOOOOCNOOO

V

rH ________ e-- "-k f—( in rH CNiH in in

D) o o o in o O (NOO

£. Ν' k v S k. k. k k k k k-^ oooooocoooo v U _____

H

2 CN CN in rH CN rH

OrHoinoo cnoo O CO k k k k k k k k k 1h oooooon>ooo

+j V

•H ..........- ....... —M. ......... .

> rH in rH cn (N in in

£ O O O rH O O CNOO

•r| CN v v *. s s v s v ».

H OOOOOOCNOOO

V V

o X - λ;

£ H in H rH rH CN rH

H O O O rH o O rH O O

£ rH k k k k k k k k k ro οοοοοοήοοο

(h V V V

- CO (D C CO

rH O o \

Oh Oi CO H <3 £ H lO \ . . . rH CO CO O M rH rH Ck*

; 0Q CO Ή Ή 1h CO X CO rH

O CO Ό Ή < O) Q ω rH CO

rH Ή Ή ro rH

: : E E CO -H (0 CO (o (010000)0 Ή 0) -HO) aaojiuROMROro - · · 0>0)ΌΌΟ)Β<00)-ΗΟ)

o Ih Ή H (J> 3 O Ö> 4J O

330,0,00)0)0 -H .£ roroo)0)3i£ro-utnO O, O, Oh 3) £ O

- CO CO CO CO CJ -H O

' 3333C0C0C0OOO

0000333£0)0 OUOOOOOOECn

OOOOOOOE

ooocjooo roro

oooooooro-H-H

•H HHHHOOOHViVi X) 3) 3) 3) 3) -U -U +J Jh 0) 0) o ,ς.ς·ς,ςο,ο,ο,θ)(οιο M 0,0,0,0,0)0)0)-0(0(0

x rorororooooco-H-H

•H -OHJ-U-U-U-U-O-HOQ) 2 (0^ 03 03 03 03 030)¾¾ 12 c Γ' 1-1 71 >--,/·

Μ Ή LO <N .H>-l LO (N

^ O O O O (N O O (NOO

o en oooooocno'o'o'

5 S

<0 -- O e) r—I Ui tH 1—1 i—( (N f—i

^ MO O O O (N O O (NOO

Σ ·· CTs

M C OOOOOO0JOOO

O V

0 MO)__ λ; +j +j---—-—.....—- Λί -H (0

3 ^ "H fH LO r—( 1—I r—( (N »H

H -¾ OOOCNOO (NOO

3 C .C CO ·-

p ΜίΝ OOOOOON’OOO

M v vv ro vo e co

«H C*» O

K K en h -5j C H «O \ H Ui (0 O H i—< 1—I (v CQ CO Ή Ή O (O X CO Ή OCOOOCdJOUrHco —I <C Ή Ή <Ö (—i E S Ui -H CO (0 Ui ui ui G q <u q -h <i) -h <u saqjacjOrsqOtö •Dcu'a'adJB^'UMQ) juG-H-MöioOtn-uO 33o,o,oa)<i)o-.-(.q 'umqjqjoiqnj-LJtnq Q, o, <q οι q q

Ui Ui Ui Ui o -h o 3333to<nwoqq 000<j333q(i>0 OOOOOOOOBCn οοοοουυε OOOOOOO <tjq οοοουυυ<υ·Η·Η m ΉΜΜΉΟΟΟ-Hqq

-Q Dl3l3l3l-U-U-uq<U(U

P .C.q.q,qQ,Q,Q,(i)(o<o q o,o,o,o,o)Q)Q)4j(o(o

x mmiOfoqqqto-H-H

M -U+J+J-U+J-U-U-HOO) Σ 0303 03 03 03 03 03^¾¾ 13

Cl r* ry S t u

Uusia yhdisteitä voidaan käyttää oraalisesti tai parente-raalisesti käytettävinä antibakteriaalisina antibiootteina, esim. vastaavien farmaseuttisten valmisteiden muodossa infektioiden hoitamiseksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa vähintään yksi esiintyvistä funktionaalisista ryhmistä esiintyy suojatussa muodossa, voidaan käyttää välituotteina yllä mainittujen kaavan I mukaisten farmakologisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena on pääasiassa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden, kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaiden optisten isomeerien ja näiden optisten isomeerien seosten, ja kaavan I mukaisten, suolan muodostavan ryhmän sisältävien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä Rj^ on hydroks ime tyyli tai 1-hydroksietyyli, R2 merkitsee karboksia tai fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaa esteröityä karboksia, R3 merkitsee aminoa, tai karbamoyyliä, R4 ja R5 merkitsevät vetyä, Y merkitsee ryhmää -O-, on 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyleeni ; . ja A2 merkitsee suoraa sidosta tai 1 tai 2 hiiliatomia :.i.: sisältävää alkyleeniä.

Keksinnön kohteena on etenkin menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden, kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaiden optisten isomeerien ja näiden optisten isomeerien seosten ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R^ on 1-hydroksietyyli, R2 on karboksi, R3 on amino, metyyliami-no tai dimetyyliamino, R4 ja R5 merkitsevät kulloinkin vetyä, Y merkitsee ryhmää -O-, A^ merkitsee metyleeniä ja A2 merkitsee metyleeniä tai etyleeniä.

Keksinnön kohteena on etenkin menetelmä esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi.

14 p . ·, rt * « V ! : ;

Uudet yhdisteet valmistetaan esim. siten, että a) kaavan Ϊ ts j j ''y-Ai-Y' (II).

c/”\/ A.

mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R^, R2 ja A^ on kaavan (I) yhteydessä esitetyt merkitykset ja Y' merkitsee hydroksia, saatetaan reagoimaan kaavan HO—f *· (Va)

tX

mukaisen fenolin kanssa, jossa A2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan (I) yhteydessä, tai b) syklisoidaan kaavan ·=· /^2~^3 T ;/S-C A! Y ^ ‘""j j ts “ (HD.

mukainen ylidi-yhdiste, jossa tähteillä Rj_, R3, R4, R5, Αχ, A2 ja Y on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, R2' on suojattu karboksyyliryhmä, Z merkitsee happea tai rikkiä ja X® merkitsee joko kolminkertaisesti substituoi-tua fosfonioryhmää tai kaksinkertaisesti esteröityä fosfo-noryhmää yhdessä kationin kanssa, tai 15 f' n n ' * r. -·> j « c) kaavan

a.....U/r-^X

j I k * (IV).

X

mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1# R3, R4, R5, Aj_, A2 ja Y on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, Z on happi tai rikki ja R2' merkitsee suojattua karboksyyliryh-mää, käsitellään kolmiarvoisen fosforin orgaanisella yhdisteellä, ja haluttaessa tai tarvittaessa saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muunnetaan suojattu funktionaalinen ryhmä vapaaksi funktionaaliseksi ryhmäksi ja/tai haluttaessa saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muunnetaan vapaa karboksyyliryhmä R2 fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaksi esteröidyksi karboksyyliryhmäksi ja/tai haluttaessa saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muunnetaan tähde R3 joksikin toiseksi tähteeksi R3 ja/tai haluttaessa erotetaan saatu kaavan I raukaisten isomeeristen yhdisteiden seos yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu suolanmuodostavan ryhmän sisältävä yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

.. . Kaavojen II-V mukaisissa lähtöyhdisteissä funktionaaliset ryhmät, kuten esim. vapaat hydroksiryhmät, esim. tähteessä R3 ja vapaat aminoryhmät on suojattu mieluummin tavanomaisilla suojaryhmillä, esim. jollakin yllä mainituista.

16 r; a · >m -. / » , ' J i , a) Kaavan II mukaisen yhdisteen muunto

Siten kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa Y' merkitsee hyd-roksia, saatetaan reagoimaan kaavan _ H O-/"'*· (V“> τ> mukaisen fenolin kanssa kolmiarvoisen fosforin orgaanisen yhdisteen, kuten trialempialkyylifosfiinin, esim. tri-n-butyyli-fosfiinin, trialempialkyylifosfiitin, esim. tri-etyylifosfiitin, tai trifenyylifosfiinin, ja atsodikarbok-syylihappodiesterin, kuten vastaavan trialempialkyylieste-rin, esim. atsodikarboksyylihappodietyyliesterin läsnäollessa inertissä aproottisessa liuottimessa, kuten syklisessä eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaa-nissa huoneen lämmössä tai alennetussa tai hieman korotetussa lämpötilassa, esim. n. -70° - n. 40°C:ssa, etenkin n. 0° - n. 20°C:ssa.

b) Kaavan III mukaisen yhdisteen svklisointi

Kaavan III mukaisessa lähtöaineessa esiintyvä ryhmä X® on jokin Wittig-kondensaatioreaktioissa tavanomaisista fosfonio- tai fosfonoryhmistä, etenkin triaryyli-, esim. trifenyyli-, tai trialempialkyyli-, esim. tri-n-butyyli-fosfonioryhmä, tai alerapialkyylillä, esim. etyylillä kaksinkertaisesti esteröity fosfonoryhmä, jolloin symboli X® käsittää fosfonoryhmän tapauksessa lisäksi vahvan emäksen kationin, etenkin sopivan metalli-, kuten alkalimetalli-ionin, esim. litium-, natrium- tai kaliumionin. Etusijalla ryhmänä X® ovat toisaalta trifenyylifosfonio ja toisaalta dietyylifosfono yhdessä alkalimetalli-, esim. natriumionin kanssa.

17 8 9 71·”

Syklisointi voi tapahtua spontaanisti, s.o. lähtöaineiden valmistuksen yhteydessä, tai lämmittäen, esim. noin 30 -160°C:n, mieluummin noin 80° - n. 130°C:n lämpötila-alueella. Reaktio suoritetaan mieluummin sopivassa iner-tissä liuottimessa, kuten alifaattisessa, sykloalifaatti-sessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. sykloheksaa-nissa, bentseenissä tai tolueenissa, ja tarvittaessa iner-tin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.

c) Kaavan IV mukaisen yhdisteen svklisointi

Kolmiarvoisen fosforin orgaaninen yhdiste johtuu esim. fosforihapokkeesta ja etenkin se on sen esteri, joka on muodostettu alempialkanolin, esim. metanolin tai etanolin ja/tai mahdollisesti substituoidun aromaattisen hydrok-siyhdisteen, esim. fenolin tai pyrokatekiinin kanssa, tai sen kaavan P(0Ra)-N(R^)2 mukainen amidiesteri, jossa Ra ja Rjj merkitsevät toisistaan riippumatta alempialkyyliä, esim. metyyliä, tai aryyliä, esim. fenyyliä. Kolmiarvoisen fosforin edullisia yhdisteitä ovat trialkyylifosfiitit, esim. trimetyylifosfiitti tai trietyylifosfiitti.

Reaktio suoritetaan mieluummin inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenissa, eetterissä, esim. dioksaanissa tai tetrahyd-rofuraanissa, tai halogenoidussa hiilivedyssä, esim. mety-leenikloridissa tai kloroformissa, noin 20 - 140°C:n, etenkin noin 40 - noin 110°C:n lämpötilassa, jolloin 1 .. . mooliekvivalentti kaavan IV mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan fosforiyhdisteen 2 mooliekvivalentin kanssa. Mieluummin kaavan IV mukainen yhdiste laitetaan inerttiin liuottimeen ja siihen lisätään tipoittain fosfo-riyhdiste, joka on liuotettuna mieluummin samaan inerttiin liuottimeen, pitkähkön ajan, esim. 2-4 tunnin kuluessa.

Eräässä menetelmän edullisessa suoritusmuodossa kaavan IV mukainen yhdiste valmistetaan myöhemmin esitettävällä ta- P·-'· Γ~> /* .

V / 1 ' 18 valla ja se saatetaan eristämättä reaktioseoksesta reagoimaan kolmiarvoisen fosforin orgaanisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuvat kaavan I mukaiset lopputuotteet.

Mieluummin käytetään sellaisia kaavojen II-IV mukaisia yhdisteitä, jotka johtavat alussa etenkin edullisiksi mainittuihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.

Saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä on suojattu, nämä, esim. suojatut karboksyyli-, hydroksi- ja/tai aminoryhmät voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla solvolyysin, etenkin hydrolyysin, alkoholyysin tai asidolyysin, tai pelkistyksen, etenkin hydrauksen tai kemiallisen pelkistyksen avulla mahdollisesti asteittain tai samanaikaisesti .

Menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 merkitsee suojattua karboksyyliryhmää, suojattu karboksyyliryhmä voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla. Näin 2-asemassa trisubstituoidulla silyy-liryhmällä substituoitu etoksikarbonyyli voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyliksi esim. käsittelemälllä karboksyyli-hapolla, kuten muurahaishapolla tai trifluorietikkahapol-la, mahdollisesti lisäämällä nukleofiilistä yhdistettä, kuten fenolia tai anisolia. Mahdollisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyyli voidaan lohkaista esim. hydraamal-la, s.o. käsittelemällä vedyllä metallisen hydrauskataly-saattorin, kuten palladiumkatalysaattorin läsnäollessa. Edelleen sopivasti substituoitu bentsyylioksikarbonyyli, kuten 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyliksi myös kemiallisen pelkistyksen avulla, esim. käsittelemällä alkalimetalli-, esim. natriumdi-tioniitillä, tai pelkistävällä metallilla, esim. tinalla, tavanomaisesti vetyä luovuttavan aineen kanssa, joka pystyy tuottamaan yhdessä metallin kanssa syntyvää vetyä, ku- 19 »"· fT / K *-· / f ..

ten sopivan karboksyylihapon, kuten mahdollisesti, esim. hydroksilla substituoidun alempialkaanikarboksyylihapon, esim. etikkahapon, tai alkoholin tai tiolin läsnäollessa, jolloin lisätään mieluummin vettä. Allyylisuojaryhmän lohkaisu voi tapahtua esim. saattamalla reagoimaan palladiumin yhdisteen, esim. tetrakis-(trifenyylifosfiini)-palladiumin kanssa mahdollisesti trifenyylifosfiinin läsnäollessa ja lisäämällä allyyliryhmäakseptoria, kuten kar-boksyylihappoa, esim. 2-etyyliheksaanihappoa, tai sen suolaa tai dimedonia tai tributyylitinahydridiä. Käsittelemällä pelkistävällä metallilla tai metallisuolalla yllä esitetyllä tavalla myös 2-halogeeni-alempialkoksikarbonyy-li (mahdollisesti muuntamalla ensin 2-bromialempialkoksi-karbonyyliryhmä vastaavaksi 2-jodialempialkoksikarbonyy-liryhmäksi) voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyliksi. Sub-stituoitu 2-silyylietoksikarbonyyli voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyliksi myös fluorivetyhapon fluoridianionin luovuttavalla suolalla, kuten alkalimetallifluoridilla, esim. natriumfluoridilla makrosyklisen polyeetterin ("kruunueetterin") läsnäollessa tai orgaanisen kvaternää-risen emäksen fluoridilla, kuten tetra-alempialkyyliammo-niumfluoridilla, esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla.

Toisaalta kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee karboksyyliä, voidaan muuntaa myös kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 merkitsee fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaa esteröityä karboksyyliryhmää. Näin vapaa karboksyyliryhmä voidaan esteröidä saattamalla reagoimaan vastaavan alkoholin kanssa esteröintiaineen, kuten karbodi-imidin, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin, tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa. Tällaiset esterit voidaan valmistaa myös saattamalla mahdollisesti in situ muodostettu hapon suola reagoimaan vastaavan alkoholin reaktiokykyisen esterin ja vahvan epäorgaanisen hapon, kuten rikkihapon tai vahvan orgaanisen sulfonihapon, kuten 4-tolueenisulfonihapon kanssa.

20 r- ·~λ γί /* ν< -> / ί

Menetelmän mukaisesti saatavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa tähde sisältää substituenttina suojatun hydroksyylin, suojattu hydroksiryhmä voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi hydroksiryhmäksi. Esimerkiksi sopivalla asyyliryhmällä tai orgaanisella silyy-liryhmällä suojattu hydroksiryhmä vapautetaan kuten vastaavasti suojattu aminoryhmä (ks. alla); trialempialkyyli-silyyliryhmä voidaan lohkaista esim. myös tetrabutyyliam-moniumfluoridilla ja etikkahapolla (näissä olosuhteissa ei lohkaista trisubstituoidulla silyylietoksilla suojattuja karboksiryhmiä).

Menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa on suojattu aminoryhmä, tämä muunnetaan vapaaksi aminoryhmäksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. riippuen suojaryhmän laadusta, mieluummin solvolyysin tai pelkistyksen avulla. Esimerkiksi 2-halogeenialempialkoksi-karbonyyliamino (mahdollisesti muuntamalla ensin 2-bromi-alempialkoksikarbonyyliaminoryhmä 2-jodialempialkoksikar-bonyyliaminoryhmäksi) tai 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-amino voidaan lohkaista käsittelemällä sopivalla kemiallisella pelkistysaineella, kuten sinkillä sopivan karboksyy-lihapon, kuten vesipitoisen etikkahapon läsnäollessa, tai katalyyttisesti vedyllä palladiumkatalysaattorin läsnäollessa. 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino voidaan lohkaista myös käsittelemällä alkalimetalli-, esim. natrium-ditioniitillä. Allyylioksikarbonyyliamino voidaan lohkaista saattamalla reagoimaan palladiumin yhdisteen, esim. tetrakis-(trifenyylifosfiini)-palladiumin kanssa mahdollisesti trifenyylifosfiinin läsnäollessa ja allyyliryhmäak-septorin, kuten karboksyylihapon, esim. 2-etyyliheksaani-hapon tai sen suolan tai dimedonin tai tributyylitinahyd-ridin läsnäollessa. 2-substituoidulla silyylietoksikarbo-nyylillä suojattu aminoryhmä voidaan muuntaa vapaaksi aminoryhmäksi käsittelemällä fluorivetyhapon fluoridianionin tuottavalla suolalla, kuten alkalimetallifluoridilla, 21 r λ π / .: U 7 / : (..

esim. natriumfluoridilla, makrosyklisen polyeetterin ("kruunueetterin") läsnäollessa tai orgaanisen kvaternaa-risen emäksen fluoridilla, kuten tetra-alempialkyyliammo-niumfluoridilla, esim. tetraetyyliammoniumfluoridilla. Nitro- tai atsidoryhmän muodossa suojattu amino muunnetaan vapaaksi aminoksi esim. pelkistämällä, esimerkiksi hydraa-malla katalyyttisesti vedyllä hydrauskatalysaattorin, kuten platinaoksidin tai palladiumin läsnäollessa, tai käsittelemällä sinkillä hapon, kuten etikkahapon läsnäollessa .

Edelleen menetelmän mukaisesti saatavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä tähde R3 voidaan muuntaa joksikin toiseksi tähteeksi R3.

Esimerkiksi kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R3 on amino, aminoryhmä voidaan muuntaa myös dimetyyliaminoryh-mäksi, esimerkiksi saattamalla reagoimaan formaliinin ja litium- tai boorihydridin, kuten natriumsyanoboorihydridin kanssa.

Kaavan I mukaisten, suolanmuodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Näin voidaan muodostaa suoloja kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa on yksi vapaa karboksyyliryhmä, esim. käsittelemällä metalliyhdisteillä, kuten epäorgaanisilla alkali- tai maa-alkalimetallisuoloilla, esim. nat-riumvetykarbonaatilla, tai ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinilla, jolloin käytetään mieluummin stökio-metrisiä määriä tai vain pientä ylimäärää suolanmuodosta-vaa ainetta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditio-suoloja saadaan tavanomaisella tavalla, esim. käsittelemällä sopivalla hapolla tai sopivalla anioninvaihtohart-silla. Kaavan I mukaisten yhdisteiden sisäisiä suoloja voidaan muodostaa esim. neutraloimalla suolat, kuten hap-poadditiosuolat isoelektriseen pisteeseen, esim. heikoilla emäksillä tai käsittelemällä ioninvaihtimilla.

22 Q n 7 ' :

Suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi yhdisteiksi, metalli- ja ammoniumsuolat esim. käsittelemällä sopivilla hapoilla ja happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella.

Saadut isomeeristen yhdisteiden seokset voidaan erottaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti yksittäisiksi isomeereiksi. Esimerkiksi saadun rasemaatin annetaan reagoida optisesti aktiivisen apuaineen kanssa, tällöin muodostunut kahden diastereomeerisen yhdisteen seos erotetaan sopivien fysikaalis-kemiallisten menetelmien avulla (esim. jakokiteyttämällä, adsorptiokromatografiällä) ja yksittäiset diastereomeeriset yhdisteet lohkaistaan sitten optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi.

Saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kaikissa jälkikäteen suoritettavissa muunnoissa etusijalla pidetään sellaisia reaktioita, jotka tapahtuvat kohtuullisen aikalisissä tai etenkin neutraaleissa olosuhteissa.

Menetelmä käsittää myös ne sovellutusmuodot, joiden mukaisesti lähtöaineet käytetään johdannaisten muodossa tai valmistetaan in situ, mahdollisesti reaktio-olosuhteissa.

Kaavojen III ja IV mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavassa reaktiokaaviossa I esitetyllä tavalla: 23 π 9 7 : i]

Reaktiokaavio I

ΐ V vaihe l R ϊ 1“' ......i i .. .....i i

' ÄH v——ÄH

cr (VI) <r (VII) vaihe 3 / / vaihe 2 ............n‘T"":^· !_^ ·—n c/ nchvO( <r \>o Äz’ ° (VIII) (IV) vaihe 4 ▼

.....U

</ γ-χ® *2' (III')

Kaavojen III', VII ja VIII mukaisissa yhdisteissä W' merkitsee tähdettä _ A2-r3

„ „ 4 „ / X

'ifv tai trifenyylimetyylitioa tai alempialkanoyylitioa.

Vaihe 1

Sopivia kaavan VI mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa W merkitsee nukleofiilisellä reaktiolla helposti vaihdettavaa 24 ? 9 7 : tähdettä, esim. alempialkanoyylioksia, kuten asetyylioksia tai sulfonyylioksia Ro-S02-, jossa RQ on esim. mahdollisesti hydroksilla substituoitu alempialkyyli, kuten metyyli, tert-butyyli tai 2-hydroksietyyli, on esitetty esimerkiksi eurooppalaisessa patenttihakemusjulkaisussa n:o 82113, saksalaisessa hakemusjulkaisussa n:o 3 224 055 ja saksalaisessa hakemusjulkaisussa n:o 3 013 997 tai ne voidaan valmistaa näiden menetelmien mukaisesti.

Tähteen liittävä yhdiste on esimerkiksi kaavan <ix»> mukainen happo tai etenkin sen suola, esim. alkalimetalli-suola, kuten natrium- tai kaliumsuola. Substituutio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten alempial-kanolissa, alempialkaanikarboksyylihappoamidissa, syklisessä eetterissä tai vastaavanlaisessa inertissä liuottimessa huoneen lämmössä tai hieman korotetussa tai alennetussa lämpötilassa, esim. n. 0° - n. 40°C:ssa. Trifenyyli-metyylitio- tai alempialkanoyylitio-tähteen W' liitäntä tapahtuu vastaavalla tavalla saattamalla reagoimaan alem-pialkaanitiokarboksyylihapon, esim. tioetikkahapon, tai trifenyylimetyylimerkaptaanin alkalimetallisuolan, esim. natriumsuolan kanssa.

25

Vaihe 2

-V 1—t S

>' / I

Kaavan (IV) mukainen lähtöyhdiste saadaan siten, että kaavan (VII) mukainen atsetidinoni, jossa W' merkitsee tähdettä käsitellään kaavan R2'-COOH mukaisella hapolla tai etenkin sen reaktiokykyisellä johdannaisella, kuten esterillä tai happohalogenidilla, esim. happokloridilla -50° - 80°C:n, etenkin -20° - o°C:n lämpötilassa inertissä liuottimessa, kuten jossakin yllä kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuvan reaktion yhteydessä mainituista. Käytettäessä happohalogenidia työskennellään mieluummin happoa sitovan aineen, kuten tertiaarisen alifaattisen amiinin, aromaattisen amiinin tai etenkin alkalimetalli- tai maa-alkalimetällikarbonaatin tai -vety-karbonaatin läsnäollessa.

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa W' merkitsee tri-fenyylimetyylitioa tai alempialkanoyylitioa, voidaan muuntaa kaavan VII mukaisiksi lähtöyhdisteiksi, joissa W' merkitsee tähdettä !¥; -’r-KjX, siten, että ne saatetaan reagoimaan emäksen, esim. pyri-diinin tai tri-n-butyyliamiinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. dietyylieetterissä tai metanolissa 26 r\ r-f s V ί : kaavan MA mukaisen suolan kanssa, jossa M merkitsee siir-tymämetallikationia, etenkin hopeakationia ja A merkitsee tavanomaista anionia, joka edistää suolan MA liukenevuutta valitussa liuottimessa, esim. nitraatti-, asetaatti- tai fluoridi-anionia, ja saatu kaavan R JL> R1 j ( v [ r ) ,

,·-NH

</ mukainen suola käsitellään tähteen Γ Δ V / * r Ύ'·· liittävällä asylointiaineella, esim. hapolla .=. ,/2-*3 HO-C-Ai-Y-v (IXb) * tai sen reaktiokykyisellä funktionaalisella johdannaisella, kuten happohalogenidilla, esim. kloridilla tai bromi-dilla, atsidilla tai anhydridillä. Asylointi tapahtuu, kun käytetään kaavan (IXb) mukaisen hapon reaktiokykyistä funktionaalista johdannaista, esim. happokloridia, iner-tissä liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, tai eetterissä, huoneen lämmössä tai kuumentaen tai jäähdyttäen, esim. n. -50° - n. +60°C:ssa, etenkin n. -30° - n. +20°C:ssa.

Vaihe 3 27 Γ- l“7 7 / 1

Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa XQ merkitsee reaktiokyky istä esteröityä hydroksiryhmää, etenkin halogeenia, esim. klooria tai bromia, valmistetaan siten, että kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R2'-CHO mukaisen glyoksyylihappo-yhdisteen tai sen sopivan johdannaisen, kuten hydraatin, hemihydraatin tai puoliasetaalin, esim. puoliasetaalin kanssa, joka on muodostettu alempial-kanolin, esim. metanolin tai etanolin kanssa, ja saatavassa kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä, jossa XQ merkitsee hydroksia, hydroksiryhmä muunnetaan reaktiokykyiseksi es-teröidyksi hydroksiryhmäksi.

Kaavan VIII mukaiset yhdisteet saadaan tavanomaisesti molempien isomeerien seoksena [ryhmittymän -CHfl^') - XQ suhteen].

Glyoksyylihappoesteri-yhdisteen liitäntä laktaamirenkaan typpiatomiin kaavan VII mukaisessa yhdisteessä tapahtuu huoneen lämpötilassa tai tarvittaessa lämmittäen. Käytettäessä glyoksyylihappo-yhdisteen hydraattia muodostuu vettä, joka poistetaan tarvittaessa tislaamalla, esim. at-seotrooppisesti tai käyttämällä sopivaa dehydratointlainetta. Mieluummin työskennellään sopivan liuottimen tai liuotinseoksen läsnäollessa.

Hydroksiryhmän XQ muunto reaktiokykyiseksi esteröidyksi hydroksiryhmäksi XQ kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä suoritetaan käsittelemällä sopivalla esteröintiaineella, esim. tionyylihalogenidilla, esim. -kloridilla, mieluummin emäksisen, ensisijassa orgaanisen emäksisen aineen, kuten alifaattisen tertiaarisen amiinin, tai heterosyklisen py-ridiinityyppisen emäksen läsnäollessa. Mieluummin työskennellään sopivan liuottimen, esim. dioksaanin tai tetrahyd-rofuraanin, tai liuotinseoksen läsnäollessa, tarvittaessa jäähdyttäen, esim. noin -30 - noin 30°C:ssa.

Vaihe 4 28 , f» A - κ ' - : '

Kaavan III mukainen lähtöaine saadaan siten, että kaavan Vili mukainen yhdiste käsitellään sopivalla fosfiini-yh-disteellä, kuten trialempialkyylifosfiinilla, esim. tri-n-butyyli-fosfiinilla tai triaryyli-fosfiinilla, esim. tri-fenyylifosfiinilla, tai sopivalla fosfiitti-yhdisteellä, kuten trialempialkyylifosfiitilla, esim. trietyylifosfii-tilla, tai alkalimetallidialempialkyylifosfiitilla, esim. -dietyylifosfiitilla, ja mahdollisesti saatava kaavan III' mukainen yhdiste, jossa W' merkitsee trifenyylimetyylitioa tai alempialkanoyylitioa, muunnetaan kaavan III' (= III) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W' merkitsee tähdettä

Reaktio fosfiini- tai vast, fosfiittiyhdisteen kanssa suoritetaan mieluummin sopivassa inertissä liuottimessa, kuten hiilivedyssä, tai eetterissä tai liuotinseoksessa. Riippuen reaktiokykyisyydestä työskennellään jäähdyttäen tai korotetussa lämpötilassa, n. -10° - +100°C:ssa, etenkin noin 20° - 80°C:ssa. Tavanomaisesti työskennellään emäksisen aineen, kuten orgaanisen emäksen, esim. amiinin, tai "polystyreeni-Hiinig-emäksen", tai epäorgaanisen emäksen, esim. alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa, jolloin primäärisesti muodostunut kaavan R·,? Ir • · ' · I I (lila), y \ o £H-X' mukainen fosfoniumyhdiste, jossa X' merkitsee fosfonoryh-mää tai fosfonioryhmää yhdessä anionin kanssa, riippuen 29 PC 7' ϋ tähteen XQ merkityksestä (vrt. kaava VIII) esim. kloridin kanssa, muunnetaan kaavan III mukaiseksi ylidi-lähtöai-neeksi.

Tähteen liitäntä kaavan III' mukaisiin yhdisteisiin, joissa W' merkitsee alempialkanoyylitioa tai trifenyylimetyylitioa, voi tapahtua vaiheessa 2 esitetyllä tavalla.

Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa esim. siten, että syklisoidaan kaavan r>,T_ I I (x)> (f γ-χΘ mukainen fosforaani, joka voidaan syntetisoida reaktiokaa-viossa I esitetyllä tavalla, esim. menetelmän muunnelmassa b) esitetyllä tavalla.

Sivuketjun muodostamiseksi keksinnön mukaisten penem-yh-disteiden asemaan 2 tarvittavat lähtöyhdisteet, esim. kaavojen Va, Vb, IXa ja IXb mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien mukaisesti.

Reaktiokaaviossa I esitetty menetelmä kaavojen (III), (IV), (VII) ja (VIII) valmistamiseksi sekä esitetty menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden ja kaavan (I) mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi voidaan suorittaa 30 r\ ,--, n A m ^•7/ : myös optisesti inaktiivisilla yhdisteillä ja eristää mielivaltaisessa menetelmävaiheessa saadusta diastereomeeri-seoksesta tai rasemaatista yllä esitetyllä tavalla tämän keksinnön mukaiset optisesti aktiiviset yhdisteet.

Mieluummin käytetään sellaisia lähtöyhdisteitä ja valitaan reaktio-olosuhteet niin, että saadaan edellä erittäin edullisiksi mainittuja yhdisteitä.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.

Kokeellinen osa

Esimerkki 1: f5R.6S)-2-r4- (N-allwlioksikarbonwliaroino- metyyli^-fenoksimetvvlil-6-Γ Π-R)-1-allvvlioksikarbonvvli-oksietvvli1-2-penem-3-karboksvvlihappo-allvvliesteri (lähtöaine)

Liuosta, jossa on 8,4 g 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-allyylioksi-karbonyylioksietyyli]-4-[(4-(N-allyylioksikarbonyyliamino-metyyli)-fenoksiasetyylitio]-2-okso-atsetidin-l-yyli]-2-trifenyylifosforanylideenietikkahappoallyyliesteriä 750 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan argonatmosfäärissä 45 minuutin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Sitten liuotin haihdutetaan pois ja raakatuote puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeelillä. Rf (ajoaine tolueeni/etyyliase-taatti 1:1) = 0,6. IR (CH2C12): 3440, 1793, 1745, 1720, 1590 cm-1.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 31 ,· 1 r-* a « '! > / ! ·'; a) 4-(N-allvvlioksikarbonvvliaminometvvli)-fenoksietikka-happo 0,97 g 4-aminometyylifenoksietikkahappoa suspendoidaan 15 ml:aan vettä, lisätään 2,4 ml 5H NaOH-liuosta ja jäähdytyksen jälkeen 5 minuutin kuluessa 0,63 ml kloorimuura-haishappoallyyliesteriä. Jäähdytyshauteen poistamisen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 20 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos pestään kaksi kertaa etyyliasetaatilla, vesipitoinen faasi saatetaan 4N HClrlla PH -arvoon 2 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestään suolavedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä. Otsikkoyhdiste saadaan liuottimen haihduttamisen jälkeen. DC (etyyliasetaatti/etikkahappo 95:5) Rf = 0,4.

b) 2-Γ (3S.4R)-3-f (1R) -l-allvvlioksikarbonwlioksietvvli 1 - 4-Γ 4-(N-allvvlioksikarbonvvliaminometvvli)-fenoksiasetvv-litio^ -2-okso-atsetidin-l-wlil-2-trifenvvlifosforanvli-deenietikkahappoallvvliesteri 18,5 g 2-[(3S,4R)-3-[(lR)-l-allyylioksikarbonyylioksietyy-li]-4-merkapto-2-okso-atsetidin-l-yyli]-2-trifenyylifosfo-ranylideenietikkahappoallyyliesterin hopeasuolaa liuotetaan 320 ml:aan metyleenikloridia, sitten lisätään 0°:ssa 4,36 ml pyridiiniä, 100 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja tämän jälkeen tipoittain liuos, jossa on 12 g 4-(N-allyy-lioksikarbonyyliaminometyyli)-fenoksiasetyylikloridia 210 V.: ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 20 minuutin ajan 0°:ssa, minkä jälkeen kiintoaine suodatetaan Hyflon läpi • : ja suodos pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Kuivatetaan Na2S04:n päällä ja sitten liuotin haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelillä (ajoaine toluee-ni/etyyliasetaatti 75:25). Rf = 0,33. IR (CH2C12): 3440, 1760, 1720, 1695 cm"1.

32 p 9 71

Esimerkki 2: (5R.6S)-2-Γ 4-(aminoroetvvli)-fenoksimetvvli1- 6— f1R>-1-hvdroksietvvlil-2-penem-3-karboksvvlihappo

Liuokseen, jossa on 0,528 g (5R,6S)-2-[4-(N-allyylioksi-karbonyyliamino-metyyli)-fenoksimetyyli]-6-[(1R)-1-allyy-1 i oks ikarbonyy 1 ioks ietyy 1 i ] -2 -penem- 3 -karboksyy 1 ihappoa 1 -lyyliesteriä 14 ml:ssa absoluuttista THF:a, lisätään annoksittain 43 mg tetrakis-(trifenyylifosfiini)-palladiumia ja 1,51 ml tributyylitinahydridiä. Sekoitetaan 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään tipoittain 0,32 ml etikkahappoa ja sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan. Reaktioseokseen lisätään 15 ml heksaania. Nesteen linkoamisen ja dekantoimisen jälkeen jäännös pestään uudestaan heksaanilla ja sitten sitä hierretään veden kanssa ja se suodatetaan. Kerätty kiintoaine konsentroidaan kiertohaihduttimessa ja kromatografoidaan OPTI UPC12:lla (ajoaine: vesi), jolloin saadaan otsikkoyh-diste. DC (OPTI UPC12: vesi) Rf = 0,5. IR (DMSO-d6): 3445, 1774, 1613, 1583 cm"1. UV (vesi): Xmax = 307 nm.

Esimerkki 3: f5R.6S)-2-f4-allvvlioksikarbonvvliaminofenok-siroetvvli') -6-Γ f1R^-1-allvvlioksikarbonvvlioksietvvlil-2-penem-3-karboksvvlihappoa11vvliesteri (lähtöaine)

Esimerkin 1 mukaisesti 1,15 g 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-allyy-1ioksikarbonyy1ioksietyyli)-4-(4-allyylioksikarbonyyliami-nofenoksiasetyylitio)-2-okso-atsetidin-l-yyli]-2-trifenyy-lifosforanylideenietikkahappoallyyliesteriä saatetaan reagoimaan 150 ml:ssa tolueenia otsikkoyhdisteeksi.

IR (CH2C12): 3420, 1792, 1735, 1710, 1645 cm-1.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 33 8 9 71 4 a) 4—(allvylioksikarbonyvliamino)-fenoksietikkahappo 0,9 g 4-aminofenoksietikkahappoa suspendoidaan 15 ml:aan vettä, lisätään 2,4 ml 5N NaOH-liuosta ja jääjäähdytyksen jälkeen 5 minuutin kuluessa 0,63 ml kloorimuurahaishappo-allyyliesteriä. Jäähdytyshauteen poistamisen jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan 20 minuutin ajan huoneen lämmössä. Reaktioseos pestään sitten 2 kertaa etyyliasetaatilla, ve-sifaasi saatetaan 4N HCl:lla pH-arvoon 2 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestään suolavedellä ja kuivatetaan natriumsulfaatin päällä. Otsikkoyhdiste saadaan liuottimen haihduttamisen jälkeen. DC (etyyliasetaat-ti/etikkahappo 95:5) Rf = 0,4.

b) 2-Γ(3S.4R)-3-f(1R)-1-allvvlioksikarbonvylioksietyyli1- 4-f4-allvvliokBikarbonvvliaminofenoksiasetvvlitiol-2-okso-atsetidin-l-vvlil-2-trifenvvlifosforanvlideenietikkahappo-aUyyUesteri 1 g 4-(allyylioksikarbonyyliamino)-fenoksietikkahappoa suspendoidaan 2 ml:aan CH2Cl2:a ja lisätään 0,6 ml 1-kloo-. . ri-l-dimetyyliamino-2-metyyli-prop-l-eenia. Sekoitetaan 75 minuutin ajan ja sitten seos lisätään tipoittain 5 minuu-tin kuluessa liuokseen, jossa on 1,74 g 2-[(3S,4R)-ΙΕ (1R) -l-allyylioksikarbonyylioksietyyli]-4-merkapto-2-ok-so-atsetidin-l-yyli]-2-trifenyylifosforanylideenietikka-happoallyyliesterin hopeasuolaa, 50 mg dimetyyliaminopyri-diiniä ja 0,41 ml pyridiiniä 30 ml:ssa absoluuttista mety-leenikloridia. Suorittamalla loppuvaiheet esimerkin 1 mukaisesti saadaan otsikkoyhdiste. IR (CH2C12): 3420, 1755, 1730, 1690 cm-1.

34 , Γ-J y· » >- ;; / t ‘.k

Esimerkki 4: f5R.6S)-2-M-aminofenoksimetvvli^-6-Γ flR)-1-hvdroksietvvlil-2-penem-3-karboksvvlihappo. natriumsuola 530 mg (5R,6S)-2-(4-allyylioksikarbonyyliaminofenoksime-tyyli)-6-[(1R)-1-allyylioksikarbonyylioksietyyli]-2-penem- 3-karboksyylihappoallyyliesteriä liuotetaan 16 ml:aan absoluuttista THF:a ja lisätään sekoittaen peräkkäin 40 mg tetrakis-trifenyylifosfiini-palladiumia ja 1,1 ml tribu-tyylitinahydridiä. 30 minuutin kuluttua lisätään vielä kerran 20 mg tetrakis-trifenyylifosfiini-palladiumia ja 0,32 ml tributyylitinahydridiä ja sekoitetaan vielä 1,5 tunnin ajan. 15 minuutin kuluttua etikkahapon (0,31 ml) lisäyksestä reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja erotetaan vesi/etyyliasetaatissa. pH-arvo säädetään natriumvetykar-bonaatin avulla arvoon 7,7. Pestään 2 kertaa etyyliasetaatilla ja sitten vesiliuos konsentroidaan tyhjössä. Puhdas otsikkoyhdiste saadaan pylväskromatografiällä OPTI UPC12:lla (liuotin: vesi). IR (DMSO-d6). 1771, 1616, 1587, 1511 cm-1. UV (vesi) Xmax = 302 nm.

Esimerkki 5: (5R. 6S) -2-r4-(2-allwlioksikarbonvvliamino- etvvli)-fenoksimetvvlil-6-Γ(1R1-1-allyvlioksikarbonvvliok-si-etvvlil-2-penem-3-karboksyvlihappoallvvliesteri

Esimerkin 1 mukaisesti 2 g 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-allyyliok-sikarbonyylioksietyyli) -4- (4-2-allyylioksikarbonyyliamino-etyyli) -fenoksiasetyylitio)-2-okso-atsetidin-l-yyli]-2-trifenyylifosforanylideenietikkahappoallyyliesteriä muunnetaan 400 ml:ssa abs. tolueenia otsikkoyhdisteeksi.

IR (CH2C12): 3430, 1790, 1740, 1710, 1640 cm-1.

Lähtöyhdiste voidaan valmistaa seuraavasti: 35 ,-, /· Γ-» xr ' r* !-> / ! a) 4-(2-allvvlioksikarbonvvliamlnoetvvli)-fenoksietikka-happo

Esimerkin 3 mukaisesti 3,9 g 4-(2-aminoetyyli)-fenoksi-etikkahappoa muunnetaan otsikkoyhdisteeksi. DC (etyyliase-taatti/etikkahappo 95:5) = 0,4.

b) 2-Γ(3S.4Rl-3-f (IR)-1-allvvlioksikarbonvvlioksietvvli1 - 4-(4-(2-allvvlioksikarbonvvliaminoetvvli)-fenoksiasetvv-litiol-2-okso-atsetidin-l-vvlil-2-trifenvvlifosforanvli-deenietikkahappoallvvljesteri

Esimerkin 3 mukaisesti 2,25 g 4-(2-allyylioksikarbonyyli-aminoetyyli)-fenoksietikkahappoa muunnetaan 3,48 g:lla 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-l-allyylioksikarbonyylioksietyyli]-4-mer-kapto-2-okso-atsetidin-l-yyli]-2-trifenyylifosforanylidee-nietikkahappoallyyliesterin hopeasuolaa otsikkoyhdisteeksi. IR (CH2C12): 3430, 1750, 1715, 1690 cm”1.

Esimerkki 6; f5R.6S^-2-Γ4-(2-aminoetvvli)-fenoksimetvvli1-. . 6-Γf1R)-1-hvdroksietvvlil-2-penem-3-karboksvvlihappo

Esimerkin 4 mukaisesti 0,97 g (5R,6S)-2-[4-(2-allyylioksi-karbonyyliaminoetyyli)-fenoksimetyyli]-6-[(1R)-l-allyyli-oksikarbonyylioksietyyli]-2-penen»-3-karboksyylihappoallyy-liesteriä muunnetaan otsikkoyhdisteeksi tributyylitinahyd-ridillä ja tetrakis-trifenyylifosfiini-palladiumilla.

IR (DMSO-dg): 1774, 1613, 1585, 1512 cm-1. UV (vesi) Xmax = 307 nm.

36 O '-· 7 ' 1 h / : ·]

Esimerkki 7; (5R.6S)-2-Γ4-ίl-metvvlitetratsol-5-vvlitio-metvvli)-fenoksimetvvlil-6-Γ(lR)-l-allvylioksikarbonvvli-oksietvvlil-2-penem-3-karboksvvlihappo-allvvliesteri (analogiaesimerkki, ks. esimerkit 8 ja 11)

Liuos, jossa on 400 mg (5R,6S)-2-(4-kloorimetyylifenoksi-metyyli) -6-[(1R)-1-allyylioksikarbonyylioksietyyli]-2-pe-nem-3-karboksyylihappoallyyliesteriä 2 ml:ssa abs. DMF:a, jäähdytetään 0°:seen ja siihen lisätään peräkkäin 0,64 g jauhettua kaliumjodidia ja liuos, jossa on 132 mg natrium- l-metyylitetratsoli-5-tiolaattia 0,8 mlrssa DMF:a. Reak-tioseoksen annetaan seistä 15 minuutin ajan 0°:ssa ja sitten 30 minuutin ajan huoneen lämmössä. Sitten DMF uutetaan tislaamalla suurtyhjössä ja jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelillä (ajoaine tolueeni...tolueeni/etyyliasetaatti 92,5:7,5), jolloin saadaan puhdas otsikkoyhdiste. IR (CH2C12): 1795, 1750, 1710, 1650, 1610, 1590 cm"1.

Esimerkki 8: (5R. 6S)-2-r4-(4-morfolinometvvli) -fenoksime- tyvlil-6-f (1R) -Ι-allwlioksikarbonwlioksietvylil -2-penem- 3-karboksvvlihappoallwliesteri (lähtöaine)

Esimerkin 7 mukaisesti 0,5 g (5R,6S)-2-(4-kloorimetyyli-fenoksimetyyli)-6-[(1R)-l-allyylioksikarbonyylioksietyy-li]-2-penem-3-karboksyylihappoallyyliesteriä muunnetaan otsikkoyhdisteeksi 3,3 g:11a kaliumjodidia ja 105 1:11a morfoliinia 10 ml:ssa abs. DMF:a. IR (CH2Cl2): 1790, 1750, 1705, 1650, 1610, 1590 cm-1.

F 9 7 : s 37

Esimerkki 9: (5R.6S1-2- Γ4-(4-morfolinometvvli^-fenoksime-tvvlil-6-Γ(IR)-1-hvdroksietvvlil-2-penem-3-karboksvvlihap-po. natriumsuola

Esimerkin 2 mukaisesti 455 mg (5R,6S)-2-[4-(4-morfolinome-tyyli)-fenoksimetyyli]-6-[(1R)-1-allyylioksikarbonyyliok-sietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappoallyyliesteriä muunnetaan otsikkoyhdisteeksi 24 mg:11a tetrakis-trifenyylifos-fiini-palladiumia ja 131 mg:11a 1,3-dimetyylibarbituuri-happoa 9 ml:ssa THF:a. IR (DMSO-d6): 1775, 1612, 1585, 1510 cm-^-. UV (vesi) : Xmax = 307 nm.

Esimerkki 10: Edellä olevissa esimerkeissä esitetyllä tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: (5R.6S)-2-Γ3-(aminometvvlil-fenoksimetvvlil-6-f(1R1-1-hvd-rok s i etvy1i1-2-penem-3-karboksyy1ihappo IR (DMS0-d6): 3435, 2968, 1774, 1616, 1587 cm-1, UV (vesi) Xmax = 308 nm* .. . (5R. 6Si -2- f2- (aminometvvlil -f enoksimetwli 1 -6- f (1R1 -1-hvd- roksietwli1-2-penem-3-karbokswlihappo IR (DMSO-dg): 3436, 2968, 1774, 1617, 1585 cm-1, UV (vesi) Xmax = 307 nm· (5R. 6S1 -2-f 2-aminof enoksimetwli 1-6-Γ (IR) - 1-hvdroks ie tyyli 1-2-penem-3-karboksvvlihappo UV (vesi) Xmax = 306 nm.

.·: f 5R. 6S) -2-r4-karbamovvl if enoksimetwli! -6- Γ (1R1 -1-hvdrok sietvvlil -2-penem-3-karboksvvlihappo UV (vesi) Xmax = 300 nm.

(5R.6S1—2 —Γ2-karbamow1i fenoks imetvv1 i 1 - 6 - f(1R)-1-hvdrok-s ietw 1 i 1 - 2 -penem- 3 -kar boks v v 1 ihappo UV (vesi) Xmax = 299 nm, IR (DMS0-dg): 3453, 1773, 1666, 1620, 1595 cm-1.

38 f' <~i Γ7 « y ! '

Esimerkki 11: Edellä olevissa esimerkeissä esitetyllä tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet (menetelmä A: vrt. esimerkki 1, menetelmä B: vrt. esimerkki 7}: hvLK ,·-/·* /~K-( T\u ncooh Ks A2-R3 UV (vesi) IR (DMSO-de) Menetelmä λ (nm) (cm *) max

4-CH2NHCH3 306 3435,2968,1773, A

1615,1586

3- CH2NHCH3 305 A

2- CH2NHCH3 306 A

4- CH2NHCH2CH2OH 307 A

3- CH2NHCH2CH20H 306 A

2-CH2NHCH2CH2OH 306 A

• — · 4- CH2n( )nh .306 b • —* • — ·

4-CH2N^ )nC0NH2 306 B

* — · • — »

4-CH2NH—·ζ 308 A

• — · # — 1 4-CH2NH—/ V 307 .

A

4-CH2N(CH2CH2OH)2 305 g 39 n ·' Γ"· ^ « > \· ! ' A2-R3 UV (vesi) IR (DMSO-de) Menetelmä X (nm) (cm max • — ·

4-CH2N^ \=o 310 B

,=\h

4-CH2S-·^ 308 B

• “ ·

4-CH2-N^ I 306 A

Mikäli toisin ei ole mainittu, R4 ja R5 merkitsevät vetyä.

Esimerkki 12: (5R. 6S) -2-Γ4-(dimetwliaminometwli) -fenok-simetvvlil-6-f(1R)-l-hvdroksietvvlil-2-penem-3-karboksyv-1ihappo. natriumsuola ... 70 mg (5R,6S)-2-[4-(aminometyyli)-fenoksiroetyyli]-6-[(1R)- l-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappoa liuotetaan 7 ml:aan vesipitoista tetrahydrofuraania. pH säädetään arvoon 6,81 IN HCl:lla ja sitten liuokseen lisätään 50 1 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta ja sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneen lämmössä typpiatmosfäärissä (pH n.

5,9). Lisätään seos, jossa on 12,5 mg natriumsyanoboori-hydridiä ja 13,75 mg sinkkikloridia 1,5 ml:ssa puskuria pH 7, minkä jälkeen säädetään vielä natriumvetykarbonaatilla pH arvoon 7,1. Sekoitetaan 45 minuutin ajan huoneen lämmössä ja sitten reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa kiertohaihduttimessa ja keltainen jäännös lisätään vedessä kromatografiapylvään päälle. (OPTI UPC12: vesi, sitten vesi/asetonitriili 9:1). Näin saadaan haluttu otsikkoyhdiste. DC (OPTI UPC12: vesi/asetonitriili 4:1) Rf = 0,29. UV (HzO) : = 307 nm.

Claims (6)

40 c. ς 7 Ί ·. ' ' t 1

1. Analogiaxnenetelmä kaavan Ϊ ? s !__i y 1 \ (i) </ y t^ Rz mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden, kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaiden optisten isomeerien ja näiden optisten isomeerien seosten ja kaavan I mukaisten, suolan muodostavan ryhmän sisältävien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rf on hydroksilla substituoi-tu alempialkyyli, R2 merkitsee karboksyyliä tai fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaa esteröityä karboksyyliä, R3 on amino, metyyliamino, dimetyyliamino, (2-hydrok-sietyyli)-amino, bis-(2-hydroksietyyli)-amino, (4-pyri-dyyli)-amino, (3-pyridyyli)-amino, morfolin-4-yyli, pipe-ratsin-l-yyli, 4-karbamoyyli-piperatsin-l-yyli, 3-hydrok-si-4-okso-l,4-dihydro-pyridin-l-yyli, lH-tetratsol-1-yyli, pyridin-4-yylitio tai karbamoyyli, R* ja Rs tarkoittavat vetyä, Y merkitsee ryhmää -0-, A, on C,-Cj-alkyleeni ja A2 merkitsee suoraa sidosta tai C,-C2-alkyleeniä, tunnettu siitä, että a) kaavan „ j_k Rl i i ^2 mukainen yhdiste, jossa R,, Rj ja A, merkitsevät samaa kuin edellä kaavan (I) yhteydessä ja Y' merkitsee hydroksia, saatetaan reagoimaan kaavan 41 η, ;· o /* K. / f , , a2-r, < (va) mukaisen fenolin kanssa, jossa A?, R3, R, ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan (I) yhteydessä, tai b) syklisoidaan kaavan ? f s f A /'V*' ......< I Ϊ* ' (III) </ γ-χ® mukainen ylidi-yhdiste, jossa R,, R3, R<, Rs, A,, A2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä kaavan (I) yhteydessä, R2' on suojattu karboksyyliryhmä, Z merkitsee happea tai rikkiä ja X+ merkitsee joko kolminkertaisesti substituoitua fosfonioryhmää tai kaksinkertaisesti esteröityä fos-fonoryhmää yhdessä kationin kanssa, tai c) kaavan ' - .....m f: ' t mukainen yhdiste, jossa R,, Rj, R,, R5, A,, A2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä, Z on happi tai rikki ja R2* on suojattu karboksyyliryhmä, käsitellään kolmiarvoisen fosforin orgaanisella yhdisteellä, ja haluttaessa tai tarvittaessa saatavassa kaavan I mukaisessa ? 9 7 V- 42 yhdisteessä muunnetaan suojattu funktionaalinen ryhmä vapaaksi funktionaaliseksi ryhmäksi ja/tai haluttaessa saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muunnetaan vapaa karboksyyliryhmä Rj fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaksi esteröidyksi karboksyyliryhmäksi ja/tai haluttaessa saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muunnetaan tähde R3 joksikin toiseksi tähteeksi R3 ja/tai haluttaessa saatu kaavan I mukaisten isomeeristen yhdisteiden seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu suolanmuodostavan ryhmän sisältävä yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai tunnetulla tavalla joksikin toiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-2-[4- (am i noinetyy 1 i) - f enoks imetyy li]-6-[(lR)-l -hy dr oks i e tyy 1 i ] - 2-penem-3-karboksyylihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käyttäen vastaavasti substituoituja lähtöaineita.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan {5R,6S)-2-[4-aminofenoksimetyyli]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käyttäen vastaavasti substituoituja lähtöaineita.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-2-[4-(4-morfolinometyyli)-fenoksimetyyli]-6-[(1R)-1-hydrok-sietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käyttäen vastaavasti substituoituja lähtöaineita.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-2-[4- 8 9 7' 4 43 (dimetyyliaminometyyli)-fenoksimetyyli]-6-[(1R)-1-hydrok-sietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käyttäen vastaavasti substi-tuoituja lähtöaineita.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-2-[4-(2-aminoetyyli)-fenoksimetyyli]-6-[(1R)-1-hydroksietyy-li]-2-penem-3-karboksyylihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käyttäen vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 44 H 9 71 4