PT86727B - Processo para a preparacao de acidos carboxilicos beta-lactamicos biciclicos - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento diz respeito a um para a preparação de compostos de fórmula

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÃCIDOS CARBOXILICOS BETA-LACTAMICOS BICÍCLICOS

em que R^ é um alquilo inferior, substituido por hidroxi ou por hidroxi protegido; R₂ representa carboxi ou carboxi modificado na sua função; R^ é hidrogénio, amino, amino monoou di-substituido, carbamoílo, hidroxi, hidroxi protegido, carbamoíloxi, alcoxi inferior, halogénio, alcanoilo inferior, sulfamoílo ou heteroariltio; cada um de R^ e Rg , independentemente um do outro, representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi inferior, halogénio, amino, amino protegido, alcanoil inferior-amino ou carbamoílo; ou R^ e Rg em conjunto representam metilenodioxi; Y representa um grupo de fórmula -0-, -S- ou -NRg-;

Rg é hidrogénio ou alquilo inferior; A^ representa alquileno inferior ou fenileno não substituido ou substituido; e A₂ representa uma ligação directa ou alquileno inferior; e de sais de tais compostos. Estes compostos têm actividade antibacteriana.

processo de preparação destes compostos consiste, por exemplo, em, num composto de fórmula (II)

(II) em que Y' é um grupo convertível no radical (lia)

(Ha) se converter o referido gjrupo Y' no referido radical (lia).

invento diz respeito a ácidos carboxílicos beta-lactâmicos bicíclicos da fórmula

em que é alquilo inferior, substituido por hidroxi ou por hidroxi protegido; R₂ representa carboxi ou carboxi modificado na sua função; R^ é hidrogénio, amino, amino monoou di-substituido, carbamoílo, hidroxi, hidroxi protegido, carbamoíloxi, alcoxi inferior, halogénio, alcanoílo inferior, sulfamoílo ou heteroariltio; cada um de R^ e R5, inde pendentemente um do outro, representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi inferior, halogénio, amino, amino protegido, alcanoil inferior-amino, ou carbamoílo; ou R^ e Rg em conjunto representam metilenodioxi; Y representa um grupo da fórmula -0-, -S- ou -NRg-; Rg é hidrogénio ou alquilinferior; A^ representa alquileno inferior ou fenileno não substituido ou substituido; e A₂ representa uma ligação directa ou alquileno inferior; a sais de compostos da fórmula I, que têm um grupo de formação de sais, a processos para a produção de compostos da fórmula I, a composições farmacêuticas que contêm tais compostos, e ao seu emprego para a produção de composições far macêuticas ou como ingredientes activos em medicamentos.

Dentro do âmbito da descrição em consideração, as definições empregadas no precedente e a seguir, nesta Memória Descritiva, têm de preferência, as designações, que se seguem:

Carboxi modificado na sua função é, especialmente, carboxi esterifiçado, que é ligável sob condições fisiológicas, ou carboxi protegido R₂ ¹.

Um grupo de carboxi esterifiçado R₂, que é clivável sob condições fisiológicas é, especialmente, um grupo de aciloximetoxicarbonilo ou, alternativamente, um grupo de acilaminometoxicarbonilo, em que acilo é, por exemplo, o radical de um ácido carboxílico orgânico, especialmente de um ácido alcano inferior-carboxílico ou arenocarboxílico, não substituído ou, por exemplo, substituído com amino, por exemplo o ácido benzóico, ou em que o aciloximetilo forma o radical de uma lactona. Tais grupos são, por exemplo, alcanoíl inferior-oximetoxicarbonilo, amino-alcanoíl inferior-oximetoxicarbonilo, especialmente χ -amino-alcanoíl inferior-oximetoxicarbonilo, e alcanoíl inferior-aminometoxicarbonilo. Outros grupos carboxi esterifiçados R₂, que são cliváveis sob condições fisiológicas, são por exemplo, 3-ftalidiloxicarbonilo, 1-alcoxi inferior-carboniloxi-alcoxi inferior-carbonilo, 1-alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilo ou 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior ou por fenilo na posição 5 do anel dioxoleno.

Amino mono- ou di-substituido Rg é, por exemplo, amino mono- ou di-substituido por alquilo inferior, hidroxi-alquil inferior, carbamoíl-alquilo inferior, amino (facultativamente N-alquil(inferior)ado)-alquilo inferior, tal como amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior ou di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior e/ou por N-aza-heterociclil-alquilo inferior, ou é aminometilenoamino, guanidino, N-aza-heterociclilo ou amino protegido.

Heteroarilo, como substituinte de um grupo de amino Rg , em heteroaril-alquilo inferior como

substituinte de um grupo de amino Rg ou em heteroariltio Rg é, especialmente, um radical de heteroarilo de 5 ou de 6 elementos monocíclico, que tem de 1 a 4 átomos de azoto no anel e está ligado, por meio de um átomo de carbono do anel, tal como pirrolilo, por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, imidazolilo, tal como 2- ou 4-imidazolilo, pirazolilo, tal como 3- ou 4-pirazolilo, triazolilo, tal como 1H-1,3,4-triazol-2-ilo ou 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazolilo, tal como 1H- ou 2H-tetrazol-5-ilo, piridilo, tal como 2-, 3ou 4-piridilo, ou pirimidilo, tal como 2-, 4- ou 5-pirimidilo.

N-aza-heterociclilo, como substituinte Rg, ou no amino Rg substituido por N-aza-heterociclil-alquilo inferior é, por exemplo, um radical de heteroarilo de 5 elementos monocíclico, que tem de 1 a 4 átomos de azoto no anel e está ligado por meio de um átomo de azoto do anel, não carregado, tal como 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, 1H-1,3,4-triazol-1-ilo, lH-tetrazol-l-ilo ou 2H-tetrazol-2-ilo, um radical de heteroarilo de 6 elementos parcialmente saturado monocíclico que tem de 1 a 3 átomos de nitrogénio de anel e está ligado, por meio de um átomo de azoto do anel, não carregado, tal como 1,4-di-hidropirid-l-ilo, ou um radical de aza-heterociclilo de 5 ou de 6 elementos saturado monocíclico, que tem de 1 a 3 átomos de azoto no anel, e, facultativamente, um heteroátomo de anel adicional, seleccionado do grupo compreendendo o enxofre e o oxigénio, e que está ligado por meio de um átomo de azoto do anel, não carregado, tal como pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo ou tiomorfolin-4-ilo, e seus derivados de benzo, por exemplo 1,3-di-hidro-isoindol-2-ilo ou

1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-ilo.

Os mencionados radicais heteroarilo e de N-aza-heterociclilo são não substituídos ou podem ser substituídos, por exemplo mono- ou di-substituido, por hi droxi, alcoxi inferior, halogénio, alquil inferior-tio, feniltio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanoíl-inferior-oxi-àlquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoíl-alquilo inferior, carbamoíloxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino (facultativamente N-alquil(inferior)ado)-alquilo inferior, tal como amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior ou di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcanoíl inferior-amino-alquilo inferior, sulfo-alquilo inferior, alcanoílo inferior, amino facultativamente substituído, tal como amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoíl inferior-amino, carboxi ou sulfo facultativamente modificado na sua função, tal como carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, ciano, sulfo ou sulfamoílo, piridilo, tal como 2-, 3-, ou 4-piridilo, e/ou por fenilo ou fenilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogénio, e radicais de N-aza-heterociclilo, gue têm um átomo de carbono do anel di-substituido, podem, também, ser substituídos por oxo. Os substituintes estão, de preferência, ligados a átomos de carbono do anel, e, no caso de radicais de aza-heterociclilo saturados, também a átomos de azoto secundário do anel. 0 alquilo inferior, nos radicais heteroaril-alquilo inferior e de N-aza-heterociclil-alquilo inferior, tem de 1 a 4, especialmente 1 ou 2, átomos de carbono.

Fenileno A^ é 1,2-, 1,3- ou especialmente 1,4-fenileno, que não é substituído ou é substituído, por exemplo, por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino ou por halogénio.

Na presente descrição, o termo inferior , empregado em ligação com definições de grupos e de compostos, indica gue os grupos e os compostos assim designados, salvo definidos expressamente em contrário, contêm de 1 a 7, de preferência de 1 a 4, átomos de carbono.

Alquilo inferior R^ substituido por hidroxi, é especialmente alquilo inferior substituido por hidroxi na posição c/ no respeitante à estrutura do anel penem, e é, por exemplo, 1-hidroxiprop-l-ilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 1-hidroxibut-l-ilo e, especialmente, hidroximetilo ou 1-hidroxietilo, enquanto hidroxi-alquilo inferior, como substituinte do radical Rg, é, por exemplo, 1-hidroxietilo ou, especialmente, 2-hidroxietilo, e, como substituinte de um radical de heteroarilo ou de aza-heterociclilo, é, também, hidroximetilo.

Alcanoíl inferior-oximetoxicarbonilo é, por exemplo, acetoximetoxicarbonilo ou pivaloíloximetoxicarbonilo. X -Aminoalcanoíl inferior-oximetoxicarbonilo é, por exemplo, gliciloximetoxicarbonilo, L-valiloximetoxicarbonilo ou L-leuciloximetoxicarbonilo. Alcanoíl inferior-aminometoxicarbonilo é, por exemplo, acetaminometoxicarbonilo. 1-Alcoxi inferior-carboniloxi-alcoxi inferior-carbonilo é, por exemplo, etoxicarboniloximetoxicarbonilo ou 1-etoxicarboniloxietoxicarbonilo. 1-Alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilo é, por exemplo, metoximetoxicarboniloou 1-metoxietoxicarbonilo. Um grupo de 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetoxi, que não é substituido ou é substituido por alquilo inferior ou fenilo, na posição 5 do anel dioxolen, é, especialmente, um grupo de 5-fenil- e, mais especialmente, de 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetoxi.

Alquilo inferior, como radical ou Rg ou como substituinte de um radical fenileno A^ ou de um radical Rg é, por exemplo, etilo, n-propilo, isopropilo ou n-butilo, mas, especialmente, metilo.

Carbamoíl-alquilo inferior é, por exemplo, carbamoílmetilo ou 2-carbamoíletilo.

Amino-alquilo inferior é, por exemplo, aminometilo ou 2-aminoetilo, enquanto alquil inferior-amino-

-alquilo inferior é, por exemplo, metilaminometilo, etilaminometilo, 2-metilaminoetilo ou 2-etilaminoetilo; di-alquil inferior-amino-alquilo inferior é, por exemplo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo ou 2-dietilaminoetilo; e alcanoíl inferior-amino-alquilo inferior é, por exemplo, acetaminometilo, 2-acetaminoetilo ou formilaminometilo.

Alcoxi inferior é, por exemplo, metoxi, ou etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi ou tert.-butoxi.

Halogénio é, por exemplo, cloro, bromo e, especialmente, fluor.

Alquil inferior-tio é, por exemplo, metiltio, etiltio ou n-propiltio.

Alcanoíl inferior-oxi-alquilo inferior é, por exemplo, acetoximetilo ou 2-acetoxietilo.

Carboxi-alquilo inferior é, por exemplo, carboximetilo, 1-carboxi-, 2-carboxi- ou 1,2-dicarboxi-etilo.

Carbamoíloxi-alquilo inferior é, por exemplo, carbamoíloximetilo ou 2-carbamoíloxietilo.

Halo-alquilo inferior é, por exemplo, clorometilo, bromoetilo, 2-cloroetilo ou 2,2-dicloroetilo.

Sulfo-alquilo inferior é, por exemplo, sulfometilo ou 2-sulfoetilo.

Alquil inferior-amino é, por exemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino ou n-butilamino, enquanto di-alquil inferior-amino é, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino ou di-iso-

propilamino, e alcanoíl inferior-amino é, por exemplo, formilamino, acetilamino ou propionilamino.

Alcoxi inferior-carbonilo é, por exemplo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo.

Alcanoílo inferior é, por exemplo, formilo ou acetilo.

Alquileno inferior A^ e é, especialmente, alquileno de cadeia linear, tendo de 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propileno ou

1,4-butileno, mas pode também ser alquileno inferior ramificado tendo de 2 a 5 átomos de carbono, tal como metileno, etileno ou 1,3-propileno cada um substituido por metilo, ou etileno substituido por etilo. Tais radicais alquileno inferior ramificados são, por exemplo, etilideno, 1,2-propileno, 1,2-butileno, 1,3-butileno ou 2-metil-l,3-butileno.

Nos compostos da fórmula I, em que R^ e Rg em conjunto representam metilenodioxi, o substituinte de metilenodioxi com dupla ligação está ligado a dois átomos de carbono adjacentes, especialmente aos átomos de carbono 3 e 4, do anel de fenilo.

Exemplos de heteroarilo, como substituinte de um grupo amino R^, em heteroaril-alquilo inferior como substituinte de um grupo amino R^ ou em heteroariltio R₃, são o piridilo não substituido ou o piridilo substituido por carbamoílo, tal como 2-, 3- ou 4-piridilo, ou iH-tetrazol-5-ilo não substituido ou lH-tetrazol-5-ilo substituido por alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, sulfo-alquilo inferior, amino (facultativamente N-alquil(inferior)ado)-alquilo inferior ou por carbamoíl-alquilo inferior. N-aza-heterociclilo como radical R^ ou no amino Rg substituido por N-aza-heterociclil-alquilo inferior é, por exemplo, 1-imidazolilo não substituido ou 1-imidazolilo substi-10-

tuido por alquilo inferior, lH-tetrazol-l-ilo não substituído ou lH-tetrazol-l-ilo substituído por alquilo inferior,

1,4-di-hidropirid-l-ilo não substituído ou 1,4-di-hidro-pirid-l-ilo substituído por alquilo inferior, hidroxi, oxo e/ou por carbamoílo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo não substituído ou piperidin-l-ilo substituído por alquilo inferior, amino-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi ou por carbamoílo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, ou piperazin-l-ilo, que não é substituído ou é substituído por alquilo inferior, carbamoíl-alquilo inferior, carbamoílo, alcanoílo inferior ou por piridilo.

Hidroximetilo e, mais especialmente, 1-hidroxietilo, são preferidos como radicais R^. Grupos carboxi esterifiçados preferidos R₂, que são cliváveis sob condições fisiológicas, são, por exemplo, alcanoíl inferior-oximetoxicarbonilo, por exemplo acetoximetoxicarbonilo ou pivaloíloximetoxicarbonilo, e 1-alcoxi inferior-carboniloxi-alcoxi inferior-carbonilo, por exemplo 1-etoxicarboniloxietoxicarbonilo. Rg representa, de preferência, carbamoílo, carbamoíloxi, amino, metilamino, dimetilamíno, (2-hidroxietil)-amino, bis(2-hidroxietil)-amino, (4-piridil)-amino, (3-piridil)-amino, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 4-carbamoílpiperazin-l-ilo, 3-hidroxi-4-oxo-l,4-di-hidropiridin-1-ilo, lH-tetrazol-l-ilo, piridin-4-iltio ou 1-metil-lH-tetrazol-5-iltio. O significado preferido dos radicais e Rg é hidrogénio. Y é, de preferência, um grupo -O-. Nos compostos preferidos da fórmula I, A^ representa alquileno inferior, tendo 1 ou 2 átomos de carbono e A₂ representa uma ligação directa ou um alquileno inferior tendo 1 ou 2 átomos de carbono, sendo o agrupamento -A₂~Rg disposto nas posições o-, m-, ou especialmente na posição p, em relação ao radical Y.

Os grupos funcionais, tais como grupos hidroxi, carboxi ou amino, existentes nos compostos da fórmula I, são, facultativamente, protegidos por grupos de

protecção convencionais, que são empregados na química dos penem, da penicilina, da cefalosporina e dos péptidos. Tais grupos de protecção protegem os grupos funcionais, em consideração, de reacções de condensação indesejáveis, reacções de substituição e outras afins, durante a síntese do composto da fórmula I, a partir dos seus precursores. Tais grupos de protecção podem ser removidos fácilmente, ou seja sem dar ocasião a reacções secundárias indesejáveis, por exemplo por solvólise ou por redução.

Os grupos de protecção desta espécie e os processos pelos quais eles são introduzidos e removidos são descritos, por exemplo, em: J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981,

The Peptides, vol. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York, 1965, e em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Em compostos da fórmula (I), um grupo hidroxi pode ser protegido, por exemplo, por um radical acilo. Radicais acilo adequados são, por exemplo, alcoxi inferior-carbonilo que não é substituido ou é substituido por halogénio, por exemplo 2-bromoetoxicarbonilo ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, alquenil inferior-oxicarbonilo, por exemplo aliloxicarbonilo, alquenil inferior-oxioxalilo, por exemplo aliloxioxalilo, ou fenil-alcoxi inferior-carbonilo que não é substituido ou é substituido por nitro, por exemplo benziloxicarbonilo ou 4-nitrobenziloxicarbonilo. Outros grupos de protecção de hidroxi adequados são, por exemplo, sililo trisubstituido, tal como tri-alquil inferior-sililo, por exemplo trimetilsililo, dimetil-(2,3-dimetilbut-(2-il)-sililo ou tert.-butil-dimetilsililo. Tri-alquil inferior-sililo, alquenil inferior-oxialilo e alquenil infeI

rior-oxicarbonilo são preferidos como grupos de protecção de hidroxi.

Um grupo carboxi é habitualmente protegido na sua forma esterifiçada, sendo o grupo de éster fácilmente clivável sob condições moderadas, por exemplo sob condições moderadamente redutivas, tais como condições, hidrogenolíticas, ou sob condições moderadamente solvolíticas, tais como condições acidolíticas ou especialmente sob condições hidrolíticas básicas ou neutras.

Tais grupos carboxi esterifiçados contêm, como grupos de esterificação, especialmente grupos alquilo inferior, que são ramificados na posição 1 ou substituídos adequadamente na posição 1 ou 2. Grupos carboxi adequados, na forma esterifiçada, são, entre outros, benziloxicarbonilo, que não é substituído ou é substituído por nitro ou por alcoxi inferior, tal como metoxi, por exemplo 4-nitrobenziloxicarbonilo ou 4-metoxibenziloxicarbonilo, alcanoíl inferior-metoxicarbonilo, tal como acetoniloxicarbonilo, halo-alcoxi inferior-carbonilo, tal como 2-halo-alcoxi inferior-carbonilo, por exemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou 2-bromoetoxicarbonilo, alquenil inferior-oxicarbonilo, por exemplo aliloxicarbonilo, ou etoxicarbonilo substituído na posição 2 por tri-alquil inferior-sililo, por exemplo 2-trimetilsililetoxicarbonilo ou 2-(di-n-butil-metil-silil)-etoxicarbonilo. Grupos carboxi protegidos preferidos são os grupos 4-nitrobenziloxicarbonilo e alquenil inferior-oxicarbonilo, especialmente o grupo aliloxicarbonilo, e o grupo etoxicarbonilo substituído na posição 2 por tri-alquil inferior-sililo, por exemplo por trimetilsililo ou por di-n-butil-metilsililo.

Um grupo amino protegido pode, por exemplo, apresentar-se na forma de um grupo acilamino fácilmente clivável, de um grupo nitro, ou na forma de um grupo azido. Num grupo de acilamino correspondente, acilo é, por

exemplo, o radical acilo de um ácido alcano inferior-carboxílico que não é substituído ou é substituído, por exemplo, por halogénio ou por fenilo, ou especialmente de um semiéster do ácido carbónico. Tais grupos acilo são, por exemplo alquenil inferior-oxicarbonilo, por exemplo aliloxicarbonilo, benziloxicarbonilo não substituído ou substituído, por exemplo 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-halo-alcoxi in ferior-carbonilo, por exemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou 2-bromoetoxicarbonilo, ou 2-(silil trisubstituido)-etoxicarbonilo, tal como 2-tri-alquil inferior-sililetoxicarbo nilo, por exemplo 2-trimetilsililetoxicarbonilo ou 2-(di-n-butil-metil-silil)-etoxicarbonilo. Os grupos amino protegidos preferidos são, por exemplo, azido, nitro, alquenil inferior-oxicarbonilamino, por exemplo aliloxicarbonilamino, e benziloxicarbonilamino que não é substituído ou é substituído por nitro.

Os sais de compostos, de acordo com o invento, são especialmente sais não tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis, de compostos da fórmula I. Tais sais são formados a partir de grupos de carboxi acídicos exis tentes nos compostos da fórmula I, e são especialmente sais de metais ou de amónio, tais como sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio, e sais de amónio com amóniaco ou com aminas orgânicas adequadas, tais como alquil inferior-aminas, por exemplo trietilamina, hidroxi-alquil inferior-aminas, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tris-(2-hidroxietil)-amina, ésteres alifáticos básicos de ácidos carboxílicos, por exemplo éster de 2-dietilaminoetilo do ácido 4-aminobenzóico, alquil inferior-aminas, por exemplo 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por exemplo diciclo-hexilamina, ou benzilaminas, por exemplo N,N'-dibenziletilenodiamina, dibenzilamina ou N-benzil- Ç>-fenetilamina. Os compostos da fórmula I, que têm um grupo básico, por exemplo que têm um grupo amino , podem formar sais de adição de ácidos, por exem-14-

pio com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos sulfónicos ou carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido metenossulfónico ou ácido 4-toluenossulfónico. Os compostos da fórmula I, que têm um grupo acídico e um grupo básico, podem, também, apresentar-se na forma de sais internos, isto é, na forma zwiteriónica.

Com a finalidade de isolamento ou de purificação, é, também, possível, empregarem-se sais farmacêuticamente inadequados. Somente os sais não tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis, são empregados terapêuticamente, e estes são, por isso, os preferidos.

Os compostos penem da fórmula I podem ter um centro quiral complementar, no radical R^. Por exemplo, l~hidroxietilo como radical R^ pode apresentar-se na configuração R, S ou R,S racémico. Nos compostos penem preferidos da fórmula I, um radical R^, que tem um átomo de carbono assimétrico, especialmente 1-hidroxietilo, tem a configuração R. 0 invento diz respeito aos diastereoisómeros puros e às misturas de diastereoisómeros de compostos da fórmula I, que têm centros quirais complementares, no radical R^.

Os compostos da fórmula I têm propriedades farmacológicas vàliosas, ou podem ser empregados como intermediários, na pordução de tais compostos com propriedades farmacológicas valiosas. Os compostos da fórmula I, em que os grupos funcionais se encontram na forma não protegida, e os sais farmacêuticamente aceitáveis de tais compostos, que têm grupos de formação de sais , têm actividade antibacteriana. Por exemplo, eles são eficientes in vitro, contra os cocos gram-positivos e gram-negativos, in-15-

cluindo os estafilococos resistentes à meticilina, por exemplo Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Strepptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus faecalis, e Haemophilus influenzae, em concentrações mínimas de menos do que 0,1 a cerca de 8 ug/ml, e contra Enterobacteriaceae, por exemplo Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e anaeróbios, tais como Bacteroides sp., em concentrações mínimas de 0,1 a cerca de 64 ug/ml. In vivo, no caso de uma infecção sistémica de ratinhos, por exemplo por Staphylococcus aureus e Escherichia coli, , após a administração subcutânea ou oral de compostos de acordo com o invento, obtêm-se os valores de Εϋ^θ de cerca de 0,2 a cerca de 30 mg/kg.

Os compostos novos podem ser empregados como antibióticos antibacterianos administráveis por via oral ou por via parentérica, por exemplo na forma de composições farmacêuticas correspondentes, para o tratamento de infecções.

Os compostos da fórmula I, nos quais, pelo menos, um dos grupos funcionais existentes se encontra na forma de protegido, podem ser empregados como intermediários para a produção dos compostos farmacêuticamente activos mencionados no precedente, da fórmula I.

O invento diz respeito especialmente aos compostos da fórmula I, definidos no precendente desta Memoória Descritiva, com a excepção daqueles em que e Rg têm os significados especificados, Rg é hidroxi, hidroxi protegido, carbamoiloxi, halogénio ou heteroaril, tio, cada um de R^ e Rg , independentemente um do outro, representa o hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, carbamoílo, hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi inferior, amino, amino protegido ou alcanoílinferioramino, cada um de A^ e Ag representa metileno e Y representa um grupo da fórmula -0- ou -S-, e diz respeito especialmente aos isómeros ópticos puros de

tais compostos da fórmula I e às misturas de tais isómeros ópticos, e aos sais de tais compostos da fórmula I, que têm um grupo de formação de sais.

invento diz respeito mais especialmente a compostos da fórmula I, em que é alquilo inferior substituido na posição χ por hidroxi, R₂ ® carboxi ou carboxi esterificado que é ligável sob condições fisiológicas, é hidrogénio, amino ou amino mono- ou di-substituido por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carbamoíl-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, ou por um heteroarilo, heteroaril-aluilo-inferior e/ou um radical de N-aza-heterociclil-alquilo inferior; ou é sulfamoílo, aminoetilenoamino, guanidino, carbamoílo, hidroxi, alcoxi inferior, halogénio, carbamoíloxi, alcanoílo inferior, N-aza-heterociclilo ou heteroariltio em que heteroarilo é um radical heteroarilo de 5 ou 6 elementos monocíclico, que tem de 1 a 4 átomos de azoto no anel e está ligado por meio de um átomo de carbono do anel, e N-aza—heterociclilo é um radical heteroarilo de 5 elementos monocíclico, que tem de 1 a 4 átomos de azoto no anel e está ligado por meio de um átomo de azoto do anel, nao carregado, um radical heteroarilo de 6 elementos, parcialmente saturado, monocíclico, gue tem de 1 a 3 átomos de azoto do anel, não carregado, ou um radical de aza-heterociclilo de 5 ou de 6 elementos, saturado, monocíclico, que tem de 1 a 3 átomos de azoto no anel, e, facultativamente, um heteroátomo adicional no anel, seleccionado do grupo compreendendo enxofre e oxigénio, e gue está ligado por meio de um átomo de azoto do anel, não carregado, ou é um seu derivado benzo, cujos radicais heteroarilo e N-aza-heterociclilo são não substituídos ou são substituídos por hidroxi, alcoxi inferior, halogénio, alquil inferior-tio, feniltio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanoíl inferior-oxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoíl-alquilo inferior, carbamoíloxi-alquilo inferior, halo-al-17-

quilo inferior, amino (facultativamente N-alquil(inferior)ado)-alquilo inferior, por exemplo amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior ou di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcanoíl inferior-amino-alquilo inferior, sulfo-alquilo inferior, alcanoilo inferior, amino não substituído ou substituído, por exemplo amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoíl inferior-amino, por carboxi ou sulfo facultativamente modificados na sua função, por exemplo carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, ciano, sulfo ou sulfamoílo, piridilo, tal como 2-, 3- ou 4-piridilo, e/ou por fenilo ou fenilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogénio, e radicais N-aza-heterociclilo, tendo um átomo de carbono de anel di-substituível, podem também ser substituídos por oxo; cada um de e Rg, independentemente um do outro, representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogénio, amino, alcanoíl inferior-amino ou carbamoílo, ou R^ e Rg em conjunto representam metilenodioxi, Y representa um grupo -O-, -S- ou -NRg-, Rg é hidrogénio ou alquilo inferior, A^ é alquieleno inferior ou fenileno não substituído ou fenileno substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino ou por halogénio, e A£ representa uma ligação directa ou alquileno inferior; a isómeros ópticos puros de tais compostos da fórmula I e a misturas daqueles isómeros ópticos, e a sais de tais compostos da fórmula I, que tem um grupo de formação de sais.

invento diz respeito o mais especialmente a compostos da fórmula I em que é hidroximetilo ou 1-hidroxietilo, Rz é carboxi ou carboxi esterifiçado que é clivável sob condições fisiológicas, R^ é amino, metilamino, dimetilamino, (2-hidroxietil)-amino, bis(2-hidroxietil)-amino , (4-piri'3il )-a«aino, (3-piridil )-amino , morf olin-4-ilo, Oiperazin-1-ilo, 4-carbamoílpiperazin-l-ilo, 3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-l-ilo, lH-tetrazol-l-ilo, piridin-4-iltio, l-metil-lH-tetrazol-5-iltio, carbamoílo ou carbamoí loxi, e Rg representam hidrogénio, Y representa um grupo -0-, A^ é alguileno inferior tendo de 1 ou 2 átomos de carbono, e Ag representa uma ligação directa ou um alquileno inferior tendo de 1 ou 2 átomos de carbono; a isómero ópticos puros de tais compostos da fórmula I e a misturas de tais isómeros ópticos, e a sais de tais compostos da fórmula I, que têm um grupo de formação de sais.

invento diz respeito, de preferência, a compostos da fórmula I, em que R-^ é 1-hidroxietilo, R₂ é carboxi, Rg representa amino, metilamino ou dimetilamino, cada um de R^ e Rg representa hidrogénio, Y representa um grupo -0-, A^ é metileno, e A₂ é metileno ou etileno; a isómeros ópticos puros de tais compostos da fórmula I e a misturas de tais isómeros ópticos, e a seus sais.

invento diz respeito, especialmente, aos compostos da fórmula I, mencionados nos Exemplos e aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos do invento em consideração podem ser produzidos por processos que são conhecidos per se.

Os compostos novos são produzidos, por

exemplo, como se segue:

a) num composto da fórmula

Ri·····—	9 s -z\ .
	Λ/ <«) L

em que R^, R₂ e A^ têm os significados atribuidos na fórmu-19-

la (I) e Y¹ representa um grupo que pode ser transformado no radical

(lia) em que Y, k^, , R^ e Rg têm os significados atribuídos na fórmula (I), se converter o grupo Y' no radical (lia) ou

b) se ciclizar um compsoto de ilídeo da fórmula _/.=./^í'^{R3 R}‘'\ l (III), em buidos na fórmula I, R que R-^, Rg, R^, Rg, A? ^{e Y} têm os significados atri9¹ representa um grupo carboxi pro^z z © tegido, Z representa oxigénio ou enxofre e X representa ou um grupo fosfónio trisubsfituido ou um grupo fosfono diesterifiçado em conjunto com um catião, ou

c) se tratar um composto da fórmula

(IV), em que R^, Rg, R^, R^ , A^ , A2 e Y têm os significados atribuidos na fórmula I, Zé oxigénio ou enxofre θ ^R2' θ ^um grupo carboni protegido, com um composto orgânico de fósforo trivalente, e, se for necessário ou desejado, num composto resultante da fórmula I se converter um grupo funcional protegido num grupo funcional livre, e/ou, se for desejado, num composto resultante da fórmula I se converter um grupo carboxi livre R₂ num grupo carboxi esterificado que é clivável sob condições fisiológicas e/ou, se for desejado, num composto resultante da fórmula I se converter um radical Rg num radical diferente Rg, e/ou, se for desejado, se separar uma mistura resultante de compostos isoméricos da fórmula I nos isómeros individuais, e/ou, se for desejado, se converter um composto resultante tendo um grupo de formação de sais num sal, ou se converter um sal resultante no composto livre ou num sal diferente.

Nos compostos de partida das fórmulas II a IV, os grupos funcionais, tais como os grupos hidroxi livres, por exemplo no radical R^, e os grupos amino livres são protegidos, de preferência, por grupos de protecção convencionais , por exemplo por aqueles que foram mencionados no precedente.

a) Reacção do composto da fórmula II

Um grupo Y', que pode ser transformado no radical

(Ha) é, por exemplo, hidroxi ou um grupo que pode ser permutado por reacção nucleofílica.

Deste modo, os compostos da fórmula I, em que Y é um grupo -O-, pode ser produzido fazendo reagir um composto da fórmula II, em que Y' representa hidroxi, com um fenol da fórmula

(Va) na presença de um composto orgânico de fósforo trivalente, tal como uma tri-alquil inferior-fosfina, por exemplo tri-n-butilfosfina, um tri-alquil inferior-fosfito, por exemplo trietilfosfito, ou trifenilfosfina, e na presença de um diéster dum ácido azodicarboxílico, tal como um éster de di-alquilo inferior correspondente, por exemplo o éster de dietilo do ácido azodicarboxílico, num solvente aprótico inerte, tal como um ét'er cíclico, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, à temperatura ambiente ou a uma tem-22-

peratura reduzida ou ligeiramente elevada, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de -702 e cerca de 402C, de preferência entre cerca de 02 e cercade 20°C.

Os compostos da fórmula I, em gue Y representa um grupo da fórmula -S- ou -NR^-, podem ser produzidos a partir de compostos da fórmula II, em que Y' representa um grupo que pode ser permutado por reacção nucleofílica. Tais grupos Y', que podem ser permutados por reacção nucleofílica, são grupos hidroxi especialmente esterificadõs, tais como grupos de hidroxi esterifiçados por um ácido halídrico, um ácido alquil inferior-sulfúrico, um ácido dialquil inferior-fosfórico ou um ácido diarilfosfórico, um ácido alcano inferior-carboxílico que é não substituído ou é substituído por oxo ou por halogénio, um ácido alcano inferior-sulfónico que é não substituído ou é substituído por halogénio, ou por um ácido benzenossulfónico que é não substituído ou é substituído por halogénio ou por alquilo inferior. Tais grupos Y' são, por exemplo, halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, alquil inferior-sulfato, por exemplo metil-sulfato ou etil-sulfato, dialquil inferior-fosforiloxi ou diarilfosforiloxi, por exemplo dimetilfosforiloxi, dietilfosforiloxi ou difenilfosforiloxi , alcanoíl inferior-oxi que é não substituído ou é substituído por halogénio ou por oxo, por exemplo formiloxi, acetoxi ou acetoacetoxi, alcano inferior-sulfoniloxi que é não substituído ou é substituído por halogénio, por exemplo metanossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi, ou benzenossulf oniloxi substituído, facultativamente, por halogénio ou por alquilo inferior, por exemplo benzenossulfoniloxi , 4-clorobenzenossulfoniloxi, 4-bromobenzenossulfoniloxi ou 4-metilbenzenossulfoniloxi.

A reacção de um composto da fórmula (II), em que Y' é um grupo, que pode ser permutado por reacção nucleofílica, é levada a efeito, por exemplo, com um composto da fórmula

em que um grupo de amino, que pode existir no radical Rg, está na forma protegida, e Y representa um grupo HS- ou HN(Rg)-, na presença de, pelo menos, quantidades equimolares de um agente de condensação básico, por exemplo um alcóxido inferior de metal alcalino, por exemplo o metóxido de sódio ou o terc-butóxido de potássio, ou de um hidreto de um metal alcalino ou de um ameta de um metal alcalino, por exemplo hidreto de sódio ou ameto de sódio, num solvente inerte, por exemplo um éter, tal como dioxano ou tetra-hidrofurano, ou uma amida, por exemplo a formamida ou a dimetilformamida, e, quando se empregarem alcóxidos inferiores de metais alcalinos, também no alcanol inferior correspondente, ou numa mistura de solventes inertes, à temperatura ambiente ou a uma temperatura reduzida ou a uma temperatura ligeiramente elevada, por exemplo compreendida entre cerca de -60°C e cerca de +40°C, especialmente entre cerca de -20° e cerca de +30°C, se necessário numa atmosfera de gás inerte, tal como uma atmosfera de azoto.

b) Ciclização do composto da fórmula III ©

grupo X , no material de partida da fórmula III, é um dos grupos fosfónio ou fosfono, habitualmente empregados nas reacções de condensação de Xittig, especialmente um grupo de triarilfosfónio, por exemplo um gru po de trifenilfosfónio, ou um grupo de tri-alquil inferior-fosfónio, por exemplo um grupo de tri-n-butilfosfónio, ou um grupo de fosfono diesterifiçado por alquilo inferior,

por exemplo, etilo, incluindo o símbolo X, no caso do grupo de fosfono, adicionalmente, o catião de uma base forte, especialmente um ião de um metal adequado, tal como um ião de um metal alcalino, por exemplo o ião lítio, sódio ou z © potássio. Preferidos como grupo X são, por um lado, o trifenilfosfónio, e, por outro lado, o dietilfosfono em conjunto com um ião de metal alcalino, por exemplo o ião sódio.

A ciclização pode ocorrer espontaneamente, isto é durante a produção dos materiais de partida, ou pode ser efectuada pelo aquecimento, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de 302C e 1602C, de preferência entre cerca de 80°C e cerca de 1302C. A reacção é, de preferência, levada a efeito num solvente inerte adequado, tal como um hidrocarboneto cicloalifático ou aromático, por exemplo o ciclo-hexano, o benzeno ou o tolueno, e, se for necessário, numa atmosfera de gás inerte, por exemplo uma atmosfera de azoto.

c)Ciclização do composto da fórmula IV.

Um composto orgânico de fósforo trivalente é derivado, por exemplo, do ácido fosforoso e é, especialmente, um seu éster com um alcanol inferior, por exemplo metanol ou etanol, e/ou com um composto hidroxi aromático substituído ou não substituído por exemplo fenol ou pirocatecol, ou é um seu amido-éster da fórmula ^P^^ORa^2^N^^Rb^2 ^era q^{ue ca<}^^{a um R} _a ^e independentemente um do outro, representa um alquilo inferior, por exemplo metilo, ou arilo, por exemplo fenilo. Os compostos preferidos de fósforo trivalente são os fosfitos de tri-alquilo inferior, por exemplo o fosfito de trimetilo ou o fosfito de trietilo.

A reacção é, de preferência, levada a

efeito num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno ou tolueno, um éter, por exemplo dioxano ou tetra-hidrofurano, ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura cerca de 20e a 1402C, de preferência cerca de 40° a cerca de 110°C, fazendo-se reagir um equivalente molar de um composto da fórmula IV com dois equivalentes molares do composto de fósforo. De preferência, o composto da fórmula IV é derramado num solvente inerte e o composto de fósforo, dissolvido, de preferência, no mesmo solvente inerte, é adicionado, gota a gota e lentamente, durante um período prolongado, por exemplo durante um período de 2 a 4 horas.

Numa forma preferida do processo, o material de partida da fórmula IV é produzido como se indica mais adiante a seguir, e, sem ser isolado da mistura da reacção, é feito reagir com o composto orgânico de fósforo trivalente, produzindo-se os produtos finais da fórmula I.

Os materiais de partida das fórmulas II a V, empregados, são, de preferência, aqueles originam os compostos da fórmula I, mencionados no inicio como preferidos especialmente.

Num composto resultante da fórmula I, em que um, ou mais, grupos funcionais são protegidos, estes grupos, por exemplo grupos carboxi, hidroxi e/ou amino protegidos, podem ser libertos, facultativamente em fases ou simultaneamente, de uma maneira conhecida per se, por meio da solvólise, especialmente a hidrólise, alcoólise ou acidólise, ou por meio da redução, especialmente hidrogénio ou redução química.

Num composto da fórmula I, obtenível de acordo com o processo, em que Rg representa um grupo carboxi protegido, o grupo carboxi protegido pode ser liberto

por uma maneira conhecida per se. Por exemplo, etoxicarbonilo, substituido na posição 2 por um grupo sililo trisubstituido, pode ser transformado no carboxi livre, por exemplo, por tratamento com um ácido carboxílico, tal como o ácido fórmico ou o ácido trifluoroacático, facultativamente com a adição de um composto nucleofílico, tal como o fenol ou o anisol. 0 benziloxicarbonilo, não substituido ou substituido, pode ser clivado, por exemplo, por meio da hidrogenólise, isto é por tratamento com o hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação metálico, tal como catalisador de paládio. Além disso, benziloxicarbonilo substituido adequadamente, tal como o 4-nitrobenziloxicarbonilo, pode ser convertido no carboxi livre também por redução química, por exemplo por tratamento com um ditionito de metal alcalino, por exemplo ditionito de sódio, ou com um metal redutor, por exemplo estanho, habitualmente na presença de agente produtor de hidrogénio, que, em conjunto com o metal, é capaz de produzir o hidrogénio nascente, tal como um ácido carboxílico adequado, por exemplo um ácido alcano inferior-carboxílico, que é não substituido ou é substituido, por exemplo, por hidroxi, por exemplo, o'ácido acético, ou um álcool ou um tiol, sendo preferível adicionar água. A remoção de um grupo de protecção alilo pode ser efectuada, por exemplo, por reacção com um composto de paládio, por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paládio, facultativamente na presença de trifenilfosfina e com adição de um receptor de grupo alilos, tal como um ácido carboxílico, por exemplo o ácido 2-etil-hexanóico, ou um seu sal , ou dimedona ou hidreto de tributil-estanho. Por tratamento com um metal redutor ou sal de metal redutor, como foi descrito no precedente, é, também, possível converter 2-halo-alcoxi inferior-carbonilo (facultativamente depois da conversão de um grupo 2-bromo-alcoxi-inferior-carbonilo num grupo correspondente 2-iodo-alcoxi inferior-carbonilo) num carboxi livre. 0 2-sililetoxicarbonilo substituido pode ser convertido no carboxi livre, também por tratamento com um sal de ácido fluorídrico, que produza o

anião fluoreto, tal como um fluoreto de metal alcalino, por exemplo o fluoreto de sódio, na presença de um poliéster macrocíclico (éter coroa) ou com um fluoreto de uma base quaternária orgânica, tal como o fluoreto de tetra-alquil inferior-amónio, por exemplo o fluoreto de tetrabutilamónio.

Por outro lado, também os compostos da fórmula I, em que Rg representa carboxi, podem ser convertidos nos compostos da fórmula I, em que Rg representa um grupo carboxi esterifiçado, que é clivável sob condições fisiológicas. Deste modo, o grupo carboxi livre pode ser esterifiçado, por exemplo, por reacção com um álcool correspondente, na presença de um agente de esterificação, tal como a carbodi-imida, por exemplo a diciclo-hexilcarbodi-imida, ou carbonildi-imidazole. Tais ésteres podem ser produzidos também por reacção de um sal do ácido, cujo sal é facultativamente produzido no local, com um éster reactivo de um álcool correspondente e um ácido inorgânico forte, tal como o ácido sulfúrico, ou um ácido sulfónico orgânico forte, tal como o ácido 4-toluenossulfónico.

Nos compostos da fórmula I, obteníveis de acordo com o processo, em que o radical R^ contém o hidroxi protegido como substituinte, o grupo hidroxi protegido pode ser convertido no grupo hidroxi livre, por uma máneira conhecida per se. Por exemplo, um grupo hidroxi protegido por um grupo acilo adequado, ou por um grupo sililo orgânico, é liberto do mesmo modo que um grupo amino correspondente protegido (veja a seguir); um grupo de tri-alquil inferior-sililo pode ser removido, por exemplo, também com o fluoreto de tetrabutilamónio e ácido acético (sob estas condições, os grupos carboxi protegidos por silil trisubstituido-etoxi não são clivados).

Num composto da fórmula I, obtenível de acordo com o invento e tendo um grupo amino protegido,

I

este grupo pode ser convertido, no grupo amino livre, por uma maneira conhecida per se, por exemplo, dependendo da natureza do grupo de protecção, de preferência por meio da solvólise ou redução. Por exemplo, o 2-halo-alcoxi inferior-carbonilamino (facultativamente depois da conversão de um grupo 2-bromo-alcoxi inferior-carbonilamino num grupo 2-iodo-alcoxi inferior-carbonilamino) ou o 4-nitrobenziloxicarbonilamino pode ser clivado por tratamento com um agente de redução química adequado, tal como o zinco na presença de um ácido carboxílico adequado, tal como o ácido acético aquoso, ou por catálise com hidrogénio, na presença de um catalisador de paládio. 0 4-nitrobenziloxicarbonilamino pode ser clivado, também, por tratamento com um ditionito de metal alcalino, por exemplo ditionito de sódio. 0 aliloxicarbonilamino pode ser clivado por reacção com um composto de paládio, por exemplo tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio, facultativamente na presença de trifenilfosfina e na presença de um receptor de grupos alilo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo o ácido 2-etil-hexanóico, ou um seu sal, ou dimedona ou hidreto de tributil-estanho. Um grupo amino, protegido por sililetoxicarbonilo 2-substituido, pode ser convertido num grupo de amino livre, por tratamento com um sal de ácido fluorídrico, que produza o anião fluoreto, tal como um fluoreto de metal alcalino, por exemplo o fluoreto de sódio, na presença de um poliéter macrocíclico (éter coroa) ou com um fluoreto de uma base quaternária orgânica, tal como o fluoreto de tetra-alquil inferior-amónio, por exemplo o fluoreto de tetraetilamónio. Um grupo amino, protegido na forma de um grupo nitro ou azido, é convertido no amino livre, por exemplo, por redução, por exemplo por hidrogenação catalítica com hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como o óxido de platina ou o paládio, ou por tratamento com zinco, na presença de um ácido, tal como o ácido acético.

Alem disso, em compostos da formula I,

que são obteníveis de acordo com o processo, um radical Rg pode ser convertido num radical diferente Rg.

Por-exemplo, num composto de fórmula I, em que Ag é alquileno inferior e Rg representa halogénio, o halogénio pode ser permutado por amino ou por heteroariltio, não substituido ou substituido, fazendo reagir o composto halogénio I, num solvente inerte, à temperatura ambiente ou a uma temperatura reduzida, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre cerca de -202 e cerca de 302C, com amoníaco, uma amina correspondente ou um heteroarilmercaptano correspondente, em cuja reacção, com a finalidade de ligar o ácido halídrico que está a ser libertado, se adicionam, pelo menos, quantidades equimolares de uma base inorgânica, tal como hidróxido de metal alcalino, um hidrogeno-carbonato de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, ou de uma base orgânica, tal como uma amina terciária, por exemplo trietilamina, N,N-dimetilanilina ou piridina.

Em compostos da fórmula I, em que Rg é hidroxi, o grupo de hidroxi pode ser convertido num grupo de carbamoíloxi. Para esta conversão, o composto hidroxi I, em que os grupos funcionais adicionais, tais como, especialmente, um grupo hidroxi no radical R^, estão na forma protegida, é feito reagir; à temperatura ambiente, num solvente inerte, por exemplo um éter alquílico interior ou cloreto de metileno, com cloreto de carbamoílo ou com isocianato de tricloroacetilo. O composto N-tricloroacetilcarbamoíloxi, que se produz primeiro se é empregado isocianato de tricloroacetilo, é convertido no composto carbamoíloxi desejado, por solvólise, empregando-se um alcanol inferior, por exemplo metanol, facultativamente na presença de gel de sílica, à temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula I, em que Rg é amino, podem ser transformados em outros compostos da fór30-

mula I, em que Rg á aminometilenoamino ou guanidino. A transformação pode ser levada a efeito por exemplo, de acordo com um dos processos mencionados na Offenlegungsschrift Alemã N2 265679. Por exemplo, os compostos da fórmula I, em que Rg é amino, podem ser transformados por reacção com um formidato de etilo, ou com uma isotioureia da fórmula (ΝΗ₂,Υ^)Ο=ΝΗ em que é alquil inferior-tio, por exemplo etiltio, em compostos de fórmula I em que Rg é aminometilenoamino ou guanidino, respectivamente. Em compostos da fórmula I, em que Rg é amino, o grupo de amino pode, também, ser convertido num grupo de dimetilamino, por exemplo por reacção com formalina e um hidreto de lítio ou um boro-hidreto, tal como o cianoboro-hidreto de sódio.

Os sais de compostos da fórmula I, que têm grupos de formação de sais, podem ser produzidos por uma maneira conhecida per se. Por exemplo, os sais de compostos da fórmula I, que têm um grupo carboxi livre, podem ser formados, por exemplo, por tratamento com compostos de metais, tais como sais de metais alcalinos inorgânicos ou sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo hidregenocarbonato de sódio, ou com amoníaco ou com uma amina orgânica adequada, sendo preferível empregarem-se quantidades estequiométricas ou somente um pequeno excesso do agente de formação de sais. Os sais de adição de ácidos de compostos da fórmula I são obtidos pela maneira habitual, por exemplo por tratamento com um ácido adequado ou com um reagente de permuta aniónica adequado. Os sais internos de compostos da fórmula I podem ser formados, por exemplo, por neutralização de sais tais como os sais de adição de ácidos, até ao ponto isoeléctrico, por exemplo com bases fracas, ou por tratamento com permutadores iónicos.

Os sais podem ser transformados nos compostos livres, pela maneira habitual: sais de metais e de amónio, por exemplo por tratamento com ácidos adequados, e sais de adição de ácidos, por exemplo por tratamento com

um agente básico adequado.

As misturas resultantes de compostos isoméricos podem ser separados nos isómeros individuais, de acordo com os processos, que são conhecidos per se. Por exemplo, um racemato resultante pode ser feito reagir com um auxiliar activo opticamente, a mistura resultante dos dois compostos diastereoisómericos pode ser separada com o auxílio de processos físico-químicos adequados (por exemplo cristalização fraccionada, cromatografia de adsorção) e os compostos diastereoisoméricos individuais pode, em seguida, ser separados nos compostos activos opticamente.

Em todas as conversões subsequentes de compostos resultantes da fórmula I, são preferidas as reacções que se efectuam sob condições moderadamente alcalinas, ou, especialmente, sob condições neutras.

O processo inclui, também, os modos de realização segundo os quais os compostos formados como intermediários são empregados como materiais de partida, e as fases restantes do processo são levadas a efeito com eles, ou o processo é interrompido em qualquer fase. Além disso, os materiais de partida podem ser empregados na forma de derivados, ou podem ser formados no local, facultativamente, sob as condições da reacção.

Os compostos de partida das fórmulas III e IV podem ser produzidos como se indica no Esquema da Reacção I, que se segue:

(III·)

-33Nos compostos das fórmulas III', VII e VIII, W' representa o radical

ou o trifenilmetiltio ou o alcanoíl inferior-tio.

Fase 1

Os compostos de partida adequados da fórmula VI, na qual W representa um radical que é fácilmente permutável por reacção nucleofílica, por exemplo alcanoíl inferior-oxi, tal como o acetoxi, ou sulfoniloxi R -S0_o-, em que R_q é, por exemplo, alquilo inferior que não é substituído ou é substituido por hidroxi, tal como o metilo, o terc.-butilo ou o 2-hidroxietilo, são conhecidos, por exemplo, do Pedido de Patente Europeia N° 82.113, publicado, do Offenlegungsschrift Alemã No. 3.224.055 e Offenlegungsschrift Alemã No. 3.013.997, ou podem ser produzidos por uma maneira análoga para esse efeito.

Um composto, que introduz o radical

I

-34é, por exemplo, um ácido da fórmula

(IXa) ou, especialmente, um seu sal, por exemplo um sal de metal alcalino, tal como o sal de sódio ou de potássio, para esse efeito. A substituição pode ser levada a efeito num solvente orgânico, tal como num alcanol inferior, numa amida de ácido alcano inferior-carboxílico, num éter cíclico, ou num solvente inerte semelhante, à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente elevada ou reduzida, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de 02 e cerca de 402C. A introdução de um radical alcanoíl inferior-tio ou trifenilmetiltio W' é efectuada por uma màneira análoga por reacção com um sal de metal alcalino, por exemplo o sal de sódio de um ácido tio-alcano inferior-carboxílico, por exemplo o ácido tioacético, ou de trifenilmetilmercaptano.

Fase 2

Um composto de partida da fórmula (IV) é obtido tratando-se uma azetidinona da fórmula (VII), em que W¹ representa o radical

com um ácido da fórmula R₂ ¹-COOH ou especialmente com um derivado reactivo, tal como um éster ou um haleto de ácido, por exemplo o cloreto de ácido, para esse efeito a uma temperatura de -50° a 80QC, de preferência de -20° a OQC, num solvente inerte, tal como um dos mencionados para a reacção de compostos da fórmula (IV), para se formarem compostos da fórmula I. Quando se empregar um haleto de ácido, a operação é, de preferência, levada a efeito na presença de um agente de ligação a ácidos, tal como uma amina alifática terciária, uma amina aromática, ou especialmente um carbonato ou um hidrogenocarbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso.

Os compostos da fórmula (VII), em que W¹ representa o trifenilmetiltio ou o alcanoíl-inferior-tio, podem ser transformados nos compostos de partida da fórmula VII, em que W' representa o radical

fazendo-os reagir, na presença de uma base, por exemplo a piridina ou a tri-n-butilamina, num solvente adequado, por exemplo o éter dietílico ou o metanol, com um sal da fórmula MA, em que M representa um catião de metal de transição, especialmente o catião prata, e A representa um anião habitual, que favorece a solubilidade do sal MA no solvente escolhido, por exemplo o anião nitrato, acetato ou fluoreto e tratando o sal resultante da fórmula

(VII') com um agente de acilação, que introduza o radical

por exemplo com o ácido

(IXb) ou com um derivado funcional reativo, tal como um haleto, por exemplo cloreto ou o brometo, azida ou o anidrido de ácido, para esse efeito. Se for empregado um derivado fun cional reactivo do ácido da fórmula (IXb), por exemplo o cloreto de ácido, a acilação é efectuada num solvente iner te, tal como um hidrocarboneto clorado, ou um éter, à temperatura ambiente ou enquanto se aquecer ou se arrefecer, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de -502C e cerca de +602C, especialmente entre cerca de -302C e cerca de +202C.

Fase 3

Os compostos da fórmula VIII, em que Χθ representa um grupo hidroxi esterifiçado reactivo, especialmente um halogénio, por exemplo cloro ou bromo, são produzidos fazendo reagir um composto da fórmula VII com um composto do ácido glioxílico da fórmula R₂'-CHO ou com um seu derivado adequado, tal como um hidreto, um hemi-hidrato ou um hemiacetal, por exemplo um hemiacetal de um alcanol inferior, por exemplo o metanol ou o etanol, e, num composto resultante da fórmula VIII, em que Χθ representa o hidroxi, transformando o grupo de hidroxi num grupo de hidroxi esterifiçado reactivo. Os compostos da fórmula VIII são, habitualmente, obtidos na forma de uma mistura dos dois isómeros /com respeito ao agrupamento -CH(R' ) λλ^ χ 7.

“ £ o

A adição do composto éster do ácido glioxílico ao átomo de azoto do anel lactama, no composto da fórmula VII, efectua-se à temperatura ambiente ou, se for necessário, enquanto se aquece. Quando se emprega o hidrato do composto do ácido glioxílico, forma-se a água, a qual, se for necessário, é removido por destilação, por exemplo por destilação azeotrópica, ou empregando-se um agente de desidratação adequado. A operação é, de preferência, levada a efeito na presença de um solvente inerte adequado ou na presença de uma mistura de solventes.

A transformação de um grupo hidroxi Χθ num grupo hidroxi esterifiçado reactivo X num composto da fórmula VIII, é levada a efeito por tratamento com um agente de esterificação adequado, por exemplo com um haleto de tionilo, por exemplo o cloreto de tionilo, de preferência na presença de um agente básico, especialmente um agente básico orgânico, tal como uma amina terciária alifática, ou uma base heterocíclica do tipo da piridina. A operação é, de preferência, levada a efeito na presença de um solvente adequado, por exemplo o dioxano ou o tetra-hidrofurano, ou numa mistura de solventes, se necessário enquanto se ar-38-

refece, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de -30°C e cerca de 30QC.

Fase 4 material de partida da fórmula III é obtido tratando-se um composto da fórmula VIII com um composto de fosfina adequado, tal como uma tri-alquil inferior-fosfina, por exemplo tri-n-butilfosfina, ou uma triarilfosfina, por exemplo trifenilfosfina, ou com um composto de fósfito adequado, tal como um fosfito tri-alquilo inferior, por exemplo o fosfito de trietilo, ou um di-alquil inferior-fosfito de metal alcalino, por exemplo um dietil-fosfito de metal alcalino, e pela transformação de um composto resultante da fórmula III¹, em que W' representa o trifenilmetiltio ou alcanoíl inferior-tio, num composto da fórmula III' (= III), em que W' representa o radical,

A reacção, com o composto da fosfina ou do fosfito, é, de preferência, levada a efeito num solvente inerte adequado, tal como um hidrocarboneto, ou um éter, ounuma mistura de solvente. Dependente da reactividade, a reacção é levada a efeito enquanto se arrefece ou a uma temperatura elevada, cerca de -10°C a +100QC, de preferência entre cerca de 20° e 80QC. A reacção é, habitualmente, levada a efeito na-presença de um agente básico, tal como uma base orgânica, por exemplo uma amina, ou uma base de poliestireno Hunig, ou uma base inorgânica, por exemplo um carbonato de metal alcalino, sendo o composto de fosfónio formado inicialmente da fórmula

(Illa) em que X' representa um grupo fosfono ou um grupo fosfónio em conjunto com um anião, dependente do significado do radical Χθ (veja a fórmula VIII), por exemplo, cloreto, trans formado no material de partida de ilídeo da fórmula III.

A introdução do radical

nos compostos da fórmula III', em que W' representa um alcanoíl inferior-tio ou um trifenilmetiltio, pode ser efectuada de uma maneira análoga à da descrita na Fase 2.

Os compostos de partida da fórmula II são conhecidos ou podem ser produzidos, por exemplo, pela ciclização de um fosforano da fórmula

(X) que pode ser sintetizado de uma maneira análoga à da indicada no Esquema da Reacção I, por exemplo como foi descrito sob o processo b).

Os compostos de partida, exigidos para a formação da cadeia lateral, na posição 2 dos compostos penem, de acordo com o invento, por exemplo os das fórmulas Va, Vb, IXa e IXb, são conhecidos ou podem ser produzidos de um modo análogo ao dos processos descritos na bibliografia .

processo, descrito no Esquema da Reacção I, para a produção de compostos das fórmulas (III), (IV), (VII) e (VIII), e também o processo indicado para a produção dos compostos da fórmula (II) e dos produtos finais da fórmula (I), podem, também, ser levados a efeito empregando-se os compostos inactivos ópticamente, e, em qualquer fase do processo, os compostos activos ópticamente, de acordo com o invento em consideração, podem ser isolados, de uma maneira conhecida, de uma mistura diastereoisomérica resultante ou de um racemato resultante.

O invento diz respeito, também, aos novos materiais de partida e aos novos intermediários obteníveis de acordo com o processo, tais como os das fórmulas III, IV, e VII e VIII'(em que W' representa o radical

e diz respeito, outrossim, aos processos indicados para a sua produção.

Os materiais de partida empregados e as condições da reacção escolhidas são, de preferência, aquelas que têm como consequência os compostos da fórmula I, descritos no precedente desta Memória Descritiva, como sendo os especialmente preferidos.

Os compostos farmacológicamente aceitáveis do invento em consideração podem ser empregados, por exemplo, para a produção de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapêuticamente eficaz do ingrediente activo, em conjunto, ou em mistura, com veículos, farmacêuticamente aceitáveis, sólidos ou líquidos, inorgânicos ou orgânicos, que sejam adequados para a administração oral ou parentérica, isto é, por exemplo, para a administração intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intraperitonal.

Para a administração oral, empregam-se comprimidos ou cápsulas de gelatina, que contêm o ingrediente activo em conjunto com diluentes, por exemplo a lactona, a dextrose, a sacarose, o manitol, o sorbitol, a celulose e/ou a glicina, e lubrificantes, por exemplo, a sílica, o talco, o ácido esteárico e os seus sàis, tais como o estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno -glicol. Os comprimidos >contêm, também, agentes de ligação por exemplo o silicato de alumínio e magnésio, amidos tais

como o amido de milho, de trigo, de arroz ou de araruta, a gelatina, a alcatira, a metilcelulose, a carboximetilcelulose de sódio e/ou a polivinilpirrolidona, e, se for desejado, desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou os seus sais, tais como o alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes ou adsorvrntes, substâncias corantes, aromatizantes ou edulcorantes.

Para a dministração parentérica, há soluções especialmente adequadas de infusão, de preferência suspensões ou soluções aquosas isotónicas, sendo possível prepará-las antes do seu emprego, por exemplo composições liofilizadas, que contêm o ingrediente activo unicamente ou em conjunto com um veículo, por exemplo o manitol. Tais composições podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes por exemplo conservantes, estabilizadores, agentes de humedecimento e/ou emulsionadores, solubilizadores, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões.

As composições farmacêuticas, em consideração, que, se for desejado, podem conter outras substâncias farmacológicamente valiosas, são produzidas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de misturação, de dissolução ou de liofilização, e contêm cerca de 0,1% a 100%, especialmente cerca de 1% a cerca de 50%, ou, no caso de liofilizados, até 100%, do ingrediente activo.

Dependendo do tipo da infecção e do estado de saúde do organismo infectado, a dose (oral ou parenteral), empregada para o tratamento de animais de sangue quente(seres humanos e animais), pesando cerca de 70 kg, é cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, por duas vezes ou por três vezes.

Os Exemplos, que se seguem, servem para tornar claro o invento. As temperaturas são dadas em

graus Centígrados.

Secção Experimental.

Exemplo 1: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/ 4-(N-aliloxicarbonilaminoetil)-fenoximetil7-6-/^-(IR )-l-aliloxicarboniloxietil 7-2-penem-3-carboxílico.

Uma solução de 8,4 gramas de éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/ (1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-4-/“4-(N-aliloxicarbonilaminometil)-fenoxiacetiltio7-2-oxo-azetidin-l-il_7-2-trifenilfosforanilidenoacético, em 750 ml de tolueno, é agitada, à temperatura de refluxo, durante 45 minutos, sob uma atmosfera de argon. O solvente é, em seguida, evaporado e o produto bruto é purificado pela cromatografia sobre gel de sílica.

Rf (eluente tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,6; IV (CHgClg): 3440, 1793, 1745, 1720, 1590 cm’¹.

O material de partida pode ser produzido como se segue:

a · ácido 4-(N-aliloxicarbonilaminometil)-fenoxiacético.

Suspende-se 0,97 g de ácido 4-aminometilfenoxiacético, em 15 ml de água, adicionam-se 2,4 ml de uma solução de NaOH a 5N, e, depois de se-arrefecer com gelo, adicionam-se 0,63 ml de éster alílico de ácido clorofórmico, durante um período superior a 5 minutos. Depois de se remover o banho de gelo, a mistura da reacção é agitada, à temperatura ambiente, durante 20 minutos. A mistura da reacção é, em seguida, lavada, por duas vezes, com o acetato de etilo, e a fase aquosa é ajustada a um pH 2, com o ácido clorídrico a 4N e é extraída com o acetato de etilo.

I

A solução orgânica é lavada com salmoura, e é seca sobre o sulfato de sódio. Obtém-se o composto em epígrafe, depois de se evaporar o solvente.

CCF (Cromatografia de camada fina) (acetato de etilo/ácido acético 95:5). R_f - 0,4.

b. Éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/ (lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-/~4-(N-aliloxicarbonilaminometil)-fenoxiacetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético

Dissolvem-se 18,5 g de sal de prata do éster de alílico do ácido 2-/^-(3S,4R)-3-/(IR)-1-aliloxicarboniloxietil7-4-mercapto-2-oxoazetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, em 320 ml de cloreto de metileno, e, a 02, a isso se adiciona 4,36 ml de piridina, 100 mg de 4-dimetilaminopiridina, e, em seguida, gota a gota e lentamente, uma solução de 12 g de cloreto de 4-(N-aliloxicarbonilaminometil)-fenoxiacetilo em 210 ml de cloreto de metileno. Depois de se agitar, durante 20 minutos, a 02, o material sólido é filtrado sobre Hyflo, e o filtrado é lavado com uma solução de hidrogénocarbonato de sódio, e, em seguida, com uma solução de cloreto de sódio saturada. Depois de se secar sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia sobre o gel de sílica (eluente tolueno até tolueno/acetato de etilo 75:25) . R = 0,33.

IV (CH₂C1₂): 3440, 1760, 1720, 1695 cm^-1.

Exemplo 2: Acido (5R,6S)-2-/ 4-(aminometil)-fenoximetil7-6-/(IR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico

Adicionam-se em parcelas, 43 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paládio e 1,51 ml de hidreto de tributil-estanho, a uma solução de 0,528 g de éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/-4-(N-aliloxicarbonilaminometil)-fenoximetil7-6-/ (1R)-l-aliloxicarboniloxietÍ17-2-penem-3-carboxílico, em 14 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de se agitar, durante 1,5 horas, à temperatura ambiente, adiciona-se, gota a gota e lentamente, à mistura, 0,32 ml de ácido acético, e o conjunto é agitado durante mais 15 minutos. Adicionam-se 15 ml de hexano à mistura da reacção. Depois de se centrifugar e decantar o líquido, o resíduo, depois de ser lavado novamente com hexano, é triturado com água e é filtrado. O resíduo da filtração é lavado, por mais 5 vezes, com cerca de 10 ml de água. 0 filtrado reunido é concentrado num vaporizador rotativo e o composto em epígrafe é obtido por cromatogradia sobre OPTI UPC^g (eluente: água).

CCF (OPTI UCP₁₂; água) R_f = 0,5;

IV(DMSO-d₆): 3445, 2970, 1774, 1613, 1583 cm^-1; UV (água): Λ = 307 nm.

max

Exemplo 3: Éster de alilo do ácido (5R,6S)-2-(4-fluorofenoximetil)-6-/”(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxilico

Analogamente ao Exemplo 1, 1,2 g do éster alílico do ácido 2-/(3S,4R)-3-/(lR)-l-aliloxicarboniloxietÍ17-4-(4-fluorofenoxiacetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, em 750 ml de tolueno, são feitos reagir, para se formar o composto em epígrafe.

IV (CHgClg): 1755, 1690 cm^{* 1 * * IV}.

material de partida é produzido como se segue:

1,74 g do sal de prata do éster alílico do ácido 2-/~(3S,4R)-3-/ (lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético são feitos reagir em 30 ml do cloreto de metileno com 0,41 ml de piridina, 20 mg de 4-dimetilaminopiridina e 0,7 g de cloreto de 4-fluorofenoxiacetilo. Depois de se proceder como no Exemplo 1, obteve-se o éster alílico do ácido 2-/“(3S,4R)-3-/^-(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-(4-fluorfenoxiacetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, IV (CD₂C1₂): 1755, 1690 cm^-1.

Exemplo 4: O sal de sódio do ácido (5R,6S)-2-(4-fluorofenoximetil)-6-/ (1R)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

204 mg do ácido 1,3-dimetilbarbitúrico e 36 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paládio são adicionados, à temperatura ambiente, a 604 mg de éster de alilo do ácido (5R,6S)-2-(4-fluorofenoximetil)-6-/“(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico, em 11 ml de tetrahidrofurano. Depois de se agitar durante 25 minutos, à temperatura ambiente, a mistura da reacção é concentrada sob um vácuo intenso, e, em seguida, é recolhido em acetato de etilo/água, tendo a fase aquosa sido ajustada, préviamente, a pH 7,0, com hidrogenocarbonato sódio. Depois de se separar a fase orgânica, e de se lavar com o acetato de etilo, a camada aquosa é concentrada num evaporador rotativo, e a substância em epígrafe pura é isolada por cromatografia de coluna subsequente sobre OPTI-UPC^₂ (solvente: água).

CCF (OPTI, UPCi₂; água/acetonitrilo 4:1) R_f = 0,39;

-4Ί-

IV )DMSO-d₆): 1771, 1618, 1587 cm^-1;

UV (água): À = 307 nm.

max

Exemplo 5: (5R,6S)-2-(4-fluorofenoximetil)-6-/ lR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilato de pivaloiloximetilo mg do sal de sódio do ácido (5R,6S)-2-(4-fluorofenoximetil)-6-/^-(IR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico são dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida absoluta, a solução é arrefecida até 03 e 67 pl de pivalato de iodometilo são adicionados. Depois de se agitar durante 45 minutos, a 0°, a mistura da reacção é diluída com o acetato de etilo, é lavada, por três vezes, com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e é seca sobre NagSO^. Depois da filtração e da concentração, o produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (solvente: tolueno até tolueno/acetato de etilo 85:15).

IV (CHgClg): 1795, 1750, 1730, 1585 cm^-1; UV (etanol): Λ- = 328 nm.

max

Exemplo 6: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-(4-aliloxicarbonilaminofenoximetil-6-/^-(IR J-l-aliloxicarboniloxietiA/^^penem-^^^^^xílico

Análogamente ao Exemplo 1, 1,15 g do éster alílico do ácido 2-/^-(3S,4R)-3-/^-(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-(4-aliloxicarbonilaminofenoxiacetiltio )-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético são feitos reagir em 150 ml de tolueno, para se formar o composto em epígrafe.

IV (CHgClg): 3420, 1792, 1735, 1710, 1645 cm^-1.

O material de partida pode ser produzido como se segue:

a. Acido 4-(aliloxicarbonilamino)-fenoxiacético

Suspende-se 0,9 g de ácido 4-aminofenoxiacético, em 15 ml de água, e adicionam-se 2,4 ml de uma solução de NaOH 5N. Depois de se arrefecer com gelo, adiciona-se 0,63 ml de éster alílico do ácido clorofórmico, durante um período superior a 5 minutos. Depois de se remover o banho refrigerante, a mistura da reacção é agitada, durante 20 minutos, à temperatura ambiente. A mistura da reacção é, em seguida, lavada, por duas vezes, com o acetato de etilo, e a parcela aquosa é ajustada a pH 2 com HC1 4N e é extraída com o acetato de etilo. A solução orgânica é lavada com salmoura, e é seca sobre o sulfato de sódio. O composto em epígrafe é obtido depois de se evaporar o solvente.

(CCF (acetato de etilo/ácido acético 95:5). R_f = 0,4.

b) Éster alílico do ácido 2-/~(3S,4R)-3-/ (1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-4-(4-aliloxicarbonilaminofenoxiacetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético

Suspende-se 1 g do ácido 4-(aliloxicarbonilamino)-fenoxiacético em 2 ml de CF^C^ e adiciona-se 0,6 ml de l-cloro-l-dimetilamino-2-metilprop-l-eno. A mistura é agitada, durante 75 minutos, e é, em seguida, adicionada, gota a gota e lentamente, durante um período superior a 5 minutos, a uma solução de 1,74 g do sal de prata do éster alílico do ácido 2-/~(3S,4R)-3-/^-(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, 50 mg de dimetilaminopiridina e 0,41 ml de dimetilaminopiridina e 0,41 ml de piridina em 30 ml de cloreto de metileno absoluto. O composto em epígrafe é obtido, depois de se proceder como no Exemplo 1.

IV (CH₂C1₂): 3420, 1755, 1730, 1690 cm ^Σ.

Exemplo 7; O sal de sódio do ácido (5R,6S)-2-(4-aminofenoximetil)-6-/~(lR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

Dissolvem-se 530 mg do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-(4-aliloxicarbonilaminofenoximetil)-6-/“(IR)-1-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico em 16 ml de tetra-hidrofurano absoluto, e, enquanto se agita, adicionaram-se, consecutivamente, 40 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paládio e 1,1 ml de hidreto de tributil-estanho. Depois de 30 minutos, adicionaram-se outros 20 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paládio e 0,32 ml de hidreto de tributil-estanho e o todo é agitado durante outras 1,5 horas. 15 minutos depois da adição de 0,31 ml de ácido acético , a mistura da reacção é concentrada por evaporação in vacuo e partilhada entre água e acetato de etilo. O valor de pH foi ajustado a 7,7 com hidrogenocarboneto de sódio. Depois de se lavar, por duas vezes, com o acetato de etilo, a solução aquosa é concentrada in vácuo. O composto em epígrafe puro é obtido por cromatografia de coluna sobre OPTI UPC₁₂ (solvente:água).

IV (DMSO-dg): 1771, 1616, 1587, 1511 cm^-1;

UV (água): Λ = 302 nm.

* max

Exemplo 8: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/^-4-(2-aliloxicarboniloamino)-fenoximetil7-6-/”(1R)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico

Como no Exemplo 1, 2 g de éster alílico do ácido 2-/^_(3S,4R)-3-/~(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-(4-(2-aliloxicarbonilaminoetil)-fenoxiacetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético são trans-50-

formados, em 400 ml de tolueno absoluto, no composto em epígrafe.

IV (CH₂C1₂): 3430, 1790, 1740, 1710, 1640 cm^-1.

composto de partida pode ser produzido, como se segue:

a. Ácido 4-(2-aliloxicarbonilaminoetil)-fenoxiacético

Como no Exemplo 6, 3,9 g do ácido 4-(2-aminoetil)-fenoxiacético são transformados no composto em epígrafe.

CCF (acetato de etilo/ácido acético 95:5), = 0,4.

b. Éster alílico do ácido 2-/^-(3S,4R)-3-/^-(lR)-l-aliloxi- carboniloxietil7-4-(4-(2-aliloxicarbonilaminoetil)-fenoxiacetiltio-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético

Como no Exemplo 6, 2,25 g do ácido 4-(2-aliloxicarbonilaminoetil)-fenoxiacético são transformados, com 3,48 g do sal de prata do éster alílico do ácido 2-/~3S,4R)-3-/^-(1R)-aliloxicarboniloxietil7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, no composto em epígrafe.

IV (CH₂C1₂): 3430, 1750, 1715, 1690 cm^-1.

Exemplo 9: Ácido (5R,6S)-2-/ 4-(2-aminoetil)-fenoximetil7-6-/ (1R)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

Como no exemplo 7, 0,97 g do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/“4-(2-aliloxicarbonilaminoetil)-fenoximetil7-6-/~(IR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico são transformados, com hidreto de tributil-es-

tanho e tetraquis-trifenilfosfina-paládio, no composto em epígrafe.

IV (DMSO-d,): 1774, 1613, 1585, 1512 cm^-1;

i

UV (água): s' = 307 nm.

max

Exemplo 10: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-fenoximetil-6-/~(1R)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico

Como no Exemplo 1, 1,8 g do éster alílico do ácido 2-/~(3S,4R)-3-/(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-fenoxiacetiltio-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético são transformados, em 350 ml de tolueno, no composto em epígrafe.

IV (CHgClg): 1795, 1750, 1710, 1650, 1600, 1590 cm¹.

O composto de partida pode ser produzido como se segue:

Como no Exemplo 1, 912 mg do ácido fenoxiacético e 2,61 g do sal de prata do éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/~(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético são transformados no éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/~(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-fenoxiacetiltio-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético. IV (CHgClg): 1760, 1690 cm¹.

Exemplo 11: 0 sal de sódio do ácido (5R,6S)-2-fenoximetil-6-/~(1R)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

Como no Exemplo 4, 654 mg do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-fenoximetil-6-/ (IR)-1-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico são transformados,

I

com 230 mg do ácido 1,3-dimetilbarbitúrico e 41 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paládio, em 12 ml de tetra-hidrofurano, no composto em epígrafe.

IV (DMSO-dg): 1771, 1618, 1597, 1492 cm^-1;

UV (água): 6 = 307 nm.

Exemplo 12: (5R,6S)-2-fenoximetil-6-/ (lR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílato de pivaloiloximetilo

Como no Exemplo 5, 103 mg de (5R,6S)-2-fenoximetil-6-/ (1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilato de sódio são transformados, com 80 ^tl de pivalato de iodometilo em 2,2 ml de dimetilformamida absoluta, no composto em epígrafe.

IV (CHgClg): 3600, 1790, 1750, 1725, 1597, 1587 cm¹;

UV (etanol) = 327 nm.

max

Exemplo 13: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/~N-(4-aliloxicarbonilaminofenil)-N-(aliloxicarbonil)-aminometil7-6-/~(1R)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico

Como no Exemplo 1, 3 g do éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/ (1R)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-/ N-(4-aliloxicarbonilaminofenil)-N-(aliloxicarbonil)-gliciltio7-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético são transformados em 500 ml de tolueno, no composto em epígrafe.

IV (CH₂C1₂): 3415, 1790, 1730, 1705, 1635, 1595, 1580, 1520 cm¹.

composto de partida pode ser produzido como se segue:

I

a. N-(4-aliloxicarbonilaminofenil)-N-(aliloxicarbonil)glicina

Como no Exemplo 6, 3,1 g de N-(4-aminofenil)-glicina são transformados, com 4,97 ml de éster alílico do ácido cloroférmico e uma solução de hidróxido de sódio, no composto em epígrafe.

CCF (acetato de etilo/ácido acético 95:5) R^ = 0,5.

b. Éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/ (1R)-1-aliloxi- carboniloxietil7-4-/^-N-(4-aliloxicarbonilaminofenil)-N-(aliloxicarbonil)-gliciltio7-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético

Como no Exemplo 1, 2,67 g de N-(4-aliloxicarbonilaminofenil)-N-(aliloxicarbonil)-glicina são transformados, com 3,5 g do sal de prata do éster alílico do ácido 2-/^-(3S,4R)-3-/~(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-il)-2-trifenilfosforanilidenoacético, no composto em epígrafe.

IV (CH₂C1₂): 3415, 1750, 1740, 1705, 1690, 1520 cm^-1.

Exemplo 14: Ácido (5R,6S)-2-(aminofenilaminometil)-6-/~(1R)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico.

Como no Exemplo 2, 315 mg do éster de alilo do ácido (5R,6S)-2-/^-N-aliloxicarbonilaminofenil)-N-(aliloxicarbonil)-aminometil7-6-/^-(IR)-1-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico são transformados, com hidreto de tributil-estanho e tetraquis-trifenilfosfina-paládio, no composto em epígrafe.

IV (DMSO-d₆): 1767, 1612, 1585, 1517 cm^-1;

UV (água) Ik = 302 nm.

max

Exemplo 15: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/ 4-(aliloxicarbonilaminometil)-2-metoxifenoximetil7-6Γ(1R)-l-aliloxicarboniloxietil7~2-penem-3-carboxílico

Como no Exemplo 1, 2,4 g do éster alílico do ácido 2-/^_(3S,4R)-3-/ (1R)-1-aliloxicarboniloxietil7-4-/~4-(aliloxicarbonilaminometil)-2-metoxifenoxiacetiltio7-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, são transformados, em 350 ml de tolueno, no composto em epígrafe.

IV (CHgClg): 3440, 1792, 1745, 1720, 1647, 1580, 1510 cm^-1.

O composto de partida pode ser produzido, como se segue:

a. Ácido 2-(2-metoxi-4-cianofenoxi)-acético

0,75 g de nitrilo do ácido vanílico são aquecidos, à temperatura do refluxo, com 0,94 g do ácido cloroacético e 0,6 de hidróxido de sódio em 3 ml de água. Depois de 20 minutos, a mistura da reacção é diluída com 2 ml de água, e, depois de mais uma hora, adicionaram-se 0,2 g de hidróxido de sódio em 3 ml de água. Depois de um período total de reacção de 5 horas, a mistura da reacção é arrefecida e é filtrada. 0 resíduo da filtração é suspenso, por duas vezes, em acetato de etilo, e é filtrado. 0 material sólido é, em seguida, recolhido em água, eo pH é ajustado a 2, com HC1 4N. Depois da filtração, obtêm-se o composto em epígrafe e ele é processado a seguir, sem ser purificado.

CCF (acetato de etilo/ácido acético a 5%) R_f =

0,2.

b. Ácido 2-(2-metoxi-4-aminometilfenoxi)-acético

3,3 g de ácido 2-(2-metoxi-4-cianofenoxi )-acético são hidrogenados, em 90 ml de uma mistura de 2:1 (em volume) de metanol e amoníaco aquoso a 25%, na presença de 1,6 g de níquel Raney, durante 5 horas, à temperatura ambiente, sob pressão normal. Depois de se filtrar o catalisador, lava-se com metanol e água, e o filtrado é, em seguida, concentrado até à secura. O material sólido resultante é triturado com uma quantidade pequena de água, é filtrado e é seco sobre ?2°5 ^{num exs}i^cador-

c. Ácido 2-/^_4-(aliloxicarbonilaminometil)-2-metoxifenóxi7-

-acético

Como no Exemplo 6, 3,3 g de ácido 2-(4-aminometil-2-metoxifenoxi)-acético são transformados no composto em epígrafe.

CCF (acetato de etilo/ácido acético 95:5) R_f = 0,4.

d. Ester alílico do ácido 2-/“(3S,4R)-3-/“(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-/ 4-(aliloxicarbonilaminometil)-2-metoxifenoxiacetiltio7-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético

Como no Exemplo 1, 2,36 g do ácido 2-/4-(aliloxicarbonilaminometil)-2-metoxifenoxi7-acético são transformados, com 3,5 do sal de prata do éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/ (lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, no composto em epígrafe.

IV (CH₂C1₂): 3440, 1755, 1720, 1690 cm'¹.

Exemplo 16: Acido (5R,6S)-2-(4-aminometil-2-metoxifenoximetil7-6-/“(1R)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

Como no Exemplo 2, 910 mg do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/ 4-(aliloxicarbonilaminometil)-2-metoxifenoximetil7-6-/^-(IR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico são transformados, com o hidreto de tributil-estanho e tetraquis-trifenilfosfina-paládio, no composto em epígrafe.

IV (DMSO-dg): 1773, 1614, 1592, 1585, 1517 cm^-1; UV (água): A = 307 nm.

’ max

Exemplo 17: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-(4-formilfenoximetil)-6-/^-(IR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico

Como no Exemplo 1, 0,87 g do éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/^-(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-(4-formilfenoxiacetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético é transformado, em 170 ml de tolueno, no composto em epígrafe IV (CH₂C1₂): 1797, 1750, 1700, 1650, 1605, 1582 cm^-1.

O composto de partida pode ser produzido como se segue:

Como no Exemplo 6, 1 g do ácido 4-formilf enoxiacético é transformado, com 2,58 g do sal de prata do éster alílico do ácido 2-/^-(3S,4R)-3-/~(IR)-1-aliloxicarboniloxietil7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, no éster alílico do ácido 2-/^-(3S,4R)-3-/~(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-(4-formilfenoxiacetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético .

I

IV (CH₂C1₂): 1760, 1692 cm^-1.

Exemplo 18: 0 sal de sódio do ácido (5R,6S)-2-/~4-formilfenoximetil7-6-/^-(1R)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

Como no Exemplo 2, 270 mg do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-(4-formilfenoximetil)-6-/~(IR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico são transformados, com 0,6 ml de hidreto de tributil-estanho e 13 mg de tetraquis-trifenilfosfina em 2 ml de tetra-hidrofurano, no composto em epígrafe.

IV (DMSO-dg): 1773, 1648, 1599, 1509 cm^-1;

UV (água): = 283 nm.

Exemplo 19: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-(4-clorometilfenoximetil)-6-/~(1R)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico

Uma solução de 11,2 g de éster alílico do ácido 2-/~(3S,4R)-3-/~(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-4-(4-clorometilfenoxiacetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético, em 750 ml de tolueno, é agitada, à temperatura do refluxo, sob uma atmosfera de argon, durante 45 minutos. O solvente é, em seguida, evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia sobre o gel de sílica.

IV (CH₂C1₂): 1795, 1745, 1710, 1650, 1610, 1590 cm^{* 1 * * IV}.

O material de partida é produzido como se segue:

Éster alílico do ácido 2-/ (3S,4R)-3-/ (1R)-1-aliloxicar-

boniloxietil7-4-(4-clorometilfenoxiacetiltio)-2-oxo-azeti din-1-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético

Como no Exemplo 1, 10,8 g do ácido 4-clorometilfenoxiacético e 23,08 g do sal de prata éster de alílico do ácido 2-/~(3S,4R)-3-/~(lR)-l-aliloxicarboniloxiétil7-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenilfosforanilidenoacético são transformados no composto em epígrafe.

IV (CH₂C1₂): 1755, 1690, 1620 cm^-1.

Exemplo 20: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/ 4-(l-metiltetrazol-5-iltiometil)-fenoximetil7-6-/ (1R)-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico

Uma solução de 400 mg do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-(4-clorometilfenoximetil)-6-/~(lR)-l-aliloxicarboniloximetil7-2-penem-3-carboxílico, em 2 ml de dimetilformamida absoluta, é arrefecida a 0°, e 0,64 g de iodeto de potássio pulverizado e uma solução de 132 mg de l-metiltetrazol-5-tiolato de sódio em 0,8 ml de dimetilf ormamida são adicionados subsequentemente. A mistura da reacção é deixada ficar, durante 15 minutos a 02 e, em seguida, durante 30 minutos à temperatura ambiente. A dimetilf ormamida é, em seguida, removida, sob um vácuo elevado , e o resíduo é partilhado entre a água e o acetato de etilo. A fase orgânica é separada, é lavada com salmoura, é seca sobre o sulfato de sódio, e é concentrada. Depois da purificação por cromatografia sobre o gel de sílica (eluente tolueno/acetato de etilo 92,5:7,5), obtém-se o composto em epígrafe.

IV (CH₂C1₂): 1795, 1750, 1710, 1650, 1610, 1590 cm^-1.

I

Exemplo 21: 0 sal de sódio do ácido (5R,6S)-2-/4-(l-metiltetrazol-5-iltiometil)-fenoximetil7-6-/~(lR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico

Como no Exemplo 2, 450 mg do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/^-4-(l-metiltetrazol-5-iltiometil)-fenoximetil7-6-/~(IR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico são transformados, com 22 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paládio e 122 mg do ácido 1,3-dimetilbarbitúrico em 7 ml de tetra-hidrofurano absoluto, no composto em epígrafe.

IV (DMSO-dg): 1772, 1617, 1585, 1512 cm^-1;

UV (H₉0): = 307 nm.

Z ITlclX

Exemplo 22: Éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/~4-(4-morfolinometil)-fenoximetil7-6-/^-(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxilico

Como no Exemplo 20, 0,5 g do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-(4-clorometilfenoximetil)-6-/~(1R )-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxílico é transformado, com 3,3 g de iodeto de potássio e 105 jjl de morfolina em 10 ml de dimetilformamida absoluta, no composto em epígrafe.

IV (CH₂C1₂): 1790, 1750, 1705, 1650, 1610, 1590 cm^-1.

Exemplo 23: O sal de sódio do ácido (5R,6S)-2-/ 4-(4-morfolinometil)-fenoximetil7-6-/^-(IR)-l-hidroxietil7-2-penem-3~carboxílico

Como no Exemplo 2, 455 mg do éster alílico do ácido (5R,6S)-2-/”4-(4-morfolinometil)-fenoximetil7-

-6-/~(lR)-l-aliloxicarboniloxietil7-2-penem-3-carboxilico são transformados, com 24 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paládio e 131 mg do ácido 1,3-dimetilbarbitúrico em 9 ml de tetra-hidrofurano, no composto em epígrafe.

IV (DMSO-dg): 1775, 1612, 1585, 1510 cm^-1;

UV (água): = 307 nm.

max

Exemplo 24:Os compostos, que se seguem, são produzidos de uma maneira análoga à da descrita nos Exemplos precedentes:

Acido (5R,6S)-2-/^-3-(aminometil)-fenoximetil7-6-/ (1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico.

IV (DMSO-dg): 3435, 2968, 1774, 1616, 1587 cm^-1;

UV (água): A/ = 308 nm.

^{y y} max

Acido (5R,6S)—2—/^—2—(aminometil)-fenoximetil7-6-/^-(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico

IV (DMSO-dg): 3436, 2968, 1774, 1617, 1585 cm^-1;

UV (água): = 307 nm.

Acido (5R,6S)-2-/”4-(aminometil)-fenilaminometil7-6-/^-(lR)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico

UV (água): λ' = 308 nm.

Acido (5R,6S)-2-/^-4-(aminometil)-feniltiometil7-6-/ (1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico

UV (água): = 306 nm.

^{y y} max

Acido (5R,6S)-2-/^-2-aminofenoximetil7-6-/~(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilico

UV (água): Λ = 306 nm.

m n v

Acido (5R,6S)-2-/”4-(4-aminofenoxi)-fenil7-6-/ (lR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

UV (água): A = 322 nm.

max

Acido (5R, 6S)-2-/^-4-(4-aminometilfenoxi)-fenil7-6-(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

UV (água): Λ· 321 nm.

max

Acido (5R,6S)-2-/^-4-carbamoíloximetil7-6-/(lR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico

UV (água): 300 nm.

Acido (5R,6S)-2-/^-2-carbamoílfenoximetil7-6-/^-(lR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxi1ico

UV (água): yL = 299 nm;

max η

IV (DMSO-dg): 3453, 1773, 1666, 1620, 1595 cm.

Acido (5R,6S)-2-/~4-(aminometilenoaminometil)-fenoximetil7-6-/~(1R)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxi1ico

UV (água): = 307 nm.

max

Exemplo 25: Os compostos, que se seguem, são produzidos de uma maneira idêntica a da descrita nos Exemplos precedentes (processo A: veja o Exemplo 1; processo B: veja o Exemplo 20):

	Hox Ϊ .........· x \θ0Η
A2-R3	UV (água)	IV (DMSO-dfc)
	λ (nm) max	(cm 0

Processo

4-CH2NHCH3	306	3435,2968,1773, 1615,1586	A
3-CH2NHCH3	305		A
2-CH2NHCH3	306		A
4-CH2NHCH2CH2OH	307		A
3-CH2NHCH2CH2OH	306		A
2-ch2nhch2ch2oh	306		A
•4-ch2nhch2ch2nh2	307		A
3-CH2NHCH2CH2NH2	305		A
2-CH2NHCH2CHzNH2	306		A
4-ch2nhch2ch2n(ch3)2	306		A
• — · 4-CH2NHCH2CH2N^ ^0	307		A

··—·

4-CH₂NHCH₂CH₂N^ 0-CONH₂ 308

X /

4-CH₂N(CH₃)CH₂CONH₂

306

Aí“R3

UV (água) I.V. (DMSO-dg) Processo λ (nm) (cm *) max

4-CH₂N^ \-conh₂

CHO

305 3429,1778,1678,1612,1580 B

306 B

305 3434,2966,1774,1616,1587 B

4-CH₂N^

306

^NCONHz

306

Ri<, R_s - 3,4-O-CH₂-O(A₂-R₃ « H)

311

4-OH (Rs«3-0H, R$«H)

4-OH

4-OH (R..-3-OH, R_S«5-OH)

4-OCHj

311A

317A

328A

312 3308,2240,1772,1618, A

1587,1508

4-CH₂NH— •ss·

308

4-CH

308

4-CH₂NH307

a₂-r₃

UV (água) λ (nw) wax

Process

. / X · 4-CHzNH—ζ )·	309	A
/“X 4-CH2NHCH2—ζ	306	A
• 3S ·
· —· 4-CH2NHCH2— Χ·=Ν	307	A
ζ-χ 4-ch2nhch2—(	306	A
ÇHa
4—CH2—N—CH2CH2OH	305	B
4-CH2N(CH2CH2OH) 2	305	B
· —-· 4-CH2N^ \-0H · —«	305	B
·«»· 4-CH2N^ CH20H ··»·	307	B
>-ζ > · — · «=·	308	B
«s « 4-CH2N^	310	B
• c ·

a₂-r₃

UV (água) λ (nm) eax

Process o

	306	B
4-CH2-S—ζ \	307	B
ÒH2-CONH2
4-CH2S— ζ Jn • ss·	308	B
·—· Μ • 3S·	306 ·	B
\)H
4-CH2-N; 11 1	307	B
	306	A

Salvo o indicado em contrário, ^R4 ^e

Rg representam o hidrogénio.

Exemplo 26: 0 sal de sódio do ácido (5R,6S)-2-/ 4-(dimetilaminometil)-fenoximetÍ17-6-/(1R)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico mg do ácido (5R,65)-2-/ 4-(aminometil)-fenoximetil7-6-/”(IR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico são dissolvidos em 7 ml de tetra-hidrofurano aquoso. Depois de se ajustar a solução a pH 6,81 empregando-se HC1 a 1N, adicionaram-se a ela 50 p.1 de uma solução de formaldeído aquoso a 37%, e o conjunto foi agitado, durante 10 minutos, à temperatura ambiente, sob azoto (pH cerca de 5,9). Depois de se adicionar uma mistura, constituida por

12,5 mg de cianoboro-hidreto de sódio e 13,75 mg de cloreto de zinco em 1,5 ml de tampão pH 7, a mistura da reacção foi ajustada a pH 7,1, com hidrogenocarbonato de sódio. Depois de se agitar durante 45 minutos, à temperatura ambiente, a mistura da reacção é concentrada, num evaporador rotativo, sob uma pressão reduzida, e o resíduo amarelo é aplicado em água a uma coluna de cromatografia. (OPTI UPC^Í água, em seguida água/acetonitrilo 9:1). Deste modo, se obtém o desejado composto em epígrafe.

(OPTI UPCj2í água/acetonitrilo 4:1) R^ = 0,29; UV (H„O): X = 307 nm.

max

Exemplo 27: Ampolas secas ou frascos pequenos de vidro secos, contendo cada um 0,5 g de ácido (5R,6S)-/^-4-(aminometil )-fenoximetÍ17-6-/”(IR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico, como ingrediente activo, são preparados como se segue:

Composição (para uma ampola ou para um frasco pequeno de vidro)

Ingrediente activo

Manitol

0,5 g

0,5 g

Uma solução aquosa e esterilizada do ingrediente activo e o manitol são submetidos, sob condições assépticas, à secagem por congelação em ampolas de 5 ml ou em frascos pequenos de vidro de 5 ml, e as ampolas ou os frascos pequenos de vidro são selados e experimentados .

Em vez do ingrediente activo menciona do no precedente, é, também, possível empregar-se a mesma quantidade de outro ingrediente activo, dos Exemplos prece dentes.

Claims (8)

13. - Processo para a preparação de compostos da fórmula em que R^ é um alquilo inferior, substituído por hidroxi ou por hidroxi protegido; Rg representa carboxi ou carboxi modificado na sua função; Rg é hidrogénio, amino, amino mono- ou di-substituido, carbamoílo, hidroxi, hidroxi protegido, carbamoíloxi, alcoxi inferior, halogénio, alcanoílo inferior, sulfamoílo ou heteroariltio; cada um de R^ e Rg, independentemente um do outro, representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi inferior, halogénio, amino, amino protegido, alcanoil inferior-amino ou carbamoílo; ou R^ e Rg em conjunto representam metilenodioxi; Y representa um grupo da fórmula -0-, -S- ou -NR^-; Rg é hidrogénio ou alquilo inferior; A^ representa alquileno inferior ou fenileno não substituído ou substituído; e A₂ representa uma ligação directa ou alquileno inferior; de isómeros ópticos puros de tais compostos da fórmula I e de misturas daqueles isómeros ópticos, e de seus sais, caracterizado por

a) num composto da fórmula (II) em que R^, R₂ e A^ têm os significados estabelecidos para a fórmula (I) e Y¹ representa um grupo que pode ser convertido no radical (lia) em que Y, A₂, R^, R^ e Rg têm os significados estabelecidos para a fórmula (I), o grupo Y' ser convertido no radical (lia) ou

b) um composto de ilídeo da fórmula em que R^, R^ , R Rg , A^ , k^ e Y têm os significados estabelecidos para a fórmula I, R ' representa um grupo de ^z © carboxi protegido, Z representa oxigénio ou enxofre e X representa ou um grupo fo&fónio tri-substituido ou um grupo de fosfono diesterifiçado em conjunto com um catião,

-70ser ciclizado, ou (IV), em que R^, Rg, R₄, Rg , Α_χ, Ag e Y têm os significados estabelecidos para a fórmula I, Z é oxigénio ou enxofre e Rg' é um grupo carboxi protegido, ser tratado com um composto orgânico de fósforo trivalente, e, se for desejado ou necessário, num composto resultante da fórmula I um grupo funcional protegido ser convertido num grupo funcional livre, e/ou, se for desejado, num composto resultante da fórmula I um grupo carboxi livre Rg ser convertido num grupo de carboxi esterificado que é clivável sob condições fisiológicas, e/ou, se for desejado, num composto resultante da fórmula I um radical Rg ser convertido num radical diferente Rg, e/ou, se for desejado, uma mistura resultante de compostos isoméricos da fórmula I ser separada nos isómeros individuais, e/ou, se for desejado, um composto resultante tendo um grupo de formação de sais ser convertido num sal, ou um sal resultante ser convertido no composto livre ou num sal diferente.

2§. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R^ é alquilo inferior substituído na posição ¢( por hidroxi; Rg é carboxi ou carboxi esterificado que é clivável sob condições fisiológicas; Rg é hidrogénio, ami-71- no, ou amino mono- ou di-substituido por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carbamoíl-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, dialquil inferior-amino-alquil inferior, ou por um radical heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior e/ou N-aza-heterociclil-alquilo inferior; ou é sulfamoílo, aminometilenoamino, guanidino, carbamoilo, hidroxi, alcóxi inferior, halogénio, carbamoíloxi, alcanoilo inferior, N-aza-heterociclilo ou heteroariltio em que heteroarilo é um radical heteroarilo de 5 ou de 6 membros monocíclicos que tem del a 4 átomos de azoto no anel e está ligado por meio de um átomo de carbono de anel, e N-aza-heterociclilo é um radical de heteroarilo de 5 elementos monocíclico que tem de 1 a 4 átomos de azoto no anel e está ligado por meio de um átomo de azoto de anel, não carregado, um radical heter arilo de 6 membros parcialmente saturado monocíclico que tem de 1 a 3 átomos de azoto no anel e está ligado por meio de um átomo de azoto de anel, não carregado, ou um radical de aza-heterociclico de 5 ou 6 membros saturado monocíclico que tem de 1 a 3 átomos de azoto no anel, e, facultativamente, um heteroátomo adicional no anel, seleccionado do grupo constituído por enxofre e oxigénio, e que está ligado por meio de um átomo de azoto de anel, não carregado, ou é um seu derivado de benzo, cujos radicais heteroarilo e N-aza-heterociclilo são não substituídos ou são substituídos por hidroxi, alcóxi inferior, halogénio, alquil inferior-tio, feniltio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanoíl inferior-oxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoíl-alquilo inferior, carbamoíl-oxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcanoíl inferior-amino-alquilo inferior, sulfo-alquilo inferior, alcanoilo inferior, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoíl inferior-amino, carboxi alcóxi inferior-carbonilo, carbamoilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, piridilo, e/ou por fenilo ou por fenilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogénio, e radicais N-aza-heterociclilo tendo um átomo de carbono de anel di-substituido pode também ser substituido por oxo; cada um de e Rç., independentemente um do outro, representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogénio, amino, alcanoíl inferior-amino ou carbamoílo; ou R^ e Rg em conjunto representam metilenodioxi; Y representa um grupo -0-, —S— ou -NRg-; Rg é hidrogénio ou alquilo inferior; R^ é alquileno inferior ou fenileno não substituido ou fenileno substituido por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino ou por halogénio e A₂ representa uma ligação directa ou alquileno inferior, de isómeros ópticos puros de tais compostos da fórmula I e de misturas daqueles isómeros ópticos, e de sais de tais compostos da fórmula I tendo um grupo de formação de sais.

3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R^ é hidroximetilo ou 1-hidroxietilo; R₂ é carboxi ou carboxi esterificado que é clivável sob condições fisiológicas; R^ é amino,metilamino, dimetilamino, (2-hidroxietil)-amino, bis-(2-hidroxietil)-amino, (4-piridil)-amino, (3-piridil)-amino, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-carbamoílpiperazin-l-ilo, 3-hidroxi-4-oxo-l,4-di-hidropiridin-l-ilo, lH-tetrazol-l-ilo, piridin-4-iltio, l-metil-lH-tetrazol-5-iltio, carbamoílo ou carbamoíloxi; R^ e Rg representam hidrogénio; Y representa um grupo -0-; A^ é alquileno inferior tendo 1 ou 2 átomos de carbono; e A₂ representa uma ligação directa ou alquileno inferior tendo 1 ou 2 átomos de carbono; de isómeros ópticos puros de tais compostos da fórmula I e de misturas daqueles isómeros ópticos , e de sais de tais compostos da fórmula I tendo um grupo de formação de sais.

4i. - Processo de acordo com a reivin-73- dicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que é 1-hidroxietilo; Rg θ carboxi; Rg representa amino, metilamino ou dimetilamino; cada um de R^ e Rg representam hidrogénio; Y representa um grupo -0-;

A^ é metileno; e Ag é metileno ou etileno; de isómeros ópticos puros de tais compostos da fórmula I e de misturas daqueles isómeros ópticos, e de seus sais.

5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido (5R,6S)-2-/”4-(aminometil)-fenoximetil7-6-/~(lR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico e seus sais farmacêuticamente aceitáveis .

6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido (5R,6S)-2-/~4-aminofenoximetil7-6-/^-(IR)-l-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido (5R,6S)-2-/“4-(4-morfolinometil)fenoximetil7-6-/^-(1R)-1-hidroxietil7-2-pepen$ 3-carboxílico e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

8a. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido (5R,6S)-2-/”4-(dimetilaminometil)-fenoximetil7-6-/”(1R)-1-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

I

-Ί49â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido (5R,6S)-2-/^-4-(2-aminoetil)-fenoximetil7-6-/ (1R)-l~hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico e seus sais farmacêuticamente aceitáveis .