KR820000201B1 - 페니실린산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

페니실린산 유도체의 제조방법

본 발명은 일반식(1)의 신규의 치환된 6β -페니실린산; 그의 복용가능한 염 및 가수분해할 수 있는 그의 에스테르 및 이러한 에스테르의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

식 중, [A는 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소, 직쇄 또는 분지쇄를 나타내는데, 이 기는 임의로 아미노기로 치환시킬 수 있다.

R₁은 수소 또는 탄소원자 1내지 4개의 저급알킬기

R₂는 수소, 탄소원자 1내지 4개의 저급 알킬기 또는 1 또 2 염기성 카르복실산, 황산, 설폰산, 설핀산, 인산 또는 포스폰산으로부터 유도된 아실기를 나타내고 또한 비치환 또는 치환된 카바모일, 구아닐 및 구아닐 카바모일기를 나타내며,

R₁과 R₂는 질소원자와 함께 탄소원자 4내지 8개를 갖는 포화된 모노싸이클환을 형성하고, 더우기 R₁과 R₂는 함께 일반식

기(R₃와 R₄는 각각 수소, 저급알킬기, 페닐 또는 페닐-저급알킬기를 나타내거나 또는 R₃와 R₄는 질소원자와 함께 탄소원자 4 내지 7개를 갖는 포화된 모노싸이클환을 형성한다)를 나타낼 수 있다.

기는 탄소원자 4 내지 11개를 포함하는 포화된 단일환(單一環; monocyclicring)계(系)를 나타낸다.

P는 다음과 같은 페니실린산기를 나타낸다.

상세히 말하면 A는 직쇄 또는 분지쇄 지방족기 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필리덴, 메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌, 메틸테트라메틸렌, 디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌, 에틸테트라 메틸렌, 메틸펜타 메틸렌 또는 불포화 지방족기 예컨대 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌; 헥세닐렌; 헥사디에닐렌; 메틸프로페닐렌, 디메틸 프로페닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 헥시닐렌;매틸프로피닐렌, 매틸펜티페렌, 2-펜텐-4-이닐렌과 1-메틸-2-펜텐-4-이닐렌 등인데 본 발명은 이러한 예에 국한된 것은 아니다.

-A-는 비치환된 또는 하나 혹은 2개의 저급알킬기로 치환된 아미노기나 저급 알카노일기로 치환된 아미노기 등의 하나와 임의로 치환된 수 있다.

여기서 질소원자(들)과 불포화된 탄소원자에 결합되어서는 안된다는 것을 이해하고 있어야 한다.

좀더 상세하게 말하면, R₁은 수소 1내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸 또는 3차 부틸이다.

R₂도 이와 유사하게 수소나 R₁에서 정의한 저급알킬기를 나타내거나 아실기를 나타내는데 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 트리메틸아세틸, 카프로일, 크로토닐, 글리코릴, 벤조일, 페닐-아세틸, 페녹시아세틸, 글리실, 페닐글리실 또는 다른 아미노산의 아실기, 복소환(複素環)적으로 치환된 아실(예를 들어 니코티노일 또는

기) 그의 옥살산, 말론산, 호박산, 말레인산, 퓨마르산, 타르타르산, 사과산 또는 프탈산과 같은 2염기성산으로부터 유도된 모노아실기를 뜻한다; 그리고 R₂가 치환된 카바모일, 구아닐, 구아닐카바모일기를 나타낼 때, 그 치환제는 예로써 저급알킬기나 페닐기일 수 있다. 나아가서 R₂는 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산 예컨대 톨루엔설폰산, 메탄 혹은 에탄 설폰산, 톨루엔 설폰산 및 저급알킬포스폰산으로부터 유도된 아실기를 뜻한다.

위 식에서 R₃와 R₄는 좁더 상세하게, 1 내지 4 탄소원자의 저급알킬이거나 1 내지 4 탄소원자의 알킬기를 가진 페닐-저급알킬기, 혹은 R₃와 R₄가 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 헥사하이드로-1H-아제핀-1-일(yl)이나 헥사하이드로-1(2H)-아제핀-1-일(yl)기를 형성한다.

기에 대해 좀더 상세히 말하면 단일환 뿐만 아니라 2중환(二重環; bicyclic ring)이나 나선환(螺旋環; spirocyc licring)도 똑같이 해당이 되는데 그 상세한 예를 아래에 나타냈다. 피롤리딜, 피페리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 옥타하이드로-아조시닐, 데카하이드로-아제시닐, 아자 싸이클로데카닐, 3-아자비싸이클로[3.1.0]헥사닐, 5-아자스파이로(2.4) 헵타닐, 3-아자비싸이클로[4.1.1] 헵타닐, 3-아자비싸이클로[3.2.0] 헵타닐, 6-아자비싸이클로[3.1.1]헵타닐, 7-아자비싸이클로[4.2.0] 옥타닐, 2-아자비싸이클로[2.2.2]옥타닐, 1-아자스파이로[5.5] 운데카닐, 2-와 3-아자비싸이클로[3.3.1]노나닐, 2-아자스파이로[4.6]운데카닐, 2-아자비싸이클로[2.3.1]옥타닐, 3-아자비싸이클로[2.3.1]옥타닐, 2-아자비싸이클로[2.3.1]옥타닐, 3-아자스파이로[4.5]데카닐, 2-아자스파이로[4.5]데카닐, 2-아자비싸이클로[3.2.2]노나닐, 3-아자비싸이클로[4.4.1]옥타닐, 2-아자비싸이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비싸이클로[4.3.1]데카닐, 8-아자 스파이로[4.5]데카닐, 2-아자스파이로[5.5]운데카닐, 3-아자스파이로[5.5]운데카닐, 3-아자비싸이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비싸이클로[4.2.0]옥타닐, 2-아자스파이로[4.4]노나닐, 8-아자비싸이클로[4.3.1]데카닐, 4-아자비싸이클로[5.3.0]데카닐, 3-아자비싸이클로[3.3.0]옥타닐, 8-아자비싸이클로[4.3.0]노나닐, 등이 있으나 본 발명의 예가 이것으로 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물의 염은 그것들의 내부염(쌍성이온; zwitterions), 1 또는 2 염기성염에 덧붙여서 비독성의 복용가능한 산 예컨대 염산, 인산, 질산, P-톨루엔설폰산, 초산, 프로피온산, 구연산, 타르타르산, 말레인산 등과 결합하여 형성되지만 복용가능한 비독성의 무기 혹은 유기산이면 역시 사용되어도 무방하다.

또한 복용가능한 비독성의 무기 또는 유기염기로 된 염 말하자면 알카리 금속염과 알카리토금속염 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 그의 암모니아나 적당한 비독성아민 예컨데 트리에틸아민, 하이드록시-저급 알킬아민[예를 들어 2-하이드록시 에틸아민비스-(2-하이드록시메틸)-아민 또는 트리스-(2-하이드록시메틸)-아민], 싸이클로 알킬아민(; 디싸이클로 헥실아민) 또는 벤질아민(N,N'-디벤질-에틸렌디아민, 디벤젠아민)과의 염도 가능하다. 본 발명은 이러한 예에 국한되지는 않는다. 즉, 예를 들어 산성 혹은 염기성을 띈 다른 항생제도 일반식(1)의 화합물의 염을 형성하는 한 성분으로 사용될 수 있다.

쉽게 가수분해 되는 복용가능한 본 발명의 에스테르류는 에스테르의 잘 알려진 형태를 갖는다. 말하자면 아실옥시알킬에스테르, 상세히 말해 알카노일옥시 알킬에스테르(; 아세톡시 메틸과 피발로일 옥시메틸에스테르 및 상응하는 1-아세톡시 에틸과 1-피발로일옥시에틸 에스테르), 알콕시 카르보닐알킬 에스테르(; 메톡시 카르보닐옥시메틸과 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르), 락토닐에스테르 (; 프탈리딜 에스테르) 또는 저급 알콕시 메틸과 아실 아미노메틸 에스테르 등을 예로 들 수 있다. 발명의 범위에 속하는 다른 흥미있는 아실옥시 알킬 에스테르는, 아실기가 β-락탐 항생제 예를 들어 페니실린, 세팔로스포린, 아미디노페니실린산 또는 클라불란산으로부터 유도된 기(基)인 에스테르이다. 이 에스테르는 인체에서 가수분해되었을 때 효과를 경화시키는 역할을 한다. 또, 다른 에스테르 화합물 예를 들어 벤질에스테르의 시아노 메틸 에스테르가 유용하기도 하다.

위의 에스테르 화합물은 복용가능한 비독성의 무기 및 유기산이나 염기를 함유한 그들의 염의 형태로 제조되어 사용될 수 있다.

본 발명은 일반식(1)과 (2)의 에스테르의 모든 가능한 디아스테레오머(diastereomer) 및 그것들의 혼합물을 포함하는데 이것은 그 화합물의 가지(枝)와/혹은 에스테르기가 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자나 시스-트란스이성을 일으키는 2중 결합을 포함하는 경우이다. 페니실린산은 P의 정의에서 나타낸바와 갈은 입체배열을 갖는다.

치환된 6β-아미디노페니실란산과 그의 염 및 쉽게 가수분해되는 에스테르에 대한 일련의 관계가 영국 특허 제 1,293,590 호에 밝혀져 있고 영국특허 제 1,293,590 호의 화합물의 또다른 쉽게 가수분해되는 에스테르에 대해 영국 특허 제 1,335,718 호와 제 1,405,886 호에 발표되어 있다.

놀랍게도 본 발명의 화합물은 현재까지 가능능한 항생물질로는, 퇴치가 어려운 전염병을 유발하는 일군(一群)의 박테리아에 대항해 높은 활성을 보여 주었다. 이것과 관련해서 특별히 관심을 끄는 것은 위에 언급된 발명의 명세서에 기술된 화합물들에 대해서는 민감하지 않은 슈도모나스(Pseudomonas) 종(種)에 대항해서 본 화합물은 활성이 있다는 것이다. 본 발명의 화합물(여기서, A는 1내지 3탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화된 탄소쇄를 나타내고, R₁과 R₂는 수소를 뜻함)이 예비실험에서 슈도모나스(Pseudomonas)에 의해 발생된 전염병의 치료에 특별히 유용함을 입증하였다.

예비 실험에서,

의 단일환(環)기에서는 5 내지 8 탄소원자를 갖는 화합물 그리고

의 이중환과 나선환기에서는 각각 최고 7 탄소원자를 갖는 화합물이 적당한 것으로 나타났다. 반드시 그렇지는 않지만 탄소쇄-A-가 1 내지 3 탄소원자를 함유할 때 특히 적당한 것 같았다. 일반적으로, 탄소쇄-A-는 단일환 계(系)의 질소원자에 가까운 탄소원자에 붙어 있지 않는 화합물이 바람직하다.

아래 표는 일반식(1)에 상응하는 본 발명의 화합물을 나타낸 것으로 R₁, R₂, -A- 및 환에서의 탄소원자의 갯수(n)는 다음과 같다.

본 발명은 위의 예에 국한되지 않는다.

아래 표에서 EB 686이라고 명칭한 실시예 1의 화합물 즉, 6-[4'-(3''-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노] 페니실린산 하이드로 클로라이드의 항박테리아 작용을 공지 화합물 즉, 암피실린과 매실리남(상기 영국 특허 제 1,293,590 호의 화합물)의 항박테리아 작용과 비교했다.

[표]

*IC₅₀은 성장을 50% 억제하는데 필요한 농도를 의미한다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법 역시 포함하고 있다. 한 예로 이 화합물은 일반식(2)의 아미드나 티오아미드의 반응유도체를 일반식(3)의 아미노 페니실린산 유도체와 반응시키거나 또는 일반식(3)의 중간과정의 에스테르 예컨대 트리알킬실릴, 벤질 또는 시아노 메틸 에스테르 혹은 위에 언급한 쉽게 가수 분해되는 에스체르와 반응시키므로 해서 제조된다.

식 중,

[R₁,R₂,A 및

기는 상술한 바와 같이 필요한 경우

은 니트로나 아지도기 또는 할로겐원자에 의해서 보호되거나 치환된다.

Z는 산소나 유황이고,

R₆는 수소나 트리 알킬 실릴기이다.]

만약 일반식(3)의 중간체인 실릴에스테르를 사용할 경우, 반응 후에 가수분해나 알콜첨가분해시켜 본 발명의 유리산을 제조하는데, 이 유리산은 이 반응에 의해 얻어진 다른 에스테르 화합물을 분열시켜서 얻을 수도 있다.

일반식(3)의 6-아미노 페니실린산 유도체의 제조는 문헌에 공지되어 있다.

일반식(1)의 화합물에서 R₁및 R₂가 각각 단독으로 혹은 그둘이 함께 수소 혹은

를 나타낼 경우, (여기서 R₃와/혹은 R₄는 수소)혹은 탄소쇄-A-가 반응성의 아미노기로 치환될 경우

혹은

기를 보호할 필요가 있으며, 아미노기가 있을 경우 그 아미노기 역시 제조 과정동안 일시적으로 아래에 상술한 보호기로 보호하는 것이 필요하다. 일반식(2)로 나타낸 출발물질을 쓰는 대신에

또는

의 위치에, 그리고 아미노기가 있을 경우에는 아미노기의 위치에 니트로나 아지도기 또는 할로겐원자를 갖는 화합물을 사용할 수 있는데, 이들을 화합물(3)과의 반응 후에 온화한 분위기하에서 아미노기로 사용될 수 있다. 이런 중간체 화합물 역시 본 발명의 일부로 포함된 신규 화합물물이다. 이들 역시 그들 자체로서 흥미있는 항박테리아성을 갖고 있는데, 특히 아지도 화합물에서 그러하다.

출발물질인 일반식(2)의 화합물은 기교면에서 숙련된 사람에게는 잘 알려져 있는 보편적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 출발물질의 반응유도체는 아래에 더욱 상세하게 기술되어 있다.

일반식(2)로 나타낸 아미드 또는 티오 아미드는 잘 알려진 방법에 의해 반응 유도체 예컨대 산아미드 할로겐화물이나 산 아미드 아세탈 또는, 이미늄-에테르나 이미늄티오에테르[구체적으로 산 아미드 디알킬설페이트 착 화합물 혹은 잘 알려진 메르바인(Meerwein)시약(트리에틸 옥소늄 테트라 플루오로보레이트)을 갖고 있는 착화합물 등으로 전환될 수 있다. 산 아미드 할로겐화합물은 염화물이거나 브롬화물이 바람직한데 그들은 할로겐화제로 아미드 화합물을 처리하여 제조한다. 할로겐화제는, 반응을 통하여 기체형태의 부산물을 형성하는 할로겐화제, 예컨대 포스겐, 옥살릴할로겐화물 또는 티오닐 할로겐화물을 사용하는 것이 바람직하지만 다른 것이라도 무방하다. 반응은 불활성의 건조한 유기용매 예컨대 에테르, 톨루엔 속에서 행해지는데, 그 안에서 아미드 할로겐화물은 대부분의 경우에 불용성이며, 반응이 끝난 후에 여과에 의해 용매로부터 분리되어질 수 있다. 산 아미드 할로겐화물은 습기가 차기 쉬우며 비교적 불안정하고 그렇기 때문에 정제하지 않고 다음 단계에 사용되는 것이 바람직하다. 그러나 아미드 할로겐화물은 또한 알콜이 포함되지 않은 클로로포름 용액에서 제조되어져 가스성 부산물(CO, CO₂,SO₂,COS)중의 무해 성분을 이용하며 곧장 다음 단계에 사용된다.

중간 물질로써 유용한 산아미드 디알킬 설페이트 착화합물의 상응하는 아미드를 디알킬 설페이트, 바람직하게는 디메틸 설페이트와 공지의 조건하에서 처리하여 제조할 수 있다. 산아미드, 디알킬 설페이트 착화합물이나 산아미드 할로겐화물을 나트륨 C₁-C₆알콜레이트 예를 들어 나트륨메톡사이드와 처리하면 일반식(4)의 산아미드 아세탈이 형성되는데, 이 아세탈 역시 화합물(1)의 제조에 사용되어 질 수 있다.

R₁,R₂,A 및

은 위에 설멸한 바와 같으며 필요한 경우

이 니트로나 아지도기 또는 할로겐원자에 의해 보호되거나 치환되어진다.

R₇은 1내지 6 탄소원자를 가진 알킬기이다.

산 티오아미드가 출발물질로 상용될 경우, 할로겐화 알킬 예를 들어 C₁-C₆의 요오드 알킬과 처리하여 산 티오 아미드 알킬할로겐화 착화합물의 형태로 반응 유도체가 형성될 수 있다. 이 반응은 화학문헌에 공지되어 있다.

아미드유도체와 일반식(3)의 화합물간의 반응을 위한 반응조건은 공정에 사용된 반응성분의 성질에 의존한다. 예를 들어, 산아미드 아세탈이나 디알킬 설페이트 착화합물 또는 또다른 이미늄에테르나 티오에테르가 일반식(3)과의 반응에 사용될 경우, 그 반응은 반응성분에 의거한 유기 용매 및 온도에서 수행된다. 산 아미드를 사용할 경우 그 반응은 건조하며, 소량의 알콜도 함유하지 않은 불황성 유기용매, 바람직한 것은 클로로포름 등에서 행하는 것인데 이 용매내에서는 반응 성분들이 용해된다. 그러나, 출발물질들이 용해되지 않는 에테르같은 것을 용매로 사용해도 무방하다. 이 반응은 냉각시키면서 행하는데, 필요한 경우에는 최소 같은 당량회 3차아민 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 수행한다.

반응시간은 공정에 사용된 반응물질들, 온도 및 용매에 의존한다.

일반식(1)의 제조에서 출발물질로써 6-아미노 페니실란산의 트리알킬실릴 암모니늄 염을 사용하는 것도 가능한데 이것은 위에 언급한 조건하에서 한 예로 산 아미드 아세탈과 반응시킨다. 이러한 반응은 우리가 가진 영국특허 제 1,417,099 호에 공지되어 있다.

일반식(I)의 반응 생성물은 통상적인 방법으로 정화 및 분리시킬 수 있고 유리상태나 염 또는 에스테르 형태로 제조할 수도 있다. 유리산은 화학적 또는 효소적인 가수분해 및 온화한 수소첨가분해에 의해서 에스테르로부터 제조할 수도 있는데, 만약 유리산이 반응 생성물일 경우 염과 에스테르는 문헌에 공지된 방법을 써서 유리산으로부터 제조할 수 있다.

일반식(1)의 아미노기 즉

또는

와 일반식(1)의 탄소쇄-A-에 부착된 반응성아미노기의 보호는 필요할 경우 펩티드 화학에 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 공지되어 있는 적당한 보호기 중에서 예를 들면 벤질 옥시 카르보닐기, P-할로, P-니트로 혹은 P-메톡시벤질 옥시 카르보닐기, β,β,β-트리클로로 에틸 옥시카르보닐이나 알릴옥시카르보닐기; 그의 황을 함유하고 있는 기 즉, 트리페닐 메틸 설페닐기, 아릴설페닐기(예;0-니트로-페닐설페닐기);트리페닐메틸기, 3차 부톡시카르보닐기 그외 포름알데하이드나 아세트알데하이드 등과 함께 에나민(비닐아민)이나 쉬-프(Schiff)염기를 생성하는 아세토-아세틱에스테르나 아미드, 혹은 아세틸 아세톤 혹은 벤조일아세톤과 같은 β-디카르보닐 화합물이 유리 아미노기와 반응하여 생성되는 기등이 있다. 일반적으로 β-락탐환을 손상시키지 않으면서 환원, 온화한 산 가수분해 또는 다른 온화한 반응들에 의해 떨어져 나갈 수 있는 기이면 어떤 것이나 무방하다.

아미노기가 어떤 방식으로 보호되었든 또는 그것이 어떤 통상적인 치환이 행하여졌든지, 그 아미노기는 공지의 방법 즉, 수소첨가, 가수분해 또는 가아미노분해에 의해 용이하게 고정시킬 수 있다.

일반적으로, R₁과 R₂가 수소인 일반식(1)의 화합물은 상응하는 니트로, 아지도 또는 할로겐화합물을 각각 수소첨가 및 가아미노 분해시켜서 제조할 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체적인 예로써, R₁과 R₂가 수소인 본 발명의 화합물은 공지의 방법으로 아실화나 알킬화시켜서, R₁과 R₂가 앞에 주어진바와 다른 원하는 정의를 가진 본 발명의 화합물을 생성시킬 수 있다.

또한

기는 분리된 최종 단계에서 아미디노 페니실란산 구조를 얻기 위한 위에 기술된 주 반응과 유사한 방법에 의해 임의로 도입될 수 있다.

이와 유사하게 탄소쇄-A-에 부착된 아미노기는 위에서와 같이 아실화 또는 알킬화되거나(원할 경우에 한해)아실화나 알킬화시킨 후에 아지도나 니트로기 혹은 할로겐원자 등을 아미노기로 전환시키므로헤서 도입될 수도 있다.

위의 공정에 의해 염이나 에스테르가 제조될 때 이것은 공지의 방법에 의해 유리산으로 전환될 수 있으며 그 반대로 유리산이나 염도 공지의 방법으로 에스테르화 될 수 있음은 명백하다.

이러한 방법 중의 하나에 의해 일반식(1)의 화합물은 상응하는 α-할로-알킬 에스테르로 전환될 수 있는데, 그런 뒤 이것은 아실옥시 알킬 에스테르를 생성하기 위해 해당하는 산의 염과 반응될 수도 있다.

항박테리아성 제약용 조성물을 전염성 질병의 치료에 사용할 경우, 그런 조성물은 활성 성분으로서 앞에서 주어진 일반식(1)의 6-아미노페니실란산 유도체를 함유하게 된다.

일반식(1)의 화합물이나 그들의 염은 비경구적으로 국소적으로 사용되는 것이 바람직하다. 이들은 또한 어떤 경우에는 경구적으로 사용할 수 있다. 그러나 경구적으로 사용하는 대부분의 경우에 있어서, 이러한 에스테르가 일반적으로 사용하는 염이나 산보다 더 잘 흡수되므로, 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르로 사용되는 것이 유리하다. 그 자체로는 항박테리아 작용을 갖지 않지만, 그들은 흡수되는 동안이나 흡수된 후에 상응하는 유리산 즉, 유리형태로 가수분해된다.

활성 성분은 단독적으로 사용할 수 있으며 그외 담체 및/또는 보조제와 함께 혼합시킬 수 있다.

이러한 조성물에서, 담체 물질 및 보조제에 대한 치료성 활성 성분의 비율은 1%에서 95% 사이에서 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 환약 또는 당의정과 같은 형태로 제조할 수 있고 또한 캡슐과 같은 의약용기에 채워질 수 있으며, 현탁액은 병에 채우기도 한다. 경구, 비경구 또는 국소적 투여에 알맞도록 유기나 무기고체 또는 액체담체 등이 조성물을 보충하는 물질로 이용될 수 있다. 젤라틴, 락토스, 스탓치, 마그네슘스테아레이트, 활석(talc), 식물성 및 동물성지방과 기름, 껌, 폴리알킬렌 글리콜 또는 약제용의 기타 공지된 담체는 담체로서 모두 적당할 것이다.

제약용, 조성물로서 본 발명의 화합물은 기타의 적당한 치료성 활성 성분, 바람직하게는 β-락탐 항생제 예컨대 페니실린 또는 기타의 아미디노 페니실란산 유도체 및 세팔로스포린과 함께 사용할 수 있다. 또한 기타의 항박테리아성 유효물질 예컨대 트리메토프림 및 아미노글리코 사이드가 이와 관련된 흥미있는 것 중의 하나이다. 많은 경우에 있어서 본 화합물은 암피실린, 마목시실린 또는 카르베니실린과 유사한 페니실린과 세팔로틴, 세파졸린 또는 세팔렉신과 유사한 세팔로스포린과의 배합에서는 많은 임상에서 중요한 "함께 작용하는 효과"가 관찰되었다. 또한 내성(耐性)증가의 억제가 배합치료에 의해서 얻어질 수 있다. 이러한 조성물에서 활성성분 사이의 비율은 1:20에서 20:1 사이가 적당하며 1:5와 5:1사이가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 β-락타마이즈 억제제 예컨대 클라불란산과 함께 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 원하는 작용이 부작용 없이 수행되는 복용량으로 사용한다.

본 화합물은 어떤 미생물이 관련되느냐에 따라 일반식(1)의 유기산을 0,025에서 2,5g 바람직하기로는 0,05에서 1,5g 정도의 량을 포함한 투약단위로 편리하게 복용될 수 있다. "투약단위"란 환자에게 1회 투여할 수 있는 단위를 의미하는데, 쉽게 취급되고 포장될 수 있으면서 물리적으로 안정한 단위용량으로 유지되어야 하며, 단독으로나 또는 제약용 담체와 함께 혼합된 형태로 활성성분을 함유할 수 있다.

주입시에도 이와 유사하게 본 발명의 화합물은 수용액을 최대 10g 까지 투여한다.

비경구적인 사용, 예컨대 주사할 경우 본 발명의 화합물은 수용액이나 현탁액을, 사용하기 전에 직접 용해하거나 현탁시킬 유리산으로 계산하여 본 화합물 0,1 내지 1g을 함유하는 투약단위로 만들거나 제약적으로 허용가능한 담체와 섞어 손쉽게 사용할 수 있게 만든다.

투약 단위의 형태에 있어서 본 화합물은 적당한 간격으로 하루에 한번 또는 그 이상을 투여할 수 있는 데 항상 환자의 조건에 따라야 한다.

이와 같이 1일 투여량은 유리산으로 계산하여 본 발명의 화합물 0,2내지 30g 정도가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 복용가능하고 비독성이며 쉽게 가수분해할 수 있는 에스테르의 형태로 투여함이 적당하다.

쉽게 가수분해할 수 있는 에스테르에서 '비독성'이라는 용이는 한 에스테르가 그것의 의도된 투여형태가 치료적으로 허용됨을 의미한다. 본 발명의 쉽게 가수분해되는 에스테르는 경구적으로 투여되는 것이 일반적이지만, 비 경구 투여에 사용하는 것이 역시 본 발명의 범위내에 속한다.

본 발명은 하기 실시예에서 한층 상세히 설명하여 하기 실시예에서 국한된 것은 아니다.

[실시예 1]

6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노-페니실란산, 모노하이드로 클로라이드

A. 4-(3'-브로모프로필)-피페리딘 하이드로 브로마이드

47% 브롬화수소산(35ml)에 용해된 4-(3'-하이드록시프로필)-피페리딘(10g)의 용액을 증발 건조시키고 수증기욕조상에서 30분간 포스포러스 트리브로마이드(10ml)로 처리하여 4-(3'-하이드록시프로필-피페리딘하이드로브로마이드를 제조한 후, 냉각시키고 에텔(2×100ml)로 추출하였다. 에텔에 불용성인 물질을 뜨거운 무수에탄올로 추출하고 여과시켰다. 에텔을 가했을 때 여액으로부터 원하는 화합물이 결정되었다. 융점 : 118-119。C, IR-스펙트럼(KBr)은 1575 및 1440cm^-1에서 강한 띠(brand)를 나타내었다.

B. 4-(3'-아지도프로필)-피페리딘

소디움 아지드 (1g)을 4-(3'-브로모프로필)-피페리딘하이드로브로마이드(2g), 물(7ml) 및 메탄올(7ml)의 혼합물에 가하고 혼합물의 pH를 6.3으로 조절한 다음 2시간동안 환류시키고 냉각하여 메탄올을 증발시키고 30% 수성 수산화나트륨을 가하여 에텔로 여러번 추출하였다. 에텔 추출물을 건조, 증발시킨 결과 원하는 화합물이 오일로서 얻어졌다. IR-스펙트럼(CHCl₃)은 2925, 2100 및 1450cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

C.-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딜

메틸 포르메이트(5ml)에 용해된 4-(3'-아지도프로필)-피페리딘(1.5g)의 용액을 1시간동안 환류시킨 후 증발, 건조시킨 결과 원하는 화합물이 오일로서 얻어졌다. IR-스펙트럼(CHCl₃)은 2100, 1660, 1440 및 1270cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

D. 6―[4―(3"-아지도프로필)―1'―피페리딜―메틸렌아미노]―페니실린산.

알콜이 없는 클로로포름에 용해된 N―포르밀―4(3'―아지도프로필)―피페리딘(0,96g)의 용액을 -20。C로 냉각시키고 옥살릴클로라이드(0.38ml)를 적가하여 -20。C로 1시간 유지시켜 얻어진 용액을 (A)로 정했다. 한편 6―아미노―페니실란산(0,96g)을 알콜이 없는 클로로포름(11ml)에 현탁시키고 트리메틸 클로로실란(1.13ml)을 가한후 15분간 교반시키고 트리에틸아민(1.25ml)을 가하여 15분간 추가로 교반시킨 결과, 투명한 용액이 얻어졌다. 이 용액을 -70。C로 냉각시키고 상기에서 제조된 용액(A)을 -70。C내지 -60。C에서 적가한 다음, 트리에틸아민(1.25ml)를 가하고 온도를 10。C로 상승시키면서 1시간동안 계속 교반시켜 용매를 증발시키고 잔재를 건조에텔(2×25ml)로 추출하여 에텔추출액을 습기 없이 여과하고 여액을 물(20ml)로 진탕시켜 수성층을 분리하고 빙결-건조시킨 결과, 원하는 화합물이 비결정성 분말로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(D₂O) δ=1.58(S), 1.73(S), 1.0-2.3(m), 3.37(bt), 3.1-4.2(m), 4.32(S), 5.45(d,J=4), 5.63(d,J=4) 및 7.96(bs)ppm에서 신호를 나타냈다.

TMS는 외부적 참고물질로서 사용되었다.

항생작용:IC₅₀(μg/ml):이.콜리(E.coli)[HA2]:0.04, 살모넬라 티피뮤리움 [NCTC 5710]:0.5

E.6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란산 모노하이드로 클로라이드(EB-686)

물(50ml)에 용해된 6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜메틸렌아미노]-페니실란산(0.82g)용액을 효율적인 교반기, 가스출입관, 글라스-칼로멜(glass-calomel)배합전극 및 자동적정기(automatic titrator)에 의해서 조절되는 뷰렛(burette)이 부착된 100ml 플라스크에 넣고 10% pd-c(0,4g)을 가한후 적정기를 통해 0.1N 염산을 가하여 pH를 5로 유지시키면서 교반하여 혼합물을 통해 수소를 기포화시켰다. 산의 소모가 끝났을 때 촉매를 여과하고 여액을 결빙-건조시킨 결과, 원하는 화합물이 비결정성 분말로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(D₂O)은 δ=1.58(S), 1.73(S), 0.9-2,2(m), 3.06(bt), 3.1-4.3(m), 4.33(S), 5.46(d,J=4), 5.63(d,J=4) 및 7.98(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

TMS는 내부적 참고물질로 사용되었다.

[실시예 2]

6-[4'-아미노메틸-1'-피페리딜-메틸아미노]-페니실란산, 모노하이드로클로라이드

A. 4-브로모메틸-피페리딘 하이드로 브로마이드

본 화합물은 실시예 1A에 기재된 바와 같이 제조하되 4-(3'-하이드록시프로필-피페리딘 대신에 4-하이드록시메틸-피페리딘을 사용하여 제조하였으며 무수에탄올에서 결정시켰다.

융점:134.5-136.5。C

B. 4-아지도메틸-피페리딘 하이드록시클로라이드

실시예 1B에 기재된 바와 같이 제조하되 4-(3'-브로모프로필)-피페리딘 대신에 4-브로모메틸-피페리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 제조하였으며, 하이드로클로라이드로 전환시켜 무수에탄올-에텔에서 재결정시켰다.

융점:173-175。C(d) IR-스펙트럼(KBr)은 2100cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

C.-포르밀-4-아지도메틸-피페리딘

실시예 1C에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하되 4-(3'-아디도프로필)-피페리딘 대신에 4-아지도메틸-피페리딘(그의 하이드로클로라이드로부터 유리되었다)을 사용한 결과, 본 화합물이 무색 오일로서 얻어졌다.

IR-스펙트럼(CHCl₃)은 2100 및 1660cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

D. 6-[4'-아미도메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란산

실시예 1D에 기재된 바와 같이 제조하되 N-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딘 대신에 N-포르밀-4-아지도메틸-피페리딘을 사용하여 제조한 결과, 본 화합물이 결빙-건조된 비결정성 분말로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(D₂0, 외부적 표준물질로서 TMS)은 δ=1.57(S), 1.73(S), 1.2-2.3(m), 3.0-4.1(m), 3.37(d,J=6), 4.38(S), 5.47(d,J=4) 5.63(d, J=4) 및 7.98(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

항생작용:IC₅₀(μg/ml):E.coli[HA 2]:0.05, 살모넬라 타이피뮤리움[ NCTC 5710]:0.2

E.6-[4'-아미노메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란산, 모노하이드로클로라이드

실시예 1E에 기재된 방법과 동일하게 제조하되 실시예 1D에서 제조한 화합물 대신에 실시예 2D에서 제조한 화합물을 사용하여 제조한 결과, 본 화합물이 무색의 비결정성 분말로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(D₂O, 외부적 표준물질로서 TMS 사용)은 δ=1.57(S), 1.73(S), 1.2-2.4(m), 3.03(d,J=6), 3.2-4,3(m), 4.33(S), 5.48(bd,J=4), 5.65(d,J=4) 및 8.02(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 3]

피발로일옥시메틸 6-[2'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

A. 2-(3'-브로모프로필)-피페리딘 하이드로 브로마이드

실시예 1A에 기재된 방법으로 제조하되 4-(3'-하이드록시프로필)-피페리딘 대신에 2-(3'-하이드록시프로필)-피페리딘을 사용하여 제조하고 무수에탄올-에텔에서 결정시켰다.

융점 :171-174。C

B. 2-(3'-아지도프로필)-피페리딘

실시예 1B에 기재된 방법으로 제조하되 4-(3'-브로모프로필)-피페리딘 하이드로 브로마이드 대신에 2-(3'-브로모프로필)-피페리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 제조한 결과, 본 화합물이 오일로서 얻어졌다. IR-스펙트럼(CHCl₃)은 2100cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

C.N-티오포르밀-2-(3'-아지도프로필)-피페리딘

에텔(10ml)에 용해된 2-(3'-아지도프로필)-피페리딘(1.8g)용액에 에틸티오포르메이트(1,5ml)를 가하고 4。C에서 철야방치하고 증발시켜 얻어진 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정화하였다.

IR-스펙트럼(CHCl₃)은 2950, 2100, 1485, 1445 및 1250cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

D. 피발로일옥시메틸 6-[2'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트

메틸렌 클로라이드(5ml)에 용해된 N-티오포르밀-2-(3'-아지도프로필)-피페리딘(0.7g)의 빙-냉용액에 트리메틸옥소늄 테트라 플루오로보레이트 (0,69g)을 교반하면서 가하고, 실온(室溫)에서 30분 유지하고 얼음에서 냉각시키고, 피발로옥시메틸 6-아미노페니실란에이트(1g), 메틸렌클로라이드(5ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.62ml)의 빙-냉 혼합물로 처리해서 얻어진 용액을 0。C진공에서 매우 서서히 농축시켰다. 2시간 후에 모든 용매가 증발되었다. 잔재를 에텔(3×50ml)로 추출하고 에텔추출액을 증발, 건조시킨 결과 원하는 화합물이 무색오일로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부적 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.22(s), 1.50(s), 1.64(s), 1.3-2.0(m), 2.7(-4.2(m), 3.33(m), 4.37(s) 및 4.42(s), 5.05(m), 5.45(m), 5.76(d,J=5.5), 5.90(d,J=5.5), 7.55 및 7.62(bs)ppm에서 신호를 나타내었다. NMR-스펙트럼에 따르면 본 화합물은 두 개의 가능한 디아스테레오머(diasfereomer)의 거의 1:1 혼합물이었다.

E. 피발로일옥시메틸 6-[2'-3"-아니노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란 에이트, 디하이드로클로라이드

에틸 아세테이트(30ml)에 용해된 실시예 3D에서 제조한 화합물(0.8g)의 교반용액에 물(30ml)와 염산을 가하여 pH=3으로 만들고 탄소상 Pd(10%)(0.4g)을 가하고 염산을 가하여 pH=3으로 유지시키면서 교반혼합물을 통해 수소를 기포화시켰다.

산이 더 이상 소모되지 않을 때 촉매를 여별하고 수성층을 분리하고 경빙-건조시킨 결과 화합물이 비결정성 분말로서 얻어졌다.

NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부적 표준물질로서 TMS)은 δ=1.22(S), 1.57(m), 1.3-2.2(m), 3.2-4.1(m), 3.03(m), 4.59(S), 5.5-5.7(m), 5.93(d,J=5,5) 및 8.2(m).ppm.에서 신호를 나타내었다. NMR-스펙트럼에 의하면 생성물은 두 개의 가능한 디아스테레오머의 거의 1:1 혼합물이었다.

[실시예 4]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(2"-아미도에틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트 디하이드로클로라이드

A.피발로일옥시메틸 6-[4'-(2"-아지도에틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트

실시예 3D에 기재된 방법으로 제조하되-N-티오포르밀-2-(3'-아지도프로필)-피페리딘 대신에 N-티오포르밀-4-(2'-아지도에틸)-피페리딘[실시예 3,3,3,에 기재된 방법으로 제조하되 2-(3'-하이드록시프로필)-피페리딘 대신에 4-(2'-하이드록시에틸)-피페리딘을 사용하여 제조]을 사용하여 제조하였다. NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부적 표준물질로 TMS 사용)은 δ-1.22(S), 1.48(S), 1.63(S), 0.8-2.1(m), 3.30(m), 2.80(m), 3.70(m), 4.37(S), 5.02(bd), 5.42(dMJ=4), 5.73(d,J=6), 5.87(d,J=6) 및 7.53(S)ppm.에서 신호를 나타내었다.

B.피발로일옥시메틸 6-4'-(2"-아미노에틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

실시예 3E에 기재된 방법으로 제조하되, 실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 4A에서 제조한 화합물을 사용하여 제조한 결과, 본 화합물이 무색 분말로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물질로서 TMS 사용)은 δ=1.20(S), 1.55(S), 1.72(S), 1.1-2.3(m), 3.02(m), 3.2-4.2(m), 4.55(S), 5.55(m), 5.77(d,J=6), 5.90(d, J=6) 및 8.13(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 5]

6-(3'-아미노메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노)-페니실란산, 모노하이드로클로라이드

A. 6-(3'-아지도메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노)-페니실란산

실시예 1D에 기재된 바와 같이 제조하되 N-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딘 대신에 N-포르밀-3-(아지도메틸)-페페리딘[실시예 1A,1B,1C에 기재된 방법에 따라 4-(3'-하이드록시프로필)-피페리딘 대신에 3-(하이드록시메틸)-피페리딘을 사용하여 제조]을 사용하여 제조한 결과, 상기 제목의 화합물이 무색분말로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(D₂O, 외부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.57(S), 1.72(S), 1.1-2.3(m), 3.40(m), 3.0-4.1(m), 4.30(S), 5.42(d,J=4), 5.60(d,J=4) 및 7.97(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

B. 6-(3'-아미노메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노-페니실란산, 모노하이드로클로라이드

실시예 1E에 기재된 바와 같이 제조하되, 실시예 1D의 화합물 대신에 실시예 5A의 화합물을 사용한 결과, 무색 비결정성 분말이 얻어졌다. NMR-스펙트럼(D₂O, 외부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.58(S), 1.73(S), 1.1-2.5(m), 3.08(d,J=6), 3.0-4.3(m), 4.32(S), 5.47(d,J=4), 5.59(d,J=4) 및 8.20(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 6]

피발로일옥시메틸 6-[(4'-(2"-아미노에틸)-헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일(gl)메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

A. 4-(2'-하이드록시에틸)-헥사하이드로-1H-아제핀

건조 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 리티움 알루미늄 하이드라이드(5.70g)의 교반 슬러리에 건조 테트라하이드로푸란(150ml) 중의 β-카베톡시메틸-카프로락탐(10.3g)을 30분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨후 냉각시키고 물로 매우 서서히 처리하여 침전을 여별하고 여액을 증발시킨 결과, 상기 제목의 화합물이 점성오일로서 얻어졌는바, 정화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

B. 피발로일옥시메틸 6-[(4'-(2"-아지도에틸)-헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일)-메틸렌아미노]-페니실란에이트.

실시예 3D에 기재된 바와 같이 제조하되, N-티오포르밀-2-(3'-아지도프로필)-피페리딘 대신에 N-티오포르밀-4-(2'-아지도에틸)-헥사하이드로-1H-아제핀[실시예 3,3,3에 기재된 방법에 따라 2-(3'-하이드록시프로필)-피페리딘 대신에 4-(2'-하이드록시에틸)-헥사하이드로-1-아제핀을 사용하여 제조]을 사용하여 제조한 결과 무색오일이 얻어졌다. IR-스펙트럼(CHCl₃)은 2100, 1760 및 1625cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고 NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물로서 TMS 사용)은 δ=1.20(S), 1.50(S), 1.63(S), 0.9-2.2(m), 3.30(t,J=6.5), 3.0-4.0(m), 4.38(S), 5.10(bd, J=4), 5.48(d,J=4), 5.75(d, J=6)5.92(D,J=6) 및 7.65(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

C. 피발로일일옥시메틸 6-[(4'-(2"-아미노에틸)-헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일)-메틸렌 아미노]-페니실란에이트, 디하이드로 클로라이드

실시예 3E에 기재된 바와 같이 제조하되, 실시예 3D의 화합물 대신에 실시예 6B의 화합물을 사용하여 제조한 결과, 상기 제목의 화합물이 무색분말로서 얻어졌다. IR-스펙트럼(CHCl₃)은 1770 및 1680cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고 NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물로서 TMS사용)은 δ=1.22(S), 1.55(S), 1.72(S), 0.9-2.3(m), (3.0(m), 3.4-4.1(m), 4.58(S), 5.60(m), 5.76(d,J=6), 5.95(d,J=6) 및 8.23(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 7]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-N,N-디메틸 아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

A. 4-(3'-N,N-디메틸아미노프로필)-피페리딘, 디하이드로클로라이드

메탄올(80ml) 및 물(10ml)에 용해된 4-(3'-N,N-디메틸아미노프로필)-피리딘(1g) 용액에 농염산(25ml) 및 PtO₂(0.5g)을 가한후, 수소의 이론적량이 소비될 때까지 혼합물을 수소화시키고 여과하여 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔재를 무수메탄올-에텔에서 결정시킨 결과, 무색 흡습성 결정체가 얻어졌다.

융점 : 235-236。C

B. N-티오포르밀-4-(3'-N,N-디메틸아미노프로필)-피페리딘

메틸렌클로라이드(40ml)에 용해된 4-(3'-N,N-디메틸아미노프로필)-피페리딘(7.2g, 그의 디하이드로클로라이드로부터 유리됨)용액을 얼음에서 냉각시켜 에틸 티오포름에이트(6.18ml)로 처리하고 1시간동안 실온에서 유지하고 증발시킨 결과 얻어진 황색 오일을 정화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

C. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-N,N-디메틸 아미노프로로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

실시예 3D에 기재된 바와 같이 제조하되, N-티오포르밀-2-(3'-아지도프로필)-피페리딘 대신에 N-티오포르밀-4-(3'-N,N-디메틸아미노프로필)-피페리딘을 사용하여 제조한 오일을 에틸아세테이트에 용해시키고 물을 가한 다음 pH=3이 되도록 염산을 가하면서 혼합물을 교반시켰다.

수성층을 분리하고 결빙-건조시킨 결과, 원하는 화합물이 무색분말로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물로서 MTS 사용)은 δ=1.22(S), 1.55(S)M 1.73(S), 2.92(S), 0.9-2.3(m), 2.9-4.5(m), 4.58(S), 5.56(d,J=4), 5.67(d, J=4), 5.80(d,J=6), 5.95(d,J=6) 및 8.18(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 8]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(2"-피페리디노에틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

본 화합물은 실시예 7B 및 7C에 기재된 방법에 따라 4-(3'-N,N-디메틸-아미노프로필)-피페리딘 대신에 4-(2'-피페리디노에틸)-피페리딘을 사용하여 제조하였다. NMR-스펙트럼 : (CD₂OD, TMS)δ=1.22(S), 1.55(S), 1.73(S), 1.2-2.3(m), 2.7-4.3(m), 4.55(S), 5.52(m), 5.60(d,J=4), 5.76(d,J=6), 5.91(d,J=6), 및 8.13(bs)ppm.

[실시예 9]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드,

A. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드.

알콜이 없는 클로로포름에 용해된 N-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딘(0.96g)용액을 -20。C로 냉각시키고 옥살릴클로라이드(0.38ml)를 적가하고 -20。C에서 1시간 방치한 용액을 알콜이 없는 클로로포름에 용해된 피발로일옥시메틸 6-아미노페니실란에이트(1.47g)교반용액에 -60。C-70。C에서 적가했다. 트리에탈아민(1.25ml)를 가하고 1시간내에 온도를 점차적으로 -10。C로 상승시켜 용매를 증발시키고 잔재를 에틸 추출하여 에텔추출액을 증발시켜 얻어진 오일을 이소프로판올에 용해시키고 이소프로판올에 1N 염산으로 처리하여 pH=1로 하였으며 염산으로 처리하는 중에 원하는 화합물이 결정되었다. 에텔을 가하고 혼합물을 얼음으로 냉각시켜 여과한 결과, 무색 결정체가 얻어졌다.

융점 : 146。C(분해) IR-스펙트럼(KBr)은 2100, 1770, 1750 및 1690cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고, NMR-스펙트럼(CD₃OC, 내부 표준물질로서 TMS 사용)은 δ=1.20(S), 1.55(S), 1.72(S), 0.9-2.2(m), 2.9-4.4(m), 4.55(S), 5.50(d,J=4.5), 5.61(d,J=4.5), 5.77(d,J=6), 5.90(d,J=6), 및 8.10(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

B.피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

물(25ml) 및 에틸아세테이트(25ml)에 용해된 피발로일옥시메틸-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 하이드로클로라이드(0.5g)의 교반용액에 바리움 설페이트(0.5g)상 5% 팔라디움을 가하고 혼합물을 실시예 3E에 기재된 바와 같이 수소첨가시키고 에텔과 함께 교반시키는 동안 무색 결빙-건조분말이 결정되었다. 현탁액을 냉각시키고 여과시킨 결과 상기 제목의 화합물이 무색결정체로서 얻어졌다. IR-스펙트럼(KBr)은 1785-1750 및 1690cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고, NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.22(S), 1.55(S), 1.72(S), 0.9-2.2(m), 2.95(m), 2.9-4.4(m), 4.55(s), 5.53(d,J=4), 5.60(d,J=4), 5.78(d,J=6), 5.91(d,J=6) 및 8.13(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 10]

실시예 9A 및 9B에 기재된 방법에 따라 피발로일옥시메틸 6-아미노페니실란에이트 대신에 각각 아세톡시메틸 6-아미노페니실란에이트, α-아세톡시에틸, 6-아미노페니실란에이트, α-에톡시카보닐옥시에틸, 6-아미노페니실란에이트 및 프탈리딜 6-아미노페니실란에이트를 사용하여 하기의 화합물을 제조하였다.

아세톡시메틸 6-[4'-(3"-아미노프로필-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

α-아세톡시에틸 6-4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

α-에톡시카보닐옥시에틸 6-[4'-3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-메니실란에이트, 디하이드로클로라이드

프탈리딜 6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

IR 및 NMR-스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.

[실시예 11]

피발로일옥시메틸 6-(4'-아미노메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노)-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

A. 피발로일옥시메틸 6-(4'-아지도메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노)-페니실란에이트, 하이드로클로라이드

실시예 9에 기쟈된 방법으로 제조하되, N-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딘 대신에-포르밀-4-(아지도메틸)-피페리딘을 사용하여 제조한 결과 무색결정이 얻어졌다. 융점 : 147。C(분해) IR-스펙트럼(KBr)은 2100, 1783, 1770, 1750 및 1693cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

B. 피발로일옥시메틸 6-(4'-아미노메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노)-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

실시예 9B에 기재된 바와 같이 제조하되, 실시예 9A의 화합물 대신에 실시예 11A의 화합물을 사용하여 제조한 결과 에탄올에서 무색 결빙-건조분말이 결정되었다.

융점:197。C(분해)IR-스펙트럼(KBr)은 1790, 1750 및 1697cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

[실시예 12]

실시예 1A, 1B, 1C, 9A, 9B에 기재된 방법에 따라, 4-(3'-하이드록시프로필)-피페리딘 대신에 각각 4-(4'-하이드록시부틸)-피페리딘, 4-(5'-하이드록시펜틸)-피페리딘, 4-(2'-하이드록시프로필)-피페리딘, 4-(1'-하이드록시에틸)-피페리딘 및 4-(2'-하이드록시부틸)-피페리딘을 사용하여 하기의 화합물을 제조하였다. 화합물은 하기와 같은 NMR-스펙트럼을 가졌다.

A. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(4"-아미노부틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

δ=1.22(S), 1.55(S), 1.73(S), 1.1-2.2(m), 2.8-4.5(m), 4.57(S), 5.53(d,J=4), 5.63(d,J=4), 5.78(d,J=6), 5.92(d,J=6), 및 8.13(bs)ppm.

B. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(5"-아미노펜틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

δ=1.22(S), 1.55(S), 1.73(S), 1.1-2.2(m), 2.88(m), 3.2-4.4(m), 4.56(S), 5.60(m), 5.78(d,J=6), 5.92(d,J=6), 및 8.13(bs)ppm.

C. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(2"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

δ=1.23(S), 1.53(S), 1.72(S), 1.36(d,J=7), 0.9-2.3(m), 3.0-4.5(m), 4.73(S), 5.53(d,J=4), 5.70(d,J=4), 5.86(d,J=5.5), 6.00(d,J=5.5) 및 8.00(bs)ppm.

D. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(1"-아미노에틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

δ=1.23(S), 0.8-2.3(m), 1.55(S), 1.75(S), 3.0-4.3(m), 4.73(S), 5.53(m), 5.70(d,J=4), 5.85(d,J=6), 5.98(d,J=6), 및 8.00(bs)ppm.

E. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(2"-아미노부틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

δ=1.23(S), 1.55(S), 1.73(S), 1.28(bt), 0.8-2.3(m), 2.9-4.2(m), 4.73(S), 5.4-5.7(m), 5.82(d,J=6), 5.98(d,J=6) 및 8.00(bs)ppm.

[출발물질의 제조]

4-(2'-하이드록시프로필)-피페리딘의 제조

메탄올(135ml)에 용해된 4-(2'-옥소프로필)-피리딘(13,7g)의 교반용액에 소디움 보로하이드드라이드(3.0g)을 적가하고 2시간 교반한 수 혼합물을 진공에서 건조시켜 진재를 에틸아세테이트와 무기염을 용해시키기에 충분한 최소량의 물사이에 분배시켜 유기상을 증발, 건조시킨 결과 얻어진 무색 오일상의 4-(2'-하이드록시프로필)-피리딘을 초산(100ml)에 용해시키고 3당량의 수소가 소비될때까지 애담스(Adam's)촉매(1g)의 존재하에 수소첨가시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 농축시킨 결과 조잡한 4-(2'-하이드록시프로필)-피페리딘이 얻어졌는바, 다음 단계에 직접 사용하였다. 유사한 방법으로 4-(2'-옥소부틸)-피페리딘으로부터 4-(2'-하이드록시부틸)-피페리딘이 생성되었다.

[실시예 13]

6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란산, 하이드로클로라이드

A. 벤질 6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 하이드로클로라이드

실시예 9A에 기재된 바와 같이 제조하되, 피발로일옥시메틸 6-아미노페니실란에이트 대신에 벤질 6-아미노페니실란에이트를 사용한 결과, 본 화합물이 무색결정으로서 얻어졌다.

융점:120。C(분해) NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물질로서 TMS 사용)은 δ=1.42(S), 1.68(S), 0.9-2.3(m), 3.0-4.5(m), 3.33(m), 4.55(S), 5.33(S), 5.52(d,J=4), 5.60(d,J=4), 7.42(S) 및 8.13(bs)ppm.에서 신호를 나타내었다.

B. 6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란산, 모노하이드로클로라이드 물(50ml) 및 에틸아세테이트 (25ml)의 혼합물에 용해된 벤질 6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 하이드로클로라이드(1.3g)의 용액에 바리움 설페이트(1.0g)상 5%팔라디움을 가하고 혼합물을 수소와 함께 30분간 격결히 진탕시켜 촉매를 여과하여 제거하고 수성층을 결빙-건조시킨 결과, 실시예 1E에서 제조된 바와 동일한 비결정성 분말이 얻어졌다.

[실시예 14]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜=메틸렌아미노]-페니실란에이트, 하이드로클로라이드

디메틸포름아미드(40ml)에 용해된 6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란산(4.0g)과 트리에탈아민(2.1ml)의 용액에 클로로메틸 피발레이트(3.0g)을 가하고 실온에서 철야방치하여 에틸아세테이트(160ml)로 희석시키고 물로 여러번 세척한 후, 증발, 건조시켜 얻어진 오일을 이소프로판올에 용해시키고 실시예 9A에 기재된 바와 같이 이소프로판올중의 염산으로 처리한 결과 실시예 9A에서 제조된 것과 동일한 결정체가 얻어졌다.

[실시예 15]

6-[4'-(3"아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란오일옥시메틸 D-α-아미노벤질-페니실리에이트, 트리하이드로클로라이드

A. 클로로메틸 6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트

디메틸포름아미드(40ml)에 용해된 6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란산(9.1g)의 용액에 트리에틸아민(4.5ml) 및 클로로아이오도 메탄(15ml)를 가하고 실온에서 3시간 방치한 후에 에틸아세테이트(150ml)로 희석하고 물로 여러번 세척했다. 염산을 가해 pH=2.5로 만들면서 유기상 및 물을 교반시켰다. 수성상을 분리시키고 수성 소디움 비카보레이트를 첨가하여 알칼리성으로 만든 후 메틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 증발, 건조시킨 결과 원하는 화합물이 오일로서 얻어졌다. IR-스펙트럼은 2100, 1760 및 1620cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

B. 6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란오일옥시메틸 D-α-아미노벤질페니실리네이트, 하이드로클로라이드

디메틸포름아미드(50ml)에 용해된 클로로메틸 6-[4'-(3"아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노] 페니실란에이트(4.4g) 용액에 포타시움 D-α-아지도벤질-페니실란에이트(4.5g)을 가하고 실온에서 24시간 교반시킨 후 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 여러번 세척하였다. 염산을 가해서 pH=3으로 만드는 동안 유기상을 교반시키고 탄소(3g)상 10%Pd를 가하고 염산을 가하여 pH=3으로 유지시키면서 교반용액을 통해 수소를 기포화시켰다. 산의 소모가 끝났을 때 촉매를 여별하고 수성상을 분리, 빙결-건조시킨 결과, 원하는 화합물이 비결정성 분말로서 얻어졌다.

IR-스펙트럼은 1775와 1685cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

[실시예 16]

6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란오일옥시메틸-7-(D-α-아미노페닐아세트아미도)-세팔로스포란에이트, 트리 하이드로클로라이드

실시예 15B에 기재된 방법에 따라, 포타시움 D-α-아지도벤질페니실리네이트 대신에 포타시움 7-(D-α-아지도페닐아세트아미도)-세팔로스포란에이트를 사용하여 제조하였다.

IR-스펙트럼은 1775, 1740 및 1685cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

[실시예 17]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아세트아미도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 하이드로클로라이드

알콜이 없는 클로로포름에 용해된 피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드(0.56g)의 교반용액을 -70。C로 냉각시키고 이 온도에서 알콜이 없는 클로로포름에 용해된 아세틸클로라이드(0.072ml)를 적가한후, 트리에틸아민(0.42ml)을 적가하고 온도를 -10。C로 상승시키면서 1시간 동안 계속 교반했다. 용매를 증발시키고 잔재를 에텔추출하고 에텔추출액과 물을 교반하면서 염산을 가하여 pH=3으로 만들었다. 수성상을 분리하고 결빙-건조시킨 결과 원하는 화합물이 비결정성 분말로서 얻어졌다.

NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.21(S), 1.55(S), 1.72(S), 0.9-2.3(m), 3.15(m), 3.1-4.4(m), 1.92(S), 4.55(S), 5.50(d,J=4), 5.60(d,J=4), 5.76(d,J=6), 5.92(d,J=6), 및 8.10(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 18]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-(N,N-디메틸아미노메틸렌아미노)-프로필-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

에틸아세테이트(10ml)에 용해된 피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아지도프로필-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트(0.5g)(그의 하이드로클로라이드로부터 유리될)용액에 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(0.3ml) 및 탄소(0.25g)상 10%Pd를 가했다. 혼합물을 1시간동안 대기안에서 수소첨가하고 여과하여 여액을 물로 세척하고 유기상을 물과 함께 교반하면서 염산을 가하여 pH=3으로 만들었다. 수성상을 결빙-건조시킨 결과 원하는 화합물이 무색분말로서 얻어졌다.

NMR-스펙트럼(CDOD, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 =1.22(S), 1.55(S), 1.73(S), 0.9-2.2(m), 3.09(S), 3.28(S), 2.9-4.4(m), 4.58(S), 5.58(m), 5.80(d,J=6), 5.93(d,J=6), 및 8.13(m)ppm에서 신호를 나타냈다.

[실시예 19]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-(헥사하이드로-1" H-아제핀-1" -일-메틸렌아미노)-프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하되, 디메틸포름아미드 디메틸아세틸 대신에 N-포르밀-헥사메틸렌이민-디메틸아세탈을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. IR-스펙트럼은 1785-1750 및 1685cm^-1에서 강한 띠를 나타내었다.

[실시예 20]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-(3"'-벤조일-1"'-우레이도)-프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트

건조 메틸렌클로라이드(25ml)에 용해된 피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아미노프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]페니실란에이트, 디하이드로클로라이드 (1.1g)의 빙-냉용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8ml) 및 벤조일 이소시안에이트(0.3ml)를 가하고 실온에서 2.5시간 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 물로 세척,증발, 건조시킨 결과, 상기 제목의 화합물이 오일로서 얻어졌다.

NMR-스펙트럼(CD₃OC, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.21(S), 1.50(S), 1.67(S), 0.9-2.3(m), 2.3-4.1(m), 3.38(q, J=6), 4.42(S), 5.08(bd, J=4), 5.50(d, J=4), 5.77(d, J=6) 5.95(d, J=6) 7.3-8.1(m), 8.80(bt) 및 9.27(s)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 21]

피발로일옥시메틸 6-[(4'-(2"-(3"'-메틸-1"'-우레이도)-에틸)-헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일)-메틸렌아미노]-페니실란에이트

건조 메틸렌클로라이드(25ml)에 용해된 피발로일옥시메틸 6-[(4'-(2"-아미노에틸)-헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일)-메틸렌 아미노]-페니실란 에이트, 디하이드로클로라이드(0.55g) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민(0.6ml)의 용액을 -35。C로 냉각시키고 일부에 메틸이소시안에이트를 가하고 혼합물을 실온으로 상승시키면서 2,5시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 세척하고, 증발, 건조시킨 결과 상기제목의 화합물이 황색오일로서 얻어졌다.

NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물질로서 TMS 사용)은 δ=1.23(S), 1.52(S), 1.67(S), 0.8-2.1(m), 2.75(d,J=4), 2.9-3.6(m), 4.39(S), 5.06(d, J=4), 4.93(m), 5.48(d,J=4), 5.77(d, J=6), 5.93(d, J=6) 및 7.60(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 22]

피발로일옥시메틸 6-[(4'-(2"-(3"-페닐-1"'-우레이도)-에틸)헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일)메틸렌아미노]-페니실란에이트

실시예 22의 방법에 따라 제조하되, 메틸이소시안에이트 대신에 페닐이소시안에이트를 사용한 결과 상기 제목의 화합물이 엷은 황색오일로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.22(S), 1.50=(S), 1.65(S), 0.8-2.2(m), 3.0-3.8(m), 4.39(S), 5.03(m), 5.46(d, J=4,5), 5.73(d, J=6), 5.92(d, J=6), 6.8-7.8(m) 및 7.55(bs)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 23]

피발로일옥시메틸 6-[(4'-(2"-에톡시카보닐 아미노-에틸)-헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일)-메틸렌아미노]-페니실란에이트

실시예 21의 방법으로 제조하되, 메틸이소시안에이트 대신에 에틸클로로포름에이트를 사용한 결과, 상기 제목의 화합물이 황색오일로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.23(S), 1.50(S), 1.66(S), 0.9-2,3(m), 1.36(t,J=7), 3.0-3,7(m), 4.12(d,J=7), 4.39(S), 5.09(d,J=4), 5.48(d,J=4), 5.75(d,J=6), 5.90(d,J=6) 및 7.61(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 24]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(2"-펜옥시카보닐아미노-에틸)-헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일)-메틸렌아미노]-페니실란에이트

실시예 21에 기재된 방법에 따르되, 메틸이소시안에이트 대신에 페닐클로로포르메이트를 사용하여 제조한 결과, 본 화합물이 황색거품으로 얻어졌다. NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.23(S), 1.52(S), 1.67(S), 0.8-2.1(m), 3.1-3.9(m), 4.24(S), 5.10(d,J=4), 5.50(d, J=4), 5.77(d,J=6), 5.93(d,J=6), 7.0-7.7(m) 및 7.65(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 25]

비스 (6-[4'-(3"-아미노 프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란오일옥시)-메탄, 테트라하이드로클로라이드

A. 비스 (6-[4'-(3"-아미노 프로필)-1-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란오일옥시)-메탄

알콜이 없는 클로로포름에 용해된 N-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딘(0,96g)용액을 -20。C 로 냉각시키고 옥살릴클로라이드(0.38ml)를 적가하여 -20。C에서 1시간 방치한 후, 이 용액을 -60。C-70。C에서 알콜이 없는 클로로포름에 용해된 비스(6-아미노페니실란오일옥시)-메탄(1g)의 교반용액에 적가하고 트리에틸아민(1.25ml)을 가한다음 한 시간내에 온도를 점차적으로 -10。C로 상승시켰다.

용매를 증발하고 잔재를 에틸 아세테이트로 추출하고 추출액을 물로 세척, 증발, 건조시킨 결과 상기 제목의 화합물이 황색오일로서 얻어졌다. IR-스펙트럼(CDCl₃)은 2100, 1765 및 1630cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고, NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.51(S), 1.68(S), 1.0-2.2(m), 3.26(t), 2.6-3.2(m), 3.7-4.2(m), 4.38(S), 5.03(d,J=4), 5.43(d,J=4), 5.87(S) 및 7.53(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

B. 비스 (6-[4'-(3"-아미노 프로필)-1'피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란오일옥시)-메탄, 테트라하이드로클로라이드

에틸아세테이트(35ml)에 용해된 비스(6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페실란오일옥시)-메탄(0.9g)의 교반용액에 물(35ml)와 염산을 가하여 pH=3으로 만든 후 바리움설페이트(0.75g)상 5% pd를 가하고 혼합물을 실시예 3E에 기재된 바와 같이 수소첨가시킨 결과, 원하는 화합물이 밝은 황색 결빙-건조분말로 얻어졌다.

IR-스펙트럼(KBr)은 1775 및 1690cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고, TMS-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.58(S), 1.75(S), 1.0-2.3(m), 3.0(m), 3.2-4.4(m), 4.63(S), 5.63(m), 6.00(S) 및 8.21(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 26]

비스 (6-[4'-아미노메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란오일옥시)-메탄, 테트라 하이드로클로라이드

실시예 25의 A 및 B의 방법에 따르되, N-포르밀-4-(3'-아지도 프로필)-피페리딘 대신에 N-포르밀-4-아지도메틸-피페리딘을 사용하여 제조한 결과, 원하는 화합물이 얻어졌다.

NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.56(S), 1.75(S), 3.00(m), 1.2-2.5(m), 2.9-4.7(m), 4.63(S), 5.63(m), 6.00(S), 및 8.26(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 27]

피발로일옥시메틸 6-[(4'-(1",3"-디아미노프로필-2")-헥사하이드로- 1'H-아제핀-1'-일)메틸렌아미노]-페니실란에이트, 테트라하이드로클로라이드

A. 4-(1',3'-디하이드록시프로필-2')헥사하이드로-1H-아제핀

테트라하이드로푸란(100ml)에 현탁된 리티움 알루미늄 하이드라이드(5.7g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해된 β-(디카베톡시메틸)-카프로락탐(13.0g)을 질소대기하에 30분간 걸쳐 적가하고 반응혼합물을

간 동안 환류한 후 실온으로 냉각시키고 물을 매우 천천히 첨가하므로 과량의 리티움 알루미늄 하이드라이드가 분해되었다. 형성된 침전을 여별하고 여액을 진공에서 증발시킨 결과 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 잔재가 얻어졌다.

B. 4-(1',3'-디브로모프로필-2')-헥사하이드로-1H-아제핀

48% 브롬화 수소산(20ml)에 용해된 4-(1',3'-디하이드록시 프로필-2')-헥사하이드로-1H-아제핀(8.84g)용액을 진공에서 증발, 건조시키고 그 잔재에 포스포러스 트리브로마이드(2ml)를 가해 그 혼합물을 수증기 욕조에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 잔재를 에텔(2×200ml)로 추출하고 프로판올-2로 분쇄시키는 동안 결정되었다.

C.4-(1',3'-디아지도프로필-2')-헥사하이드로-1H-아제핀

물(10ml)과 메탄올(10ml)의 혼합물에 현탁된 4-(1',3'-디브로모프로필-2')-헥사하이드로-1H-아제핀(3.80g)현탁액에 소디움아지드(2.60g)을 가하고 반응 혼합물을 오일욕조상에서 42시간 환류시킨후 초기 부피의 1/2로 증발시키고 물을 가하여 얻어진 투명한 용액에 30% NaOH(3ml)를 가하고 혼합물을 에텔(3×23ml)로 추출하여 에텔 상(相)을 소디움카보네이트 상(相)에서 증발, 건조시켰다. NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=2.6-3.2(m), 3.42(d,J=6), 0.9-2.2(m), 2.60(S), ppm에서 신호를 나타내었다.

내부 표준물질로 TMS를 사용하였다.

D. N-티오포르밀-4-(1',3'-디아지도프로필-2')-헥사하이드로-1H-아제핀

실시예 3C의 방법에 따르되, 2-(3'-아지도프로필)-피페리딘 대신에 상기 C단계의 화합물을 사용한 결과 원하는 화합물이 얻어졌는바, 다음 단계에 사용하였다. NMR-스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.0-2.3(m), 3.43(d,J=6), 3.4-4.2(m) 및 6.30(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

내부표준물질로 TMS를 사용하였다.

E. 피발로일옥시메틸 6-[(4'-(1",3"-디아지도 프로필-2")-헥사하이드로-1H-아제핀-1'-일)-메틸렌아미노]-페니실란에이트

실시예 3D의 방법에 따라 제조하되, N-티오포르밀-2-(3'-아지도프로필)-피페리딘 대신에 상기D 단계의 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 얻었다. NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물질로 TMS 사용)는 δ=1.22(S), 1.50(S), 1.67(S), 1.0-2.3(m), 3.1-3.8(m), 3.38(d,J=6), 4.38(S), 5.10(d,J=4), 5.48(d,J=4), 5.73(d,J=6), 5.90(d,J=6), 및 7.63(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

내부 표준물질로 TMS를 사용하였다.

F. 피발로일옥시메틸 6-[(4'-(1",3"-디아미노프로필-2")-헥사하이드로-1'H-아제핀-1'-일)-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 트리하이드로클로라이드

실시예 3E의 방법에 따라 제조하되, 실시예 3D의 화합물 대신에 상기 E 단계의 화합물을 사용한 결과 원하는 화합물이 비결정성 분말로서 얻어졌다. NMR-스펙트럼(CD₃OD, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.21(S), 1.55(S), 1.74(S), 1.3-2.4(m), 2.9-3.5(m), 3.2-4.1(m), 4.60(S), 5.62(m), 5.78(d,J=6), 5.95(d,J=6), 및 8.28(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

항생작용 : IC₅₀(μg/me) : 슈도모나스 예루기노사(pseudomonas aeruginosa)[BA2] : 20, 이. 콜리(E,coli)[HA2]: 0.05, 살모넬라 피뮤티리움[NCTC 5710]: 0.05

[실시예 28]

피발로일옥시 메틸 6-[(4'-(3"-설파미노프로필-피페리딜-1')-메틸렌아니모-페니실란에이트, 트리메틸아민염

에틸아세테이트(25ml)에 용해된 실시예 9A에서 제조된 피발로일옥시메틸 6-[(4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜)-메틸렌아미노]-페니실란에이트(1.0g)용액에 트리에틸 아미노-설퍼티옥사이드(0.28g) 및 10% Pd/c(1.0g)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 대기압하에 수소첨가시키고 촉매를 여별하고 여액을 진공에서 증발시킨 결과, 원하는 화합물이 황색거품으로 얻어졌다. NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.23(S), 1.52(S), 1.68(S), 0.8-2.1(m), 3.2(S), 2.9-4.3(m), 4.53(S), 5.5-5.8(m), 5.73(d,J=6), 5.93(d,J=6), 및 7.91(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 29]

피발로일옥시메틸 6-[(4'-설파미노 메틸피페리딜)-1')-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 트리메틸아민염

실시예 28에 기재된 방법에 따라 제조하되 해당하는 프로필화합물 대신에 6-[(4'-아지도메틸-1'-피페리딜)-메틸렌아미노]-페니실란에이트를 사용한 결과 원하는 화합물이 얻어졌다.

NMR-스펙트럼(CD₃)₂S0), 내부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.16(S), 1.44(S), 1.64(S), 1.0-2.0(m), 2.65(m), 3.07(S), 2.8-4.2(m), 4.49(S), 5.52(m), 5.76(d,J=6), 5.90(d,J=6), 및 8.02(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 30]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(아미노아세틸아미노-메틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로 클로라이드

A.피발로일옥시메틸 6-[4'-(아지도 아세틸아미노-메틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 하이드로 클로라이드

건조 메틸렌클로라이드(75ml)에 현탁시킨 피발로일옥시메틸 6-(4'-아미노메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노)-페니실란에이트, 디하이드로 클로라이드(1.59g)교반 현탁액을 -70。C 로 냉각시키고 아지도아세틸클로라이드(0.39g)을 가한 후 트리에틸아민(1.4ml)을 가하고 2시간 동안 계속 교반시키면서 온도를 0℃로 상승시켰다. 용매를 증발시키고 잔재를 에틸아세테이트와 물로 진탕시켜 유기상을 물로 세척하고 깨끗한 물과 함께 교반하면서 염산을 가하여 pH=3으로 만들었다. 수성상을 분리 및 결빙-건조시킨 결과 원하는 화합물이 무색분말로서 얻어졌다.

IR-스펙트럼(KBr)은 2100, 1790-1750 및 1685cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고 NMR-스펙트럼(CDCl₃, 내부 표준물질로서 TMS 사용)은 δ=1.23(S), 1.55(S), 1.73(S), 1.1-2.3(m), 3.26(m), 4.00(S), 3.1-4.3(m), 4.57(S), 5.63(S), 5.80(d,J=6), 5.96(b,J=6) 및 8.00(S)ppm에서 신호를 나타냈다.

B. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(아미노아세틸아미노-메틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

물(50ml)에 용해된 실시예 30A의 혼합물(0.73g)의 용액에 염산을 가하여 pH=3으로 만들고 10% Pd-C(1g)을 가하고 염산을 가하여 pH를 3으로 유지하면서 수소를 교반용액을 통해 기포화시켰다. 산의 소모가 끝났을 때 촉매를 여별하고 여액을 결빙=건조시킨 결과 상기 제목의 화합물에 무색분말로서 얻어졌다.

IR-스펙트럼(KBr)은 1790-1755 및 1690cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고, NMR-스펙트럼(D₂O, TMS가 외부 표준물질로 사용)은 δ=1.23(S), 1.53(S), (1.72(S), 3.23(d,J=6), 1.2-2.2(m), 3.81(S), 3.1-4.2(m), 4.53(d,J=4), 5.70(d, J=4), 5.83(d, J=6), 6.00(d, J=6) 및 7.97(S)ppm에서 신호를 나타냈다.

[실시예 31]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(β-아미노프로피오닐 아미노메틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

A.피발로일옥시메틸 6-[4'-(β-아지노프로피오닐 아미노메틸)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 하이드로클로라이드

실시예 30A에 기재된 바와같이 제조하되, 아지도 아세틸클로라이드대신에 β-아지도프로피오닐클로라이드를 사용한 결과, 무색 분말이 얻어졌다. IR-스펙트럼(KBr)은 2100, 1785-1750, 1685cm^-1에서 강한띠를 나타내었다. NMR-스펙트럼(외부 표준물질로 TMS 사용)은 δ=1.23(S), 1.53(S), 1.72(S), 1.2-2.3(m), 2.60(m), 3.20(m), 3.70(m), 3.0-4.3(m), 4.8(S), 5.53(d,J=4), 5.70(d,J=4), 5.70(d,J=4), 5.86(d, J=6), 6.03(d,J=6), 및 8.03(S)ppm에서 신호를 나타냈다.

B. 피발로일옥시메틸 6-[4'-(β-아미노프로피오닐아미노-메틸-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 디하이드로클로라이드

실시예 30B에 기술한 방법으로 제조하되, 실시예 30A의 화합물 대신에 실시예 31A의 화합물을 사용한 결과, 본 화합물이 결빙-건조분말로서 얻어졌다. IR-스펙트럼(KBr)은 1785-1750cm^-1및 1685cm^-1에서 강한 띠를 나타내었고 NMR-스펙트럼(D₂O, 외부 표준물질로서 TMS 사용)은 δ=1.22(S), 1.53(S), 1.72(S), 1.1-2.3(m), 2.70(t, J=6), 3.3(m), 2.9-4.3((m), 3.7(S), 5.55(d,J=4), 5.70(d,J=4), 5.85(d, J=6), 6.00(d,J=6), 및 8.02(S)ppm에서 신호를 나타내었다.

[실시예 32]

피발로일옥시메틸 6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란에이트, 하이드클로로라이드

건조 클로로포름(35ml)에 용해된 피발로일옥시메틸 6-아미노페니실란 에이트(3.3g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7ml)의 용액에 N-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딘-디메틸 설페이트 착화물[Chem. Ber. 101,41(1968)에서 Brederick와 그의 동료들에 의한 방법으로 제조](3.2g)을 가하고 C-5℃에서 20시간 방치한후, 용매를 증발시키고, 잔재를 에틸아세테이트로 추출시켜 에틸아세테이트 추출액을 증발시킨 결과 얻어진 오일을 이소프로판올에 용해하고 이소프로판올중의 1N 염산으로 처리하였다.

생성된 결정성 염화수소는 실시예 9A에서 제조된 것과 동일하였다.

[실시예 33]

6-[4'-(3"-아지도프로필)-1'-피페리딜-메틸렌아미노]-페니실란산

건조에텔(40ml)에 용해된 N-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딘-디메틸 아세탈(2.4g)[Chem.Ber. 101 41(1968)에서 Bredereck와 그의 동료들에 의한 방법에 따라 N-포르밀-4-(3'-아지도프로필)-피페리딘-디메틸설페이트 착화합물로부터 제조]용액을 -30℃에서 교반시킨후, 30분내에 온도를 0℃로 상승시키고 혼합물을 물(100ml)로 진탕시켜 수성상을 분리, 결빙-건조시킨 결과 실시예 1D에서 제조한 것과 동일한 생성물이 얻어졌다.

"에텔"이라는 용어가 단독으로 사용될 때는 디에틸에텔을 의미한다.

Claims (1)

1. 일반식(2)로 나타낸 아미드나 티오아미드의 반응성 유도체를 일반식(3)의 6-아미노 페니실란산 유도체와 반응시켜서 일반식(1)로 나타내는 신규의 치환된 6β-아미디노 페니실란산 화합물을 제조하는 방법.

   

   식중, A는 임의로 아미노기와 치환될 수 있는 1-6 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄, 포화 혹은 불포화된 지방족 탄화수소기, R₁은 수소이거나, 1-4 탄소원자의 저급 알킬기, R₂는 수소이거나, 1-4 탄소원자의 저급 알킬기 또는 1 혹은 2 염기의 카르복실산이나, 황산, 설폰산, 설핀산, (정)인산, 포스폰산으로부터 유도된 모노아실기이며 비치환 또는 치환된 카바모일, 구아닐 그리고 구아닐카바모일기 일 수 있다.

   R₁과 R₂가 모두 수소일 경우 일반식(1)의 화합물은 상응하는 니트로, 아지도 혹은 할로겐 화합물로부터 수소첨가 반응이나 가아미노분해에 의해 얻어진다. R₁과 R₂가 모두 수소를 뜻할 때, 알킬화, 아실화반응 혹은 아미디노기로의 전환을 공지의 방법으로 행할수도 있다.

   나아가서 R₁과 R₂는 함께 일반식

   

   (R₃와 R₄는 각각 수소, 저급알킬기, 페닐 또는 페닐-저급알킬기를 뜻하며, R₃와 R₄가 질소와 함께 4-7 탄소원자를 가진 포화된 단일환을 형성할 수도 있다)로 나타내는 하나의 기를 의미하기도 한다.

   경우에 따라

   

   은 니트로나아지도기 또는 할로겐원자로 보호하거나 치환시키기도 하는데 이 경우 반응도중에 공지의 방법을 써서 보호기를 제거시킨다.

   

   기는 4-11 탄소원자를 가진 단일환계(單一環界)를 뜻한다.

   P는 아래의 페니실란산기를 뜻한다.

   

   Z는 산소 또는 유황을 뜻한다.

   R₆는 수소, 트리알킬실릴기 이다.