KR0167718B1 - 베타-메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

베타-메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 β-메틸 카르바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 하기 일반식(2)의 포밀 카르바페넴 화합물을 위티히 시약과 반응시켜 일반식(3)의 화합물을 얻고, 이 화합물로부터 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 일반식(1)의 화합물은 녹농균을 제외한 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내며 경구 투여시 높은 흡수율을 나타낸다.

Description

β-메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 녹농균을 제외한 그람 음성균 및 그람 양성균에 대한 항균활성이 뛰어나고 경구 흡수율이 높은 새로운 β-메틸 카르바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성믈에 관한 것이다.
광범위 항균 스펙트럼을 갖는 티에나마이신(미국특허 3, 950, 357)이 발표된 이래, 보다 뛰어난 항균력을 가지며 데히드로펩티다 제-1 효소에 안정한 카르바페넴계 항생제를 개발하려는 노력이 계속되어 그 결과 메로페넴(유럽특허 126587), 바이어페넴(일본특허 425779) 등과 같은 주사용 화합물들이 보고되었으며, 최근에는 경구용 카르바페넴계 항생제로서 트라이박탐(유럽특허 416953)계 화합물로 개발되었다. 그러나 이들 카르바페넴계 항생제는 12단계 이상이 요구되는 다단계 생산 공정에서 이성체의 분리가 용이하지 않으며 연쇄상구균(Streptococcus facium)과 엔테로박터 클로아크(Enterobacter cloacae)에 대한 항균 활성이 낮고 특히 녹농균에는 항균 효과가 없는 단점이 나타났다.
본 발명자는 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대하여 우수한 항균 활성을 가지면서도 체내 흡수도가 향상된 항균제를 개발하기 위하여 연구를 행한 결과, 우수한 경구 흡수도를 갖는 새로운 카르바페넴계 유도체를 개발하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 그람 양성균은 물론 녹농균을 제외한 그람 음성균에 대하여 우수한 항균 작용을 가지며 높은 경구 흡수율을 나타내는 새로운 카르바페넴 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 일반식(1)의 β-메틸 카르바페넴 유도체를 제공한다:
상기 식에서 R2는 히드록시, 저급 알킬 또는 알콕시기를 나타내며, R3은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고, X는 산소 또는 질소 원자이고, R은 수소원자이거나, 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온이다.
또한 본 발명에서는 하기 일반식(2)의 포밀 카르바페넴을 위티히 시약(Wittig reagent)과 반응시켜 하기 일반식(3)의 화합물을 제조하고, 일반식(3)의 화합물의 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 일반식(1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
여기에서 R1은 히드록시 보호기를 나타내며, R4는 카르복실 보호기를 나타내고, R, R2, X 및 R3는 일반식(1)에서 정의한 것과 같다.
더 나아가 본 발명에서는 일반식(1)의 화합물과 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(1a)와 (1b)의 2개 이상의 입체 이성질체 및 그 화합물을 포함할 수 있다:
상기 식에서 (1a) 화합물은 트랜스 화합물, (1b) 화합물은 시스 화합물을 나타낸다.
일반식(1)에서 R2는 히드록시이거나, 저급 알킬 또는 알콕시기로서 메틸, 메톡시, 에톡시가 바람직하다. X는 산소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, R3는 수소 원자 또는 저급 알킬로서 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다. R은 수소원자이거나 무기 또는 유기 염기로 부터 유도된 양이온으로서, 약제학적으로 허용되는 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 라이신, 에탄올아민 또는 N, N'-디벤질에틸렌디아민을 예로 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반식(1)의 양이온염으로는 나트륨 또는 칼륨염이 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(1a) 또는 (1b)의 구조를 가지는 대표적인 화합물은 다음과 같다:
(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(Z)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(Z)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(Z)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-카르복실산-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(Z)-2'-카르복실산-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산;
(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-1'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 및
(1S, 5R, 6S)-2-[(Z)-1'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산.
본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물은 녹농균을 제외한 대두분의 박테리아에 대하여 우수한 항균 활성을 나타낸다.
일반식(1)의 화합물은 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
여기에서, R, R1, R2, R3, R4및 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응도에서 히드록시 보호기 R1은, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 알릴옥시 카르보닐이 될 수 있으며, t-부틸디메틸실릴 또는 트리에틸실릴이 바람직하다. 카르복실 보호기 R4는 알릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 또는 p-t-부틸벤질이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법을 단계별로 설명하면 다음과 같다.
(1) 제1단계
출발물질인 일반식(2)의 포밀 카르바페넴을 벤젠, 톨루엔 및 이들의 혼합물 등에서 안정화된 위티히 시약과 반응시켜 일반식(3)의 시스-, 트랜스- 화합물을 얻는다. 일반식(2)의 포밀 카르바페넴은 본 발명자의 대한민국 특허출원 제93-26675호(1993. 12. 7.)에 기재된 화합물이다. 반응은 실온 내지 60℃에서 12시간 내지 24시간동안 반응시키면 충분하다. 얻어진 일반식(3)의 화합물은 2'-위치에 불포화 화합물의 이성질체인 시스-트랜스 혼합물로 얻어지므로 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 제2단계 반응에 사용하는 것이 효과적이다.
(2) 제2단계
제1단계에서 얻은 일반식(3)의 화합물로부터 히드록시 보호기 R1과 카르복실 보호기 R4를 제거하는 단계인 제2단계는, 베타락탐 화학분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 바와 같이 제거할 보호기의 성질에 따라 좌우된다. 예를 들면 일반식(3)의 히드록시 보호기 R1이 트리에틸실릴옥시기인 경우에는 1M HCl 용액을 사용하여 제거할 수 있다. 히드록시 보호기 제거 반응은 THF와 물의 혼합 용매를 사용하여 빙냉하에서 실시하는 것이 바람직하며, 반응에 소요되는 시간은 1 내지 2시간이다. 반응이 완결되면 목적 생성물을 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수하여 정제한 다음 카르복실 보호기를 제거한다.
일반식(3)의 카르복실 보호기 R4가 p-니트로벤질 또는 p-t-부틸벤질인 경우에는 탄소상 팔라듐, 산화 백금의 공지의 촉매를 사용하여 촉매 환원 반응으로 보호기를 제거하여 일반식 (1a) 또는 (1b)의 목적 화합물을 수득할 수 있다. 또한 R4가 알릴인 경우에는 THF, 염화메틸렌 등의 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 트리페닐 포스핀 및 2-에틸헥산온산과 반응시킴으로써 보호기를 제거하여 일반식(1a) 및 (1b)의 목적화합물을 제조할 수 있다. 카르복실 보호기 제거 반응은 15 내지 30℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며 소요시간은 2 내지 3 시간이다. 상기 방법으로 제조한 일반식(1a) 및 (1b)의 혼합물은 통상적인 기술에 따라서 분리 및 정제할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 나트륨 또는 칼륨염 등으로 전환시킬 수도 있다.
본 발명의 화합물은 병원성 박테리아에 의해 발생되는 국소적 세균 감염에 따른 여러가지 질병을 치료하기 위하여, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 경구 또는 비경구적으로 사람을 포함한 동물에 사용될 수 있으며, 2, 5 내지 100㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60㎎/㎏(체중)의 양을 1일 1회 또는 분할 투여할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다. 단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[아세토닐트리페닐포스포란의 제조]
아세토닐트리페닐포스포늄 클로라이드 10g을 상온에서 물 100ml에 용해시키고 반응온도를 0℃로 하고 교반하면서 1N NaOH로 pH 8-9로 적정하면 흰색의 침전물이 생성되었다. 이 흰색 고체를 여과한 다음 물 100ml로 세척하고 건조시켰다.
[제조예 2]
[시아노트리페닐포스포란의 제조]
시아노트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 제조예 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
[제조예 3]
[알릴(1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
(방법 A)
알릴(1S, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 10g을 상온에서 무수 디클로로메탄 200ml에 용해시킨 후 이산화망간 33g을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한 후 15시간 동안 가열, 환류시켰다. 이 반응물을 소량의 실리카겔과 셀라이트로 여과한 다음 감압하에서 용매를 증발시켜 제거함으로써 표제 화합물 8.2g을 얻었다.
(방법 B)
디에틸술폭시드 5.0ml를 무수 디클로로메탄 60ml에 용해시킨 후 -78℃에서 트리플루오로무수아세트산 5.5ml를 적가한 다음 동온도에서 30분동안 교반하였다. 상기 반응물에 알릴(1S, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 5.0g을 무수 디클로로메탄 15ml에 용해시킨 용액을 천천히 가한 후 트리에틸아민 13.5ml을 적가하였다. 반응액을 동온도에서 1시간동안 교반시킨 후 물로 희석시키고 아세트산에틸로 추출하여 분리한 후 유기층을 1N 염산과 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 3.1g을 얻었다.
[실시예 1]
[칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-1'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
(단계 1)
알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-1'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 1에서 제조한 아세토닐트리페닐포스포란 1.21g을 톨루엔 용매에 교반하면서 반응온도를 50℃로 유지하고 제조예 3에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-1'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 1.0g을 톨루엔 5.0ml에 용해시켜 천천히 적가하였다. 동일 온도에서 12시간 교반시킨 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 10%(아세트산에틸/헥산) 용매를 첨가하고 30분간 교반한 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 표제 화합물 750㎎을 얻었다.
(단계 2)
1) 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-1'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-1'-부텐-3'-온실레이트 1.4g을 THF 10.0ml와 H2O 5.0ml에 넣고 반응온도를 0℃로 한 다음 1 N HCl 9.6ml를 천천히 적가하였다. 동온도에서 1시간동안 교반한 후 탄산수소나트륨 포화 용액으로 반응액을 중화시키고 과량의 아세트산에틸로 유기층을 추출한 다음 소금물로 세척하고 유기층을 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제화합물 760㎎을 얻었다.
2) 칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-1'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-1'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 1.20g을 무수 디클로로메탄 6.0ml와 아세트산 에틸 6.0ml에 용해시키고 트리페닐포스핀 0.05g, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 0.13g, 2-에틸헥산온산 0.12g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.60g을 차례로 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액에 물 2.0ml를 가한 다음 감압하에서 유기용매를 증류제거하였다. 농축수용액을 에테르로 세척한 다음 수층을 MPLC로 분리, 정제 후 동결건조하여 표제 화합물 0.13g을 얻었다.
[실시예 2]
칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
(단계 1)
알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 2에서 제조한 시아노트리페닐포스포란 1.20g을 톨루엔 용매에 교반하면서 반응온도를 50℃로 유지하고 제조예 3에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-포밀-6[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.70g을 톨루엔 12ml에 용해시켜 천천히 적가하였다. 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.33g을 얻었다.
(단계 2)
1) 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 1.41g을 사용하고 1시간동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 0.64g을 얻었다.
2) 칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 97㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 2)와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 44㎎을 얻었다.
[실시예 3]
[칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
(단계 1)
알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
에톡시카르보닐트리페닐포스포란 0.44g과 알릴(1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.50g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.47g을 얻었다.
(단계 2)
1) 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.29g을 사용하고 1시간동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 74g을 얻었다.
2) 칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 74㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 2)와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 3.6㎎을 얻었다.
[실시예 4]
[칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
(단계 1)
알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
에톡시카르보닐 메틸트리페닐포스포란 0.46g과 알릴(1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.50g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.48g을 얻었다.
(단계 2)
1) 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.19g을 사용하고 1시간동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 0.11g을 얻었다.
2) 칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 108㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 2)와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 36㎎을 얻었다.
[실시예 5]
[칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-카르복실산-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
(단계 1)
알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
알릴옥시트리페닐포스포란 0.55g과 알릴(1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.60g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.58g을 얻었다.
(단계 2)
1) 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-알릴옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 92㎎을 사용하고 1시간동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 37㎎을 얻었다.
2) 칼륨(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-카르복실산-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-알릴옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 35㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 2)와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 14㎎을 얻었다.
상기 실시예들에 의해 제조된 본 발명에 따른 β-메틸카르바페넴계 유도체들의 항균 작용을 트라이박탐, SUN-5555를 대조물질로 사용하여 뮬러-힌톤 한천(Mller-Hinton agar)에서 2배수 한천 희석에 의한 한천 배지 희석법(Hoechst 345)에 의거, 최소 성장 저해 농도(MIC)를 측정하여 시험하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 시험균주는 훽스트(Hoechst) 표준 균주를 사용하였으며 균의 접종은 약 107균체 형성 단위/ml를 포함하도록 하였고 37℃에서 약 18시간 경과된 후 균의 성장을 관찰하였다.
상기한 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 β-메틸 카르바페넴 유도체는 대조 물질인 경구용 페넴 화합물(SUN-5555)과 트라이박탐에 비해 대체로 항균 활성이 우수함을 알 수 있으며, 특히 대장균(Escherichia coli)에서 4배 이상의 항균력을 나타내었다. 대조물질인 트라이박탐과 비교시에 대부분 균주에서 우수한 항균 효과를 나타내었고, 특히 협막간균(Klebsiella oxytoca)에서 4배 이상의 강력한 항균력을 나타내었다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(1)의 β-메틸 카르바페넴 유도체 화합물:
    상기 식에서 R2는 히드록시, 저급 알킬 또는 알콕시기를 나타내며, R3는 수소원자 또는 저급 알킬을 나타내고, X는 산소 또는 질소이고, R은 수소원자이거나, 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물: (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-시아노-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-에틸옥시카르보닐-2'-메틸-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-카르복실산-1'-에텐일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2'-부텐-3'-온일]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 하기 일반식(2)의 포밀 카르바페넴을 화합물을 위티히 시약(Wittig reagent)과 반응시켜 하기 일반식(3)의 화합물을 제조하고, 일반식(3)의 화합물의 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 일반식(1)의 화합물의 제조 방법:
    상기 식에서 R2, R3, X 및 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같고, R1은 히드록시 보호기를 나타내고, R4는 카르복실 보호기를 나타낸다.
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