FR2590256A1 - Carbamoyloxymethylalkylcarbapenemes, leur procede de preparation - Google Patents

Abstract

ACIDE (1S, 5R, 6S)-6-(1R)-1-HYDROXYETHYL-2-(CARBAMOYLOXYMETHYLE EVENTUELLEMENT ALKYLE)-1-ALKYL-1-CARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLIQUE ANTIBACTERIEN DE HAUTE EFFICACITE ET SON DERIVE REPRESENTE PAR LA FORMULE I ET SA PREPARATION : (CF DESSIN DANS BOPI) (DANS LAQUELLE R EST L'HYDROGENE OU UN GROUPE PROTECTEUR DE L'HYDROXY; R EST UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR; R EST L'HYDROGENE OU UN ALKYLE INFERIEUR; ET R EST L'HYDROGENE OU UN GROUPE FORMANT UN SEL OU UN ESTER).

Description

1.

L'invention concerne un acide (lS,5R,6S)-6-/(lR) -1-

hydroxyéthyl/7-carbamoyloxyméthyl-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-3-

carboxylique et ses dérivés actifs contre les bactéries Gram-

positives et Gram-négatives et répondant à la formule (I): CH3 CH. Ro10 / R2 (I) O (dans laquelle, R est l'hydrogène ou un groupe protecteur de l'hydroxy; R2 est un groupe alkyle inférieur, 2. R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et R4 est l'hydrogène ou un groupe formant un sel ou

un ester).

Le groupe protecteur de l'hydroxy R1 est de préféren- ce un groupe tri(alkyle en C1 à C5)silyle (par exemple un

groupe triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle).

Le groupe alkyle inférieur R2 contient de préféren-

ce 1 à 5, en particulier 1 à 3 atomes de carbone (par exemple

un groupe méthyle, éthyle, propyle).

Le groupe alkyle inférieur R3 contient de préférence 1 à 5, en particulier 1 à 3 atomes de carbone (par exemple un

groupe méthyle, éthyle, propyle).

Le groupe formant un sel R4 peut de préférence être celui qui est classique dans la chimie des pénicillines et

des céphalosporines qui forme un ion pharmaceutiquement accep-

table et qui appartient aux groupes I à III et aux périodes 2 à 4 de la Classification Périodique. Celui-ci peut être de

préférence unnmtal léger /par exemple un métal alcalin (par exem-

ple le sodium, le potassium,le lithium), un métal alcalino-

terreux (par exemple le magnésium, le calcium), l'aluminium

etc.7. Un sel d'alkylamine en C1 à C12 (par exemple la trimé-

thylamine, la triéthylamine, la méthylmorpholine) ou une base aromatique en C4 à C9 (par exemple la pyridine, la collidine, la picoline, la quinoléine, la diméthylaniline) peut être

utilisé dans des buts de synthèse.

Le groupe formant un ester R4 est celui qui est classi-

que pour la protection du groupe carboxy dans la chimie des pé-

nicillines et des céphalosporines, il peut être introduit et éliminé sans effet défavorable sur une autre partie de la

molécule. Il a de préférence 2 à 19 atomes de carbone et com-

prend par exemple un ester d'alkyle en C1 à C8 éventuellement substitué (par exemple un ester méthylique, méthoxyméthylique,

éthylique, éthoxyméthylique, iodéthylique, propylique, isopro-

pylique, éthoxyéthylique, méthylthioéthylique, méthanesulfonyl-

éthylique,butylique, isobutylique, trichloréthylique, 3. t-butylique, hexylique),un ester alcénylique en C2 à C8 (par exemple un ester vinylique, propénylique, allylique, prénylique), un ester aralkylique en C7 à C19 (par exemple un ester benzylique, méthylbenzylique, diméthylbenzylique, ràéthoxybenzylique, éthoxybenzylique, nitrobenzylique, amino-

benzylique, diphénylméthylique, phénéthylique, tritylique, di-

t-butylhydroxybenzylique, phtalidylique, phénacylique), un ester arylique en C6 à C12 (par exemple un ester phénylique,

tolylique, diisopropylphénylique, xylylique, trichlorophényli-

que, pentachlorophénylique, indanylique), un ester avec un composé Nhydroxyaminé en C1 à C12 (un ester avec par exemple l'acétone oxime, l'acétophénone oxime, l'acétaldoxime, le

N-hydroxysuccinimide, le N-hydroxyphtalimide), un ester silyli-

que en C3 à C12 (par exemple un ester triméthylsilylique, t-

butyldiméthylsilylique, ou diméthylméthoxysilylique), un es-

ter stannylique en C3 à C12 (par exemple un ester triméthyl-

stannylique), etc. Le groupe R peut avoir un autre substi.

tuant. Ce groupe est absent dans les composés de l'invention.

Par conséquent, sa structure n'a en elle-même aucune signifi-

cation particulière dans la mesure o il protège le groupe carboxy au cours de la synthèse. Ainsi, il peut être remplacé par une grande variété de groupes équivalents (par exemple

un groupe amide ou un anhydride d'acide avec l'acide carboni-

que ou un acide carboxylique) etc. Le groupe formant un ester R4 peut de préférence être un groupe ester "pharmaceutique". I1 comprend des groupes

ester en C2 à C15 administrables par voie orale ou parentéra-

lepar exemple un groupe alkyle en C2 à C15 substitué par

un oxygène en position 1 Jpar exemple un groupe alcanoyloxy-

alkyle linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique

(par exemple un groupe acétoxyméthyle, acétoxyéthyle, propio-

nyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, cyclohe-

xaneacétoxyéthyle, cyclohexanecarbonyloxycyclohexylméthyle),

(alcoxy en C3 à C15)carbonyloxyalkyle (par exemple éthoxy-

carbonyloxyéthyle, isopropoxycarbonyloxyéthyle, isopropoxy-

carbonyloxypropyle, t-butoxycarbonyloxyéthyle, isopentyloxy-

carbonyloxypropyle, cyclohexyloxycarbonyloxyéthyle, 4.

cyclohexylméthoxycarbonyloxyéthyle, bornyloxycarbonyloxy-

isopropyle), un groupe alcoxyalkyle en C2 à C8 (par exemple un groupe méthoxyméthyle), un groupe 2-oxacycloalkyle en C4

à C8 (par exemple un groupe tétrahydrofuranyle, tétrahydropy-

ranyle)7, un groupe aralkyle en C8 à C12 (par exemple un grou- pe phénacyle, phtalidyle), un groupe aryle en C6 à C12 (par

exemple un groupe phényle, xylyle, indanyle), un groupe alcé-

nyle en C2 à C12 (par exemple un groupe allyle, 5-méthyl-2-oxo-

1,3-dioxol-4-ylméthyle), ou d'autres esters éventuellement subs-

titués.

Dans la définition des symboles ci-dessus, le nom-

bre de carbonesindiqué est celui du substituant.

Dans les composés de l'invention préférés, R2 dési-

gne un groupe méthyle, R1 l'hydrogène, R3 l'hydrogène ou le groupe méthyle, et R4 l'hydrogène, le sodium, ou un groupe pivaloyloxyméthyle.

Ce sont notamment l'acide (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydro-

xyéthyle7-2-carbamoyloxyméthyl-l-méthyl-1-carbapèn-2-èm-3-

carboxylique, l'acide (lS,5R,6S)-6-/TlR)-l-hydroxyéthyl/-2-mé-

thylcarbamoyloxyméthyl-l-méthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique

et le sel de sodium et l'ester pivaloyloxyméthylique de ceux-

ci. Après la découverte de la thiénamycine par le groupe

Merck, des carbapénèmes fortement antibactériens ont fait l'ob-

jet d'un développement intensif. Une tendance récente a été

d'introduire un groupe alkyle en position 1 (voir par exem-

ple brevets européens n 5889, 10316, 30032, 54917 et 60077, US-A-4262010 et 4262009), mais le composé de l'invention n'a

jamais été décrit.

La demanderesse a introduit un groupe carbamoyloxymé-

thyle à la place d'un groupe hétéroatome à la position 2 de lalkylcarbapénèmes et elle a trouvé que les produits sont plus fortement antibactériens contre les staphylocoques résistants et Escherichia coli que l'imipénème. En outre, la récupération urinaire par l'administration intraveineuse est presque doublée par comparaison à des pénèmes ou à des carbapénèmes représentatifs 5.

(par exemple l'imipénème, l'acide 6-(1-hydroxyéthyl)-2-carbamnoyl-

oxyméthylpèn-2-èm-3-carboxylique et l'acide 6-(1-hydroxyéthyl)-

1-méthyl-2-thiadiazolylthiométhyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxyli-

que). Les composés (I) dont le groupe carboxy est libre,

salifié ou forme un ester pharmaceutique est un agent anti-

bactérien puissant contre les bactéries aérobies ou anaérobies.

I1 peut être utilisé comme bactériocide, bactériostatique,

désinfectant ou conservateur, comme inhibiteur du développe-

ment bactérien chez l'homme, l'animal, les plantes ou les denrées périssables, comme additif alimentaire favorisant la

croissance de l'homme ou des animaux ou comme agent pour trai-

ter ou prévenir les infections humaines, vétérinaires ou des volailles provoquées par des bactéries sensibles et pour tester la sensibilité des bactéries à l'agent antibactérien (I). Ainsi, ce composé (I) est efficace contre les bactéries aérobies Gram-positives (par exemple Bacillus cereus, Bacillus subtilis,

Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Staphylococ-

cus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis) et des bactéries Gramnégatives (par exemple Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica) et des bactéries anaérobies

(par exemple Clostridium difficile, Clostridium novyi, Eubacte-

rium cylindroides, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nuclea-

tum, Propionibacterium spp., Veillonella parvula) etc...

Le composé (I) sous forme d'acide carboxylique ou

d'un de ses sels de métaux légers (par exemple celui dans le-

quel R4 désigne l'hydrogène ou un atome de métal alcalin) peut être administré par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée (par exemple sous forme de solution, de suspension), 6. ou par voie orale,si nécessaire en mélange avec un excipient (par exemple unagent solubilisant, un stabilisant, un agent

émulsionnant). Un ester pharmaceutique (I) peut être adminis-

tré par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale (par exemple sous forme de capsule, de sirop sec, d'émul- sion, de poudre, de solution, de suspension, de comprimé,

de pastille) ou localement (par exemple sous forme de médica-

ment auriculaire, nasal, ou oculaire, de pommade, d'injection,

de bouillie, de pulvérisation, de suppositoire).

Un composé (I) protégé est également utilisable comme

matière de départ pour la synthèse d'autres agents antibacté-

riens ou comme agent pour l'essai de la sensibilité des bacté-

ries. La présente invention fournit également un procédé de traitement ou de prévention des infections bactériennes humaines ou vétérinaires (par exemple abscès, bronchite,

dermatite, infections auriculaires, empyème, entérite, gastro-

entérite, rhinopharyngite, ostéomyélite,pneumopathie inflamma-

toire, pneumonie, pustulose, pyélonéphrite, infection des voies respiratoires, rhinite, septicémie, amygdalite, ulcération, infection des voies urinaires, infection du tissu des plaies et du tissu mou) provoquées par des bactéries sensibles par administration d'une quantité efficace de ce composé (I) à une

dose quotidienne typique pour l'homme de 0,1 à 6 grammes (injec-

tion),de 0,4 à 4 grammes (par voie orale), ou de 0,01 à 10 mg (localement) , si nécessaire en le formulant avec un additif classique, une substance agissant simultanément (par exemple la cilastatine, l'inhibiteur de la béta-lactamase, d'autres agents antibactériens), etc. La présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique antibactérienne contenant ce composé (I) sous diverses formes d'administration entérales ou parentérales, seules ou en mélange avec la substance ou avec une substance agissant simultanément. La composition peut contenir 0,01 à 99 % de composé (I) dissous, dispersé ou en suspension dans

un support pharmaceutique solide ou liquide.

7. La composition peut être une préparation solide

(par exemple une capsule, un sirop sec, un granulé, une matiè-

re lyophilisée, une pastille, une pilule, une poudre, un suppo-

sitoire, une tablette, un comprimé) ou une préparation liquide (par exemple une dispersion, un élixir, une émulsion, un pro-

duit pour inhalation, une injection, une pommade, une suspen-

sion, un sirop, une solution). La capsule, le granule et le comprimé peuvent être enrobés. Ils peuvent être sous une forme

d'administration unitaire.

Le support est inoffensif à la fois pour le compo-

sé (I) et pour les malades. Les exemples représentatifs de ce support comprennent,entre autres, pour une préparation solide,

un liant (par exemple la gomme arabique, la carboxyméthylcellu-

lose, la gélatine, le glucose, la polyvinylpyrrolidone, l'algina-

te de sodium, le sorbitol, l'amidon, un sirop, la gomme adragan-

te), un ingrédient de charge (par exemple la bentonite, le car-

bonate de calcium, le phosphate de calcium, la glycine, le kao-

lin, le lactose, le polycarboxyméthylène, le sel, le sorbitol,

l'amidon, le sucre, le talc), un diluant (par exemple le carbo-

nate de calcium, le kaolin, le lactose, l'amidon, le saccharose), un agent désintégrant (par exemple la gélose, le carbonate, le laurylsulfate de sodium,l'amidon), un lubrifiant (par exemple l'acide borique, l'huile de caceo,le stéarate de magnésium, la paraffine, le polyéthylèneglycol, la silice, le benzoate de sodium, l'acide stéarique, le talc), et un agent mouillant (par

exemple l'hydroxypropylcellulose); pour une solution, un sol-

vant (par exemple l'alcool, un tampon, l'oléate de méthyle,

l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'eau), un agent émulsion-

nant (par exemple la gomme arabique, la lécithine, le monooléa-

te de sorbitane), un agent de suspension (par exemple un gel de stéarate d'aluminium, la carboxyméthylcellulose, la gélatine, le glucose, des graisses hydrogénées, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, le sorbitol, le sirop de sucre), un tampon, un agent dispersant, et un agent solubilisant; et pour les deux un conservateur (par exemple le phydroxybenzoate de 8. méthyle ou d'éthyle, l'acide sorbique), un agent favorisant

l'absorption (par exemple le mono- ou le di-octanoate de glycé-

rol), un anti-oxydant, une substance aromatique, un analgési-

que, un colorant alimentaire, un stabilisant, etc. Les compo-

sitions pharmaceutiques peuvent se préparer de la manière clas- sique.

PREPARATIONS

1) Formation d'un ester carbonique

CH3 R2 CH^ R2

CH - Ro N CH20H RH0 N CH20CONHR3 0 o

COOR COOR4

(II) (I)

1 2 3 4

(o R, R, R et R sont tels que définis dans la revendica-

tion 1).

L'acide(lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-2-hydroxy-

méthyl-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique ou son dérivé (II) est estérifié de la manière classique avec un réactif de carbamoylation répondant à la formule R3NHCO-Hal ou R3NCO

(dans laquelle Hal est un halogène) pour donner le Composé (I).

Ici, le réactif de carbamoylation peut être un réac-

tif classique (par exemple un halogénure de carbamoyle N-pro-

tégé, un cyanate, un isocyanate, un isocyanure d'alkyle, un halogénure d'alkylcarbamoyle). Le réactif peut être utilisé

de la manière classique par exemple en présence d'un sous-

réactif Zpar exemple d'un agent fixant les acides (par exemple une base aromatique, une amine tertiaire), un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, l'oxyde de 9.

bis(trialkylstannyle) etc./. Cette réaction est habituelle-

ment effectuée dans un solvant à 0 à 50 C pendant 30 minutes

à 10 heures.

2) Formation de sel Un composé (I) dans lequel R4 est l'hydrogène peut former un sel (I) (dans lequel R4 est un groupe formant un sel) avec une base ou avec un sel d'un acide carboxylique faiblement acide par une réaction d'échange d'ions. Le mode opératoire peut être celui classique dans la technique, il peut consister par exemple à neutraliser l'acide libre avec une base (par exemple un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate

de métal léger), ou par traitement avec un carboxylate infé-

rieur de métal léger (par exemple l'acétate de sodium, le

lactate de sodium, le 2-éthylhexanoate de sodium) dans un sol-

vant organique polaire (par exemple un alcool, une cétone, un ester), puis en ajoutant un solvant à faible pouvoir dissolvant pour séparer le sel. Le temps de réaction est habituellement d'une à 10 minutes à moins de 50 C, mais il peut être plus long

s'il ne se produit pas de réaction secondaire appréciable.

3) Estérification Un composé (I) dans lequel R4 est l'hydrogène ou son sel peut être estérifié classiquement avec un halogénure

du groupe ester représenté par la formule R -Hal (dans laquel-

le R4 est le groupe ester et Hal est un halogène) en présence

d'un agent de fixation des acides ou du composé diazolque cor-

respondant dans un solvant inerte pour donner l'ester (I) correspondant, par exemple de la manière suivante: a) réaction d'un halogénure, sulfonate etc. du groupe ester avec un sel de métal alcalin de l'acide carboxylique à -50

à 50 C;

b) Réaction de l'alcool du groupe ester avec l'acide carboxyli-

que ou son dérivé réactif en présence d'un réactif de condensa-

tion; ou

c) réaction d'un composé diazoique du groupe ester avec l'aci-

de carboxylique à 0 C à 50 C.

o10.

un procédé particulièrement important est l'estérifica-

tion de l'ester pharmaceutique (I) de l'acide (lS-5R,6S)-6-

/(lR)-l-hydroxyéthyl7-2-(carbamoyloxyméthyl éventuellement al-

kylé-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique

CH3 R2 CH R2

*CH3

N / CH20OCONHR3 RN CH2OCONHR3

o o

COOH COOR4

(IV) (I)

(o R1, R, R3 et R sont tels que définis dans la revendica-

tion 1) en traitant l'acide (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-

2-hydroxyméthyl-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique corres-

pondant (IV) ou son sel avec un réactif d'estérification répon-

dant à la formule R4-Hal (o Hal est un halogène et R4 est un

groupe ester pharmaceutique).

4) Déprotection du groupe carboxy protégé.

Un composé (I) dans lequel R désigne un groupe car-

boxy protégé est déprotégé classiquement dans un solvant inerte

pour donner l'acide carboxylique (I). Cette déprotection com-

prend,par exemple,les opérations suivantes: a) un ester hautement réactifcomre groupe protecteur du groupe carboxy peut être déprotégé en le mettant en contact avec un acide, une base, unesolution tampon, une résine échangeuse

d'ions, etc. dans un solvant aqueux. Certains groupes insuffi-

samment réactifs peuvent être activés classiquement pour facili-

ter la déprotection (par exemple un ester trichloréthylique avec un métal et un acide; un ester p-nitrobenzylique par hydrogénation, par le dithionate ou un métal et un acide; et 11. un ester phénacylique par irradiation); b) un ester aralkylique comme groupe protecteur du carboxy

peut être déprotégé par une hydrogénation classique en pré-

sence d'un catalyseur (par exemple le palladium, le platine, le nickel); c) un ester tert-alkylique, un ester 2-alcénylique, un ester

aralkylique, un ester sulfonyléthylique,un groupe amido-alco-

xycarbonylamido, aralcoxycarbonylamindo, etc. comme groupe

protecteur du carboxy peut être déprotégé par trai-

tement,par exemple,par un acide minéral, un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane), un acide sulfonique (par exemple l'acide benzènesuflonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique), un acide carboxylique fort (par

exemple l'acide trifluoracétique), etc., si nécessaire en pré-

sence d'un agent de fixation des cations (par exemple l'anisole, le benzènethiol); d) un ester 2-alcénylique comme groupe protecteur du carboxy

peut être déprotégé par l'action d'un corplexe triarylphosphine-

palladium:

e) un ester phénacylique, un ester 2-alcénylique, un ester hy-

droxyaralkylique etc. comme groupe protecteur du carboxy peut

être déprotégé par l'action d'une base ou d'un réactif nucléo-

phile: ou f) une autre déprotection équivalente d'un groupe protecteur

du carboxy.

) Déprotection de l'hydroxy. Un composé (I) dans lequel R désigne un groupe trialkylsilyle peut être déprotégé par un a.cide pour obtenir

l'acide 6-(1-hydroxyéthyl)-2-carbamoyloxyméthyl-1l-alkyl-l-

carbapèn-2-èm-3-carboxylique correspondant ou son dérivé (III) de la manière suivante (R est un groupe trialkylsilyle et R, R et R sont tels que définis ci-dessus): 12. CH3

3R2 CH R2

CH | 5CH|

o IHo

R1 CH2OCONHR3 N CH2000NHR3

COOR COOR4

(III) (I)

L'acide peut être un acide minéral ou un triflate.

6) Matières de départ.

Les matières de départ de linventionl'acide (lS,5R,6S)-6-

/(lR)-l-hydroxyéthyl7-2-hydroxyméthyl-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-

3-carboxylique ou ses dérivés (II), peuvent se préparer,par

exemple,à partir de la (3S-4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilo-

xyéthyl/-4-acétoxy-2-azétidinone /selon W. J. Leanza et coll.: Tetrahedron, volume 39, page 2505 (1983)/ par les traitements successifs suivants:

1) /introduction de la chaîne à 3 carbone/ avec du triphénylcro-

tylétain et du trifluorure de bore dans du dichlorométhane à la

température ambiante pendant une nuit, ce qui donne la (3S,4R)-

3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-(1-butén-3-yl)-2-

azétidinone,2) _/époxydation7 avec de l'acide m-chloroperben-

zoique dans du dichlorométhane pendant une nuit à la températu-

re ambiante,ce qui donne la (3S,4R)-3-/(4R)-l-t-butyldiméthyl-

silyloxyéthyl7-4-(1,2-époxy-3-butyl)-2-azétidinone; 3) /coupu-

re de l'époxyde7 avec de l'éthérate de trifluorure de bore dans un mélange de dichlorométhane et d'acide acétique à 0 C pendant

2 heures pour donner la (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyl-

oxy-éthyl7-4-(1-acétoxy-2-hydroxy-3-butyl-2-azétidinone: 4) /xy-

dation7 avec du sulfoxyde de diméthyle, de l'anhydride trifluo-

racétique et de la triéthylamine dans du dichlorométhane à

* -78 C pendant 1 heure pour donner la (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyl-

diméthylsilyloxyéthyl/-4-(1-acétoxy-2-oxo-3-butyl)-2-

13. azétidinone; (5) /addition de glyoxylate7 avec du glyoxylate

de p-méthoxybenzyle et de la triéthylamine dans du tétrahy-

drofurane à la température ambiante pendant une nuit,ce qui

donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4-

/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-butyl7-l--(1-p-méthoxybenzyloxycarbo- nyl-lhydroxyméthyl-2-azétidinone; 6) /chloration7 avec du

chlorure de thionyle et de la 2,6-lutidine dans du tétrahy-

drofurane à -60 C pendant 1,5 heure, ce qui donne la (3S,4R)-3-

/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-

3-butyl/-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-chlorométhyl)-2-

azétidinone; 7) /formation d'ylide/ avec de la triphénylphos-

phine et de la 2,6-lutidine dans du dioxane à la température

ambiante pendant une nuit, ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-

t-butyldiméthylsilyloxyéthyl_/-4-/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-butyl/-

1-(l-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidène-

méthyl)-2-azétidinone; 8) /hydrolyse de l'acétoxy7 avec du méthylate de sodium dans du méthanol à 0 C pendant 1 heure,

ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxy-

éthyl7/-4-/(3R)-l-hydroxy-2-oxo-3-butyl7-l/-1-(1-p-méthoxybenzylo-

xycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone; 9) /hydrolyse du groupe silyle7 avec de l'acide chlorhydrique concentré dans de l'acétonitrile à 0 C pendant 2 heures, ce

qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-4-/(3R)-l-hydro-

xy-2-oxo-3-butyl/-1-(1-p-méthoxybenzyloxy-carbonyl-l-triphé-

nylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone; et 10) /fermeture de cycle7 chauffage dans du toluène à 90 C pendant 1,5 heure,

ce qui donne le (lS,5R,6S)-7-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-l-méthyl-

2-hydroxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxy-

benzyle. Une autre voie comprend des traitements successifs du produit de 7) ci-dessus.11) /hydrolyse du groupe silyle7 avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétonitrile à 0 C

pendant 3 heures,ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-hydroxy-

éthyl7-4-/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-butyl/-l1-(1-p-méthoxybenzyl-

oxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone; 14. et 12) Ffermeture de cycle7 chauffage dans du toluène à 95 C

pendant 1,5 heure pour donner le (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxy-

éthyl/-l-méthyl-2-acétoxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate

de p-méthoxybenzyle.

On peut aussi traiter,14) /hydrolyse du groupe sily- le7,le produit de 7) ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique concentré dans de l'acétonitrile à 0 C pendant 2 heures,ce qui

donne la (3S, 4R)-3-/(lR-l-hydroxyéthyl/-4-/(3R)-l-acétoxy-2-

oxo-3-butyl/-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphényl-

phosphoranilidèneméthyl)-2-azétidinone; 15) /introduction du groupe triméthylsilyle/ avec du chlorure de triméthylsilyle et de la triéthylamine dans du dichlorométhane à 0 C pendant

minutes,ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-triméthylsilyloxy-

éthyl/7-4-/(3R -l-hydroxy-2-oxo-3-buty7l/-1-(1-p-méthoxybenzyloxy-

carbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone

(4,9 g); 16) /hydrolyse de l'acétoxl/ avec du méthaylate de so-

dium dans du méthanol à -20 C pour donner la (3S,4R)-3-_(lR)-l-

triméthylsilyloxyéthyl7-4-(1-hydroxy-2-oxo-3-butyl)-2-azétidi-

none; et 17) /fermeture de cycle et hydrolyse du groupe silyle/ chauffage dans du toluène à 96 C pendant 2 heures pour donner

le (lS, 5R,6S)-6-/TlR)-l-triméthylsilyloxyéthyl/-l-méthyl-2-hy-

droxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle et son traitement avec l'acide chlorhydrique donne le

(lS,5R,6S)-6-/(lR-l-hydroxyéthyl/-l-méthyl-2-hydroxyméthyl-1-

carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle.

7) Conditions réactionnelles Les synthèses 1) à 6) ci-dessus sont habituellement

effectuées à -70 C à 100 C, en particulier à -30 C à 50 C pen-

dant 10 minutes à 30 heures. On les effectue de préférence en milieu sec dans un solvant. D'autres conditions classiques

sont applicables.

Le solvant réactionnel peut être un hydrocarbure (par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzène, le toluène, le xylène, un hydrocarbure halogéné (par exemple

le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbo-

ne, le dichloréthane, le trichloréthane, le chlorobenzène), 15.

l'éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther méthylisobu-

tylique, le dioxane, le tétrahydrofurane), une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohexanone),

un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobuty-

le, le benzoate de méthyle), un amide (par exemple le formami- de, l'acétamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphototriamide}, un acide carboxylique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propioniquel, une base organique (par exemple la diéthylamine, la triéthylamine,

la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine), un al-

cool (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'hexa-

nol, l'octanol, l'alcool benzylique),l'eau ou un solvant indus-

triel analogue ou un mélange.

8) Traitement Les produits de l'invention peuvent être récupérés du mélange réactionnel après élimination des contaminants (par

exemple de la matière de départ n'ayant pas réagi, des sous- produits, des solvants) par un procédé classique (par exemple

par extraction, évaporation, lavage, concentration, précipita-

tion, filtration, séchage) et isolés par un traitement usuel (par exemple adsorption, élution, distillation,précipitation,

séparation, chromatographie).

9) Exemples

Les exemples suivants illustrent le mode de réalisa-

tion de l'invention. Les constantes physiques des produits sont données dans les tableaux, dans lesquels IR indique des -1

nombres d'ondes en cm1 et RMN indique des valeurs de 6 (dépla-

cement chimique) sur une échelle en ppm et des valeurs J (cons-

tante de couplage) sur une échelle en Hz.

(Abréviations) Ac = acétyle; Bu = butyle; ExNo. = N d'exemple; Me = méthyle; nd = non déterminé; Ph = phényle; PMB = p-méthoxybenzyle; POM = pivaloyloxyméthyle; Prép

N = N de préparation; t- = tertiaire; et TMS =tri-

méthylsilane.

16.

PREPARATIONS

Préparation 1 /introduction d'une chaîne à 3 carbones/

On agite une nuit à la température ambiante une solu-

tion de (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl17-4-

acétoxy-2-azétidinone (9,1 g, 32 millimoles, préparée par le

procédé de W. J. Leanza et coll.: Tetrahedron, volume 39, pa-

ge 2505 (1938), de triphénylcrotylétain (16,7 g) et d'éthéra-

te de triflorure de bore (5,2 ml) dans du dichlorométhane (100 ml). On filtre le mélange réactionnel et on lave le filtrat

avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, et on le concen-

tre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de sili-

ce en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle

(4: 1),ce qui donne la (3S, 4R)-3-/(lR)-l-t-butyl-diméthyl-

silyloxyéthyl7-4-(1-butèn-3-yl)-2-azétidinone (amorphe, 7,8 g,

mélange 1: 1 d'isomères à la position 3 de la chaîne latéra-

le 4).

Préparation 2 /époxydation7

On agite une nuit à la température ambiante une solu-

tion de (3S,4R)-3-/(lR)-l-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-(1-

butèn-3-yl)-2-azétidinone (mélange 1: 1 d'isomères en position

3 de la chaîne latérale 4) (13,5 g) et d'acide m-chloroperbenzoi-

que (20,5 g) dans du dichlorométhane (100 ml). On isole le pro-

duit par un procédé classique, ce qui donne la (3S,4R)-3-/(4R)-

l-t-butyldiméthylsilyloxy)éthyl/-4-(1,2-époxy-3-butyl)-2-azéti-

dinone (mélange d'isomères) (14 g).

Préparation 3 /coupure de l'époxyde7 On agite à 0 C pendant 2 heures une solution de (3S,

4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-(1,2-époxy-3-bu-

tyl)-2-azétidinone (mélange d'isomères) (14 g) et d'éthérate

de trifluorure de bore (5,98 ml) dans un mélange de dichloromé-

thane (50 ml) et d'acide acétique(50 ml). On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on reprend la couche organique et on la concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de

benzène et d'acétate d'éthyle (1: 1),ce qui donne la (3S,4R)-

3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-(1-acétoxy-2-hydroxy-

17.

3-butyl)-2-azétidinone (mélange d'isomères, 10 g).

Préparation 4 /oxydation/

A une solution de (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthyl-

silyloxyéthyl/-4-(l-acétoxy-2-hydroxy-3-butyl)-2-azétidinone (mélange d'isomères sur la chaîne en position 4, 6,2 g, 17 mil- limoles) de sulfoxyde de diméthyle (3,6 ml) et d'anhydride trifluoracétique (3,5 ml) dans du dichlorométhane (24 ml), on ajoute de la triéthylamine (7,7 ml) et on agite le mélange à -78 C pendant 1 heure, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on le concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2: 1), ce qui donne la (3S,

4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-(1-acétoxy-2-oxo-

3-butyl)-2-azétidinone (mélange d'isomères sur la chaîne laté-

rale 4, 4,0 g).

Préparation 5 /addition de glycolate7 On agúte à la température ambiante pendant une nuit

une solution de (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/7-

4-(1-acétoxy-2-oxo-3-butyl)-2-azétidinone (mélange 1: 1 d'iso-

mères en position 3 de la chaîne latérale 4, 4,9 g), de glyoxy-

late de p-méthoxybenzyle (4,5 g) et de triéthylamine (2,4 ml)

dans du tétrahydrofurane (20 ml). On dilue le mélange réaction-

nel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du sulfite

de sodium aqueux saturé et on le concentre. On purifie le rési-

du par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélan-

ge de benzène et d'acétate d'éthyle (1: l),ce qui donne la

(3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4-/(3R)-l-acéto-

xy-2-oxo-3-butyl_7-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-hydroxymé-

thyl)-2-azétidinone (amorphe, mélange d'isomères aux positions

1 à 4, 7,7 g).

Préparation 6 /chloraticn_ On agite à -60 C pendant 1,5 heure une solution de

(3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4-/(3R)-l-acé-

toxy-2-oxo-3-butyl7-(1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-hydroxy-

méthyl)-2-azétidinone (mélange d'isomères aux positions 1 et 4, 18. 7,7 g) , de chlorure de thionyle (1,5 ml) et de 2,6-lutidine (5,6 ml) dans du tétrahydrofurane (20 ml). On dilue le mélange

avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution aqueu-

se saturée de bicarbonate de sodium et on le concentre sous vi-

de,ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxy-

éthyl/-4-/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-butyl/-l-(1-p-méthoxybenzyloxy-

carbonyl-l-chlorométhyl-2-azétidinone (amorphe, mélange d'iso-

mères dans la chaîne latérale aux positions 1 et 4 et 4,73 g).

Préparation 7 /formation d'ylide7 On laisse reposer à la température ambiante pendant

une nuit une solution de (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsi-

lyloxyéthyl7/-4-/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-butyl7-1-(1-p-méthoxy-

benzyloxycarbonyl-l-chlorométhyl-2-azétidinone (un mélange d'iso-

mères dans la chaTne latérale aux positions 1 et 4, 7,3 g), de triphénylphosphine (5 g) et de 2,6-lutidine (5,4 ml) dans du dioxane (20 ml). On dilue le mélange avec de l'acétate

d'éthyle, on le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux satu-

ré et on le concentre. On purifie le résidu par chromatographie

sur gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acé-

tate d'éthyle (4: 1), ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-t-

butyldiméthylsilyloxyéthyl/7-4-/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-butyl7/-

1-(l-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidènemé-

thyl)-2-azétidinone (3,7 g).

Préparation 8 /hydrolyse du groupe acétoxy7 On traite à 0 C pendant 1 heure une solution de

(3R,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4-/(3R)-l-

acétoxy-2-oxo-3-butyl-l/-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-1-

triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone (1,0 g) dans du méthanol (20 ml), avec du méthylate de sodium (1 équivalent molaire) à O0 C pendant 1 heure. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), on le lave à l'eau, on le concentre sous vide et on le purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate

d'éthyle (1: 1), ce qui donne la-(3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyl-

diméthylsilyloxyéthyl7-4-/(3R)-l-hydroxy-2-oxo-3-butyl/-1-.I1-

p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidbneméthyl)-

19.

2-azétidinone (0,676 g).

Préparation 9 /déprotection du groupe silyle7 On agite à 0 C pendant 2 heures une solution de

(3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7/-4-/(3R)-l-

hydroxy-2-oxo-3-butyl7-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-1triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone (0,676 g) et

d'acide chlorhydrique concentré (0,6 ml) dans de l'acétonitri-

le (20 ml). On dilue le mélange réactionnel avec de l'acéta-

te d'éthyle (100 ml), on le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé et on le concentre sous vide, ce qui donne la

(3S,4R)-3-Z(lR) -l-hydroxyéthyl/-4-/_(3R) -l1-hydroxy-2-oxo-3-bu-

tyl/7-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranyli-

dèneméthyl)-2-azétidinone (0,52 g).

Préparation 10 /fermeture de cycle7 On maintient à 90 C pendant 1,5 heure une solution

de (3S,4R)-3-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-4-/(3R)-l-hydroxy-2-oxo-

3-butyl/-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphora-

nylidèneméthyl)-2-azétidinone (0,52 g) dans du toluene (50 ml)

pour effectuer la cyclisation. On concentre le mélange réaction-

nel et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de

silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle, de dichloro-

méthane et d'acétonitrile (1: 1: 2), ce qui donne le (lS,5R,

6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-l-méthyl-2-hydroxyméthyl-1l-carbapèn-

2-èm-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle (0,152 g).

Préparation 11 /hydroxylyse du groupe silyle7 On agite à 0 C pendant 3 heures une solution de

(3S,4R)-3-/(lR)-l-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4-/(3R)-l-

acétoxy-2-oxo-3-butyl7/-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-1-

triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone (0,44 g),

préparée par le procédé de Préparation 7, et d'acide chlorhy-

drique concentré (0,4 ml) dans de l'acétonitrile (15 ml),

ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-4-/(3R)-l--

acétoxy-2-oxo-3-butyl/-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-1-

triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone (0,37 g).

Préparation 12 /fermeture de cycle7 On chauffe à 95 C pendant 1,5 heure une solution de 20.

(3S,4R)-3-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-4-/_(3R) -1-acétoxy-2-oxo-3-

butyl/-l-(l-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-1l-triphénylphosphora-

nylidèneméthyl)-2-azétidinone (0,34 g) dans du toluène (34 ml),

ce qui donne le (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-l-méthyl-

2-acétoxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxyben-

zyle (0,28 g).

Préparation 13 /hydrolyse du groupe silyle7 On agite à 0 C pendant 2 heures une solution de

(3R,4R)-3-/i(lR) l-1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-4-/(3R) -1-

13 acétoxy-2-oxo-3-butyl7-l--(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-tri-

phénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone (5,8 g) préparée par le procédé de Préparation 7, et d'acide chlorhydrique concentré (6 ml) dans de l'acétonitrile (200 ml). On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave

avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé et on le concen-

tre sous vide, ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-l-hydroxyéthyl/7-

4-/(3R)-l-hydroxy-2-oxo-3-butyl/-1-(1-p-méthoxy-benzyloxycarbo-

nyl-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone (4,9 g).

Préparation 14 /Introduction du groupe silyle7

A une solution de (3S,4R)-3-/TlR)-l-hydroxyéthyl7-4-

/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-butyl/-l-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-1-

triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidinone (4,9 g) dans

du dichlorométhane (100 ml), on ajoute du chlorure de triméthyl-

silyle (2 ml) et de la triéthylamine (2,4 ml), et on agite le

mélange à 0 C pendant 30 minutes. On lave le mélange réaction-

nel avec de l'eau et on le concentre, ce qui donne la (3S,4R)-3-

/(lR) -l-triméthylsilyloxyéthyl_7-4-/ (3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-

butyl/-l-(l-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphora-

nylidèneméthyl)-2-azétidinone (4,9 g).

Préparation 15 /hydrolyse du groupe acétoxï7

A une solution de (3S,4R)-3-/(lR)-l-triméthylsilyl-

oxyéthyl7/-4-/(3R)-l-acétoxy-2-oxo-3-butyl-/7-1- (l-p-méthoxybenzy-

loxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-2-azétidino-

ne (4,9 g) dans du méthanol (30 ml), on ajoute du méthylate de sodium (0, 5 équivalent molaire) à -20 C.On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau et 21. on le concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de benzène et

d'acétate d'éthyle (1: 1), ce qui donne la (3S,4R)-3-/(lR)-

l-triméthylsilyloxyéthyl/-4-/(lR)-l-hydroxy-2-oxo-3-butyl/-

1-(l-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidène-

méthyl)-2-azétidinone (amorphe, 3,4 g).

Préparation 16 /-fermeture de cycle7 On maintient à 96 C pendant 2 heures une solution

de (3S,4R)-3-/(lR)-l-triméthylsilyloxyéthyl/-4-/(lR)-l-hydro-

xy-2-oxo-3-butyl/-1-(1-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-l-triphényl-

phosphoranylidèneméthyl7-2-azétidinone (2 g) dans du toluène (20 ml).On concentre le mélange réactionnel et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2: 1),ce qui donne

le (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-triméthylsilyloxyéthyl/-l-méthyl-2-

hydroxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxyben-

zyle (0,960 g). On agite ce produit dissous dans de l'acéta-

te d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol, ce

qui donne après le traitement usuel le (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-

hydroxyéthyl/-l-méthyl-2-hydroxyméthyl-1-carbapèn-2-èm-3-carbo-

xylate de p-méthoxybenzyle identique au produit de la Prépa-

ration 10 avec un rendement quantitatif.

EXEMPLES

Exemple 1 /introduction du groupe carbamoyle7 On agite à -20 C pendant 1, 5 heure une solution de

(lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-l-méthyl-2-hydroxyméthyl-1-

carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle (0,152 g) dans

du dichlorométhane (3 ml) et de l'isocyanure de trichloracéty-

le (0,51 ml, 1 équivalent). On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (20 ml), on le lave à l'eau et on

le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chro.

matographie sur gel de silice en utilisant un mélange de benzène

et d'acétate d'éthyle (1: 2), ce qui donne le (lS,5R,6S)-6-/TlR)-

l-hydroxyéthyl/-l-méthyl-2- (N-trichloracétylcarbamoyloxy)méthyl-l-carba-

* pèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle (0,124 g) et la matière

de départ (0,033 g).

22. Exemple 2 /déprotection du groupe carbamoyle/ On agite à la température ambiante pendant une nuit

un mélange de (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-l-méthyl-2-

(N-trichloracétylcarbamoyloxy-méthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxyla-

te de p-méthoxybenzyle (0,124 g) et de gel de silice (0,20 g)

dans du méthanol (5 ml) et on le filtre pour éliminer la matiè-

re solide. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle (20 ml), on le lave à l'eau et on le concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant

un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1: 3), ce qui don-

ne le (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-l-méthyl-2-carbamoyloxy-

méthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle

(0,052 g).

Exemple 3 /déprotection du groupe carboxà7 On agite à -40 C pendant une heure une solution de

(lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-1-méthyl-2-carbamoyloxyméthyl-

l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle (0,052 g) et de chlorure d'aluminium (0,035 g) dans un mélange d'anisole

(4 ml) et de dichlorométhane (1 ml). On dilue le mélange réac-

tionnel avec un tampon phosphate O,OlM (pH 7,0, 5 ml) contenant du bicarbonate de sodium et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur un copolymère styrène-divinylbenzène

comme adsorbant (Diaion HP-20), ce qui donne le (lS,5R,6S)-6-

/(lR)-l-hydroxyéthyl/-l-méthyl-2-carbamoyloxyméthyl-l-carbapèn-

2-èm-3-carboxylate de sodium (0,02 g).

Exemple 4 /introduction du groupe N-méthylcarbamoyle et élimina-

tion du groupe silyle/ On agite à la température ambiante pendant-2 heures

une solution de (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-triméthylsilyloxyéthyl/-

1-méthyl-2-hydroxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-

méthoxybenzyle (0,309 g) dans du tétrahydrofurane (5 ml), d'iso-

cyanure de méthyle (0,287 ml) et d'oxyde de bis(tri-n-butylétain (0,026 ml). On dilue le mélange réactionnel avec de l'adétate d'éthyle (30 ml), on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et on reprend la couche organique. On concentre la couche sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice 23. en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle

(1: 2),ce qai donne le (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-

l-méthyl-2-N-méthylcarbamoyloxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-

carboxylate de p-méthoxybenzyle (amorphe, 0,372 g).

Exemple 5 /déprotection du groupe carboxy7 On agite à -40 C pendant 1 heure une solution

de (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-l-méthyl-2-N-méthyl-

carbamoyloxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de p-méthoxy-

benzyle (0,372 g) et de chlorure d'aluminium (0,49 g) dans un mélange d'anisole (5 ml) et de dichlorométhane (2 ml). On dilue le mélange réa'tionnei avec un tampon phosphate O,OlM (pH 7,0, 5 ml) contenant du bicarbonate de sodium (1,11 g) et on le filtre. On purifie le filtrat par chromatographie sur un copolymère styrène-divinylbenzène adsorbant (Diaion HP-20),

ce qui donne le (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-l-méthyl-

2-N-méthylcarbamoyloxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de so-

diuma (0,173 g).

Exemple 6 /ester pharmaceutique7/

A une solution de (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl/7-

1-méthyl-2-carbamoyloxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de sodium (0, 060 g) dans du diméthylformamide sec (0,3 ml) agité sous azote à -30 C, on ajoute du pivalate d'iodométhyle

(0,05 ml). On agite le mélange pendant 1,5 heures et on le di-

lue avec de l'acétate d'éthyle et avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué. On reprend la couche organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche et on la concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1: 1 à 1: 4),

ce qui donne le (lS,5R,6S)-6-/TlR)-l-hydroxyéthyl_7-l-méthyl-

2-carbamoyl-oxyméthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylate de

pivaloyloxyméthyle (0,027 g).

CH3 CH,." 1 / ROa o Tableau 1 Azétidinones

N R /(R)-R17! R5 R6 IRv (CHC13: cm- 1 IRMN 6 (CDC13): ppm!Prép.

1 -SiMe2t-Bu -H nd. |0,07(s,6H),0,87(s, 2 9H),0,95(d,J=7Hz), 3H), 1, 16(d,J=6Hz, i 3H),0,30N1,70(m,lH), -CHCH-CH2 2,452,90(m,4H), \/ 2z) e > / 3,60(m,lH),4,10(m,

Me v____________ l1H),6,30 (large 1H).

2 -SiMe2t-Bu CHMeCHOHCH20Ac -H nd. 0,07(s,6H),0,87(s, 3 9H),0,95 (d,J=7Hz, 3H),1,25(d,J=6Hz, 3H),2,10(s,3H),

2,50(m,1H),2,70(lar-

ge 1H),3,50,4,50(m,

6H),6,25(large 1H).

3 -SiMe2t-Bu -CHMeCOCH20Ac (R) -C(=PPh3)COOPMB 2920,1740,1610. nd. 7 4 SiMe2t-Bu -CHMeCOCH20H (R) -C(=PPh3) COOPMB 1750,1635,1605 nd. 8 -H _ CHMeCOCH2OH (R) -C(=PPh3)COOPMB 3300,1730,1620 nd. 9 6 -H -CHMeCOCH2OAc (R) -C(PPh3)COOPMB 3400,1740. 13 o 7 -SiMe3 -CHMeCOCH2OAc (R) -C(PPh2) COOPMB 1740. 14 8 -SiMe3 -CHMeCOCH2OH (R) -C(PPh2)COOPMB 3500,1740. 15 W R5 R6 Tableaux II Carbapénèmes (Partie 1) CH3 1 Hoc>i R10. 0 '

CH2 OR30

COOR42

COOR4 7' Ln \o os> 0%'

i 2i 30 4...-1 Prép.

NI R R IIR V(CHC13):cm RMN 6 (CDC13):ppm No i N i 1 R2 3 R30

-(R)-R IO

-1 i-H-Me H -PMB 3350, 2950, 1770, O,16(d,J=7Hz,3H),1,30(d,J=6Hz,3H),10 1605,. 2,00 (s large,2H),3,21(m,lH), 3,27(dd,J=2Hz, J-6Hz,lH),3,80(s, 3H), 4,10,4,35(m,2H),4,35,4,64 (ABq,J=8Hz,2H),5,21(s,2H),6,85, 7,35(A2B2q, J=9Hz,4H). 2 -H -Me COMe -PMB 3450, 1780, 1740, 1,15(d,J=7Hz,3H),1,30(d, J=6Hz,3H),12 1720. 2,00(s large 1H),2,07(s,3H),3,22(m 1H),3,28(dd,J=2Hz, J=6Hz,lH),3,80(s 3H),4,054,35(m,2H),4,85,5,35(ABq, J=8Hz,2H),5,21(s,2H),6, 85,7,35

(A2B2g, J=9Hz,4H).

_,.....

Tableau II Carbapénèmes (Partie 2) N R 1 R2! R30R4 IR v(CHC13):cm RMN d(CDC13): ppm -Ex N /(R)-R o7 I

3 -SiMe3 -Me H -PMB 3400,1775 0,06(s,6H),O,10(s,9H),1,16(d,J=7Hz, Prép.

3I 1 l 3H),1,20(d,J=6Hz,3H),3,25(m,lH), 16 3,30(dd,J=2Hz,J=6Hz,lH),3,80(s, 3H), i!! 4,024,30(m,2H),4,35,4,61(ABq,J=8Hz if l 2H), 4,40(large,1H),5, 21(s,2H),

_________t____________ 6,85,7,35(A2B2q, J=9Hz,4H).

4 t-H -Me CONHCOCC13 -PMB 3450, 2950, 1800 0,18(d,J=7Hz,3H),1,32(d,J=6Hz, 3H), 1 I-H 1775, 1725,1605. 2,00(s large 1H), 3,25(m,lH),3,30 (dd,J=2Hz, J=6Hz, 1H),3,80(s, 3H), I 4,054,35 (m, 2H),5,00,5,61(ABq, J=8Hz,2H),5, 21(s,2H),6,85,7,35

_A2B2q, J=9Hz,4H),8,40(s,large 1H).

- -H -Me CONH2 -PMB 3450, 1775,1720, 0,14-(d,J=7Hz,3H),i,27(d,J=6Hz,3H), 2 1605 2,50(s,large, 2H), 3,20(m,1H),3,25 {dd,J=2Hz,J=6Hz,lH),3,80(s,3H), 4,05-4,35(m,2H),4,85,5,33(ABq,J=8Hz, 2H),5,10(s large 1H),5,20(s,2H),

6,85,7,35 (A2B2q,J=9Hz,4H).

6 -H -Me CONH2 -Na UV(H20) :269nm 1,56(d,J=7Hz,3H),1,72(d,J=6Hz,3H), 3 -a 7 25 +51-( 3,70(m,1H),3,87(dd,J=2 Hz,J=6Hz,lH), _aD 2+51(H20 4,55-4,75(m, 2H),5,18,5,65(ABq,J=8Hz, 2H)./D20,étalon externe de TMS/ 7 -H -Me CONHMe PMB 3450, 1775, 1720 1,14(d;Jm7Hz,3H),1,28(d,J=6Hz,3H), 4 2,60 (large 1H), 2,75(d,J=4 Hz,3H), 3,20(m,lH),3,25(dd,J=2Hz,J=6Hz, 1H) 3,80(s,3H),4,044, 30(m,2H),4,80(m, 1H),4,85, 5,35(ABq,J=8Hz,2H),5,20(s,

2H),6,85,7,35 (A2B2q, J=9Hz,4H).

h 0'> ru Ln NO C> rO Ln ch uwdd: ( iDaD) Q NkI T- uo: (EDHD) a HI

/S1T- (H) /

T T'

I. - --. -

(ú aTqexd) saulqugdrqeD II neaIqL cm o oC Ln ('J (-. C.q (HE 'ZHE=ú'zHSZH'S'bv)6'- IS''Te5 (Hz Z Hz=r z ZH S'g úSFZ (HZ aJeXI S)88'- ' (Hl 'ZHE=r ZHL=ú'PP) EúZ"' (Hl 'UI)9E' D90 t (HI 'ZH 9=ú'ZHú=rú'pp)' SE

(HUI' HIHIH UT S) 8S (O H)P"ZT '98ST

9'Z"9''1 (HE'ZHE'9=P'P)úOE'1 'OELT '9L9T '61LI

(H6'S)ZZ''(HE'ZHL='P)LT'T '0o9LT 'OEtc 'OSSú WOa-HNODq- H- 6 auaxsex uoI; ' oza7/' (HZ ZH8=ú lbúv)L9'S'6-'[' (HZ'M) ú'9 t 0"O'"t' (HI'ZH9=ú'ZHZ=D'PP) 88'E OZH) + a/1 7 Z (H9'u)OLú'T (HE'S) 91'ú' (HE ú oLbE/5 _ _ ZH9=r'P)EúL'I'(Hú'ZHL=r'P)95'ImUOLZ:Y(OZH)AneN-eWHNODGW- H- O oN XE oN 28.

La présente invention n'est pas limitée aux exem-

ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes

qui apparaîtront à l'homme de l'art.

29.

Claims (23)

REVENDICATIONS

1 - Acide (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl7-2-

carbamoyloxyméthyle éventuellement alkylé-l-alkyl-l-carbapèn-

2-èm-3-carboxylique et son dérivé représentés par la for-

mule:

CH3 R2

R10 3

N A CH20CONHR

COOR4 (dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe hydroxy, R est un groupe alkyle inférieur; R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et R4 est l'hydrogène ou un groupe formant un sel

ou un ester).

2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel

R1 est l'hydrogène ou un groupe trialkylsilyle.

3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel

R2 est un groupe alkyle en C à C5.

4 - Composé selon la revendication 1, dans lequel

R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C à C5.

1 5.

- Composé selon la revendication 1, dans lequel

R4 est l'hydrogène ou un atome de métal léger ou un groupe alky-

le en Cl à C8 éventuellement substitué, un groupe alcényle en C2 à C8, un groupe aralkyle en C7 à C19, un groupe aryle en 30. C6 à C12, un groupe iminooxy en Cl à C12, un groupe silyle en

C3 à C12 ou un groupe stannyle en C3 à C12.

6 - Composé selon la revendication 3, dans lequel

R est un groupe méthyle.

7 - Composé selon la revendication 6, dans lequel

R est l'hydrogène.

8 - Composé selon la revendication 7, dans lequel

R3 est l'hydrogène.

9 - Composé selon la revendication 8, dans lequel R est l'hydrogène, le sodium, un groupe pivaloyloxyméthyle,

ou p-méthoxybenzyle.

- Composé selon la revendication 7, dans lequel

R3 est un groupe méthyle.

11 - Composé selon la revendication 10, dans lequel R est l'hydrogène, le sodium, un groupe pivaloyloxyméthyle,

ou p-méthoxybenzyle.

12 - Composé selon la revendication 6, dans lequel

R est un groupe trialkylsilyle.

13 - Composé selon la revendication 12, dans lequel

R est le sodium ou un groupe p-méthoxybenzyle.

14 - Composé selon la revendication 9, qui est

l'acide (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthyl/-2-carbamoyloxyméthyl-

l-méthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique, son ester pivaloyloxymé-

thylique ou son sel de sodium.

15 - Composé selon la revendication 11, qui est

l'acide (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyéthy17-2-méthylcarbamoyloxy-

méthyl-l-méthyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxlique, son ester pivaloyl-

oxyméthylique, ou son sel de sodium.

16 - Procédé pour préparer l'acide (lS,5R,6S)-6-

_/lR)-l-hydroxyéthyl/-2-(carbamoyloxyméthyle éventuellement alkylé)-lalkyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique ou son dérivé

(I) qui consiste à traiter l'acide (lS,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydro-

xyéthyl7/-2-hydroxyméthyl-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique ou son dérivé (II) avec un réactif répondant à la formule

R NHCO-Hal ou R3NCO.

31.

CH32 CH R2

Y R

CH C.

R1 C 0 - RO - COH3

NC2O, CH2 OOH

NI

COOR4 COOR4

(II) (I)

(dans laquelle Hal est un halogène et R, R2, R3 et R4 sont

tels que définis ci-dessus).

17 - Procédé selon la revendication 16, dans lequel

le réactif est un halOgénure de carbamoyle N-protégé, un cya-

nate ou un isocyanate ou un isocyanure d'alkyle ou un halogé-

nure d'alkylcarbamoyle.

18 - Procédé selon la revendication 16, dans le-

quel la réaction est effectuée en présence d'un agent de fixa-

tion des acides ou d'un acide de Lewis dans un solvant à 0 C

à 50 C pendant 30 minutes à 10 heures.

19 - Procédé selon la revendication 16, dans lequel l'ester R4 formé est déprotégé avec un acide de Lewis et un fixateur de cations pour donner l'acide carboxylique libre

et est traité par une base pour donner un sel.

20 - Procédé de préparation d'un composé selon

la revendication 1, qui consiste à traiter l'acide (lS,5R,6S)-6-

/(lR)-l-trialkylsilyloxyéthyl7-2-(carbamoyloxyméthyle éventuel-

lement alkylé)-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique ou son

dérivé (III) avec un acide pour obtenir l'acide (lS,5R-6S)-6-

/(lR)-l-hydroxyéthyl/-2-(carbamoyloxyméthyle éventuellement

alkylé)-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-3-carboxylique ou son déri-

vé (I): 32. Mf CH3 CH3

CH20 CONHR3 > HO

0iX COOR4 COOR4 R2

CH20CONHR3

(I) (dans laquelle R1 est un groupe trialkylsilyle et R2,R3 et R4

sont tels que définis dans la revendication 1).

21 - Procédé de préparation d'un ester pharmaceu-

tique (I) de l'acide (lS,5R,6S)-6-/TlR)-l-hydroxyéthyl/-2-(car-

bamoyloxyméthyle éventuellement alkylé)-l-alkyl-l-carbapèn-2-èm-

3-carboxylique qui consiste à traiter l'acide (1S,5R,6S)-6-

/(lR)-l-hydroxyéthyl7-2-hydroxyméthyl-1-alkyl-1-carbapèn-2-èm-3-

carboxylique (IV) correspondant ou son sel avec unréactif d'es-

térification répondant à la formule R4-Hal (dans laquelle Hal

est un halogène et R4 est un groupe formant un ester pharmaceu-

tique:

CH3 R2 CH3

o J...

z_1 CH- l',CH

R 0 / CH2OCONHR3 _ R 0

o4y COOH (IV) R2

CH20CONHR3

COOR (I) CH3 t_ (III) -2 33. 22 - Compositionpharmaceutique contenant une quantité efficace du composé selon la revendication 1, et un support classique pour lutter contre l'infection causée

par des bactéries sensibles comme agents médicaux, vétérinai-

res ou sanitaires.

23 - Procédé pour traiter ou prévenir des infec-

tions bactériennes qui consiste à administrer une quantité effi-

cace du composé selon la revendication 1.

24 - Composition pharmaceutique selon la revendica-

tion 22, dans laquelle la quantité efficace est de 0,01 mg

à 6 g par jour chez l'homme.

- Procédé pour lutter contre les bactéries qui consiste à amener le composé selon la revendication 1 en contact

avec la bactérie.