DE69816095T2

DE69816095T2 - Herstellung von beta-mehtylcarbapenem-zwischenprodukten

Info

Publication number: DE69816095T2
Application number: DE69816095T
Authority: DE
Inventors: Woo-Baeg Choi; Jaemoon Lee; E. Joseph LYNCH; J. Paul REIDER; P. Ralph VOLANTE
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1997-08-27
Filing date: 1998-08-24
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2018-08-25
Also published as: EP1007511A4; DE69816095D1; CA2298977A1; AU9117098A; ES2201527T3; AU737502B2; ATE244217T1; EP1007511A1; JP2001514169A; EP1007511B1; WO1999010323A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die hier offenbarte Erfindung betrifft ein beta-Methylhydroxymethylketon, welches ein bei der Herstellung von beta-Methylcarbapenemen verwendetes Schlüssel-Zwischenprodukt ist, und ein Verfahren für dessen Synthese. l-Beta-Methylcarbapenem-Antibiotika sind besonders gut zur Behandlung eines breiten Spektrums an Infektionen durch gramnegative und grampositive Bakterien bekannt. Siehe zum Beispiel US 4 962 103 , erteilt am 9. Oktober 1990, US 4 933 333 , US 4 943 569 , US 5 122 604 , US 5 034 384 und US 5 011 832 .
Zahlreiche Wege zu beta-Methylcarbapenem-Zwischenprodukten der Formel 6 wurden in der Literatur genannt:
Tetrahedron Letters, Band 26, Nr. 39, S. 4739–4742, 1985; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4673–3675; Tetrahedron Letters, Band 27, Nr. 19, S. 2149–2152, 1986; Can. J. Chem. 65, 2140 (1987); Can. J. Chem. 66, 1400 (1988); Chemistry Letters, S. 445–448, 1989; Tetrahedron Letters, Band 31, Nr. 2, S. 271–274, 1990; Tetrahedron Letters, Band 31, Nr. 4, S. 549–552, 1990; J. Org. Chem. 1992, 57, 2411–2418 und dergleichen.
Bisherige Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von beta-Methylcarbapenemen sind u. a.:

(1) Hydrierung eines 4-(2-propenyl)-substituierten Azetidinons.
(2) Stereoselektive Protonierung eines Enolations.
(3) Umsetzung von 4-Acetoxyazetidinon mit einem chiralen Enolat.

Diese Verfahren erfordern eine schwierige mehrstufige Herstellung, die langwierige Handhabung hochreaktiver Zwischenprodukte bei niedriger Temperatur oder die Verwendung teurer Reagenzien.
Die vorliegende Erfindung offenbart ein wirksames Verfahren zur Synthese von beta-Methyl-Zwischenprodukten mit hoher Stereoselektivität aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5:
wobei:
R^a ist: (1) Wasserstoff,
(2) C_1-4-Alkyl oder
(3) eine Hydroxy-Schutzgruppe, und
R^b und R^c unabhängig sind:
Triorganosilyl, einschließlich Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl und Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyl, einschließlich tert.-Butyldimethylsilyl, Hexyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl; gerades und verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Rlkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome umfaßt; Alkylcycloalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt; Aryl, wie z. B. Phenyl und Naphthyl; Aralkyl, wie z. B. Benzyl, Phenethyl und dergleichen; Heterocyclyl (gesättigt und ungesättigt), das mono- und bicyclische Strukturen mit 5 bis 10 Ringatomen umfaßt, wobei eines oder mehrere der Heteroatome ausgewählt ist/sind aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie z. B. Thiophen, Imidazo-lyl, Tetrazolyl, Furyl und dergleichen; Heterocycloalkyl, das die unmittelbar vorausgehenden Heterocyclylreste umfaßt, und wobei der Alkylrest 1–10 Kohlenstoffatome umfaßt; substituierte Spezies der oben genannten Reste, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom oder Fluor; Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto; Perhalogenniedrigalkyl, wie z. B. Trifluormethyl; Niedrigalkylthio; Guanidino; Amidino; Sulfamoyl; N-substituiertes Sulfamoyl, Amidino und Guanidino, wobei der N-Substituent Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; COR oder CO₂R, wobei R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; wobei Niedrigalkyl C_1-6-Alkyl ist und wobei R^b und R^c gleich oder verschieden sein können, R^b jedoch in Gegenwart von R^c entfernbar sein muß; und
R¹ eine Alkylsilyl-Schutzgruppe ist, die dem eingesetzten Silylierungsmittel entspricht,
umfassend: Vereinen des Ketoesters der Formel 4:
wobei R^a, R^b, R^c und R¹ wie oben beschrieben sind, mit einer Säure und einem ersten Katalysator bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C mit 0–3447,38 kPa (0–500 psi) H₂, um eine Verbindung der Formel 5 zu ergeben.
Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel I:
wobei R^a und P wie nachstehend beschrieben sind, und ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2.
Andere Aspekte der Erfindung werden bei der Durchsicht der Anmeldung in ihrer Gesamtheit erkannt werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Herstellung von beta-Methyl-Zwischenprodukten mit hoher Stereoselektivität aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien. Diese Zwischenprodukte können verwendet werden, um Carbapenem- Antibiotika herzustellen, wie sie von Imuta et al., Chem. Pharm. Bull., 39(3) 672–678 (1991), und Imuta et al., Chem. Pharm. Bull., 39(3), 663–671 (1991), veranschaulicht sind.
Bei einer Ausführungsform dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel 6 beschrieben:
wobei:
R^a ist: (1) Wasserstoff,
(2) C_1-4-Alkyl oder
(3) eine Hydroxy-Schutzgruppe, und
R^b und R^c unabhängig sind:
Triorganosilyl, einschließlich Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl und Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyl, einschließlich tert.-Butyldimethylsilyl, Hexyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl; gerades und verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Alkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome umfaßt; Alkylcycloalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt; Aryl, wie z. B. Phenyl und Naphthyl; Aralkyl, wie z. B. Benzyl, Phenethyl und dergleichen; Heterocyclyl (gesättigt und ungesättigt), das mono- und bicyclische Strukturen mit 5 bis 10 Ringatomen umfaßt, wobei eines oder mehrere der Heteroatome ausgewählt ist/sind aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie z. B. Thiophen, Imidazo-lyl, Tetrazolyl, Furyl und dergleichen; Heterocycloalkyl, das die unmittelbar vorausgehenden Heterocyclylreste umfaßt, und wobei der Alkylrest 1–10 Kohlenstoffatome umfaßt; substituierte Spezies der oben genannten Reste, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom oder Fluor; Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto; Perhalogenniedrigalkyl, wie z. B. Trifluormethyl; Niedrigalkylthio; Guanidino; Amidino; Sulfamoyl; N-substituiertes Sulfamoyl, Amidino und Guanidino, wobei der N-Substituent Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; COR oder CO₂R, wobei R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; wobei Niedrigalkyl C_1-6-Alkyl ist und wobei R^b und R^c gleich oder verschieden sein können, R^b jedoch in Gegenwart von R^c entfernbar sein muß; und
umfassend: Vereinen des Ketoesters der Formel 4:
wobei R^a, R^b und R^c wie oben definiert sind und R¹ eine Alkylsilyl-Schutzgruppe ist, die dem eingesetzten Silylierungsmittel entspricht, mit einer Säure und einem ersten Katalysator bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C mit 0–3447,38 kPa (0–500 psi) H₂, um eine Verbin dung der Formel 5 zu ergeben:
und selektive Desilylierung mit einem Desilylierungsmittel bei einer Temperatur von –10°C bis 50°C, um die Verbindung der Formel 6 zu ergeben.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel I beschrieben:
wobei:
R^a und P unabhängig sind:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-4-Alkyl oder
(3) eine Hydroxy-Schutzgruppe, und

(a) Umsetzung eines Ketoesters der Formel 1:
wobei R^b und R^c unabhängig sind: H, Triorganosilyl, einschließlich Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl und Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyl, einschließlich tert.-Butyldimethylsilyl, Hexyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl; gerades und verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Alkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome umfaßt; Alkylcycloalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt; Aryl, wie z. B. Phenyl und Naphthyl; Aralkyl, wie z. B. Benzyl, Phenethyl und dergleichen; Heterocyclyl (gesättigt und ungesättigt), das mono- und bicyclische Strukturen mit 5 bis 10 Ringatomen umfaßt, wobei eines oder mehrere der Heteroatome ausgewählt ist/sind aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie z. B. Thiophen, Imidazo-lyl, Tetrazolyl, Furyl und dergleichen; Heterocycloalkyl, das die unmittelbar vorausgehenden Heterocyclylreste umfaßt, und wobei der Alkylrest 1–10 Kohlenstoffatome umfaßt; substituierte Spezies der oben genannten Reste, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom oder Fluor; Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto; Perhalogenniedrigalkyl, wie z. B. Trifluormethyl; Niedrigalkylthio; Guanidino; Amidino; Sulfamoyl; N-substituiertes Sulfamoyl, Amidino und Guanidino, wobei der N-Substituent Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlen stoffatomen ist; COR oder CO₂R, wobei R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; wobei Niedrigalkyl C_1-6-Alkyl ist und wobei R^b und R^c gleich oder verschieden sein können, R^b jedoch in Gegenwart von R^c entfernbar sein muß; mit einer Verbindung der Formel 2:
wobei R^a wie oben definiert ist und R^d C_1-4-Alkyl ist, in Gegenwart einer ersten Base bei einer Temperatur von 25°C bis 60°C, vorzugsweise 35°C bis 50°C, um ein Ketoester-Addukt der Formel 3 zu erzeugen:
(b) Vereinen der Verbindung der Formel 3 mit einem Silylierungsmittel und einer zweiten Base, um den Ketoester der Formel 4 zu erzeugen:
wobei R^a, R^b und R^c wie oben definiert sind und R¹ eine Alkylsilyl-Schutzgruppe ist, die dem eingesetzten Silylierungsmittel entspricht,
(c) Vereinen des isolierten Ketoesters der Formel 4 mit einer Säure und einem ersten Katalysator bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C mit 0–3447,38 kPa (0–500 psi) H₂, um eine Verbindung der Formel 5 zu ergeben:
(d) selektive Desilylierung mit einem Desilylierungsmittel bei einer Temperatur von –10°C bis 50°C, um die Verbindung der Formel 6 zu ergeben:
(e) Auflösen der Verbindung der Formel 6 in einem Alkohol und Hydrieren bei 206,84 bis 379,21 kPa (30 bis 55 psi) H₂ in Gegenwart eines zweiten Katalysators bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, um Verbindung I zu ergeben, und
(f) Reinigung und Isolierung von Verbindung I.

Ein bevorzugter Aspekt dieser Ausführungsform wird verwirklicht, wenn R^a eine Hydroxyschutzgruppe ist, vorzugsweise t-Butyldimethylsilyl, und R^b und R^c unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Benzyl, substituiertem Benzyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Fluorenylmethyloxycarbonyl, t-Butyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl, vorzugsweise aus Benzyl, substituiertem Benzyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl, wobei das Benzyl mit 1 bis 3 C_1-6-Alkyl-, NO₂-, Halogen-Gruppen und dergleichen substituiert ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
Einige der bei der vorliegenden Erfindung synthetisierten Zwischenverbindungen treten als Diastereomere auf. Die Verfahren zur Synthese aller solcher Isomere sind von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Der erwünschte Ketoester der Formel 1 kann aus entsprechenden Estern unter Verwendung des Standard-Claisen-Kondensationsverfahrens, wie es zum Beispiel in Organic Chemistry, L. G. Wade, Jr., Prentice Hall 1991, S. 1012–1019, beschrieben ist, hergestellt werden.
Die Hydrierung wird mit 0–3447,38 kPa (0–500 psi) H₂, vor zugsweise 68,95–689,48 kPa (10–100 psi) und besonders bevorzugt 137,90–275,79 kPa (20–40 psi) H₂, durchgeführt.
Wenn eine funktionelle Gruppe als "geschützt" bezeichnet wird, bedeutet dies, daß die Gruppe in modifizierter Form vorliegt, um unerwünschte Nebenreaktionen an der geschützten Stelle auszuschließen. Geeignete Schutzgruppen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus der vorliegenden Anmeldung ersichtlich sein, wenn das Wissen des Stands der Technik in Betracht gezogen wird und mit Bezug auf Standard-Lehrbücher, wie z. B. Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1991). Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind: Triorganosilyl, einschließlich Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl und Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyloxy, einschließlich tert.-Butyldimethylsilyl, substituiertes und unsubstituiertes Benzyl, Allyl, Triethylsilyl, Carbonatester, einschließlich t-Butyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl, Benzoyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Fluorenylmethyloxycarbonyl, vorzugsweise t-Butyldimethylsilyl.
So wie hier verwendet, soll "Alkyl" verzweigte, cyclische und geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind u. a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
So wie hier verwendet, soll "Aryl" Aryle und Heteroaryle, sowohl substituiert als auch unsubstituiert, welche definiert sind als Carbazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Purinyl oder Chinolinyl, sowie aromatische Ringe, z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl und ähnliche Gruppen sowie Ringe, die kondensiert sind, z. B. Naphthyl und dergleichen, umfassen. Die Substitution kann aus 1 bis 3 C_1-6-Alkyl-, Hydroxy-, Halogen-, Carbonyl-, CO₂-, NO₂-, OCC_1-6-Alkyl-, SC_1-6-Alkyl-, N (C_1-6-Alkyl)₂-Gruppen und dergleichen bestehen.
Für die Zwecke dieser Beschreibung sind geeignete Lösungsmittel so definiert, daß sie ein breites Spektrum an nichtreaktiven löslichmachenden Mitteln umfassen, einschließlich: aromatische Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; etherische Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether, Di-n-butyl- und Diisopentylether, Anisol, cyclische Ether, wie z. B. Tetrahydropyran, 4-Methyl-1,3-dioxan, Dihydropyran, Tetrahydrofurfuryl, Methylether, Ethylether, Furan, 2-Ethoxytetrahydrofuran und Tetrahydrofuran (THF); Esterlösungsmittel, einschließlich Ethyl- und Isopropylacetat; Halogenkohlenstofflösungsmittel, einschließlich Mono- oder Dihalogen-C_1-4-alkyl, wie z. B. Dichlormethan; Alkohole, einschließlich C_1-6-Alkanol; lineare, verzweigte oder cyclische C_6-10-Kohlenwasserstofflösungsmittel, einschließlich Hexan; und stickstoffhaltige Lösungsmittel, einschließlich N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Ethylpyrrolidinon, N-Methylpyrrolidinon und Acetonitril. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohol, EtOAc, Isopropylacetat, Hexan, Toluol, Dichlormethan, THF, DMF und CH₃CN.
Geeignete erste und zweite Basen sollen Carbonate, einschließlich Alkalicarbonate, wie z. B. Kalium- und Calciumcarbonate, Diazabicycloundecan (DBU) und Tri-C_1-6-alkylamine, einschließlich Diisopropylethylamin, Triethylamin, Dimethylethylamin, Dimethylpentylamin und dergleichen, umfassen. Vorzugsweise ist die erste Base K₂CO₃ oder DBU. Eine bevorzugte zweite Base ist Et₃N oder DBU.
Geeignete Silylierungsmittel sollen Trialkylsilylchloride, Trialkylsilyliodide und -triflate umfassen. Bei einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung ist das eingesetzte Silylierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Trimethylsilyltriflat (TMSOTf), t-Butyldimethylsilyltriflat (TBSOTf), Triethylsilyltriflat (TESOTf) oder TBSCl/NaI. Bei einem bevorzugteren Aspekt dieser Erfindung ist das Silylierungsmittel TBSOTf oder TBSCl/NaI.
Geeignete Säuren sollen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, vorzugsweise Essig- oder Ameisensäure, umfassen.
Geeignete Desilylierungsmittel sollen NaOH, KOH, N-Desilylierungsmittel, wie z. B. Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), 2-Mercaptopyridin-N-oxid, umfassen. Vorzugsweise wird die Desilylierung durch Verwendung eines N-Desilylierungsmittels, wie z. B. TBAF, in Gegenwart von Dichlormethan durchgeführt. Alternativ wird die N-Desilylierung mit 2-Mercaptopyridin-N-oxid als Desilylierungsmittel in DMF durchgeführt.
Geeignete Alkohole sollen C_1-6-Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Butanol, Pentanol, 2-Propanol und derglei chen, umfassen. Bei einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung ist der verwendete Alkohol Methanol oder Ethanol.
Geeignete erste und zweite Katalysatoren sollen Pd/C, Pd(OH)₂/C oder (Ra)Ni (Raney-Nickel) umfassen. Bei einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung wird Pd/C oder Pd(OH)₂/C als der erste und zweite Katalysator eingesetzt.
Bei noch einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird eine Verbindung der Formel I beschrieben:
wobei R^a und P sind:

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-4-Alkyl oder
(3) eine Hydroxy-Schutzgruppe.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts ist R^a t-Butyldimethylsilyl, und P ist Wasserstoff, Benzyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl.
Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende nichtlimitierende Reaktionsschema und die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht:
REAKTIONSSCHEMA
BEISPIELE
Die bereitgestellten Beispiele sollen dem weiteren Verständnis der Erfindung dienen. Spezielle eingesetzte Materialien, Spezies und Bedingungen sollen die Erfindung weiter veranschaulichen und ihren angemessenen Umfang nicht einschränken.
Herstellung des Seitenketten-Ketoesters 1
Benzylalkohol (54 ml, 500 mmol) wurde mit Triethylamin (86 ml, 600 mmol) in Dichlormethan (800 ml) vermischt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Propionylchlorid (46 ml, 500 mmol) versetzt. Die Innentemperatur wurde unter 10°C gehalten. Die Mischung wurde anschließend 1 Stunde lang bei 0°C gealtert und mit Wasser (500 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (300 ml), 2 N HCl (300 ml) gewaschen und zur Trockene eingeengt, um 80 g eines leicht gelben Öls zu ergeben. Dieses rohe Benzylpropionat wurde in dem nachfolgenden Schritt verwendet.
NaH (5,6 g, 60%ige Suspension) wurde mit Hexanen (50 ml) gewaschen und die Waschlösung abdekantiert. Die NaH-Aufschlämmung wurde anschließend in einer THF/DMF-Mischung (140 ml/35 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Methylglycolat (10 ml, 127 mmol) wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gealtert. Anschließend wurde Benzylbromid tropfenweise bei 0°C zugegeben, und man ließ die Mischung innerhalb von 4 Stunden auf Raumtemperatur ("RT") erwärmen. Die Reaktion wurde mit wäßr. NH₄Cl-Lösung gequencht und mit 9 : 1-Hexan : Ethylacetat-Mischung (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Dieses rohe Methyl-O-benzylglycolat wurde im nächsten Schritt verwendet.
Diisopropylamin (14,4 ml, 100 mmol) wurde in THF (300 ml) gelöst und die Mischung auf –40°C abgekühlt. n-BuLi-Lösung (40 ml, 2,5 M in Hexan) wurde tropfenweise bei –40 bis –20°C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gealtert. Benzylpropionat aus der obigen Reaktion (16 g, 100 mmol) wurde tropfenweise zu der LDA-Lösung bei < –70°C zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei –70°C gealtert. Methyl-O-benzylglycolat aus der obigen Reaktion (8,8 g, 50 mmol) wurde zu der Enolatlösung bei < –70°C zugegeben, und die Mischung 1 Stunde lang bei –70°C gealtert. Die Reaktion wurde mit wäßr. NH₄Cl-Lösung (300 ml) gequencht und mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßr. NH₄Cl-Lösung (300 ml), Wasser (300 ml) gewaschen und zur Trockene eingeengt. Das resultierende Öl enthielt eine ca. 1 : 1-Mischung aus Benzylpropionat und dem Ketoester der Formel 1. Dieses Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie mit 10 : 90 Ethylacetat : Hexanen als Elutionsmittel gereinigt oder direkt in Schritt 1 verwendet und das gekuppelte Produkt später durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer 20 : 80-Ethylacetat: Hexane-Mischung gereinigt. Die Ausbeute für die Claisen-Kupplung wird anhand NMR-Daten auf 80% geschätzt.
Herstellung des Ketoesteraddukts 3 – Schritt 1
Der rohe Ketoester (Formel 1) aus der obigen Reaktion (etwa 12 g, 40 mmol) und das Acetoxyazetidinon (Verbindung 2) (15 g, 50 mmol) wurde in DMF (100 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (13,9 g, 100 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei 45–50°C gealtert. Anschließend wurde die Mischung auf RT abgekühlt und mit Wasser (300 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßr. 0,2 N HCl-Lösung (200 ml × 2) und Wasser (100 ml) gewaschen und zu einem Öl eingeengt. Die weitere Reinigung des Öls durch Kieselgelchromatographie (20 : 80 Ethylacetat : Hexane) ergab 17,3 g einer 2 : 1-Mischung aus den Diastereomeren des Ketoesteraddukts (Formel 3) (32, 5 mmol).
Herstellung des Bis-TBS-ketoesters – Schritt 2
Das Lactam (Formel 3) (8,2 g, 15,4 mmol) wurde in trockenem DMF (30 ml) gelöst, zu dem Triethylamin (4,5 ml, 30,9 mmol, 2 Äquiv.) und TBSOTf (4,3 ml, 18,5 mmol, 1,2 Äquiv.) zugegeben wurden. Anschließend wurde die Mischung 1 Stunde lang bei RT gealtert. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (150 ml) gequencht und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßr. 0,2 N HCl-Lösung (100 ml × 2) und Wasser (100 ml) gewaschen und zur Trockene eingeengt, um ein farbloses Öl zu ergeben (10,2 g). In dem Fall, wo TBSCl eingesetzt wird, werden Triethylamin (4,5 ml, 1 mmol, 2 Äquiv.), TBSCl (4,52 g, 30 mmol) und NaI (4,50 g, 30 mol) zu dem Lactam (8,2 g, 15,4 mol) in trockenem DMF (30 ml) zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden lang bei 60°C gealtert und das obige Verfahren nachgearbeitet.
Herstellung von Verbindung 5 durch Decarboxylierung – Schritt 3
Der rohe Ketoester (Verbindung 4) (10,2 g, 15 mmol) wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Ameisensäure (2,1 ml, 45 mmol, 3 Äquiv.) und der Katalysator Pd/C (500 mg, 5 Gew.-%) wurden zugegeben und die Mischung bei 206,84 kPa (30 psi) H₂-Druck 1 Stunde lang hydriert. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Kissen mit zusätzlichem Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen und zu einem Öl eingeengt. Die weitere Reinigung des resultierenden Öls durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer 10 : 90-Ethylacetat: Hexane-Mischung ergab 6,2 g eines farblosen Öls (12,1 mmol).
N-Desilylierung zur Verbindung 6 – Schritt 4
Das N-TBS-Lactam (Verbindung 5) (3,0 g, 5,9 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –5°C abgekühlt und mit TBRF-Lösung (TBAF in THF 1 M, 6 ml, 6 mmol) tropfenweise versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –5°C bis 0°C gealtert. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (30 ml × 2) gewaschen und zur Trockene eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Kieselgelchromatographie mit einer 30 : 70-Ethylacetat : Hexane-Mischung gereinigt, um 1,6 g eines Öls zu ergeben.
O-Debenzylierung von Verbindung 6 – Schritt 5
Der Benzylether (Formel 6) (0,4 g, 1 mmol) wurde in Ethanol gelöst und unter Verwendung von Pd-C-Katalysator (40 mg, 10 Gew.-%) bei 310,27 kPa (45 psi) Wasserstoffdruck 2 Stunden lang bei RT hydriert. Anschließend wurde die Mischung durch ein Celitekissen filtriert und mit Ethylacetat (30 ml) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden zur Trockene eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Hexanen (20 ml) verrieben und filtriert, um Verbindung Ib als einen nicht ganzen weißen Feststoff zu ergeben (230 mg).

Claims

Ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel 5: wobei:
R^a ist: (1) Wasserstoff, (2) C_1-4-Alkyl oder (3) eine Hydroxy-Schutzgruppe, und R^b und R^c unabhängig sind: Triorganosilyl, ausgewählt aus Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl und Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyl; gerades und verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Rlkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome umfaßt; Alkylcycloalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt; Aryl, wie z. B. Phenyl und Naphthyl; Aralkyl, wie z. B. Benzyl, Phenethyl und dergleichen; Heterocyclyl (gesättigt und ungesättigt), das mono- und bicyclische Strukturen mit 5 bis 10 Ringatomen umfaßt, wobei eines oder mehrere der Heteroatome ausgewählt ist/sind aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie z. B. Thiophen, Imidazolyl, Tetrazolyl, Furyl und dergleichen; Heterocycloalkyl, das die unmittelbar vorausgehenden Heterocyclylreste umfaßt, und wobei der Alkylrest 1–10 Kohlenstoffatome umfaßt; substituierte Spezies der oben genannten Reste, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom oder Fluor; Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto; Perhalogenniedrigalkyl, wie z. B. Trifluormethyl; Niedrigalkylthio; Guanidino; Amidino; Sulfamoyl; N-substituiertes Sulfamoyl, Amidino und Guanidino, wobei der N-Substituent Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit –atomen ist; COR oder CO₂R, wobei R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; wobei Niedrigalkyl C_1-6-Alkyl ist und wobei R^b und R^c gleich oder verschieden sein können, R^b jedoch in Gegenwart von R^c entfernbar sein muß; und R¹ eine Alkylsilyl-Schutzgruppe ist, die dem eingesetzten Silylierungsmittel entspricht, umfassend: Vereinen des Ketoesters der Formel 4:
wobei R^a, R^b, R^c und R¹ wie oben beschrieben sind, mit einer Säure und einem ersten Katalysator bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C mit 0–3447,38 kPa (0–500 psi) H₂, um eine Verbindung der Formel 5 zu ergeben.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R^a eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und R^b und R^c unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Benzyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Fluorenylmethyloxycarbonyl, t-Butyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl, Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyloxy, tert.-Butyldimethylsilyl, substituiertem und unsubstituiertem Benzyl, Allyl, Triethylsilyl, t-Butyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Fluorenylmethyloxycarbonyl, und R^b und R^c unabhängig Benzyl, substituiertes Benzyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl sind, wobei das Benzyl, wenn es substituiert ist, durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, NO₂ und Halogen, substituiert ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R^b und R^c unabhängig ausgewählt sind aus tert.-Butyldimethylsilyl, Hexyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Ra tert.-Butyldimethylsilyl ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Säure Mono-, Di- oder Tricarbonsäure ist und der erste Katalysator Pd/C, Pd(OH)₂/C oder (Ra)Ni ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Säure Essigsäure oder Ameisensäure ist und der erste Katalysator Pd/C oder Pd(OH)₂/C ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reaktion bei 68,95–689,48 kPa (10–100 psi) H₂ durchgeführt wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Reaktion bei 137,90–275,79 kPa (20–40 psi) H₂ durchgeführt wird.
Ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel 6: wobei:
R_a ist: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl oder (3) eine Hydroxy-Schutzgruppe, und R^b und R^c unabhängig sind: Triorganosilyl, ausgewählt aus Tri-C_1-6-alkylsilyl, phenyldi-C_1-6-alkylsilyl und Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyl; gerades und verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Alkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome umfaßt; Alkylcycloalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt Aryl, wie z. B. Phenyl und Naphthyl; Aralkyl, wie z. B. Benzyl, Phenethyl und dergleichen; Heterocyclyl (gesättigt und ungesättigt), das mono- und bicyclische Strukturen mit 5 bis 10 Ringatomen umfaßt, wobei eines oder mehrere der Heteroatome ausgewählt ist/sind aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie z. B. Thiophen, Imidazolyl, Tetrazolyl, Furyl und dergleichen; Heterocycloalkyl, das die unmittelbar vorausgehenden Heterocyclylreste umfaßt, und wobei der Alkylrest 1–10 Kohlenstoffatome umfaßt; substituierte Spezies der oben genannten Reste, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom oder Fluor; Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto; Perhalogenniedrigalkyl, wie z .B. Trifluormethyl; Niedrigalkylthio; Guanidino; Amidino; Sulfamoyl; N-substituiertes Sulfamoyl, Amidino und Guanidino, wobei der N-Substituent Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; COR oder CO₂R, wobei R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; wobei Niedrigalkyl C_1-6-Alkyl ist und wobei R^b und R^c gleich oder verschieden sein können, R^b jedoch in Gegenwart von R^c entfernbar sein muß; und umfassend: Vereinen des Ketoesters der Formel 4:
wobei R^a, R^b und R^c wie oben definiert sind und R¹ eine Alkylsilyl-Schutzgruppe ist, die dem eingesetzten Silylierungsmittel entspricht, mit einer Säure und einem ersten Katalysator bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C mit 0–3447,38 kPa (0–500 psi) H₂, um eine Verbindung der Formel 5 zu ergeben:
und selektive Desilylierung mit einem Desilylierungsmittel bei einer Temperatur von –10°C bis 50°C, um die Verbindung der Formel 6 zu ergeben.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei R^a eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und R^b und R^c unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Benzyl, substituiertem Benzyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Fluorenylmethyloxycarbonyl, t-Butyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl, wobei das Benzyl, wenn es substituiert ist, durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, NO₂ und Halogen, substituiert ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl, Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyloxy, tert.-Butyldimethylsilyl, substituiertem und unsubstituiertem Benzyl, Allyl, Triethyl- silyl, t-Butyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyl- oxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Fluorenylmethyloxycarbonyl, und R^b und R^c unabhängig Benzyl, substituiertes Benzyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl sind, wobei das Benzyl, wenn es substituiert ist, durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, NO₂ und Halogen, substituiert ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei R^b und R^c unabhängig ausgewählt sind aus tert.-Butyldimethylsilyl, Hexyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei Ra tert.-Butyldimethylsilyl ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Desilylierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NaOH, KOH, die Säure Mono-, Di- oder Tricarbonsäure und N-Desilylierungsmittel ist und der erste Katalysator Pd/C, Pd(OH)₂/C oder (Ra)Ni ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei das Desilylierungsmittel ein N-Desilylierungsmittel ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) oder 2-Mercaptopyridin-N-oxid, die Säure Essigsäure oder Ameisensäure ist und der erste Katalysator Pd/C oder Pd(OH)₂/C ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die Reaktion bei 68,95–689,48 kPa (10–100 psi) H₂ durchgeführt wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei die Reaktion bei 137,90–275,79 kPa (20–40 psi) H₂ durchgeführt wird.
Ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel 2:
wobei: R^a und P unabhängig sind: (1) Wasserstoff, (2) C_1-4-Alkyl oder (3) eine Hydroxy-Schutzgruppe, und umfassend: (a) Umsetzung eines Ketoesters der Formel 1:
wobei R^b und R^c unabhängig sind: H, Triorganosilyl, ausgewählt aus Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl und Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyl; gerades und verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Alkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome umfaßt; Alkylcycloalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und der Cyclo alkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt; Aryl, wie z. B. Phenyl und Naphthyl; Aralkyl, wie z. B. Benzyl, Phenethyl und dergleichen; Heterocyclyl (gesättigt und ungesättigt), das mono- und bicyclische Strukturen mit 5 bis 10 Ringatomen umfaßt, wobei eines oder mehrere der Heteroatome ausgewählt ist/sind aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie z. B. Thiophen, Imidazolyl, Tetrazolyl, Furyl und dergleichen; Heterocycloalkyl, das die unmittelbar vorausgehenden Heterocyclylreste umfaßt, und wobei der Alkylrest 1–10 Kohlenstoffatome umfaßt; substituierte Spezies der oben genannten Reste, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom oder Fluor; Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto; Perhalogenniedrigalkyl, wie z. B. Trifluormethyl; Niedrigalkylthio; Guanidino; Amidino; Sulfamoyl; N-substituiertes Sulfamoyl, Amidino und Guanidino, wobei der N-Substituent Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; COR oder CO₂R, wobei R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6–10 Kohlenstoffatomen ist; wobei Niedrigalkyl C_1-6-Alkyl ist und wobei R^b und R^c gleich oder verschieden sein können, R^b jedoch in Gegenwart von R^c entfernbar sein muß; mit einer Verbindung der Formel 2:
wobei R^a oben definiert ist und R^d C_1-4-Alkyl ist, in Gegenwart einer ersten Base bei einer Temperatur von 25°C bis 60°C, um ein Ketoester-Addukt der Formel 3 zu erzeugen:
(b) Vereinen der Verbindung der Formel 3 mit einem Silylierungsmittel und einer zweiten Base, um den Ketoester der Formel 4 zu erzeugen:
wobei R^a, R^b und R^c oben definiert sind und R¹ eine Alkylsilyl-Schutzgruppe ist, die dem eingesetzten Silylierungsmittel entspricht, (c) Vereinen des isolierten Ketoesters der Formel 4 mit einer Säure und einem ersten Katalysator bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C mit 0–3447,38 kPa (0–500 psi) H₂, um eine Verbindung der Formel 5 zu ergeben:
(d) selektive Desilylierung mit einem Desilylierungsmittel bei einer Temperatur von –10°C bis 50°C, um die Verbindung der Formel 6 zu ergeben:
(e) Lösen der Verbindung der Formel 6 in einem Alkohol und Hydrieren bei 206,84 bis 379,21 kPa (30 bis 55 psi) H₂ in Gegenwart eines zweiten Katalysators bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, um Verbindung I zu ergeben, und (f) Reinigung und Isolierung von Verbindung 2.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei R^a eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und R^b und R^c unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Benzyl, substituiertem Benzyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Fluorenylmethyloxycarbonyl, t-Butyldimethylsilyl und Isopropyldi methylsilyl, wobei das Benzyl, wenn es substituiert ist, durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, NO₂ und Halogen, substituiert ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tri-C_1-6-alkylsilyl, Phenyldi-C_1-6-alkylsilyl, Diphenylmono-C_1-6-alkylsilyloxy, tert.-Butyldimethylsilyl, substituiertem und unsubstituiertem Benzyl, Allyl, Triethylsilyl, t-Butyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Fluorenylmethyloxycarbonyl, und R^b und R^c unabhängig H, Benzyl, substituiertes Benzyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl sind, wobei das Benzyl, wenn es substituiert ist, durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, NO₂ und Halogen, substituiert ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei R^b und R^c unabhängig ausgewählt sind aus tert.-Butyldimethylsilyl, Hexyldimethylsilyl und Isopropyldimethylsilyl.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei Ra tert.-Butyldimethylsilyl ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die Reaktion in Schritt (c) bei 68,95–689,48 kPa (10–100 psi) H₂ durchgeführt wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei die Reaktion in Schritt (c) bei 137,90–275,79 kPa (20–40 psi) H₂ durchgeführt wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die erste und die zweite Base ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Hydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Dimethylethylamin, Dimethylpentylamin und Diazabicycloundecan, das Silylierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Trialkylsilylchloriden, Trialkylsilyliodiden und Triflaten, und das Desilylierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NaOH, KOH und N-Desilylierungsmittel.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei die erste Base Kaliumcarbonat oder Diazabicycloundecan ist, die zweite Base Triethylamin oder Diazabicycloundecan ist, das Silylierungsmittel Trimethylsilyltriflat (TMSOTf), tert.-Butyldimethylsilyltriflat (TBSOTf), Triethylsilyltriflat (TESOTf) oder tert.-Butyldimethylsilylchlorid/Natriumiodid (TBSCl/NaI) ist und das Desilylierungsmittel ein N-Desilylierungsmittel ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) oder 2-Mercaptopyridin-N-oxid.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die Säure Mono-, Di- oder Tricarbonsäure ist, der Alkohol Methanol, Ethanol, Butanol, Pentanol, 1-Propanol oder 2-Propanol ist und der erste und der zweite Katalysator Pd/C, Pd(OH)₂/C oder (Ra)Ni sind.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei die Säure Essigsäure oder Ameisensäure ist, der Alkohol Methanol oder Ethanol ist und der erste und der zweite Katalysator Pd/C oder Pd(OH)₂/C sind.