DE2751624A1

DE2751624A1 - 1-carba-2-penem-3-carbonsaeure

Info

Publication number: DE2751624A1
Application number: DE19772751624
Authority: DE
Inventors: Geb Dukart Frances Ai Bouffard; Lovji Dadi Cama; Burton Grant Christensen; David Bruce Randolph Johnston
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1976-11-19
Filing date: 1977-11-18
Publication date: 1978-06-01
Also published as: FR2383960A1; FR2383959B1; FR2371449B1; JPS5387390A; SE7713008L; FR2383960B1; FR2383959A1; GB1593524A; CH640856A5; EP0521203A1; NL7712750A; LU78538A1; SE436130B; JPS6033836B2; DE2751624C2; FR2371449A1

Description

ÜT.^ng. Walker Abitz Dr. Dieter F. M ο rf Dipl.-Pi.ys. M. GuUchneder & München 86, Pienzenauerstr. 28

18. November 1977 15 902 Y

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

-Carba-2-penem-3-carbonsäiire

80982 2/06

ZO

15 902 γ 275 I 62A

Die Erfindung betrifft 1-Carba-2-penem-3-carbonsäuren der folgenden Struktur

.2

COOK

12 "3

in der R , R und R^ inter alia unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten. Diese Verbindun-- gen wie auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Esterund Amidderivate sind nützliche Antibiotika. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Behandlungsverfahren, bei denen diese Verbindungen und Zubereitungen verabreicht werden, wenn eine antibiotische Wirkung indiziert ist.

Die Erfindung betrifft 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure und ihre 6-substituierten, 6,6-disubstituierten und 2-substituierten Derivate. Diese Verbindungen sind nützliche Antibiotika und sie können durch die folgende allgemeine Strukturformel (D

6
5

.COOH

12 ^

dargestellt werden, in der R , R und R^ unabhängig voneinan der ausgewählt werden aus der Gruppe, die enthält: Wasserstoff, substituiertes und unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin der Substituent oder die Substituenten relativ zu den oben erwähnten Gruppen ausgewählt wird bzw. werden aus der Gruppe: Amino, Hydroxy,

— 1 —
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Alkoxyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; und wobei das Heteroatom in dem oben erwähnten heterocyclischen Molekülteil ausgewählt wird aus der Gruppe: Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.

Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amidderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die obige Struktur I dargestellt - -werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen (I); solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zur Behandlung, bei denen diese Verbindungen und Zubereitungen verabreicht werden, wenn eine antibiotische Wirkung indiziert 1st.

Es besteht ein kontinuierlicher Bedarf nach neuen Antibiotika. Unglücklicherweise gibt es bei Irgendeinem gegebenen Antibiotikum keine statische Wirksamkeit, da bei der kontinuierlichen Verwendung in großem Maßstab selektiv resistente Stämme von Pathogenen entstehen. Die bekannten Antibiotika besitzen weiterhin den Nachteil, daß sie nur gegenüber bestimmten Arten von Mikroorganismen wirksam sind. Dementsprechend geht die Suche nach neuen Antibiotika weiter.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neue Klasse von Antibiotika zur Verfugung zu stellen, die bei der Tier- und Menschentherapie und bei unbelebten Systemen nützlich sind. Diese Antibiotika sind gegenüber einem breiten Bereich von Pathogenen wirksam, der z.B. sowohl grampositive Bakterien, wie S. aureus, Strep, pyogenes und B.subtilis, als auch gramnegative Bakterien, wie E. coil, Pseudomonas, Proteus morganii, Serratia und Klebsiella, umfaßt. Erfindungsgemäß sollen weiterhin chemische Verfahren

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zur Herstellung dieser Antibiotika und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze; diese Antibiotika enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen; und Behandlungsverfahren, bei denen diese Antibiotika und die Zubereitungen verabreicht werden, wenn eine antibiotische Wirkung indiziert ist, geschaffen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen Formel (I) werden zweckdienlich nach dem folgenden Schema hergestellt:

.NH

C -OR¹

la

OH C- OR'

Il

- 3 -809822/0696

902 Y

R² R³

.2 „3

0 = Phenyl

(0)₃ COOR*

Base

Ringschluß

- -4 -809822/06 96

15 902 Y

	I	T	R³	ο
	I C	€>	w
	Il	>,P(0)	3
	O	OR	I




.—-

- OR«

Ii

R COOH

(I)

worin R , R und R^ die oben gegebenen Definitionen besitzen; R und R¹ leicht entfernbare Schutz- bzw. Maskierungsgruppen bedeuten, und wobei R' ebenfalls der Molekülteil eines pharmazeutisch annehmbaren Esters sein kann. Typischerweise ist die Schutzgruppe R eine Acylgruppe, wie niedrig-Alkanoyl,

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Aralkylcarbonyl o.a., wie Acetyl, Brom-t-butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Formyl, Trifluoracetyl u.a., oder eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl; und typischerweise ist die Schutzgruppe R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl- oder ähnliche Gruppe, wie Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, Pivaloyloxymethyl, Brom-t-butyl u.a.

Das obige Reaktionsdiagramm wird im folgenden näher in Vor- -ten erläutert. Ein geeignet substituiertes Azetidinon (1) wird mit einem Glyoxalatester, wie Benzylglyoxalat, unter Bildung des entsprechenden i-(Benzyloxycarbonylhydroxymethyl)-azetidinons (2^ umgesetzt. Die Reaktion I_-—> 2^ wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, OCyIo1 u.a., bei einer Temperatur von etwa 25°C bis Rückflußtemperatur während 2 bis 10 Stunden durchgeführt. Die besondere Identität des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt nur, daß es die Reaktionsteilnehmer ausreichend solubilisiert und bei dem gewünschten Verlauf der Umsetzung inert oder im wesentlichen inert ist. Die Halogen!erungsreaktion 2 —} J^ kann nach irgendeinem der vielen, an sich bekannten Halogenierungsverfahren durchgeführt werden. Geeignete Reagentien sind: SOCl₂, POCl,, Oxalylchlorid u.a. Bei einem bevorzugten Chlorierungsverfahren wird 2 in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Äther, CH₂Cl u.a., mit Thionylchlorid in Anwesenheit von 1 bis 2 Äuqiv. (bezogen auf das Thionylchlorid) einer Base, wie Pyridin, Triäthylamin, Chinolin u.a., behandelt. Typischerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von -30 bis 25°C während 0,5 bis 1 Stunde durchgeführt. Die entstehende 1-(Benzyloxy-carbonylchlormethyl)-azeditinonspecies, 3, wird gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren für die spätere Reaktion 3 4 isoliert. Das Zwischenprodukt A₁ wird aus 3 durch Behandlung von J5 in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DNSO), THF, Dimethoxyäthan (DME) u.a., mit 1 bis 1,5 Äquiv. Phosphin,

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wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin, Tri-äthylphosphin, Tris(2-cyanoäthyl)-phosphin o.a., hergestellt. Typischerweise wird die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -20 bis 25°C während 0,5 bis 2 Stunden durchgeführt. Die Reaktion 4 —> 5 kann unter Verwendung irgendeines der vielen, an sich bekannten Schutzgruppenabspaltungsverfahren, wie Hydrolyse oder Hydrogenolyse, erfolgen. Ein besonders geeignetes Mittel für die Schutzgruppenabspaltung 4,—^ J^ ist ein Alkoho Iy se verfahr en, bei dem 4^ in einem niedrig-Alkenol, wie Methanol, Äthanol o.a., in Anwesenheit von 0,1 bis 1,4 Äquiv. des entsprechenden Alkalimetallalkoxyds, wie Natriummethylat o.a.; behandelt wird. Typischerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 25°C während

0,5 bis 2 Stunden durchgeführt. Die Ringschlußreaktion 5 >

verläuft über das Oxo-Zwischenprodukt j6, und wird erreicht, indem man 5 mit einem Äquivalent eines Oxydationssystem, wie einem 1:1 Gemisch aus Dimethylsulfoxid (DMSO) und Essigsäureanhydrid (Ac₂O) behandelt. Andere Oxydationssysteme sind

z.B. Cyclohexylcarbodiimid in DMSO und CrO₃.2(Pyridin) in CH₂Cl₂- Typischerweise wird die Ringschlußstufe J? ——^ T^ bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100°C während 0,25 bis 24 Stunden in dem oxydativen System (DMSO/Ac₂O),wie oben beschrieben, oder durch Erhitzen von 100 auf 160° C (nach Isolierung der Oxoverbindung 6) in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Xylol oder DMP, durchgeführt. Die Carboxyl-Abspaltungsstufe 7 ——> J3, kann nach einer Reihe an sich gut bekannter Verfahren, wie Hydrolyse, Hydrierung oder Photolyse einer geeigneten Gruppe R¹, ablaufen. Geeignete Hydrierungskatalysatoren für die Schutzgruppenabspaltung umfassen die Platinmetalle und ihre Oxide, wie Palladium-auf-Kohle u.a.; geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung sind Methanol, Dioxan/H₂0, Äthanol/H₂0 u.a. in Anwesenheit von Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 50 at. Die Hydrierung wird typischerweise von 5 Minuten bis 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25⁰C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer milden Base, wie Natriumbicarbonat o.a., durchgeführt.

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Die Glyoxalatester 1^a, die zur Umsetzung mit Λ^ verwendet werden, können durch Oxydation der entsprechenden Weinsäurediester mit Oxydationsmitteln, wie mit Perjodsäure oder Bleitetraacetat, in einem Lösungsmittel, wie THF, Benzol oder Methylenchlorid, 1/2 bis 4 Stunden bei -20 bis 25⁰C durchgeführt werden. Die Tartratester werden aus Dilithiotartrat oder Dinatriumtartrat durch Umsetzung mit R¹X, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R* die oben gegebene Definition besitzt, in einem Lösungsmittel, wie DMF oder DMSO, bei 25 _ bis 70°C während 4 bis 48 Stunden hergestellt. Wie oben angegeben, kann R* ein pharmazeutisch annehmbarer Estermolekülteil sein. Solche pharmazeutisch annehmbaren Ester und Amide können ebenfalls aus den freien Säuren von I nach an sich bekannten Techniken hergestellt werden.

Das substituierte Azetidinon 1 wird in der vorliegenden Anmeldung beschrieben.

In den folgenden Reaktionsschemata ist die Synthese dieses wesentlichen Ausgangsmaterials r zusammengefaßt.

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902 Y Herstellung von

H-C=CH-CH=CHOCCH

η O=C=N-SO₂Cl

OCCH-

.N

& ^NSO₂Cl

OCCH.

NH

O OCCH-

NH

OH I 1.)LDA

ν°.²·^)Βΐχ

1.) LDA

O 2.)

ρ 2

OH

NH

X=Halogen

CH-^CCl

N OH

11

R¹J! X\U^0CCH3

-NH

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ZB

Im folgenden wird das obige Diagramm für die Herstellung von Λ^ näher erläutert. Das 4-(2-Acetoxyvinyl)-azetidin-2-on (3) wird durch Umsetzung von Chlorsulfonylisocyanat und einem Acyloxybutadien, wie l-Acetoxybutadlen, in einem Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dimethylather, bei einer Temperatur von etwa -30 bis O⁰C unter Stickstoffatmosphäre hergestellt. Das Reaktionszwischenprodukt Z^ wird durch Hydrolyse in 3 umgewandelt. Die Reduktion von j5 unter Bildung von 4-(2-Acetoxyäthyl)-2-azetidinon (4) wLrd nach irgendeinem üblichen - -Verfahren, wie durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Palladium oder ihren Oxiden,unter einem Wassers toffdruck von 1 bis 20 at in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Äthylacetat o.a., bei eLner Temperatur von 0 bi.3 25°C während 5 Minuten bis I Stunde durchgeführt. Die 4-(2-Hydroxyäthyl)-2-azetidinon-Species, 5» wird durch Hydrolyse aus 4^ erhalten. Die 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]octan-Species, £, wird bei der Behandlung von 5 mit 2,2-Dimethoxypropan in Anwesenheit eines Katalysators, wie Bortrifluoridätherat, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0 bis 40°C während 1 bis 40 Minuten erhalten. Alternativ kann 5 mit Bortrifluoridätherat und Trimethylorthoformiat unter Bildung von 8-0xo-2-methoxy-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.Ojoctan behandelt werden, das mono- oder dialkyliert werden kann, entsprechend den Verfahren für J^ —> J^ oder Q. Die Alkylierung von 6_ergibt 7. Typischerweise wird 6 mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Phenyllithium oder Butyllithium u.a., in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Äther, Dirnethoxyäthan u.a., bei einer Temperatur von -80 bis 0⁰C behandelt, worauf das Alkylierungsmittel der Wahl, RX, zugegeben wird (R besitzt die oben gegebene Bedeutung und X steht für Chlor oder Brom; alternativ kann das Alkylierungsmittel R -Tosylat, R -Mesylat oder ein Aldehyd oder Keton, wie Acetaldehyd u.a., sein). Man erhält die monoalkylierte Species 7. Gegebenenfalls kann eine di-

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alkylierte Species U^ aus J£ durch Wiederholung des Alkylierungsverfahrens 6 —> 7 erhalten werden. Die Speciea 9 wird durch Säurehydrolyse aus T^ oder Q^ erhalten. Die Oxydation von 9, mit einem Oxydationsmittel, wie DMSO-Essigsäureanhydrid, Pyridin.CrCK, Cyclohexylcarbodiimid/DMSO u.a., in einem Lösungsmittel, wie DMSO, Pyridin, Acetonitril, Methylenchlorid u.a., bei einer Temperatur von etwa 0 ois 25°C während 0,5 bis 12 Stunden ergibt 10, das nach der Behandlung mit dem Grignard-Reagens frMgX (worin Rr die oben gegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht) 11 ergibt. Typischerwelse wird die AlkyLlerungsreaktlon 10 —> 11 In einem Lösungsmittel, wie Äther, TIIF, Benzol u.a. bei einer Temperatur von -78 bi3 etwa 25⁰C während 0,5 bis etwa 24 Stunden durchgeführt.

Die gewünschte, geschützte Species 1 wird durch Behandlung von 11 mit einem Acyllerungsralttel, wie Acetylchlorid, Ameisensäure;-essigsäureanhydrid, TriiluoressigsUureanhydrid u.U., in einem Lösungsmittel, wie CII₂Cl₂, CHCi,, THF u.U., bei einer Temperatur von -20 bis etwa 25°C während 0,5 bis etwa h Stunden erhalten. Das Ausgangsmaterial ^ kann für die letztere Reaktion entsprechend den erfindungsgemäßen Verfahren für die Herstellung der erfIndungsgemäöen Verbindungen isoliert werden.

Beim Aufbau von R³ (9^ —^ 10 —> 11^) kann das Ringstickstoffatom durch eine leicht entfernbare Schutzgruppe R"

Λ NR" .

, O

geschützt sein, worin R" Acyl oder Triorganosilyl, wie Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Trifluoracetyl, Formyl o.a., bedeutet. Die Entfernung von R" erfolgt durch Hydrolyse

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unter Bildung 11 (oder 1_ aus dem N-geschützten I_-) gemäß an sich gut bekannter Verfahren.

Das Ausgangsmaterial Λ^ kann alternativ nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

5a

L)LDA 2.)R¹X

L)LDA 2.)R²X

worin alle Symbole die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.

Die Reaktion 5 5a erfolgt durch Behandlung von 5 mit

2,3-Dihydropyran in einem Lösungsmittel, wie p-Dioxan, Benzol

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15 902 Y 2 /S I (

u.a., in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure o.a. bei einer Temperatur von 0 bis etwa 30⁰C. Das Zwischenprodukt 5a kann für die letztere Alkylierung isoliert werden, wobei man 7a und 8a erhält, gemäß Verfahren, die analog zu den vorbeschriebenen Reaktionen 6_—> J^—^ 8^sind. Die Zwischenspecies 9 wird aus 7a oder 8a durch milde Säurehydrolyse erhalten.

Schließlich soll bemerkt werden, daß die Zwischenspecies 9~ zweckdienlich für die letztere Reaktion in dem obigen Schema durch innere Acylierung entsprechend der folgenden Reaktion hergestellt werden kann:

OR

Il

R^e

BASE

OH

.N

R"

0 ,O»

,1

worin R Acyl, RC- R und R z.B. niedrig-Alkyl, Acyl o.a. bedeuten. Typischerweise wird die obige Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dimethoxyäthan o.a., in Anwesenheit von 1 bis 2 Äquiv. einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid o.a., bei einer Temperatur von -78 bis 25°C während 0,5 bis 24 Stunden durchgeführt.

Ein alternatives Verfahren für die Einführung des 2-Substituenten, R , bei der Totalsynthese von I kann durch das folgende Reaktionsdiagramm erläutert werden:

- 13 -

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15 902 Y

COOR*

COOR¹

I 7' COOR'

R^eSH

, COOR¹

*² °. _R3

COOR¹ 6

/U /V«

(I)

Im folgenden wird das obige Diagramm näher erläutert. Die Species 5 1st die gleiche, wie es bei dem zuerst beschriebenen. Reaktionsschema aufgeführt wurde, ausgenommen, daß R Wasser*

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stoff bedeutet. Diese Species 5 wird unter Bildung von £l oxydiert. Irgendeines der vielen Oxydationssysteme kann verwendet werden, wie Jones¹ Reagens, KMnO^, Ag₂O u.a., in Lösungsmitteln, wie Aceton, wäßriges THF, wäßriges Dioxan u.a., bei einer Temperatur von 0 bis 25⁰C während 10 Minuten bis 24 Stunden. Die bevorzugten Bedingungen bei der Oxydation 5 —> 6' bestehen darin, daß man 5 in einem Lösungsmittel, wie Aceton o.a., mit Jones· Reagens bei einer Temperatur von 0 bis 25°C während 10 Minuten bis 0,5 Stunden behandelt. Bei der Chlorierung von 6· erhält man 7'. Typischerweise erfolgt die Chlorierung durch Behandlung von 6' in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, THF, Et₂O, CHCl,, C^Hg o.a., mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, SOCl₂, EOCl, o.a., bei einer Temperatur von -20 bis 25°C während 1/2 bis 24 Stunden. Behandlung von 7' mit einem Mercaptan in R⁰SH, wie Phenylmercaptan, Butylmercaptan, Äthylmercaptan, p-Nitrophenylmercaptan o.a., in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, Et₂O, THF, CgHg o.a., bei einer Temperatur von 0 bis 25°C während 0,5 bis 3 Stunden ergibt 8·. Bei dem alternativen Verfahren kann man JJ direkt in 6, dann in 7 und 8 (I) Überführen. Die Umwandlung von entwe-

der 8¹ oder 7' in 6 erfolgt durch Behandlung entweder mit -⁷

(R-⁷J₂CuLi oder (R-⁷J₂CuMgX, worin R^ die oben gegebene Bedeutung besitzt (der letzte 2-Substituent in Species ^, sonst als I bekannt), in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran ο .ä., bei einer Temperatur von -78 bis 25°C während 10 Minuten bis 2 Stunden. Die obige Species 6 ist identisch mit der Species 6 in dem zuerst definierten Totalreaktionsschema und die Umwandlung von 6 —^j7,—^8^(1) wurde oben genau beschrieben.

In der allgemeinen Beschreibung der vorliegenden Erfindung (I, oben) werden die Substituenten R , R und R^ bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die enthält: Wasserstoff; substituierte und unsubstituierte:geradkettige und verzweigtkettige niedrige

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Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ;Alkenylgruppen, Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkylgruppen, worin der Cycloalkylmolekülteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylmolekülteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält; Alkylcycloalkylgruppen, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylmolekülteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; Arylgruppen, wie Phenyl und Naphthyl; Aralkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl u.a.; Heterocyclylgruppen (gesättigt und ungesättigt), umfassend mono- und blcyclische Strukturen mit 5 bis 10 Ringatomen, worin eines oder mehrere der Heteroatome ausgewählt werden unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie Thiophen, ImidazoIyI, Tetrazolyl, Furyl u.a.; Heterocyclylalkylgruppen, die die unmittelbar vorhergehenden Heterocyclylmolekülteile umfassen und wobei der Alkylmolekülteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzt; wobei der Sübstituent (oder die Substituenten) für die oben erwähnten Gruppen ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, niedrig-Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Perhalogen-niedrig-alkyl, wie Trifluormethyl, niedrig-Alkylthio, Guanidino, Amidino, Sulfamoyl, und N-substituiertes:SuIfamoyl, Amidino und Guanidino, worin der N-Substituent niedrig-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

Eine besonders bevorzugte Verbindungsklasse ist die, worin R , R und R^ alle Wasserstoff bedeuten, wie auch solche Verbin-

1 2
düngen, worin entweder R oder R Wasserstoff bedeutet und

R* ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält substituierte und nichtsubstituierte:niedrig-Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen; R eine α-substituierte Alkylgruppe bedeutet, worin der o-Substituent Hydroxyl, Amino oder Mercapto ist und worin der Alkylmolekülteil geradkettig oder verzweigt-

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kettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; und wobei die Substituenten für die oben erwähnten, bevorzugten Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe, die enthält: Hydroxyl, Amino, Amidino, Guanidino, Phenyl, Mercapto, Carboxyl, Trifluormethyl, niedrig-Alkylthio und niedrig-Alkoxyl, worin der Alkylmolekülteil von niedrig-Alkylthio und niedrig-Alkoxyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

Bevorzugte Ester, die als Schutzgruppen verwendet werden, sind solche, worin R¹ Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, t-Butyl, Brom-t-butyl, t-Butyl-dimethylsilyl, Trimethylsilyl, Trichloräthyl bedeutet; oder R¹ bedeutet die pharmazeutisch annehmbaren Estermolekülteile, wie Pivalyloxymethyl, Allyl, Methallyl, <(2-Methylthio)-äthyl oder 3-Buten-1-yl.

Die erfindungsgemäßen Produkte (I) bilden eine große Vielzahl pharmakologisch annehmbarer Salze mit anorganischen und organischen Basen. Diese umfassen beispielsweise Metallsalze, die sich von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten ableiten, und Salze, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, niedrig-Alkanolamine, Di-niedrig-alkanolamine, niedrig-Alkylendiamine, N,N Diaralkyl-niedrig-alkylendiamine, Aralkylamine, Amino-subst.-niedrig-alkenole, Ν,Ν-Di-niedrig-alkylamino-subst.-niedrigalkanole, Amino-, Polyamino- und Guanidino-subst.-niedrig-Alkansäuren und Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine. Beispiele für Salze sind solche, die sich von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiamin, N,N¹-Dibenzyläthylendiamin, Diäthanolamin, Piperazin, Dimethylaminoäthanol, Z-Amino^-methyl-i-propanol, Theophyllin, N-Methylglucamin u.a. ableiten.

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5?

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Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Salze von Aminogruppen, die In bestimmten Species I an den Seitenketten von R ,

2 ^
R und R^ enthalten sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze leiten sich von organischen und anorganischen Säuren, wie HCl, HBr₉ Citronensäure, Weinsäure u.a., ab.

Die Salze können Monosalze, wie das Mononatriumsalz, das durch Behandlung von 1 Äquiv. Natriumhydroxid mit 1 Äquiv. des Pro-duktes (I) erhalten wird, wie auch gemischte Disalze sein. Solche Salze können durch Behandlung von 1 Äquiv. einer Base mit einem zweiwertigen Kation, wie Calciumhydroxid, mit 1 Äquiv. des Produktes (I) erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Salze sind pharmakologisch annehmbare, nichttoxische Derivate, die als aktiver Bestandteil in geeigneten pharmazeutischen Dosiseinheitsformen verwendet werden können. Sie können ebenfalls mit anderen Arzneimitteln unter Bildung von Zubereitungen mit einem breiten Aktivitätsspektrum kombiniert werden.

Die neuen erfindungsgemäßen 1-Carba-2-penem-3-carbonsäuren sind wertvolle antimikrobiell Substanzen, die gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Pathogenen wirksam sind. Die freie Säure und insbesondere ihre Salze, wie die Amin- und Metallsalze, insbesondere die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, sind nützliche Bakterizide und können zur Entfernung empfindlicher Pathogener von zahnmedizinischen und medizinischen Vorrichtungen, für die Abtrennung von Mikroorganismen und für die therapeutische Verwendung bei Menschen und Tieren eingesetzt werden. Zu diesem letzteren Zweck werden pharmakologisch annehmbare Salze mit anorganischen und organischen Basen, wie sie an sich bekannt sind und bei der Verabreichung von Penicillinen und Cephalosporinen verwendet werden, verwendet. Beispielsweise können Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, und primäre, sekundäre und

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tertiären Aminsalzen für diesen Zweck verwendet werden. Diese Salze können mit pharmazeutisch annehmbaren flüssigen und festen Trägern unter Bildung geeigneter Dosiseinheitsformen, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirupen, Elixieren u.a., verwendet werden, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Die neuen Verbindungen sind wertvolle Antibiotika gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien und finden dementsprechend in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als antibakterielle Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien erzeugt werden, z.B. gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coil, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteu3. Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel können weiterhin als Zusatzstoffe für Tierfutter, für die Konservierung von Nahrungsmitteln bzw. Futter und als Desinfektionsmittel verwendet werden. Beispielsweise können sie in wäßrigen Zubereitungen in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum/Million Teile Lösung zur Zerstörung und Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Geräten und als Bakterizide bei industriellen Anwendungen, z.B. bei Anstrichmitteln auf Wassergrundlage und in weißem Wasser der Papiermühlen, zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte können allein oder zusammen als aktiver Bestandteil in irgendeiner einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Diese Antibiotika und ihre entsprechenden Salze können in Kapselform oder als Tabletten, Pulver oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen oder Elixiere verwendet werden. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

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15 902 Y ^^7ij

Die Zubereitungen werden bevorzugt in einer für die Absorption durch den gastro-intestinalen Trakt geeigneten Form verabreicht. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Dosiseinheitsform vorliegen und sie können übliche Arzneimittelträgerstoffe, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxid; Desintegrationsmit- ' tel, z.B. Kartoffelstärke,oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Orale, flüssige Zubereitungen können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren usw. vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt, z.B. für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung,vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können an sich bekannte Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, oder hjdrierte genießbare Öle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Cocosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylp-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien werden an sich bekannte Suppositorlengrundstoffe, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Die Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Behältern mit mehreren Dosen mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen, und sie können Formulationsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit

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15 902 γ 27 5 1 62A

einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die Zubereitungen können ebenfalls in einer für die Absorption durch die Schleimhautmembranen der Nase und des Halses oder der Bronchialgewebe geeigneten Form vorliegen, und sie können zweckdienlich in Form von Pulvern oder flüssigen Sprays oder Inhalationsmitteln, Lutschbonbons, als Auspinselungsmittel für den Hals, etc. vorliegen. Für die Medikation der Augen und Ohren können die Zubereitungen in Form einzelner Kapseln in flüssiger oder semi-fester Form vorliegen, oder sie können als Tropfen usw. verwendet werden. Topische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen als Salben, Cremes, Lotionen, Auspinselungsmittel, Pulver usw. vorliegen bzw. formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können zusätzlich zu dem Träger einen anderen Bestandteil , wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxydantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspensionsmittel, Viskositätsmittel oder Geschmacksmittel u.a., enthalten. Zusätzlich können in den Zubereitungen andere aktive Bestandteile enthalten sein, so daß man ein breiteres antibiotisches AktivitätsSpektrum erhält.

Für die Veterinärmedizin können die Zubereitungen z.B. als intramammare Zubereitung in entweder langwirkenden oder schnellfreisetzenden Grundstoffen formuliert werden.

Die zu verabreichende Dosis hängt in großem Ausmaß von dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem Gewicht des Wirts, dem Weg und der Frequenz der Verabreichung ab. Der parenterale Weg ist für generalisierte Infektionen und der orale Weg für intestinale Infektionen bevorzugt. Im allgemeinen enthält eine tägliche orale Dosis etwa 15 bis etwa 600 mg aktiven Bestandteil/kg Körpergewicht des Subjekts bei

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einer oder mehreren Anwendungen pro Tag. Eine bevorzugte tägliche Dosis für erwachsene Menschen liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg aktiven Bestandteil/kg Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in verschiedenen Einheitsdosisformen, z.B. in festen oder flüssigen, oral aufnehmbaren Dosisformen, verabreicht werden. Die Zubereitungen pro Einheitsdosis können entweder in fester oder in flüssiger Form 0,1 bis 9996 aktives Material enthalten. Der bevorzugte- Bereich beträgt etwa 10 bis 6096. Die Zubereitungen werden im allgemeinen 15 bis etwa 1500 mg aktiven Bestandteil enthalten, im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, eine Dosismenge im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg zu verwenden. Bei der parenteralen Verabreichung wird die Einheitsdosis normalerweise die reine Verbindung in einer etwas angesäuerten, sterilen Wasserlösung sein oder in Form eines löslichen Pulvers, das aufgelöst werden kann, vorliegen. .

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Produkte, Verfahren, Zubereitungen und Behandlungsverfahren. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von 1-Carba-2-penem-carbonsäure, dem Benzylester und ihrem Natriumsalz

COOR

R « H, -CH₂CgH₅, Na®

1-(Benzyloxycarbonylhydroxymethyl)-4-(2-Stufe A: acetoxyäthyl·) -2-azetidinon \

CO₂CH₂C₆H₅

809822/"(ToVb

2,0 g Dibenzyltartrat werden in 8 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und unter N₂ gegeben. 1,7 g Perjodsäure, gelöst in 80 ml THF, werden auf ein Mal zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird heftig 30 min bei 25°C gerührt. Die entstehende Lösung wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Benzol aufgenommen, erneut filtriert und schließlich eingedampft; man erhält Benzylglyoxalat, vermischt mit seinem Hydrat. 1,0g 4-(2-Acetoxyäthyl)-azetidinon wird in 80 ml Benzol gelöst, das sich in einem Dreihalskolben, befindet, der mit einem Dean-Stark-Wasserseparator, der 2 g CaHp enthält, zum Abfangen des Wassers und einem Tropftrichter ausgerüstet ist. Die Lösung wird am Rückfluß erhitzt, bis das CaHp keine weitere Reaktion zeigt. Das Benzviglyoxalat und sein Hydrat von oben werden in 80 ml Benzol gelöst und tropfenweise zu der rückfließenden Lösung des Azetidinons im Verlauf von 1 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von 25% Äthylacetat/Benzol, das 1 % Methanol enthält, chromatographiert; man erhält 1,85 g: 1-(Benzyloxycarbonylhydroxymethyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon.

IR//u: 2,8 (OH); 5,7 (breit, ß-Lactamester-carbonyl)

NMR*: 2 °

2,0 S(CH, -C); 2,01 M (-CH₅-CH₅-O-CCH,); 2,4-3,4 M

(C-2H); 3,7 M(C-3H)j 4,05 Q (-CH₂-O-C-CH₃); 5,24 S (C₆H₅-CH₂); 7,33 S(C₆H₅).

Stufe Bt 1-(Benzyloxycarbonylchlormethyl)-4-(2-acetoxyäthvl)-2-azetidinon

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15 902 γ 27 5 I 62 A

1,8 g !-(BenzyloxycarbonylhydroxymethylJ^-^-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden in 30 ml THF unter N₂ gelöst und auf -20°C gekühlt. 0,45 ml Pyridin werden zugegeben und dann werden 0,390 ml Thionylchlorid in 4 ml THF tropfenweise im Verlauf von 2 min zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei -20°C gerührt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird weitere 25 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck und 5°C eingedampft. Als Rückstand _ _ verbleibt 1-(Benzyloxycarbonylchlormethyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon, das direkt bei der nächsten Reaktion verwendet wird.

Stufe C; i-(Benzyloxycarbonylmethylentriphenyl-phosphoranyl)-4-(2-acetoxväthyl)-2-azetidinon

1,8 g 1-(Benzyloxycarbonylchlormethyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon von Stufe B werden in 20 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und mit 1,47 g Triphenylphosphin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 25°C unter N₂ gerührt. Das DMF wird bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit pH 7 Phosphatpuffer gewaschen. Die CH₂C1₂-Lösung wird getrocknet und eingedampft; man erhält das rohe Produkt. Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel ergibt 2,9g 1-(Benzyloxycarbonylmethylentriphenyl-phosphoranyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon.

IR//u: 5,7 (ß-Lactam, Acetoxyester); 6,1 (Benzylester) ' 0

NMR<5": 1,95(CH₃-C); 4,74 und 5,06 (C₆H₅CH₂O).

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15 902 υ 275 162A

Strife D: 1 - ( Benzyloxycarbonylmethy 1 triphenyl-pho sphorany 1) · 4- (2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon

COOCH₂C₆H₅

2,9 g i-iBenzyloxycarbonylmethylentriphenylphosphoranyl)-^-- (2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon von Stufe C werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 0,300 g Natriummethylat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter N₂ bei 25°C gerührt. Das meiste Methanol wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 150 ml CHpCIp aufgenommen, einmal mit pH 7 Puffer gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von 5% Methanol in Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert; man erhält 2,4 g i-iBenzylocycarbonylmethylentriphenyl-phosphoranyl)-^- (2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

IR /u: 2,9 (OH); 5,72 (ß-Lactam); 6,1 (Estercarbonyl) Stufe E; Benzyl-1-carba-2-penem-3-carboxylat

rfii

0,546 g 1-(Benzyloxycarbonylmethylentriphenyl-phosphoranyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon von Stufe D werden in 10 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und 10 ml Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 h unter N₂ bei 25°C gerührt. Das Essigsäureanhydrid und DMSO werden bei vermindertem Druck bei 25°C entfernt. Der Rückstand wird durch präparative DUnnschichtchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 259$ Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel

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809822/0696

is

15 902 γ 27b I 62 A

gereinigt; man erhält 0,081 g Benzyl-i-carba^-penem^-carboxylat.

(H₂0/Dioxan) 269,6= 5500

Massenspektrum (MS) M⁺ 243

IR yu: 5,59 (O-Lactam), 5,78 (Ester), 6,19 (c=c) NMR Si 7,3 (C₆H₅); 6,36 T (C-2 H); 5,2 S (C₅H₅ CH₂O) 4,2 M(C-5 H); 2,5 bis 3,7 M(C-6 H und C-I H).

Stufe F; Natrium-1~carba-2-penem-3~carboxylat

COONa

0,010 g Benzyl-1-carba-2-penem-3-carboxylat von Stufe E werden in 1 ml Dioxan gelöst und mit 1 ml Wasser und 0,01 ml 0,5 molarem pH 7 Phosphatpuffer behandelt. 0,002 g 10#iger Pd/C-Katalysator werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 2,81 kg/cm² (40 lbs) unter H₂ 7 min reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden mit CH₂Cl₂ extrahiert und die wäßrige Phase wird konzentriert und gefriergetrocknet; man erhält Natrium-1-carba-2-penem-3-carboxylat.

^m ^A max ²⁶² ^m'

Beispiel 1a

Herstellung von Dl-o-nitrobenzyltartrat

15,0 g (0,1 Mol) Weinsäure werden in 40 ml Wasser gelöst und mit 8,4 g (0,2 Mol) Lithiumhydroxid behandelt. Die entstehende Lösung wird bei vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingedampft und der Rückstand wird mit p-Dioxan behandelt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 17,7 g Di-Ii thiumtartrat.

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15 902 ϊ 275 ΙϋΖΑ

9,hS g (0,0505 Mol) DL-LLthlumtartrat werden Ln 200 ml DMF suspendiert und mLb 20 g (0,117 MoL) o-NLtrobenzylchlorid und 17,5 g (0,117 HoL) iiatriumjodLd behandelt. Das Gemisch wird unber H₂ 2 1/2 Tage bei 65°C gerührt.

Das Lösungsinibbei wird im Vakuum entfernt und die ents Paste wird mib Wasser und 5 g flabriumthiosulfab behandeLt. Der entsbehende Feststoff wird abfLltriert und getrocknet; man erhält 17,0 g (0,040 Mol; 69%) DL-o-nitrobenzyLtartrat;, Fp. 120°C.

NMIl (DMSO) <£: h,3 D (J=7, H-C-OH), 5,23 D(J=7, H-C-OH), 5,7 S(O-CH₂-C₆H₄-MO₂); 7,73 und 0,2 M (aromat. fl).

Eine ähnliche Behandlung des Di-LithiumsaLzes mit Fl¹X (worin X = Cl, Br oder J), wie p-IIi trobenzylbromid, Benzylbromid und PivalyloxymethylchlorLd, ergibt den entsprechenden Diester der Weinsäure, wie Dl-p-nitrobenzyltartrat, Dibenz/ltartrat, , Dip Lvaloyloxyme thyl tar trat . Diese können als Alternativen für Di-benzyltartrat in Beispiel 1 verwendet werden.

Beispiel 2

Herstellung von trans-3-Isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-

azetidinon

ος-CH

Stufe A; 8-Oxo-2,2-dimethyl-7ct-isopropyl-3-oxa-1-azabicyclo [A.2.0]octan

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20 ml THF werden unter N₂ gegeben, mit 1,54 ml Diisopropylamin behandelt und auf -78°C gekühlt. Eine Lösung aus 1,97 M n-Butyllithium in 5,6 ml Hexan wird tropfenweise im Verlauf von 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei -78°C gerührt und dann mit 1,55 g 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo [4.1.0]octan in 15 ml THF behandelt,das im Verlauf von 5 min.zugeircpft wird. Nach weiteren 10 min werden 1,97 ml Hexamethylphosphoramid zugegeben. Das Gemisch wird weitere 10 min gerührt und dann mit 2 ml Isopropyljodid behandelt. - Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei -78°C gerührt. Es kann sich auf 25°C erwärmen und wird 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt, einmal mit pH 7 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von 2596 EtOAc/CgHg als Eluierungsmittel chromatographiert; man erhält 8-0xo-2,2-di methyl-7a-isopropyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan.

IR /u : 5,7 (ß-Lactarn NMR S : 0,96 D, 1,06 D(CH₃-C-H); 1,4 S, 1,76 S (gem.Dimethyl)

CH₃

Dimethyl); 1,9 M(C-5 H); 2,59 DD (C-7 H); 3,33 M (C-6 H); 3,83 DD (C-4 H).

Stufe B; trans-3-Isoi>ropyl-4- (2-hydroxväthvl) -2-azetidinon

OR

1 g 8-0XO-2,2-dimethyl-7a-isopropyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.O]-octan wird in 8 ml Essigsäure gelöst und 2 ml Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird 1,25 h bei 65°C erhitzt. Die Essigsäure und das Wasser werden bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in CgHc aufgenommen und eingedampft; man erhält 3-Isopropyl-4-(2-hydroxyäthyl)-azetldinon.

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15 902 Y
Stufe C:

trans-5-Isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

Trans-3-Isopropyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon von Stufe B wird in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf O⁰C gekühlt. 0,75 ml Pyridin werden zugegeben und dann werden 0,392 ml Acetyl- _ _ Chlorid tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird 15 min bei 0° und dann weitere 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von 50% EtOAc/CgHg als Eluierungsmittel chromatographiert; man erhält 0,652 g 3-Isopropyl-4-(2-acötoxyäthyl)-azetidinon.

5,7 (breit, ß-Lactam - Estercarbonyl), 3,5 NH

1,0 D, 1,1 D (§{3>CH); 2,0 M (£|J3>CH und CH₂-CH₂-OAc);

2,63 D (C-3 H); 3,43 D von T (C-4 H), 4,13 T (CH₂-OAc); 7,03 (NH).

Beispiel 3

Herstellung von trans-3-Benzyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

Stufe A; 8-0xo-2,2-dimethyl-7<x-benzyl-3-oxa-1 azabicyclo[4.2.OJoctan

^C6^HfT^CHx

- 29 -

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¥9

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von 8-0xo-3-oxa-2,2-dimethyl-7a-isopropyl-1-azabicyclo[4.2.0]octan aus 8-0xo-3-oxa-2 ,2-dimethyl-1-azabicyclo[4.2.0 Joetan beschriebenen Verfahren und verwendet Benzylbromid anstelle von Isopropyljodid, so erhält man e-Oxo^^-dimethyl^a-benzyl^-oxa-iazabicyclo[4.2.0]octan.

IR/u : 5,73 (ß-Lactam)

NMR^: 1,33 S, 1,75 S ( _gem. Dimethyl); 1,74 M (C-5 H); 3,0 DD (C₆H₅-CH₂); 3,73 DD (C-2 H);

7,25 S (C₆H₅).

Stufe Bt Trans-3-Benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon

^C6^H5

J-I

1 g 8-0XO-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.O]-octan wird in 8 ml Essigsäure und 2 ml Wasser gelöst und 1,25 h bei 65°C erwärmt. Die Essigsäure und das Wasser werden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in C₆H₆ aufgenommen und verdampft; man erhält trans-3-Benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

Stufe C; Trans-3-Benzvl-4-»(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

QAc !

EIL

Trans-3-Benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon wird, wie für die Acetylierung von trans-3-Isopropyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon beschrieben, acetyliert; man erhält trans-3-Benzyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon.

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SO

15 902 γ 27 5 I

Beispiel 4

Herstellung von Natrium-6a-(i-hydroxyäthyl)-1-carba-2-penem-

3-carboxylat

COONa

•Stufe A: Benzyl-6c-(l-methylthiomethyleneoxy)^äthyl-2-penem-3-carboxyla t

OCH₂SCiI₃

COOCH₂C₆H₅

Arbeitet man genau nach den Verfahren, wie sie für die Umwandlung von trans^-Isopropyl-i-carba-^ (2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon in Benzyl-öcc-isopropyl-i-carba^-penem^-carboxylat beschrieben wurden, so erhält man Benzyl-6oc-(i-methyl thiomethylenoxy)-äthyl-1-carba-2-penem-3-carboxylat aus trans-3_(1-Methylenoxy)-äthyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon.

IR ax·. 5,6 (ß-Lactam); 5,79 (Ester); 6,2 (C=C) NMR : 1,33 D (CH₃-CH); 2,17 S(CH₃ S); 2,85 M (C-1 H);

3,4 M (C-6 H); 4,2 M (C-5 H); 5,25 S (C₆H) 6,45 T (C-2 H); 7,35 S (C₆H₅).

Stufe B; Benzyl-6a-(1-hydroxyäthyl)-1-carba-2-penem 3-carboxylat ________________________

OH

cT

COOCH₂C₆H₅

- 31 -

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SI

is 902 ν . 275162A

0,100 g Benzyl-6a-(i-methylthiomethylenoxy)-äthyl-2-penem-3-carboxylat werden in k ml Acetonitril und 1 ml Wasser gelöst. 1,5 Äquiv. Quecksilber^II)-Chlorid werden zugegeben und das Gemisch wird 4 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden mit einer Lösung aus Ammoniumchlorid gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) (50# EtOAc/CgHg, Silikagel) gereinigt; man erhält Benzyl-6a-(i-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat.

Stufe C: Natrium-6a-(1-hydroxyäthyl)-1-carba-2-penem-3-carboxylat .

COONa

Benzyl-6a-(1-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat wird unter Verwendung des in Stufe F von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hydriert; man erhält Natrium-6a-(1-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat.

Beispiel Benzyl-6a-benzyl-2-penem-3-»carboxylat

COOCH₂C₆H₅

Arbeitet man genau nach den für die Umwandlung von trans-3-Isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon in Benzyl-6a-isopropyl-2-penem-3-carboxylat beschriebenen Verfahren, so erhält

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sz

15 902 γ 27b1624

man Benzyl-6a-benzyl-2-penem-3-carl>oxylat aus trans-3-Benzyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon.

IR /u: 5,59 (ß-Lactam); 5,79 (Ester); 6,19 (C=C)

NMR?: 2,73 M (C-1 H); 3,2 DD (C₆H₅-CH₂C); 3,5 M (C-6 H); 4,05 D von T (C-5H); 5,26 S(C₆H₅CH₂-O); 6,4 T(C-2H); 7,26 T und 7,36 S (C₆H₅).

Natrium-6a-benzyl-2-penem-3-carboxylat

Benzyl-6a-benzyl-2-penem-3-carboxylat wird unter Verwendung des in Stufe F von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hydriert; man erhält Natrium-6a-benzyl-2-penem-3-carboxylat.

Beispiel 6

Herstellung von trans-3-0-Methylthiomethylenoxy)-äthyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

OCH₂SCH₃

OAc

Stufe A: 8-0xo-2,2-dimethyl-7a-(1-hydroxyäthyl)-3-oxa-1 · azabicyclo[4.2.0Joctan

OH

Das Lithiumenolat von e-Oxo^-oxa^^-dimethyl-i-azabicyclo-[4.2.0]octan wird, wie bei der Herstellung von 8-0xo-3-oxa-2,2-dimethyl-7 <x-isopropyl-1 -azabicyclo[4.2.0 Joctan beschrieben, hergestellt. Das Enolat wird bei -78°C mit einem Überschuß an Acetaldehyd bei 78°C behandelt. Das Reaktionsgemisch kann

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15 902 γ ί 7 5 I 614

sich auf 25°C erwärmen und wird 15 min gerührt. Die Aufarbeitung, wie zuvor beschrieben, ergibt 8-0xo-3-oxa-2,2-dimethyl-7cc-(i -hydroxyäthyl) -1-azabicyclo [4.2. Ojoctan.

IR λι: 2,9 (OH)i 5,73 (breit, ß-Lactam) NMR ei: 1,29 D (CH₃-CH-); 1,41 - 1,75 S (gem. Dimethyl)

Dimethyl); 1,85 M (C-5 H); 2,85 M (C-7 H); 3,85 DD (C-4 H); 4,1 M (CH₃CH-O); 3,6 M (C-6 H).

Stufe B: 8-0xo-2,2-dimethyl-7a-(1-methylthiomethylenoxy)- " äthyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan

OCH₀SCH₃

1,04 g 8-0xo-3-oxa-2,2-dimethyl-7α-(1-hydroxyäthyl)-1-azabicyclo [4. 2.Ojoctan werden in 5 ml DMF unter Np gelöst und mit 0,330 g (57% in Mineralöl, 1,5 Äquiv.) Natriumhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt. 0,964 ml (2 Äquiv.) Chlormethylmethylsulfid werden zugegeben unddas Reaktionsgemisch wird weitere 2 h gerührt. 0,5 ml Essigsäure werden zur Zerstörung von überschüssigem Natriumhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck unter 40°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert; man erhält 0,275 g 8-0x0-2,2-dimethyl-7a-(1-methylthiomethylenoxy)-äthyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan und 0,435 g wiedergewonnenes Ausgangsmaterial.

IR /U : 5,7 (ß-Lactam

NMR 6 : 1,25 D (CH₃-CH-); 1,42 und 1,73 S (gem. Dimethyl) Dimethyl); 2,16 S (CH₃-S); 1,85 M (C-5 H); 2,85 M (C-7 H); 3,83 DD (C-4 H); 4,1 M(CH₂-CH-); 4,81 DD (0-CH₂-S); 3,6 M (C-6 H).

- 34 8098 2 2/0696

59-

15 902 γ 2 7b ) b 2 4

Stufe C; Trans-3-(1-Methylthiomethylenoxy)-äthyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon

OCH₂SCH₃

-Nil OH

0,460 g 8-Oxo-3-oxa-2,2-dimethyl-7oc-(i-methylthiomethylenoxy)· äthyl-1-azabicyclo[4.2.0]octan werden in 8 ml Essigsäure und 2 ml Wasser gelöst und 48 h bei 25⁰C stehengelassen. Die Essigsäure und das Wasser werden bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch präparative TLC gereinigt; man erhält trans-3-(1-Methylthiomethylenoxy)-äthyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-aze tidinon.

Stufe D: Trans-3-(1-Methylthiomethylenoxy)-äthyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

OCH₂SCH₃

sy~

I '·
IiH O-C-CH.

Trans-3- (1 -Methyl thioiae thylenoxy) -äthyl-4- (2-hydroxyäthyl) 2-azetidinon wird, wie bei der Herstellung von trans-3-(Isopropyl)-4-(2-acetbxyäthyl)-2-azetidinon beschrieben, acetyliert; man erhält trans-3-(1-Methylthiomethylenoxy)-äthyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon.

IR /u : 3,0 NH; 5,7 (breit, ß-Lactam-Estercarboxyle)

0 0

S : 1,3 D (CH^-CH); 1,8 M (CH₉-CH₅-O-C-);2,06 S(CH,C); -O -<l & ₀ -^

2,16 S(CH₃S-); 3,0 M(C-3 H); 4,16 T(CH₃-OC); 4,7 DD (0-CH₂-S).

- 35 -

809822/0696

Beispiel 7

Herstellung von Natrium-ett-isopropvl-i-carba^-penem-carboxylat

COONa

Stufe A: Trans-1-(Benzyloxycarbonyl-hydroxymethyl)-3-isopropyl-4-(2-acetoxväthyl)-2-azetidinon

OAc

COOCH₂C₆H₅

Benzylglyoxalat wird aus 0,390 g Dibenzyltartrat, wie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben hergestellt, in 30 ml CgHg gelöst und unter Verwendung eines Dean-Stark Wasserseparators, der 1 g CaH₂ enthält, 2 h am Rückfluß erhitzt. 0,214 g trans-3-Isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden zugegeben. Das Gemisch wird 8 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative TLC gereinigt; man erhält 0,395 g trans-(1-Benzyloxy carbonyl-hydroxymethyl) ^-isopropyl^- (2-acetoxyäthyl) -2-azetidinon.

IR /u : 2,9 (OH); 5,7 (breit, ß-Lactam-Estercarbonyle)

Stufe Bt Trans-1-(Benzyloxycarbonylchlormethyl)-3-isopropyl-4- (2-acetoxymethyl) -2-azetidinon .

COOCH₂C₆H₅

- 36 -

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0,395 g trans-1-03enzyloxycarbonyl-hydroxymethyl)-3-isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden mit 0,094 ml Pyridin und 0,084 ml SOCl₂ gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B, behandelt; man erhält trans-(1-Benzyloxycarbonylchlormethyl)-2-isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon, das direkt in der nächsten Reaktion verwendet wird.

Stufe C; Trans-1-(Benzyloxycarbonyl-methylentriphenylphosphoranyl)-3-isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

OAc

Das obige trans-1-(Benzyloxycarbonylchlormethyl)-3-isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon wird mit 0,296 g Triphenylphosphin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe E, behandelt; man erhält trans-i-CBenzyloxycarbonyl-methylentriphenylphosphoranyl)-3-isopropyl-A-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon.₀ NMRi : 0,9 M (£§3>CH); 1,9 M (CH₂-CH-OAc); 1,98 S(CH₃C);

2,63 DD (C-3 H); 3,46 M (C-4 H); 4,03 g (CH₂-O-Ac); 5,13 S (C₆H₅CH₂); 7,26 S (C₆H₅).

Stufe Dt Trans-1-(Benzyloxycarbonyl-methylentriphenyl-

phosphoranyl) ^-isopropyl^- (2-hydroxyäthyl) -2-azetldinon

(0)

Trans-1 - (Benzyloxycarbonyl-methylentriphenyl-pho sphoranyl) -3-isopropyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon aus dem vorherigen

- 37 -

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15 902 γ 27 5Ί6 24

Versuch wird unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Stufe D, hydrolysiert; man erhält trans-1-(Benzyloxycarbonylmethylentriphenyl~phosphoranyl)-3-isopropyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon (0,276 g).

Stufe E: Benzyl-6a-isopropyl-2--penem-3-carboxylat

N-J-LCOOCH₂C₆H₅

0,100 g trans-i-iBenzyloxycarbonyl-methylentriphenylphosphoranyl)-3-isopropyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon werden mit DMSO und Essigsäureanhydrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe E, behandelt; man erhält 0,026 g Benzyl-occ-lsopropyl-2-penem-3-carboxylat.

IR /u: 5,6 (ß-Lactam); 5,79 (Ester); 6,2 (C=C)

NMR<£: 0,96 D - 1,1 D(£§3>Cil); 2,2 M (£§3 > CH); 2,9 M (C-1 H

und C-6 H); 4,0 DT (C-5 H); 5,26 S (CH₂-C₆H₅); 6,43 T (C-2 H); 7,33 S (C₅H₅).

Stufe F; Natrium-6tt-isopropyl-2-penem-3~carboxylat

Benzyl-oa-isopropyl-^-penem-O-carboxylat wird xinter Verwendung des in Beispiel 1, Stufe F, beschriebenen Verfahrens hydriert; man erhält Natrium-öa-isopropyl^-penem-S-carboxylat.

Beispiel 8

Herstellung von 4-(2-Acetoxyäthyl)-azetidinon, 3-(i-Hydroxy-

äthyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-azetidinon und 3-(1-Hydroxyäthyl)- 4-(2-hvdroxYäthvl)-azetidinon

- 38 -809822/0696

15 902 Y ;,'/;, _|b

S tuf e A: Hera be L lun^ von 4- (2-Ace toxyyiriyl)~a':e c. IU. α-^Ο

H,OCH-CH=CHOC-Ch, + O=C-M-SO₉Ci ~>

O O

CH=CHOCCH₃ CH=CHOCCH-,

L CfH

S \o ei

fciine Lcioun-j aus 1,0 ml (1 ,65 g, 11,7 inMol) d-;3 t L 1.1 i art em Chlorsiil fonylisocyanat v/ird in 2,5 ml w-iaseri're Lern niathyL-äther unter lip in einem -20 C-Bad gekühlt.

Eine Lösung aus 2,5 g 1-Acetoxybutadien (22 tnT'lol) in 2,5 ni wasserfreiem Äther wird auf ähnliche Weise iuder M^ in einem -2O⁰C-BaCi gekühlt.

Die ChLorsulfonylisocyanatlösung wird tropfenweise zu der Acetoxybutadienlüsung mittels eines Teflonrohrs, das in die CSI-Lösung eingetaucht ist und mit Np unter Druck gesetzt wird, gegeben. Die Zugabe dauert 10 min. Man beobachtet keine oder nur eine geringe Verfärbung. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 h bei -20⁰C gerührt. Die Lösung ist klar und hellgelb gefärbt.

Eine Lösung aus 2 g Natriumsulfit und 5 g K₂HPO^ in 20 ml Wasser wird während der obigen 0,5stündigen Reaktionszeit hergestellt und in einem Eisbad gekühlt. 20 ml Äther werden zugegeben, und das Gemisch wird heftig in einem Eisbad gerührt. Gegen Ende der 30minütigen Reaktionszeit wird das Reaktionsgeroisch erneut unter Verwendung von N₂-Druck und dem Teflonrohr aus dem Reaktionskolben, der in dem -20°C-Bad ge-

- 39 809822/06 9 6 _0R,_{G1NAL lNSPECTED}

sg

halten wird, in das heftig gerührte Hydrolysegemisch überführt. Die schnelle, tropfenweise Zugabe ist in 5 min beendigt. Die Hydrolyse kann weitere 5 min ablaufen. Das Hydrolysegemisch besitzt einen pH-Wert von 6 bis 8, bevorzugt von 8.

Die Phasen werden getrennt, wobei ein geIbIich-οrange gefärbtes Gummi mit der wäßrigen Phase zurückbleibt. Die Ätherphase wird direkt mit MgSO^ getrocknet. Die wäßrige/Gummiphase wird drei weitere Male mit 50 ml-Teilen Äther extrahiert, wobei - jeder Teil zu dem ersten Äther/MgSOλ-Gemisch gegeben wird.

Die getrockneten Extrakte werden filtriert und unter einem Np-Strom auf 5 ml konzentriert. Ein Teil des Produktes ist zu diesem Zeitpunkt kristallin.

Eine Säule mit 10 g Baker Silikagel, gepackt in Äther, wird hergestellt und das Ätherkonzentrat wird auf den oberen Teil angewendet und durchlaufen gelassen. Der Kolben/Feststoffe wird dreimal mit 2 ml Äther gespült, die jeweils abpipettiert und auf die Säule gegeben werden. Dann beginnt man mit der Elution mit Äther. Die ersten 25 ml sind hauptsächlich Leervolumen. Die nächsten fünf 10 ml Fraktionen werden gesammelt, gefolgt von drei 50 ml Fraktionen, und alle werden unter einem Ng-Strom im Volumen eingedampft. Das Produkt kristallisiert aus den Fraktionen 4 bis 6, mit Spuren in 3 und 7. Die Fraktionen 1 bis 3 enthalten ein gelbliches, scharfriechendes Material, das sich beim Stehen in ein Harz umwandelt. Ausbeute: 100 mg als Gemisch der eis- und trans-Isomeren.

Stufe B: Herstellung von 4-(2-Acetoxväthvl)-2-azetidlnon

809822/0696

Eine Lösung aus 10,0 g (0,065 Mol) 4-(2-Acetoxyvinyl)-2-azetidinon in 200 ml Äthylacetat, enthaltend 100 mg 10#iges Pd/C, wird 15 min auf einer Parr-Schüttelvorrichtung "bei 25°C unter 2,81 kg/cm (40 psi) Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird durch eine Schicht aus Supercel filtriert und mit weiterem Äthylacetat gewaschen. Das vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft; man erhält 10,0 g 4-(2-Acetoxyäthyl)-2-azetidinon als kristallinen Feststoff. Die Umkristallisation aus Äther ergibt weiße Kristalle, Fp. 44 bis 47°C.

IR (CHCl₃) _u 5,66, 5,74

NMR (CDCl₃) V 3,44 (breites S, 1, NH), 5,82 (M, 2, CH₂OCOCH₃), 6,29 (M, 1, C-4H), 6,87 (1/2 AB Muster, weiter vierfach gespalten durch C-4H und NH, 1, J_gem= 12,8 Hz, J=4,5 H, ^=1,9 Hz), 7,38 (1/2 AB-Muster, weiter vierfach gespalten durch C-4H und NH, 1, J_gem=12,8 Hz, J=2,3 Hz, J_1n^LO Hz), (

_{g n}^

7,93 und 8,02 (S auf M, insgesamt 5, OCOCH₃ bzw. CH₂CH₂OCOCH₃).

Stufe C: Herstellung von 4-(2-Hvdroxväthvl)-2-azetidinon

Unter Stickstoff bei 0° wird eine Lösung aus 2,24 g (0,014 Mol) 4-(2-Acetoxyäthyl)-2-azetidinon in 25 ml wasserfreiem Methanol mit einer Lösung aus 77 mg (1,4 mMol) Natriummethylat in 5 ml wasserfreiem Methanol behandelt; nach 1 stündigem Rühren wird die Lösung mit Eisessig neutralisiert. Entfernung des Methanols im Vakuum ergibt rohes 4-(2-Hydroxyüthyl)-2-azetidinon als öl. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silikagel und Eluierung mit 10% MeOH/CHClj gerei-

- 41 -

809822/0696

nigt; man erhält 1,55 g des Alkohols, Fp. 50°C.

IR (CHCl₃) px 5,67

NMR CDCl₃ tr 3,20 (breites S, 1, NH), 6,24 und 6,28 (M auf T, insgesamt 3, C-4H bzw. CH₂OH), 6,90 (breites S auf 1/2 AB-Muster, weiter vierfach gespalten durch C-4H und NH, insgesamt 2, OH bzw. C-3H, Jg_6n=I3,0 Hz, J_vic=4,2 Hz, J₁₁₁₁=I ,6.Hz), 7,42 (1/2 AB-Muster, weiter vierfach gespalten durch C-4H und NH, 1, C-3H, ^Jgem⁼¹³'° ^Hz» ^Jvic⁼²'^{2 Hz}' ^JNH=¹'^{1 Hz)}' ⁸'^{16 (M}» "*»" CH₂CH₂OH).

Stufe Dt Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan

JiH

Eine Lösung aus 1,87 g (0,016 Mol) 4-(2-Hydroxyäthyl)-2-azetidinon und 1,69 g (0,016 Mol) 2,2-Dimethoxypropan in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,201 ml (0,002 Mol) Bortrifluoridätherat bei 25°C behandelt. Die entstehende Lösung wird 10 min gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergibt 2,5 g eines Öls. Chromatographie des rohen Produktes an Silikagel unter Verwendung von 2:1 Äthylacetat/Benzol als Eluierungslösungsmittel ergibt 1,59 g 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan als kristallinen Feststoff. Umkristallisation aus Äther/Hexan ergibt ein Produkt mit einem Fp. von 60 bis 61°C.

IR (CHCl₃) /u : 5,73 (B-Lactam)

NMR (CDCl₃) : 6,02 - 6,28, M, 2H, C-4 Methylen

6,22 - 6,62, M, 1H, C-6 Methin 6,90, DD, 1H, Jy ysi4 Hz, J_{6 7} = 4,5 Hz

- 42 809822/0696

15 902 Y

C-7 Proton eis zu C-6H

7,47, DD, 1H, J_{7 7}=14 Hz, Jg _?=2 Hz C-7 Proton trans zu C-6H

7,82 - 8,68, M, 2H, C-5 Methylen 8,23, S, 3H) _r_2
8,57, S, 3H) ^C *

Stufe E; Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7a und ß-

(1-hydroxyäthy1)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0 joctan

Zu einer Lösung aus 1,1 Äquiv. frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff atmosphäre bei -78°C gibt man eine Lösung aus 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0joctan in wasserfreiem Tetrahydrofuran, das auf -78°C gekühlt wurde. Nach 2 min wird das entstehende Lithiumenolat mit überschüssigem Acetaldehyd behandelt. Die Lösung wird 30 min bei -78° gerührt und dann in Wasser gegoesen. Die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft; man erhält das rohe Produkt. Reinigung durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol ergibt 8-Oxo-2,2-dimethyl-7oc und ß-(1-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0 joctan.

Werte für 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-(i-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0 joctan:

- 43 -

809822/0696

IR (CH₂Cl₂)/u: 5,72 (ß-Lactam) NMR (CDCl₃) ΪΓ: 5,53 - 6,43, M, 4H, C-4 Methylen +

C-6 Methin + C-9 Methin

6,90, DD auf breitem S, 2H, J^ ₉=9 Hz, Jg y=5,5 Hz,

C-7 Methin + OH

7,70 - 8,83, M, 2H, C-5 Methylen

8,27, S, 3H) ρ η Mo+hvT 8,60, S, 3H) ^c ^d «e^y¹

8,78, D, 3H, J_{g 1O}=6,5 Hz, C-10 Methyl.

Werte für 8-0x0-2,2-dimethyl-7a-(1-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-

azabicyclo[4.2.0Joetan:

IR (CHCl₃)/u: 2,9 (breites 0-H), 5,73 (ß-Lactam

NMR (Aceton-dg)Sx 4,23-3,33, M, C-9 Methin + C-4 Methylen + C-6 Methin

3,33, breites S, OH 2,83, DD,J=2 Hz, 6 Hz) 2,67, DD,J=2 Hz, 8 Hz)

_? _Methln ^{7 Metnin}

1,93-1,63, M, C-5 Methylen ί;4θΐ Sj C-2 Methyl

1,23, D, J=6,5 Hz, C-10 Methyl.

Stufe F: Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7<x-(i-p-nitrobenzy1-carbonyldioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]octan

- 44 -

809822/0696

?75 1 624

15 902 Y ^^/JID^

Unter wasserfreien Bedingungen bei 0 C wird eine Lösung aus 60 mg (0,302mMol) 8-0xo-2,2-dimethyl-7a-(i-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.Ojoctan in 0,6 ml Äther mit 19 mg (0,332mMol) gepulvertem Kaliumhydroxid behandelt. Nach 15 min werden 65 mg (0,302 mMol) p-Nitrobenzylchlorformiat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Man rührt weitere 15 h bei 25⁰C. Das Gemisch wird zwischen 1 M pH 7 Phosphatpuffer und weiterem Äther geteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Verdampfen des Filtrats bei vermindertem Druck ergibt 67 mg eines farblosen Öls. Reinigung durch präparat!ve Dickschichtchromatographie an Silikagel, Entwicklung mit 1:9 Äthylacetat/Benzol, ergibt 40 mg 8-0xo-2,2-dimethyl-7ct-(i-pnitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0 Joctan als Gemisch der Diastereomeren.

IR (CH₂Cl₂)/u: 5,68 (ß-Lactam und Carbonat), 6,19 und

6,54 (Nitro)

NMR (CDCl₃) Zi 1.67 D, 2H, ArH
2,37, D, 2H, ArH
4,67, S, 2H, ArCH₂
4,67 - 5,22, M, CH₃CH 5,98 - 6,25, M, 2H, C-4 Methylen 6,25 - 6,62, M, 1H, C-6 Methin 6,75 - 7,12, M, 1H, C-7 Methin 7,75 - 8,83, M, 2H, C-5 Methylen 8,22, S, 3H, C-2 Methyl
8,50 - 8,58, M, 5H, C-2 Methyl + CH₃CH

Die 7ß-Diastereomeren oder die la und ß-Gemische werden auf analoge Weise erhalten.

Stufe G; Herstellung von eis- und trans-3-(i-p-Nitrobenzyl-

carbonyl-dioxyäthyl)-4-(2-hydroxyäthvl)-2-azetidinon

- 45 -

809822/0696

15 902 Υ

275I624

OR

O -C-O-CH

1 g 8-0xo-3-oxa-2,2-dimethyl-7a-(i-p-nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-1-azabicyclo[4.2.0Joctan wird in 8 ml Essigsäure und 2 ml Wasser gelöst und 1,25 h bei 65°C erwärmt. Die Essigsäure und das Wasser werden bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und eingedampft; man erhält trans-3-(i-p-Nitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)· 4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon als Gemisch der Diastereomeren.

IR (CH₂Cl₂) /u: 5,67 (ß-Lactam), 5,72 (Schulter), 6,20 und

6,57 (Nitro) NMR (CDCl,) Γ:

1,73, D, 2H, J=8,5 Hz, ArH 2,43, D, 2H, Js8,5 Hz, ArH

3,63, breites S, 1H, NH

4,37 - 5,13, M, 1H, CH₃CH

4,72, S, 2H, ArCH₂

6,07 - 6,53, M, 1H, C-4 Methin

6,23, T, 2H, J=5,5 Hz, CH₂OH

6,73 - 6,93* M, 1H, C-3 Methin

7,63 - 8,97, M, 3H, CH₂CH₂OH

8,53, D, J=6,5 Hz, CH₃CH

Die cls-Diastereomeren oder das cis-trans-Gemisch werden aus analoge Weise erhalten.

- 46 -

8098 2 2/0696

Die Hydrierung von 3-(i-p-Nitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe F, ergibt 3-(1-Hydroxyäthyl)-4-(2-hydroxyäthyl)· 2-azetidinon, da3 nach der Acetylierung gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe C, 3-(1-Hydroxyäthyl)-4-(2-acetoxyäthyl)· 2-azetidinon oder nach der Acetylierung nach dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe C, 3-(i-p-Nitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon liefert.

Stufen D¹, E', F¹ und G¹

als Alternativen zu den Stufen D, E, F und F für die Herstellung von 3-(i-p-Nitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-azetidinon _

R = -COCH

Stufe D'; Herstellung von 1-(2-Tetrahydropyranyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyäthylj-2-azetidinon

- 47 809822/0696

e?

I₅₉O₂Y

Unter Stickstoff und bei 25⁰C wird eine Lösung aus 62 mg (0,539 mMol) 4-(2-Hydracyäthyl)-2-azetidinon in 0,5 ml wasserfreiem ip-Dioxan mit 0,98 ml (1,08 mMol) 2,3-Dihydropyran und 19 mg (0,10 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt. Die entstehende Lösung wird 60 min gerührt und dann zwischen 10 ml 0,5 M pH 7 Phosphatpuffer und 10 ml Äthylacetat geteilt. Die wäßrige Phase wird ein zweites Mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ~ filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft; man erhält 216 mg Rohprodukt. Reinigung durch präparat!ve Dickschichtchromatographie, Entwicklung mit Äthylacetat, ergibt 80 mg 1-(2-Tetrahydropyranyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyäthyl]-2-azetidinon als öl.

NMR (CDCl₃)TT:

5,13 - 5,60, M, OCH

5,83 - 6,85, M, C-4H + OCH₂ 6,95, DD, J = 5 Hz und 15 Hz) _c , _Methvlen 7,35, DD, J = 3 Hz und 15 Hz) ^{c 3} Methylen 7,62 - 8,95, M, CHCH₂CH₂CH₂CH₂ + CHCH₂CH₂O

Stufe E^f ; Herstellung von eis- und trans-1-^-Tetrahydropyranyl )-3-(1-hydroxyäthyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyäthyl]-2-azetidinon

- 48 -

809822/0696

15 902 γ 27 5 1 62A

Arbeitet man nach dem Verfahren, wie es für die Herstellung von 8-0xo-2,2~dimethyl-7a und ß-(1-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo [4.2.0 ]oc tan aus 8-0x0-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]octan beschrieben wurde, und verwendet 1-^-Tetrahydropyranyl)^- [2- (2-tetrahydropyranyl) -oxyäthyl ]-2-azetidinon, so erhält man ein Diastereomerengemisch sowohl aus eis- als auch aus trans-1-(2-Tetrahydropyranyl)-3-(1-hydroxyäthyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyäthyl]-2-azetidinon.

Stufe F'; Herstellung von eis- und trans-1-(2-Tetrahydro-

fyranyl)-3-(1-p-nitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)-4-2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyäthylJ-2-azetidinon

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7a-(1-p-nitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo [4.2.0 joctan aus 8-0x0-2_f2-dimethyl-7α-(1-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan beschriebenen Verfahren und verwendet trans-1-(2-Tetrahydropyranyl)-3-(1-hydroxyäthyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyäthyl]-2-azetidinon, so erhält man trans-1-(2-Tetrahydropyranyl)-3-(1-p-nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyäthyl]-2-azetidinon. Die cis-Diastereoisomeren werden auf analoge Weise erhalten.

- 49 -

809822/0696

15 902 γ 275 I 62 A

Stufe G'; Herstellung von eis- und trans-3-(i-p-Nitrobenzyl-

carbonyl-dioxyäthyl)-4-(2-hvdroxyäthvl)-2-azetidinon

OR

>H

.NH

OCH.

Eine Lösung aus trans-1-(2-Tetrahydropyranyl)-3-(i-p-nitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)-4-[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyäthyl]-2-azetidinon in Methanol bei 25°C wird mit 0,1 MoI-Äquiv. p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt. Die Lösung wird 2 h gerührt und dann mit 1M pH 7 Phosphatpuffer neutralisiert. Das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft; man erhält trans-3-(1-p-Nitrobenzylcarbonyl-dioxyäthyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon. Die cis-Diastereoisomeren werden auf analoge Weise erhalten.

Beispiel 9

Herstellung von 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-acetoxyäthyl)·

2-azetidinon ' .

JtH

- 50 -

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Eine Lösung aus 50,2 g (0,32 Mol) 4-(2'-Acetoxyäthyl)-2-azetidinon und 50,6 g (0,335 Mol) t-Butyldimethylchlorsilan in 250 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wird bei 0° mit 35,6 g (0,353 Mol) Triäthylamin behandelt. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird 5 min gerührt und dann zwischen 1600 ml Benzol und 600 ml Wasser geteilt. Die organische Phase wird weitere vier Male mit Wasser und schließlich mit Salzlösung gewaschen. Die Benzollösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Verdampfen des Filtrats bei vermindertem Druck ergibt 84,0 g 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2·-acetoxyäthyl)-2-azetidinon. Umkristallisation aus Pentan ergibt 68,9 g Produkt, Fp. 35 ·

NMR (CDCl₃) £·:

5,90, T, J=6 Hz, CH₂OCOCH, 6,17 - 6,60, M, C-4 Methin

6,80, DD, J=14,5 Hz und 5 Hz, eis zu C-4 Methin

7,33, DD, J=14,5 Hz und 3 Hz, trans zu C-4 Methin

7,53 - 8,50, M, CH₂CH₂OCOCH₃ 7,97, S, OCOCH₃ 9,03, S, SiC(CH₃)₃ 9,75, S, Si(CH₃)₂.

C-3 Proton C-3 Proton

Beispiel

1-(t-Bu tyldimethylsilyl)-4-(2-hvdroxväthyl)-2-azetidinon

O η

OCCH-

NaOMe

MeOH

erf,

OH

1.94 g (7,15 mMol) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-acetoxyäthyl)· 2-azetidinon werden in 20 ml wasserfreiem Methanol, gelöst

- 51 809822/0696

15 902 γ 2 7 b Ί 6 2 A

auf 0°, gekühlt und eine Lösung aus 0,36 mMol NaONe in 0,5 ml NeOH wird zu dem Gemisch zugegeben, das 2 h bei 0° gerührt wird. 0,1 ml HOAc wird zu dem Gemisch zugegeben, das im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird in CH₂Cl aufgenommen, mit Wasser und 5% NaHCO, gewaschen, getrocknet und zu einem schwachgelben öl eingedampft. Dieses wird an Silikagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel chromatographiert; man erhält 0,743 g (45#) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon. - -

IR/u : 2,85 (OH); 5,75 (breit, ß-Lactam) NNr£: 0,23, S (CH₃Si); 0,96 S (CH₃C-Si); 2,0, N (C-CH₂-CH₂OH);

3,0, N (C-3H + OH); 3,64, T + N (C-4H + -CH₂ -OH) NS : N⁺ - 57 (t Bu) = 172.

Beispiel 11

1-(t-Butyldlmethylsilyl)-4-(2-oxoäthvl)-2-azetidinon

γ-Λ*

CHO

1,94 g (19,38 mNol) wasserfreies CrO₃ werden zu einer Lösung aus 3,07 g (38,76 mNol) wasserfreiem Pyridin in 50 ml CH₂Cl₂ gegeben. Das entstehende Gemisch wird 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung aus 0,74 g (3,23 mNol) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon in 5 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ wird auf ein NaI zugegeben Nach 5minütigem Rühren trennt sich die CH₂C1₂-Lösung aus einem dunklen, gummiartigen Niederschlag, der mit weiterem CH₂Cl₂ gewaschen wird. Die vereinigte CH₂C1₂-Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, filtriert und mit 5%ig.NaHCO₃, 5#ig.HCl, 5#ig.NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft; man erhält 0,543 g (7496) Aldehyd.

- 52 -

809822/0696

IR /u: 5,75 (ß-Lactam und Aldehyd)

NMR(^: 0,23, S (CH₃ Si); 0,99 S [(CH₃J₃ C-Si]; 3,0, M

(CH₂-CHO und C-3H); 4,0, M (C-4H); 9,76, T (CHO).

Beispiel 12

1-(t-Butyldimethvlsilyl)-4-(2-hydroxypropyl)-2-azetldinon

ο-κ
^CH3

.N

2,27 g (0,01 Mol)1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-oxoäthyl)-2-azetidinon werden in 50 ml Äther gelöst und unter N₂ auf -20⁰C gekühlt. Eine Lösung aus CH₃MgBr in Äther (0,011 Mol CHiMgBr) wird tropfenweise im Verlauf einer halben Stunde bei -20°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei -20° gerührt. Die Temperatur kann dann auf 25°C steigen. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml gesättigter MgSO^- Lösung behandelt und 15 min gerührt. Die Mg-Salze werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden getrocknet und eingedampft. Chromatrographie des Rückstands an Silikagel ergibt 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropyl)-2-azetidinon.

Beispiel 13 1-(t-Butyldimethylsilyl)-A-(2-acetoxypropyl)-2-azetldinon

2,46 g 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(?-hydroxypropyl)-2-azetidinon werden in ?0 ml CH₂Cl₂ gelöst, auf 0° gekühlt und mit 0,90 g Pyridin und 0,080 g Acetylchlorid (tropfenweise

- 53 809822/0696

Zugabe) behandelt« Das Reaktionsgemisch wrid 15 min bei 0° gerührt, kann sich während der nächsten 15 min auf Zimmertemperatur erwärmen und wird dann durch Verdünnen mit CH₂Cl und Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen aufgearbei tet. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatograph!ert; man erhält 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-acetoxypropyl)-2-azetidinon.

Beispiel 14

4-(2-Acetoxypropvl)-2-azetidinon

2,4 g i-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-acetoxypropyl)-2-azetidinon werden in einer Lösung aus HCl in 10 ml 0,25n MeOH gelöst und dann wird die Lösung 2,5 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird an SiScagel chromatographiert; man erhält 4-(2-Acetoxypropyl)-2-azetidinon.

Beispiel 15 Herstellung von 4-(2-Acetoxy-2-p-methöxyphenyl)-äthyl-

2-azetidinon

Die Behandlung von 0,01 Mol 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-oxoäthyl)-2-azetidinon mit 1,1 Äquiv. p-Methoxyphenyl-Magnesiumbromid in Äther bei O⁰C ergibt 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-

- 54 809822/0696

(2-hydroxyäthyl-2-p-methoxyphenyl)-2-azetidinon, das, wie zuvor beschrieben (Beispiel 3, Stufe C), acetyliert wird; man erhält 4-(2-Acetoxy-2-p-methoxyphenyl)-2-azetidinon.

Beispiel 16

Herstellung von 4-(2-Acetoxy-5-(1'-tetrahydrdpyranyloxy)-

pentyl-2-azetidinon -

OC-CH₃

-NH

Die Behandlung (gemäß dem Verfahren von Beispiel 15) von 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2-oxoäthyl)-2-azetidinon mit Grignard-Reagens aus 1-Brom-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-propan und die anschließende Acetylierung des Produktes ergibt 4-(2-Acetoxy-5-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pentyl-2-azetidinon.

Beispiel 17

Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]-

JiH

-Λ

Eine Losung aus 1,07 g (0,016 Mol) 4-(2'-HydiD xyäthyl)-2-azetidinon und 1,69 g (0,016 Mol) 2,2-Dimethoxypropan in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,201 ml (0,002 Mol) Bortrifluoridätherat bei Zimmertemperatur behandelt. Die entstehende Lösung wird 10 min gerührt. Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergibt 2,5 g eines Öls. Chroma-

- 55 809822/0696

rf

₁₅₉02 γ 27&162Α

tographie des Rohproduktes an Silikagel unter Verwendung von 2:1 Äthylacetat/Benzol als Eluierungslösungsmittel ergibt 1,59 g 8-0XO-2_f2-dimethyl-3-oXa-1-azabicyclo[4.2.Ojoctan als kristallinen Feststoff. Umkristallisation aus Äther/Hexan ergibt ein Produkt mit einem Fp. von 60 bis 61°.

IR (CHCl₃)iU : 5,73 (β-Lactam)

NIvI \K,uC±-x) (, S

6,02 - 6,28, M, 2H, C-4 Methylen 6,22 - 6,62, M, 1H, C-6 Methin 6,90, DD, 1H, J_{7 7}=14 Hz, J_{A 7}=4,5 Hz, C-7 Proton eis zu C-6H '·' °*^f 7,47, DD, 1H, J_{7 7}=14 Hz, J_{A 7}=2 Hz, C-7 Proton trans zu C-6H '·' ^O#Y 7,82 - 8,68, M, 2H, C-5 Methylen 8,23, S, 3H) c-2 Methvl 8,57, S, 3H) ^u ^d ^netnvl

Beispiel 18

8-0XO-2,2-dimethyl-7ß-(1'-hydroxyäthyl)-3-oxo-iazabicyclo[4.2.Ojoctan

IH (CH₂Cl₂)^u : 5,72 (ß-Lactam)
NMR (CDCl₃) X χ

5,53 - 6,43, M, 4H, C-4 Methylen -f C-6 Methin ί C-9 Hethin

6,90, DD an breitem S, 2H, J_{7 Q}=9 Hz, J_{A 7}=5,5 Hz, C-7 Methin + OH '»^{y Of}'

7,70 - 8,83, M, 2H, C-5 Methylen 8,27, S, 3H) ρ ο Methvl
8,60, S, 3H) ^C ^d ^Hetnyl

8,78, D, 3H, J_{g 1O}=6,5 Hz, C-10 Methyl.

- 56 -809822/0696

15 902Ϊ

Beispiel 19

Herstellung von cis-3-(i'-Hydroxyäthyl)-4-(2'-hydroxy

äthyl)-2-azetldlnon

HO, ^H ?^ HO^ H

.LJ.

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von trans-3-Benzyl-4-(2'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon aus 8-0xo-2,2-dimethyl-7abenzyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan beschriebenen Verfahren und verwendet 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-(1'-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo^.2.0 ]octan, so erhält man cis-3-(1'-Hydroxyäthyl)-4-(2«-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

Beispiel 20

Herstellung von 8-0xo-2-methoxy-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.O]octan

OMe

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan aus 4-(2'-Hydroxyäthyl)-2-azetidinon beschriebenen Verfahren und verwendet Trimethylorthoformlat anstelle von 2,2-Dimethoxypropan, so erhält nan 8-0xo-2-methoxy-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan.

IR (CHCl₃) /u : 5,69 (0-Lactam) NMR (CDCl₅) T:

4,30, S, 1H, C-2 Methin

5,67 - 6,43, M, 3H, C-4 Methylen + C-6 Methin

6,6?, S, 3H, OCH₃

- 57 80982?/0 6 9 6

15 902 Y

6,75, DD, 1H, J_{7 7}=16 Hz, J_{fi 7}=5 Hz, C-7 Methylen Proton eis zu C-6 H 7,33, DD, 1H, J_7f7=i6 Hz, J_6>7=2 Hz, C-7 Methylen Proton trans zu C-6H 7,70 - 8,65, M, 2H, C-5 Methylen.

B e i s ρ i el 21

Herstellung von 8-0xo-2-methoxy-7a und ß-benzoyl-8-oxo-1-

azabicyclo[4.2.0Joctan

Zu einer Lösung aus 1,1 Äquiv. frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamin in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei -78° eine Lösung au3 56 mg (0,357 mMol) 8-Oxo-2-methoxy-3-oxa-t-azabicyclo[4.2.0 Joctan in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -78° gekühlt wurde. Nach 2 min wird das entstehende LlthiumenoLat mit 49 mg (0,357 mMol) Methylbenzoat behandelt, und die Lorning kann eich im Verlauf von 15 min auf 0° erwärmen. Die Lösung wird dann in Wasaer gegossen und die wliOrige Hut so wird mit Natriumchlorid geaättigt und mit Ilethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Me thyLeuchLoridlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das PLltrat wird beL ver-

- 58 809822/0696

mindertem Druck eingedampft; man erhält 94 mg Rohprodukt. Reinigung durch präparative Dickschichtchromatographie an Silikagel und Entwicklung mit Äther ergibt 8-0xo-2-methoxy-7« und ß-benzoyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan als Gemisch.

IR (CHCl₃) /u: 5,67 (ß-Lactanfc 5,96 (Benzoyl) NMR (CDCl₃)T:

1,73 - 2,05, M, 2H, ArH

2,33 - 2,63, M₁ 3H, ArH

4,28, S, 1H, C-2 Methin

5,37 und 5,40, zwei sich überlappende D¹S, 1H, J_{6 7a}=4 Hz, J_{6 7ß}=2 Hz, C-7a und ß Methin

5,4*7 - 5,77, mJ 1H, C-6 Methin 6,00 - 6,37, M, 211, C-4 Methylen 6,67, S, 3H, OCH₃

7,80 - 8,13, M, 2H, C-5 Methylen.

Beispiel 22

Herstellung von eis- und trans-1-Formyl-3-benzoyl-4-(2^f- hydroxyäthyl)-2-azetidinon	Λ	J	yv ^0K ί
chA ^C6^H5	> ^ce^H5		I


Γ J J	XHO ;
N O
V OMe

Eine Lösung aus 0-0xo-2-inethoxy-7<x und ß-benzoyl-3-oxa-1-azabicyclo^.2.0 Joe tan in wäßrigem p-Dioxan, enthaltend 0,1 MoL-Αφίΐν. konzentrierte .Schwefelsäure, wird 80 min bei Zimmerten· peratur gerührt. I)Le Lösung wLrd ult 5/iLger Ilatriumbicarbonat-Löüung neutrallsLert iitid ult Moth/Lenchlorld extrahiert. I)Le vereinigten organischen Löijungen werden Über HannesLiunsulfah gotronknet, t'LLti'lort und dan FLLtrat wird bei vermlndertuni Druck eingecUin'pCt; mm erhalt cLm- und trann-1-Forrayl-3-büii·· zo/1- h -{?' -hydro':/h tti / L) -2-nzn t Ld inoii.

ö ü !) Η 2 2 I {) U ;j t;

BAD ORIGINAL

Beispiel 23

Herstellung von eis- und trans-3-Benzoyl-4-(2'-hydroxyäthyl)-

2-azetidinon

Eine Lösung aus eis- und trans-1-Formyl-3-benzoyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon in p-Dioxan wird bei Zimmertemperatur (25°C) mit einer wäßrigen Lösung aus 1 Äquiv. Natriumbicarbonat behandelt. Die entstehende Lösung wird 2 h gerührt. Sie wird dann durch Zugabe von 1 M pH 3 Phosphatpuffer angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Verdampfen des Filtrats bei vermindertem Druck ergibt ein Gemisch aus eis- und trans-3-Benzoyl-4-(2·-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

Beispiel 24 Herstellung von 8-0xo-2_f2-dimethyl-7a und ß-hydroxyisopropyl-

3-oxa-1-azabicyclo[4·2.0]octan

* ^H

- 60 -809822/0696

go

40 mg (0,258 mMol) Lithiumenolat von 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.Ojoctan wird hergestellt, wie bei der Herstellung von 8-0x0-2,2-dimethyl-7ct-isopropyl-3-oxa-1-azabicyclo [4.2. Ojoctan beschrieben. Das Enolat wird bei -78° mit überschüssigem Aceton behandelt. Nach 5 min bei -78° wird die Reaktion durch Gießen des Reaktionsgemisches in Wasser abgeschreckt. Die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Magnesiumsulfat getrockr· net, filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft; man erhält 48 mg Rohprodukt. Reinigung durch präparative Dickschichtchromatographie an Silikagel und Entwicklung mit 10% Methanol/Chloroform ergibt 23 mg bzw. 3 mg 8-0XO-2«, 2-dimethyl-7a und ß-hydroxyisopropyl-3-oxa-1-azabicyclo [4.2.0 Joetan.

7α-Diastereomer:

IR (CHCl₃)/u: 5,75 (ß-Lactam)

NMR (CDCl₃)r:

6,0 - 6,23, M, 2H, C-4 Methylen 6,27 - 6,60, M, 1H, C-6 Methin 7,13, D, 1H, J_{6 7}=1,9 Hz, C-7 Methin

7,97 - 8,60, M,*2H, C-5 Methylen 8,03, S, 1H, OH

i;ii; I; IIB ^c-² «·«*■■
!lös; i; ii

7ß-Diastereomer:

IR (CHCl₃) /u : 5,74 (ß-Lactam)
NMR (CDCl Γ

₃
NMR (CDCl₃ Γ

6,06 - 6,44, M, C-4 Methylen + C-6 Methin 6,79, D, J_{6 7}=5 Hz, C-7 Methin 8,0 - 8,6, M, C-5 Methylen

I;»: I)^c-^{2 Methyl}

- 61 809822/0696

Beispiel 25

Herstellung von trans-3-Hydroxyisopropyl-4-(2'-hydroxyäthyl) -2-azetidinon

CH

J_NH

Arbeitet man nach dem Verfahren, wie es für die Herstellung von trans-3-benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon aus 8-0xo-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-1 -azabicyclo[4.2.0 joctan beschrieben wurde, und verwendet 8-Oxo-2,2-dimethyl-7a-hydroxyisopropyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0joctan, so erhält man trans-3-Hydroxyisopropyl-4-(2^l-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

Beispiel 25a

Herstellung von cis-3-Hydroxyisopropyl-4-(2»-hydroxyäthyl ) -2-azetidinon

Λ-Τι

Arbeitet man nach dem Verfahren, wie es für die Herstellung von trans-3-Benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon aus 8-0xo-2,2-dimethyl-7oc-benzyl-3-oxa-1 -azabicyclo [4.2.0 joctan beschrieben wurde, und verwendet 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-hydroxyixopropyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0joctan, so erhält man cie-3-Hydroxyisopropyl-4-(2·-hydroxyäthyl)-azetidinon.

Beispiel 26 Herstellung von 8-0xo-7-acetoxymethylen-2,2-dime-üiyl-3-oxa-

1-azabicyclo[4.2.0joctan

- 62 -809822/0696

_/V CH₃COCH _//S.

T I => ^T I I

V *

JI

Zu einer Lösung aus 2,0 Äquiv. frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff atmosphäre bei -78° eine Lösung aus 98 mg (0,629 mMol) 8-0XO-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0Joctan in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -78° gekühlt worden war. Nach 2 min werden 460 mg (6,29 mMol) überschüssiges wasserfreies N,N-Dimethylformamid zugegeben, gefolgt unmittelbar von Ί48 mg (1,89 mMol) destilliertem und entgastem Acetylchlorid, das auf -78°C gekühlt wurde. Nach dem Rühren bei -78° während einer Zeit von 5 min wird das Reaktionsgemisch in 0,2 M pH 7 Phosphatpuffer gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft; man erhält 64 mg eines farblosen Öls. Reinigen durch präparative Dickschichtchromatographie an Silikagel und zweimaliges Entwickeln mit Äther ergibt 25 mg 8-0xo-7-acetoxy-methylen-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0joctan.

IR (CHCl₃) /u: 5,65 (ß-Lactam), 5,75 (Ester), 5,89 (C=C) NMR (CDCl₃) Z:

2,42, D, 1H, J_{6 9}=1 Hz, C-9 Vinyl

5,87f DD weiter aufgespalten durch C-9 Vinylproton 1H, J_{5 6}=10 Hz und 6Hz, J_{5 g}=1 Hz, C-6 Methin

6,07 -*6,3O, M, 2H, C-4 Methylen 7,82, S, 3H, OCOCH₃

8,20, S, 3H) _r ₀ M_P4.v,_v1 8,53, S, 3H) ^C - ¹^W¹ 7,77 - 8,67, M, 2H, C-5 Methylen.

- 63 -

809822/0696

Beispiel 27

Herstellung von 8-0XO-7-(1'-acetoxyäthyliden)^2,2-dimethyl-

3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0joctan

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von 8-0xo-7-acetoxymethylen-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0 joctan aus 8-0XO-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0joctan beschriebenen Verfahren und verwendet N,N-Dimethylacetamid anstelle von Ν,Ν-Dimethylformamid, so erhält man 8-0xo-7-(i·- acetoxyäthyllden)-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0 joctan.

IR (CHCl₃) /u: 5,67 (ß-Lactam), 5,72 (Ester), 5,90 (C=C) NMR (CDCl₃) Zx

5,53 - 6,00, M, 1H, C-6 Methin 6,02, M, 2H, C-4 Methylen 7,53 - 8,73, M, 2H, C-5 Methylen 7,80, S, 3H) CH, 7,83, S, 3H) Cig

Be i s ρ i e 1 28

Herstellung von 8-Oxo-2,2,7ß-trimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0joctan

O H η

C^OCH /X, CH

- 64 -

809822/0696

«ν

Eine Lösung aus 38 mg (0,169 mMol) e-Oxo^-acetoxymethylen-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan in 5 ml Äthyl-? acetat, enthaltend 4 mg Platinoxid, wird 35 min bei Zimmertemperatur und 2,81 kg/cm (40 psi) Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Schicht aus Supercel filtriert und mit weiterem Äthylacetat gewaschen. Verdampfen des Filtrats bei vermindertem Druck ergibt 31 mg Rohprodukt. Reinigung durch präparative Dickschichtchromatographie und Entwickeln mit 2:1 Äthylacetat/Benzol ergibt 13 mg 8-0xo-2^2 trimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.Ojoctan.

IR (CHCl₃) /u : 5,74 (ß-Lactam)
NMR (CDCl₃) Γ :

. 6,04 - 6,20, M, C-4 Methylen 6,28, Sextett, teilweise bedeckt durch das obige M, J=10 Hz und 5,2 Hz, C-6 Methin 6,71, M, J=7,6 Hz und 5,2 Hz, C-7 Methin 7,92 - 8,84, M, C-5 Methylen

I'M: Il ^c-^{2 Meth}y!

8,80, D, J=7,5 Hz.

Beispiel 29

Herstellung von cis-3-Methyl-4-(2'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon

<r

JiH

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von trans-3-Benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon aus 8-0xo-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan beschriebenen Verfahren und verwendet 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-methyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]octan, so erhält man cis-3-Methyl-4-(2«-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

- 65 809822/0696

Beispiel 30

Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-äthyl-3-oxa-1-azabicyclo [4.2.0]octan

Eine Lösung aus 11 mg (0,046 mMol) 8-0xo-7-(1'-acetoxyäthyliden) -2,2-dimethyl-3-oxa-1 -azabicyclo [4.2.0]octan in 2 ml Äthylacetat und 0,2 ml Methanol, enthaltend 10 mg Platinoxid, wird 60 min bei Zimmertemperatur und 2,81 kg/cm (40 psi) Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Schicht aus Supercel filtriert und mit weiterem Äthylacetat gewaschen. Verdampfen des Filtrats bei vermindertem Druck ergibt 8 mg kristallines Produkt. Reinigung durch präparative Dickschichtchromatographie und zweimaliges Entwickeln mit Äther ergibt 6 mg 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-äthyl-3-oxa-1,azabicyclo^. 2.0]octan. IR (CHCl₅) /u: 5,74 (ß-Lactam) ()T

6,06 - 6,22, M, C-4 Methylen 6,26, Sextett, teilweise unter dem obigen M, J=10,5 Hz, 10,5 Hz und 5,5 Hz, C-6 Methin 6,90, M, J=8,5 Hz, 7 Hz, 5,5 Hz; C-7 Methin 7,94 - 8,89, M, C-5 Methylen + C-9 Methylen

VM: I] ^c-² "-w 9tO2, T, J=7 Hz, CH

Beispiel 31

Herstellung von cis-3-Äthvl-4-(2'-hydroxymethyl)-2-azetidinon

- 66 -809822/0696

IG

15 902 γ 275 1 62Λ

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von trans-3-Benzyl-A-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon aus 8-0xo-2,2-dimethyl-7abenzyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan beschriebenen Verfahren und verwendet 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-äthyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]octan, so erhält man cis-3-Äthyl-4-(2'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

Beispiel 32

Herstellung von 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-acetyl-4-(2^f-

hydroxyäthyl)-2-azetidinon

OAc

X-

Zu einer Lösung aus 1,1 Äquiv. frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamin in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei -78° eine Lösung aus 61 mg
(0,225 mMol) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-(2«-acetoxyäthyl)-2-azetidinon in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das auf -78° gekühlt worden war. Nach 12 min wird das Reaktionsgemisch
in 5 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Natriumchlorid
gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Verdampfen des FiI-trats bei vermindertem Druck ergibt 50 mg Rohprodukt. Reinigen durch präparative Dickschichtchromatographie an Silikagel und Entwickeln mit Ithylacetat ergibt 19 mg 1-(t-Butyldimeiäiylsilyl) -3-acetyl-4- (2«-hydroxyalkyl) -2-azetidinon.

IR (CHCl₃)/u : 5,73 (ß-Laciaia), 5,B3 (Keton)
NMR (CDCl₃)Vi

5,88 - 6,57, M, AH, C-3 Methin + C-A Methin +

- 67 809822/0696

15 902 Y

7,55 - 8,85, M, 3H,
7,68, S, 3H, CH₃CO
9,05, S, 9H, SiC(CH₃)₃

I:": I) ^6H' ^si(CH3⁾2

Beispiel 33

Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7cc-(1'-p-nitrobenzyl carbonyldioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan

HO

Unter wasserfreien Bedingungen bei 0 wird eine Lösung aus 60 mg (0,302 mMol) 8-Oxo-2,2-dimethyl-7a-(1'-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan in 0,6 ml Äther mit 19 mg (0,332 mMol) gepulvertem Kaliumhydroxid behandelt. Nach 15 min werden 65 mg (0,302 mMol) p-Nitrobenzylchlorformiat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Man rührt weitere 15h bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wird zwischen 1 M pH 7 Phosphatpuffer und weiterem Äther geteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Verdampfen des Filtrats bei vermindertem Druck ergibt 67 mg eines farblosen Öls. Reinigen durch präparative Dickschichtchromatographie an Silikagel und Entwickeln mit 1:9 Äthylacetat/Benzol ergibt 40 mg 8-0xo-2,2-dimethyl-7a-(1·-p-nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]· octan als Gemisch der Diastereomeren.

IR (CHCl₂) /U : 5,68 (ß-Lactam und Carbonat), 6,19 und

6,54 (Nitro)

- 68 -

809822/0696

15 902 υ 275 1 62A

NMR (CDCl₃) f :

1,67, D, 2H, ArH

2,37, D, 2H, ArH

4,67, S, 2H, ArCH₂

4,67 - 5,22, M, CH₃CH

5,98 - 6,25, M, 2H, C-4 Möthylen

6,25 - 6,62, M, 1H, C-6 Methin

6,75 - 7,12, M, 1H, C-7 Methin

7,75 - 8,83, M, 2H, C-5 Methylen

8,22, S, 3H, C-2 Methyl

8,50 - 8,58, M, 5H, C-2 Methyl + CH₃CH.

Beispiel 34

Herstellung von trans-3-(1'-p-Nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)·

4-(2' -hydroxyäthyl)-2-azetidinon

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von trans-3-Benzyl-4-(2'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon aus 8-0xo-2,2-dimethyl-7<xbenzyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0joctan beschriebenen Verfahren und verwendet 8-0xo-2,2-dimethyl-7oc- (1' -p-nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan, so erhält man trans-3-(1'-Nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-4-(2·-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

IR (CH₂Cl₂) /u: 5,67 (ß-Lactam), 5,72 (Schulter), 6,20 und

6,57 (Nitro)
NMR (CDCl₃) S :

1,73, D, 2H, J=8,5 Hz, ArH

2,43, D, 2H, J=8,5 Hz, ArH

3,63, breites S, 1H, NH

- 69 809822/0696

«3

4,37 - 5,13, M, 1Η, CH₃CH

4,72, S, 2Η, ArCH₂

6,07 - 6,53, M, 1Η, C-4 Methin

6,23, T, 2H, J=5,5 Hz, CH₂OH

6,73 - 6,93, M, 1H, C-3 Methin

7,63 - 8,97, M, 3H, CH₂CH₂OH 8,53, D, J=6,5 Hz, CH₃CH.

Beispiel 35

Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-(1 ^l-p-nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0 joctan

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7a-(1 * -p-ni trobenzylcarbonyldioxyäthyl) -3-oxa~1 -azabicyclo [4.2.0 joctan aus 8-0XO-2,2-dimethyl-7et-(1 »-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo [4.2.0]octan beschriebenen Verfahren und verwendet 8-0XO-2,2-dimethyl-7ß-(1^l-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo [4.2.0 ]octan, so erhält man 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-(1'-pnitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan.

Beispiel 36

Herstellung von cis-3-(1'-p-Nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-

4-(2^t-hydroxyäthvl)-2-azetidinon .

- 70 809822/0696

Arbeitet man nach dem für die Herstellung von trans-3-Benzyl-4-{2ⁱ-hydroxyäthyl)-2-azetidinon aus 8-üxo-2,2-dimethyl-7abenzyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan beschriebenen Verfahren und verwendet 8-0xo-2,2-dimethyl-7ß-(i'-p-nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.Ojoctan, so erhält man cis-3-(1'-p-Nitrobenzylcarbonyldioxyäthyl)-4-(2» -hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

Beis-piel 37

Man arbeitet, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, gemäß dem Text und den Fußnoten zu Tabelle II(im folgenden) und stellt die folgenden substituierten Azetidinone, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind, her.

Tabelle II

H R³ O

OC-CH₃

J NH i

- 71 -

803822/0696

15 902 Y Verbindung

1.)	X (isopropyl)	H	B
2.)	C₆H₅-CH₂	H	B
3.)	CH₃	H	B
4.)	/ "~ CH₃	B	CH₂CH₂-CH₂N₃

5.) 11.)

12.)

B.

,S-CH-

H CH₉CH

6.)	OCH,S-CB_ / ^{2 3}	^H	SCH₃	CB₃
7.)	OCH₂SCH₃	H	CB₂-CH₂-COOCH₂C₆H₅
8.)	OCH₂SCH₃	B	H
9.)	6 5 2 2 _N	B

10.) C₆H₅-CH₀CH-C-OCH

- 72 -

809822/0696

15 902 Y Tabelle II (Fortsetzung)	R²	H H	r3	H H	2751624	1 1 i ι
Verbindung R
13.) -CH₃ 14.) CH₃CH₂-

15.) 16.)

17.) 18.)

19.) 20.)

CH₃C-

^CH3_N^/^OCH2^SCH3 -^CT3

H H

CH-

21.) CH 22.) CH

23.) 24.) C

^0-CH₂-SCH₃

-CH,

25.) 26.)

27.)

_3nOC-^H

-C-CH.

! ^H

H H

-CH.

-NO₂ CH₃

CH-

.H

H H

-CH₃ -CH₂CH₂-CH₂-N₃

-CH₂-CH₂-COOCH₂-C₆H₅ H

-SCH.

-S-CH.

8O9822/"oF96

Tabelle II (Fortsetzung) Verbindung rJ r£ r£

28.)

(i.e., -CH=CH-CH₂CH₂-N₃) 30.) CH,_v ^0-C-CH₂-// N\-N0₂ H /V*/\y^N3 |

Fußnote zu Tabelle II

1) Wie in Beispiel 2 beschrieben.

2) Wie in Beispiel 3 beschrieben.

3) Wie in Beispiel 6 beschrieben.

4) Aus dem Produkt der Stufe C, Beispiel 6, unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 9, 10, 11, 12, 13 und 14, mit der Ausnahme, daß man das Grignard-Reagens aus 1-Brom-3-azidopropan anstelle von CExMgBr wie in Beispiel 12 verwendet.

5) Gleich wie 4), ausgenommen, daß das Grignard-Reagens aus

1 -Brom-3- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) -propan hergestellt wird.

6) Gemäß den Verfahren von Beispiel 6, aber unter Verwendung von Formaldehyd anstelle des Acetaldehyde in Stufe A und unter Verwendung dieses Produktes bei den Verfahren der Beispiele 9, 10, 11, 12, 13 und 14.

7) Gleich wie bei 6), ausgenommen, daß das Grignard-Reagens in Beispiel 12 aus 1-Brom-3-(benzyloxycarbonyl)-propan hergestellt wird.

8) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, unter Verwendung von Trifluoracetaldehyd anstelle des Acetaldehyde in Stufe A.

-74-809822/0696

9) Gleich wie 8), ausgenommen, daß der Aldehyd 3-Phenylpropionaldehyd ist.

10) Gleich wie 8), ausgenommen, daß der Aldehyd 3-Phenyl-3-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-propionaldehyd ist.

11) Durch Acetylierung des Produktes von Beispiel 23.

12) Durch Acetylierung des Produktes der Beispiele 25 oder 25a.

13) Durch Acetylierung des Produktes von Beispiel 29.

14) Durch Acetylierung des Produktes von Beispiel 31.

15) Durch Acetylierung des Produktes der Stufe G¹ von Beisp.8.

16) Aus dem Produkt der Stufe C, Beispiel 6, gemäß den Verfahren der Beispiele 9, 10, 11, 12, 13 und 14.

17) Wie in Beispiel 32 beschrieben.

18) Durch Acetylierung des Produktes der Stufe G, Beispiel 8.

19) Wie in Beispiel 14 beschrieben.

20) Unter Verwendung des Grignard-Reagens aus 1-Brom-3-azidopropan in Beispiel 12, gefolgt von dem Verfahren der Beispiele 13 und 14.

21) Gleich wie 5), ausgenommen, daß das Grignard-Reagens aus 1-Broa-3-(benzylöxycarbonyl)-propan hergestellt wird,

22) Aus des Produkt von Beispiel 8, Stufe E¹, durch Tosylierung von Alkohol ι gefolgt durch den Ersatz bzw. Verdrängung mit HaN,, gefolgt von dem Verfahren der Stufe G* und Acetylierung des Produktes.

23) Aus dem Produkt des Beispiels 8, Stufe D, unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3, Stufe A, unter Verwendung von CH^J anstelle von Benzylbromid und erneute Wiederho lung des letzten Verfahrens, gefolgt von den Verfahren der Stufen B und C von Beispiel 3.

24) Aus dem Produkt des Beispiels 8, Stufe D, unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3» Stufe A, aber unter Verwendung von CHUJ anstelle von Benzylbromid, gefolgt von dem Verfahren der Stufen E, F und G von Beispiel 8 und Acylierung des Produktes.

25) Aus dem Produkt des Beispiels 28, gefolgt von den Verfahren der Stufen A, 3 und G von Beispiel 2.

- 75 803822/0696

15 902 γ 27 5 1 62A

26) Aus dem Produkt der Stufe G¹, Beispiel 8, unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 9, 10 und 11, gefolgt von den Verfahren des Beispiels 15» aber unter Verwendung von p-Methylthiophenyl-Magnesiumbromid anstelle von p-Methoxyphenyl-Magnesiumbromid.

27) Gleich wie 26), ausgenommen, daß als Grignard-Reagens 2-Methyl-thiovinyl-Magnesiumbromid verwendet wird.

28) Aus dem Produkt der Stufe G¹, Beispiel 8, unter Verwendung des Verfahrens der Beispiele 9, 10 und 11, gefolgt von- den Verfahren des Beispiels 15·

29) Gleich wie 26), ausgenommen, daß das Grignard-Reagens aus 1-Chlor-4-azido-i-buten hergestellt wird.

30) Gleich wie 26), ausgenommen, daß das Grignard-Reagens aus 1-Chlor-4-azido-butan hergestellt wird.

Beispiel 58

Man arbeitet gemäß den in den vorhergehenden Beispielen ausgearbeiteten Verfahren und dem Text, und stellt die folgenden, in Tabelle III aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen (I) her. Bemerkungen hinsichtlich der Verfahren werden in der Fußnote zu Tabelle III aufgeführt.

COOR

- 76 -809822/0696

15 902 Y

Tabelle III

Verbindung R

1.)

S.J

10.) CH, OK

Β*

11.) CH,

2.)	CH, OH V	H	H	CH	OH
3.)	H	H	CH, V	CH^C
4.)	HO-CHj	H	H	2
5.)	H	HO-CH I
6.)	CH, OH	H	OH
	3
7.)
3.)

H H H H H

NH

NH-

Na Na Na Na Na

Na

H	Na
CH₃	Na
CH,-CH,-CH,	H

Ka

12.)

13.1 14.) 15.)

17.)

CH CH

₆H₅

- 77 809822/0636

Na

15 902 Y Tabelle III (Fortsetzuns·} Verbindung R¹ R²	H	R³	H	275 R	16;
18.)	CH₃ H	CH₃	K
19.)	H CH₃	CH₃	K	i !
20.)	CF₃-Oi⁰¹¹ H	H	Na
21.)	H H CP₃-C-OH	H	Na	;
22.)	CgH₅CH₂-CH₂ H [-OH	H	Na	i i
23.)	H C₆H₅CH₂-CH₂ oh h^0H CeH-CHCH-CH- H	H H	K	. i I
24.) 25.)	K H	i i I

26.) CgH₅-CH-CH₂-C⁵- H NH₂ OH

27.) CH₃-

28.) H

29.) CH, OH

30.)

31.) CH₃ OH

32.)

CH, OH

CH.

,0H

CH₂-CH₂

,0H

CH₂-CH₂

COONa COONa

33.) CH₉-OH

CH

Na

K Na

Na Na

- 78 -809822/0696

15 902 Y

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung R R²

34.) CH.

35.) 36.)

CH

H,

OH

37.) CH₃. OH 38.) CHJ

39.) CH, OH H/^

40.) CH, OH

41.) CH-

OH

42.) CH, 9H H

43.) CHj-^OH

CH₃

CH,

CH, CH_:

H H

H H H

H H

OCH-

275162A

Na

Na K

Na

44.)

45.)

46.)

47.)

CH

"^OH

im

CH-

'•NH-C,

.NH

CH

- 79 -

S09822/0696

15 902 ϊ 275162*

Fußnote zu Tabelle III

1) Beispiel 1.

2) Beispiel 4.

3) Aus Verbindung 15 von Beispiel 37.

4) Aus Verbindung 6 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 4.

5) Aus dem Epimer der Verbindung 6 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4.

6) und 7) Aus Verbindung 12 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4. - -

8) Aus Verbindung 19 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp.1.

9) Aus Verbindung 20 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp.1.

10) Aus Verbindung 4 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4.

11) Beispiel 7.

12) Aus dem Epimer der Verbindung 1 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 7.

13) Aus Verbindung 11 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel

14) Aus dem Epimer der Verbindung 11 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 1.

15) Beispiel 5.

16) Aus dem Epimer der Verbindung 2 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 5.

17) Aus Verbindung 14 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel

18) Aus dem Epimer der Verbindung 14 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 1.

19) Aus Verbindung 13 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel

20) Aus dem Epimer der Verbindung 13 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 1.

21) Aus Verbindung 8 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4.

22) Aus dem Epimer der Verbindung 8 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4.

23) Aus Verbindung 9 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4.

24) Aus dem Epimer der Verbindung 9 von Beispiel 37, Verfahren von Beispiel 4.

25) Aus Verbindung 10 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 4.

- 80 -

809822/0696

AOi)

15 902 y 27 5 162A

26) Aus dem Epimer der Verbindung 10 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4.

27) Aus Verbindung 17 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 1.

28) Aus dem Epimer der Verbindung 17 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 1.

29) Aus Verbindung 5 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 4.

30) Aus dem Epimer der Verbindung 5 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4.

31) Aus Verbindung 21 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp._4_.

32) Aus dem Epimer der Verbindung 21 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 4.

33) Aus Verbindung 7 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 4.

34) Aus Verbindung 22 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 1·

35) Aus Verbindung 23 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 1.

36) und -37) Aus Verbindung 24 von Beispiel 37; Verfahren von Beispiel 1.

38) Aus Verbindung 25 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 1.

39) Aus Verbindung 26 von Beispiel 371 Verfahren von Beisp. 1.

40) Aus Verbindung 27 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp.1.

41) Aus Verbindung 28 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 1.

42) Aus Verbindung 29 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 1.

43) Aus Verbindung 30 von Beispiel 37; Verfahren von Beisp. 1.

44) Aus Verbindung 43 von Beispiel 38, durch Behandlung mit Äthylforaimidat-hydrochlorid bei pH 8,5 (Wasser, 25°C).

45) Aus Verbindung 43 von Beispiel 38, durch Behandlung mit Äthylacetimidat-hydroehlorid bei pH 8,5 (Wasser, 25°C).

46) Aus Verbindung 10 von Beispiel 38, durch Behandlung mit Äthylformimidat-hydrochlorid bei pH 8,5 (Wasser, 25°C).

47) Aus Verbindung 9 von Beispiel 38, durch Behandlung mit Äthylacetimldat-hydrochlorid bei pH 8,5 (Wasser, Z5°C),

Beispiel 39 Hatrlum-1-carba-2-inethyl-2-penexn-3-^>carboxylat

Stufe kl 1 -(o-Nitrobenzyloxycarbonylfflethyltrlphenyl)-pho sphoranvl) -4- { carboxylssethyl) -2-azetid.inon

- 81 €09822/0698

15 902 y 275162A

1 g i-(o-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenyl-phosphoranyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon wird in 20 ml Aceton gelöst - und das Gemisch wird auf 0° gekühlt. 1 ml (4n Lösung) Jones Reagens wird tropfenweise im Verlauf von 5 min zugegeben, und die entstehende Lösung wird 10 min bei O⁰C gerührt. 0,1 ml Isopropanol wird zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH₂Cl₂ verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält 0,851 g rohe Säure, die ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird. Q

IR (cm"¹): 3500 bis 2300 (C-OH), 1735 breit (ß-Lactam, Säurecarbonyl), 1620 (Estercarbonyl).

Stufe B; 1 - (o-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenyl-phosphoranyl)-4- (chlorcarbony!methyl)-2-azetidinon

Cl

0,851 g i-io-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphoranyl)-4-(carboxymethyl)-2-azetidinon von Stufe A werden in 20 ml CH₂Cl gelöst und unter N₂ auf O⁰C gekühlt. 0,8 ml Oxalylchlorid werden tropfenweise im Verlauf von 5 min zugegeben und dann wird 1 Tropfen DMF zugefügt. Das Gemisch wird

<- 82 -809822/0696

. Das Lo Slings-

4OZ

15 902 Y

5 min bei 0°C und dann 15 min bei 25°C gerührt mittel und überschüssiges Oxalylchlorid werden bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ist das gewünschte Säurechlorid, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.

Stufe C: 1 -(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenvlphosphoranylmethyl)-4-(phenylthiocarbony!methyl)-2-azetidinon

Das Produkt von Stufe B wird in 20 ml CH₂Cl gelöst und bei O unter N₂ gekühlt. 0,4 g Thiophenol werden zugegeben und dann werden 0,8 ml Pyridin tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei 0° und dann 15 min bei 25°C gerührt, dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von 50%igem EtOAc/CgHc als Eluierungsmittel chromatographierti man erhält 0,780 g Thioester. IR (ca"¹}: 1740 (S-Laetam), 1700 (Thioester) 1625 (Ester).

Stufe D; 1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl)-4-(methylcarbony!methylj-2-azetidinon

^v

- 83 -

809822/0636

15 902 γ 275 1 62A

0,380 g Kupfer(l)-jodid werden in 10 ml wasserfreiem Äther unter N₂ in einem Trockenkolben suspendiert und auf 0° gekühlt. 3,0 ml (1,3 molar) Methyllithium werden tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird 5 min bei 0° unter Bildung einer gelben Suspension gerührt. Das Gemisch wird dann auf -50° gekühlt. 0,674 g 1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-methyl) -4- (phenylthiocarbonylmethyl) -2-azetidinon in 10 ml THF werden tropfenweise im Verlauf von 5 min zugegeben. Das Gemisch wird 5 min bei -50° gerührt und kann sichdann auf -20° im Verlauf von 20 min erwärmen; es wird 5 min bei -20° gerührt. 5 ml gesättigte NH^Cl-Lösung werden zugegeben, und das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ verdünnt. Man rührt 5 min bei Zimmertemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmlttel chromatographlert; man erhält 0,162 g Produkt, 0,112 g wiedergewonnenen Thioester.

IR (cm"¹): 1740 (B-Lactam), 1710 (Keton), 1620 (Ester) NMRcS: 0

2,16, S(CH₅-C).

Stufe E: o-Nitrobenzyl-1-carba-2-methyl-2-penem-3-carboxylat

0,030 g !-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl)-4-(methylcarbonylmethyl)-2-azetidinon werden in 3 ml Xylol gelöst und 0,010 ml Pyridin werden zugegeben. Das Gemisch wird 40 min bei 140° unter N₂ erhitzt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch präparative DUnnschichtchromatographie unter Verwendung von 50#igem EtOAc/C₆H₅ als Eluierungsmittel an Silikagel gerei-

- 84 -809822/0696

15 902 Y

nigt; man erhält 0,003 g o-Nitrobenzyl-i-carba^-methyl^- penem-3-carboxylat.

IR (cm"¹): 1775 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1630 (e=c (100 Hz) NMR 6 : 2,18, S(CH₃-); 2,86 CH₂-d=c, 219 g (trans C-6H, ^J5-6⁼²'^{8 Hz}» ^Jgem=^{16 Hz); 3}'⁵' ^Q(<?^ls-6H, J_5-6= 5 Hz, J_gem=i6 Hz); 4,2, M(C-5H); 5,72, Q C₆HzNO₂); 7,3-8,2, M (aromat. H)

^C12)' ^a= ¹¹⁴⁵⁰·

Stufe F: Natrium-1-carba-2-methvl-2-penem-3-carboxylat

N -J-COONa

0,010 g des Produktes von Stufe E, o-Nitrobenzyl-i-carba-2-methyl-2-penem-3-carboxylat, werden in 2 ml Dioxan und 2 ml Wasser gelöst. 0,1 ml (0,5 molar) pH 7 Phosphatpuffer wird zugegeben und das Gemisch wird durch Durchblasen von N₂ durch das Gemisch deoxygeniert. Das Gemisch wird 1 h unter Verwendung von 350 nm Licht in einem Pyrexbehälter, der mit einem kalten Finger gekühlt wird, photolysiert. Das Photolysegemisch wird mit Äthylacetet extrahiert. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet; man erhält Natrium-1-carba-2-methyl-2-penem-3-carboxylat.

max

²⁶⁵ <^Η2^Ο>

Beispiele 40 bis 41 Natrium-1-carba-2-phenyl-2-penem-3-carboxylat

Stufe A: 1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl)-methyl)-4-(phenylcarbonylmethylj-2-azetidinon ,

- 85 -

809822/0636

15 902 Y

2751S2A

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39» Stufe D₉ aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Phenyllithium (oder Phenylmagneslumbromld) anstelle von Methyllithium, erhält man 1 - (o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl)-4-(phenylcarbonylmethyl)-2-azetidlnon.

Stufe B; o-Nitrobenzvl-»1~carba-2-phenyl~2-penem-3-carboxylat

0,030 g des Produktes von Stufe A, 1-(o-Hitrobenzyloxycarbonyl< triphenylphosphoranyl-methyl)-4-(phenylcarbonylmethyl)-2-azetidinon, werden in 3 ml Xylol gelöst und 40 min bei 14O° unter N₂ erhitzt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch präparative TLC an Silikagel gereinigt; man erhält o-Nitrobenzyl-i-carba^-phenyl^- penem-3-carboxylat.

IR (cm~¹): 1780 (ß-Lactam); 1722 (Ester); 1610 (c =» c) NMR (300 MHz),6:

7,2-8,2, M (ArH); 5,6, Q (Ar-^CH₂-O); 4,4, M (C-5H); 3,59, Q(J»7,5, J-3, C-6a H); 3,3, M (C-1H); 3,1, Q (J=7,5, J»1,5, C-6ßH)

( 268 und 297.

max

- 86 -

809822/0696

406

Stufe C: Natrium-1-carba-2-phenyl-2»penem-3-carboxylat

COONa

Photolyse von o-Nitrobenzyl-i-carba^-phenyl^-penem^-carboxylat nach dem in Beispiel 39, Stufe F, beschriebenen Verfahren ergibt Natrium-i-carba^-phenyl^-penem^-carboxylat.

HoO _i295#

Beispiel 42

Natrium-1 -carba-2- (p-methoxyphenyl) -2-penem-3-carboxylat Stufe At 1 - (o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-

methyl)-4-(p-methoxyphenylcarboxymethyl)-2-azetidinon

Eine Lösung aus 0,8 ml p-Methoxybenzylmagnesiumbromid (0,25 H in 5Oj6igem EtgO/THF) wird unter N₂ gesetzt und auf 0° gekühlt. 0,019 g Kupfer(I)-jodid werden zugegeben und das Gemisch wird 1/2 h bei 0° gerührt. 0,034 g 1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-methyl) -4- (phenylthiocarbonylmethyl)-2-azetidinon in 0,5 ml THF werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 40 min bei 0° gerührt. Eine gesättigte Lösung aus NH^Cl in Wasser wird zugegeben und das Gemisch wird 15 min gerührt. Di^ organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird getrocknet und unter BiI-

- 87 -

809822/0696

40+

dung eines Rückstand eingedampft, der durch präparative TLC getrennt wird; man erhält 0,011 g Produkt und 0,004 g wiedergewonnenes Ausgangsmaterial.

IR (CHCl₃), cm"¹ : 1735 (ß-Lactam); 1665 (Keton); i605(Ester) NMR S : 6,8-8,2, M (ArH); 4,8-6,0, M(ArCH₂); 3,9, S(OCH₃).

Stufe B; o-Nitrobenzyl-1 -carba-2-(p-methoxyphenyl)-2-penem-3-' carboxy lat .. .

OCH,

0,057 g des Produktes von Stufe C, 1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranyl-methyl)-4-(p-methoxyphenylcarbonylmethyl)-2-azetidinon, werden in 5 ml Xylol gelöst unter N₂ gesetzt und 3 h bei 140° erhitzt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch präparative TLC (50#iges EtOAc/C₆H₅, Silikagel G) gereinigt; man erhält 0,005 g Produkt. IR cm"¹: 1770 (ß-Lactam); 1720 (Ester); 1605 (c=c)

NMR (300 Hz)Si 7,4-8,2, M 7,42 und 6,88, 2D

5,7, Q (ArCH₂); 4,34, M (C-5H); 3,82, S (CH₃O);

3.5, Q (J=8, J=3, C-6tfH); 3,28, D (J=5, C-1H);

3.06, Q (J=8, J»1,5, C-6BH).

Stufe C; Natrium-1 -carba-2- (p-methoxyphenyl) -2-p:enem-3- carboxylat

OCH.

■'■■·{: -·

COONa

- 88 -

809822/0696

Ίοε

15 902 γ 27 5 I 6 2A

10 mg des Produktes von Strife B, o-Nitrobenzyl-i-carba-2-(p-methoxyphenyl)-2-penem-3-carboxylat werden in 5 ml Dioxan, 1 ml EtOH und 5 ml Wasser gelöst. 2,2 mg NaHCOj und 10 mg 10%iger PD/C-Katalysator werden zugegeben und das Gemisch wird 45 min unter H₂ bei 2,81 kg/cm (40 lbs) reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 1 ml Dioxan und 1 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden mit 3 x 10 ml EtOAc extrahiert und dann gefriergetrocknet; man erhält Natrium-1-carba-2-(p-methoxybenzyl)-2-penem-_ 3-carboxylat.

UVA _max: 295 nm (310 nm NH₂ ⁰H abgeschreckt, Unterschied im Maximum).

Beispiel 43

Herstellung von 1-Carba-2-penem-6a-(i-aminoäthyl)-3-carbonsäure

OH

G NO.

NHC-OCH-

O - NO₂

NHC-OCH

- 89 -809822/0G9B

COPY

15 902 Y

COOCH₂^O/

11

CO₂CH₂ -(O

Έω

-co₂ ^e

Stufe A; Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7a und Ö-(1-

methansulfonyloxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]-

o c tan _

OH

MsCl, O⁰C

■» ό Et₃N, CH₂Cl₂

1,2050 g 8-0x0-2,2-dimethyl-7a und ß-(i-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[A.2.0]octan (0,00606 Hol) werden mit einer 1,1 äquimolaren Menge Methansulfonylchlorid und Triethylamin in CH₂Cl₂ bei 0° unter Rühren behandelt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser und pH 7 Phosphatpuffer gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Silikagel (EtOAc/(jT) 1:1) unterworfen; man erhält 1,4001 g (0,00505 Mol; 77#ige Ausbeute) Produkt.

- 90 -

809822/0696

COPY

ΛΑΌ

15 902 υ

NMR (CDCl,)

: 1,33, 1,65 (zwei S X_nS ); ³ η ^ctl3

1,45, D (CH₃-C^ ); 2,93, 2,96, zwei S (CH₃SO₂);

3,0, M (C₇-H); 3,3-4,00, M (3H, CH₂-O und Cg-H); 5,00, M (1H, C_g-H)
IR/rein (/um): 5,71 (ß-Lactam); 7,36 und 8,44 (SO₂).

Stufe B: Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7<x und ß-(i-azidoäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan

HMPA NaN3

rt, 23 h.

¹X⁰

2,81 g (0,0101 Mol) θ-Οχο-2,2-dimethyl-7a und ß-(1-methan- ' sulfonyloxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.Ojoctan werden in 10 ml HMPA suspendiert und mit 0,78 g (0,012 Mol) NaN₃ 23 h unter Rühren bei Zimmertemperatur behandelt. HMPA wird im Vakuum bei 70° entfernt. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ gelöst, mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im eingedampft. Säulenchromatographie an Silikagel (EtOAc/(θ 1:2) des Rückstands ergibt 1,56 g (0,0070 Mol; 7096) Produkt.

CH NMR (CDCl₃),^: 1,36, D (CH₃); 1,37, 1,70, zwei S (^><v_CH ³ )»

2,67-3,03, M (C₇-H); 3,33-4,00, M (CH₂-O und ³ C₆-H)
IR/rein (nm): 4,74 (-N₃); 5,75 (ß-Lactam).

Stufe C: Herstellung von trans-3-(1-Azidoäthyl)-4-(2'-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

1)HOAC/H_?O, 60*, 2.5h

21CH₃COCl

- 91 -

809822/0696

Copy

MA

1,31 g (0,00586 MoI) 8-Oxo-2,2-dimethyl-7oc und ß-(i-azidoäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan werden in 80 ml H0Ac/H₂0 (4:1) gelöst und 2,5 h bei 65° erwärmt. HOAc und H₂O werden im Vakuum entfernt. Benzol wird zu dem Rückstand zugegeben und erneut zur Entfernung von Wasserspuren eingedampft. Der Rückstand wird dann in 5,0 ml CH₂Cl₂ gelöst, auf O⁰C gekühlt und mit Je 1,1 Mol Pyridin und Acetylchlorid behandelt. 20 min nach dem Vermischen wird das Eisbad entfernt, und man rührt weitere 20 min. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der. Rückstand der Säulenchromatographie an Silikagel (EtOAc/Coj 1:1) unterworfen; man erhält 0,800 g (0,00354 Mol; 60#ige Ausbeute) Produkt.

NMR (CDCl₅) Si 1,37, 1,48, zwei D-Paare (CH₅-), 2,03, S (CH₅CO), 1,60-2,33, M (CH₂O), 2,50-3,17, M (C₅-H), 3,40-4,00, M (C₄-H und )-H), 4,13, T (CH₂-O-), 6,67 (breit, NH)

IR/rein (/um)-: 3,05 (NH), 4,74 (N₅), 5,62-5,81 (C=O), 8,19(0Ac).

Stufe D; Herstellung von trans-3-(1-Aminoäthyl)-4-(2'-acetoxyäth)2tldi

äthyl)-2-azetidinon	Pd/C A	ι	OAc	!
ßL ./V^?. 10%

«Η-	6

0,824 g (0,00364 Mol) trans-3-(i-Azidoäthyl)-4-(2*-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden in EtOAc gelöst und mit 0,824 g 1O96igem Pd/C 1 h bei 2,81 kg/cm² (40 lbs) H₂ hydriert. Das IR-Spektrum zeigt das Verschwinden der Ν,-Absorption. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum eingedampft; man erhält 0,658 g (0,00328 Mol; 90#ige Ausbeute) Produkt.

NMR (CDCl₅) ζ ι 1,15 und 1,20, zwei D (CH₅), 2,05, S (CH₅CO), 2,33-3,0, M (CH₅-H und NH₂), 3,02-3,80, M (C₄-H und

- 92 -

809822/0696

COPY

15 902 γ 27 5 1 62A

>-H), 4,15, T (CH₂O), 7,15 (breit, N-H) IR/rein (/um): 3,05 (NH), 5,62-5,81 (C=O).

Stufe E; Herstellung von trans-3-(1-o-Nitrobenzyloxycarbonyl aminoäthyl)-A-(2^l-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

NHCOONB

0,6575 g (0,00328 Mol) trans- und cis-3-(i-Aminoäthyl)-4-(2'-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst, auf O⁰C gekühlt und mit Je 1,1 Mol Pyridin und o-Nitrobenzylchlorformiat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei 0° gerührt, das Eisbad wird entfernt, und man rührt weitere 30 min. Die Lösung wird mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstands an Silikagel ( Γζ)/EtOAc 1:1) ergibt 0,7790 g (0,00206 Mol; 63%ige Ausbeute) Produkt. NMR (CDCl₃)6 : 1,32, D (CH₃), 2,03, S (CH₃CO), 2,81-3,15, M

(C,H), 3,33-3,75, M ( >H), 4,13, T (CHpO), 5,48, S

⁵ · HN ^ά

(ArCH₂), 5,60 breit (NHCOO), 6,81, breit (NH), 7,25-8,25, M (ArH)
IR/rein (/um): 3,03 (NH), 5,65-5,88 (C=O), 6,53 und 7,43(NO₂).

Stufe F: Herstellung von trans-1-(o-NitrobenzyloxycarbonylhydroxymethylJ^-O-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthvl^-^'-acetoxyäthy^-a-azetidinon

H 2 ._„ H\ „O

N-C-OCH, (η) H^ (O

ι ² \r/ N-C-0CH2 \_L

r»' Nu

-Ns .0H

COOCH.

NO₂

- 93 -

8 O 9 8 2 2 / Π G ϋ Π

copy

Ortho-Nitrobenzylglyoxalat, hergestellt aus 0,650 g (0,00153 Mol) Di-o-nitrobenzyltartarat, wird in 20 ml Benzol gelöst und unter Verwendung eines Dean-Stark Wasserseparators, der CaH₂ enthält, 1 h am Rückfluß erhitzt. 0,580 g (0,00153 Mol) trans-3-(1-o-Nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden zugegeben. Das Gemisch wird 8 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Silikagel (EtOAc/ToJ 1:1) unterworfen; man erhält 0,775 g (0,00132 Mol; 87#ige Ausbeute Produkt.

NMR (CDCl₃) S : 1,31, D (CH₃), 2,03, S (CH₃CO), 3,11, M (C₃-H),

3,30-4,20, M (C₄-H, CH₂OAc, )-H, HC-OH), 4,35, breit (OH), 5,25-5,80, M (ArCH₂, NHCO), 7,40-8,20, M (ArH)

IR/rein (/tarn): 2,98, breit (OH, NH), 5,65-5,88 (c=o), 6,53, 7,43 (NO₂).

Stufe G; Herstellung von trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonylchlormethyl) -3-(1 -o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl) -4-(2'-acetoxyäthyl)-2-azetidinon

n"~ NO-

- 94 -

809822/0696

COPY

9 7 5 16 2 4 15 902 Y Z / ο ι oz<4

0,775 g (0,00132 Mol) trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl) -3- (1 -o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl) -4- (2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden mit je einer 1,2 äquimolaren Menge Pyridin und SOCl₂ in THF bei -20° behandelt. Nach 20 min wird das Kühlbad entfernt, und man rührt weitere 20 min. Das Reaktionsgemisch wird mit Benzol verdünnt, filtriert und eingedampft; man erhält das Chlorprodukt, das unmittelbar bei der nächsten Reaktion verwendet wird.

Stufe H; Herstellung von trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-

triphenylphosphoranyl-methyl) -3- (1 -o-nitrobenzyloxy- carbonylamino-äthyl ) -4- ( 2' -acetoxyäthyl) -2-azetidinon

Das obige trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-chlormethyl)-3-(io-nitrobenzyloxycarbonyläthyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon wird in 4,0 ml DMF gelöst und mit 0,414 g (0,00158 Mol) Triphenylphosphin in 3,0 ml DMF 1,0 h bei 25°C behandelt. DMF wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in CHCl, aufgenommen, mit pH 7 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und eingddampft. Säulenchromatographie des Rückstands an Silikagel (EtOAc/(^J 1:1) ergibt 0,700 g (0,000842 Mol, 64#ige Ausbeute) Produkt.

NMR (CDCl₃) S : 1,31, D (CH₃), 2,03, S (CH₃CO), 3,11, M (C₃-H), 3,30-4,20, M (C₄-H, CH₂OAc, )-H), 5,25-5,80, M (ArCH₂, NHCO), 7,28-8,18, M (ArH);

IR/rein (/um): 2,98 (NH), 5,65-5,88 (ß-Lactam, Acetat, Carbonat) 6,17 (Estercarbonyl).

Stufe I: Herstellung von trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-

triphenyl-phosphoranylmethyl) -3- (1 -o-nitrobenzyloxycarbonvlaminoäthyl) -4- ( 2' -hydroxväthvl) -2-azetidinon

NC

- 95 809822/0696

COPY

15 902 Y ^^οι°^

0,700 g (0,000842 Mol) trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranyl-methyl) -3- (1 -o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden in 10 ml abs. Methanol gelöst und mit 0,0500 g (0,000926 Mol) Natriummethylat bei Zimmertemperatur (25⁰C) in N₂ behandelt. Die Lösung wird 1 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernung von MeOH im Vakuum wird der Rückstand in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die Lösung wird mit pH 7 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstands an Silikagel (EtOAc/ζοΛζχΛ) ergibt 0,455 g (0,000575 Mol; 68%ige Ausbeute) t

NMR (CDCl,) Sz 1,31, D (CH₅), 2,40-4,50, M (C,-H, C_fi-H,_n ^ NH₉ ^ ^ ° H J

CH₂-OAc, >H), 5,00-6,00, M (ArCH₂, -N-C), 7,28-8,10, M (ArH)

IR/rein (/um): 3,0 (breit NH und OH), 5,65-5,88 (ß-Lactam, Carbonat), 6,17 (Estercarbonyl).

Stufe J; Herstellung von o-Nitrobenzyl-i-carba^-penem-öa-

(1-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-3-carboxylat

NO₂

SrC-OCHf(O

0,0792 g (0,00010 Mol) trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranyl-methyl)-3-(1-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-4-(2'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon werden In 4 ml DMSO/Ac₂O (1:1) 3 h unter N₂ gelöst. DMSO und Ac₂O werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch präparat!ve TLC an Silikagel (EtOAc/(^j 1:3) gereinigt; man erhält 0,1260 g (0,0247 Mol; 25#ige Ausbeute) Produkt.

- 96 -

809022/OG 9 (i

COPY

NMR (CDCl₃) S : 1,40, Q (CH₃), 2,91, M (C₁-H), 3,45, M (Cg-H),

4,25, M (C₅-H und )-H), 5,05, D (N-H), 5,50-5,83, M (CH₂ -Ar), 6,60, M (C=C-H), 7,33-8,33, M (Ar-H) IR/rein (/um): 3,0 (N-H), 5,63 (ß-Lactam, C=O), 5,81 (Ester, Carbamat, C=O), 6,58 und 7,46 (NO₂).

Stufe K; Herstellung von Natrium-1-carba-2-penem-6cc-(i-onltrobenzyloxycarbonyl-aminoäthyl)-3-carboxylat

NO2

2,1 mg o-Nitrobenzyl-1-carba-2-penem-6a-(i-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-3-carboxylat werden in 2 ml p-Dioxan und 2 ml Wasser, enthaltend 0,01 ml 0,5On pH 7 Phosphatpuffer, gelöst. Die Lösung wird deoxygeniert und dann 1 h mit 350 nm Licht belichtet.Die Lösung wird gut mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet; man erhält das Produkt.
UV 265 nm; die Elektrophorese zeigt einen einzigen, bioaktiven Fleck* der in Richtung auf die Anode wandert.

Stufe Lt Herstellung von 1-Carba-2-penem-6a-(i-aminoäthyl)-3-carbonsäure

H₃

- 97 -

15 902 γ

4,0 mg o-Nitrobenzyl-1-carba-2-penem-6a-(i-o-nitrobenzyloxycarbonyl-aminoäthyl)-3-carboxylat werden In 4 ml p-Dloxan und 4 ml Wasser, enthaltend 0,03 ml 0,5On pH 2 Phosphatpuffer, gelöst. Die Lösung wird deoxygenlert und 2 1/2 h mit 350 nm Licht belichtet. Die Lösung wird durch Zugabe von 0,04 ml 0,5On pH 7 Phosphatpuffer neutralisiert und dann gut mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet; man erhält das Produkt.

UV A_00x 265. Die Eelektrophorese zeigt einen einzigen, bio-_ aktiven Fleck, der als Zwitterion wandert.

Beispiel 44 Herstellung von Natrium-1-carba-2-penem-6a-(i-hydroxy-1-

methYl)-äthyl-3-carboxylat

Stufe A: Herstellung von 8-0xo-2,2-dimethyl-7a und ß-(1-

hydroxy-1-methyl)-äthyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.o]octan

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, Stufe £, mit der Ausnahme, daß bei der Kondensation eine äquivalente Menge Aceton anstelle des Acetaldehyd verwendet wird, wird mit 8-0xo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.Ojoctan das Titelprodukt in 755<iger Ausbeute erhalten. ^₁

NMR (CDCl₃) S : 1,23 und 1,30, S (CH₃-C-OH), 1,37 und 1,70, S

(°X^CH3), 1,60-1,90, M (CH₂-CH₂-O), 2,80, D (C₇-H, N^XH₃ -έ d 7

J_67SS2,0), 2,93, S (OH), 3,40-3,63, zwei T's (C₆-H, J₆₇=2,0), 3,73-3,93, M (C₄-H) IR/Film (/um)χ 2,90 (OH), 5,78 (C=O).

- 98 -

809822/0696

Stufe B; Herstellung von trans-3- (1 -Hydroxy-1 -methyl)-äthy 1-4-(2'-acetoxväthvl)-2-azetidlnon

1)HOAC/H2O

2JCE₃COCl Pyr

Die Hydrolyse von 8-0xo-2,2-dimethyl-7cc-(i-hydroxy-1 -methyl)-äthyl-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan, wie in Stufe C, Beispiel 43, beschrieben, gefolgt von der Acylierung des Produktes gemäß Stufe C, Beispiel 43, ergibt trans-3-(1-Hydroxy-1-methyl)-äthyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon in 45#iger Ausbeute . QTT

NMR (CDCl₃) ξ : 1,23 und 1,33, 2 S (CH₃-C ), 1,70-2,20, M

(-CH₂-), 2,03, S (CH₃-CO), 2,85, D (C₃-H, J_3>4»2,0), 3,20, breit (OH), 3,53-3,83, 2 T (C₄-H, J_3>4=2,0), 4,03-4,26, M (-CH₂-O), 7,0, breit (NH)

IR/Film (/um): 3,0 (breit, NH und OH), 5,78 (C=O, ß-Lactam, Ester) 8,06 (OAc).

Stufe C: Herstellung von trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl) -3- (1 -hydroxy-1 -methyl) -äthyl-4- (2' acetoxyäthyl) -2-azetidinon

OAc

Kondensation von trans-3-(1-Hydroxy-1-methyl)-äthyl-4ßacetoxyäthyl)-2-azetidincn mit o-Nitrobenzylglyoxylat, wie in Stufe F, Beispiel 43, beschrieben, ergibt das gewünschte Produkt in 66#iger Ausbeute.

- 99 -

809822/069 6

NMR (CDCl₃) S « 1,26-1,43, 2 D (CH₃-C-OH), 2,03, S (CH₃CO), 1,80-2,30, M (-CH₂-), 3,00, D (C₃-H), 3,28, S

CH

( ³;>0Η), 3,80-4,40, M (C₄-H und CH₂O), 5,10-5,80, M CH

(N-C-H und CH₂-Ar), 7,50-8,30, M (Ar-H)

OH

IR/rein (/um): 2,90 (0-H¹S), 5,71 (C=O, ß-Lactam-ester), 6,58 und 7,46 (NO₂).

Stufe D; Herstellung von trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-

triphenyl-phosphoranyl-methyl) -3- (1 -hydroxy-1 -methyl) äthvl-4-(2-acetoxyäthvl)-2-azetidinon

N/ /-»*„ 1 \erunl /τ».— ^N^ ^^V^

DE

3Ac l.)SOCl₂/Pyr

Umsetzung von trans-i-(o-Nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl)-3-(1 -hydroxy-1 -methyl)-äthyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon mit Thionylchlorid und Pyridin, wie in Stufe G, Beispiel 43, beschrieben, ergibt die gewünschte Chlorverbindung, die mit Triphenylphosphin gemäß Stufe H, Beispiel 43, umgesetzt wird; man erhält das gewünschte Produkt in 63%iger Ausbeute.

CH₃ NMR (CDCl₃)^: 1,00-1,40, S, (breit, CH₃-C-OH), 2,01, S (CH₃CO),

1,80-2,60, M (-CH₂- und OH), 2,90, D (C₃-H), 3,60-4,40, M (C₄-H und CH₂-O), 5,0-5,00, M (CH₂Ar),

7,20-8,10, M (ArH)
IR/rein (/um): 2,95 (0-H), 5,78 (C=O, ß-Lactam und Acetat),

6,17 (C = p0₃). C=O

- 100 -

fl ü 91) ? ;> / 0 (i D (i

Stufe Et Herstellung von trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-

triphenyl-pho sphoranylmethyl)-3-(1-hydroxy-1-methyl) · äthyl-4-(2'-hvdroxväthvl)-2-azetidinon

MeOH/MeONa

N0

OH

NO

Hydrolyse von trans-i-Co-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl -methyl) -3- (1 -hydroxy-1 -methyl) -äthyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon mit Natriummethylat und Methanol, wie in Stufe I, Beispiel 43* beschrieben» ergibt das gewünschte Produkt in 93#iger Ausbeute.

WR (CDCl,) <£: 0,93-1,26, D (breit, ^Cfl3^C-0H), 1,80-2,60, M ⁵ CH₃^

(-CH₂- und OH's), 2,86, D (C₃-H), 3,10-3,90, M (breit, C₄-H¹S und CH₂O), 4,80-5,50, M (CH₂ Ar), 7,10-8,00, M (ArH)

IR/Film (/um): 2,98 (O-H's), 5,78 (C=O, ß-Lactam), 6,17 (C^

Stufe F; Herstellung von o-Nitrobenzyl-1-caΓba-2-penem-6α-(1-hydroxy-1-methyl)-äthyl-3-carboxylat

OH

Pyridinium

-ΛΜ- Chlor -chromat

- 101 -

809822/0696

15 902 Y

0,1252 g (0,00020 Mol) trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyltriphenyl-phosphoranylmethyl) -3- (1 -hydroxy-1 -methyl) -äthyl-4-(2-acetoxyäthyl)-2-azetidinon werden in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst und langsam zu 20 ml einer CH₂C1₂-Suspension aus Pyridinium-Chlor-chromat bei 25°C im Verlauf von 20 min gegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührt man weitere 30 min. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat wird mit pH 3 und dann mit pH 7 Pufferlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO^ getrocknet und eingedampft. Präparative TLC an Silikagel (EtOAc) ergibt 0,0248 g (0,0716 mMol; 36#ige Ausbeute) Produkt und 0,0344 g (0,0550 mMol; 2796) wiedergewonnenes Ausgangsmaterial. ^

NMR (CDCl₃) ei: 1,35 und 1,43, 2S (CH₃-C-OH), 1,83 (breit, OH), 2,91, 2 T (C₁-H), 3,33, D (C₅-H, J_5>6=3,0), 4,33, 2 T (C₅-H, J_5f6=3,O), 5,71, Q (CH₂Ar), 6,58, T (C=CH), 7,30-8,30, M (Ar)

IR/dünner Film ( Am) aus CH₂Cl₂:

3,0 (breit, 0-H), 5,65 (C=O, B-Lactam), 5,81 (C=O, Ester), 6,25 (C=C), 6,58 und 7,46 (NO₂).

Stufe G: Herstellung von Natrium-1-carba-2-penem-6cc-(ihydroxy-1-methyl)-äthyl-3-carboxylat

Photolyse von o-Nitrobenzyl-1-carba-2-penem-6a-(1-hydroxy-1-methyl)-äthyl-3-carboxylat, wie in Stufe F, Beispiel 39» beschrieben, ergibt Natrium-1-carba-2-penem-6a-(1-hydroxy-1-methyl)-äthyl-3-carboxylat).

UV/H₂O (m/u) λ J_03x = 265.

- 102 -

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15 902 Y

NMR/D₂0 Varian SC-300,<i: 1,31 und 1,36, S (CH₃-C ), 2,90, M

3,47, D (C₆-H), 4,27, 2 T (C₅-H), 6,30, T

₁
(C=CH).

Beispiel 45

Herstellung von Natrium-1-carba-2-(p-methoxyphenyl)-6a-(i-(S) hydroxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat

Stufe At 8-0XO-2,2-dimethy1-7α-(1-o-nitrobenzyloxycarbony 1-oxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.O]octan

ι-R

rx

3,0 g (0,015 Mol) β-Οχο-2,2-dimethyl-7a-(i-hydroxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan werden in 40 ml THF gelöst und unter N₂ auf -78° gekühlt. 13,3 ml (1,3 Mol Lösung in Et₂O/CgH₆) Methyllithium werden tropfenweise im Verlauf von 5 min zugegeben und das Gemisch wird 10 min gerührt. 3,56 g (0,0165 Mol) o-Nitrobenzyloxy-carbonylchlorid in 20 ml THF werden tropfenweise im Verlauf von 10 min zugegeben und das Gemisch wird 45 min bei -78°C gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml (0,5 Mol) pH 7 Phosphatpuffer und mit Wasser behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von 50%igem EtOAc/Cyclohexan chromatographiert; man erhält 0,717 g 8-0x0-2,2-dimethyl-7oc-(i(R)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan.

IR cm"¹: 176O (ß-Lactam), 1730 (Carbonat), 1512 (Nitro) NMR, Si 1,41 und 1,73, 2S (gem-Dimethyl), 1,45, D (CH,-C),

- 103 -

809822/0696

ORIGINAL INSPECTED

15 9O2Y 275162A

1,85 M (C-5 H), 2,96, DD (J=2, J=8, C-7 H), 3,53, M (C-6 H), 3,81 DD (C-4 H), 5,03, M (CH,-C ), 5,53, S

D ι H

(Ar-CH₂-O), 7,35-8,15, M (ArH).

Außerdem erhält man 0,670 g 8-0xo-2,2-dimethyl-7cc-[i(S)-onitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl]-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0 joctan; IR cm'¹: 1760 (ß-Lactam), 1730 (Carbonat), 1512 (Nitro) NMR, 6 : 1,4 und 1,73, 2S (gem-Dimethyl), 1,5, D (GHy-C <_H), 1,85, M (C-5 H), 3,14, DD (J=2, J=5, C-7 H), 3,53, M (C-6 H), 3,85 DD (C-4 H), 5,2, M (CH₃-C-H), 5,56, S ArCH₂-O), 7,9-8,25, M (Ar H)

und 1,707 g einer Fraktion, die ein Gemisch aus zwei Isomeren ist, die nach wiederholter Chromatographie abgetrennt werden können.

Stufe B: Trans-3-[i(S)-o-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon

O-R

1,38 g 8-0x0-2,2-dimethyl-7a-[i(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0joctan werden in 16 ml Essigsäure gelöst. 4 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch wird 1,5 h bei 65° erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 10 ml Xylol aufgenommen, das bei vermindertem Druck abgedampft wird. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt. Der Rückstand ist das rohe trans-3-[1(S)-o-Nitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.

- 104 -

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15 902 γ 27 5 1 62A

Stufe C: Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-hydroxymethyl)-3-

[1(S)-o-nltrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon __

O-R

Zu trans-3-[i(S)-O-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon von Stufe B in 20 ml Benzol gibt man o-Nitrobenzylglyoxalat (hergestellt aus 1,55 g Di-o-nitrobenzyltartarat und 0,92 g, Perjodsäure, wie in Stufe A, Beispiel 1, beschrieben, anstelle von Benzylglyoxalat). Das Gemisch wird über Nacht unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung mit CaH₂ zum Einfangen des Wassers am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert, eingedampft und an Silikagel unter Verwendung von 7O96igem EtOAcZCgH₁₂ als Eluierungsmittel Chromatograph!ert; man erhält 0,825 g Diol.

IR cm"¹: 3400 (OH), 1740 (ß-Lactam, Carbonatester), 1520

(Nitro).
WSi₁S ί1,43 und 1,41, 2Ώ <CH,-C^_H)» 2,0» M (CH₂-CH₂-OH), 3,27, Q (C-3 H), 3,8, 14 (CH₂-CH₂-OH und~C-4 H), 5,18, M (CH₃-C-), 5,52 und 5,6 (Ar -"CH₂-O), 7,43-8,2, M

H
(ArH),

Stufe D: Trans-1 - (o-Nitrobenzyloxycarbonyl-hydroxymethyl) -3-[i(S)-o-n^trobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-(2-t-butyldimethylsilyloxy)-äthvl-2-azetidlnon

O-R

R
- 105 -

809822/0696

0,825 g trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-hydroxymethyl)-3-[1(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon werden in 10 ml EMF gelöst und mit 0,250 g t-Butyldimethylchlorsilan und 0,233 g Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wird 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Wasser wird zugegeben und das Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird viermal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von 50%igem EtOAc/CgH₁₂ chromatographiert; _ _ man erhält 0,845 g Silyläther.

IR cm"¹: 3350 (OH), 1750 (ß-Lactam, Ester und Carbonat),

1525 (Nitro) _H

NMR, £ : 0,06, S (CH₃Si), 0,86, S (CH₃-C-Si), 1,43, D(CH₃-C), 2,03, M (CHf-CH₂-O), 3,26, Q (C-3 H), 3,76, M " (CH₂-CH₂-O und C-4 H), 5,06, M (CH₃-C), 5,53 und 5,63

H (Ar CH₂-O), 7,33-8,26, M (ArH).

Stufe E; Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenyl-phosphoranylmethyl)-3-[i(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]- 4- ( 2-hydroxyäthyl) -2-aze tldinon __ _

0,845 g trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-hydroxymethyl)-3-[1(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl]-4-(2-t-butyldimethylsilyloxy)-äthyl-2-azetidinon werden mit 0,11 ml SOCl₂ und 0,13 ml Pyridin nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren behandelt. Die so erhaltene Chlorverbindung wird

gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe C, mit 0,397 g Triphenylphosphjnbehandelt; man erhält die DMP-Lösung

- 106 -

809822/0696

15 902 γ 275 I 62A

des Ylidsilylathers. Zu dieser Lösung gibt man 0,1 ml konz. HCl und das Gemisch wird 10 min bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ aufgenommen, mit 5#iger NaHCO^-Lösung gewaschen, zur Trockene eingedampft und an Silikagel unter Verwendung von 70%igem EtOAc/CgH₁₂ chromatographiert; man erhält 0,750 g trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl)-3-[1(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyläthyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-2-azetidinon.

IR cm"¹: 3400 (OH), 1740 (ß-Lactam und Carbonat), 1620 (Ester), 1522 (Nitro)

r ^H

NMR,o : 1,36, D (CH₃-C), 1,9, M (CH₂-CH₂-OH), 3,58, M, und 3,8, M (CH₂-CH₂ OH und C-4 H), 5,12, M (CH₃-C),

5-2-5,85, M (Ar CH₂-O), 7,4-8,2, M (Ar H) MS: m⁺ = 792.

Stufe F: Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphor-

anylmethyl)-3-[i(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl]· 4- (carboxyme thyl) -2-az etidinon

OOH

0,700 g des Produktes von Stufe E werden mit Jones Reagens nach dem Verfahren der Stufe A, Beispiel 39, oxydiert; man erhält die Carbonsäure.

Stufe G: Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenyiphosphor-

anylmethyl)-3-[i(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-(chlorcarbonylme thyl)-2-azetidlnon

- 107 -

809822/0696

15 902 Y

27 5 16 2

-Cl

Das Produkt der Stufe F wird mit Oxalylchlorid nach dem Verfahren der Stufe B, Beispiel 39, behandelt; man erhält das - -Säurechlorid.

Stufe H: Trans-1 - (o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl) -3- [1(S) -o-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl ]-4-(phenylthiocarbonvlmethvl)-2-azetidlnon

Das Produkt der Stufe G wird mit Thiophenol und Pyridin nach dem in Stufe C, Beispiel 39» beschriebenen Verfahren behandelt; man erhält 0,586 g Thioester.

¹ 1750 (ß-Lactam und Carbonat), 1700 (Thioester), 1620 (Ester), 1520 (Nitro)

IR cm"¹:

Stufe I; Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphor-"""""~--¹"~ anylmethyl )-3-[i(S) -o-ni trobenzyloxycarbonyloxy-

äthvl 1-4- (p-methoxvphenvl-carbonylmethyl) -2-azetidinon

- 108 -

809822/0696

15 902 γ 275 1 62A

4 ml (0,25 Mol) einer Lösung aus p-Methoxyphenyl-magnesiumbromid werden in einen trockenen Kolben unter N₂ gestellt und auf 0° gekühlt. 0,110 g CuJ werden zugegeben und das Gemisch wird 0,5 h unter N₂ gerührt. 0,224 g Thioester von Stufe H werden in 5 ml THF gelöst und tropfenweise zugegeben. Anschließend werden 5 al Et₂O zugegeben« Das Gemisch wird 45 min bei 0 bis 5° gerührt. Gesättigte NH₄Cl wird zugefügt und das Gemisch wird 15 min an offener Luft gerührt. CH₂Cl₂ wird zugegeben und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert und die gesamte organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Reinigung durch präparative TLC ergibt 0,138 g Keton.

IR cm"¹: 1742 (ß-Lactam und Carbonat), 1670 (Keton), 1620

(Ester), 1520 (Nitro)
NMR : 3,92 (OCH,).

Stufe Ji o-Nitrobenzyl-1-carba-2-(p-methoxyphenyl)-6a-[i(S)-onitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl1-2-penem-3-carboxylat

0,138 g trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl) -3-11 (S) -o-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]^- (pmethoxyphenyl-carbonylmethyl)-2-azetidinon werden in 6 ml Xylol gelöst und 1 h unter N₂ mittels eines Ölbades bei 145° erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird durch präparative TLC gereinigt; man erhält 0,017 g cyclisiertes Produkt und 0,102 g wiedergewonnenes Ausgangsmaterial. Dieses wiedergewonnene Keton wird, wie oben beschrieben, in Xylol weitere 3 h erhitzt. Nach der Reinigung durch präparative

- 109 809822/0696

TLC an Sllikagel unter Verwendung von 50Jiigem EtOAc/CgH₁₂ als Eluierungsmittel erhält man 0,037 g cycllslertes Produkt; Gesamtausbeute: 0,054 g (57#ige Ausbeute).

IR cm'¹: 1775 (ß-Lactam), 1745 (Carbonat), 1720 (Ester),

1605 (c=c), 1520 (Nitro) NMR, <C : 1,56, D (CH,-CH), 3,3, DD (C-1 H), 3,63, M (C-6 H),

3,8, S (οαφ, 4,2, M (C-5 H), 5,3, M (CH₃-CH), 5,63

(ArCH₂O), 6,8-8,3, M (ArH).

Stufe K: Natrium-1 -carba-2-(p-methoxyphenyl)-6a-[i (S)-hydroxyäthyl ]-2-penem-3-carboxylat

0,020 g des Produktes von Stufe J werden in 6 ml Dioxan gelöst. 2,7 ml einer 1 mg/ml Lösung aus NaHCO, und anschließend 3,3 ml Wasser und 1,2 ml EtOH werden zugegeben. 0,020 g 10biges Pd/C wird zugefügt und das Gemisch wird 1 h bei einem H₉-Druck von 2,81 kg/cm (40 lbs) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden mit 3 x 15 ml EtOAc extrahiert. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet; man erhält Natrium-1-carba-2-(p-methoxyphenyl)-6a-[1(S)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat-

UV Λ J_03x 312 (durch NH₂OH auslöschbar). Beispiel 46

1 -Carba^-phenvl^-penem-oa- (1 -aminoäthvl) -3-carboxvlat

Stufe A: Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-methyl)-3-(1-o-nitrobenzyloxycarbonvl-aminoäthvl)-4-ίcarboxymethvl)-2-azetldlnon

- 110 -

809822/0696

15 902 Y

2 7 5 1 6 2 A

-COOH

0,1582 g (0,20 mMol) 1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-methyl)-3-(1-o-nitrobenzyloxycarbonyl-aminoäthyl)-4-(2'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon (vergl. Beispiel 43, Stufe I) werden in 5 ml Aceton gelöst und auf 0° gekühlt. 0,12 ml (4n Lösung) Jones Reagens werden tropfenweise im Verlauf von 3 min zugegeben und die entstehende Lösung wird 10 min bei 0° gerührt. 0,05 ml Isopropanol werden zugefügt und das Gemisch wird weitere 2 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CK₂CIp verdünnt und filtriert. Das FiItrat wird mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält 0,132 g rohe Säure, die ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.
-1

IR/rein, cm"

2300-3500 (NH und C-OH), 1570-1770 (ß-Lactam, Carbamat und Säurecarbonyl), 1620 (Estercarbonyl), 1345 und 1520 (NO₂).

Stufe B: Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphos-

phoranylmethyl)-3-(1-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-4-(chlorcarbony!methyl)-2-azetidinon

-Cl

- 111-

809822/ QG 9 6

COPY

15 902 υ 27 5 1 62A

0,1320 g i-io-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl) -3- (1 -o-nltrobenzyloxycarbonyl-aminoäthyl) -4- (carboxymethyl )-2-azetidinon aus der vorhergehenden Stufe werden in 5 ml CH₂Cl₂ gelöst und unter N₂ auf 0° gekühlt. 0,040 ml (0,44 mMol) Oxalylchlorid werden tropfenweise im Verlauf von 5 min zugegeben. Dann wird 1 Tropfen DMF zugefügt. Das Gemisch wird 5 min bei 0° und dann weitere 15 min bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid werden bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand ist das gewünschte Säurechlorid, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.

Stufe C; Trans-1 -(ο-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-methyl) -3-(1-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthvl) -4- (phenyl thiocarbonylmethyl) -2-azetidinon

-Cl

1 - (o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-methyl) -3-(1-o-ni trobenzyloxycarbonyl-aminoäthyl)-4-( chlo rcarbonylmethyl)-2-azetidinon (aus der vorhergehenden Stufe) wird in 5 ml CH₂Cl₂ gelöst und unter N₂ auf 0° gekühlt. 0,045 ml (0,44 mMol) Thiophenol werden zugegeben. Anschließend werden 0,090 ml (1,1 mMol) Pyridin tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei 0° und dann 15 min bei 25°C gerührt. Es wird mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von 50#igem EtOAc/CgHg als Eluierungsmittel Chromatograph!ert; man erhält 0,1080 g (0,120 mMol) des gewünschten Produktes.

- 112 -

809822/0696

COPY

15 902 γ 2 7 5 1 6 2 A

IR/rein, cm"¹: 3300 (breit, NH), 1710^1760 (ß-Lactam, Carbamat), 1700 (Thioester), 1620 (Ester), 1345 und 1520 (NO₂).

Stufe D: Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-methyl) -3- (1 -o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl) -4- (phenylcarbony !methyl) -2-azetidinon

2,6 ml (0,25 M in Et₂O) einer Lösung aus Phenyl-magnesiumbromid werden unter N₂ bei 0° gekühlt. 61 mg (0,32 mMol) Kupfer(I)-jodid werden zugegeben und das Gemisch wird 1/2 h bei 0° gerührt. 64 g (0,071 mMol) 1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyl-methyl)-3-(i-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-4-(phenylthiocarbonylmethyl)-2-azetidinon in 2 ml THF werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei 0° gerührt. Eine gesättigte wäßrige NH^Cl-Lösung wird zugegeben, und das Gemisch wird 10 min gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit CH₂Cl extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Präparative TLC des Rückstands unter Verwendung von Silikagel und 50% EtOAc/Benzol ergibt 27 mg (0,031 mMol) des gewünschten Materials und 25 mg (0,028 mMol) wiedergewonnenes Ausgangsmaterial.

IR/rein, cm"¹: 3300 (breit, NH), 1710^1750 (ß-Lactam, Carbamat), 1670 (Keton), 1620 <Ester), 1345 und 1520 (NO₂).

- 113 -

COPY

809822/0696

Λ 33

15 902 Y

Stufe E; o-Nitrobenzyl-1-carba-2-phenyl-2-penem-6a-(1-onitrobenzyloxycarbonyl-aminoäthyl)-3-carboxylat

H
NR

42 mg (0,049 mMol) 1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl)-3- (1 -o-nitrobenzyloxycarbonyl-aminoäthyl) -4-(phenylcarbonylmethyl)-2-azetidinon werden in 5 ml Xylol gelöst, unter N₂ gesetzt und 1 h bei 140° erhitzt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch präparative TLC (Silikagel G, 5O#iges EtOAc/Benzol) gereinigt; man erhält 6 mg (0,010 mMol) des gewünschten Produktes und · 22 mg (0,025 mMol) wiedergewonnenes Ausgangsmaterial.

IR/rein, cm"¹: 3350 (breit, N-H), 1770 (ß-Lactam), 1720

(Ester und Carbamat), 1610 (c=c), 1525 und 1345(NO₂) NMR (CDCl^) S: 7,00^8,20, M (ArH), 5,20^5,80, M (ArCH₂), '5,01 (breit, NK), 4,33, M (C--H), 3,58, M (Cg-H) 3,33, Q (C₁-H), 1,48, D (CH₃).

Stufe F:

NR

1 -Carba-2- (phenyl) ^-ρβηβιη-δα- (1 -aminoäthyl) -3-carboxylat

1 mg (0,0017 mMol) des Produktes von Stufe F wird in 2 ml p-Dioxan, 0,2 ml EtOH und 2 ml Wasser gelöst. Das Gemisch

- 114 809822/0696

Copy

AIH-

15 902 Y

wird 1 h bei 350 nm unter N₂ photolysiert. Die Lösung wird mit drei 10 ml-Teilen EtOAc extrahiert und die wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet; man erhält 1-Carba-2-(phenyl)-2-penem-6-(1-aminoäthyl)-3-carboxylat. = 197

Beispiel 47

1 -Carba-2- (p-methoxyphenyl) -2-penem-6a- (1 -aminoäthyl)-3-

carboxylat

Stufe A; Trans-1-(o-Nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranyl-methyl)-3-(k-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-4-(p-methoxvphenyl)-2-azetidinon

Arbeitet man nach dem Verfahren der Stufe D, Beispiel 40, verwendet jedoch p-Methoxyphenyl-magnesiumbromid anstelle von Phenyl-magnesiumbromid, so erhält man das gewünschte Keton.

IR/rein, cm"¹: 3300 (breit, NK), 1710-1750 (ß-Lactam, Carbamat), 1660 (Keton), 1620 (Ester), 1345 und 1520 (NO₂),

NMR(CDCl₃) S : 6,3-8,2, M (ArH), 5,1-5,8, M (ArCH₂ und NH), 3,77 und 3,87, 2 S (OCH₃, 2 Isomere), 1,07 und 1,27, 2 D (CH₃, 2 Isomere), 2,7, M (CH₂-C*⁰), 2,9, M (C-3 H).

Stufe B: Trans-o-Nitrobenzyl-1 -carba-2-(p-methoxyphenyl)-2-penem-6-(1-o-nitrohenzyloxycarbonyl-aminoäthyl)-3-carboxylat

- 115 -

809822/0696

COPY

15 902 Y

Man arbeitet wie bei Stufe E, Beispiel 40, und erhält unter Verwendung von p-MethoxyphenyIketon die gewünschte cyclisierte Verbindung.

IR/rein, cm"¹: 3350 (breit, N-H), 1770 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 1605 (c=c), 1525 und 1345 (NO₂)

NMR (CDCl₃)£: 6,8-8,3, M (ArH), 5,2-5,8, M (ArCH₂), 3,83, S (OCH₃), 3,3, DD (C-1 H), 3,5, M (C-6 H), 4,25, M (C-5 H und CH₃-CH).

Stufe C; 1 -Carba^-p-methoxyphenyl^-penem-öcc-(1 -aminoäthyl)-3-carboxylat

Das Produkt von Stufe B wird in 1 ml Dioxan, 0,2 ml EtOH und 1 ml Wasser gelöst. 1 mg 1Obiger Pd/C-Katalysator wird zugegeben und das Gemisch wird 45 min bei 2,81 kg/cm (40 lbs) hydriert. Der Katalysator wird filtriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden dreimal mit EtOAc extrahiert. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet; man erhält 1-Carba-2-(p-methoxyphenyl)-2-penem-6a-(iaminoäthy1)-3-carboxylat.

- 116 -

809822/0696

COPY

Λ36

2 7 5 1 b 2 A

15 902 Y

max ~

Bei s-p i e 1 48

Stufe Ai Herstellung von o-Nitrobenzyl-2-hydroxyäthylphenvl-acetat

Zu einem gerührten Gemisch aus 10 mMol 2-Hydroxyäthy!phenylessigsäure und 10 mMol Triäthylamin in 25 ml Aceton gibt man 10 mMol festes o-Nitrobenzylbromid. Das Gemisch wird über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser geteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO^), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und so gereinigt; man erhält das Produkt.

Stufe Bt Herstellung von 2-o-Nitrobenzylcarboxyhydrojannamaldehyd

- 117 809822/0696

Zu einer gerührten Suspension aus Pyridinium-chlorchromat (1,0 mMol) in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man in einem Teil eine Lösung des obigen Alkohols, Stufe A, (0,66 mMol) in 15 ml trockenem Methylenchlorid. Das Gemisch wird 3 h bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre heftig^rührt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 50 ml wasserfreien Diäthyläther. Die Lösung wird von dem gummiartigen Rückstand abdekantiert. Der zurückbleibende Teer wird weiter mit Et₂O (3 x 25 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über eine kurze Säule aus ätherfeuchtem Florisil geleitet und Et₂O eluiert. Das Filtrat wird eingedampft; man erhält das reine Aldehydprodukt.

Beispiel 49

Man arbeitet gemäß den Verfahren der vorhergehenden Beispiele und dem Text und stellt die folgenden substituierten Azetidinon-thioester her, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.

Tabelle IV

R » o-Nitrobenzyl 0 = Phenyl

- 118 -

809822/0696

/I3Z

15 902 Y Verbindung

(R)D-C-O-O^

^CHv<⁵ Λ

(S)

-C-O-CH₂

NO.

O H OC-O-CH

NO.

C-OCH 2~

O₂N

NO-

/NK-C-O-CH-jf _

NO.

D-C- OCH 5—\ )

9.) C₄-H₁-CH-CH₀CH /^=Z^

I Ο-,Ν

O-C-OCH

10.) C,H,CH-C-H ^l t

^C00CH

11.)

ff

OC-OCH

CH₃CH₂-CH

- 119 809822/0696

COPY

902 Y

Fußnote zu Tabelle IV

1) Unter Verwendung des (R)-Isomeren von Stufe A, Beispiel 45, als Ausgangsmaterial und unter Verwendung der in den Stufen B bis H beschriebenen Verfahren.

2) Wie in Beispiel 45, Stufen A bis H, beschrieben.

3) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 45, Stufen A bis H, unter Verwendung des Produktes von Beispiel 8, Stufe E (ß-Isomer), als Ausgangsmaterial.

4) Unter Verwendung des Produktes von Stufe D, Beispiel 8, als Ausgangsmaterial und gemäß dem Verfahren von Stufe £, Beispiel 8, aber unter Verwendung von Formaldehyd anstelle von Acetaldehyd, und unter Verwendung des Produktes als Ausgangsmaterial bei den Verfahren der Stufen A bis H, Beispiel 45.

5) Gleich wie 4), ausgenommen, daß das ß-Produkt bei den in den Stufen A bis H, Beispiel 45, beschriebenen Verfahren verwendet wird.

6) Wie in Beispiel 46, Stufen A bis C, beschrieben.

7) Wie in Beispiel 43, Stufen A bis I, und Beispiel 46, Stufen A bis C beschrieben, aber unter Verwendung des Produktes von Beispiel 8, Stufe E (ß-Isomer), als Ausgangsmaterial.

8) Aus dem bei Stufe E, Beispiel 8, erhaltenen Produkt, wobei Formaldehyd anstelle von Acetaldehyd verwendet wird und die in Beispiel 43, Stufen A bis I, beschriebenen Produkte eingesetzt werden, wie auch die in Beispiel 46, Stufen A bis C beschriebenen Produkte.

9) Aus dem bei Stufe E, Beispiel 8, erhaltenen Produkt, wobei Hydrozimtaldehyd anstelle von Acetaldehyd verwendet wird, und gemäß den in Beispiel 45, Stufen A bis H beschriebenen Verfahren.

10) Aus dem bei Stufe E, Beispiel 8, erhaltenen Produkt, wobei das Aldehydprodukt von Beispiel 48, Stufe B, anstelle von Acetaldehyd verwendet wird, gemäß den in Beispiel 45, Stufen A bis H, beschriebenen Verfahren.

- 120 -

COPY 809822/0696

2'/5162A

15 902 Y

11) Aus dem bei Stufe E, Beispiel 8, erhaltenen Produkt, wobei Propionaldehyd anstelle von Acetaldehyd verwendet wird, gemäß dem in Beispiel 45, Stufen A bis H, beschriebenen Verfahren.

Beispiel 50

Gemäß den Verfahren der vorhergehenden Beispiele werden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen, I, hergestellt. Bemerkungen für die Verfahren werden in der Fußnote zu Tabelle V aufgeführt. Tabelle V ist eine Ergänzung zu der Tabelle von Beispiel 38, oben.

Tabelle V

COOR

Verbindung R

1.) CH₃ OH H

5.)

6.)

2.) CE₃ ^NH₂ H

3.) CH₃ OH H

4.) CH_3< OH E

CH₃ OH

^0H

(f W-CH₂-N^³ B

^tH₃

- 121 -

809822/0696

OONa

₂-NH-CH₃ E

COPY

15 902 Y
Verbind. R¹

7.) CH^ ,OE H

8.)

9.)

¹⁰ ·>

CH₃ OH H

OH H

Ni

CH

11.) CH₃ OH H 12.) CH, OH H

13.) CE, OH H H

14.) CH₃ OH H

,-COONa

CH₂OH

CH₂COONa

-OCH₂CH₂-NH₂

Na

15.) CH, OH

16.) CH, OH H

C-NH-CH₂CH₂NH₂ H

COONa

Na

- 122 -

809822/0696

COPY

15 902 Y Verbind. R¹ R-

IÖ2A

17.) CH, H

³X

OE

18.)

19	.)	CH.. OH
20	.)	CH, OH K
21.	.)	CH₃ H X)H
22.	)	CK, H
		Λη
23.	)	°^ ^H

OH

24.)

25.)

26.)

27.)

28.)

OH H

OH

_n H

OH i II

I, H

CH₀-N-C-NH H

-(/ V-CH₀-N=C-NH- \ / ² j ^

CH,

-CH.-N-C=NH

^H -{J^-^z-rr™

V

N-C=NH H CH-,

CH.

f^H

H -N-CH.

CH

^C6^H5

Et "Et

Na

- 123 809822/0696

COPY

15 902 Y Verbind. R¹

29.) CH, H

H CE₂-OEt

Na

30.)

OH

31.) CH, H

Na

Na ·

32.) CH₃ H

-C^CH

Na

33.)

34.)

35.)

36.)

37.)

38.)

39.)

40.)

41.)

OH

CH, H

OH

, H

' OH

™3. ^Η

CH₃ H

OH

CH₃ H

OH

CH, E OH

CH₃ H

OH

CH, YL OH

-C= CCH₂NH₂

H H

■ο

CH-

Na

- 124 -809822/ Π 6 9 B

COPY

15 902 Y
Verbind. R¹

42.) CH₃ H OH

43.) CH- H

²X

0Ξ 44.) CS₃OE

H 45.) CH₇ OH

46.) CH, OH

47.) CH₃ OH

/V₁

-ν

CH

Na

48.) CH₃ OH 49.) -CH--OH

-CH₂-OH -CH₂OH -CH₂-OH -CH₂OH

54.) -CH₂OH

CH₂OH

COONa

Na

CH.

- 125 -

809822 / O 6 9 B COPY

15 902 Y Verbind.

55.) -CH₂OH 56.)

57.) 58.)

59.)

60.) 61.)

62.) 63.)

64.) 65.) 66.) 67.) 68.)

-CH₂OH

-CH2-0H

-CH₂OH

-CH₂OH -CH₂OE

-CH₂OH

H H

M ^XVcH--N»C-
\ — / '

CH,

--C=C-CH₂-NH₂

H Ξ

Na

H Na

Na H

Na

- 126 -

809822/0696

copy

15 902 Y
Verbind. R

69.) -CH₂OE

70.) -CH₂OE

71.) CH, NH 72.) CH NH₂ 73.) CH, NH 74.) CH- NH

CH

OCH-

-COOH

Na

75 J CH- NH

76.) CH, .NH

'CH--

77.) CH₃ NH 78.) CH-. NH₉

Vh

79.) CH, NH.

8 0.) CH, NH₉

OH

82.) C₅II₅CH₂CH₂-C H

81.) CH, NH

CH.

Na

- 127 -

8 0 9 8 2 2 / 0 6 9 ß ORIGINAL INSPECTED

15 902 Y Verbind. R¹ 2ΊΙ51624

83.) C_cK

-C

84.) C6H₅CH₂CH₂-C_S

CH₂OH

Na

85.) 86.)

DH

-COONa

Na

87.)

OH

88.) CgH₅CE₂CH₂-CT H

^NNH-

NH-C=NH CH,

8 9.)

JB. ⁹OH

90.) CgH₅CH₂CH₂-C" H

Na

^Na

91.) C₆H₅CH₂CH₂-

- OH

Na

H 92.) CgH₅CH₂CH₂-C' H

93.) C_<:H_t.CH,CH,-C^ H

^{6522 N}0H

Na

94.)

Na

95.)

96.) CgH₅CH₂CH₂-C H

- 128 -

CH₃

809822/069R

ORIGINAL INSPECTED

COPY

902 Y
Verbind. R*

4 t*

R-

275 162A

97.) C₆H₅CH-CH₂-C H COONa -OCH.

98.)

99.)

100.)

COONa

OH

COONa

CH-CHr

COONa

OH

C \

OH

102.JC₆H₅CH-CH₂-C, COONa

103.JCgH₅CH-CH; COONa

OH

104.)c,H_KCH-CH--C ο 5| ^

COONa Vy-CH.N

NHCH

CH₂-NH₂

I CH,-N

CH-

CH.

OH

105.)C_/:H_c.CH-CH.rC H 5| 2 \

COONa

OH

J C₆H₅CH-CH₂- C^ H COONa

;NH

Na

- 129 -

809822/0696 original ;,\spected

15 902 Y Verbind. R¹

OH

107.)

V ⁴

COONa

•NH.

108.) CgH₅CH-CH₂-COONa

Et

CH-N

1O9.)C,H_CCH-CH--C' COONa

OH

110.)C₆H₅CH-CH₂-C"

COONa

.0H

111.)C₆H₅CH-CH₂-C_n COONa ^H

OH

112.) C₆H₅CH-CH₂-C^ H

00Na

113OC₄-HcCK-CH₉-C

O 3| 2

COONa

114.)CgH₅CH-CH₂-COONa

115.) CgH₅CH-CH₂-Cr' COONa "

OH

⁵£

—C=*C-H

■Ο

-ο

CH₃

CH

00Na

N N

- 130 -

809822/0696

ORIGINAL INSPECTED

902 Y
Verbind. R

117.) CH,-CE,-C

118.)

119.)

120.) CH₃-CH₂-C

,OH

^E

,OH ^H

121.) CH₃-CH₂-C^

H OH

122.) CH₃-CH₂-C^

OH 123.) CH₃-CH₂-C^

124.) CH₃-CH₂-C

PH

125.) CHo-CH₉-C^

126.) CH-jCE.-C--'

OH

2

127.)

128.) CH-,-CH₀-² I

CH₂-NH-CH₃ H

CH

L₂

Na

129.) CH₃-CH₂-_
130.) CIl₃-CH₂-

CH

II

- 131 809822/0 696

COPY

As*

275 162A

15 902 Y

Verbind. R¹ R². R³ R

131.) CH.-CH-C-⁰¹¹ H A^ J> »^a

^J ^Δ I^VH

OH K λ

132.) CH,-CH,-C^ H > Λ Na

J ^ |^NH . ^ S^

133.) CH₃-CH₂-C^ H ^"^ „

CH₃

134 Ϊ CH -CH -C^°^{H H} "^W ^Na

134.) CH.-Cii^-C.

Fußnote zu Tabelle V

1) Unter Verwendung der Verbindung 1, 2 oder 3 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß den Verfahren von Beispiel 45, Stufen I bis K.

2) Beispiel 46.

3) Unter Verwendung der Verbindung 1, 2 oder 3 von Tabelle IV und gemäß dem Verfahren von Beispiel 45, Stufen I bis K,

CII,

ausgenommen, daß 1 Äquiv. LiCu((^)-CHo-N^ )_o anstelle

^W * ^NCH₃ ^

des Grignard Reagens-CuJ-Komplexes von Stufe I verwendet wird.

4) Unter Verwendung der Verbindung 1, 2 oder 3 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß dem Verfahren von Beispiel 45, Stufen I bis K, ausgenommen, daß Br-Mg-^^-CH₂0-SitBuMe₂ anstelle von CH,O-^^-MgBr in Stufe I verwendet wird, gefolgt von der Hydrolyse der Silylschutzgruppe vor der Cyclisierung.

- 132 -

809822/0696

COPY

/152

275 1 62A 902 Y

5) Aus i-io-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl)-3-(1-o-nitrobenzylcarbonyloxyäthyl)-4-(p-hydroxymethylphenylcarbonylmethyl)-2-azetidinon (A), hergestellt als Zwischenprodukt für Verbindung 4, durch Oxydation des Alkohols zu der entsprechenden Säure mit Jones Reagens, Schutz der Säurefunktion als o-Nitrobenzylester, gefolgt von der Cyclisierung und Schutzgruppenabspaltung, wie in den Stufen J und K von Beispiel 45.

6) Aus Ca) in 5), durch Umwandlung des Mesylats in das Chlorderivats und Ersatz durch CH₃NH₂, gefolgt von der Cyclisierung des Methylaminoketons und Schutzgruppenabspaltung, wie in den Stufen J und K von Beispiel 45.

7) Aus dem Mesylat oder Chlorderivat in 6), durch Ersatz mit NaN, und Reduktion des gebildeten Azids in das Amin, gefolgt von der Cyclisierung \mu Schutzgruppenabspaltung, wie in den Stufen J und K von Beispiel 45. Gegebenenfalls kann das Amin als o-Nitrobenzylcarbamat vor der Cyclisierung geschützt werden; oder das Keto-azid selbst kann cyclisiert werden, worauf eine reduktive Schutzgruppenabspaltung folgt.

8) Wie bei 6), ausgenommen, daß das Mesylat durch Isopropylamin anstelle von CH,NH₉ verdrängt wird.

9) Wie bei 3), ausgenommen, daß LiCu(Z^S-NCT_nTr ) _o anstelle

CH, ^ ^CH3 ^d von LiCu (('v-CHo-NC^TT ) verwendet wird.

10) Wie in Beispiel 45, ausgenommen, daß Br-Mg.

von CH^O-Z^-MgBr in Stufe I verwendet wird. 11) Wie bei Verbind. 5), unter Verwendung von Br-Mg-£ CH₂O SItBuMe₂ als Grignard Reagens.

12) Wie bei 4), unter Verwendung des ortho-Isomeren des Grignard Reagens.

13) Wie für Verbind. 11, unter Verwendung des ortho-Isomeren des Grignard Reagens.

- 133 -

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902 Y

14) Aus i-Co-Nitrobenzyloxycarbonyl-triphenylphosphoranylmethyl-3-(1-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-4-(p-carboxyphenyl-carbonylmethyl)-2-azetidinon, das ein Zwischen produkt für die Verbind. 5 ist, durch Veresterung mit 2-(o-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthanol, gefolgt von der Cyclisierung und Schutzgruppenabspaltung,wie in den Stufen J und K von Beispiel 45*

15) Wie für Verbind. 14. ausgenommen, daß die Säure in das Amid von 2-(o-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylamin . überführt wird.

16) Wie für Verbind. 5, ausgenommen, daß das meta-Isomer des Grignard Reagens verwendet wird. j™

17) Aus Verbind. 7, durch Behandlung mit H-C^

OEt

18) Aus Verbind. 7, durch Behandlung mit

NH

19) Aus Verbind. 6, durch Behandlung mit H-C-OEt.

NH η

20) Aus Verbind. 8, durch Behandlung mit H-C-OEt.

21) Unter Verwendung der Verbindung 1, 2 oder 3 der Tabelle IV als Ausgangsmaterial, gefolgt von dem Verfahren von Beispiel 45, Stufen I bis K, ausgenommen, daß 1 Äquiv.

LiCu(v y-Nν ) als organometallisches Reagens in ^ ^N SiMe₂

Stufe I verwendet wird, und Amidierung des Produktes mit

22) Unter Verwendung der Verbind. 1, 2 oder 3 der Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß dem Verfahren von Beispiel 45, Stufen I bis K, ausgenommen, daß Cl-Mg ^^ anstelle von CHrO-^^-MgBr in Stufe I verwendet wird.

23) Wie für Verbind. 3, ausgenommen, daß 1 Äquiv. LiCu-

- 134 -

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15 902 Y

(^ ^CH2~^lCfi · ² ^ 2 ^als organometallisches Reagens in

Stufe I verwendet wird.

24) Wie für Verbind. 22, unter Verwendung von ClMg

CH₃ als Grignard Reagens.

25) Wie für Verbind. 23, unter Verwendung von 1 Äquiv.

LiCui >=_<f^H2"^N"^CH3 . in Stufe I. CH- '2

26) Wie für Verbind.22, unter Verwendung von ClKg-"*==^' *""3

27) Wie für Verbind.22, unter Verwendung von Cl-Mg^=CH₂ _t

CH,

28) Wie für Verbind.23, unter Verwendung von

"^H Et
LiCu (">=\
H

L CC.

29) Wie f .Verb.23,unt.Verw.v. LiCu C^y=^' )₂ ,

H CH2 OEt

30) Wie f.Verb.23,unt.Verw.v. LiCu ( ^H>=<^ ^C6^H5 ) ,

31) Wie f.Verb.23,unt.Verw.v. LiCu ( Y^] )₂

32) Unter Verwendung der Verbind. 1 oder 2 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß den Verfahren von Beispiel 45, Stufen I bis K, ausgenommen, daß 2 Äquiv.LiCuC-C=CH)₂ anstelle des Grignard Reagens-CuJ-Komplexes in Stufe I verwendet werden.

33) Wie für Verbind. 32, unter Verwendung von

SiMe
LiCu(-CHc-rao-irC.„ )-, ^{bei dem} Verfahren der Stufe I

von Beispiel 45.

- 135 -

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2751

15 902 Y

34) Wie für Verbind.1, unter Verwendung von Br-Mg-(Q als Grignard Reagens in Stufe I. (TS

35) Wie für Verbind.3, unter Verwendung von LiCu(-^%)₂ bei dem Verfahren der Stufe I. ^^^

36) Wie für Verbind.3» unter Verwendung von LiCu(JLJJ)₂ bei dem Verfahren der Stufe I. ,—ι

37) Wie für Verbind. 3, unter Verwend.v. LiCu{-<! J>-CH₃)₂ bei dem Verfahren der Stufe I. "

38) Wie für Verbind.3» unter Verwend.v. bei dem Verfahren der Stufe I.

39) Wie für Verbind.3, unter Verwend.v. _LiCu( ~J,—λ bei dem Verfahren der Stufe I.

40) Wie für Verbind.3, unter Verwend.v. Licu( bei dem Verfahren der Stufe I.

41) Wie für Verbind.3, unter Verwend.v. LiCu ( ^CE3^ )₂

bei dem Verfahren der Stufe I. Jl A^₂₁

42) Wie für Verbind.3, unter Verwend.v. LiCu ( J? ^ ) bei dem Verfahren der Stufe I.

43) Wie für Verbind.3, unter Verwend.v.' ^LiCu(

bei dem Verfahren der Stufe I.

CH3

44) Wie für Verbind.3, unter Verwend.v. LiCu ( L λ )₂ bei dem Verfahren der Stufe I. Sl^

45) Wie für Verbind.1, unter Verwend.v. BrMg-O j als Grignard Reagens bei der Stufe I. CH

- 136 -

809822/0696

902 Y

46) Wie für Verbind.3» unter Verwend.von bei dem Verfahren der Stufe I.

47) Wie für Verbind.3, unter Verwend.von LiCu ( Ji J^ J₂ bei dem Verfahren der Stufe I.

48) Wie für Verbind.3, unter Verwend.von bei dem Verfahren der Stufe I.

49) Unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß dem Verfahren von Beispiel 45t Stufen I bis K, unter Verwendung von CgHcMgBr als Grignard Reagens in Stufe I.

50) Wie für Verbind. 3 beschrieben, aber unter Verwendung

der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

51) Wie für Verbind. 4 beschrieben, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

52) Wie für Verbind. 5 beschrieben, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

54) Wie für Verbind. 8 beschrieben, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

55) Wie für Verbind.17 beschrieben, aber unter Verwendung der Verbind.53 als Ausgangsmaterial.

56) Wie für Verbind.18 beschrieben, aber unter Verwendung der Verbind.53 als Ausgangsmaterial.

57) Unter Verwendung der Verbind. 53 als Ausgangsmaterial und

^N-CH
H-C. ^J als Amidierungsmittel.

58) Unter Verwendung der Verbind.53 als Ausgangsmaterial und

gemäß dem für Verbind. 17 beschriebenen Verfahren, aber un-

^CH₃

^N-C ^*
ter Verwendung von HC 3 als Amidierungsmittel.

^NOEt

59) Wie für Verbind.24, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

60) Wie für Verbind.25, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

- 137 809822/0696

te* 27b 1624

15 902 Y

61) Wie für Verbind. 30, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

62) Wie für Verbind. 31, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial. >

63) Wie für Verbind. 33» aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

64) Wie für Verbind. 35, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

65) Wie für Verbindung 36, aber unter Verwendung der Verbind. oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

66) Wie für Verbind. 39, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

67) Unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß dem Verfahren von Beispiel 45, Stufen I bis K, unter Verwendung von LLCu( C organometallisches Reagens in Stufe I.

68) Wie für Verbind. 41, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

69) Wie für Verbind. 43, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

70) Wie für Verbind.48, aber unter Verwendung der Verbind. 4 oder 5 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

71) Beispiel 47.

72) Wie für Verbind. 4, aber unter Verwendung der Verbind. 6 oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

73) Wie für Verbind. 5, aber unter Verwendung der Verbind. 6 oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

74) Wie für Verbind. 3, aber unter Verwendung der Verbind. 6 oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

75) Wie für Verbind. 24, aber unter Verwendung der Verbind. 6 oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

76) Wie für Verbind. 28, aber unter Verwendung der Verbind. 6 oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

- 138 -

80 9 8 22/0696

Z 7 516 ^ A 902 Y

77) Wie für Verbind. 31, aber unter Verwendung der Verbind. oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

78) Wie für Verbind. 37, aber unter Verwendung der Verbind. oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

79) Wie für Verbind. 40, aber unter Verwendung der Verbind. oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

80) Wie für Verbind.42, aber unter Verwendung der Verbind. oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

81) Wie für Verbind. 48, aber unter Verwendung der Verbind. oder 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

82) Wie für Verbind. 9 von Tabelle IV und unter Verwendung der Verfahren der Stufen I bis K von Beispiel 45.

83) Wie für Verbind. 3, aber unter Verwendung der Verbind. 9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

84) Wie für Verbind. 3, aber unter Verwendung der Verbind. 7 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

85) Wie für Verbind. 5, aber unter Verwendung der Verbind. 9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

86) Wie für Verbind. 7, aber unter Verwendung der Verbind. 9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

87) Aus Verbind.86, durch Behandlung mit H-C _v

88) Wie für Verbind.21, aber unter Verwendung der Verbind.9 von T_abelle IV als Ausgangsmaterial.

89) Wie für Verbind. 24, aber unter Verwendung der Verbind.9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

90) Wie für Verbind. 23, aber unter Verwendung der Verbind.9

von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und 1 Äuqivalent

?iCCH₃)2
LiCu (_CH"^*=*-CH₂-H-Si (CHj)₂) 2 als organometallisches

Reagens in Stufe I.

91) Wie für Verbind.22, aber unter Verwendung der Verbind. 9 von Tabelle IV und ciM^>=~-^^.OSitBuMe- als Grignard Reagens in Stufe I.

- 1 59 -

809822/D69fi

^75 1624 902 Y

92) Wie für Verbind. 35, aber unter Verwendung der Verbind.9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

93) Wie für Verbind. 38, aber unter Verwendung der Verbind.9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

9*0 Wie für Verbind.40, aber unter Verwendung der Verbind.9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

95) Wie für Verbind. 44, aber unter Verwendung der Verbind.9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

96) Wie für Verbind. 46, aber unter Verwendung der Verbind.9 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

97) Unter Verwendung der Verbind. 10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß den Verfahren von Beispiel 45, Stufen J und K.

98) Wie für Verbind. 3, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

99) Wie für Verbind. 6, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

100) Wie für Verbind. 7, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

101) Wie für Verbind.9, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

102) Wie für Verbind.10, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

103) Aus Verbind. 100, durch Behandlung mit

Im °^Et

104) Aus Verbind.99, durch Behandlung mit H-C

OEt

105) Unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial gemäß den für Verbind.8 beschriebenen Verfahren und Amidierung des entstehenden Amins mit

HCT ^xOEt

106) Wie für Verbind. 26, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

- 140 -

809822/0696

902 Y

107) Wie für Verbind. 90, aber unter Verwendung der Verbind. 10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

108) Wie für Verbind. 28, aber unter Verwendung der Verbind. 10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

109) Wie für Verbind. 32, aber unter Verwendung der Verbind. 10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

110) Wie für Verbind. 35, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

111) Wie für Verbind. 36, aber unter Verwendung der Verbind. 10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

112) Wie für Verbind.67, aber unter Verwendung der Verbind. 10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

113) Wie für Verbind. 42, aber unter Verwendung der Verbind. 10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

114) Wie für Verbind. 43, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

115) Wie für Verbind. 47, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

116) Wie für Verbind. 48, aber unter Verwendung der Verbind.10 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

117) Unter Verwendung der Verbind. 11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß den Verfahren von Beispiel 45, Stufen I bis K, aber unter Verwendung von CgH₅MgBr als Grignard Reagens in Stufe I.

118) Wie für Verbindung 3, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

119) Wie für Verbind. 4, aber unter Verwendung der Verbind. 11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

120) Wie für Verbind. 12, aber unter Verwendung der Verbind. 11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

121) Wie für Verbind. 5, aber unter Verwendung der Verbind. 11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

122) Unter Verwendung der Verbind. 11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial und gemäß dem für Verbindung 5 beschriebenen

- 141 809822/0696

AhA

15 902 γ 27 5 16^4

Verfahren, jedoch unter Verwendung von BrMg-(£)

CiCoSItBuMe₂ als Grignard Reagens in Stufe I.

123) Wie für Verbind. 6, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

124) Wie für Verbind. 7, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

125) Aus Verbind. 124 durch Amidierung mit HC

126) Aus Verbind. 124 durch Amidierung mit >- C

127) Aus Verbind. 123 durch Amidierung mit H-C

128) Wie für Verbind. 24, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

129) Wie für Verbind. 90, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

130) Wie für Verbind. 35, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

131) Wie für Verbind. 38, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

132) Wie für Verbind. 42, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

133) Wie für Verbind. 46, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial.

134) Wie für Verbind. 48, aber unter Verwendung der Verbind.11 von Tabelle IV als Ausgangsmaterial·

Beispiel 51 Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen

Eine Einheitsdosisform wird hergestellt, indem man 120 mg 1-Carba-2-(p-aminomethylphenyl)-6-(1·-hydroxyäthyl)-pen-2-emcarbonsäure mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und das 145 mg Gemisch in eine Nr. 3 Gelatinekapsel gibt. Ähnlich kann man, wenn man mehr aktiven Bestandteil und

- 142 -809822/0696

15 902 γ 27b i 62A

weniger Lactose verwendet, andere Dosisformen herstellen land in Nr. 3 Gelatinekapseln füllen; und sollte es erforderlich sein, mehr als 145 mg Bestandteile zusammen zu vermischen, können größere Kapseln, wie auch komprimierte Tabletten und Pillen, ebenfalls hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen.

Tablette pro Tablette, mg

1-Carba-2-(p-aminomethylphenyl)-6-(1'-hydroxyäthyl)-pen-2-em-3-carbonsäure 125

Maisstärke, U.S.P. 6

Dicalciumphosphat 192

Lactose, U.S.P. 190

Der aktive Bestandteil wird mit dem Dicalciumphosphat, Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird dann mit 6 mg 15%iger Maisstärkepaste granuliert und grob gesiebt. Es wird bei 45⁰C getrocknet und erneut durch Siebe mit lichten Maschenweiten von 1,00 mm (Nr. 16 screens) gesiebt. Der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden zugegeben und das Gemisch wird zu Tabletten, die je 800 mg wiegen und einen Durchmesser von etwa 1,27 cm (0,5 in.) besitzen, verpreßt.

Parenterale Lösung Ampulle

1-Carba-2-(p-aminomethylphenyl)-6-(1' hydroxyäthyl)-pen-2-em-3-carbonsäure 500 mg

steriles Wasser 2 ml

Ophthalmische Lösung

1-Carba-2-(p-aminomethylphenyl)-6-(1·- hydroxyäthyl)-pen-2-em-3-carbonsäure 100 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg

steriles Wasser bis zu 1 ml

- 143 809822/0696

15 902 Y

0tisehe Lösung

1-Carba-2-(p-aminomethylphenyl)-6-(1 · -hydroxyäthyl)-pen-2-em-3-carbonsäure 100 mg

Benzalkoniumchlorid 0,1 mg

steriles Wasser bis zu 1 ml

Topische Creme bzw. Salbe

1-Carba-2-(p-aminomethylphenyl)-6-(1^fhydroxyäthyl)-pen-2-em-3-carbonsäure 100 mg

Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 400 mg Polyäthylenglykol 400 U.S.P. i,0g

Der aktive Bestandteil in den obigen Zubereitungen kann allein oder zusammen mit anderen biologisch aktiven Bestandteilen, z.B. mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin und Kanamycin, oder mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Probeneeid, vermischt werden.

Ende der Beschreibung.

- 144 -

809822/0696

Claims

18. November 1977 MERCK & CO., INC. 15 902 Y

Patentansprüche

1. Verbindung der Strukturformel 2 7 5 1 6 2 A

„2

R³

>1 N LL COOH

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amid-

12 3

Derivate, worin R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl und Cycloalkenylalkyl, worin die vorhergehenden Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Molekülteile 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkyl- oder Alkenyl-Molekülteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Aralkenyl oderAralkinyl mit 6 bis 10 Ringatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oderHeterocyclylalkyl, worin die heterocyclische Struktur mono- oder bicyclisch ist und 4 bis 10 Atome enthält, wovon eins oder mehrere ausgewählt werden unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und worin der Alkylmolekülteil der Heterocyclen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und wobei der Substituent oder die Substituenten der oben aufgeführten Gruppen sein können: Amino, Hydroxyl, Alkoxyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder Carboxyl; bedeuten, mit der Maßgabe, daß,

1 2 wenn einer der Substituenten R oder R Wasserstoff bedeutet und der andere für 1-Hydroxyäthyl steht, R^ nicht Wasserstoff bedeutet.

809822/0696

ORIGINAL INSPECTED

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

2 13

daß R Wasserstoff bedeutet und R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, worin der Arylmolekülteil Phenyl 1st und der Alkylmolekülteil 1 bis 6 Kohlenstoff a tome enthält, Aralkenyl, worin der Arylmolekülteil Phenyl ist und der Alkenylmolekülteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und Phenyl bedeuten, worin der Substituent oder die Substituen- ten ausgewählt wird bzw. werden unter Hydroxyl, Amino, Chlor, Brom, Fluor und Carboxyl.

3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Struktur

OH

. N U-COOH

besitzt, worin η eine ganze Zahl, ausgewählt unter 1 bis 4, bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff bedeutet, R² Wasserstoff. OH OH

CK₃CH-, HOCH₂-, (CH₃J₂C-,

-, CH--, CF-CH(OH)- :

CHCH-CH- , I ²
NH₂

O NH

CH₃-C-, CH₃ CH-, CE₃O;oder^

£ bedeutet,

809822/0696

COPY

15 902 Y

'Ζ75Ί624

und R-* Wasserstoff, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, --CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂COOH,

[Z^-SCH₃ , -CH₂CH=CH-SCH₃,

-CH=CHCH₂CH₂NH₂, -

CH.

CH-CH₉CE-NHC ,

* * CH₃

CH₂COOH ,

CH₂OH

CH₂CCCNa

COONa

CH - -N -C-NH.

*■ f ' H CH

•j
^3

Et

CE₂-OEt

,C₆H₅

-C= CK

8098 2 2/0³6 COPY

902 Y

J V-CH- -N=C-NH-2 j 2

CK₃

CH--N-C=NK

7CHN9

\Vn-c-

N-C=NH H CH_n

• H

H CH.

-C = C

H-

/ w

275162/»

CH.

H ^VN-CH

CH-

CH.

CH3

-A-

809822/0696

COPY

15 902 Y

bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² H und R³ H bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH, OH und R⁵ H bedeuten.

³Y

7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH_x OH und R³ H bedeuten.

³T

8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH₃V^OH und R³ CH₂CH₂-CH₂ bedeuten.

H^ NH₂

9. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

2 -"^0H 3
daß R CF,-CH und R^ H bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

2
H

daß R² C₆H₅CH₂-CH₂ und R³ H bedeuten.

- 5 809822/0696

COPY

11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² CH, ^O und R^ H bedeuten.
³f

12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH₃ OH und R³ CH₂-CH₂ bedeuten.

' COONa

13. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH₃^OH und R³ -^-OCH₃ bedeuten.

14. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH,\ OH und R³/^/"-v^" NH₀ bedeuten.

15. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R⁴¹ CH, JOH und R^/V/v^NH-cr^"¹ bedeuten.
³^ ι

16. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CHj^/Und R³ \x"\^" NH-C^ bedeuten.

JH

17. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH,^ OH und R³ -^Λ-OCH, bedeuten.

H"

18. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH_3xJiH₂ und R³ -^ bedeuten.

19. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH,v.OH und R³ -^-CH_O-I<S5³ bedeuten.

20. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH₃N^OH und R³ -^)-CH₂OH bedeuten.

21. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH₃y0H und R³ -^VcoONa bedeuten.

809822/0696

15 902 γ 27 5 I 62 A

22. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH, ^X)H und R³ -^-CH₂-NH-CH₃ bedeuten.

daß R² CH₃^OH und R³ -^-CH₂-N-CCJj[J⁵ bedeuten.

23. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CHx_n^OH und R³ -^-CH₂-NH₂ bedeuten.

^H

24. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

25. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² CH,v.OH und R³ ^-,2 bedeuten.

J* _u -(^)-C-OCH₉CHp-NH₉

26. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² CH-Z_nZOH und R³ -^S-C-NH-CH₂CH₂NH₂ bedeuten.

Xh

27. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH-rv OH und R³ -(J^) bedeuten.

28. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH_x. H und R³ -/TnS-CH₉-N=C-NH₅ bedeuten.

' OH H

29. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R CH^v .H und R^ ^v ru tjh_ bedeuten.

30. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

ρ ^ F H

daß BT CH₅^H und R³/^/ bedeuten.

OH ^ N-CH₃

809822/0696

31. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R CH^ , H und R-^{5 v}—^^H v_t bedeuten.
^v OH ^ir"^ CH₂-N

32. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH,v,H und R³ -C=C-CH₂NH₂ bedeuten.

^ OH

33. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R CH^ ^ H und R^D f/ ^ bedeuten.

CH.

*3

34. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² CH,\^H und R³ /' ^), bedeuten.

35. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH,^ ^H und R^ /' % bedeuten.

R³ A \

OH Ύ

^CH3 i
36. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

CH

daß R² CH,v.OH und R⁵ ^~~^N\" ³ bedeuten.

37. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R -CH₉OH und R^ -//A-CH₉-N \_ri/ bedeuten.

38. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₂OH und R³ -AnV-CH₂OH bedeuten.

39. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₂OH und R³ -^j^-C00Na bedeuten.

40. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₂OH und R³ -^^-CH₂-NH₂ bedeuten.

41. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

CH
daß R² -CH₀OH und R³ -/TnWCH₉N-C^ ³ bedeuten.

809822/0696

42. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₉OH und R³ -/7VcHoN=C-NH₅ bedeuten.

43. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₂OH und R³ CH_{3 H} bedeuten.

44. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₂OH und R³ CH₃ H bedeuten.

N-CH₃

45. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₂OH und R³ - = - CH₂-NH₂ bedeuten.

Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ² -CH₂OH und R³ -Qf bedeuten.

47. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₂OH und R³ -£λ bedeuten.

48. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² -CH₂OH und R^{3 01}^HV bedeuten.

S CH₃

49. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² -CH₂OH und R³ n^> bedeuten.

50. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R CH₃ν,NH₂ und R³ -(Q-OCR-x bedeuten.

51. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ^{2 3} bedeuten.

52. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH₃V^ NH₂ und R³ -A^-COOH bedeuten.

809822/0696

AO

53· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH₃V^NH₂ und R³ ^-CH₂-NH₂ bedeuten.

"H
54. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² CH, ^NH₀ und R³ CH, H bedeuten.
3* *

55. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² CH,\/NH_O und R³ F\_rv bedeuten.
^X 2 -^o^⁰^

56. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

2 3

daß R CH-ZV^NH₀ und R^ ν \ bedeuten.

H
57. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

ρ ■* CH

daß R CH_xV^NH₀ und R^ 3^s _M __M bedeuten.

58. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

CH

ο /^0H

daß R C₆H₅CH₂CH₂-C^ und R^ ^)-CH₂-N ^ -* bedeuten.

59« Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 2 OH ,

daß R Ca-HcCH₀CH₀-C ^ und R'' -/0S-CH₀OH bedeuten.
6 5 2 2 , x_H W 2

60. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 7 /OH ,

daß R Cz-HcCH₀CH₀-C . und K^D -(^Λ-COONa bedeuten.

OD c. c-x H \~/

61. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R C/;HcCH_oCH_o-C und R-⁵ -(^v-CH₀-NH₀ bedeuten.

D D c. C i\jj >^/ ^ ^

62. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

2 /^0H ^5 ^ ^^H

daß R C₆H₅CH₂CH₂-C und R-^ - ^7Vy-CH₀-N=C ^ bedeuten.

- 10 -

809822/0696

ΛΛ

15 902 γ 275 162A

63. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² C^HcCH₀CH₉-C' und R² -^N bedeuten. 6 5 2 2, \_0H Xj₁/

64. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R C^HcCHoCHo-C ^ und R^D /' % bedeuten.

OH

'6ⁿ5^ - - ,

65· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

^H ~ fi

2 ^ τ fi

daß R 0-HcCH₀CH₀-C und R^ 1 N bedeuten.

66. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

^0H

tt

2 / ^ ,λ

daß R C_AHcCH-CH_o-C und R"⁷ -/TvS-OCH, bedeuten.

ON

COONa

67. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ο ^0H , CH,

daß R* Cz-HcCH-CH₀-C^ und R^ -AT\-CH₉nC ^D bedeuten.

COONa ^α ^UH3

68. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 5 .0H , ^

daß R C^-HcCH-CH₀-C_v und R-' -/7A-CH₀-NH₀ bedeuten.

COONa ^u

69. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, P .0H ,

daß R C_ÄHcCH-CH_o-C und R-* -<^Λ bedeuten.

COONa ^H

70. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R^ C₆H₅CH-CH₂-C^ und R^ ^CH ₃^_^-^H bedeuten.

71. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

^0H

2 / 5 ^ Et

daß R^ C₆H₅CH-CH₂-C^ und R^ <^\h -n^ j bedeuten.

72. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² C₆HcCH-CH₂-C^ und R-* -<( "Jl bedeuten. COONa ' ^H

- 11 -

809822/0696

Ah

15 902 γ 275 I 62 A

73. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ρ /OH , ,—ι

daß R C^-H₁-CH-CHp-C. und R-> // ^J. bedeuten.

COONa ^rt ^J

CH₃

74. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² C₆H₅CH-CH₂-C^ und R³ Ίΐ |Γ°^Η3 bedeuten.
COONa ' ^H CH3^J^N^ j

75. Verbindung nach Anspruch 4., dadurch gekennzeichnet,

2 ^OH 3 CH₃

daß R C₆H₅CH-CH₂-C^ und R-* ^/N_x, bedeuten.

COONa '^{N H}

76. . Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

.0H , __ CH,

daß R₂ CH₃-CH₂-C_x und R^ -^-CH₂-N ° bedeuten.

H CH,

77. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, P /OH ,

daß R CH,-CHp-C_v und R-³ -^V bedeuten.

•^ IH \ /

" CH₂OH

78. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R CH,-CH₂-C^ und R^ ~(f3) bedeuten.

^H COONa

79. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² CH₃-CH₂-C' und R^ -^-CH₂-NH₂ bedeuten.

80. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

2 ^^0H 3 /-χ
daß R^ CH^-CHp-C . und R^ -(/■ A-CH₀-N=C-NH bedeuten.

^H H

81. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

OH
daß R² CH,-CHp-C^ und R^{3 α!}3, -^H bedeuten.

- 12 -

809822/0696

Al

82. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

ο ^0H -χ /—\
daß R CH_x-CH₉-C und R^ O ^NN bedeuten.

·> *· ι \ ji VZ/

83· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CH₃-CH₂-C^ und R^{3 3}"?*""~^ 'bedeuten.

84. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß R² CH₃-CH- und R-* -^J^-CH₂NH₂ bedeuten.

85· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CF₃CH(OH)- und R³ Phenyl bedeuten.

86. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R CF₃CH(OH)- und R^ -£VCH₂NH₂ bedeuten.

87. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CF,,CH(0H)- und R³ -v^-CH^COOH bedeuten.

88. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CF₃CH(OH)- und R³ -@~CH₂0H bedeuten.

89. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CF^CH(OH)- und R³ -^ β ! bedeuten.

90. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CF₃CH(OH)- und R³ - (£} bedeuten.

91. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CF₃CH(OH)- und R³ Jf\ bedeuten.

O^

92. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² CF₃CH(OH)- und R³ —- V^-CH₃ bedeuten.

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93. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R eine leicht entfernbare Schutzgruppe bedeutet, mit einem Glyoxalatester, worin der Estermolekülteil ein pharmazeutisch annehmbarer Estermolekülteil oder eine leicht entfernbare Schutz- bzw. Maskierungsgruppe, R¹, ist, unter Bildung einer Verbindung der Struktur

behandelt und anschließend unter Bildung einer Verbindung der Struktur

-2 _e3

OR

-OR¹

worin X ein Halogenatom bedeutet, halogeniert und anschließend mit Triphenylphosphin behandelt und eine milde, wäßrige Hydrolyse unter Bildung von

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15 902 Y

— O -R'

durchführt und anschließend die obige Struktur nach der Behandlung mit einem Oxydationsmittel cyclisiert.

94. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

B² B³

V ι

C-OR¹ '·

R ο

cyclisiert, worin # Phenyl bedeutet und R¹ eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe bzw. Estermolekülteil oder eine leicht entfernbare Schutz- bzw. Maskierungsgruppe bedeutet.

95.

Verbindung der Struktur

1 2
worin R und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen be·

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ye

₁₅ 902 γ 275 I 62 A

sitzen, R° und R" unabhängig voneinander substituiertes und unsubstituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Substituent oder die Substituenten bür R⁰/R" ausgewählt werden unter.Nitro, Chlor, Brom, Fluor oder Alkoxyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und R' eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe oder eine leicht entfernbare Schutz- bzw. Maskierungsgruppe bedeute.

96. Verbindung nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, daß R° und R" beide Phenyl bedeuten.

97. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, daß man

worin X Halogen bedeutet, mit einem Mercaptanreagens, R⁰SH, behandelt, das so ausgewählt wird, daß der Substituent R⁰ eingeführt wird.

98. Verfahren zur Herstellung von

CO₂R¹

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 95 mit einem organometallischen Reagens behandelt, das so ausgewählt wird, daß der Substituent R^ eingeführt wird.

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99. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 92 und einen pharmazeutischen Träger dafür enthält.

100. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform vorliegt und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 92 und einen pharmazeutischen Träger dafür enthält.

101. Verbindung der Strukturformel

12 ^ in der R , R und K^J die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.

102. Verbindung der Struktur

OR

-OR

worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet. 103. Verbindung nach Anspruch 102 der Struktur

OH

.NH

worin R H oder Acetyl bedeutet.

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104. Verfahren zur Herstellung einer Verbindtülg nacff

Anspruch 101 der Struktur

R¹Jj

worin R·⁵ Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignet geschütztes Zwischenprodukt der Struktur

OK

-NH

alkyliert.

105. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 102, der Struktur

dadurch gekennzeichnet, daß man

mit einem Alkylierungsmittel behandelt, das so ausgewählt wird, daß die Gruppe Ir eingeführt wird.

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OR'G'NA /NSPECTED