DE2950913A1 - Neue substituierte penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents
Neue substituierte penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelInfo
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
PROP. DR. DR. DIPL·. INO. DR. PHIL. DIPL. CHBM.
DR. INO. DR. RBR. NAT. DIPU CHBM.
TBLEPONl (Οββ) 87 βΒ SS
TBLBXt 6316208 I8AR D
as, sooo mOnchbn
München, 14.12.1979 M/20 355
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue
New York, N.Y.10022
USA
Neue substituierte Penemverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und
Arzneimittel
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
-X-
Die Erfindung betrifft neue, in 2-Stellung substituierte bzw.
in 2,6-Stellung disubstituierte Penemverbindungen, weiche antibiotisch wirksam sind. Die Erfindung schafft auch verschiedene
neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen, biologisch wirksamen Penemverbindungen brauchbar sind,
sowie verschiedene Arbeitsweisen zur Herstellung der Zwischenprodukte und der aktiven Verbindungen.
und lä'ßt sich systematisch als 7-0xo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.Q7-hept-2-en bezeichnen. Aus GrUnden der Einfachheit wird das genannte Ringsystem in der vorliegenden Anmeldung als "2-Penem"
bezeichnet. Das angewendete Numerierungssystem 1st folgendermaßen:
Erfindungsgemäß werden somit neue 2,6-disubstituierte Penemverbindungen der allgemeinen Formel I geschaffen:
03GC31/057"
SY-15QQB O
*ΥΎ
(AIk)-A-(AIk1J-R20
worin Z für Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe steht.
Alk fUr eine Cj-Cg-Alkylengruppe steht, die gewUnschtenfalls
durch einen C1-C4-AIkYIrCSt substituiert 1st«
A die Bedeutungen O, S, SO, SO2 oder NR21, worin R21 für
Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(niedrig)alkyi steht, besitzt,
R20 einen polaren Substituenten darstellt, ausgewählt unter
-NHOH, -NR22R23, worin R22 und R23 jeweils unabhängig voneInlander Wasserstoff oder (niedrig)Aikyl bedeuten, und -NO2,
und
worin Y Wasserstoff oder einen Rest mit den nachstehenden
Bedeutungsmöglichkelten darstellt:
(a) gewUnschtenfalls substituierte (niedrig)aliphatische
Reste, (niedrigicycloaliphatische Reste oder (niedrig)-Cyc1oa11phat1sch(n1edr1g)al1phat1sche Reste, «obei es
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SY-1B99B
sich bei den Substituenten um eine oder mehrere Hydroxy
gruppen oder (n1edr1g)A1koxygruppen , gewUnsch-
tenfalls substituierte Phenyloxyreste, gewlinschtenfaiis
subs1tut1erte Heterocyclyloxyreste, gewünschtenfalls
substituierte (n1edr1g)A1kylth1oreste, gewlinschtenfalls substituierte Phenylthioreste, gewünschtenfalls
substituierte Heterocyclylthioreste, Mercaptoreste,
Aminoreste, (niedrig)Alkylaminoreste, D1(niedrig)alkylaminoreste, (n1edr1g)Alkanoyloxyreste, (n1edr1g)Alkanoylaminoreste, gewünschtenfalls substituierte Phenylreste, gewünschtenfalls substituierte heterocyclische
Reste, Carboxyreste, Carb(n1edr1g)alkoxyreste, Carbamoy reste, N-(n1edr1g)A1ky1carbamoy1reste, N.N-D1(niedrig)-alkylcarbamoyireste, Halogenreste, Cyanreste, Oxoreste,
Thioxoreste, -SO3H, -OSO3H, -S02-(n1edr1g)Alkylreste.
(n1edr1g)Alkylsulf1nylreste, Nitroreste, Phosphonoreste
0
odtr -OP(ORe)(ORr),handelt, worin P.fi und Rr die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, wobei die Substituenten am (niedrig)Älky
thiorest eine oder mehrere Halogengruppen, Hydroxygruppen, (niedrig) Al koxygruppen. Aminogruppen, (n1edr1g)Alkanoylam1no
gruppen oder gewünschtenfalls substituiertes Phenyl oder heterocyclische Gruppen sind und wobei es sich
bei den obigen Phenylsubstituenten oder Heterocyclosubstituenten um eine oder mehrere Hydroxygruppen,
(niedrig)Aikoxygruppen,Halogengruppen, (niedrig)Alkylgruppen, Ha1ogen(n1edr1g)alkylgruppen, Methansulfonylgruppen, (n1edr1g)A1ky1th1ogruppen, Aminogruppen, (n1ed
r1g)Alkanoylaminogruppen, (niedrig)Alkanoyloxygruppen,
Carboxygruppen, Ca'rboxy(n1edr1g)alkylgruppen, Sulfogruppen oder Su1fo(n1edr1g)a1ky1gruppen handelt;
(b) -0R$, worin R$ fUr gewUnschtenfaUs substituierte
(nitdrig)Aikyireste oder (niedrig)Alkanoyireste oder
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gewUnschtenfaiis substituierte Phenyl- oder heterocyclische Reste steht, wobei es sich bei den Substituen
ten an den Alkyl- und Alkanoylgruppen um ein oder »ehre
re Halogenreste, Hydroxyreste, (niedrig)Aikoxyreste,
(niedrig)Aikyiaminoreste, D1(n1edr1g)a1ky1am1noreste,
Aminoreste, Oxoreste, (n1edr1g)Alkanoylam1noreste oder gewUnschtenfails substituierte Phenylreste oder heterocyclische Reste handelt und es sich bei den Substituenten an den Phenyl gruppen oder heterocyclischen Gruppen
um einen oder mehrere Hydroxyreste, (niedrig)Alkoxyreste, Halogenreste, (n1edr1g)Alky1rtstt· Halogen(n1edr1g)a1kylreste, Methansulfonylreste, (n1edr1g)Alkylth1o
reste, (n1edr1g)A1ky1am1noreste, D1(n1edr1g)alkylam1noreste, Aminoreste, (niedrig)Alkanoyiaminoreste, (n1edr1g)AUanoyloxyreste, Cirboxyreste, Carboxy(n1edr1g)alkylreste, Suiforcste oder Sulfo(n1edr1g)alky1reste
handelt;
(c) -S(O)nR., worin η für 0, 1 oder 2 steht und R. tilt zuvor definiert 1st;
(d) Halogen; und
(e) gewUnschtenfaiis substituierte Phenyl- oder heterocyclische Gruppen, wobei es sich bei den SubstUuenten
um einen oder mehrere Hydroxyreste. (niedrig)Alkoxyrest
HaTogenreste, (niedrig)Alkylreste, Helogen(niedrig)-alkylreste, Methansulfonylreste, (n1edr1g)Alkylth1oreste, Aminoreste, (n1edr1g)Alkylam1noreste, D1(n1edr1g)alky1am1noreste, (niedrig)Aikanoyiaminoreste·
(niedrig)Alkanoyloxyreste, Carboxyreste, Carboxy(n1edr1g)alkylreste, Sulforeste oder Sulfo(n1edr1g)alkylreste handelt;
sowie deren pharmazeutisch vertrVglich· Salze.
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M/20 355 - W-
SY-1599B AA
frvw^w . - j
Die Verbindungen der Formel I, worin Z flir Wasserstoff steht
(und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch
hydrolysierbaren Ester) sind wirksame antibakteriell MIttel.
Die restlichen Verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte
zur Herstellung der biologisch wirksamen Penemverbindungen.
Die zuvor offenbarten SubstHuentengruppen für die 2- bzw. 6-Pos
tionen des Penemrings können folgendermaßen nä'her definiert werden:
(a) Halogen umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugte HaIogensubstituenten sind Chlor und Fluor;
(b) (N1edr1g)A1ky1 umfaßt geradkettige und verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich, beispielsweise Methyl, Äthyl,
n-Propyl, Isopropyi, n-Bütyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, usw. Bevorzugte
(n1edr1g)Alkylsubst1tuenten weisen 1 bis 4 Kohlenstoffatome
am bevorzugtesten 1 bis 2 Kohlenstoffatome auf;
(c) (N1edr1g)al1phtt1sche Gruppen umfassen acyclische geradkettige und verzweigte, gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich. Die ungesättigten Reste können eine oder mehrere
Doppel- oder Dreifachbindungen aufweisen, sie enthalten jedoch vorzugsweise entweder eine Doppelblndung oder eine
Dreifachbindung. Zu Beispielen flir (n1edr1g)al1phat1sche Gruppen gehören Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl
tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propenyl,
Äthinyl und 2-Prop1ny1. Die bevorzugtesten aliphatischen
Reste sind (n1edr1g)Alkyl wie unter dem vorstehenden Punkt
(b);
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SY-1599B /\%.
*-
(d) (Niedrigjcycloaliphatische Reste sollen alicyclische gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis
8 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, darstellen. Der ungesättigte Ring kann ein oder
mehrere (vorzugsweise eine) Doppelbindungen aufweisen. Zu Beispielen für diese Gruppe gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, 1,3-Cyclohexadienyl und Cyclohexenyl;
(e) (N1edr1g)cycloal1phat1sch(n1edr1g)a11phat1sche Gruppen bedeuten cycloaliphatisch-aliphatische Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise 3 bis 6) 1m cycloalIphatischen
Ring und 1 bis 6 Kohlenstoffatome (vorzugsweise 1 bis 4,
am bevorzugtesten 1 bis 2) 1m aliphatischen Teil. Zu Beispielen gehören Cyclopropylmethyl, Cyclopropylüthyl, Cyclopropylpentyl, Cyclobutyla'thyl, Cyclopentylmethyl , Cyclohexylmethyl, Cyclopropenylmethyl, CyclopentenylSthyl , Cyclo
propyla'thenyl, Cyclopropyläthinyl, und dergleichen. Die bevorzugtesten Reste dieser Art sind Cycloalkylalkylreste,
in denen der Cycloalkyl teil 3 bis 6 Kohlenstoffatome und
der AlkylteH 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten;
(f) (N1edr1g)alkoxy umfaßt C1-Cg-Alkoxyreste, deren Alkylteil
wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st. Zu Beispielen gehören Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, und dergleichen. Bevorzugt sind C^-C^-Aikoxy, am bevorzugtesten sind C^-Cg-Alkoxy;
(g) (N1edr1g)A1ky1th1o umfaßt C1-Cg-Alkylthioreste. In denen
der Alkylteil wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st. Zu Beispielen gehören Methylthio, Äthylthio und n-Butylthio;
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(h) (N1edr1g)A1kylam1no umfaßt C^-Cg-Alkylaminoreste, in denen
der Alkylteil wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st. Zu Beispielen gehören Methylamine), ethylamino, n-Propylamino und n-Butylamino;
(1) D1(n1edr1g)alkylamino steht für Di-Cj-Cg-alkylamino, worin
jeder Alkylrest wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st. Zu Beispielen gehören Dimethylamine und Diäthylamino;
(j) (N1edr1g)Alkanoyloxy steht für Reste der Formel (niedrig)-0
Alkyl-C-O-, worin Alkyl wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st;
(k) (N1edr1g)Alkanoy1amino umfaßt Reste der Formel (niedrig)-0
Alkyl-C-NH-, worin Alkyl wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st;
(1) Carb(n1edr1g)alkoxy steht für -C-(n1edrig)Alkoxy, worin
(n1edr1g)Alkoxy wie unter dem obigen Punkt (f) definiert 1st;
(m) Ha1ogen(n1edr1g)alky1 steht fUr Alkyl res te, in denen ein
oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt sind;
(n) Sulfo(n1edrig)alkyl steht für -(CH2JnSO3H, worin η für 1
bis 6 steht;
(0) Carboxy(n1edr1g)alkyl steht für -(CH2JnCOOH, worin η für
1 bis 6 steht;
(p) Phenyl(niedrig)alkyl steht fUr -worin η fUr 1 bis 6 steht;
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SY-1599B /ft
**
(q) (N1edr1g)Alkanoyl steht für (niedrig)Alkyl-C-, worin Alkyl
wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st;
(r) N-(n1edr1g)Alkylcarbamoyl steht für (n1edr1g)Alkyl-HN-C-worin Alkyl wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st;
(s) N,N-D1(n1edr1g)carbamoyl steht für (niedrig)Alkyl ^ 2
(n1edr1g)Alkyl^N'C"
worin jeder Alkylrest wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st;
0 t (t) (N1edr1g)A1kylsulf1nyl steht fUr -S-(n1edrig)Alkyl, worin
(n1edr1g)Alkyl wie unter dem obigen Punkt (b) definiert 1st
Der hler verwendete Begriff "heterocyclische Gruppe" umfaßt
heteromonocyciIsche und heterobicyciIsche Reste mit aromatische^
Charakter, sowie geeignete teilweise oder vollständig gesStt1g-| te Reste, wobei die heterocyclischen Reste mindestens ein Hetero
atom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten und wobei diese Reste Über ein Ringkohlenstoffatom an
das Penem-Ringkohienstoffatom gebunden sind. Bei den bevorzugten heterocyclischen Gruppen handelt es sich entweder um 5- ode
6-gl1edr1ge monocyclIsche Reste oder um aneliierte 6,6- oder
5,6-bicyclische Reste. Zur Erläuterung geeigneter heterocyclischer Reste kann man die folgenden nennen:
U Ci U U-
ό- ο
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M/20 355 SY-1599B
■Ν·
CO
π. CJ
N' H
N -N N-N
N=N
N N
[ι η
N N
AJ
in
M/20 355 αϊ yS *
SY-1599B
und
co.
In gleicher Weise stehen die Begriffe Heterocyclyl(niedrig)-alkyl, Heterocyclylthio(niedrig)alkyl, Heterocyclyloxy und
Heterocyclylthio für -(CH2)n-Heterocyclyl , -(CH2)n-S-Heterocyclyl, -O-Heterocyclyl bzw. -S-Heterocyclyi , worin η für 1
bis 6 (vorzugsweise für 1 oder 2) steht.
Da in den in 2-Stel lung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt,
können diese Verbindungen entweder in Form racemischer Mischungen (R,S-Form) oder 1n Form der einzelnen dextrorotatorischen
und levorotatorischen (R- und S-Formen) optischen Isomeren vorliegen. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, 1n denen die
Konfiguration am 5-Kohienstoffatom der des natürlichen Penicillins entspricht (5R-Konfiguration). Substituenten an den
5- und 6-Posit1onen der 2,6-disubstituierten Penemverbindungen können zueinander in eis- oder trans-Position stehen. Wenn der
6-Subst1tuent am Penemgerüst ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
aufweist, werden die resultierenden Isomeren In der vorliegender Anmeldung als Isomere A, B, C bzw. D bezeichnet (vgl. Beispiel
5 hinsichtlich der Stereochemie). Das bevorzugte Isomere bei Verbindungen dieses Typs ist das Isomere B. Die Auftrennung der
verschiedenen optischen und geometrischen Isomeren kann durch Übliche Trenn- bzw. Auftrennmethoden erfolgen, die dem Fachmann
bekannt sind.
Die Erfindung umfaßt die Verbindungen der allgemeinen Formel I
In Form der Isomeren Mischungen und auch 1n Form der einzelnen
aufgetrennten Isomeren.
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SY-1599B ΊΤ
Zu den zuvor erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die nicht-toxischen Carbonsäuresalze, beispielsweise
nicht-toxische Metallsalze, beispielsweise das Natrium-, Kalium Calcium-, Aluminium- und Magnesiumsalz, das Ammoniumsalz und
Salze mit nicht-toxischen Aminen, beispielsweise mit Trialkylaminen (Triäthylamin), Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, H.N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Alkylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen mit
Penicillinen und Cephalosporinen eingesetzt werden. Wenn eine basische Gruppe anwesend 1st, umfaßt die vorliegende Erfindung
■auch pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, beispiels
weise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder mit geeigneten organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, beispielsweise Tr1f1uoress1gsäure, p-Toluolsulfonsäure ,
Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbi
säure und Äpfelsäure. Verbindung mit einer Säuregruppe und
einer basischen Gruppe können auch in Form innerer Salze vorliegen, d.h. in Form eines Zwitterions. Die Herstellung der
oben beschriebenen Salze kann nach Üblichen Arbeitswelsen zur
Herstellung von Salzen von ß-Lactamantibiotika, beispielsweise Penicillinen und Cephalosporinen, erfolgen.
Der Begriff "leicht entfernbare Esterschutzgruppe" besitzt auf dem Gebiet der ß-Lactame und Peptide eine fest umrissene Bedeutung. Viele Gruppen sind bekannt, die zum Schlitzen der
Carboxylgruppe während anschließender chemischer Reaktionen verwendet werden und die später durch Standardmethoden entfernt
werden können, um die freie Carbonsäure zu ergeben. Zu bekannten Esterschutzgruppen gehören 2,2,2-Trichloräthyl, tertiäres
Alkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, tertiäres Alkenyl mit
5 bis 7 Kohlenstoffatomen, tertiäres Alkinyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl, Alkanoylmethyl mit 2 bis 7 Kohlen
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S)I
X
295Q913
SY-1599B '
Stoffatomen, N-PhthalImidomethyl , Benzoylmethyl, Halogenbenzoyl
methyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, Benzhydryl , TrI-tyl, Trimethylsilyl, Triäthylsilyl , ß-Tr1methylsilyläthyl,
und dergleichen. Die Wahl einer Esterschutzgruppe hängt ab
von den anschließenden Reaktionsbedingungen, welche die Gruppe aushalten muß und den Bedingungen zur Entfernung der Gruppe.
Die Wahl einer geeigneten Gruppe 1st dem Fachmann ohne weiteres gegeben. Zur Verwendung als chemisches Zwischenprodukt 1st der
bevorzugte Ester der p-N1trobenzylester, der durch katalytische Hydrierung leicht gespalten werden kann. Um Verbindungen herzustellen, weiche funktionelle Gruppen aufweisen, die unter derartigen Bedingungen reduziert werden können, 1st eine bevorzugte Alternative der B-Tr1methyls1lyläthylester, der durch Behandlung mit Fluoridionen spaltbar 1st. Zu leicht entfernbaren
Esterschutzgruppen gehören auch physiologisch spaltbare Ester, d.h. diejenigen Ester, von denen auf dem Gebiet der Penicillin-
und CephalospoHn-Chemie bekannt 1st, daß sie Innerhalb des
Körpers leicht zur zugrunde Hegenden Säure gespalten werden können. Zu Beispielen flir derartige physiologisch spaltbare
Ester gehören Indanyl, PhthaHdyl, Methoxymethyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, Thienylglycyloxymethyl oder
Acyloxymethyl der Formel:
-CH2C-Y1
worin Y* für C1-C4-AUyI oder Phenyl steht. Besonders bevorzugte Ester dieses Typs sind Methoxymethyl, Acetoxymethyl,
Pivaloyloxymethyl, Phthaiidyl und Indanyl.
Es liegt auf der Hand, daß die Verbindungen der Formel I in
verschiedenen Solvatationszuständen vorliegen können. Die
wasserfreie Form, sowie die solvatisierten Formen (einschließlich der Hydrate) fallen in den Rahmen der Erfindung.
M/20 355 — - ** - *"*
SY-1599B
Im Hinblick auf die Verbindungen der Formel I sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, In denen Y für Wasserstoff oder
(niedrigjAlkyl steht, das gewünschtenfalls (vorzugsweise am
«-Kohlenstoffatom) durch Hydroxy substituiert 1st. Bevorzugtere Verbindungen mit der obigen Gruppe sind diejenigen, In denen
Y für Wasserstoff, Äthyl oder o(-Hydroxyäthyl steht. Noch bevorzugtere
Verbindungen der Formel I sind diejenigen, 1n denen
Y für Wasserstoff oder d-Hydroxyäthyl steht. Die bevorzugtesten
Verbindungen sind diejenigen, In denen Y für V-Hydroxya'thyl
steht.
Eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung besteht aus den
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der 2-Substituent der Formel:
-(AIk)-O-(AIk1J-R
entspricht, worin Alk, Alk* und R20 die vorstehenden Bedeutungen
besitzen. Als Beispiele für Substituenten, die zu dieser
Klasse gehören, kann man die folgenden nennen:
Z 2 2 2 · 2
-CH2OCH2CH2N(CH3J2, -C
-CH2OCH2CH2N(CH3J2, -C
-CH2OCH2CH2NHC3H7, -CH2OCH2CH2N(C3H7J2, -CH2
-CH2OCH2CH2CH2CH2Nh2, -CH2OCH2CH2CH2CH2NHCh3
-CH2OCH2CH2CH2CH2N(Ch3J2
-CH2CH2OCH2CH2N(CH3J2, -CH2CH2OCH2CH2CH2NHCh3, -CH2CH2OCH2CH2Ch2N(CH3J2,
-CH2CH2OCH2CH2N(CH3J2, -CH2CH2OCH2CH2CH2NHCh3, -CH2CH2OCH2CH2Ch2N(CH3J2,
.TU PU_nf*U PU MIi PlJ PLJ APLJ PLJ MLJf*U
Zi ίάΖ C, 22 3'
CH3 CH3
-CH2CH-OCH2CH2Ch2N(CH3J2, -CH2OCh2CH2NHOH, -Ch2OCH2CH2CH2NHOH
έ3Η7
-CH2CH2OCH2Ch2NHOH, -CH2OCH2CH2NO2, -CH2OCH2CH2CH2Ch2NO2,
-CH2CH2OCH2CH2NO2, -CHgCHOCHgCHgNHOH, -CH2CHOCH2CH2No2
CH3 C2H5
und -CH2OCH2CH2CH2CH2NHOh.
Innerhalb dieser Klasse von Verbindungen sind die bevorzugten
Gruppen diejenigen, 1n denen Y für Wasserstoff, Äthyl oder crf-Hydroxya'thyl steht. Die bevorzugtesten Gruppen sind diejenigen, 1n denen Y * Wasserstoff oder «X-Hydroxya'thyl und Insbesondere diejenigen, 1n denen Y «= o(-Hydroxylithyl.
Eine weitere bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung besteht
aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, 1n denen der 2-Subst1tuent der nachstehenden Formel entspricht:
-(AIk)-S-(AIk1J-R
20
worin Alk, Alk' und R.g die zuvor genannten Bedeutungen besitzen. Zu Beispielen fUr Substituenten dieser Klasse gehören:
-CH2SCH2CH2NH2, -CH2CH 2
-CH2SCH2CH2Ch2CH2NH2, -Ch2SCH2CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3J2
-CH2SCH2CH2NHC2H5, -CH2SCH2CH2N(C2Hg)2, -CH2SCH2CH2NHC4H9,
-CH2SCH2CH2N(C4Hg)2, --CH2SCH2CH2CH2N(C3H7J2, -CH2SCH2CH2CH2CH2NHCh3,
-CH2CH2SCH2CH2CH2Nh2, -CH2CH2SCH2CH2NH2, -CH2CHSCH2Ch2NH2,
CH3
-CH2SCH2CH2NHOH, -Ch2SCH2CH2CH2NHOH, -CH2SCH2CH2Ch2CH2NHOH,
-CH2CH2SCH2CH2NHOh, -CH2CH2SCH2CH2CH2NHOh, -CH2CHSCH2Ch2NHOH
C3H7
-CH2SCH2CH2NO2, -CH2SCH2CH2CH2NO2, -
030031/0576
Μ/20355 οι -ztf-
^emnqn
SY-15QQB η* 4*VU3 l>3
-CH2CH2SCH2CH2NO2 und -Ch2CH2SCH2CH2CH2NO2.
In dieser Klasse von Verbindungen sind die bevorzugten Gruppen
diejenigen, 1n denen Y für Wasserstoff, Äthyl oder «-Hydroxyüthyl steht. Bei den bevorzugtesten Vertretern steht Y für
Wasserstoff oder tf-Hydroxyä'thyl, Insbesondere für <*-Hydroxy-Bthyl.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht aus den nachfolgenden Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen:
(a) Y-H; 2-CH2OCH2CH2NH2;
(b) Y » tf-Hydroxya'thyl; 2-CH2OCH2CH2NH2;
(c) Y - H; 2-CH2OCH2CH2NHOH;
(d) Y - oi-HydroxySthyl; 2-CH2OCH2CH2NHOH;
(e) Y-H; 2-CH2SCH2CH2NH2;
(f) Y - ei-Hydroxy« thy I; 2-CH9SCH9CH9NH9;
L·
fc fc t
(g) Y - H; 2-CH2SCH2CH2NHOH;
(h) Y - oi-HydroxySthyl; 2-CH2SCH2CH2NHOH;
0
(1) Y - H; 2-CH2SCH2CH2NH2;
0 (j) Y- of-Hydroxyäthyl; 2-CH2SCH2CH2NH2;
0
(k) Y-H; 2-CH2SCH2CH2NHOH;
0 (1) Y - of-HydroxyHthyl; 2-CH2SCH2CH2NHOH;
(m) Y - H; 2-CH2OCH2CH2NO2;
(n) Y - of -Hydroxy X thy I; 2-CH2OCH2CH2NO2;
(ο) Υ - H; 2-CH2SCH2CH2NO2;
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SY-1599B
(ρ) Υ = (y-HydroxySthyl; 2-2
0
(q) Y=H; 2-CH2SCH2CH2NO2; und
0
(r) Y = <tf-Hydroxyäthyl; 2-CH
Besonders bevorzugt sind die zuvor beschriebenen Verbindungen»
1n denen Z 1n der Formel I ftir Wasserstoff steht, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch spaltbaren Ester,
beispielsweise die Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phthalidyl- und Indanylester.
Die bevorzugtesten erfindungsgemSßen Verbindungen sind diejenigen, 1n denen Y fUr Wasserstoff steht, oder noch bevorzugter,
in denen Y fUr oi-Hydroxya'thyl steht und der 2-Substituent fUr
-CH2OCH2CH2NH2 steht, Insbesondere die freien Säuren, deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch spaltbaren Ester.
Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II:
II
CO2R"
worin Y wie zuvor 1n Verbindung mit den Verbindungen der Formel I definiert 1st, Q für Phenyl oder (n1edr1g)Alkyl steht,
R" eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe darstellt und
0
030031/0576
M/20 355 -^- ««cnm η
In den Zwischenprodukten der Formel II steht Q vorzugsweise für Phenyl, R" steht vorzugsweise für p-N1trobenzyl und X und Y
sind vorzugsweise die in Verbindung mit den Verbindungen der
allgemeinen Formel I als bevorzugt genannten Substituentengruppen. Reaktive funktionelle Gruppen, beispielsweise Mercapto
gruppen, Aminogruppen und Hydroxygruppen in den Substituenten X und Y können während der überführung der Zwischenprodukte
zu den biologisch wirksamen Endprodukten durch Übliche Blockierungsgruppen geschützt sein.
Die Verbindungen I können nach einem oder mehreren der nachstehend diskutierten Reaktionswegen hergestellt werden. Die
verschiedenen synthetischen Wege können in drei Hauptverfahren aufgeteilt werden, abhängig von der E1nfUhrungsstufe des
6-Substituenten, d.h. des Restes Y. So wird 1m Verfahren I der 6-Subst1tuent in das ursprungliche Ausgangsmaterial eingeführt. Beim Verfahren II wird der Substituent Y am Ende der
Synthese eingeführt, und 1m Verfahren III wird der Substituent Y während der Synthese eingeführt. Jedes dieser drei Hauptverfahren kann wiederum hinsichtlich der Arbeitsweise zur Einführung des gewünschten 2-Subst1tuenten, d.h. des in den nachfolgenden Schemata dargestellten Restes X, variieren. Im allgemeinen 1st es bevorzugt, den Substituenten Y in der Mitte der
Synthese einzuführen und den Substituenten X durch Acylierung der Mercaptidzwischenprodukte III oder III., die nachstehend
gezeigt sind, einzuführen, da diese Arbeltswelsen sich als die
allgemein anwendbarsten Methoden erwiesen haben.
Die einzelnen Stufen des Verfahrens I können dem nachfolgenden
Schema entnommen werden:
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M/20 SY-1599B
Verfahren I (Variation 1): Frühzeitige Einführung des 2-Substi
tuenten
O
Il
XC-SNa
pH 7.5
CHO
-N
O
Il
SC-X
SOCl.
OH
CO2R"
SC-X
P0,
Base
CO2R"
CO2R"
entschUtzen
Il
CH3C
030031/057G
M/20 355
SY-1599B
SY-1599B
Verfahren I (Variation 2): Spätes Einführen des 2-Substituenten
SAc
CHO I
CO2R"
CH3C-SNa pH
SAc
CO2R'
SOCl.
P0.
Base
^ n ^ SAc
MA
Base
SM
O
Il
X-C- © ■>-r
X-C- © ■>-r
SC-X
CO2R"
entschützen
Il
X-C- ©
MA
MA
Acylierungsmittel Schwermetall salz
030031/0576
M/20 355
SY-1599B
Verfahren I (Variation 3): Späte Einführung des 2-Substituenten
Y Y-CH=CH-OAC CSI^
O ^H
pH 7.5 ^
SC0.
CHO
CO-,R"
2 O
SC0,
P0.
ßase
SM
O Il X-C-
SC0:
OH
CO2R"
SC0-
CO2R'
O
SC-X
SC-X
CO2R*
SOCl.
MA
N^ ^P03 Base
entschützen
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Beim Verfahren I wird ein Vinylester (Y = H oder ein in Verbindung mit den Verbindungen I definierter Rest), der den gewünschten 6-Substituenten aufweist, zum gewünschtenfalls in 1-Stellung
substituierten 4-Acetoxy-2-azetidinon überführt, indem man eine Cycloadditionsreaktion mit Chlorsulfonylisocyanat (CSI), gefolgt
von Reduktion mit einem organischen Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumsulfit, durchführt. Die CSI-Reaktion wird günstigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, bei einer Temperatur von 00C oder darunter,
durchgeführt. Man kann die Reduktionsstufe in einer wäßrigen
oder wäßrig-organischen Reaktionsmischung bei einer Temperatur von O0C oder darunter und einem leicht basischen pH durchführen.
Nach der Bildung des 4-Acetoxy-2-azetidinons läßt sich das Verfahren I in drei verschiedene Reaktionswege aufteilen. Bei einem
Weg (Variation 1) wird das Azetidinon mit einer Thiolsäure 0
X-C-SH, worin X wie zuvor in Verbindung mit den Verbindungen I definiert ist, oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise wäßrig oder wäßrig-organisch) umgesetzt. Die Verdrängung der Acetoxygruppe führt zur Einführung de
gewünschten 2-Substituenten im Azetidinon in dieser Stufe. Die Verdrängungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur
oder darunter und einem leicht basischen pH (H 7,5) durchgeführt
Wenn Y^H, werden eis- und trans-Isomere des erhaltenen
Azetidinons vorzugsweise an diesem Punkt des Verfahrens aufgetrennt (beispielsweise durch Chromatographie). Die vorstehend
aufgeführten Variationen 2 und 3 dienen dazu, das 4-Acetoxy-2-azetidinon in das 4-Acetylthio-2-azetidinon bzw. 4-Tritylthio-2-azetidinon zu überführen und zwar durch nukleophile Verdrängung
mit Thioessigsäure bzw. Triphenylmethylmercaptan (oder einem Salz davon, beispielsweise dem Natriumsalz).
Il
Dann wird das 4-Thioazet1dinon mit einem Glyoxylatester HC-CO2R"
worin R" eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe darstellt,
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beispielsweise p-Nitrobenzyl oder Trimethylsilyläthyl , oder
einem reaktiven Oxoderivat dieser Verbindung, beispielsweise einem Hydrat, in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen), vorzugsweis
bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 500C und am bevorzugtesten bis herauf zur Rückflußtemperatur) umgesetzt. Wenn man
ein Hydrat des Esters verwendet, kann das erhaltene Wasser azeotrop oder mit Hilfe von Molekularsieben entfernt werden.
Das Hydroxyesterprodukt wird als Mischung von epimeren Verbindungen gebildet, die gewünschtenfal1s gereinigt werden können, beispielsweise durch Chromatographie. Sie können aber^auch
in der nachfolgenden Stufe unmittelbar eingesetzt werden.
Die Oberführung des Hydroxyesters zum entsprechenden Chlorester
wird durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel (beispielsweis
SOCKf POCl3, PCl5 und dergleichen) in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Methylenchlorid, Dioxan und dergleichen) in Gegenwart
oder Abwesenheit einer Base, vorzugsweise eines aliphatischen
tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin) oder eines hetero cyclischen tertiären Amins (beispielsweise Pyridin oder
Collidin) erzielt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei ungefähr -100C bis Raumtemperatur durchgeführt. Das Chloresterprodukt wird als Mischung von epimeren Verbindungen erhalten,
die gewünschtenfalls vor der Verwendung in der nachfolgenden Stufe gereinigt werden können.
Das Phosphoran-Zwischenprodukt kann durch Reaktion des Chloresters mit einem geeigneten Phosphin (vorzugsweise Triphenylphospin oder ein Tri(niedrig)alkylphosphin, beispielsweise
Triäthylphosphin oder Tri-n-butylphosphin) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan,
oder einem aliphatischen, cycloaliphatisehen oder aromatischen
Kohlenwasserstoff (beispielsweise Hexan, Cyclohexan, Benzol,
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M/20 355 SY-1599B
Toluol, und dergleichen) in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines organischen tertiären Amins, beispielsweise Triethylamin,
Pyridin oder 2,6-Lutidin, erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems durchgeführt.
In dieser Stufe teilt sich das Verfahren wieder in zwei Wege auf. Bei Variation 1 (bei der der 2-Stubstituent bereits eingeführt wurde), "wird das Phosphoran-Zwischenprodukt in die gewünschte Penemverbindung überführt, Indem man in einem inerten
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von eben oberhalb Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems thermisch cyclisiert. Am zweckmäßigsten erfolgt die
Cyclisierung unter Rückflußbedingungen. Zu geeigneten inerten
organischen Lösungsmitteln gehören aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise
Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), Äther (Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethoxyäthan), Carbonsäureamide (beispielsweise Dimethylformamid), Di-C.-Cg-alkylsulfoxide (beispielsweise Dimethylsulfoxid) oder ein C^Cg-Alkanol (beispielsweise Methanol,
Äthanol, tert.-Butanol) oder eine Mischung davon.
Bei den Variationen 2 und 3 wird das Phosphoran in ein Schwermetallmercaptid der Formel III oder 11 Ia überführt:
III
O3UU3i/Ub76
SY-1599B
oder
^SHgCOOCH3 (Q)3
CO2R"
IHa
worin Q vorzugsweise für Phenyl oder (niedrig)Alkyl steht, χ für
1 oder 2 steht und M die Bedeutungen Cu(II), Pb(II) oder Hg(II) besitzt, wenn χ für 2 steht oder für Ag(I) steht, wenn χ für 1
steht. Die Mercaptidbildung wird durch Reaktion des Phosphorans mit einem Salz von Hg(II), Pb(II), Cu(II) oder Ag(I) oder mit
(Methoxycarbonyl)Quecksilber(I I)acetat in einem Methanol-enthaltenden
Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Anilin, Pyridin, Collidin,
2,6-Lutidin, eines Alkalimetallcarbonats und dergleichen, erziel
Eine bevorzugte Base ist Pyridin. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur
oder gewünschtenfal1s unter mäßigem Kühlen oder Erwärmen durchgeführt werden. Das Anion (A) des Schwermetallsalzes kann
Irgendein Anion sein, das 1m gewählten Lösungsmittel ein lösliches
Salz ergibt, beispielsweise NO3", CH3COO", BF-", F",
ClO4", NO2", CNO", und dergleichen. Dann wird das Mercaptid-Zwi-
schenprodukt mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, das die
O
Il
Einheit X-C-, worin X den gewünschten Penem-2-Substituent darstellt,
einführt. Das Acyllerungsmittel
O O
O O
Il Il
(X-C- ©) kann die Säure X-C-OH oder ein reaktives f unktionel les
Derivat davon sein, beispielsweise ein Sä'urehalogenid (vorzugsweise
Sä'urechlorid), Sä'ureazid, Sä'ureanhydrid, ein gemischtes
Säureanhydrid, ein aktiver Ester, aktiver Thioester, und der-
030031/0576
M/20 355 -φ-
gleichen. Die Acylierung wird in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt (beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, oder einem Äther, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther), und,
wenn man ein Säurederivat verwendet, in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Tri(niedrig)alkylamins (beispielsweise Triethylamin) oder einer tertiären organischen Base
beispielsweise Pyridin, Collidin oder 2,6-Lutidin. Wenn die freie Säure eingesetzt wird, führt man die Acylierung in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels durch, beispielsweis
eines Carbodiimids , z.B. N ,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die
Acylierung des Mercaptids kann über einen weiten Temperaturbereich erfolgen, sie wird jedoch vorzugsweise zwischen ungefäh
-2O0C und +250C durchgeführt. Nach der Acylierung wird das erhaltene Phosphoran wie zuvor beschrieben cyclisiert, wobei man
den gewünschten Penemester erhält.
Es wurde festgestellt, daß die Bildung des Phosphorans über
das Mercaptid-Zwischenprodukt (Variationen 2 und 3) zu einem Produkt führt, das eine wesentlich bessere Reinheit aufweist
als ein Produkt, das nach dem konventionelleren Weg gemäß Variation 1 erhalten wurde.
Sobald das Carboxyl-geschützte Penem gebildet ist, kann man die
Schutzgruppe durch übliche Entschützungsmethoden entfernen (beispielsweise Hydrolyse, Hydrieren oder Photolyse), um die
entschützte Penemverbindung zu ergeben. Die Entfernung des p-Nitrobenzylesters beispielsweise kann durch katalytisches
Hydrleren in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise Palladium oder Rhodium, einschließlich deren Derivate,
beispielsweise Oxide, Hydroxyide oder Halogenide, erfolgen, wobei der Katalysator gewünschtenfalIs auf einem üblichen Träger, beispielsweise Aktivkohle oder Diatomeenerde, aufgebracht
ist. Ein nicht-reduzierbares wäßriges oder nicht wäßriges inertes Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthanol,
030031/0576
03,
M/20 355 <>" - X -
SY-1599B
Methanol, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan|,
wird verwendet. Man kann die Hydrierung bei atmosphärischem Druck oder bei erhöhtem Druck durchführen. Sie wird zweckmäßig
bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von ungefähr 1 bis Stunden durchgeführt, abhängig vom eingesetzten Lösungsmittel
und Katalysator.Wenn man ein Äquivalentgewicht Base, beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetal1 hydroxid oder ein
Amin während der Hydrierung einsetzt, kann man das Produkt in Form eines Carbonsäuresalzes gewinnen. Die Spaltung des ß-Trimethylsilyläthylesters, einer anderen brauchbaren Schutzgruppe,
wird zweckmäßig erzielt, indem man mit einer Quelle für Fluoridionen behandelt. Andere Esterschutzgruppen können in
gleicher Weise durch dem Fachmann bekannte Arbeitsweisen entfernt werden.
Bei einem zweiten Hauptverfahren (Verfahren II) ist die Reaktionssequenz wie nachstehend dargestellt:
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
Verfahren II (Variation 1): Frühzeitige Einführung des 2-Substi
tuenten
CH2=CH-OAc
-N.
.SC-X
O Il XC-SNa
pH
CHO
J Νν
O
II
SC-X
II
SC-X
CO2R"
SOCl.
r—r
Il
sc-x
CO2R"
Base
ΓΤ
SC-X
Base
entschützen
CO_H
030031/0576
M/20 355
SY-1599B
Verfahren II (Variation 2): Späte Einführung des 2-Substituenterj
OAc
AcSNa
pH 7.5
-SAc
-N
SOCl.
SAc
P0.
Base
CO2R"
ι—r
SAc
CO2R*
MA
Base
SM
O Ii X-C-
rf
SC-X
CO2R'
Base
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
- yr-
entschlitzen
Verfahren II (Variation 3): Späte Einführung des 2-Substituenten
O ^
03CSNa pH 7.5
SC0.
nr
J N-
SC0.
CO2R*
| ι—f | CO2R" | SOCl2 | |
|
CHO
CO2R" Q<? |
SC03 | ||
| J— N\^P03 | MA | ||
| P03 ^ | CO2R" | Base | |
| Base | |||
030031/057G
M/20 355
SY-1599B
-X-
SM
O Il X-C-
CO2R1
O
.SC-X
.SC-X
CO2R'
Base
entschlitzen
Es ist ersichtlich, daß das Vorfahren II im wesentlichen dem
Verfahren I gleich ist (mit der Ausnahme, daß Y für H stehen muß) und zwar bis zur thermischen Cyclisierungsstufe, die zum
2-substituierten Penem führt. Jedoch wird gewlinschtenfalls zu diesem Zeitpunkt ein 6-Substituent eingeführt, indem man
das 2-Penem mit einem geeigneten Elektrophil in einem inerten
Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether,
Dimethoxyä'than und dergleichen) in Gegenwart einer starken
Base umsetzt. Bei dieser Arbeitsweise kann man das 2-Penem in Form der freien Säure (wie zuvor beschrieben durch Entblockieren
erhalten) in Gegenwart von ungefähr 2 Äquivalenten Base umsetzen, oder man kann alternativ einen geeigneten 2-Penemester
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3?
M/20 355 - 2& - 2 C 5 C 9 1 3
in Gegenwart von ungefähr 1 Äquivalent Base einsetzen. Jegliche
Ester, der gegenüber Anionenchemie inert ist (die Reaktion
umfaßt die Bildung eines Anions mit einer Base, gefolgt von Reaktion des Elektrophils mit dem Penemanion) kann eingesetzt
werden, beispielsweise (niedrig)Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl,
n-Propyl oder tert.-Butyl, Phenyl, Trichloräthyl , Methoxymethy Silyl, beispielsweise Trimethylsi IyI oder tert.-Butyldimethylsilyl, und dergleichen. Penemester mit aktivierten Methylengruppen, beispielsweise p-Nitrobenzyl, sind nicht geeignet.
Wenn der 2-Penemester dieser Art angehört, muß er zuerst entblockiert werden und dann entweder in Form der freien Säure
eingesetzt oder in einen geeigneten Ester überführt werden. Die jeweilige eingesetzte Base ist nicht kritisch und die üblichen starken Basen, beispielsweise Natriumhydrid, Phenyllithium oder Butyl 1ithium, sind geeignet. Am bevorzugtesten
verwendet man jedoch ein Lithiumdisilylamid oder ein Lithiumdialkylamid , beispielsweise Lithiumdicyclohexylamid (LDCA),
Lithiumdiäthylamid, Lithiumdimethylamid oder Lithiumdiisopropyl
amid (LDA). Das Elektrophil wird so ausgewählt, daß bei der Reaktion des Anions der gewünschte Substituent Y gebildet wird.
Es kann sich hierbei beispielsweise um ein Halogen (beispielsweise Br2I J2). ein Alkylhalogenid (beispielsweise CH3J) oder
ein ähnliches Halogenid, beispielsweise ein aliphaitsches,
cycloaliphatisches , cycloaliphatischaliphatisches Halogenid,
ein Phenyl(niedrig)alkylhalogenid, ein heterocyclisches Halogenid, ein heterocyclisches Thiohalogenid, ein heterocyclisches
Thio(niedrig)alkylhalogenid oder ein heterocyclisches (niedrig)Alkylhalogenid, ein Tosylat oder ein Mesylat (beispielsweise CH3CH2OSO2-^ y-CH3, CH3CH2OSO2CH3,
(3CH2CH2CH2OSO2CH3 und dergleichen),
0
ein Epoxid (beispielsweise /Λ ), ein Episulfid (beispiels-
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weise /A ), einen Aldehyd (beispielsweise CH3CHO, C6H5CH2CHO),
ein Keton (beispielsweise CH1COCH,, ) oder einen Ester
0 J I J
(beispielsweise CH3CH2COOCH3 oder CgH5COOCH3) handeln. Repräsentative Beispiele für andere geeignete Elektrophile sind nachstehend zusammengestellt:
CH3=CH-CH2Br
α
α
Br CH3CCH-CH2
O
CH3CCH2Cl
Br I Br CH3CH-CH3
Cl ' 0CH2Br
Cr
CH2SCH2Cl
0CH=CHCHO 0
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-X-
2S50913
Das am meisten bevorzugte Elektrophil ist Acetaldehyd, der zum
6-Hydroxyäthylsubstituenten führt. Die Einführung des 6-Substituenten
bei dieser Arbeitsweise wird vorzugsweise unter Kühlen (beispielsweise -80° bis 00C) nach der im Canadian Journal of
Chemistry, ^(19), 3196 bis 3201 (1972) beschriebenen allgemeinen
Arbeitsweise durchgeführt.
Nach der Bildung des gewünschten 2,6-Penems kann eine gegebenenfalls
vorliegende Esterschutzgruppe wie zuvor diskutiert entfernt werden, um das entschlitzte Produkt zu ergeben.
Das dritte Hauptverfahren (Verfahren III) läßt sich dem nachfolgenden
Schema entnehmen:
Verfahren III (Variationen 1 und 2):
SC0.
,SC0,
-N
'H,
Base
,SC0.
entschützeir
MA/ßase
O3C031/O57C
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yr·
HO
CO2R"
SC0.
OH
CO2R'
SOCl.
L^w-ci
CO2R"
P03 ßase
SC0:
MA/Base 2S5C9-3
SB
Il _
x-c- Θ
O .
H _x
-N,
entschützen 0
■*-χ
CHO
O II SC-X
CO2R1
SOCl.
03CC31/057G
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Vr
SM
Ρ0.
CO2R'
O Il SC-X
entschiitzen
entschützen
B = BIockierungsqruppe für den Ri nestickstof '
Das 4-Tritylthio-2-azetidinon gemäß Verfahren III wird wie in
Verfahren II beschrieben (Variation 3) gebildet. Der Ringstickstoff des Azetidinons wird dann durch eine übliche, leicht entfernbare Blockierungsgruppe geschützt, beispielsweise durch
TriorganosiIyI (z.B. Trimethylsi IyI oder tert.-Butyldimethylsilyl), Methoxymethyl, Methoxyäthoxymethyl , Tetrahydropyranyl,
und dergleichen. Die Einführung des gewünschten Substituenten Y in der 1-Position des Azetidinons wird dann durch Reaktion des
entsprechenden Elektrophils mit dem N-geschützten Azetidinon in Gegenwart einer starken Base erreicht (Reaktionsbedingungen wie
zuvor in Verbindung mit Verfahren II beschrieben). In diesem Zeitpunkt teilt sich das Verfahren in zwei Wege, abhängig von
der Zeit des Entschützens des Azetidinons.
Bei einem Weg wird das N-geschützte Zwischenprodukt durch üblich
Arbeitsweisen entblockiert (beispielsweise Säurehydrolyse) und
dann über Esterbildung, Chlorierung des Hydroxyesters, Umwandlung des Chloresters in ein Phosphoran, Umwandlung des Phospho-
rans in ein SchwermetalImercaptid, Acylierung des Mercaptids
0
Il
mit X-C-0 , thermische Cyclisierung des erhaltenen Phosphorans
unter Bildung des 2,6-Penemesters und Entfernung der Carboxylschutzgruppe in die 2,6-Penemverbindung überführt. Die Reaktions
bedingungen für diese Stufen sind wie zuvor in Verbindung mit Verfahren II (Variation 3) offenbart.
0
Mercaptid mit der Einheit % r r\ acyliert wird, die N-Schutz
gruppe entfernt wird, das entschützte Azetidinon mit dem Glyoxylatester umgesetzt und chloriert wird, der Chlorester mit
dem Phosphin umgesetzt wird, um das Phosphoran zu ergeben, das Phosphoran cyclisiert wird, um den Penemester zu ergeben und
die Carboxyl schutzgruppe entfernt wird, um das 2,6-Penem zu bil-
den. Die Reaktionsbedingungen für diese Stufen sind wie zuvor offenbart.
Bei der Herstellung der 2-Penemverbindungen oder 2,6-Penemverbindungen nach den obigen Arbeitsweisen können freie funktionel-Ie Gruppen in den Substituenten X oder Y, die an der Reaktion
nicht teilnehmen, temporär in an sich bekannter Weise geschützt werden, beispielsweise im Falle von freien Aminogruppen durch
Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, im Falle freier Hydroxyl gruppen beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung,
im Falle von Mercaptogruppen durch Veresterung, im Falle freier Carboxylgruppen oder Sulfogruppen beispielsweise durch
Veresterung, einschließlich Silylierung. Nachdem die Reaktion
erfolgt ist, können diese Gruppen gewünschtenfalIs einzeln oder
gemeinsam 1n an sich bekannter Weise wieder freigesetzt werden.
Es ist auch möglich in den Verbindungen der allgemeinen Formel I
die 2- und/oder 2,6-Substituenten während oder am Ende der Reaktionen nach bekannten Arbeitsweisen funktionell zu modifizieren, um andere Substituenten zu erhalten, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden. So kann man beispielsweise
Carbonylgruppen zu Alkoholgruppen reduzieren, ungesättigte aliphatische Gruppen können halogeniert werden, Aminogruppen können
alkyliert oder acyliert werden, Nitrogruppen können zu Hydroxylaminogruppen und Aminogruppen umgesetzt werden, Hydroxylgruppen
können verestert oder verethert werden, und dergleichen.
Die Penemverbindungen in Form der freien Säure können in deren pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden oder in
leicht spaltbare Ester (insbesondere physiologisch spaltbare Ester). Man kann Salze bilden indem man die freie Säure mit
einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten nicht-toxischen Säure oder Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und dann
das gewünschte Salz gewinnt, beispielsweise durch Lyophilisieren oder Ausfällen. Ester (insbesondere physiologisch spaltbare
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Ester) können in analoger Weise zur Herstellung der entsprechenden Ester von Penicillinen und Cephalosporinen hergestellt
werden. Mischungen von Isomeren können nach bekannten Arbeitsweisen in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Mischungen
diastereomerer Isomerer können beispielsweise durch fraktionier
te Kristallisation, durch Adsorptionschromatographie (Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie) oder durch
andere geeignete Trennmethoden aufgetrennt werden. Racemate können in die Antipoden in üblicher Weise aufgetrennt werden,
beispielsweise durch Bildung einer Mischung diastereomerer Salze mit optisch aktiven, salzbildenden Reagentien, Auftrennung der diastereomeren Salze und Oberführung der Salze in die
freien Verbindungen, oder durch fraktionierte Kristallisation
aus optisch aktiven Lösungsmitteln.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:
S-T
CO2R"
worin Q für Phenyl oder (niedrig)Alkyl) steht, R" eine leicht
entfernbare Estergruppe darstellt, X für -(AIk)-A-(AIk1J-R2Q
steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unmittelbar oberhalb Raumtemperatur bis zur Rlickf1ußtemperatur des Lösungsmittels cyclisiert, in an sich bekannter Weise die entfernbare Estergruppe abspaltet und gewünschtenfalIs eine Verbindung der allgemeinen Formel I, 1n der
Y für H steht, in eine Verbindung, in der Y für einen Substi-
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tuenten steht, überführt, indem man das Produkt mit einem entsprechenden Elektrophil in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base behandelt.
Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen, nach denen Verbindungen als Zwischenprodukte oder als Ausgangsmaterialien
eingesetzt werden und mit denen restliche Verfahrensstufen
durchgeführt werden oder bei denen das Verfahren an dieser Stel Ie beendet wird. Ausgangsmaterialien können in Form von Derivaten eingesetzt werden oder während der Reaktion gebildet werden
Die durch die Erfindung geschaffenen Penemverbindungen in Form der freien Säure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze
und physiologisch spaltbaren Ester haben sich als wirksame Breitbandantibiotika erwiesen, die zur Behandlung infektiöser
Erkrankungen beim Menschen und bei Tieren durch gram-negative
und gram-positive Organismen brauchbar sind. Die Verbindungen sind auch wertvoll als Beifuttermittel in Tierfutter und als
Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Rindern.
Die 2-penemsäuren (und deren physiologisch spaltbaren Ester und pharmazeutisch verträglichen Salze) nach der vorliegenden
Erfindung (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y = H) besitzen per se eine antibakterielle Wirksamkeit und
sind ferner als Zwischenprodukte brauchbar (bevorzugt in ihrer Carboxyl-geschUtzten Form) zur Herstellung der 2,6-disubstituie
ten Penemverbindungen der Formel I über Bildung eines Anions und Reaktion mit einem Elektrophil.
Die durch die vorliegende Erfindung geschaffenen aktiven Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die zusätzlich zum aktiven Bestandteil einen
pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können oral und parenteral verabreicht
werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester
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Form vorliegen, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten
oder Dragees, oder in flüssiger Form, beispielsweise in Form
von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Bei der Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen oral oder parenteral in einer Menge
von ungefähr 5 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 5 bis 20 mg/kg/Tag in aufgeteilter Dosis, beispielsweise drei- oder
viermal täglich, verabreicht werden. Sie werden in Dosiseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250 oder 500 mg
aktiven Bestandteil zusammen mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Erfindung erlaubt die Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Tieren, insbesondere bei Warmblütern und Säugern, wobei
man eine Säure der allgemeinen Formel I oder einen physiologisch spaltbaren Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
oder eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge verabreicht, die ausreicht, die genannte Infektion zu bekämpfen.
Es folgen Beispiele zur Erläuterung der Herstellung der Ausgangsmaterialien und Endprodukte der vorliegenden Erfindung.
Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. Aus Gründen der Einfachheit werden in den Beispielen bestimmte Abkürzungen verwendet. Die Definitionen der weniger trivialen Abkürzungen sind
folgendermaßen:
pet. Äther Petroläther
h Stunde
Celite Warenzeichen von Johns-ManvilIe Products Corporation
für Diatomeenerde
RT Raumtemperatur
PNB p-Nitrobenzyl
030Q31 /057b
M/20 355 SY-1599B
LAH
n-BuLi
MIBK
Et
Tr
Me
THF
pH
DMF
TEA
PNBG
THP
TFA
HMPT
(oder HMPA)
LDA
Ac
Ms
DMAP
psi
Li thiumaluminiumhydrid
n-Butyl1ithium
Methylisobutylketon
CH3-
Phenyl
p-Nitrobenzylglyoxylat
CH3CO-
CH3SO2-
4-Dimethylaminopyridin
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Herstellung der Ausgangsmaterialien
Herstellung von 4-Tritylthio-2-azetidinon-Zwischenprodukten
1. 1-(Trimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
sei
Si(Me)
Eine Lösung von 345 mg (1 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon, 80 mg (0,5 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und
55 mg (0,5 mMol) Chlortrimethylsilan in 20 ml Dichlormethan erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluß. Engt man die Reaktionsmischung ein, so erhält man praktisch die reine Titelverbindung.
6 (ppm, CDCl3): 7,32 (15H, m, aromatisch), 4,22 (1H, dd,
H-4), 2,67 (1H, dd, J = 4,1, J = 16, H-3), 2,22 (1H, dd, J = 2,2, J ■ 16, H-3),
0,3 (9H, s, CH3).
2. 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
f-3
sz$
-CH-
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M/20 355 ^
Man gibt tropfenweise während 5 Minuten 1,62 ml (11,6 mMol) Triäthylamin zu einer auf 00C gekühlten
und gerührten Lösung von 3,5 g (10,1 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon und 1,68 g (12,7 mMol)Chlor-tert.-butyldimethylsilan
in 35 ml DMF. Man rührt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit
250 ml Wasser und dann mit 200 ml Äther. Man wäscht die organische Phase mit 3 χ 50 ml Wasser, trocknet und engt
ein, wobei 4,33 g eines Öls zurückbleiben. Kristallisation aus Pentan ergibt insgesamt 4,1 g (89 %) der Titelverbindung
in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 113-4 0C.
6 (ppm, CDCl.): 7,45 (15H, m, aromatisch), 4,2 (1H, dd, H-4),
2,63 (1H, dd, J=4, J = 16, H-3), 2,13 (1H, dd, J = 2, J = 16, H-3), 1,0 (9H, s, t-But.),
0,35 (6H, s, Me).
vc»o 1735 Cm~1·
Analyse C38H33 NOSSi
berechnet:
gefunden:
gefunden:
3. 1 -Methoxymethyl^-tritylthio^-azetidinon
| C | ,15 | H | 24 | N | 05 | S | 97 |
| 73 | ,27 | 7, | 32 | 3, | 97 | 6, | 94 |
| 73 | 7, | 2, | 6, | ||||
Man gibt eine Lösung von 1,38 g (4,0 mMol) 4-tritylthio-2-azetidinon
in 10 ml THF zu einer gut gerührten Suspension
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Β»
Μ/20 355 - 4Τ
von Natriumhydrid (200 mg, kommerzielle Reinheit 50 %,
4,1 mMol gewaschen mit Pentan) in 10 ml THF, die man bei
-15 0C hält. Man gibt 12 Tropfen Methanol zu und rührt
die Mischung 0,5 Stunden bei -15 0C. Dann gibt man 0,58 g
(4,6 mMol) Methoxymethylbromid zu, rührt die Mischung 2 Stunden, verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser und Kochsalzlaüge, trocknet und engt ein, wobei dann 1,72 g
eines UIs zurückbleiben. Kristallisation aus Pentan ergibt einen weißen Feststoff (1,41 g) Fp. 72-76 0C
6 (ppm, CDCl3): 7,3 (15H, m, aromatisch), 4,4 (3H, m, NCH3O
und H-4), 3,22 (3H, s, CH3), 2,76 (2H, m,H-3)
4. 1-(Methoxyäthoxymethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
Zu einer auf 5 0C gekühlten Suspension von 322 mg (1 mMol)
Tetrabutylammoniumbromid und Kaliumhydroxid (85 %-ig, 70 mg, 1,1 mMol) in 10 ml Dichlormethan gibt man unter heftigem
Rühren 345 mg (1 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon und 187 mg (1,5 mMol) Methoxyäthoxymethylchlorid. Man rührt die
Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, dampft das Lösungsmittel ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und
Äthylacetat. Die getrocknete organische Phase wird eingeengt, wobei man 415 mg eines viskosen UIs erhält.
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Reinigen durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Äther(5 %)-Dichlormethan ergibt 206 g (48 %)
der Titelverbindung in Form eines Öls.
6 (ppm, CDCl3): 7,30 (15H, m, aromatisch), 4,57 (2H, AB
Quartett, N-CH2O), 4,46 (1H, dd, H-4),
3,50 (4H, s, OCH2CH2O), 3,30 (3H, s, CH3),
2,75 (2H, m, H-3).
5. 1 - (2 · -Tetrahydropyranyl) ^-tritylthio^-azetidinon
1,6 ml (1,6 molar, 2,56 mMol) n-Butyl-lithium gibt man
tropfenweise zu einer Lösung von 863 mg (2,5 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon in THF und hält die Temperatur bei -78°C.
Nachdem man 15 Minuten gerührt hat gibt man 560 mg (4,7 mMol) 2-Chlortetrahydropyran zu und läßt die Reaktionsmischung
sich während 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Äthylacetat, wäscht mit
Kochsalzlösung, trocknet und engt ein, wobei 635 mg eines Öls zurückbleiben. Säulenchromatographie auf Silicagel unter
Eluieren mit Dichlormethan-Äther ergibt eine Mischung der
isomeren Titelverbi-ndungen, welche mit ein wenig Ausgangsmaterial verunreinigt ist.
6 (ppm, CDCl3): 7,28 (15H, m, aromatisch), 4,4 (H, dd, H-4),
2,9-2,2 (2H, m, H-3), 4,1-3,2 und 2,2-0,7 (Tetrahydropyranyl)
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6. Herstellung von 4-Tritylthio-1-(-p-nitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon
S- Ν>
CO PNB
1- (1 '-Carboxy-1'-hydroxymethyl) ^-tritylthio^-azetidinontriäthylaminsalz
j^STr CHO TEA j S
STr
co H -^2" ' Moi.^iebe
N^ *OH
THF u
>r^ .TEA
CO H
Zu einer Lösung von 3,5 g (10,15 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon
in 8 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,42 ml (10,15 mMol) Triäthylamin und 1,02 g (10,15 mMol) Glyoxylsäurehydrat.
Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur mit 4a Molekularsieben* (Volumen von 8 ml) 1 Stunde lang und läßt
dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Die verfestigte Mischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert;
man engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Pentan wobei man 5,18 g (98 %) der Titelverbindung in
Form eines weißen Feststoffs erhält, Fp. 112-5 0C.
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IR ν : 3100-3600 und 1755 cm"1;
xiiciX
1HMR (CDCl3) δ: 7,3 (15H, m), 4,92 und 5,10 (1H, 2s),
4,50 (1H, dd, J=8Hz, J=3Hz), 3,0 (1H, dd, J=15 Hz, J=7Hz), 3,1 (6H, q, J=7 Hz),
2,70 (1H, dd, J=15Hz, J=3Hz), 2,0-3,5 (2H,m) und 1,21 ppm (9H, t, J=7Hz) .
* Die Molekularsiebe wurden 1Θ Stunden bei 150 0C getrocknet
-(1'-Carboxy-1'-chlormethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
STr ^STr
I I
S OH + SOCl2 CH2C12 J—*~ -.Cl
^Y^ .TEA
* i-L
Eine gekühlte Lösung (Eisbad) von 1,04 g (2,0 mMol) des
Triäthylaminsalzes von 1-(1'-Carboxy-1'-hydroxymethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
behandelt man tropfenweise unter N2 mit 0,16 ml (2,2 mMol) Thionylchlorid in 2 ml Methylenchlorid.
Man rührt die Lösung 20 Minuten bei Raumtemperatur und engt ein. Den Rückstand verdünnt man mit Benzol und
filtriert über ein Celite/Aktlvkohle-Bett. Man engt das FiI-trat
im Vakuum ein wobei man 870 mg (quantitativ) der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs erhält.
Sie wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. ,
IR v mav : 1775 cm"1,
1HMR (CDCl3) δ: 9,22 (1H, bs), 7,27 (15H, m), 5,3 und 5,2
(1H, 2d, J=2Hz) , 4,6 (1H, m) und 2,8 ppm(2H,id)
030031/0576
sr
1- (1 '-Carbo-p-nitrobenzyloxy-i '-chlormethyl) -4-tritylthio-2-azetidinon
Me N^h Cl
+ PNB-OH
Zu einer gekühlten Lösung(Eisbad) von 0,17 ml (2,2 mMol)
*
DMF in 4,4 ml Chloroform gibt man tropfenweise 0,19 ml (2,2 mMol) Oxalylchlorid. Man rührt die Mischung 5 Minuten in Eis und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt dan die Lösung in einem Eisbad und behandelt sie tropfenweise mit 854 mg (2 mMol) 1- (1'-Carboxy-1'-chlormethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 2 ml Chloroform und anschließend mit einer 1M Lösung von 2,2 ml (2,2 mMol) Pyridin in Tetrahydrofuran; man rührt die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf 00C und behandelt tropfenweise mit 370 mg (2,2 mMol) p-Nitrobenzylalkohol in 2 ml (1:1) Tetrahydrofuran/Chloroform und 0,31 ml (2,2 mMol) Triäthylamin. Man rührt die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt dann ein. Den Rückstand verdünnt man mit Benzol, filtriert über ein Celite/ Ativkohle-Bett und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der rohe Chlorester wird auf einem Silicagelbett (5g) gereinigt und mit Methylenchlorid eluiert, wobei man 790 mg (70 %) der Titelverbindung in Form einesbeigefarbenen Pulvers erhält. Verreiben mit Xther ergibt einen weißen Feststof, Fp. 168-9 0C.
DMF in 4,4 ml Chloroform gibt man tropfenweise 0,19 ml (2,2 mMol) Oxalylchlorid. Man rührt die Mischung 5 Minuten in Eis und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt dan die Lösung in einem Eisbad und behandelt sie tropfenweise mit 854 mg (2 mMol) 1- (1'-Carboxy-1'-chlormethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 2 ml Chloroform und anschließend mit einer 1M Lösung von 2,2 ml (2,2 mMol) Pyridin in Tetrahydrofuran; man rührt die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf 00C und behandelt tropfenweise mit 370 mg (2,2 mMol) p-Nitrobenzylalkohol in 2 ml (1:1) Tetrahydrofuran/Chloroform und 0,31 ml (2,2 mMol) Triäthylamin. Man rührt die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt dann ein. Den Rückstand verdünnt man mit Benzol, filtriert über ein Celite/ Ativkohle-Bett und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der rohe Chlorester wird auf einem Silicagelbett (5g) gereinigt und mit Methylenchlorid eluiert, wobei man 790 mg (70 %) der Titelverbindung in Form einesbeigefarbenen Pulvers erhält. Verreiben mit Xther ergibt einen weißen Feststof, Fp. 168-9 0C.
IR ν : 1780, 1760 cm"1;
Iu el X
030031/0576
M/20 355 - «vT -
1HMR (CDCl3) 6: 8,15 (2H, d, J=9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz),
7,3 (15H, m), 5,75 und 5,35 (1H, 2s), 5,3 (2H, s), 4,55 (1H, m), 2,8 (2H, m).
Diese Verbindung ist identisch mit einer authentischen Probe, welche durch Umsetzung von 4-Tritylthio-2-azetidinon
mit p-Nitrobenzylglyoxylat und anschließende Behandlung
mit Thionylchlorid erhalten wurde.
* Chloroform wurde vor der Reaktion 18 Stunden auf Molekularsieben (38) belassen (um jegliche Spur von
Alkohol zu entfernen).
030 0 31/0576
Μ/20 355
-ψ-
Beispiel 1
1-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphoranyl)-A-(Silber-Mercaptidyl)-2-azetidinon
,SAg
Ρφ.
CO PNB
TrSH
rf
STr
NaOMe
Eine Suspension von 13,8 g (0,05 mMol) Triphenylmethylmercaptan
in 90 cm Methanol entgast man 0,5 Stunden mit einem Stickstoffstrom.
Man kühlt die Mischung auf 0° C und gibt dann portionsweise 2,4 g (0,05 Mol) einer 50 %-igen öligen Dispersion
von Natriumhydrid zu. Man rührt die sich ergebende Lösung 5 Minuten und gibt dann rasch 7,7 g (0,059 Mol) 4-Acetoxyazetidinon
in 50 cm Wasser zu. Es erfolgt eine sofortige Ausfällung des 4-Triphenyl-methyl-mercaptoazetidinons (2) .
Man rührt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur, dann wird der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid
gelöst. Die Methylenchloridlösung wäscht man dann mit verdünnter HCl, Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat Wasser und
Kochsalzlösung und trocknet über MgSO4.(89,8 %, Fp. 146,5-147,5°3)
030031/057G
M/20 355
Analyse C22H..gNOS:
berechnet:
gefunden:
gefunden:
6(ppm, CDCl3) 7,60 - 7,10 (15H, m, H-Trityl), 4,62 (1H, bs, NH)
4,40 (1H, dd, J„_, _ηβ = 3,0, J4_3 cis= 5, H-4)
= 5, J
| C | ,49 | H | 54 | N | 05 | S | 28 |
| 76 | ,4 | 5, | 60 | 4, | 00 | 9, | 36 |
| 75 | 5, | 4, | 9, | ||||
3,24 (1H, ddd, Jgem = 15, J3_4
H-3), 2,81 (1H, ddd, Jgem= 15, J3-4 fcrans
3 3-NH= 1'2/ H"3)*
3-NH" 1 =3'0'
vc=o (CHCl3) 1760, vNH 3340.
STr
CHO CO PNB
STr
J. OH
J. OH
"X
STr
PNB
CO„
4,54 g (0,02 Mol) hydriertes p-Nitrobenzylglyoxylat und 6,90 g,
0,02 Mol) werden 24 Stunden lang in Benzol durch eine Dean Stark Vorrichtung, die mit 3Ä Molekularsieben gefüllt ist
zum Rückfluß erhitzt. Es werden zweimal weitere 454 mg (2mMol) Glyoxylat zugegeben, wobei man nach jeder Zugabe weitere
18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man verdünnt die Mischung mit Äther, wäscht mit 5 %-iger wäßriger HCl, Wasser, wäßriger
5 %-iger NaHCO- und mrt?yfco<i¥?salzlösung. Man trocknet über
MgSO4 (12 g quantitativ). Eine kleine Fraktion der Epimerenmischung
wird auf einer Silicagelplatte (CH-Cl^-Äther 6:4) gespalten.
Isomeres Ά:
Isomeres Ά:
Rf = 0,87, Fp = 170,5 - 171,5 0C
6(ppm, CDCl3) 8,07 (2H, d, J=9, Hm aromatisch), 7,45 (Teil
6(ppm, CDCl3) 8,07 (2H, d, J=9, Hm aromatisch), 7,45 (Teil
von d, Ho aromatisch), 7,40-7,00 (15H, m, Trityl)
030 C 31/057 G
M/20 355
5$
- yf -
5,25 (2H, s, CH2-PNB), 4,75 (1H, s, H-C-O), 4,37 (1H, dd,
J3-4 trans= 3' J3-4 eis= 4' H"3)' 2'83 (1H' dd' Jgem= 16'
J4-3 eis= 4' H"4)' 2'10
<1H' dd' Jgem = 16' J4-3 trans = 3'
H-4), 1,42 (b.s., OH).
ν _ (CHCl.,) 1770, 1760 (Schulter), vMn 1525, v_„ 3475.
Isomeres B:
Rf = 0,75, Fp. = 152 - 153 °C.
6(ppm, CDCl3), 8,13 (2H, d, J= 9, Hm aromatisch), 7,47 (2H,
d, J = 9, Ho aromatisch), 7,40 - 7,00 (15H, m, Trityl), 5,30 (3H, s, CH2-PNB, H-C-O), 4,45
(1H, t, J = 3,5, H-4), 2,90 - 2,70 (2H, AB Teil von ABX, H-4), 1,55 (b.s., OH).
(CHCl3) 1767, 1755 (Schulter), v^Q 1525, vQH 3500.
,STr
OH
SOCl.
Pyridin
Cl
PNB
Eine kalte Lösung (-150C) THF (150 cm3, getrocknet über
Molekularsieben)von Azetidinon 2 Π 2 g, 21,7 mMol) behandelt
man mit 1,9 g (24,1 mMol, 1,94 cm ) Pyridin und gibt unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 2,86 g (24 mMol,
1,88 cm3) Thionylchlorid zu. Man rührt die Mischung 45 Minuten bei -15 0C. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit
030031/0576
M/20 355
Benzol gewaschen. Eindampfen des Lösungsmittesl ergibt einen
Rückstand, der in Benzol aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt wird (11,7 g, 94 %, kristallisiert aus Chloroform).
5(ppm, CDCl3) 8,17 (2H, d, J = 8, Hm aromatisch), 7,67 - 7,00
(17H, m, Ho, aromatisch, Tr-H), 5,80 (s, H-C-Cl), 5,37, 5,33 (2s, H-C-Cl, CH2-PNB), 4,81 (1H, m, H-4
3,27 - 2,40 (2H, m, H-3)
ν (KBr Film) 1785, 1770, νΜΛ 1525.
C=O NO~
■STr
STr
2,6-Lutidin
jP
COJ
Ρφ.
CO PNB
Eine Lösung von 11,6 g (20,2 mMol) Chlorazetidinon £ in
100 cm3 THF (über LAH destilliert) behandelt man mit 7,86 g (30,0 mMol) Triphenylphosphin und 2,36 g (2,56 cm , 22,0 mMol)
2,6-Lutidin. Man erhitzt die Mischung 72 Stunden zum Rückfluß. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen.
Die organische Lösung wäscht man mit 2 %-igem wäßrigem HCl und 5 %-igem wäßrigem Bicarbonat und trocknet über MgSO4.
Eindampfen des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand, der über ein Silicagelbett (200 g) gereinigt wird. Das gewünschte
Phosphoran wird mit 30, 40 und 50 %-igem Äther-Benzol eluliert (11,4 g, 70,4 %, Fp. 201-202 0C).
Analyse C49H40N2O5SP
berechnet:
gefunden:
| C | 57 | H | 04 | N | ,50 | S | ,01 |
| 73, | 58 | 5, | 91 | 3 | ,44 | 4 | ,87 |
| 73, | 4, | 3 | 3 | ||||
030 ? 31 /0579
to
M/20 355
ν (CHCl ) 1740, ν Phosphoran (1620, 1610), ν..η 1525.
AgNO.
Pyridin*
to.
PNB
SAg
CO PNB
Man löst 1,6 g (2 mMol) 4-Tritylmercapto-azetidinon 5_ in 20 cm'
CH-Cl0 und entfernt das Lösungsmittel bei 55 bis 60 °C.
Phosphoran jj löst man bei 55 bis 60 C in 32 cm Methanol,
welches auf 55 bis 60 C vorgewärmt worden war. Unmittelbar nach Erhalt einer methanolischen Lösung von Verbindung 6^
behandelt man sie mit einer vorgewärmten (55 bis 60 0C)
Mischung von methanolischer 0,15 M Silbernitratlösung (16 cm , 1,2 eq) und Pyridin (174 mg, 178 jil, 2,2 mMol, 1,1 eq) .
Das Heizbad wird dann sofort entfernt. Man rührt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 0 0C.
Die Silbermercaptidverbindung £ wird abfiltriert, zweimal mit kaltem (0 0C) Methanol und dreimal mit Äther gewaschen.
(1,12 g, 84,5%, Fp. 130-135 °C.(Zers.)).
(CHCl.,) 1795, 1725 (Schulter), ν Phosphoran (1620, 1605),
1530·
030331 /057 fr
M/20 355
Beispiel 2
1-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphoranyl)-4-(Silber-Mercaptidyl)-2-azetidinon
SCOCH.
MeOH
N.
COOPNB
COOPNB
Eine Lösung von 1,796 g (3,0 mMol) Phosphoranverbindung 1_
in 3 ml Chloroform verdünnt man mit 90 ml Methanol, kühlt unter Stickstoffatmosphäre auf 0 C und behandelt nacheinander mit
0,51 g (3,0 mMol) Silbernitrat und 0,33 g (2,4 mMol) Kaliumcarbonat. Man rührt die (lichtgeschützte) Reaktionsmischung
15 Minuten bei 0 0C, entfernt dann das Kühlbad und rührt
weitere 3 Stunden. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf -10 0C, rührt 1 Stunde und filtriert; das Silbermercaptid
wäscht man nacheinander mit kaltem Methanol und Äther; 1,91 g, Fp. 138 - 145 0C, Zers., 96 %.
I.R. (Nujol) cm"1: 1748, 1620 und 1605.
Eine Analysenprobe wird durch präparative TLC (Äthylacetat) hergestellt; Fp 140 - 5 0C (Zers.).
Analyse C3
berechnet:
gefunden:
gefunden:
| C | 31 | H | 65 | N | ,22 | S | ,83 % |
| 54, | 11 | 3, | 48 | 4 | ,92 | 4 | ,62 %. |
| 54, | 3, | 3 | 4 | ||||
030 231/057 6
(Λ
1-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphoranyl) -4-(Silber-Mercaptidyl)-2-azetidinon
A. Verwendung von Anilin als Base
3 Anilin. , AgNO, | f
Γ —^—> J I
.N. MeOH Χ- nv
C=PPh ° "C=PPh3
COOPNB COOPNB
Eine Lösung von 1,8 g (3,0 mMol) der Phosphoranverbindung T_
in 4 ml Chloroform verdünnt man mit 90 ml Methanol, kühlt man unter Stickstoffatmosphäre auf -15 0C und behandelt nacheinander
mit 0,56 g (3,3 mMol) Silbernitrat und 1,5 ml (16,5 mMol)
Anilin. Man rührt die (lichtgeschützte) Reaktionsmischung 0,5 Stunden bei -15 0C, entfernt dann das Kühlbad und rührt
weitere 24 Stunden. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf -10 0C und rührt 1 Stunde vor man abfiltriert; das Silbermercaptid
wäscht man nacheinander mit kaltem Methanol und Äther; 1,55 g, Fp. 114-115 °C, (Zers.), 77,9 %.
IR (Nujol) cm" ; identisch mit der Verbindung gemäß Beispiel
Silber-1-(p-nitrobenzyl -2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
B. Verwendung von 4-Dlmethylaminopyridin (DMAP) als Base
03ÜJ31/057S
M/20 355
, SCOCH SA
AgNO /DMAP , S
N ^Pd) CH Cl /CH OH
2/CH
O^ ^
3 CO2PNB CO2PNB
Eine Lösung von 17,96 g (30 mMol)des obigen S-Acetyl-phosphoram
in Methanol und Dichlormethan (1:2, 4 50 ml) spült man 5 bis Minuten mit Stickstoff, kühlt auf 5°C und behandelt sie nacheinander
mit 5,35 g (31,5 mMol) Silbernitrat und 3,85 g (31,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin. Man entfernt das Eisbad
und erhitzt die Lösung während 2 Stunden heftig zum Rückfluß und rührt dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die farbige
Reaktionsmischung behandelt man mit Aktivkohle, filtriert und dampft ein. Den Rückstand löst man in der minimalen Menge
Dichlormethan und gibt ihn dann tropfenweise unter Rühren zu kaltem Methanol (300 ml). Das ausgefällte Silbersalz wird
durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet; 18,1 g (91 %);
IR (CHCl ) ν : 1745 (C=O von ß-Lactam) und 1607 cm"1
(C=O vom Ester).
Silber-1-(p-nitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
C) Verwendung von Diazabicycloundecen (DBU) als Base
SCOCH3 A9NO3 r-fSAg
, DBU, MeOH ^ w . Ύ-
*
0T
36,0 g (0,060 Mol) des obigen S-Acetylphosphorans löst man
0 3 C I 3 1 / 0 5 7 h
in 120 ml Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wird eingedampft,
damit man ein öl erhält. Den sich ergebenden öligen Rückstand löst man in 240 ml warmem Methanol (35 0C) und behandelt ihn
dann rasch mit einer methanolischen Lösung (420 ml) von Silbernitrat (10,68 g, 0,0628 Mol). Man rührt die erhaltene
Lösung (oder Suspension) 5 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt (in einem Eisbad) und gibt eine Lösung von 8,96 ml (0,060 Mol)
DBU in 20 ml Methanol während 5 Minuten zu. Man rührt die Mischung 5 Minuten. Der Feststoff wird abfiltriert, einmal
mit kaltem Methanol(00C) und Äther gewaschen und dann im
Vakuum getrocknet; 37,0 g (93 %) ,
IR (Nujol naill) ν (c=O) und 1600 cm" (Phosphoran)
max
Silber-1-(p-nitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2I
acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
SCOCH
T=PPh3 I 3
Zu einer kalten (0 0C) Lösung von 0,60 g (1,0 mMol) 4-Acetylthio-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon in 2 ml CH3Cl2 gibt man 4 ml MeOH, eine Lösung
von AgNO3 in MeOH (0,14N, 7,86 ml, 1,ImMoI) und eine Lösung
von 0,92 ml Pyrrolidin (1,1 mMol) in 2 ml MeOH. Man entfernt
030031/057G
M/20 355 - 64 -
das Kühlbad, rührt die Reaktionsraxschung 1,75 Stunden, kühlt auf -10 0C, rührt 0,25 Stunden und filtriert. Der Feststoff
wird mit kalter MeOH gewaschen und im Vakuum getrocknet; 0,548 g, Fp. 115 °C, 82,4 %.
IR (Nujol) ν : 1755 (C=O) und 1600 cm"1(aromatisch).
max
Quecksilber-(II)-[2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat]-2-azetidinon-4-thiolat
STr
Hg(OAc)
& ^=PPh3
N PPh
CO PNB
II
Eine Lösung von 2,4 g (3 mMol) Verbindung I in 15 ml Dichlormethan kühlt man auf 5 0C und behandelt sie mit einer Lösung
von 0,525 g (1,65 mMol) Quecksilberacetat gelöst in 15 ml Methanol. Nachdem man 2 Stunden bei 5 0C gerührt hat, wird
030031/0576
«/20 355
das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand erneut in Dichlormethan gelöst und mit kaltem Wasser gewaschen. Nachdem
man die organische Lösung getrocknet (MgSO.) und mit Aktivkohle behandelt hat, wird sie eingedampft, wobei sich
ein Schaum ergibt, der bei Verreiben mit Äther kristallisiert.
Ausbeute: 1,73 g (91 %) Fp. 123 - 127 0C,
IR (CHCl3) 1745 cm "1 (vc=q ß-Lactam) 1608 cm"1 (Phenyl).
Beispiel 5
A. Herstellung von 3-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-1-methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinonen
a) (1'S,3S,4R und 11R,3R,4S)-Isomeres (Isomeres C)
Eine Lösung von Lithium-diisopropylamid in 5 ml THF wird bei -78 0C aus 1,0 ml (1,6M, 1,6 mMol)n-Butyl-lithium und
0,25 ml (1,84 mMol) Diisopropylamin hergestellt. Nach 30 Minuten gibt man tropfenweise eine Lösung von 491 mg
(1,42 mMol) 1-Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 6 ml THF zu und rührt die Lösung 15 Minuten lang. Dann
gibt man tropfenweise 3,0 ml Acetaldehyd und anschließend nach 20 Minuten 30 ml Wasser zu. Man säuert die Mischung
mit 2 %-lger HCl auf pH 3 an und extrahiert mit 5 χ 20 ml
Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
030031/0576
(3H, s, OCH3), 3,32-2,70 (2Η, m, Η-3 und H-5)
| C | ,02 | H | 28 | N | 23 | S | ,39 |
| 72 | ,99 | 6, | 02 | 3, | 21 | 7 | ,40 |
| 71 | 6, | 3, | 7 | ||||
Μ/20355 -sr- 2950913
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein öl erhält, welches nach Verreiben mit Äther
kristallisiert: 440 mg, 80 %, Fp. 188,5 - 189 0C; 1HMR (CDCl3) 6: 7.3- (15H, m, aromatisch), 4,37 (2H, ABq,
N-CH2O), 4,32 (1H, d, J=2, H-4), 3,17 (3H, s, OCH3), 3,32-2,70 (2H, ir
und 1,12 ppm (3H, d, J=7, CH3);
Analyse C_,H0-NO0S:
ZO Z / j
berechnet:
gefunden:
gefunden:
b) (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) und (11R,3S,4R und 1'S,3R,4S)
(Isomere C und B).
Eine Lösung von 0,482 mMol Lithiumdiisopropylamid wird
bei -78 0C in 3 ml trockenem Äther aus 0,191 ml Butyllithlum
(2,52 M Lösung in Hexan, 0,482 mMol) und 0,067 ml (0,482 mMol) Diisopropylamin hergestellt. Nach 20 Minuten
gibt man tropfenweise eine Lösung von (4R und 4S) i-Methoxymethyl^-tritylthio^-azetidinon (0,171 g, 0,439
mMol) in einer Mischung von 1 ml trockenem Äther und 1 ml trockenem THF tropfenweise zu und rührt die sich ergebende
klare Lösung 15 Minuten bei -78 0C. Dann gibt man eine Lösung von Tetrabutylanunoniumfluorid (0,96 ml einer
0,5M Lösung in THF, 0,48 mMol) zu. Es bildet sich ein Niederschlag und die Reaktionsmischung wird leicht rosafarber
Nach 5 Minuten bei -78 C wird die Reaktionsmischung mit frisch destilliertem Acetaldehyd (0,2 ml, Überschuß)
abgeschreckt und man rührt weitere 15 Minuten. Die Aufbereitung erfolgt durch Zugeben zu einer gesättigten Ammoniumchloridlösung
und Extrahieren mit 2 χ 25 ml Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
030C31/0576
M/20 355
getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 0,228 g eines Öls welches auf 10 g Silicagel chromatographiert
wird. Eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (6:4) ergab 0,106 g (62 % Rückgewinnung) an Substrat und
eine Mischung der beiden isomeren Alkohole welche chromatographisch Dickschichtplatten getrennt wurden (gleiches
Lösungsmittelsystem). Der Alkohol mit dem hohen Rf Wert (0,033g, 17 %)ist mit dem oben aufgeführten Isomeren
(Isomeren C) identisch : Fp. 188,5 bis 189 0C (A'ther-Dichlormethan);
der Alkohol mit niedrigem Rf Wert (0,030 g 16 %) (Isomeres B) wurde in Form eines Öls erhalten, welches
unter Schwierigkeiten aus Hexan kristallisierte: Fp 94-95°C.
IR (CH-Cl-) ν
2 £ IuclX
3600 (OH), 1760 cm"1 (C=O);
HMR (CDCl3) 6: 6,9-7,5 (15H, m, aromatisch), 4,2 (2H,
Zentrum von ABq, J=11,5, CH2-O-CH-),
4,28 (1H, d, J=2,0, 4-H), 3,65 (IH, Zentrum eines breiten Sextetts, H-1'), 3,3 (1H, dd,
2'5'
'" 5'5' H3)'
3,4 trans
,15 (3H,
OH-11), 1,05 (3H, d, J=6,5, H-2');
,15 (3H,
OH-11), 1,05 (3H, d, J=6,5, H-2');
3,15 (3H, s, 0-CH3), 1,55 (1H, breit s,
Analyse C_
berechnet: gefunden:
| C | 02 | H | 28 | N | 23 | S | 39 |
| 72, | 77 | 6, | 36 | 3, | 15 | 7, | 43 |
| 71, | 6, | 3, | 7, | ||||
030031/0576
B. Herstellung von
trans-S-Acetyl-i-methoxymethyl^-tritylthio-^-azetidinon
Lithium-diisopropylamid wird auf übliche Weise unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78 0C aus 0,34 ml (2,4 mMol)
Diisopropylamin und 1,1 ml n-Butyl-lithium (2,2 M Lösung
in Hexan, 2,4mMol) in 3 ml THF hergestellt. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 0,78 g (2 mMol) 1-Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon
in 3 ml THF zu und nachdem man 20 Minuten bei -78 0C gerührt hat werden 0,53 g (6 mMol)
Äthylacetat auf einmal zugegeben, wobei man während 0,75 Stunden bei -78 0C weiterrührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung
mit Äther, wäscht mit einer Ammoniumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung, trocknet und engt ein, wobei man
0,7 g eines Öls erhält. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie über Silicagel (20 g) wobei man mit zunehmenden
Mengen Äther in Benzol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt wobei man die Titelverbindung in Form eines
farblosen Öls erhält, (0,32 g, 37 %); 1HMR (CDCl3) 5:7,7-6,8 (15H, aromatisch), 4,85 (1H, d, J=2,
H-4), 4,5 (2H, s, N-CH2-O), 3,9 (1H, d, J=2, H-3), 3,22
(3H, s, CH3) und 2,0 ppm (3H, s, CH3);
IR ν : 1770, 1710 cm"1 .
in et x
in et x
030031/0576
C.Herstellung von
trans-3-Acetyl-i-(t.-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
EtOAc , ή . t_Eu
Diisopropyl-lithiumamid wird auf übliche Weise aus 0,18 ml
(1,24 mMol) Diisopropylamin und 0,78 ml einer 1,6 M Lösung in
Hexan (1,24 mMol) n-Butyllithium in 8 ml THF hergestellt. Bei -78 0C gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,46 g (1 mMol
1- (tert.-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 8 ml THF zu. Nachdem man 5 Minuten lang gerührt hat gibt
man auf einmal 1 ml Äthylacetat zu und rührt die Mischung 3 Stunden bei -78 0C. Man säuert die Mischung mit kalter
0,5N Chlorwasserstoff säure auf pH 6 an und extrahiert mit 2 χ 20 ml Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen
werden getrocknet und eingeengt, wobei man 0,5 g eines UIs
erhält, welches aus Pentan kristallisiert; 200 mg gesamt, 40 %; Fp 122-124 0C;
IR v„ : 1750, 1710 cm"1; 1Hmr (CDCl,) 5: 8-7,1 (15H, m,
aromatisch), 4,83 (1H, d, J=2, H-4), 3,38 (1H, d, J=2,
H=3), 1,80 (3H, s, CH3), 0,92 (9H, s, Bu) und 0,3 ppm
(6H, s, CH3).
030031/0576
D. Herstellung von
trans-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-formyl-4-tritylthio-2-azetidinon
.N
ΗΑιι^Φ3
Si (CH3) 2 ^* *CH3* 2
t-Bu U
Zu einer gekühlten Lösung (-78 0C) von 0,34 ml (2,4 mMol)
Diisopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise
unter N_ eine Lösung von 1,6 ml (2,4mMol) 1,5 M n-BuLi. Nachdem man 30 Minuten gerührt hat gibt man
tropfenweise eine Lösung von 1,0 g (2,18 mMol) 1-(tert.-Buty dimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 5 ml Tetrahydrofuran
zu und rührt weitere 30 Minuten. Man gibt 0,8 ml (9,9 mMol) Äthylformiat zu und rührt die gekühlte Lösung
weitere 10 Minuten. Man wäscht die Reaktionsmischung nachkalter
einander mit 5 ml /IN Chlorwasserstoffsäure, 6 ml 1M Natriumbicarbonat,-' 10 ml Wasser und Kochsalzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4), eingeengt und aus Pentan kristallisiert, wobei man 810 mg (76 %) Formiat in Form eines weißen Feststoffs, Fp = 132-133 0C erhält;
einander mit 5 ml /IN Chlorwasserstoffsäure, 6 ml 1M Natriumbicarbonat,-' 10 ml Wasser und Kochsalzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4), eingeengt und aus Pentan kristallisiert, wobei man 810 mg (76 %) Formiat in Form eines weißen Feststoffs, Fp = 132-133 0C erhält;
IR (CHCl,) v„ : 1760, 1715 cm"1; 1Hmr (CDCl.)6: 9,0 (1H, d,
J=1,25 Hz), 7,30 (15H, m), 4,7 (1H, d, J=1,5Hz) und 3,5 ppm (1H, t, J=1,5 Hz).
Anmerkung: a) Diisopropylamin wird über CaH destilliert und
auf KOH gelagert.
b) Tetrahydrofuran wird über L.A.H. destilliert
und auf 38 Molekularsieben gelagert,
c) Äthylformiat wird bei Raumtemperatur mit K-CO3
gerührt und dann über P2O5 destilliert,
030031/0576
d) n-BuLi wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure titriert.
E. Herstellung von
1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
(4 Isomere)
OH
a)
\ . Si
n-Butyllithium (1,6M, 3,4 ml, 5,44 mMol) gibt man während
5 Minuten zu einer Lösung von 0,847 ml (6,23 mMol) Diisopropylamin in 30 ml THF, welche bei -78 0C gehalten
wird. Nach 0,5 h gibt man eine Lösung von 2,0 g (4,4 mMol) 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-4- tritylthio-2-azetidinon in
20 ml THF zu, nach 15 Minuten werden 10 ml Acetaldehyd
auf einmal zugegeben und nach weiteren 15 Minuten gibt man 100 ml Wasser zu. Man säuert die Mischung mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 5-6 an und extrahiert mit 3 χ 30 ml Äthylacetat. Die organischen Phasen werden mit
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein öl zurückbleibt, welches gemäß TLC-Analyse aus einer
Mischung von vier Isomeren besteht (mit Isomeres A, B, C, D entsprechend der Abnahme der Polarität gekennzeichnet).
Kristallisation des öligen Rückstands aus Xthylacetat-Pentan
ergibt die Isomeren B und C in Form eines weißen Feststoffs, wobei A und D in der Mutterlauge zurückbleiben.
Die vier reinen Verbindungen erhält man durch präparative Chromatographie (Waters, 500) des obigen Feststoffs und
der Mutterlaugen. Die entsprechenden Anteile betragen:
030031/0576
A 17%, B 32%, C 39 %, D 12%. Ersetzt man bei der obigen Reaktion das THF durch Äther und beendet die Umsetzung
nach 1 Minute bei -78 0C so erhält man folgende Anteile an
Verbindungen A, B, C und D: 12,9, 30,5, 38,2 und 18,4 %. Wenn man in Äther die Umsetzung, bevor man sie rasch beendet
während 2 Stunden auf 20 0C ansteigen läßt, so sind die entsprechenden Anteile 13,4, 24,6, 44 und 18 %. Gibt
man 1 Moläquivalent wasserfreies Magnesiumbromid zu der Reaktionsmischung, so verändern sich die Anteile wie folgt:
19,2, 19,7,.30,1 und 31 %.
Isomeres A
Dieses Isomere weist eine cis-Stereochemie bei C_-C. auf.
3 4
Es ist eine racemische Mischung bestehend aus den (11S, 3R,
4R) und den (11R, 3S, 4S) Enantiomeren. Verbindungen welche
später von der Verbindung A abgeleitet werden, werden als "Isomeres A" bezeichnet. Sie bestehen aus einer
enantiomeren Mischung und haben die gleiche Konfiguration bei Cy, C3 und C.. Verbindungen welche durch eine Reaktion
welche durch Inversion der Konfiguration verläuft, von
Verbindung A abgeleitet werden, werden als "Isomeres D" bezeichnet, wenn die Inversion bei C1 stattfindet und
als "Isomeres C", wenn die Inversion bei C3 stattfindet,
Fp = 152-153 0C;
1HnIr (CDCl3) 6: 8,0-6,8 (15H, m, aromatisch), 4,30 (1H, d,
J=5,5, H-4), 3,78 (1H, m, H-T), 3,10 (1H, dd, J=5,5, J=10, H-3), 1,22 (3H, d, J=6,5,
CH3), 0,95 (9H, s, Bu), 0,27 (6H, 2s, CH3).
Analyse C30H37NO2SSi:
berechnet: gefunden:
| t | 52 | H | 40 | N | 78 | S | 36 |
| 71, | 28 | 7, | 41 | 2, | 48 | 6, | 19 |
| 71, | 7, | 2, | 6, | ||||
030031/0576
M/20 355 -MT-
Isomeres B
Dieses Isomere weist bei C3-C4 eine trans-Stereocheraie auf.
Es ist eine racemische Mischung bestehend aus den (1'R,3S4R)
und den (1'S,3R,4S) Enantiomeren. Verbindungen mit der gleichen Konfiguration bei C. , , C3 und C4 werden als
"Isomeres B" bezeichnet;
IR (CHCl,) υ :1745 cm"1 (C=O); Fp = 158-159 0C;
1Hmr (CDCl3) δ: 7,60-7,10 (15H, m, aromatisch), 4,02 (1H, d,
J=O,8 H-4), 3,32 (1H, dd, J«=3,0, J=O,8, H-3)
3,55-3,15 (1H, m, H-11), 0,88 (12H, CH3
und tert.-Bu), 0,16 (6H, s, CH3);
Isomeres C
Dieses Isomere weist bei C,-C. eine trans-Stereochemie auf.
3 4
Es ist ein Racemat bestehend aus den (11S, 3S,4R) und den
(1*R,3R,4S) Enantiomeren. Verbindungen mit der gleichen Konfiguration an C1,, C3 und C4 werden als Isomere C
bezeichnet, Fp = 134-136 0C;
1HMR (CDCl3) 5: 7,60-7,10 (15H, m, aromatisch), 4,32 (1H, d,
J=I,8, H-4), 3,02 (1H, dd, J=2,7, J=1,8,
H-3), 3,0-2,5 (1H, dq, J«2,7, J=6, H-11),
1,02 (3H, d, J=6, CH3), 0,95 (9H, s, t.Bu), 0,27 (6H, 8, CH3);
IR (CHCl-) ν · ι 1735 cm"1 (C=O).
j max
Isomeres D
Dieses Isomere weist bei C0-C. eine cis-Stereochemie auf.
3 4
Es ist ein Racemat bestehend aus den (1'R,3R,4R) und den
(1'S,3S,4S) Enantiomeren. Verbindungen mit der gleichen Konfiguration an C.,, C. und C4 werden als Isomeres D
bezeichnet. FP= 171-172 0C;
030031/0576
Hmr (CDCl3): 7,80-6,90 (15H, m, aromatisch), 4,70 (1H, d,
J=4,5, H-4), 3,02 (1H, dd, J=4,5, J=O,5, H-3),
2,39 (1H, dq, J=O,5, J=6,5, H-T), 1,0 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,97 (9H, s, t-Bu), 0,32 (6H, s,
CH3).
Analyse C30H37NO2SSi:
berechnet: 71,52
gefunden: 71,27
| H | 40 | N | 78 | S | ,36 |
| 7, | 43 | 2, | 51 | 6 | ,31 |
| 7, | 2, | 6 | |||
2 trans Isomere
Eine Lösung von 1,0 g (2 mMol) trans-3-Acetyl-i-(tert.-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
in 30 ml THF gibt man tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zu einer auf 0°
gekühlten und gerührten Suspension von 0,38 g (10 mMol) Natriumborhydrid in 120 ml THF. Man entfernt das Eisbad und
rührtJ 4iftuncren bei Raumtemperatur weiter. Dann gießt man
in eiskalte Chlorwasserstoffsäure (1N, pH6), rührt 15 Minuten
und extrahiert 3 mal mit Äther. Die vereinigten Xtherextrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei 1,04 g eines Öls zurückbleiben,
welches aus Pentan kristallisiert wird wobei man die Titelverbindung in Form einer 70:30 Mischung der C und B Isomeren
erhält. Fp = 119-121 0C; 84 %.
030031/0576
Μ/20 355 -X- 295GS 1 3
OH
t-Bu
Isomeres B
Eine Suspension von 4,78 g (15 mMol) Kupfer(I)-jodid in
50 ml Äther kühlt man auf 0 0C und behandelt sie dann unter
N_ mit einer 1,9 M Lösung von 26 ml, (50 mMol) Methyllithium.
Die braune Lösung rührt man 10 Minuten bei 0 0C, kühlt dann
auf -60 0C und behandelt tropfenweise mit 2,43 g (5,0 mMol)
des trans-1-1 (t-Butyl-dimethylsilyl]f-3-formyl-4-tritylthio-2-acetidinons
in einer Mischung von 10 ml Tetrahydrofuran/40 ml
Äther. Man rührt 3 Stunden weiter. Man erwärmt die Lösung auf -40 0C und behandelt sie vorsichtig mit einer 1M Lösung von
Ammoniumchlorid. Die Mischung wird über Celite filtriert und die organische Phase wird mit einer 1M Lösung Ammoniumchlorid
(3x5 ml) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Einengen ergibt einen Alkohol, Isomeres B, welches aus warmem Pentan kristallisiert,
wobei man 1,6 g (65%) Ausbeute erhält, FP 160-161 0C;
IR (CHCl,) ν : 1730 cm"1;
J ΙΠ 3, X
1Hmr (CDCl3) 5: 7,32 (15H, m) , 4,05 (1H, s) , 3,4 (1H, d, J=3Hz,)
3,25-3,55 (1H, m), 1,6 (1H, s), 0,9 (12H, s) und 0,1 ppm (6H, s) .
Anmerkung: a) Tetrahydrofuran und Äther wurden über L.A.H.
destilliert,
b) Methyllithium wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure titriert,
c) Kupfer(I)-jodid wurde durch kontinuierliche Extraktio
mit wasserfreiem Tetrahydrofuran während 18 Stunden
030031/0576
M/20 355
in einer Soxhlet Extraktionsvorrichtung gereinigt, dann unter Vakuum in einem Exsikkator 18 Stunden
über P2 0C getrocknet.
-N.
sSi
'Me2
tfiu
tBu
Man gibt tropfenweise 0,1 ml (0,1 mMol) Methylmagnesiumjodid zu einer gekühlten (0 C) und gerührten Lösung von 25 mg
(0,05 mMol) trans-1-(t-Butyl-dimethylsilyl)-3-formyl-4-trityl· thio-2-azetidinon in 2 ml THF. Man rührt die Lösung 1,5 h bei
0 C, gießt sie auf eine Ammoniumchloridlösung, säuert mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung an und extrahiert mit
Xther. Trocknen und Einengen der organischen Extrakte ergibt ein Ul, welches aus dem Ausgangsmaterial und einer geringen
Menge einer Mischung der beiden trans-Titelverbindungen besteht, wobei das Isomere B vorherrscht.
030031/0576
M/20 355
SY-1599B
SY-1599B
F. Herstellung von
(1'S,3S,4R und 1fR.3R.4S) 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(Γ
trimethylsilyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
(Isomeres C)
si-
Eine Lösung von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 1-(tert.-ButyldimethylsiIyI)-3-(1'-hydroxy-1 '-äthyl )-4-trity1thio-2-azetidino|n
(15 mg, 0,3 mMol) und Azidotrimethylsilan (35 mg, 0,30 mMol)
in trockenem THF (6 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist (15 Minuten). Reinigung der Reaktionsmischung durch Säulenchromatographie (SiIikagel, CH2CIp) ergibt die gewünschte Verbindung in Form eines
weißen Feststoffes (128 mg, 74 %) mit Schmelzpunkt 144 bis 146°C.
1Hmr (CDCl3)(T: 7,10 - 7,60 (15H, m, aromatisch), 4,30 (1H,
d, J = I,5, H-4), 2,25 - 2,89 (2H, m, H-3, H-I1
0,82 - 1,07 (12H, m, t-Bu, H-2'), 0,27 (6H, s, CH3), -0,10 (9H, s, -0-S1(CH3)3);
IR (CHCU)V3 „ : 1736 cm"1 (C=O). '
j max
030031/0576
M/20 355 - us - 9GKnQI**
SY-1599B ΖρΦΥ^ '*
(1'S,3R,4R und 1'R.3S.4S) Γ-(tert.-ButyldimethylsiTyT)-3-(1 '-tnethoxymethoxyäther-1 ' -a'thyl )-4-tritylthio-2-azetidinon
(Isomeres A)
OCH3
Si
n-Butyllithium (ca 12,5 ml 1,6M Lösung in Hexan, 20 mMol);
eben ausreichend, um eine permanent rosa Färbung zu erzielen) wird tropfenweise zu einer Lösung von (1'S,3R,4R und
1 'R,3S,4S) 1-(tert.-Butyl dimethyl si IyI)-3-(Γ-hydroxy-1'-äthyl)-4-tr1tylthio-2-azetidinon (Isomeres A) (10,1 g,
20 mMol) 1n THF (100 ml), die bei -78°C gehalten wird, gegeben. Nach 15-minütigem Rlihren gibt man tropfenweise eine
Lösung von Brommethoxymethyla'ther (2 ml, 24 mMol) in THF
(30 ml) zu. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei -78°C und
2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann 1n eine Ammonium
Chloridlösung (200 ml). Extrahieren mit Äthylacetat
(3 χ 200 ml), Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen mit
Natriumsulfat und Konzentrieren ergibt die rohe Titelverbindung, die durch Chromatographie auf Silikagel unter Eluie
ren mit zunehmenden Mengen an Äther in Benzol gereinigt wird (10,4 g; 95 %).
1Hmr (CDCl3)cf : 7,1 - 7,5 (15H, m, aromatisch), 4,47 (1H,
d, H-4), 4,23 (2H, ABq, J=7, 0-CH2-O), 3,1
- 3,4 (2H, m, H-3 und Η-Γ), 3,23 (3H, s, 0-CH3), 1,37 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,97 (9H,
s, Bu) und 0,25 ppm (6H, 2s, CH3).
030031/0576
M/20 355 -j, - -QrftQn
SY-1599B iybcjy ιo
H. Herstellung von
( 1 ' S ,3S ,4R und 1 'R.3R.-4S) 1 -(tert. -Butyl dimethyl si IyI )-3- (1 '
äthyl)-4-trity!thio-2-azetidinon (Isomeres C)
HO
Eine Lösung von (1'S.3S.4R und 1'R,3R,4S) 1-(tert.-Butyldimethyl
si IyI)-3-(Γ-hydroxy-1'-äthyl)-4-trityl thio-2-azetidinon
(Isomeres C) (50 mg, 0,1 mMol), p-Brombenzolsulfonyl Chlorid
(100 mg, 0,4 mMol) und Dimethylaminopyridin (24 mg, 0,2 mMol) in DMF (3 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt,
bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist (0,5 Stunden). Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert
mit Äther. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO*) und eingedampft. Die Titelverbindung
wird durch Säulenchromatographie gereinigt.
1Hmr (CDCl3)/: 7,80 (1H, s, CHO), 7,20 - 7,66 (15H, m,
aromatisch), 3,90 - 4,36 (1H, m, Η-Γ), 4,07
(1H, d, J=2, H-4), 3,22 (1H, breit s, H-3),
1,18 (3H, d, J=6,5, H-21), 1,0 (9H, s, t-Bu),
0,31 (6H, s, di-CH3).
030331/0576
m/20 355 - *" - ?q^nqi3
SY-.15QQR t?^^ ' °
I. Herstellung von
(1 'R.3S.4R
und 1'S,3R,4S) 1 '- (tert. -Butyl dimethyl si IyI) -3-(1
acetoxy-Γ - 8 thyl )-4-trity1 thio-2-azetidinon (Isomeres B)
OH OAc
STr ^ ^STr
Ac O
/ Pyridin
Eine Lösung von (1'R,3S,4S und 1'S,3R,4S) 1-(tert.-Butyldimethyl
siIyI)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
(13,85 g, 27,5 mMol) in Pyridin (75 ml) und Acetanhydrid
(50 ml) (hergestellt bei O0C) wird 40 Stunden bei Raumtempera
tür gerührt. Die Reagentien werden verdampft (die letzten Spuren werden azeotrop 3mal mit Toluol entfernt), wobei ein
beinahe weißer Feststoff zurückbleibt. Das rohe Derivat wird aus einer Äther/Petroläther-Mischung umkristallisiert, um
reine Titelverbindung zu ergeben (97,5 %).
1Hmr (CDCl3)/: 7,64 - 7,03 (15H, m, H aromatisch), 4,60
(1H, in, J = 6, H-I1), 3,92 (1H, d, J = 2, H-4) ,
3,55 (1H, dd, J=2, J=6, H-3), 1,79 (3H, s, CH3CO), 0,98 (3H, d, J=6, CH3), 0,88 (9H, s,
t-Butyl), 0,12 (6H, s, CH3)
IR (CHCl.)v> ¥: 1775, 1740 cm'1 (C=O)
030031 /0576
M/20 355
SY-1599B
1-(tert.-Butyl dimethyl si IyI)-3-(1'-ρ-nitrobenzyldioxycarbonyl )-1' -äthyl)-4-trityithio-2-azetidinon (4 Isomere)
-N
PNB
tBu
tBu
"Isomeres C"
n-Butyl1ithium (8,8 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 14 mMol ,
gerade ausreichend, um eine permanente rosa Färbung zu erzielen) wird tropfenweise zu einer Lösung von "Isomerem C"
aus 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (6,55 g, 13 mMol) in THF (70 ml),
die bei -78°C gehalten wird, gegeben. Nach 15-minütigem Rühren gibt man eine Lösung von p-Nitrobenzylchlorformiat
(3,2 g, 14,8 mMol) in THF (30 ml) tropfenweise zu. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei -78°C und gießt dann in eine
Ammoniumchloridlösung (100 ml). Extrahieren mit Äthylacetat (3 χ 100 ml), Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen und
Konzentrieren ergibt 11 g Rohmaterial. Die reine Titelverbindung wird erhalten, indem man auf Silikagel (220 g)
chromatographiert, wobei man mit steigenden Mengen Äther in Benzol eluiert. Ausbeute 93 %t Schmelzpunkt 118 bis 119°C
(Äther).
Hmr (CDCl3)(T: 8,35-7 (19H, m, aromatisch), 5,12 (2H, s,
Benzyl), 4,08 (1H, d, J = 1,8, H-4), 4-3,5 (IH, dq, J = 6,5, J = 2, Η-Γ), 3,10 (1H, dd,
J = 2, J = I ,8, H-3), 1,2 (3H, d, J=6,5, CH3),
1,0 (9H, s, Bu) und 0,30 ppm (6H, 2s, CH3)
030031 /0576
M/20 355
SY-1599B
SY-1599B
IR (CHCl-) v> v: 1745 cm"1 (C = O)
ό
ΠΊα X
Ana 1 wco Ψ Wv Γ H N Π 9 τ *\ ·
MM σ ι y ο" I Ui *3ΟΛ99Α I O ·
MM σ ι y ο" I Ui *3ΟΛ99Α I O ·
CHNS ber.: 66,83 6,20 4,10 4,69 %
gef.: 66,90 6,26 4,11 4,59 %
"Isomeres B"
Das "Isomere B" von 1 -(tert.-ButyldimethylsiIyI)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wird wie zuvor
beschrieben behandelt und ergibt reines "Isomeres B" von 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(r-p-nitrobenzyldioxycarbonyl -Γ -äthyl )-4-trityl thio-2-azetidinon in Form eines
Schaums in einer Ausbeute von 95 %.
1Hmr (CDCl3)Cf: 8,32-6,90 (19H, m, aromatisch), 5,1 (2H, s,
Benzyl), 4,65-4,20 (1H, m, Η-Γ), 3,97 (IH,
d, J=1,5, H-4), 3,58 (1H, dd, J=1,5, J=5,8, H-3), 1,1 (3H, d, CH3), 0,7 (9H, S, Bu)
und 0,2 ppm (6H, s, CH3)
IR (FiIm)J : 1755, 1740 cm"1 (C=O).
ma χ
"Isomeres A"
Das "Isomere A" von 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-( Γ -hydro>y
1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon ergibt bei Behandlung
wie zuvor beschrieben reines "Isomeres A" von 1-(tert,-Buty 1dimethylsilyl>3-(1' -p-nitrobenzyldioxycarbonyl -Γ -äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in Form eines Öls.
95 % 1Hmr (CDCl3)^: 8,3-6,7 (19H, m, aromatisch), 4,95
(2H, ABq, Benzyl), 4,53 (1H, ρ, J=7,5, Η-Γ), 4,31 (1H, d, J=6, H-4), 3,32
Ö3C031/0576
"if
M/20 355 SY-1599B
(1H, dd, J=6, J = 7,5, H-3), 1,44 (3H, d, J=6,5), 0,95 (9H, s, tBu) und 0,2 ppm (6H, 2s, CH3).
"Isomeres D"
In gleicher Weise ergibt das "Isomere D" von 1-(tert.-Butyl -dimethyl si IyI-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidi -non reines "Isomeres D" von 1-(tert.-Butyldimethylsi IyI)-3-(1'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azeti·
dinon in einer Ausbeute von 90 %.
Hmr (CDCI 3) cT : 8,3-6,7 (19H, m, aromatisch), 5,20 (2H, ABq,
Benzyl), 4,72 (1H, d, J=5, H-4), 3,50 (1H, dq, J=6,5, J = O,5, Η-Γ), 2,85 (1H, dd, J = O,5,
J=5, H-3), 1,03 (3H, d, J=6,5, CH3), 1,0 (9H, s, t-Bu) und 0,35 ppm (6H, s, CH3),
CHNS ber.: 66,83 6,20 4,10 4,70 %
gef.: 66,56 6,28 3,96 4,89 %
(1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 1 -(tert.-Butyl dimethyl si IyI) -3-(Γ methansulfonyloxy-1' -ä'thyl )-4-tri tyl thio-2-azeti dinon (Isomeres C)
OMs
-Bu
030031/0576
9>5
M/2° 355 - V<
OCCHQ
SY-1599B 29509
Eine Lösung von (rs.3S.4R und 1'R,3R,4S) 1-(tert.-Butyl dimethyl
si IyI)-3-(1 '-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
(Isomeres C) (2,0 g, 4 mMol) in Dichlormethan (80 ml) wird bei
5°C mit Methansulfonylchlorid (0,99 g, 8,6 mMol) und Triethylamin
(0,87 g, 8,6 mMol) behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei dieser Temperatur unter N2 wird die Lösung mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Äther/Petroläther erhält man 1,9 g (Ausbeute
81,9 %) Mesylat mit Schmelzpunkt 120 bis 122°C.
1Hmr (CDCl3)^ : 7,13-7,61 (15H, m, aromatisch), 4,50 (1H, d,
J = 2, H-4), 3,62 (IH, dq, J=6,5, 2, Η-Γ), 2,96
(1H, dd, J = 2, 2, H-3), 2,84 (3H, s, Methansulfonyl),
1,22 (3H, d, J=6,5, H-21), 0,99 (9H, s, Si-t-Bu) und 0,30 ppm (6H, s, Si
(CHCl,): 1746 (C = O), 1343 und 1180 cm"1 (SO9).
IUu AJ fc
(rR.3S.4R und 1 'S.3R.4S) 1-(tert.-Butyldimethylsilyl )-3-( 1'
methansulfonyloxy-1'-äthyT)-4-trity1thio-2-azetidinon (Isome
res B)
oh
Eine Lösung von (rR.3S.4R und 1'S,3R.4S) 1 -(tert.-Butyldiroethylsi Iy1) -3-(Γ-hydroxy-Γ-äthyl)-4-trHyIthio-2-azetidinon
(Isomeres B) (5.03 g, 10 mMol), Methansulfonylchlorid (2,52 g. 22.0 mMol) und Triäthylamin (2.23 g. 22,0 mMol) in CH2Cl2
030031/0576
M/20 355
SY-1599B
(200 ml) wird 1 Stunde bei 50C gerührt. Dann wäscht man die
Lösung mit Kochsalzlösung, trocknet (MgSO^) und dampft ein,
wobei ein Rückstand verbleibt, der beim Verreiben mit Äther
als weißer Feststoff kristallisiert (5,40 g, Ausbeute 93 %).
Schmelzpunkt 127 bis 131°C.
1Hmr (CDCl3)<f: 7,20-7,63 (15H, m, aromatisch), 4,51 (1H, dq,
J = 5,0-6.2, Η-Γ). 4,10 (1H, d, J = 2,0, H-4) ,
3,60 (1H, dd, J = 5,0-2,0, H-3) , 2,03 (3H, S, -CH3), 1,01 (3H, d, J=6,2, H-2'), 0,90 (9H,
s, t-Bu), 0,12 (6H, s, -CH3)
IR (CHCU) *? v: 1745 cm"1 (C=O).
M. Herstellung von
(1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(1'
-p-Brombenzolsul
fonyloxy-Γ-
äthyl)-1-(tert.
-butyl dimethyl si
IyI )-4-trity1thio-2-azetidinon (Isomeres C)
Eine Lösung von (rs.3S.4R und 1'R,3R,4S) l-(tert.-Butyldi-■ethylsiIyI)-3-(Γ -hydroxy-Γ -athyl)-4-tritylthio-2-azet1 d1·
non (Isomeres C) (2,5 g, 5 mMol) in trockenem THF (100 ml)
wird auf -780C abgekühlt und mit 2.52M ButylI1th1um/Hexan
(2,38 ml, 6 mMol) behandelt. Nach 3 bis 4 Minuten gibt man
p-Brombenzolsulfonylchlorid (1,53 g, 6mMol),gelöst In THF
tropfenweise zu. Man rührt die Lösung 3 Stunden bei -78°C
und laßt dann auf Raumtemperatur kommen. Dann wird das Lösungsmittel verdampft und das gewünschte Produkt durch
030031/0576
Μ/20 355 _ β^
Säulenchromatographie gereinigt (SiIi ka gel , CH2Cl2). Man
erhält 3,36 g (Ausbeute 94,6 %) Produkt mit Schmelzpunkt
142 bis 144°C.
1HnIr (CDCI3)I: 7,68 (4H, s, Benzol sul fonyl), 7,28-7,60
(15H, m, aromatisch), 4,59 (1H, d, J=1,8, H-4), 3,68 (1H, dq, J=6,2, Η-Γ), 2,99 (1H,
dd, J=1,8 ,2,0, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,2, H-21), 1,08 (9H, s, t-Bu), 0,40 und 0,38
(6H, 2S, -CH3)
<3 Πια Χ
(1'S,3R,4R und 1'R,3S,4S) 3-(Γ -Methoxymethyl -Γ-äthyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres A)
ί φ
Eine kalte (00C) HMPA-H2O (116 ml-13 ml) Lösung von Isomerem
A von 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-methoxymethyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (11 g, 20 mMol) wird mit
Natriumazid (2,7 q, 42 mMol) behandelt. Man entfernt das Kältebad und rührt die Mischung 30 Minuten lang. Dann gießt
man 1n kaltes Wasser (1,3 Liter) und trocknet. Die Titelverbindung wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert. Man
erhält 7,2 g (Ausbeute 83 %) eines weißen Feststoffes mit Schmelzpunkt 173 bis 174°C.
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M/20 355
SY-1599B
1Hmr (CDCl3)J: 7,10-7 (15H, m, aromatisch), 4,85 (2H, ABq,
J = 7,4, 0-CH2-O), 4,53 (1H, d, J=5,2, H-4),
4,42 (1H, s, N-H), 4,15 (1H, m, H-I1). 3,5
(1H, m, H-3), 3,47 (3H, s, 0-CH3), 1,5 (3H,
d, J=6, CH3).
IR (KBr) J : 3400-3500 (N-H) und 1760 cm"1 (C=O).
max
0. Herstellung von
(1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(1'-Methoxymethyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres C)
OCH OCH
STr
Eine kalte (Trockeneis-Acetonbad) Lösung von (1'S,3S,4R
und 1'R,3R,4S) 1 -(tert.-Butyldimethylsi IyI)-3-(1'-hydroxy-1'-a"thyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (5,03 g, 10 mMol) in
THF (50 ml, liber LAH destilliert) wird tropfenweise mit eine 1 ,6M Lösung von n-Butyl1ithium in Hexan (13,0 ml) behandelt,
bis eine rosa Färbung verbleibt. Man gibt tropfenweise eine THF (20 ml) Lösung von Brommethylmethyläther (1,49 g,
0,97 ml, 1,19 mMol) zu. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei -78°C und 3 Stunden bei 00C. Dann gießt man in eine eiskalte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die
Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei man rohes (1'S,3S,
4R und 1'R,3R,4S) 1-(tert.-ButyldimethylsiIyI)-3-(1'-methoxy
methyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (5,83 g, 100 %
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M/20 355 - yS - OQKnQI ^
ςγ-ΐςοοη £wpU3 Is)
erhält, das wie nachstehend beschrieben entschützt wird:
Eine kalte (Eisbad) Lösung des obigen Derivats (5,83 g,
10 mMol) in HMPA-H2O (90 ml-10 ml) wird mit Natriumazid
(1,365 g, 21 mMol) behandelt. Man entfernt das KUhIbad und
rührt die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann gießt man langsam in eiskaltes Wasser (900 ml) und rührt
30 Minuten lang. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und 'in Methylenchlorid wieder aufgelöst. Man wäscht
die Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung und trocknet (MgSO^) wobei man die Ti te!verbindung (3,0 g, 69,3 X) mit Schmelzpunkt 172 bis 172,5°C (Rthylacetat-Hexan) erhält.
«3 Πια Χ
1Hmr (CDCl3)(T: 7,67-7,12 (15H, m, H aromatisch), 4,63 (2H,
Zentrum von ABq, J=6, 0-CH2-O), 4,49 (1H, s,
N-H), 4,40 (1H, d, J=3, H-4), 4,25-3,80 (1H, m, H-11), 3,35-3,15 und 3,26 (4H, s + m,
CH3 und H-3) und 1,30 ppm (3H, d, J=6, CH3).
(1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-(1'-Formyloxy-1'-äthyl)-4-trityl
thio-2-azetidinon (Isomeres B)
Eine Lösung von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-( Γ-p-Brombenzolsulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(tert.-butyIdimethyl siIyI)-4-tr HyI-thio-2-azetidinon (Isomeres C) in DMF (3 ml) wird 48 Stunden
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M/20 355 ■ *f
oncno
SY-1599B 29509
auf 500C und anschließend 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Dann
verdünnt man die Reaktionsmischung mit HpO und extrahiert
mit Äther. Die Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Man erhält die
Titelverbindung in Form weißer Kristalle nach Reinigung über Säulenchromatographie (Silikagel, 5 % CH3CN-CH2Cl2) (2 mg,
4,8 %) mit Schmelzpunkt 131 bis 132°C.
1Hmr (CDCI3)I: 8,07 (1H, s, CHO), 7,24-7,56 (15H, m, aromatisch), 5,23 (1H, dq, J=6,4, 7, Η-Γ), 4,38
(1H, dm, J=2,4, H-4), 4,25 (IH, s, NH), 3,20 (IH, dd, J = 7, 2,4, H-3), 1,43 (3H, d,
J = 6,4, H-21 )
(1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-(1 '-Acetoxy-1'-äthyl)-4-trityl -thio-2-azetidinon (Isomeres B)
CAc
?*c
KMPT
'tBDMS
Reines Derivat (1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-acetoxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidi
non (5,77 g, 10,57 mMol) wird in warmem HMPT-Wasser (60 ml,
10 ml) aufgelöst. Man kühlt die Lösung auf Raumtemperatur und gibt NaN3 (1,2 g) zu. Man rührt 45 Minuten (das Fortschreiten der Reaktion wird mit TLC Überwacht) und gießt
langsam in gerührtes kaltes Wasser (800 ml). Man rührt die
Mischung noch weitere 20 Minuten. Das kristalline Material
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SY-1599B
SY-1599B
wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man löst in CHpCIp
wieder auf, wäscht mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung
und trocknet über MgSO.. Durch Verdampfen des Lösungsmittels
bleibt ein Schaum zurück, der aus Äther/Petroläther kristallisiert
(4,90 g, 96,5 %, Schmelzpunkt 143 bis 144,5°C).
IR (CH9Cl9) ·>
v: 3395 (N-H), 1772, 1738 cm"1 (C = O)
C C Πια Χ
1Hmr (CDCl3)J: 7,9-6,8 (15H, m, H, aromatisch), 5,12 (1H,
Zentrum von dq, J=6,5, 7,5, H-11), 4,33
(IH, d, J=2,8, H-4), 4,20 (1H, bs, N-H), 3,17 (1H, ddd, J3-1 .=7,5, J3_4 = 2,8,
J3_NH=1, H-3), 2,1 (3H, s, CH3CO), 1,35
(3H, d, J-6,5, CH3).
R. Herstellung von
3-(1'
-Hydroxy-
1'-a'thyl )-4-trity1 thio-2-azetidinon ; Mischung
von vier Isomeren
LOA
Si (CH3)
CH CHO
Ac O
OAc
pyridin
Si-Cl
DMF-N(Et)
S1+
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (0,74 mMol) wird
bei -78°C 1n trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) aus Diiso-
propylamin (0,103 ml, 0,74 mMol) und BuLi (0,29 ml einer 2,52 M Lösung 1n Hexan) hergestellt. Nach 30 Minuten bei
-78°C gibt man tropfenweise eine Lösung von (R und S)
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m/20 355 - sK- 9950913
SY-1599B ^OUJ iO
i-Trimethylsilyl^-tritylthio^-azetidinon (0,292 g, 6,99
mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) zu. Nach 5 Minuten wird ein Oberschuß an frisch destilliertem Acetaldehyd
(0,2 ml) auf einmal zugegeben. Nach 20 Minuten bei -780C
ergibt TLC das vollständige Verschwinden der Ausgangsmaterialien und die Reaktionsmischung wird abgeschreckt, indem
man sie zu einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gibt.
Extrahieren mit Äthylacetat (2 χ 25 ml) gefolgt von Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NH4Cl-Lösung, Kochsalzlösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat ergibt nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
ein gelbes 01. Filtrieren dieses Öls auf Silikagel (10 g, Eluieren mit CgHgiEtOAc, 6:4) ergibt eine Mischung von
Alkoholen (0,215 g, 80 %). Diese Mischung (1Hmr) kann weder
durch HPLC noch durch TLC aufgetrennt werden.
a: Acetylierung
Acetylierung eines aliquoten Anteils der Mischung (0,065g) mit überschüssigem Acetanhydrid (1,0 ml) und Pyridin
(1,4 ml) ergibt eine Mischung von Acetaten. HPLC-Analyse ergibt vier Komponenten2: a) 34,6 %; b) 17,4 %; c) 30,1 %
d) 17,9 %. Verbindung a) ist mit dem Isomeren B identisch was sich durch direkten Vergleich (HPLC) ergibt .
b: tert.-Butyl dimethyl si IyI derivate
Die Mischung von Alkoholen (0,121 g, 0,34 mMol) wird mit tert.-Butyldimethylchlorsilan (0,117 g, 0,776 mMol) und
Triethylamin (0,10 ml, 7,14 mMol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) 36 Stunden bei Raumtemperatur behandelt.
Nach dem Verdünnen mit Äthylacetat wird die Lösung mit
gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergibt
ein 01 (0,716 g), das laut HPLC 4 Komponenten enthält:
a = 3,7 %; b = 60,6 %'. c = 31,1 %', d = 4,6 «'(die Identi-
030031/057B
tat einer jeden Verbindung wurde nicht bestimmt) .
Anmerkung:
1 Butyllithium und Lithiumhexamethyldisilazan waren wirkungs
los.
3 Acetylierung des von 1-tert.-Butyldimethylsi IyI-4-tritylthio-2-azetidinon abgeleiteten Produkts ergab das folgende
Verhältnis: d = 29,5 %; c = 24,1 %\ b = 33,8 %; a = 12,6 %
4 Reaktion einer Mischung von Alkoholen, die sich von (R und
S) 1-(tert.-Butyl dimethyl si IyI)-4-tritylthio-2-azetidinon
ableiten, ergab die folgenden Verhältnisse: a = 5,2 %',
b = 41,3 X; c = 48 %; d = 4,6 %.
1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-(1'-Benzoxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres 3)
er*
Eine Lösung von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(Γ-Methansulfonyloxy-r-äthyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres C)
(35 mg, 2 mMol) und Natriumbenzoat (432 mg, 3 mMol) in 10 %
H2O-DMF (10 ml) wird 7,5 Stunden auf 900C erhitzt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit H2O und extrahiert mit
Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der
durch SSulenchromatographie (Silikagel, 5 %, CH3CN-CH2Cl2)
gereinigte Rückstand ergibt die Titelverbindung in Form eine;
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ft
weißen Feststoffs (108 mg, 23,2 %) mit Schmelzpunkt 1580C.
1Hmr (CDCl3)O": 7,03-8,25 (20H, m, aromatisch), 5,32 (1H,
dq, J = 6,1, 9, H-D, 4,40 (1H, d, J = 2,5, H-4), 4,30 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, J=9,
2,5, H-3), 1,50 (3H, d, J=6,1, H-21).
IR (CHCl3)v> : 3400 (N-H), 1765 (C*0), 1715 cm'1 (C=O).
max
3-(1'-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1 ' -a'thyl )-4-trityl thio-2-azetidinon (4 Isomere)
OCO2PNB ^S S
cT~~N\
"Isomeres C"
a) Eine Lösung von "Isomerem C" von 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(r-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1' -äthyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (1,3 g) in einer Mischung aus TFA
(5 ml), Wasser (5 ml), Dichlormethan (20 ml) und Methanol
(30 ml) wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man verdlinnt die Lösung mit Wasser und extrahiert die wäßrige
Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein öl zurück
bleibt. Kristallisieren aus Äther ergibt die reine Titelverbindung (902 mg) mit Schmelzpunkt 78 bis 800C.
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is"
1Hmr (CDCl3)/: 8,25-6,75 (19H, m, aromatisch), 5,21 (2H,
s, Benzyl), 5,05 (1H, m, Η-Γ), 4,40 (IH,
s, N-H), 4,27 (1H, d, J=2,8, H-4), 3,37 (1H dd, J=5,3, 2,8, H-3) und 1,37 ppm (3H, d,
H=D ,5, CHo)*
ο Πια Χ α
und 1525 cm"1 (NO2).
b) Eine kalte (O0C) HMPT-HoO (90 ml - 19 ml) Lösung von "Isomerem C" von 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-p-nitrobenzy
dioxycarboxyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (9,11 g,
13,3 mMol) wird mit Natriumazid (1,82 g, 27,9 mMol) behandelt. Man entfernt das Klihlbad und rührt die Mischung 30 Minuten. Dann gießt man in Wasser (1 Liter) und extrahiert mit
Äther (5 χ 200 ml). Die Ätherfraktionen werden vereinigt und mit Wasser (5 χ 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen
und über MgSO« getrocknet. Da die Titel verbindung aus der
Wasserlösung ausfiel, wurde sie alternativ abfiltriert und
aus Äther umkristallisiert. 7,22 g Produkt (Ausbeute 89 %)
mit Schmelzpunkt 78 bis 800C.
"Isomeres B"
"Isomeres B" von 3-(1'-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wird wie zuvor für das "Isomere C" beschrieben hergestellt. Ausbeute 92 %, Schmelzpunkt 155,5 bis
156°C (Äther).
1Hmr (CDCl3)(T: 8,25-6,80 (19H, m, aromatisch), 5,20 (2H, s,
Benzyl), 4,95 (1H, m, Η-Γ), 4,35 (1H, d,
J = 2,9, H-4), 4,17 (1H, s, N-H), 3,20 (1H, dd, J = IO ,8, J = 2,9, H-3) und 1,40 ppm (3H, d,
J=7,5, CH3).
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SY-1599B av^vvj
O ing X j
1525 cm"1 (NO2).
Analyse für C32H28N2°6S:
| A" | 67 | C | 4 | H | 4 | N | 5 | S | |
| ber.: | 67 | .59 | 4 | .96 | 4 | ,93 | 5 | .64 | |
| gef.: | .48 | .98 | .92 | .67 | |||||
| "Isomeres | |||||||||
"Isomeres A" von 3-(1'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wird wie zuvor für das "Isomere C"
beschrieben hergestellt. Schmelzpunkt 205 bis 2060C.
1Hmr (CDCl3)/: 8,2-6,7 (19H, m, aromatisch), 5,22 (2H, ABq,
Benzyl), 5,57-4,85 (1H, m, Η-Γ), 4,65 (1H,
N-H), 4,50 (1H, d, J=6,5, H-4), 3,65 (1H, dd, J=6,5, 12, JN_H=1. H-3) und 1,52 ppm
(3H, d, J=7,5).
"Isomeres D"
"Isomeres D" von 3-( 1' -p-nitrobenzyldioxycarbonyl -1 ' -ä'thyl )-4-tritylthio-2-azetidinon wird wie zuvor für das "Isomere C"
beschrieben hergestellt.
1Hmr (CDCl3)/: 8,15-6,70 (19H, m, aromatisch), 5,23 (2H,
ABq, Benzyl), 5,20 (1H, m, Η-Γ), 4,75 (1H,
NH), 4,52 (1H, d, J = 5,5, H-4), 3,42 (1H, J = 5,5, 3, H-3) und 1,5 ppm (3H, d, J=6,5,
CH3). (Der Wert J für H-3 wurde nach D2O-Austausch bestimmt).
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M/20 355 «*° OQCnQI^
SY-1599B ^yQUiJ I ο
(1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-( 1' -Äthansulfonyloxy-1'-äthyl)
4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres B)
MsO
Eine Lösung von (1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 1-(tert.-Butyl -dimethyl si IyI)-3-(1'-methansulfonyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres B) (4,95 g, 8,5 mMol) und Natriun
azid (1,11 g, 17,0 mMol) in 10 % H2O-HMPA (50 ml) wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Lösung mit Wasser (250 ml) und extrahiert mit Äther.
Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen
getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Kristallisation des
Rückstands (Äther-Petroläther) ergibt die Titel verbindung (3,33 g, 83,8 %) mit Schmelzpunkt 130 bis 131°C.
1Hmr (CDCl3)(T: 7,20-7,62 (15H, m, aromatisch), 4,97 (1H,
dq, J=6,4, 6,1, Η-Γ), 4,56 (1H, d, J = 2,8,
H-4), 4,22 (1H, m, N-H), 3,27 (1H, dd, J=6,1, 2,8, H-3), 3,0 (3H, S, -CH3), 1,63
(3H, d, J=6,4, H-21).
Πια Χ
030031/0576
(1'S.3S.4R und 1'R,3R,4S) 3-(1'-Äthansulfonyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres C)
t-Bu
Eine Lösung von (1 'S.3S.4R und 1'R,3R,4S) 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-methansulfonyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres C) (2,85 g, 4,9 mMol) in 10 %-igem
wäßrigem HMPA (25 ml) wird mit Natriumazid (0,65 g, 10 mMol)
behandelt und 0,5 Stunden bei 250C gerührt. Durch Verdünnen
der Lösung mit Wasser (250 ml) wird das Reaktionsprodukt zur Auskristallisation gezwungen. Das rohe Mesylat wird in
Dichlormethan wieder aufgelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Verreiben in Xther ergibt die Titelverbindung in Form weißer Kristalle mit Schmel;
punkt 155 bis 1600C (1,80 g; Ausbeute 78,6 %).
1Hmr (CDCl3)/: 7,43 (15H, m, aromatisch), 5,02 (1H, dq,
J=6,9, 4,9, Η-Γ), 4,55 (1H, s, N-H), 4,95 (1H, d, J = 3, H-4), 3,33 (1H, dd, J=4,9,
3, H-3), 1,51 (3H, d, J=6,9, H-21).
ImG X
3395 (N-H), 1768 cm"1 (C=O).
CHN
ber.: 64,22, 5,39 3,00 % gef.: 63,93 5,39 3,24 %
030031/0576
ff
(1'S,3S,4R und rR.3R.4S) 3-( 1' -p-Brombenzol sul f onyloxy-1 a'thyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres C)
βΟ_φΒΓ
Eine Lösung von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(1'-p-Brombenzolsulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(tert.-Butyldimethyl si IyI)-4-trUyI -thio-2-azetidinon (Isomeres C) (1,42 g, 2 mMol) und Natriumbenzoat (0,865 g, 6 mMol) in 10 % H2O-HMPA (40 ml) wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Lösung mit H2O (100 ml) und extrahiert mit Äther. Die Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und eingedampft. Die rohe kristalline Titelverbindung wird in einer kleinen Menge Äther verrieben und durch
Filtrieren gesammelt. Man erhält ein Produkt mit Schmelzpunkt 125 bis 126°C (0,92 g; Ausbeute 77 %).
1Hmr (CDCl3)<f: 7,80 (4H, s, Benzolsulfonyl) , 7,30-7,65
(15H, m, aromatisch), 5,13 (1H, dq, J=6,5, 4,0, H-11), 4,50 (1H, d, J=2,9, H-4), 4,40
(1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, J=4,0, 2,9, H-3),
1,50 (3H, d, J=6,5, H-21)
IR (CHCK)J-: 3400 cm"1 (N-H), 1770 cm'1 (C=O).
6 max
030031/0576
M/20 355 - W - -,QrnQO
SY-1599B 23bUb I ό
X. Herstellung von
(1'R.3S.4R und 1'S,3R,4S) 3-(Γ-Hydroxy-1'-äthyl)-4-trityithio-2-azetidinon (Isomeres B)
Zu einer warmen Lösung von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(Γ-p-Brombenzolsulfonyl
oxy-1'-äthyl)-1-(tert.-butyl dime thylsi IyI)-4-tritylthio-2-azetidinon
(Isomeres C) in HMPA (5 ml) gibt man tropfenweise 1 ml H2O. Die Reaktionsmischung wird
20 Stunden bei 900C gehalten, anschließend mit Äther verdünnt
und 4mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO4), eingedampft und das rohe
Titelprodukt wird durch Säulenchromatographie (Silikagel,
15 % CH3CN-CH2Cl2) gereinigt. Man erhält einen weißen Feststoff
(122 mg, 44,5 %) mit Schmelzpunkt 187 bis 189°C.
Man stellt fest, daß dieses Produkt mit einer Probe des nach einer anderen Methode hergestellten Titelprodukts identisch
ist.
Y. Herstellung von
3-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
030031/057R
404 s
Beide Isomere, nämlich das (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(Γ-Hydroxy-Γ-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres C) und
das (1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-( 1' -Hydroxy-Γ -äthyl) -4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres B) werden nach derselben
Methode hergestellt. Beispielsweise rührt man eine Lösung
von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 1-(tert.-Butyldimethylsi IyI )-3-(1'- hydroxy-1'-äthyl)-4-trity1thio-2-azetidinon (Isomeres C)
(1,0 g, 2 mMol) und Natriumbenzoat (0,865 g, 6 mMol) in 10 %
HpO - DMF (40· ml) 18 Stunden bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit HgO und extrahiert mit
Äther. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO-) und eingedampft. Man kristallisiert die rohe Titel verbindung aus kaltem Äther (0,47 g,
Ausbeute 61 %) und erhält ein Produkt mit Schmelzpunkt 134 bis 135°C.
1Hmr (CDCl3)J: 7,12-7,56 (15H, m, aromatisch), 4,48 (1H,
s, N-H), 4,28 (1H, d, J = 2,8, H-4), 2,94 (1H dq, J=6,5, 6,2, Η-Γ), 3,06 (1H, dd, J=6,2,
2,8, H-3), 2,18 (1H, S, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,5, H-21)
IR (CHCl0)V^ : 3400 (N-H), 1760 cm"1 (C=O).
j max
Auf dieselbe Weise erhält man das (1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S)
1-(tert.-Butyl dimethyl siIy1)-3-(Γ-hydroxy-Γ-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres B) mit Schmelzpunkt 190 bis
192°C.
1Hmr (CDCl3) & : 7,10-7,55 (15H, m, aromatisch), 4,45 (1H,
d, J=2,5, H-4), 4,28 (1H, s, NH), 4,10 (1H, dq, J=6,4, 5,3, H-I1). 3,08 (1H, dd, J = 5,3,
2,5, H-3), 1,50 (1H, S, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,4, H-21)
030031/0576
SY-1599B
IR (CHCl,)»? : 3400 (N-H), 1760 cm"1 (C=O).
■j ma χ
Z. Herstellung von
(1'S,3R,4R und 1 *R,3S .4S) 3-(1'-Methoxymethyl-1'-athyl)-1-(p
nitrobenzy1-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-trity1thio-2-azetidinon
(Isomeres A)
OCHnOCH.
IR (KBrV : 3360 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam), 1735 (C*0
πιο Χ λ
von Ester) und 1605 cm (aromatisch).
CO PNB
Eine Mischung von Isomerem A von 3-(1'-Methoxymethyl-1' äthyl)-4-tritylthio-2-azetid1non
(7,5 g, 17,3 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylathydrat
(4,7 g, 20,8 mMol) und Toluol (300 ml) wird 1 Stunde in einer Dean und Stark-Vorrichtung, die mit
3X Molekularsieb gefüllt ist, erhitzt. Man kühlt die Lösung
in Eis und gibt tropfenweise Triethylamin (0,24 ml, 1,7 mMol! zu. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, mit verdünnter Chlor
wasserstoffsaure, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und konzentriert, wobei man die Titelverbindung in Form eines Schaums erhält (10,5 g; Ausbeute
94 Ϊ).
1Hmr (CDCl3)(T: 8,25-6,84 (19H, m, aromatisch), 5,24 (2H,
s, Benzyle), 4,67-4,83 (3H, m, 0-CH2 und H-4]
4,34-4,55 (1H, m, H-2"), 4,02 (1H, m, Η-Γ)
3,54 (1H, m, H-3), 3,40 (3H, S, 0-CH3),
1 ,38 (3H, d, J=6,5, CH3)
030031/0576
M/20 355 y
(1'S.3S.4R und 1'R,3R,4S) 3-( 1 '-Methoxymethoxy-Γ-äthyl )-(p-nitrobenzy1-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-trityUhio-2-azeti
dinon (Isomeres C)
23 CH0 I STr
Eine Lösung von hydriertem p-Nitrobenzylglyoxylat (1,73 g,
7,11 mMol) wird in Toluol (90 ml) in einer Dean-Stark-Kondensationsvorrichtung, welche mit 3Ä-Molekularsieb gefüllt
ist, 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Zur kochenden Lösung gibt man (1'S,3S,4R und 1'R.3R.4S) 3-(1'-Methoxymethyloxy-r-a'thyl )-4-trityl thio-2-azetidinon (3,0 g,
6,93 mMol) und hält die Mischung weitere 2 Stunden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung auf Raumtemperatur, gibt TH-äthylamin (70 mg, 97μ1 , 0,69 mMol) zu und rührt 2 Stunden
lang. Die Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit 1 % wäßrigem HCl, Wasser, 1 % wäßrigem NaHCO3, Wasser und
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei man die Titel verbindung erhält (4,60 g;
Ausbeute 100 %).
IR (CHCU)»* : 3530-3100 (0-H), 1765, 1750 (C = O) und
j max a
1525 cm"1 (NO2).
1Hmr (CDCl3) <f: 8,22, 8,18 (2H, 2d, J=8, Hm aromatisch),
7,67-7,0 (17H, m, H-aromatisch), 5,3 (2H, bs, CH2-PNB), 5,30-5,02 (m, H-2"), 4,89-4.52 (m, Η-Γ und 0-H), 4,63, 4,59 (IH, 2d,
030031/057 ο
ΊΘ9
M/20 355
SY-1599B
J = 2, H-4), 4,33, 4,30 (2H, 2 Zentrum von 2 ABq, J = 7, J = 7, 0-CH2-O), 4,1-3,67 (IH, m, Η-Γ), 3,2
(1H, H-3), 3,1, 3,6 (3H, 2s, CH3-O), und 1,15 pp (3H, d, J=6,5, CH3).
(1"R,3S,4R und 1S.3R.4S) 3-(1'-Acetoxy-1'-äthyl)-1-(p-nitro
benzy1-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
STr
OH
CO PNB
"Isomeres B"
Eine Lösung von hydriertem p-Nitrobenzylglyoxylat (mit Äthe
verrieben) (1,82 g, 30 mMol) wird in einem Dean-Stark-Kondensator, der mit 38-Molekuiarsieb gefüllt ist, 2 Stunden in Benzol am Rückfluß gehalten. Man gibt Azetidinon zu
und zwar (1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-(1'-Acetoxy-1'-äthyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (10,88 g, 25,2 mMol) und hält die
Mischung eine weitere Stunde am Rückfluß. Man kühlt die Lösung auf Raumtemperatur und gibt Triethylamin (0,35 ml,
2,5 mMol) zu. Dann rührt man 2 Stunden. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch TLC verfolgt. Durch Verdampfen des
Lösungsmittels* erhält man einen weißen Schaum in quantitativer Ausbeute (100 %, Mischung von Epimeren).
* Alternativ kann die Lösung mit Säure und Base gewaschen
werden.
*3 c ΠΊβ X
030031/0576
/tos
355
1Hmr (CDCl3)O*: 8,2, 8,18 (2H, 2d, J = 8, Ho aromatisch),
7,80-6,90 (17H, m, H-aromatisch), 5,28, 5,17 (2H, 24, CH2-PNB), 4,89 (0.67H, d,
J = 7,2, CHO), 4,80 (Zentrum von m, Η-Γ), 4,38 (0,33 H, 2d, J=8,8, CHO), 4,22 (D.33H
d, J4_3 = 2,5, H-4), 4,09 (0.67H, d, J4_3 = 2·,
H-4), 3,65 (D.67H, dd, J31=O,8, J3_4=2,1,
H-3), 3,47 (0.33H, dd, J3_.,=5,5, J3_4 = 2,5,
H-3), 3,33 (0.33H, d, J=8,8, OH), 3,23 (0.67H, d, J=7,5, OH), 1,88, 1,86 (3H, 2s,
CH3CD), 1,10, 1,06 (3H, 2d, J=5,8, 6,3,
CH3).
3-(1'-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-1-(p-nitrobenzy1
2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidi'non (4 Isomere)
"Isomeres C"
Eine Mischung von "Isomerem C" von 3-(1'-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-a"thyl)-4-tritylthio-2-azetid1non (1,70 g,
0,3 mMol), p-Nitrobenzylglyoxylathydrat (815 mg, 3,6 mMol)
und Toluol (50 ml) wird 7 Tage in einer Dean-Stark-Vorrichtung, die mit 38-Molekularsieb gefüllt 1st, am Rückfluß
gehalten. Man wäscht die abgekühlte Lösung mit verdünnter
Chlorwasserstoffsa'ure, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung,
trocknet und konzentriert, wobei man die Titel verbindung
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
406
(2,1 g) in Form einer epimeren Mischung am Kohlenstoffatom
2" erhält. Reinigung erzielt man durch Chromatographie über Silikagel. Alternativ läßt sich die Titel verbindung herstellen, indem man eine katalytische Menge Triäthylamin verwendet. Das in Postion 2" weniger polare Epimere:
1HnIr (CDCl3)(T: 8,25-6,80 (23H, m, aromatisch), 5,30 und
3,12 (4H, 2s, Benzyle), 4,65 (1H, d, J = 9, H-2"), 4,45 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,45-4,10
(1H, m, Η-Γ). 3,50 (1H, d, J = 9, 2"-0H), 3,28 (1H, dd, J=2,5, J=2,5, H-3) und 1,23
ppm (3H, d, J=6,5, CH3)
IR
3530 bis 3200 (D-H), 1765, 1750 (C=O) und 1525 cm"1 (NO2).
1Hmr (CDCl3)/: 8,25-6,85 (23H, m, aromatisch), 5,25 und
5,08 (4H, 2s, Benzyle), 5,05 (1H, d, J-7, H-2"), 4,35 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,40-4,05
(1-H1 m, Η-Γ), 3,42 (1H, J = 7, 2"-0H). 3.33
(1H, dd, J=2,5, 2,5, H-3), 1,23 (3H, d, J=6,5, CH3)
IR (CHCl,)v>: 3520 bis 3200 (0-H)1 1755 (C=O) und 1525
•3 ma χ <
cm'1 (NO2).
Isomeres B"
Eine Mischung aus hydratisiertem p-N1trobenzylglyoxylat
(1.74 g, 7,66 mMol) und (1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-(Γ-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-r-äthylM-tMtylthio-Z-azetidinon (3,63 g, 6,38 mMol) wird in Toluol (70 ml) in einem
Dean-Stark-Kondensator, der mit 3Ä-Molekulars1eb gefüllt
1st. 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Man kühlt die Lösung
030031/0576
| M/20 355 | " 1J | Tri | ^\ jT\ C ^fc ^\ ^l *\ | pol | "Isomeres A" | ,13 | der | Izlösung. Man trocknet | , m, | , 2s, Benzyle), 4,71 (1H, | dinon ergibt in gleicher Welse | von | 3-(1'-p-Nitrobenzyl- |
| SY-1599B | j \Jk l·^ I 1 \Jt ' I * | , 1 | 6,5 | atte | Titelverbindung (5,02 g, | H-4) | 1'), 4,28 (1H, d, 0=2,2, | A" | |||||
| auf Raumtemperatur ab und g | ibt | äthylamin (64,5 mg, 89 ml, | (1 | are | zwei Epimeren wird auf | H, d | , 0=8,7, H-2"), 3,50 (1H, | ||||||
| 0,639 mMol) zu. Dann rührt | man | 4 Stunden lang, verdünnt mit | 1Hmr (CDCl3) tf : 8,30-8,0 und | 6, | 772, | durchgeführt. | , CH | -3), 3,28 (1H, d, 0=8,7, | |||||
| Äther und wäscht mit 2 %-iger | wäßriger HCl, Wasser, 2 X-iger | 5,27 und 5 | ,18 | Epimere: | (3H, d, 0=6,5, CH3). | ||||||||
| wäßriger NaHCO3, Wasser und | Kochsa | m, 0=6 ,5, | 1750 (C=O), 1525 cm'1 | ||||||||||
| und konzentriert, wobei man | reine | H-4), 4,23 | . 1 | 1750 (C=O) und 1525 cm"1 | |||||||||
| 100 %) erhält. Die Auftrennung | dd, 0=2,2, | 7,65-6,80 (23H, m, aromatisch) | |||||||||||
| einer präparativen Silikagelpl | 0-H) und 1 | (4H | , aromatisch), 5,15 (4H, | ||||||||||
| Das an Position 2" weniger | Das polarere Epimere: | , H- | H, d, 0=7,5, H-2"0), | ||||||||||
| IR (CHCl,)v>: 3500 (0-H) J) ΠΙα Χ |
IR (CHCl3)^max: 3480 (0-H) | H, d | 0 = 6,5, 6,5, Η-Γ), 4.10 | ||||||||||
| (NO2); | (NO2); | 5, H | , 3,68 (1H, dd, 0=2, 6,5, | ||||||||||
| 1Hmr (CDCl3) <f : 8,35-6,90 | ppm | , 0=6,5, 0-H) und 1,15 ppn | |||||||||||
| Benzyle), | |||||||||||||
| 4,90-4,50 | 772, | ||||||||||||
| (1H, d, 0= | Das "Isomere A" von 3-(Γ -p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1'- | ||||||||||||
| H-3), 3,28 | (23H, m | Hthyl)-4-tr1tylthio-2-azeti | |||||||||||
| (3H, d, 0= | 4,72 (1 | eine Mischung von "Isomerem | |||||||||||
| (1H | |||||||||||||
| 2, | |||||||||||||
| (1 | |||||||||||||
| 6,5 | |||||||||||||
030031/0576
M/20 355
SY-1599B
- I
WT-
dioxycarbonyl-1'-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinonen.
Hmr (CDCl 3)
8,3-6,7 (23H, m, aromatisch), 5,17 (2H,
Benzyle), 5,0 (1H, m, Η-Γ), 4,9 und 4,8
(1H, 2d, J=6, H-4, zwei Epimere), 4,32 und 3,96 (1H, 2s, H-2", zwei Epimere), 3,68
(1H, dd, J=6, 6, H-3), und 1,47 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH3, zwei Epimere).
"Isomeres D"
Das "Isomere D" von 3-(1'-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1 ' -a'thyl )-4-tritylthio-2-azetidinon ergibt in gleicher Weise
eine Mischung von "Isomerem D" von 3-(1'-p-Nitrobenzyldioxy
carbonyl-1'-äthyl )-1-(p-nitrobenzyl -2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinonen.
1Hmr (CDCl3) S:
8,30-6,60 (23H, m, aromatisch), 5,20 (4H, m, Benzyle), 4,83 (1H, 2d, J=5, H=4),
5,50-4,30 (2H, m, Η-Γ und H-2"), 3,48 (1H, m, H-3), 3,15 (1H, m, 0-H), 1,37 und
1 ,30 ppm (3H, 2d, CH3).
DD. Herstellung von
(1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(Γ-Methansulfonyloxy-1'-äthyl)
1-(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azeti
dinon (Isomeres C) (an C2" epimere Verbindungen)
OMs
•M
OH
,PNB
030031/0573
M/20 355 >
.ocnQn
Eine Lösung von p-Nitrobenzylglyoxylathydrat (9,72 g,
42,6 mMol) in Benzol (350 ml) wird 2 Stunden am Rückfluß
gehalten, wobei das Wasser azeotrop in einer Dean-Stark-Falle entfernt wird. Zu dieser Lösung gibt man (1'S,3S,4R
und 1'R,3R,4S) 3-(1■-Methansulfonyloxy-Γ-äthyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (16,62 g, 35,5 mMol) und hält weitere 0,5
Stunden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, behandelt mit Triäthylamin (0,5 ml,
3,5 mMol) und rührt noch weitere 3 Stunden, um die Reaktion zu beenden. Durch Verdampfen des Lösungsmittels bleibt
ein weißer Schaum zurück, der als solcher bei der nachfolgenden Stufe eingesetzt wird.
1Hmr (CDCl3)J: 8,12 (2H, d, J = 9, Hm aromatisch), 7,28
(17H, Teil von d, Ho aromatisch, Trityl), 5,28 (2H, s, -CH2-PNB), 4,88 (0,5 H, S,
H-1"), 4,62 (1.5H, m, H-2" und H-4), 4,00
(2H, m, Η-Γ, -OH), 3,15 (1H, m, H-3) ,
2,73 (3H, s, Mesylat) und 1,30 ppm (3H, d, J=6 Hz, H-21);
(Πα Χ
(1'S,3R,4R und 1'R,3S,4S) 3-( 1-Methoxymethyl-Γ-äthyl )-1-(p-nitrobenzyl-2"-chior-2"-acetat)-4-trity 1thio-2-azetidinon (Isomeres A)
CO-PNB
030031/0576
M/20 355 - I
Pyridin (1,1 ml, 14,2 mMol) wird tropfenweise zu einer Lösung von Isomerem A von 3-( 1' -Methoxymethyl-Γ-äthyl )-1 -(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (7 g, 10,9 mMol) in THF (350 ml), die auf -15°C abgekühlt ist, gegeben. Unmittelbar danach gibt man Thionylchlorid (1,0 ml, 14,0 mMol) tropfenweise zu und rührt die
Mischung 0,5 Stunden bei -150C. Man entfernt den Niederschlag durch Filtrieren und wäscht mit Benzol. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, der Rückstand wird in
frischem Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und konzentriert, wobei die Titel
verbindung in Form eines Ols zurückbleibt (6,5 g, 90 X).
1Hmr (CDCl3)(T: 6,65-8,35 (19H, m, aromatisch), 5,24 (2H, s,
Benzyl), 3,43 (3H, s, OCH3) und 1,42 ppm
(3H, d, J=6, CH3).
FF. Herstellung von
(1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-( 1' -ftthoxymethyloxy-Γ -äthyl )-1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
(Isomeres C)
PCH2OCH3
,STr
SOCl,
f t
CO2PNB
Eine kalte (Eis-MeOH-Bad) THF (60 ml, über LAH destilliert)
Lösung von (rs.3S.4R und 1'R,3R,4S) 3-( Γ-Methoxymethyloxy
1'-a'thyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
(4,25 g, 6,62 mMol) wird tropfenweise mit
030031/0576
Pyridin (0,696 ml, 8,61 mMol) und Thionylchlorid (0,530 ml,
8,61 mMol) behandelt. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei -15°C. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt
und mit Benzol gewaschen. Die THF-Benzollösung wird konzentriert und der Rückstand wird wiederum in Benzol aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt.
Entfernen der Aktivkohle auf einem Celite-Bett und anschließendes Verdampfen des Benzols ergibt die Titelverbindung (4,86 g, 100 %).
«5 ΠΙΟ X t
1Hmr (CDCl3)S : 8,15, 8,12 (2H, 2d, H-aromatisch) , 7,70-
7,00 (17H, m, H-aromatisch), 5,62, 5,02 (1H, 2s, H-2"), 5,27 (2H, s, CH2-PNB),
4,7 (1H, d, H-4), 4,7-3,7 (m, 0-CH2-O, Η-Γ), 3,5-2,8 (m, H-3), 3,12, 3,08 (3H,
2s, 0-CH3) und 1,30-0,96 ppm (3H, m, CH3).
GG. Herstellung von
(rR.3S.4R und 1'S,3R,4S) 3-( Γ -Acetoxy-Γ -äthyl )-1-(pnitrobenzylr2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
pyridine
"Isomeres B"
Eine THF (Über LAH destilliert) Lösung von (1'R,3S,4R und
rS,3R,4S) 3-(1'-Acetoxy-1' -äthyl )-1-(p-n1trobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
(aus 10,88 g
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
N-H) wird bei -15°C (Eis-Methanolbad) unter einer Stickstoff
atmosphäre mit Pyridin (2,19 g, 2,24 ml, 27,7 mMol) und Thionylchlorid (3,3 g, 2,02 ml, 27,7 mMol) behandelt. Man
rührt die Mischung 20 Minuten bei -150C. Das Salz wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Durch Eindampfen des
Lösungsmittels (THF + Benzol) erhält man einen Rückstand,
der in Benzol (warm) aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt wird. Man filtriert die Suspension durch ein Celite-Betft
und verdampft das Lösungsmittel, wobei man einen Schaum erhält.
L L. Πια Χ
1Hmr (CDCl3)(T: 8,17, 8,21 (2H, 2d, J = 8, Ho aromatisch),
7,76-6,88 (17H, m, H-aromatisch) , 5,31,
5,16, 5,12, 4,73 (3H, 4s, CH2-PNB, CHCl), 5,12-4,55 (1H, m, Η-Γ), 4,35-4,25 (1H, m,
H-4), 3,80-3,45 (1H, m, H-3), 1,90 (3H, s, CH3CO), 1,12, 1,07 (3H, J=6,5, CH3).
3-(r-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-1 -(p-nitrobenzyl-
2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinonen(Mischung
von an C2" epimeren Verbindungen
CXX)0PNB ι 2
.PNB
PNB
"Isomeres C"
Man gibt Pyridin (58 mg, 0,73 mMol) tropfenweise zu einer Lösung ν0n__Ms0merem C" von 3-( 1 ' -p-Ni trobenzyl dioxycarbo-
030031/057 p-
M/20 355
SY-1599B
SY-1599B
nyl-1'-athyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-3-tritylthio-2-azetidinonen (470 mg, 0,6 mMol; Mischung von
an C-2" epimeren Verbindungen) in THF (15 ml), die auf -15°C
gekühlt ist. Unmittelbar danach gibt man Thionylchlorid (86,5 mg, 0,73 mMol) tropfenweise zu und rührt die Mischung
0,5 Stunden bei -150C. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und mit Benzol gewaschen. Man konzentriert die
vereinigten Filtrate, löst den Rückstand in frischem Benzol auf und behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und
konzentriert, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls
zurückbleibt. Man erhält 530 mg Produkt (Ausbeute 100 %).
1Hmr (CDCl3)/: 8,7-6,8 (23H, m, aromatisch), 5,53 (1H, s,
H-2"), 5,30 und 5,17 (4H, 2s, Benzyle), 4,52 (1H, d, J=2, H-4), 4,20-3,70 (1H, m,
Η-Γ), 3,31 (1H, dd, H-3) , 1,27 und 1,21 ppm (3H, 2d, J=6,5);
o nid X £
"Isomeres B"
Das "Isomere B" von 3-(1-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinonen (Mischung von an C-2" epimeren Verbindungen)
wird wie zuvor bei der Herstellung des "Isomeren C" beschrie ben in quantitativer Ausbeute hergestellt.
1Hmr (CDCl3) S : 8,25-6,90 (23H, m, aromatisch), 5,40-5,0
(4H, m, Benzyle), 5,40-4,45 (1H, m, Η-Γ),
4,82 und 4,57 (1H, 2s, H-2"), 4,36 und 4,31 (1H, 2d, J=2,5, H-4), 3,63 (1H, m,
J=2,5, J=6,5, H-3), 1,25 und 1,18 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH3);
«3 iTiu X C-
030031/057G
Μ/20 355
SY-1599B
"Isomeres A"
"Isomeres A" von 3-( Γ-p-Ni trobenzyl dioxycarbonyl-Γ-äthyl)
Γ-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinonen (Mischung von C-2" epimeren Verbindungen).
1Hmr (CDCl3)/:
8,30-6,80 (23H, m, aromatisch), 5,45-4,80 (1H, m, Η-Γ), 5,18 und 5,21 (4H, 2s, Ben
zyle), 4,87 (1H, 2d, H-4), 4,22 und 3,87 (1H, 2s, H-2"), 4,05-3,40 (1H, m, H-3),
1 ,57 und 1,50 ppm (3H, 2d, CH3).
"Isomeres D"
"Isomeres D" von 3-(1"-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)
Γ -(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-trity 1thio-2-azetidinonen (Mischung von C-2" epimeren Verbindungen).
1Hmr (CDCl3) ei
8,30-6,70 (23H, m, aromatisch), 5,32-5,10 (4H, m, Benzyle), 5,48 und 5,30 (1H, 2s,
H-2"), 4,82 (1H, d, J = 5, H-4), 5,30-5,20 (1H, m, Η-Γ), 3,15 (1H, m, H-3), 1,40 und
1,30 ppm (3H, 2d, J = 6,5, CH3) ;
IR (CHCl,)!?
J IHaX
1780, 1750 (C = O) und 1525 cm
"1
(NO9).
(1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(1'-Methansulfonyloxy-1'-äthyl)
1-(p-n i trobenzyl-2"-chlort "-ace ta t)-4-tr i ty lthio-2-a ze tidinon (Isomeres C) (an C2" epimere Verbindungen)
ΐο,
ΡΝΒ
O PNB
0 3 0 G 3 1 / 0 5 ?
M/20 355 - y oocnon
Zu einer kalten Lösung (50C) von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S)
3-(1'-Methansulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (24,0 g, 35,5
mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml) gibt man Pyridin (3,65 g, 46,2 mMol) und Thionylchlorid (5,5 g, 46,2
mMol) tropfenweise zu. Nach 45-minütigem Rühren gibt man Äther (100 ml) zu, um das Hydrochloridsalζ auszufällen,
das anschließend abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in Benzol (200 ml) wieder
aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein beinahe weißer Schaum zurück,
der als solcher bei der nächsten Stufe eingesetzt wird.
1Hmr (CDCl3)/: 8,18 (2H, d, J = 9, Hm aromatisch), 7,72
(17H, m, Teil von d, Ho aromatisch, Trityl
5,57 und 5,12 (1H, s, H-2"), 5,28 (2H, s, -CH2PNB), 4,73 (1H, 2d, H-4), 3,21 (1H,
2dq, H-3), 2,78 (3H, 2s, Mesylat) und 1,21 ppm (3H, 2d, H-6H2; H-21);
IRvmax: 1779 cm~1 (C=°)·
(1'S,3R,4R und 1'R,3S,4S) 3-(1'-Methoxymethoxy-1'-äthyl
(p-nitrobenzyl-2"-triphenyl ρhos ρ hörany!iden-2"-acetat)-4
tritylthio-2-azetidinon (Isomeres A)
OCH2OCH3
3 O PNB
030Ü31/057
M/20 355 SY-1599B
Eine Mischung von Isomerem A von 3-( 1 '-Methoxymethyoxy-Γ-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (6,6 g, 10 mMol), Triphenylphosphin (3,3 g,
12,5 mMol), 2,6-Lutidin (1,3 ml, 11 mMol) und Dioxan (140 ml) wird 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt die
Lösung mit Äther, wäscht mit verdünnter Säure (5 55-ige HCl)
Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung, trocknet und konzentriert. Man reinigt den Rückstand
durch Chromatographie auf Silikagel, wobei man mit 10 % Äther in Benzol eluiert. Konzentrieren der entsprechenden
Fraktionen ergibt die Titel verbindung in Form eines Schaums (1,4 g, 13,7 %).
HlG X
tisch).
(1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(1'-Methoxymethyloxy-1'-Sthyl)
1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-
tritylthio-2-azetidinon (Isomeres C)
Eine Dioxan (100 ml, destilliert über LAH) Lösung von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(1'Methoxymethyloxy-1'-Sthyl)
1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azet1·
dinon (4,86 g, 6,62 mMol), Triphenylphosphin (2,60 g, 9,93 mMol) und 2,6-Lutidin (770 mg, 0,837 ml, 7,20 mMol)
wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 16 Stunden 1n
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M/20 355 SY-1599B
einem Wärmebad (1000C) gehalten. Man verdünnt mit Äther,
wäscht mit 1 %-iger HCl, Wasser, 10 %-iger NaHCO3, Wasser
und Kochsalzlösung und trocknet dann (MgSO-). Die Lösung wird konzentriert und der Rückstand wird durch eine SiIikagelsäule (65 g) (5 %, 10 % und 20 % Äther/Benzol) filtriert, wobei man die Titelverbindung erhält (2,8 g, Ausbeute 48 %).
«3 Πια X j
und 1515 cm"1 (NO2).
(1'R.3S.4R und 1'S,3R,4S) 3-(Γ-Acetoxy-1'-äthyl)-1-(pnitrobenzy1-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres B)
OAc
2,6-Lutidin
Eine Dioxan-(100 ml, frisch über LAH destilliert) Lösung
von rohem (1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-( 1'-Acetoxy-Γ-äthyl)
1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon wird mit 2,6-Lutidin (2,97 g, 3,23 ml, 27,72 mMol)
und Triphenylphosphin (9,91 g, 37,8 mMol) behandelt. Man hält die Mischung 18 Stunden am Rückfluß (ölbad 1300C).
Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird
in Methylenchlorid wieder aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird der Reihe nach mit verdünnter HCl, H2O, verdünnter
wäßriger NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen
und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt die Titelverbin-
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M/20 355
SY-1599B
dung in Form eines Feststoffs, der mit Äther verrieben und durch Filtrieren gesammelt wird (14,6 g, Ausbeute 65,9 %).
C C ITIa X
3-(1' -p -Ni tr obe η zyldi oxy carbonyl -1 ' -a'thy! )-1-(p-nitrobenzyl
2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
OCO2PNB
c*
OCO2PNH
PNB
CO3PNB
"Isomeres B"
Eine Mischung von (1'R,3S,4R und rs.3R.4S) 3-( 1' -p-Nitrobenzyl-dioxycarbonyl-1 '-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthioazetidinon (Isomeres B) (4,96 g,
6»22 mMol, Mischung von C-2" Epimeren), Triphenylphosphin (2,47 g, 9,42 mMol) und 2,6-Lutidin (740 mg, 0,80 ml,
6,91 mMol) wird in Dioxan (frisch Über LAH destilliert) 30 Stunden am Rückfluß gehalten. Man verdünnt die Lösung
mit Kther und Äthylacetat, wäscht mit 5 %-1ger wäßriger
HCl, Wasser, 10 %-iger wäßriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung und trocknet dann (MgSO4). Durch Verdampfen des
Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der Über eine
Säule mit Süikagel (10-fache Gewichtsmenge) (10 % Äther/
Benzol, Äther und Äthylacetat) gegeben wird. Man erhält die TUelverbindung als kristallinen Feststoff (3,1 g,
Ausbeute 49 %) mit Schmelzpunkt 189 bis 19O0C (Äther).
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449
IR
max
1750 (C=O), 1620, 1605 (Phosphoran) und 1522 cm'1 (NO2).
Isomeres C"
Das Isomere C von 3-(Γ-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl -Γ-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon wird wie zuvor für das
Isomere B beschrieben hergestellt.
J ΠΊ α X j
1520 cm'1 (NO2);
Hmr (CDCl3) d": 8,6-6,7 (H, aromatisch), 5,22 und 4,95
(Benzyle), 4,70 (H-4), 2,6 (H-3) , 1,19 und 1 ,07 ppm (CH3).
"Isomeres D"
Eine Mischung von Isomerem D von 3-(Γ-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-r-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tr1tylthio-2-azet1dinon (4,598 g, 4,45 mMol, Reinheit 77 Jt,
Mischung von C-2" Epimeren), Triphenylphosphin (1,425 g,
5,44 mMol; Aldrich) und 2,6-Lutidin (0,63 ml, 580 mg, 5,40 mMol; A-achemia) in Dioxan (65 ml, über LAH destilliert) wird unter N2 41 Stunden lang zu gelindem Rückfluß
erhitzt, wobei man die Reaktion durch TLC verfolgt (Benzol: Äther = 3:1). Die dunkle Reaktionsmischung wird abgekühlt,
mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl, Wasser, 2 % NaHCO3 und anschließend Kochsalzlösung gewaschen.
Trocknen (Na2SO^) und Eindampfen der Lösungsmittel ergibt
4,18 g eines dunkel gefärbten 01s, das über Sa'ul'enchromatographie (SiO2, 88 g, Eluiermittel 10 bis 25 % Äther 1n
Benzol) gereinigt wird, wobei man 1,108 g (1,08 mMol, Ausbeute 24,3 %) der Titel verbindung in Form eines gelblichen
Schaums erhält.
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1Hmr (CDCl3)cT: 1,08 (d, J = 6Hz, T-CH3);
IR (deutlich)**: 1745 cm"1 (s, C = O).
HIa X
(1'S ,3S ,4R und 1 'R.3R.4S) 3-(Γ-Methansulfonyloxy-1'-äthyl)
1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyl iden-2"-acetat)-4-trityithio-2-azetidinon (Isomeres C)
Eine Lösung von (1'S,3S,4R und 1'R,3R,4S) 3-(1'-Methansulf onyl oxy-1 '-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (24,7 g, 35,5 mMol), Triphenylphosphin (11,2 g, 42,7 mMol) und 2,6-Lutid1n (4,2 g,
39,1 mMol) in trockenem Dioxan (350 ml) wird 19 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Man verdampft das
Lösungsmittel und löst das Rohprodukt in Äthylacetat wieder auf und wäscht der Reihe nach mit verdünnter HCl, NaHCO3
und Kochsalzlösung. Die Reinigung wird durch Chromatographi auf einer SiI i kagelsa'ule (8,5 χ 12 cm) beendet. Eluieren
mit 10 % Äther-Dichlormethan (1,5 Liter) und anschließend
Äther (1,5 Liter) ergibt das gereinigte Phosphoran (12,36 g Ausbeute 40 %).
1Hmr (CDCl3)(T: 2,53 und 2,93 ppm (3H, 2s, Mesylat);
IRv>max: 1749 und 1620 cm"1 (C = O).
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M4
00. Herstellung von
(1 'R.3S.4R und 1'St3Rt4S) 3-( Γ -Hydroxy-Γ -ätbyl )-1 -(pnitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tri
tyithio-2-azetidinon (Isomeres B)
IAC OH
STr
NaOH
Eine Lösung des Phosphorans (1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S) 3-(1'-Acetoxy-1'-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (4,43 g,
5,00 mMol) in Methanol (10 ml) und THF (60 ml) wird bei
Raumtemperatur mit 1 %-iger wäßriger NaOH (1 Äq, 200 mg in
20 ml H2O) behandelt. Das Fortschreiten der Reaktion wird
durch TLC* verfolgt. Die Mischung wird mit Äther-Äthylaceta verdünnt und mit HCl, H2O, wäßriger NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand, der aus Benzol-Äther kristallisiert.
Man erhält 3,7 g (Ausbeute 87,7 %) Produkt mit Schmelzpunkt 169,5 bis 170,50C.
C C Πια Χ
* Erhitzen der Mischung führt zur Erhöhung der Reaktiongsgeschwindigkeit.
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(1'S,3R,4R und 1'R,3S,4S)-Si 1 ber-3-(Γ-methoxymethyl-1 '■ äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenyl phosphorany!iden-2"· acetat)-2-azetidinon-4-thio1at (Isomeres A)
OCH2OCH3
CO2PNB
Silber-3-(1'-methoxymethyl-1'-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-3-tritylthio-2-azetidinon (Isomeres A) wird wie an anderer Stelle für das Isomere C des p-Nitrobenzyldioxycarbonylderivats beschrieben
hergestellt. Die Ausbeute beträgt 50 %.
Imu X
QQ. Herste!1ung von
(1 'S.3S.4R und 1'R,3R,4S)-Silber-2-(1'-methoxymethyloxy-1'
äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
(Isomeres C)
CTr AgNO3
2PNB
(rs.3S.4R und 1'R,3R,4S) 3-(1' -Methoxymethyloxy-1 ' -athyl )·
1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyl1den-2"-acetat)-4·
tr1tylthio-2-azetidinon (887 mg, 1,0 raMol) wird zuerst in
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heißem (400C) Methanol (30 ml) aufgelöst, mit Pyridin
(103.mg, 0,105 ml, 1,3 mMol) behandelt und nach dem Abkühlen mit einer 0,15 M Methanollösung von Silbernitrat
(8,7 ml, 1,3 mMol) behandelt. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei 23°C, kühlt ab (Eisbad) und rührt dann 20 Minuten.
Man filtriert das Salz ab und wäscht nacheinander mit kaltem Methanol und mit Äther (3mal) und erhält auf diese
Weise 671 mg (Ausbeute 87 %) Produkt.
J INaX
(NO2).
nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azeti
dinon-4-thiolat
Ύ3
PNB
"Isomeres B"
(1'R.3S.4R und 1'S,3R,4S) 3-(Γ-p-Nitrobenzylcarbonyldioxy-
1 '-a'thyl )-1-(D-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyl iden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (1,02 g, 1 mMol) wird zuerst
in CH2Cl2 (3 ml) gelöst und mit heißem (55°C) MeOH (20 ml)
verdünnt. Man behandelt die heiße Lösung zuerst mit Pyridin (120 ml, 117 mg, 1,48 mMol) und einer heißen (55°C) 0,15 M
methanolischen Lösung von Silbernitrat (8 ml, 1,2 mMol).
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten und dann
2 Stunden bei 00C gerührt. Anschließend konzentriert man
am Rotationsverdampfer (ohne Bad) zu einer 10 %-igen Lö-
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sung. Das Mercaptid wird abfiltriert und zweimal mit kaltem (-150C) Methanol und dreimal mit Äther gewaschen.
(917 mg, Ausbeute 100 %).
IR (Nujol VerreibungV : 1745 (C = O), 1600 (Phosphoran)
inax _ j
und 1517 cm (NO2).
"Isomeres C"
Silber-3-(2'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-1-(pnitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyl
iden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat,
"Isomeres C" wird wie zu zuvor *ür die Herstellung des "Isomeren B" beschrieben hergestellt.
IR (Nujol)v> v: 1745 (C=O) und 1600 cm"1 (Phosphoran).
In u X
"Isomeres D"
Eine Lösung des Isomeren D von 3-(Γ-p-nitrobenzylcarbonyldioxy-1'-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl- 2"- triphenyl phosphorany 11-den-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (145 mg, 0,142
mMol) wird hergestellt, indem man es zuerst in CHpCl2
(5 ml) auflöst, das CH2Cl2 bei 55 bis 600C entfernt und
heißes MeOH (4 ml) zugibt. Zur obigen Lösung gibt man eine heiße Lösung von AgNO3 in MeOH (0,15 M, 1,14 ml, 0,17 mMol,
1,2 Äq), gefolgt von Pyridin (14 μΐ, 0,17 mMol, 1,2 Äq).
Das Si 1bermecaptid beginnt sofort auszufallen. Man rührt
die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 00C. Man sammelt das Mercaptid durch Filtrieren und wäscht
mit eiskaltem MeOH und Äther, wobei man 99 mg (0,11 mMol, 78 %) der Titel verbindung in Form eines bräunlichen Feststoffes erhält.
IHO X
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(11R,3S,4R und 1'St3R,4S)-Si1ber-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-1
(p-nitrobenzy1-2"-tripheny1phosphorany1iden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomeres B)
OH
OH
f.
STr
AgNO.
,SAg
CO PNB
CO PNB
Eine Lösung* von (rR.3S.4R und Γ S ,3R ,4S)-3-( 1 ' -Hydroxy-1 '
äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (1 g, 1,19 mMol) in MeOH
(10 ml) wird mit Pyridin (124 μΐ , 121,3 mg, 1,53 mMol) und
bei 100C mit einer 0,15 M Lösung von Silbernitrat in MeOH
(15 ml, 2,25 mMol oder soviel, bis kein SiIbermercaptidniederschlag mehr auftritt) behandelt. Man rührt die Mischung 1 Stunde und konzentriert dann am Rotationsverdampfe
(ohne Bad) auf eine Konzentration von angenähert 10 %. Das Lösungsmittel wird abfiltriert. Man wäscht den Kuchen
einmal mit MeOH und dreimal mit Äther und pumpt unter Hochvakuum ab (954 mg, Ausbeute 100 %).
max'
3500-3400 (0-H), 1752 (C=O), 1595 (Phosphoran) und 1525 cm (NO2).
* Das kristalline Material wird zuerst in CH2Cl2 gelöst,
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355 SY-1599B
■lab
(1'R,5R,6S und 1'S,5S,6R)-6-(1'-Hydroxyäthy 1)-2-(2-aminoäthoxy·
methyl)penem-3-carbonsäure (Isomeres B)
OH
CO H
(l'R,3S,4R und 1 ' S ,3R t4S)-4- ( 2-Azi doäthoxy )acetyUhio-3- (1 ' -hydroxyäthy T)-1-(p-nitrobenzyT-2"-triphenyiphosphoranyliden-2"·
acetat)-2-azetidinon (Isomeres B)
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M/20 355 SY-1599B
OH
Me,SiCl/Et,N
τρφ3
CO2PNB
OSLMej
T
CO PNB
Cl 1)
2)
TFA
CO-PNB
Zu einer gerührten Lösung von (1'R(3S,4R und ΓS,3R,4S)-Si1ber-3-(1'-hydroxyäthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomeres B) (820 mg,
1,16 mMol) in THF (20 ml) gibt man bei -15°C (MeOH-Eisbad) unter einer N2-Atmosphäre nacheinander Triethylamin (0,1648 ml,
4,66 mMol, 4,02 Äq), Chlortrimethylsi lan (0,589 ml, 4,64 mMol, 4,00 Äq) und Imidazol (81,2 mg, 1,12 mMol). Die Mischung wird
18 Stunden (über Nacht) bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -10 bis -15°C abgekühlt. Man gibt Pyridin (0,220 ml,
2,72 mMol) und anschließend eine Lösung von 2-Azidoäthoxyacetyl Chlorid (372 mg, 2,27 mMol, 1,96 Äq) in CH2Cl2 (20 ml) zu.
Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren des Niederschlags wird das mit EtOAc verdünnte Filtrat nacheinander mit 1N HCl, Kochsalzlösung, gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft,
wobei man 748 mg eines Öls erhält. Dieses 01 wird in feuchtem
CH2Cl2 (20 ml mit 3 Tropfen Wasser) mit Trifluoressigsäure
(2 Tropfen) bei Raumtemperatur 30 Minuten lang behandelt. Man wäscht die Mischung dann mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung, trocknet (Na2SO4) und dampft ein, wobei man 695 mg
eines rohen Öls erhält. Dieses öl wird durch Säulenchromatographie (SiO2 15 g, Eluiermittel EtOAc: CH2Cl2 = 1:1) gereinigt
030031/0576
M/20 355 - I^ - 9QRf)QI'*
SY-1599B Z3DU3IO
wobei man 538 mg (0,739 mMol, Ausbeute 63,7 %) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls erhält.
1Hmr (CDCl3)J : 1,22 (d, J=6Hz, CH3-I1), 5,6 (2d, H-4) und
7,3-8,4 ppm (aromatisch Hs);
IR (deutlich)^ : 3420 (OH), 2100 (-N,), 1750 (C = O) und
ma χ j j
1690 cm" (Thioester); Rf = 0,20 (CH2Cl2:Et0Ac = 1:1).
(1'R.5R.6S und 1'S ,5S .6R)-D-Nitrobenzyl-6-(1'-hydroxyäthyl )-2-(2-azidoäthoxymethyl)penem-3-carboxylat (Isomeres B)
ToIuol
—; 1
OH
2*NB
Eine Lösung von (1'R,3S,4R und 1'S ,3R ,4S)-4-(2-Az1doäthoxy)-acetylthio-3-(1'-hydroxyäthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenyl -phosphoranyliden-2"-acetat)-2-azet1dinon (Isomeres B) (490 mg,
0,673 mMol) in Toluol (80 ml) wird 3 Stunden zum gelinden Rückfluß erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt
einen öligen Rückstand, der durch Säulenchromatographie (SiOg, 10 g; Eluiermittel 5 bis 10 % EtOAc in CH2Cl2) gereinigt wird
und anschließend aus CH2C12-Äther kristallisiert wird, wobei
man 202 mg (0,449 mMol, Ausbeute 66,8 %) der Titelverbindung
in Form hellgelber Kristalle erhält.
1Hmr (CDCl3)J: 1,35 (3H, d, J = 6,5Hz, CH3-I1), 2,18 (1H, br,
03 0 031/0576
H/20 355
SY-1599B
(1H, m, H-D, 4,45-4,72-4,75-5,02 (2H,
AB-Typ, CH2-2), 5,02-5,25-5,35-5,57 (2H.AB-Typ, -CH2Ar), 5,62 (1H, d, J=IHz, H-5) und
7,42-7,65-8,13-8,28 ppm (4H, A2 1B2', aromatisch Hs);
max
1680 cm"1 (Ester).
Eine analytische Probe wurde durch weitere Kristallisation erhalten: Schmelzpunkt 107 bis 1080C (CH2Cl2-Äther).
UIu X
Rf 962 (CH2Cl2:EtOAc = 1:1);
Analyse für C18H19N5°7S:
| C | 4 | H | 1 | 5 | N | 7 | S | |
| ber.: | 48,10 | 4 | ,26 | 1 | 5 | ,88 | 7 | .13 |
| gef.: | 47,81 | ,18 | ,00 | ,16 | ||||
(1'R,5R,6S und 1' S ,5S,6R)-6-(i '-Hydroxyäthyl)-2-(2-azidoäthoxy
methyl)penem-3-carbonsSure (Isomeres B)
CO PNB
CH OCH CH NB-
030031/0576
M/20 355 -ocnQ
SY-1599B 29509
Eine Lösung von (1'R.5R.6S und Γ S,5S,6R)-p-Nitrobenzyl-6-(Γ -hydroxyäthyl)-2-(2-az1doäthoxymethyl)penem-3-carboxylat (Isomeres B) (180 mg, 0,400 mMol) in THF (18 ml) wird mit Äther
(19 ml), H2O (18 ml) und 10 % Pd-C (180 mg) vermischt. Man
hydriert (H2, 3,79 bar (55 psi)) bei Raumtemperatur 2,5 Stunden
lang. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wäscht man das wäßrige Filtrat mit EtOAc und lyophi 1 isiert, wobei man 84,4 mg
(0,293 mMol, Rohausbeute 73,2 %) der Titel verbindung in Form eines rohen gelblichen Pulvers erhält.
C πια Χ
Dieses Pulver wird durch HPLC (Waters C18 Micro Bondapack
Reverse Phase 30 cm χ 10 mm, Eluiermittel 1 % CH3CN in H2O)
gereinigt, wobei man 44,7 mg (0,155 mMol, Ausbeute 38,8 X) der Titel verbindung in Form eines weißen Pulvers erhält.
1HiUr (D2O)J": 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3-I1), 3,26 (2H, m,
-CH2N), 3,82 (2H, m, -OCH2CH2-), 3,94 (1H, dd,
J6-1,=6,2Hz, J6.5=1,4 Hz, H-6), 4,2-4,4 (IH,
m, Η-Γ), 4,52-4,70-4,84-5,02 (2H, AB-Typ, CH2-2
und 5,71 ppm (1H, d, J=I,3 Hz, H-5);
ma χ ι £
(ß-Lactam) und 1575 cm"1 (-CO2H);
C me x
030031/0576
Beispiel 7
2-(2-Amirtoa'thoxymethyl)penem-3-carbons'aure (liber Mercaptid-Zwi-
schenprodukt)
'2""2""^ V 150-160'C
Eine Mischung von Äthylchloracetat (24,5 g, 0,200 Mol), Äthylenoxid (8,80 g, 0,300 Mol) und Tetraa'thylammoniumbromid (0,40 g,
1,9 mMol , im Vakuum getrocknet) wird 6 Stunden bei 150 bis 1600C
im Bombenrohr erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 6,66 g
(54,4 mMol, 27,2 %) Äthylchloracetat mit Siedepunkt 22 bis 24°C (0,5 mm Hg) und 8,39 g (50,4 mMol, 25,2 %) Äthyl-2-chloräthoxyacetat in Form eines farblosen Öls mit Siedepunkt 49 bis 53°C
(0,1 mm Hg) sammelt.
1Hmr (CDCl3)J: 1,28 (3H, t, J=7Hz, -CH3), 3,5-4,0 (4H, m,
A2B2, -CH2CH2-Cl), 4,15 (2H, s, -COCH2O-),
4,25 ppm (2H, q, J = 7Hz, -OCJi2CH3);
IR (deutlich)^ : 1740 cm"1 (C=O Ester),
max
59 (1967) (angegebene Ausbeute 42 %, Siedepunkt 55,5°/0,35 mm Hg)
030031/0576
^ _ ^ S* WaN3 t Et0
DMF
Eine Mischung von Äthyl-2-chloräthoxyacetat (7,71 g, 36,3 mMol)
und Natriumazid (3,31 g, 50,9 mMol) in DMF (100 ml) wird 3,5 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt ergibt
TLC (Hexan : Äther = 1:1), daß die Reaktion vollständig ist. Die abgekühlte Mischung wird in H2O (1 Liter) gegossen und mit
Äther (250 ml χ 3) extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit H2O (zweimal) und Kochsalzlösung (einmal), trocknet (MgSO4) und
dampft ein, wobei man 7,16 g (41,4 mMol, 89,4 %) Äthyl-2-azidoäthoxyacetat in Form eines gelblichen Öls erhält.
1Hmr (CDCl3)(T: 1,30 (3H, t, J = 7Hz, -OCH2^H3), 3,3-4,0 (4H, m,
-OCH2 CH2N3), 4,13 (2H, s, -COCH2O-), 4,23 ppm
(2H, q, J = 7Hz, -
Πιο X <3
Dieses Material wird in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
2-Azidoäthoxyessigsäure
NaOH
H_O-MeOH
Zu einer Lösung von Äthyl-2-azidoäthoxyacetat (6,56 g, 37,9
mMol) in MeOH (80 ml) gibt man 1N aq. NaOH (80 ml) und rührt die Mischung über Nacht (17 Stunden) bei Raumtemperatur. Nach
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433 . ^
dem Entfernen des unlöslichlichen Materials wird das Methanol
im Vakuum verdampft. Man sättigt mit Natriumchlorid und wäscht mit Äther (3 χ 30 ml). Die wäßrige Schicht wird mit 3N HCl
(30 ml) angesäuert und mit Äther (4 χ 40 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO^) und eingedampft, wobei man 4,25 g (29,3 mMol, 77,3 %)
2-Azidoäthoxyessigsäure in Form eines farblosen Öls erhält.
1Hmr (CDCl3) S-. 3,3-4,0 (4H, m, -OCH2CH2N3), 4,22 (2H, s,
-COCH2O-), 9,52 ppm (1H, s, -CO2H, tauscht mit
D2O aus);
ilia X λ
c.
1740 cm"1 (C=O-CO2H).
Dieses Material wird in der nachfolgenden Stufe ohne weitere
Reinigung eingesetzt.
2-AzidoSthoxyacetylchlorid
Eine Lösung von 2-Azidoäthoxyessigsäure (2,09 g, 14,4 mMol) in Thionylchlorid (5 ml) wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter dem Vakuum eines Wasseraspirators entfernt, und der Rückstand wird
in Benzol (10 ml, über Molekularsieb getrocknet) wieder aufgelöst. Dann dampft man im Vakuum ein. Das auf diese Welse erhaltene 01 wird 1m Vakuum (Wasserpumpe) 1 Stunde lang über
NaOH getrocknet, wobei man 2,23 g (13,6 mMol, 94,4 %) 2-Azidoa'thoxyacetylchloHd 1n Form eines farblosen Öls erhält.
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M/20 355 - \yi-
«ocno
SY-1599B λΑ
29509
1Hmr (CDCl3)J : 3,43 (2H, br, t, J=5Hz, -CH2O-), 3,78 (2H, br
t, J=5Hz, -CH2N3) und 4,50 ppm (2H, s, -COCH2
■πα Χ
Dieses Material wird in der nachfolgenden Reaktion ohne weiten
Reinigung eingesetzt.
4-(2'-Azidoäthoxyacetylthio)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphos-
ρ hörany1iden-2"-acetat)-2-azetidinon
CO2PNB
CC* PNB
Zu einer gerührten Lösung von Silber-1-(p-n1trobenzyl-21-triphenylphosphoranylid-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (7,96 g,
12,0 mMol) in CH2Cl2 (100 ml), die Pyridin (1,94 ml, 24,0 mMol)
enthält, gibt man bei 0 bis 5°C unter einer StickstoffatomosphS
re eine Lösung von 2-Azidoa'thoxyacetylchlorid (2,23 g, 13,6
mMol) in CH2Cl2 (20 ml) zu und rührt die Mischung 2 Stunden
bei Raumtemperatur. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat eingedampft und das zurückgebliebene 01 durch
Säulenchromatographie (SiO2, 160 g; Eluiermittel EtOAc : CH2CI
= 1:1) gereinigt, wobei man 4,216 g (6,17 mMol, 51,4 %) des Titelphosphorans in Form eines gelblichen Schaums gewinnt.
Dieser Schaum wird in der nachfolgenden Stufe eingesetzt. Man
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M/20 355 ™ - \
erhält eine analytische Probe, indem man aus CH,,C12-Äther (1:9)
kristallisiert: Schmelzpunkt 128 bis 129°C (Zers.).
IR (Nujol)v> · 2090 (-N,), 1755 (ß-Lactam) und 1690 cm
ma χ <3
(Thioester);
CHNS ber.: 59,74 4,42 10,26 4,69 %
gef.: 59,33 4,49 9,69 5,19 %
TLC (EtOAc): Rf = 0,55.
p-Nitrobenzyl-2-(2-azidoä'thoxy)methyl-penem-3-carboxylat
-1
H3
Toluol
Eine Lösung (trübe) des obigen Phosphorans (4,13 g, 6,04 mMol)
in Toluol (200 nl) wird unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang behandelt. Nach dem Entfernen des
unlöslichen Materials dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein und reinigt das zurückbleibende öl durch Sa'ulenchromatographie (SiO2, 80 g, Eluiermittel 5 % Äther in Benzol), wobei
man 2,44 g (6,02 mMol, 99,6 %) der Titel verbindung in Form eines gelblichen Öls sammelt. Dieses öl wird in der nächsten
Stufe eingesetzt. Kristallisation aus CH2C12-Äther (1:9) ergibt
eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 88 bis 89,5°C.
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1Hmr (CDCl3)(T : 3,35 (2H, t, J = 5Hz, -OCH2-), 3,47 (1H, dd,
Jgem=16Hz· Jtrans=2Hz· C6"H)· 3^7 (2H· *·
J=5Hz, -CH2N3), 3,85 (1H, dd, Jgem =16Hz.
Jcis=3,5 Hz, C6-H), 4,73 (2H, ABq, J=16, 19
C2-CH2), 5,30 (2H, ABq, J=13,5, 9, -OCH2Ar),
5,63 (1H, dd, Jtrans= 2Hz, Jcis=3,5Hz, C5-H),
7,50-7,63-8,12-8,27 ppm (4H, A2 1B2', aromatisc
Hs);
-;, I/O3 ν p-Lat tarn; uriu loaa cm
(Ester);
IR (NujoDv*: 2100 (-N-,), 1785 (ß-Lactam) und 1695 cm
max ο
Πια Χ
TLC (Benzol:Äther = 1:1) Rf = 0,60
2-(2-Aminoä'thoxy)methy1 -penem-3-carbonsäure
XO PNB
Eine Lösung des obigen Azidoesters (1,62 g, 4,00 mMol) in
Dimethoxyäthan (50 ml) wird mit Äther (50 ml), H2O (50 ml)
und 10 * Pd-C (1,62 g; Engelhard) vermischt und bei Raumtemperatur 2,5 Stunden hydriert (H2 : 3,79 bar (55 psi)). Nach dem
Abfiltrieren des Katalysators wäscht man die wäßrige Schicht
mit Äther (2 χ 50 ml) und dann mit EtOAc (1 χ 50 ml). Die
wäßrige Lösung wird lyophilisiert, wobei man 817 mg (3,34 mMol, 83,6 %) der Titelaminosäure in Form eines gelblichen Pulvers
erhält.
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M/20 355 rf
UV (H9O)) : 304 πιμ (f 5000).
C ΠΙα Χ
Dieses Material wird durch HPLC (Waters C18 Micro Bondapak
Reverse Phase 30 cm χ 10 mm, Eluiermittel 1 % CH3CN in H2O)
gereinigt, wobei man 432 mg (1,77 mMol, 44,2 %) der Titelaminosaure in Form eines weißen Pulvers erhält.
1Hmr (D2O)(T: 3,19-3,9 (4H, m, -OCH2CH2NH2), 3,54 (1H, dd,
. Jgem=16·9 Hz' Jtrans=1·9 Hz« C6"H)· 3'88 (1H·
dd, Jgem=16,8 Hz, Jcis=3,7 Hz, Cg-H), 4,52-4,70-
4,83-5,01 (2H, AB-Typ, C2-CH2O-) und 5,77 ppm
(1H, dd, Jcis=3,6 Hz, Jtrans=1.9, C5-H);
IR (KBr Pressling)^, : 1770 (ß-Lactam) und 1580 cm"1 (-CO?H);
UV (Η,Ο)λ av: 304 m\i [<f 5400), 256 mn (C 3100).
c Πα Χ
2-(2-Aminoathylthiomethyl)penem-3-carbonsäure (über Mercaptid-Zwischenprodukt)
CH SCH CH NH
COOH
2-AzidoSthy!methansulfonat
Eine Lösung von Bromä'thanol (7,5 g, 60,0 mMol) und Natriumazid
(5,0 g, 76,9 mMol) in HMPT (30 ml) wird 2,5 Stunden auf 1150C
erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 23°C ab und ver-
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M/20 355 - \yi -
dünnt mit CH2Cl2 (100 ml). Die Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt und das CH2CIp wird am Rotationsverdampfer verdampft, wobei eine gelbe Flüssigkeit zurückbleibt, die auf O0C
abekühlt und nacheinander mit Mesylchlorid (5,57 ml, 72,0 mMol) und Triethylamin (10,0 ml, 72,0 mMol) behandelt wird. Man rührt
die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 00C und anschließend 6 Stunden bei 230C und gießt in Wasser (300 ml). Die wäßrige Lösung
wird mit Äther (1 χ 200 ml, 4 χ 100 ml) extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 1N HCl-Lösung, einer gesättigten
NaHC03-Lösung in H2O und mit H2O gewaschen, über wasserfreiem
MgSO. getrocknet und am Rotationsverdampfer zu einer orangen Flüssigkeit konzentriert, die unter Hochvakuum destilliert wird
(Kp 95 bis 1000C; 0,3 Torr). Man erhält 5,8 g Produkt (Ausbeute
58,5 %).
SO2-O) cm"1.
1Hmr (CDCl3) <f: 3,03 (s, 3H, OCH3), 3,43-3,76 (m, 2H, H-2)
und 4,2-4,46 ppm (m, 2H, H-1).
2'-Azidoäthylthioglykolsäure
2. H
Man behandelt Thioglykolsäure (3,14 g, 34,1 mMol) mit 1 N NaOH-Lösung (68 ml, 68,0 mMol) und rührt die erhaltene Lösung 0,5
Stunden bei 23°C und behandelt dann mit einer Lösung von V-Azidoäthylmethansulfonat (5,3 g, 32,1 mMol) in Dimethoxyäthan
(15 ml). Die Reaktionsmischung wird 22 Stunden bei 45°C gerührt, auf 23°C abgekühlt, mit CH2Cl2 (3 χ 20 ml) gewaschen, mit
einer 6N HCl-Lösung angesäuert und mit CH2Cl2 (7 χ 40 ml) extrahiert. Die CH2C12-Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem
Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer zu einem öl kon-
030031/0576
Μ/20 355 "
zentriert, das unter Hochvakuum destilliert wird (Kp 117 bis 122°C/0,27 Torr). Man erhält 4,2 g Produkt (Ausbeute 81,2 %).
IR (deutlich)** v: 2100 (s, N-), 1708 (s, C=O) cm"1.
Πιο X O
1Hmr (CDCl3)J : 2,7-3,07 (m, 2H, H-I1), 3,35 (s, 2H, H-I),
3,30-3,73 (m, 2H, H-21) und 11,81 ppm (s, 1H, |
COOH). !
2'-Azidoäthylthioacetylchlorid
(COCl)9
N3CH3CH3SCH3COOH - > N3CH2CH2SCH2COCl
N3CH3CH3SCH3COOH - > N3CH2CH2SCH2COCl
Zu einer Lösung von 2-Azidoäthylthioglykolsäure (3,33 g, 20,7
mMol) in CH2Cl2 (50 ml) gibt man Oxalylchlorid (3,9 ml) und DMF
(einen Tropfen). Die Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden bei 23°C gerührt, und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer
entfernt, wobei eine gelbe Flüssigkeit zurückbleibt.
IR (deutlich)^,„: 2100 (s, N,), 1785 (bs, C=O).
1Hmr (CDCl3)cf: 2,6-3,0 (m, 2H, Η-Γ), 3,37-3,73 (m, 2H, H-21)
und 3,82 ppm (s, 2H, H-1).
4-(2'-Azidoäthylthioacetylthio)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenyl-
phosphoranyiiden-2"-acetat)-2-azetidinon
030031/0576
M/20 355 . 13o_
Eine Lösung von Silber-1-(p-nitrobenzyl-1'-triphenylphosphorany-1iden-r-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (15,7 mMol) und Pyridin
(1,6 ml, 19,8 mMol) in CH2Cl2 (200 ml) wird tropfenweise (0,25
Stunden) mit einer Lösung von 2'Azidoäthylthioacetylchlorid
(3,64 g, 20,3 mMol) in CH2Cl2 (50 ml) behandelt. Man rührt die
Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei 230C und filtriert. Die Fest- ,
stoffe werden mit CH2Cl2 gewaschen. Filtrat und Waschflüssig- j
keiten werden vereinigt und mit einer 0,1N HCl-Lösung, mit Wasser, mit gesättigter NaHC03~Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer zu einem orange-farbenen Sirup konzentriert. Säulenchromatographie (300 g Silikagel G-60, Eluiermittel EtOAc in
CH2Cl2, 0 bis 40 X) der rohen Verbindung ergibt nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 7,7 g (Ausbeute 70 %) eines weißen
Pulvers. Eine analytische Probe wird nach einer Umkristal1 isation aus CH2C12-Äther-Petroläther erhalten. Sie weist einen
Schmelzpunkt von 150 bis 151°C (Zers.) auf.
CHNS ber.: 58,36 4,32 10,01 9,17 %
gef.: 58,64 4,36 10,03 9,25 *
(Πα Χ «3
(s, C=O), 1655 (s, C=O), 1610 (s, aromatisch), und 1440 cm"1 (s, P-Ph).
p-Nitrobenzyl-2-aminoäthylthiomethylpenem-3-carboxylat
COOPNB
CH2SCH2CH2N3
rPPh, O ^V
3 COOPNB
030031/057G
M/20 355
Eine Suspension von 4-(2'-Azidoäthylthioacetylthio)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranylidenylacetat)-2-azetidinon (4,5g,
6,43 mMol) in Toluol (375 ml) wird 2,25 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 11O0C gerührt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 23°C und verdampft das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, wobei man einen orangen Sirup erhält. Die Reinigung
des Rohmaterials erfolgt an einer Si 1ikagelsäule (90 g Silikagel G-60, Eluiermittel Äther-Petroläther, 1:1 bis 3:2). Das
reine Materi-al wird in Form eines gelben Sirups erhalten. Man
erhält 2,2 g Produkt (Ausbeute 81 %).
IR (deutlichV : 2100 (s, N,), 1785 (s, C = O von ß-Lactam),
ma χ j «j
1705 cm"1 (s, C=O von PNB);
1Hmr (CDCl3)J" : 2,53-2,90 (m, 2H, H-1"), 3,30-3,67 (m, 3H,
H02", H-6 trans), 3,98 (ABq, Ja_b=14,8Hz,
2H, H-11), 5,32 (ABq, Ja_b=13,0Hz, 2H,
CH2-PhNO2), 5,66 (dd, Ju_5 u_6 cis=3,6 Hz,
JH-5.H-6 trans = 1·9 Ηζ· 1^ Η"5)· 7·58 (d·
JHo_Hm=8,8Hz, 2H, Ho PNB) und 8,19 ppm (d,
Ju u«=8,8Hz, 2H, Hm PNB).
Hm-Ho
2-AminoäthylthiomethyI penem-3-carbonsäure
SCH.CH.HH *
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-azidoäthyl thiomethylpenem-3-carboxylat (45 mg, 0,11 mMol) in Dimethoxyäthan (5 ml) git>t
man Äther (5 ml), Wasser (5 ml) und 10 * Pd/C (45 mg, 0,11 mMol). Die Reaktionsmischung wird bei 23°C 3,0 Stunden unter
einem Wasserstoffdruck von 3,10 bar (45 psi) hydriert und über
030031/0578
M/28 355
SY-1599B
SY-1599B
ein Celite-Bett filtriert. Man wäscht das Bett mit Wasser und
vereinigt Filtrat und Waschflüssigkeiten und verdünnt mit Äther. '
Die Wasserphase wird abgetrennt und mit Äther gewaschen und :
lyophilisiert. Die rohe Verbindung (20 mg) wird durch HPLC ge- j reinigt. Man erhält 5 mg Produkt (Ausbeute 18 %). ;
IR (KBrV: 1765 (C = O), 1600 cm"1 (b, COO');
Πια χ
Hmr
D2O)J : 2,70-3,00 (m, 2H, H-1"). 3,15-3,45 (m, 2H, H-2")
3,49 (dd. 0gem=16,8Hz, J6)5 trans«1.7Hz. H-6
trans), 3,85 (dd, Jn =16,8Hz, JÄ K ,. =3,4Hz,
y C (Ti 0*3 CIS
H-6 eis), 4,05 (ABq, Ja_b=14,6Hz, 2H, H-1) und
5,74 ppm (dd, J5_6 cis=3,4Hz, J5-6 trans=1.7Hz,
1H, H-5);
: 307 ( 4330), 250 ( 3282).
Beispiel 9
2-(2-Aminoäthylsulfonyl methyl)penem-3-carbon säure
Jc
p-Nitrobenzyl-2-(2-azidoäthylsulfonylmethyl )penem-3-carboxylat
MCPBA
COOPNB
»SCH.
030031/0576
M/20 355 ,ccro^
SY-1599B 2S5C9 .3
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-2-azidoäthylthiomethylpenem-3-carboxylat (0,36 g, 0,85 mMol) in CH2Cl2 (30 ml) wird unter
einer Stickstoffatmosphäre auf -200C abgekühlt und tropfenweise
(2 Stunden) mit einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (0,147 g, 0,85 mMol) in CH2Cl2 (90 ml) behandelt. Man rührt die Reaktions-t
mischung 0,5 Stunden bei -200C, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und wäscht mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung und mit Wasser. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem orange-farbenen
Rückstand konzentriert, der über Silikagel (Silikagel G-60, 9 g, Eluiermittel 25 % EtOAc in CH2Cl2, Fraktionsgröße: 7 ml)
chromatographiert wird. Konzentrieren der entsprechenden Fraktionen ergibt 0,27 g eines weißen Feststoffs mit Schmelzpunkt
128 bis 131°C (Ausbeute 72,6 %). Umkristal1 isation aus einer
Mischung von Aceton-Äther-Petroläther ergibt eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 142°C (Zers.).
CHNS ber.: 43,93 3,46 16,01 14,66 %
gef.: 43,79 3,44 16,02 14,63 %
Πια X <3
von PNB Ester), 1600, 1560 (C=C), 1520, 1355 cm" (NO2);
uv JC-HCl3 . 265 (£ 12884), 333 (£ 8764);
max
1Hmr (CDCl3) <T: 2,95 (2H, m, CH2CJH2N3), 3,58 (dd, JH.6_H_5 tran
= 2,0Hz, Jgem =16»6Hz» H"6 trans), 4,33 Mitte
von ABq, J3 b = 13,4 Hz, Η-Γ), 4,32 (Mitte
von ABq, Ja'b = 13,2Hz, Η-Γ), 5,33 (Mitte von
ABq, J, K=13,7Hz, 2H, CH0 von PNB Ester),
a , D c
5,75 (dd, JH_5_H_6 cis=3,6H7, 0H_5_H_6 trans=
030031/0576
M/20 355 Z occnc -
SY-1599B 2S50S . 0
2,1Hz, 1H, H-5), 7,60 (d, JHo_Hm=8,8Hz, 2H, Ho
von PNB Ester) und 8,22 (d, JHm_Ho=8,8Hz, 2H,
von PNB Ester).
2- ( 2-Am ino äthyl sulfonyl me thyl)penem-3-carbons a" ure
hJch.ch.n ^J^J^
ΓΤ Ν—α, Ich ch μη
2 2 2 3 DME,EtOHO d^~ ^\ 2 2 2
OOPNB
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-(2-äthylsulfonylmethyl )-penem-3-carboxylat (57 mg, 0,13 mMol) in Dimethoxyäthan (20 ml)
gibt man nacheinander Et2O (10 ml), H2O (10 ml) und 10 % Pd auf
Aktivkohle (57 mg). Die Reaktionsmischung wird 1,25 Stunden bei 3,79 bar (55 psi) hydriert und über ein Celite-Bett
filtriert. Man verdünnt das Filtrat mit Et2O. Die organische
Phase wird abgetrennt und die wäßrige Lösung wird mit Et2O
(zweimal) gewaschen und lyophilisiert. Das rohe orange-farbene
Pulver (30 mg) wird durch HPLC gereinigt. Lyophilisieren entsprechender Fraktionen ergibt die Titel verbindung in Form eines
weißen Pulvers in einer Menge von 10,4 mg (Ausbeute 29 %).
}f : 313 ( 4877);
IR (KBr)/m,„: 1720 (C = O von ß-Lactam) und 1590 (Carboxylat);
Πια Χ
1Hmr (D20)cT: 3,0-3,7 (5H, H-6 trans, CH^2C-H2NH*) , 3,90 (dd,
JH-6-H-5 eis=3·6"2' Jgem=16'9Hz· 1H· H"6 cis)·
5,45 (Mitte von ABq, J3 b=13,6Hz, Η-Γ), 4,50
(Mitte von ABq, J3 b=13,6Hz, Η-Γ) und 5,8 (m,
1H, H-5).
030031/057ύ
4H5
Μ/20 355 - 14<
-
SY-1599B ^
2950913
Beispiel 10
ι Silber-1-(ß-trimethylsilyläthyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-
! acetat)-2-azetidinon-4-thiolat '
SAg
3 /CH3
ι CH CH Si—CH3
NCH
ο ·*· "NoO-Si
0 Pyridin 3 3
Zu einer kalten (-100C) Ätherlösung (20 ml) von 2-Trimethylsilyläthanol (4,73 g, 0,04 mMol) /H.Gerlach HeIv.Chim.Act 6£,
3039 (1977)7 und Pyridin (5,66 ml, 0,07 Mol) gibt man unter Stickstoff tropfenweise (15 Minuten) FumarylChlorid (3,78 ml,
0,035 Mol), gelöst in Äther (10 ml). Die schwarze Mischung wird 5 Minuten bei -100C und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Man gibt Aktivkohle zu und filtriert die Reaktionsmischung über ein Celite-Bett. Das Filtrat wird mit 1 % Natriumbicarbonat-Kochsalzlösung (1:1, 150 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wird
mit Äther (30 ml) rückextrahiert. Die Ätherlösungen werden
vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert wobei man einen braunen Feststoff erhält. Diese Verbindung
wird auf einem Si 1ikagelbett (30g, 4x5 cm) mit Benzol (300 ml
als Eluiermittel gereinigt, wobei man ein öl erhält (4,855 g,
77 %) das sich beim Stehenlassen verfestigt. Schmelzpunkt 33
030031/0576
|
M/20 355
SY-1599B |
c, | 4H28°< | *Si2 | : |
| bis 34°C. | C | H | ||
| Analyse für | 53 | .12 | 8 | .91 |
| 53 | ,35 | 8 | .91 | |
| ber.: | ||||
| gef.: | ||||
1HnIr (CDCl3) : 6,78 (2H, s, C = CH), 4,26 (4H, m, CH2-O),
1,03 (4H, m, CH2-Si) und 0,06 ppm (18H, s,
(CH3J3Si);
IR (CHCl,) a : 1710 (C=O von Ester), 1643 (C=C), 1267, 1258,
■i max j
862 und 840 cm"1 (Si-C). TrimethylsiIyIäthylglyoxylathydrat
Si(CH )
1} °3
2)
Eine Lösung von Di-ß-trimethylsilyläthylfumarat (37 g, 0,117
mMol) in Methylenchlorid (1,1 Liter) wird bei -78°C ozonisiert, bis eine blaue Farbe verbleibt. Das Überschüssige Ozon wird mit
Stickstoff vertrieben und Dimethylsulfid (2,57 ml, 0,351 Mol)
wird zugegeben. Man läßt die Lösung allmählich auf 23°C erwärmen. Die Reaktionsmischung wird mit Tetrachlorkohlenstoff
auf 2 Liter verdünnt und mit einer 1 %-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung (500 ml) gewaschen. Man trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat, filtriert auf Celite und dampft
(~25°C) zur Trockne ein, wobei man 43,9 g des Titelprodukts
(97 %) erhält.
IR (deutlich)^ : 3450 (-0H), 1740 (Ester), 1255, 860 und
ma χ t
840 cm"1 (Si-C).
030031/0576
M/20 355
1-(B-Trimethyl si lyläthyl-2'-hydroxy^'-acetatM-tri tyl thio-2-azetidinon
Tr
Si (CH3)3
Man hält Trimethylsilyläthylglyoxylathydrat (4,000 g, 11,6 ;
mMol) und das 4-Tritylthio-2-azetidinon (4,8 g, 24,96 mMol)
in Benzol (25 ml) über einen Dean-Stark-Kondensator unter Stick! stoff 24 Stunden am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird unter
Vakuum verdampft. Man chromatographiert das Produkt über eine SiIikagel säule (450 g, 8,5 χ 14,5 cm) und eluiert mit Äthyl -acetat:Methylenchlorid (1:19), bis die Titel verbindung austritt
(^1,5 Liter) anschließend mit Äthylacetat:Methylenchlorid
(1:9, 2 Liter). Die Fraktionen, welche die Titel verbindung enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 5,415 g (89 %) der Titelverbindung.
1Hmr (CDCI3)(T : 7,80 bis 6,70 (15H, m, Trityl), 5,23 und 4,90
(IH, 2s, H-C-O), 4,50 bis 4,10 (3H, m, H-3
und 0-CH2), 2,60 (2H, m, H-2), 0,95 (2H, m,
CH2-Si) und 0,1 ppm (9H, s, Si-CH3);
*3 ΠΊα Χ
(C=O von Ester), 1595 (C-H, aromatisch), 1257, 860 und 840 cm"1 (C-Si).
1-(B-Trimethyl silyläthyl-2'-chior-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
^ STr
SOCl
pyridin
030031/0576
si (CH3)
Eine Lösung von Thionylchlorid (0,74 ml, 10,37 mMol) in trockenem THF (9 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung
von 1-(B-Trimethylsilyla thy 1-2'-hydroxy-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (4,9 g, 9,37 mMol), Pyridin (0,84 ml, 10,38 mMol)
und trockenem THF (40 ml) unter einer Stickstoffatomosphäre bei -15°C zugegeben. Man rührt die Mischung 2 Stunden bei -15°C.
Der Niederschlag wird durch Filtrieren über ein Celitebett entfernt und mit Benzol (50 ml) gewaschen. Man dampft das Filtrat
im Vakuum bei 300C ein. Der Rückstand wird in Benzol (100 ml)
aufgelöst, mit Aktivekohle behandelt und durch ein Celitebett filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand,
der über ein Si 1ikagelbett (100 g, 4,7 χ 11 cm) gereinigt wird:
Hexan-Benzol (1:1, 400 ml), Äther-Benzol (1:19, 1 Liter). Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergibt 4,64 g Titelverbindung (92 %).
1Hmr (CDCl3)J: 7,30 (15H, m, aromatisch H), 5,77 und 5,43
(1H, 2s, CH-Cl), 4,7 bis 4,2 (3H, m, H-4 und CH2-O), 2,85 bis 2,50 (2H, m, H-3), 1,15 (2H,
m, CH2-Si) und 0,06 ppm (9H, s, Si-CH3);
πι α Χ
1-(ß-Trimethylsilylathyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-ace tat)
4-trityithio-2-azetidinon
2,6-Lutidin
Si(CHJ3
STr
oJ-N^p*
Eine Dioxanlösung (20 ml) des obigen Chlorazetidinons (4,12 g, 7,568 mMol) wird mit Triphenylphosphin (2,209 g, 8,424 mMol)
030031/0576
M/20 355 ^ - \1<ζ
und 2,6-Lutidin (0,98 ml, 8,424 mMol) behandelt. Man hält die
Mischung 3,5 Stunden am Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird filtriert und der weiße Feststoff wird mit THF gewaschen. Man
verdampft das Filtrat zur Trockne. Der Rückstand wird über eine SiIikagelsäule (200 g, 4 χ 31 cm) unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan (3:7, 1 Liter; 7:3, 1 Liter) gereinigt, wobei man
das Titelphosphoran (4,836 g, 83 %) erhält.
IR (Film)v> : 1755 (C=O), 1615 (Phosphoran) , 850 und 830 cm"1
max
(Si-C).
Analyse für C47H46NO3PSSi:
CHN
ber.: 73,89 6,07 1,81 %
ber.: 73,89 6,07 1,81 %
gef.: 72,18 6,08 1,83 %
acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
STr
Man löst 1-(B-Trimethy lsi IyIäthy1-21-triphenylphosphoranyliden-2'-acetet)-2-azetidinon (7,64 g, 10 mMol) in Äther (60 ml).
Eine wäßrige Lösung von Silbernitrat (0.5M, 80 ml, 40 mMol) wird zugegeben, gefolgt von schneller Zugabe (1 Minute) einer
030031/0576
Μ/20 355 SY-1599B
Lösung von Tributylamin (3 ml, 12,58 mMol) und Trif1uoressigsäure (0,154 ml, 0,2 mMol) in Äther (20 ml). Die Mischung wird
mechanisch 19 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther (200 ml) gespült, in Wasser (70 ml) verriej ben, wiederum filtriert und mit Äther (100 ml) gespült. Der ,
hellbraune Feststoff wird unter Vakuum (Wasseraspirator, 10 Minur ten und Pumpe 65 Minuten) getrocknet, wobei man die Titelverbindung (6,42 g) erhält.
O ΠΙΟ X
(Si-C).
phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
trans-3-Acetyl-1-(ß-trimethylsilylä'thyl-2'-triphenylphosphorany
1iden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
1. LDA
2. EtOAc
030031/0576
454
M/20 355 " 1^ oocnon
SY-1599B 2950913
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,80 ml, 5,5 mMol) in
Tetrahydrofuran (25 ml) gibt man bei -78°C unter Rühren n-Butyllithium (4,0 ml, 6,0 mMol). Nach 3 Minuten gibt man eine Lösung von 1-(ß-Trimethyl si IyIäthyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (3,82 g, 5,00 mMol) in
Tetrahydrofuran (40 ml) tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten
unter Rühren zu. Nach 2 Minuten gibt man 2,5 ml (25 mMol) ι Äthylacetat zu und rührt die Lösung dann 10 Minuten. Das Kühl- j
bad wird entfernt, und 0,2M Chlorwasserstoffsäure (58 ml) wird unter heftigem Rühren zugesetzt. Man gibt Wasser und fithylaceta(t
(jeweils 65 ml) zu, schüttelt und trennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung (jeweils
60 ml) gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man 4,1 g Rohprodukt erhält. Das Produkt wird aus Methylenchlorid auf 20 g Silikagel absorbiert
und (trocken) auf eine 120 g SiIikagelsäule aufgegeben. Man
eluiert die Säule mit Äther-Hexan 1:1 (200 ml) und dann mit Äther (500 ml). Verdampfen des Lösungsmittels aus den entsprechenden Fraktionen ergibt teilweise gereinigte Titel verbindung
in einer Menge von 2,17 g (53 %).
ΙΚΛ.*,,: 1755 (ß-Lactam und Ester) und 1710 cm"1 (Keton);
max
1Hmr (CDCl3) <T: 1 ,67 und 1,87 Peaks für CH3C-, Trimethyl-
silyl und aromatische Peaks, der Rest ist
nur schlecht aufgelöst.
3-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-1-(ß-trimethyl silyläthyl-2"-triphenyl -phosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
ο oh
er
030031/057G
Eine Lösung der obigen Verbindung (2,10 g, 2,60 mMol) in Tetrahydrfuran (20 ml) wird zu einer Aufs.chlämmung von Natriumborhydrid (160 mg, 4,3 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt.
Man rührt die Mischung 4 Stunden bei 23°C. Dann gibt man Wasser; (30 ml) zu, gefolgt von langsamer Zugabe von 1M Chlorwasser- ;
stoffsäure, bis ein pH von 3 erreicht ist. Man extrahiert die Mischung mit Äthylacetat (50 ml). Die organische Phase wird
mit jeweils 50 ml 0,1M Natriumbicarbonatiösung, verdünnter
Natriumchloridlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuu
verdampft, wobei man 2,22 g Rohprodukt erhält. Das Produkt wird aus Methylenchlorid auf 11 g Silikagel absorbiert und (trocken)
auf eine 44 g Si 1ikagelsäule aufgegeben. Man eluiert die Säule mit Äther. Eindampfen des Lösungsmittels aus den entsprechenden
Fraktionen ergibt teilweise gereinigte Titel verbindung in einer Menge von 1,43 g (68 %).
OH
1Hmr (CDCl3) : Peaks um <Γ 1 für CH3CH-, Trimethylsilyl und
aromatische Peaks, der Rest ist nur schlecht
aufgelöst.
Silber-3-(1'-hydroxy-1'-äthy1)-1-(ß-trimethylsilyläthyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
AgNO3
SAg
Eine Lösung von Silbernitrat (1,43 g, 8,4 mMol) in Wasser (40 ml) und eine Lösung von Pyridin (0,27 ml, 3,35 mMol) und
des obigen Phosphorans (1,35 g, 1,67 mMol) in Äther (40 ml)
030031/0576
M/20 355 ^
werden bei 23°C 1 Stunde lang heftig zusammen gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und
Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 1,24 g (100 %) rohe Titel verbindung erhält.
L„: 3420 (OH) und 1750 cm"1 (ß-Lactam und Ester),
max
Beispiel 12
(1'R ,5R.6S und 1'S,5$,6R)-6-(1'-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthoxy
methyl)penem-3-carbonsäure (Isomeres B) - alternative Arbeitsweise
(Isomeres B)
(1'R,3S,4R und 1'S,3R,4S)-4-(2-Azidoäthoxyacetylthio)-2-(1'-hydroxyäthyl)-1-(ß-trimethylsilyläthyl-2"-triphenylphosphorany-
liden-2"-acetat)-2-azetidinon
JC ^
M*n gibt Tritnethylsilyichlorid (1,54 ml, 11,8 mMol). zu einer
gerührten Aufschlämmung von Silber-3-(1'-hydroxyäthyl)-1-(B-
030031/0576
trimethylsilyläthyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomeres B) (2,48 g, 3,34 mMol), Imidazol
(136 rag, 2,0 mMol) und Triäthylamin (1,64 ml, 11,8 mMol) in i
THF (60 ml) bei 00C zu. Die Mischung wird 18 Stunden bei 23°C ;
gerührt. Man gibt Methylenchlorid (60 ml) zu, kühlt die Mischung
auf -15°C, gibt Pyridin (1,32 ml, 16,4 mMol) und ß-Azidoathoxyacetylchlorid (1,43 g, 8,70 mMol) und rührt die Mischung 0,5
Stunden bei -150C. Äther (60 ml), Äthylacetat (60 ml) und IM
Chlorwasserstoffsäure (20 ml) werden zugesetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, und die organische Phase
wird mit 0,1M Chlorwasserstoffsäure (100 ml), 1 % Natriumbicarbonat (100 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung gewasche
Konzentrieren der getrockneten Lösung ergibt rohe Titelverbindung in Form eines Ols in einer Menge von 85 %.
max. 1755 und 1695 cm"1.
1 'R,5R,6S und 1' S ,5S ,6R) -ß-Trimethyl si lyläthyl -2-B-azidoathoxy-
methyl-6-(1'-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat (Isomeres B)
CH
■♦
co2^^ \ r
Eine Lösung des obigen Phosphorans (1,3 g) in Toluol (200 ml) wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Konzentrieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer ergibt rohes Titelprodukt.
Chromatographie auf Silikagel (40 g) unter Eluieren mit zunehmenden Anteilen an Äther in Hexan ergibt kristallines Titelprodukt in einer Menge von 65 %.
max: 1760 und 1700 cm"1.
030031/0576
M/20 355 -VOT-
(1'R,5R,6S und 1'S,5S,6R)-2-ß-Azidoäthoxymethyl-6-(1'-hydroxyäthyl )penem-3-carbonsäure (Isomeres B)
Eine Lösung von wasserfreiem Tetrabutylammoniumf1uorid (3 ml,
1,5 mMol) in THF wird zu einer Lösung des obigen Esters (155 mg, 0,37 mMol) in THF (2 ml) bei 00C zugegeben. Nach 5 Minuten bei
00C gibt man Wasser (10 ml) und Äthylacetat (10 ml) zu, säuert
die Mischung auf pH 3 an (1M ChIorwasserstoffsäure) und trennt
die Phasen. Die organische Phase wird mit 0.05M Natriumbicarbonat extrahiert, die wäßrigen Extrakte werden mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Man wäscht die organischen Extrakte mit gesättigtem Natriumchlorid, trocknet, konzentriert am Rotationsverdampfer und verreibt den Rückstand in Äther, wobei man 27 mg rohe Titelverbindung in Form eines Feststoffs (Ausbeute 28 %) erhält.
35OO. 1785, 1670 cm"1;
1Hmr (CDCl3)(T: 1,30 (3H, d, J = 6,5, CH3-I1), 2,22 (1H, OH),
3,1-3,9 (5H, m, CH2 und H-6), 3,9-4,4 (1H, m.
H-D, 5,60 (1H, d, J = I, H-5).
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
(1 'R,5R,6S und 1'S ,5S ,6R)-6-(1'-Hydroxyäthy T)-2-(2-aminoäthoxy
methyT)penem-3-carbonsäure (Isomeres B)
.N
Eine Lösung der obigen Azidoverbindung (150 mg) in THF (15 ml),
Äther (15 ml) und Wasser (15 ml) wird in einer Parr-Vorrichtung in Gegenwart von 10 % Pd/C (150 mg) wird bei einem anfänglichen
Hp-Druck von 4,13 bar (60 psi) hydriert. Nach 3 Stunden entfernt man den Katalysator durch Filtrieren über Celite und
wäscht die wäßrige Phase mit Äthylacetat und lyophilisiert dann um die rohe Titelverbindung zu erhalten. Reinigung der HPLC
(Waters, C18 Micro Bondapack Reverse Phase) ergibt 46,7 mg
reine Titelverbindung , die mit einer durch Fi1trieren/Hydrogeno
lyse des entsprechenden Azido-p-nitrobenzylderivats erhaltenen
Probe identisch ist.
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M/20 355
SY-1599B
6-Athyl-2-(2-aminoäthoxymethyl )penem-3-carbon säure
C„R
2 5v ^
Γ ' P~ CH20CH2CH2RH2
O
OAc
CSI
NaHCO
OAc
NH
OAc
NH
III
Das 1-Butenylacetat (eine ungefähr 1:1-Mischung von eis und
trans-Isomeren) wird nach P.Z.Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66,
1325 (1944) hergestellt.
Zu abgekühltem (-150C) I (50 ml) gibt man tropfenweise 10 ml
(11 g, 78 mMol) CSI. Man läßt die Mischung allmählich im Verlauf von 30 Minuten auf O0C erwärmen. Dann kühlt man auf -200C
ab und gießt vorsichtig auf eine Mischung aus Wasser (8 ml), Eis (35 g), NaHCO3 (18,4 g) und Na3SO3 (6,4 g). Diese Mischung
wird 30 Minuten heftig bei O0C gerührt, mit Petroläther (250 ml
behandelt und auf -400C abgekühlt. Man dekantiert das Lösungsmittel und behandelt den Rückstand mit weiteren 100 ml Petroläther auf dieselbe Weise. Die vereinigten Petrolätherextrakte
werden mit Wasser (30 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO^)
um Verbindung I zu recyclisieren.
(5 χ 40 ml) extrahiert. Man trocknet den Extrakt (Na2SO4) und
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
konzentriert im Vakuum, wobei man 7,0 g (57 %) einer Mischung
von 28 % Verbindung II und 72 % Verbindung III mit Siedepunkt 82 bis 85°C (0,01 mm) erhält.
^c=o: 1775, 1755 cm"1.
7,3 (1H, NH), 5,92 (0,72 H, d, J=4,4, II-H-3), 3,3 (0,28 H, d, J = I ,4. III-H-4).
3,3 (1H, m, H-3), 2,24 (3H, s), 2,72 (2H, zwei q, J=7), 1,1 (3H, zwei t, J=7).
-1
| Analyse | für | C7 | H11NO. | 7 | H | 8 | N |
| C | 6 | ,05 | 8 | ,91 | |||
| ber.: | 53 | .49 | .93 | ,85 | |||
| gef.: | 53 | .12 | |||||
L NH
OCOCH.
NaSCOCH.
S-COCH.
II ♦ III
IV
Man stellt Natriumthioacetat her, indem man Thioessigsäure (0,8 ml, 850 mg, 11,2 mMol) zu einer gekühlten (Eisbad) 1N
Natriumhydroxidlösung (11,2 ml) unter Stickstoff zugibt. Diese gibt man zu einer gekühlten Lösung von II und III (1*57 g,
10 mMol) in Wasser (5 ml) unter N2 zu. Man rührt die Mischung
bei Raumtemperatur 1 Stunde. Da sich ein öl abtrennt, gibt man Aceton (9 ml) zu und rührt noch weitere 1,5 Stunden. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert, um Aceton zu entfernen und
dann mit Methylen extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man 1,65 g (95 %) rohe Mischung
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/75? _
aus 85 % trans IV und 15 % eis IV mit Siedepunkt 105 bis 1100C
(0,02 mm) erhält.
NMR: 7,1 (IH, NH), 5,53 (0,24H, d, J=4,5, cis-H-4), 5,12
(0.8H, d, J=2,4, trans-H-4), 3,34 (1H, zwei t, J=7),
2,48 (3H), 1,9 (1H, zwei q, J=7), 1,15 (3H, zwei t, J=7),
IRv^ : 1700, 1765 cm"1. j
| t Analyse | für | C7 | H11N: | 6 | H |
| C | 6 | ,40 | |||
| ber. | 48 | ,53 | ,47 | ||
| gef. | 48 | ,18 | |||
8,07 % 7,77 %
CH2-CO CH(OH)2
CO2PNB
IV
Eine Mischung aus IV (1,25 g, 7,2 mMol) und p-Nitrobenzylglyoxy
lat (1,6 g, 7,5 mMol) in Benzol (80 ml) wird unter einer Dean-Stark-Wassersammlungsvorrichtung 20 Stunden am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum konzentriert, wobei man 3,01 g Rohprodukt erhält. Dieses wird über eine kleine Menge Siliciumdioxid
in Chloroform filtriert, wobei man 2,8 g (quantitative Ausbeute
leicht gelbes 01 V erhält, das etwas Lösungsmittel aufweist.
3,37 und 3,33 (3H, zwei s), 1,8 (2H, m), 1,05 (3H, m);
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
IR/c=o: 1765' 1700 cm ·
Dieses Produkt wird in der nachfolgenden Stufe ohne weitere
Reinigung eingesetzt.
SCOCH.
SOCl.
CHCl
CO2PNB
:o2pnb
VI
Zu einer gekühlten (Eisbad) und gerührten Lösung von V (2,1 g, 5,5 mMol) in trockenem Benzol (10 ml) gibt man Thionylchlorid
(3 ml) und hält die Mischung 2 Stunden bei 5°C. Danach verdampft man bei Raumtemperatur im Vakuum. Das überschüssige
Thionylchlorid wird durch wiederholte Zugabe und Verdampfen von Benzol entfernt, und das Produkt wird durch Filtrieren
der Benzollösung über eine kleine Menge an Silikagel gereinigt, wobei man nach dem Konzentrieren im Vakuum 1,7 g (77 %) rohes,
leicht gelbes Ol VI erhält.
NMRcT: 7,9 (4H, m), 6,0 (1H, s), 5,3 (3H, m) , 3,3 (1H, m),
ι 2,7 und 2,3 (3H, zwei s), 1,75 (3H, m), 1,0 (3H, m);
IR/c=o: 1700· 1775
cm
Das Produkt wird bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
CO PNB
Lutidin
<f
^S-COCH.
N.
CO PNB
VI
VII
Eine Mischung a-us VI (1,7 g, 4,2 mMol) , Triphenyl phosphin
(1,57 g, 6,0 mMol) und 2,6-Lutidin (5,35 mg, 5 mMol) in trockenem Dioxan (20 ml) wird 19 Stunden auf 55°C erhitzt und dann
im Vakuum konzentriert. Der dunkelrote Rückstand wird über eine SiIikagelsäule (35 g) chromatographiert. Eluieren mit
Benzol-Äther ergibt 2,3 g (87 %) rohe Verbindung VII in Form
eines hellroten Öls, das in der nachfolgenden Stufe ohne weitens
Reinigung eingesetzt wird.
S-COCH
AgNO,
base
CO-PNB
COgPNB
VII
VIII
Das Mercaptid VIII wird aus VII durch die allgemeine Arbeits· weise des Beispiels 3 hergestellt.
030031/0576
M/20 355
SY-1599B
SY-1599B
J—» '
O ^V^
N3/Pyr
CO2PNB
CO-PHB
IX
CO PUB
VPd-C
XI
Die Reaktion des Mercaptids VIII mit 2-Azidoäthoxyacetylchlorid
nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 ergibt das Zwischenprodukt IX, das wie in Beispiel 6 beschrieben cycli
siert und reduziert werden kann, wobei man das Titelprodukt erhält.
030031/0576
M/20 355 SY-1599B
- \yt -
295C2'3
Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen wurden in vitro
einem antibiotischen Test gegen verschiedene Mikroorganismen
unterworfen. Es wurde festgestellt, daß bei den Proben der angegebenen Verbindungen nach dem Auflösen in Wasser und Verdünnen mit Nährbrühe die nachfolgenden minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) in mcg/ml gegen die angegebenen Mikroorganismen
aufweisen. Diese Messung wurde durch über-Nacht-Inkubation bei 37°C durch die Röhrenverdünnungsmethode vorgenommen.
| I | TABELLE | indung | (Beispiel | Nr.) |
| MIC in mcg/ml | 7 | 8 | 9 | |
| I | Verb | 0,13 | 0,13 | 0,5 |
| ! Organismus | 6 | 0,13 | 0,13 | 0,5 |
|
Streptococcus pneumoniae
A9585 |
0,03 | 0,13 | 0,13 | 0,5 |
|
Streptococcus pyogenes
A9604 |
0,03 | 1 | 0,5 | 4 |
|
Staphylococcus aureus
A9537 |
0,06 | 32 | 16 | 4 |
|
Staph.aureus +50 % Serum
A9537 |
0,5 | 125 | 16 | 63 |
|
Staphylococcus aureus
A9606 |
0,25 | 32 | 63 | >63 |
|
Staphylococcus aureus
A15097 |
1 | 2 | 4 | 8 |
|
Streptococcus faecalis
A20688 |
4 | 8 | 16 | 32 |
|
Escherichia coli
A15119 |
0,5 | 4 | 8 | 32 |
|
Escherichia coli
A20341-1 |
0,5 | >125 | >63 | >63 |
|
Klebsiella pneumoniae
A15130 |
2 | |||
|
Klebsiella species
A20468 |
2 | |||
030031 /0576
| I M/20 355 SY-1599B ι I |
- yfz - | indung | (Beisp | 2950913 |
| Tabelle (Fortsetzung | 7 | 8 | ||
| Verb | CVJ | 4 | iel Nr.) | |
| I Organismus | 6 | 8 | 16 | 9 |
|
Proteus mirabilis
A9900 |
1 | 8 | 8 | 8 |
|
Proteus vulgaris
A21559 |
1 | 2 | 8 | 16 |
|
Proteus morganii
A15153 |
4 | CVJ | 8 | 16 |
|
Proteus rettgeri
A21203 |
CVJ | 8 | 32 | 16 |
|
Serratia marcescens
A20019 |
2 | 4 | 32 | 32 |
|
Enterobacter cloacae
A9659 |
8 | 63 | 63 | 32 |
|
Enterobacter cloacae
A9656 |
CVJ | 125 | >63 | 63 |
|
Pseudomonas aeruginosa
A9843A |
16 | _ | _ | 63 |
|
Pseudomonas aeruginosa
A21213 |
8 | 63 | ||
|
Haemophilus influenzae
A9833 |
_ | _ | _ | |
|
Haemophilus influenzae
A21522 |
_ | |||
|
Bacteroides fragilis
A20931 |
||||
|
Bacteroides fraqilis
A20929 |
||||
030031/0576
Claims (6)
- worin Z für Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe steht.Alk für eine C^Cg-Alkylengruppe steht, die gewünschtenfalls durch einen Cj-C^-Alkylrest substituiert 1st,A die Bedeutungen O, S, SO, SO2 oder NR21, worin R21 fUr Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(n1edr1g)alkyl steht, besitzt,Alk1 für eine C2-C4-Alkylengruppe steht,R20 einen polaren SubstUuenten darstellt, ausgewühlt unter -NHOH, -NR22R23, worin R22 und R23 jeweils unabhängig vonein ander Wasserstoff oder (niedrig)A]kyl bedeuten, und -NO2, undworin Y Wasserstoff oder einen Rest mit den nachstehenden Bedeutungsmöglichkelten darstellt:(a) gewUnschtenfalls substituierte (n1edr1g)al1phat1sche Reste, (n1edr1g)cycloal1phat1sche Reste oder (niedrig)-Cyc1oa11phat1sch(n1edr1g)a11phat1sche Reste, wobei es030031/0576ORIGINAL JfÜSEECTEDSY-1999B **vvsich bei den Substituenten um eine oder mehrere Hydroxy gruppen oder (n1edr1g)Alkoxygruppen , gewUnsch-tenfalls substituierte Phenyloxyreste, gewünschtenfalls subsitutierte Heterocyclyloxyreste, gewUnschtenfaiis substituierte (n1edr1g)Alky1th1oreste, gewünschtenfalls substituierte Phenylthioreste, gewünschtenfalls substituierte Heterocyclylthioreste, Mercaptoreste, Aminoreste, (niedrig)Alkylaminoreste, D1(niedrig)alkyiaminoreste, (n1edr1g)Alkanoyloxyreste, (niedrig)Alkanoylaminoreste, gewünschtenfalIs substituierte Phenylreste, gewünschtenfalls substituierte heterocyclische Reste, Carboxyreste, Carb(n1edr1g)alkoxyreste, Carbamoy reste, N-(niedr1g)Alkylcarbamoylreste, N.N-D1(n1edr1g)-alkylcarbamoyireste, Halogenreste, Cyanreste, Oxoreste, Thioxoreste, -SO3H, -OSO3H, -S02-(n1edr1g)Alkylreste,(n1edr1g)Alkylsulf1nylreste, Nitroreste, Phosphonoreste 0oder -OP(0Rfi)(0Rr),handelt, worin P.e und R1. die oben angegeben« Bedeutungen besitzen, wobei die Substituenten am (niedrig)Äiky' thiorest eine oder mehrere Halogengruppen, Hydroxygruppen, (niedr1g)Alkoxygruppen, Aminogruppen, (n1edr1g)Alkanoylam1no gruppen oder gewünschtenfalls substituiertes Phenyl oder heterocyclische Gruppen sind und wobei es sich bei den obigen Phenylsubstituenten oder Heterocyclosubstituenten um eine oder mehrere Hydroxygruppen, (niedrig)Alkoxygruppen,Halogengruppen, (n1edr1g)Alkylgruppen, Halogen(n1edr1g)alkylgruppen, Methansulfonylgruppen, (n1edr1g)Alkylth1ogruppen, Aminogruppen, (n1ed r1g)Alkanoylaminogruppen, (n1edr1g)Alkanoyloxygruppen, Carboxygruppen, Carboxy(n1edr1g)alkylgruppen, Sulfogruppen oder Sulfo(n1edr1g)alkylgruppen handelt;(b) -0R$, worin R$ fUr gewünschtenfalls substituierte (niedrig)Alkylreste oder (n1edr1g)Alkanoylreste oder030031/0576M/20 355 - 3 - 295Q913SY-1599BgewUnschtenfalls substituierte Phenyl- oder heterocyclische Reste steht» wobei es sich bei den Substituen ten an den Alkyl- und Alkanoylgruppen um ein oder mehre re Halogenreste, Hydroxyreste, (n1edr1g)Alkoxyreste, (niedrig)Alkylaminoreste, D1(n1edr1g)alkylam1noreste, AmIηoreste, Oxoreste, (n1edr1g)Alkanoylam1noreste oder gewUnschtenfalls substituierte Phenylreste oder heterocyclische Reste handelt und es sich bei den Substituenten an den Phenylgruppen oder heterocyclischen Gruppen um einen oder mehrere Hydroxyreste, (n1edr1g)A1koxyreste, Halogenreste, (n1edr1g)Alkylreste, Halogen(n1edr1g)alky1reste, Methansulfonylreste, (n1edr1g)Alkylth1o res te, (n1edr1g)Alky1am1noreste, D1(niedrig)alkylaminoreste, Aminoreste, (n1edr1g)Alkanoylam1noreste, (n1ed-Hg)Al kanoyl oxyreste, Carboxyreste, Carboxy(n1edr1g)alkylreste, Suiforeste oder Su1fo(n1edr1g)a1ky1reste handelt;(c) -S(O)nR$. worin η fUr 0, 1 oder 2 steht und R$ wie zuvor definiert 1st;(d) Halogen; und(e) gewUnschtenfalls substituierte Phenyl- oder heterocyclische Gruppen, wobei es sich bei den Substituenten um einen oder mehrere Hydroxyreste, (niedr1g)A1koxyrest4* Halogenreste, (n1edr1g)A1ky1reste, Haiogen(niedrig)-alkylreste, Methansulfonylreste, (n1edr1g)Alkylth1oreste, Aminoreste, (n1edr1g)Alkylam1noreste, D1(n1edr1g)a1ky1am1noreste, (n1edr1g)Alkanoylaminoreste, (niedrig)Alkanoyloxyreste, Carboxyreste, Carboxy(n1edr1g)alkylreste, Sulforeste oder Sulfo(n1edr1g)alkylreste handelt;sowie deren pharmazeutisch vertragliche Salze.030031/0576M/20 355 - 4 -SY-1599B
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y für Wasserstoff, Äthyl oder «-Hydroxyäthyl steht.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y für tf-Hydroxyäthyl steht.
- 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Alk für Cj-Alkylen steht, A für 0, S oder S=O steht, Alk1 für C^-Alkylen steht und R20 die Bedeutung Amino besitzt.
- 5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder einen physiologisch spaltbaren Ester zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
- 6. Verbindungen der allgemeinen Formel:J*S-T0^1Vf(O)3.CO2R"worin Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, Q für Phenyl oder (niedrig)Al kyl steht, RM eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe darstellt und T für-C-X steht, worin X für -(AIk)-A-(AIk1J-R20 steht.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:0 3 0 0 3 1 / 0 5 7 ρM/20 355 SY-1599B.NS-TP(Q)CO2R"worin Q für Phenyl oder (niedrig)Alkyl steht, R" eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe darstellt, X für -(AIk)-A-(AIk1J-R2Q steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur eben oberhalb Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels cyclisiert und in an sich bekannter Weise die entfernbare Esterschutzgruppe entfernt und, gewünschtenfal1s, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I gewünscht ist, in der Y für einen Substituenten steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für H steht, durch Behandlung des Produkts mit einem entsprechenden Electrophil in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base in die entsprechende Verbindung überführt.030031/057B
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