DE3312393A1 - Substituierte penemderivate und neues verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Substituierte penemderivate und neues verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE3312393A1 DE3312393A1 DE19833312393 DE3312393A DE3312393A1 DE 3312393 A1 DE3312393 A1 DE 3312393A1 DE 19833312393 DE19833312393 DE 19833312393 DE 3312393 A DE3312393 A DE 3312393A DE 3312393 A1 DE3312393 A1 DE 3312393A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- penem
- hydroxyethyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 236
- -1 formyloxy Chemical group 0.000 claims description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 54
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 14
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- LFIUUOQKQYBOBC-MFCLVGODSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1CSC1=NN=NN1C LFIUUOQKQYBOBC-MFCLVGODSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IKHHTWQALFENEM-UWBRJAPDSA-N (5R,6S)-3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CSC2=NN=C(S2)N)C(=O)O)C1=O IKHHTWQALFENEM-UWBRJAPDSA-N 0.000 claims 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 44
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 13
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- ARIXWPAHBVNAIR-HIQLJADVSA-M sodium;(5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(CO)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ARIXWPAHBVNAIR-HIQLJADVSA-M 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].CN1NN=NC1=S KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 5
- WMNYIFODVBEPNS-OEVHLYDDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r,6s)-3-(hydroxymethyl)-6-[(1r)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O([C@H](C)[C@H]1C(N2C(=C(CO)S[C@@H]21)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WMNYIFODVBEPNS-OEVHLYDDSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZDHYWNXWIONRK-IPZIOGDXSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CO)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O YZDHYWNXWIONRK-IPZIOGDXSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZWOWNHOQRCKGRJ-VFKUOZEOSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CO[Si](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O ZWOWNHOQRCKGRJ-VFKUOZEOSA-N 0.000 description 2
- UBMFABUZPTUMNU-ODMCQALKSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r,6s)-3-(methylsulfonyloxymethyl)-6-[(1r)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O([C@H](C)[C@H]1C(N2C(=C(COS(C)(=O)=O)S[C@@H]21)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UBMFABUZPTUMNU-ODMCQALKSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- CAKUSTOWJVDGMU-UHFFFAOYSA-N pyridazine;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=NN=C1 CAKUSTOWJVDGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NITIJBYMZLMJLN-OEVHLYDDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-3-(chloromethyl)-6-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]2[C@@H]3N(C(=C(S3)CCl)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C2=O)C=C1 NITIJBYMZLMJLN-OEVHLYDDSA-N 0.000 description 1
- SLJIAPCMUYCEKX-ODMCQALKSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-6-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]2[C@@H]3N(C(=C(S3)CSC3=NN=NN3C)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C2=O)C=C1 SLJIAPCMUYCEKX-ODMCQALKSA-N 0.000 description 1
- VIMCETNHLXOYPP-SULUZNBOSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(methylsulfonyloxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)COS(=O)(=O)C)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O VIMCETNHLXOYPP-SULUZNBOSA-N 0.000 description 1
- NLDLXEAUMGUSPX-UHFFFAOYSA-N (5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CN1N=NN=C1S NLDLXEAUMGUSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBXVTJYSIDCIE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=NNC(=S)S1 UJBXVTJYSIDCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHDXIZGBCLSRG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-thiol Chemical compound NC1=NC=C(S)S1 XGHDXIZGBCLSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1NC(=O)C(=O)N=C1S UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYIXKABSHNKDFO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)propanenitrile Chemical compound SC1=NN=NN1CCC#N JYIXKABSHNKDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZLVXLDRQUFHT-UHFFFAOYSA-N 3-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1N=NN=C1S BKZLVXLDRQUFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDXQHXLUSJTMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1C(S)=NN=C(O)C1=O CJDXQHXLUSJTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIROQEWCLFMDPI-UQJUWTFNSA-N C1C=CC=C[C@]1(COC(=O)OCC[C@@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(S3)CO)C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound C1C=CC=C[C@]1(COC(=O)OCC[C@@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(S3)CO)C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] QIROQEWCLFMDPI-UQJUWTFNSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HIKJPSPDCASDST-OEVHLYDDSA-N C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)COC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)COC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O HIKJPSPDCASDST-OEVHLYDDSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRAPUKCXSAORT-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine 3-(5-sulfanylidene-2H-tetrazol-1-yl)propanamide Chemical compound CCN(CC)CC.NC(=O)CCN1NN=NC1=S XNRAPUKCXSAORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- HJGHHQZQHOVYLG-DOBINZTMSA-M O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)COC(CC(=O)C)=O)C(=O)[O-])C1=O.[Na+] Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)COC(CC(=O)C)=O)C(=O)[O-])C1=O.[Na+] HJGHHQZQHOVYLG-DOBINZTMSA-M 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- VCGPNMVYHXPEIG-MRVPVSSYSA-N [(5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]methyl acetate Chemical compound S1C(COC(=O)C)=CN2C(=O)C[C@H]21 VCGPNMVYHXPEIG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FTJVVUSCZDATSN-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].SC=1SC(=C(N1)CC(=O)[O-])C.SC=1SC(=C(N1)CC(=O)[O-])C Chemical compound [Na+].[Na+].SC=1SC(=C(N1)CC(=O)[O-])C.SC=1SC(=C(N1)CC(=O)[O-])C FTJVVUSCZDATSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HHFUBODYIATBCA-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)NCCN1NN=NC1=S.[O-]S(=O)(=O)NCCN1NN=NC1=S Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)NCCN1NN=NC1=S.[O-]S(=O)(=O)NCCN1NN=NC1=S HHFUBODYIATBCA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQUPRUCZGJTQAI-AHCMPFEKSA-N [tert-butyl(diphenyl)silyl] (5R,6S)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)CO KQUPRUCZGJTQAI-AHCMPFEKSA-N 0.000 description 1
- NVMMNWTYBKUQAX-QATBIIFWSA-N [tert-butyl(diphenyl)silyl] (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(methylsulfonyloxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)COS(=O)(=O)C NVMMNWTYBKUQAX-QATBIIFWSA-N 0.000 description 1
- CMMVXUGAXNRNTC-NIJIEXERSA-N [tert-butyl(diphenyl)silyl] (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N11)=O)[C@H](O)C)C(CO)=C1C(=O)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMMVXUGAXNRNTC-NIJIEXERSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VIJQSSXTSNEQGZ-ROXVQFJHSA-N acetyloxymethyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CO)C(=O)OCOC(C)=O)C1=O VIJQSSXTSNEQGZ-ROXVQFJHSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- KWFMTIBLFLOKEJ-SSDOTTSWSA-N methylsulfonyloxymethyl (5R)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)OCOC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2)=O KWFMTIBLFLOKEJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- UGZVCHWAXABBHR-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)[N+]1=CC=CC=C1 UGZVCHWAXABBHR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XEUVIIJQTXEFAW-MABMPIMNSA-M sodium;(5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(COC(C)=O)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 XEUVIIJQTXEFAW-MABMPIMNSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
* Λ β β
Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Penemen und auf neue Penem-Verbindungen
und Verfahren zu deren Herstellung sowie auf diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und veterinärische
Zusammensetzungen.
Ein erster Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2-Y
worin R1 Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet;
R0 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist; und Y
a) eine Gruppe -S-Het, wobei Het einen gegebenenfalls substituierten
gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit mindestens einem Heteroatom aus der Gruppe O, S
und N darstelltj
b) eine Formyloxy- oder C2-Cg-Carboxyacyloxygruppe,
wobei die Acylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, C -Cg-Carboxylacyl,
Amino, Hydroxy oder Mercapto substituiert ist und wobei die Amino-, Hydroxy- und Mercaptogruppen
gegebenenfalls in geschützter Form sein können;
c) eine C..-C-. „-Alkoxy- oder C..-C 2-Alkylthiogruppe, die beide
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Formyl, C„-C6-Acyl, Amino, Hydroxy und Mercapto substituiert sein
können, wobei die Amino-, Hydroxy- und Mercaptogruppen gegebenenfalls in geschützter Form sein können;
d) eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe oder
- 10 -
e) Azido darstellt,
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salzen.
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salzen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Penemderivate, die unter den Rahmen der Formel (I) fallen
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische oder
veterinärische Zusammensetzungen, die diese neuen Penemderivate enthalten.
In obiger Formel (I) ist die organische Gruppe R1 insbesondere
eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe.
Wenn R1 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, ist sie
vorzugsweise C1-C12-Al]CyI, gegebenenfalls ein- oder mehrfach
substituiert durch Hydroxy, Amino, Cyano und Mercapto, wobei die Hydroxy-, Amino- und Mercaptogruppen frei oder geschützt
sein können.
Bevorzugte Alkylgruppen für R1 sind Methyl und Äthyl, insbesondere
Äthyl, und ein besonders bevorzugter Substituent an derartigen Gruppen ist gegebenenfalls geschütztes Hydroxy.
Wenn R1 eine cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist,
handelt es sich vorzugsweise um eine C.-Cy-Monocycloalkylgruppe,
insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch C-C6-Alkyl, beispielsweise
Methyl oder Äthyl, Hydroxy, Amino, Cyano und Mercapto, wobei die Hydroxy-, Amino- und Mercaptogruppen
frei oder geschützt sind.
Wenn R^ eine Carboxyschutzgruppe ist, kann sie jede Gruppe
sein, die zusammen mit der -COO-Gruppierung, eine veresterte Carboxygruppe bildet. Beispiele von Carboxyschutzgruppen R2
sind insbesondere C -C -Alkylgruppen, beispielsweise Methyl,
I 6
Äthyl oder tert.Butyl; halogensubstituierte C1 -Cg-Alkylgruppen,
Äthyl oder tert.Butyl; halogensubstituierte C1 -Cg-Alkylgruppen,
beispielsweise 2,2,2-Trichloräthyl; C3-C4-Alkenylgruppen,
beispielsweise Allyl; gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, beispielsweise Phenyl und p-Nitrophenyl; gegebenenfalls substituierte
ArYl-C1-C6-alkylgruppen, beispielsweise Benzyl, p-Nitrobenzyl
und p-Methoxybenzyl; Aryloxy-Cj-Cg-alkylgruppen,
beispielsweise Phenoxymethyl; oder Gruppen, wie Benzhydryl, o-Nitrobenzhydryl, Acetonyl, Trimethylsilyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl
und Dimethyl-tert.butylsilyl.
Die Definition von R„ als Carboxyschutzgruppe umfaßt also jeden
Rest, wie beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder
Phthalidyl, der zu einer Estergruppe führt, von der bekannt ist daß sie "in vivo" hydrolysiert werden kann und günstige pharmakokinetische
Eigenschaften besitzt.
Wenn Y eine Gruppe -S-Het, wie oben definiert, ist, ist die Gruppe Het insbesondere
A) ein 5- oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring enthaltend zumindest eine Doppelbindung und zumindest ein
Heteroatom ausgewählt unter N, S und 0, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch
a1) Hydroxy, C1-Cg-AIkOXy, Halogen, Co-Cg-aliphatisches Acyl;
b1) C1-Cg-AIkYl gegebenenfalls durch Tetrazolyl substituiert
oder ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxy und Halogen;
c1) Co-Cg-Alkenyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert
durch Hydroxy und Halogen;
d') -S-R.,/ wobei R_ Wasserstoff oder C ..-Cg-Alkyl ist, oder
-S-CH2-COOR4, wobei R4 Wasserstoff, C^-Cg-Alkyl oder
eine Carboxyschutzgruppe ist;
e1) -(CH2J-COOR4 oder -CH=CH-COOR4, wobei m Null,1,2 oder
3 ist und R4 die obige Bedeutung besitzt;
-(CH0) -CN oder -(CH0) -CONH0, wobei m die obige Be-
z m ζ m λ
deutung besitzt;
-(CH0) -SOoH, wobei m die obige Bedeutung besitzt; oder
m R
f) -(CH0) -NCTnO, wobei m die obige Bedeutung besitzt, und
ζ m K1-
R5 und Rg/ die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff,
Cj-Cg-Alkyl, SuIf ο oder aliphatisches Acyl bedeuten
oder, wenn eines von R5 und R5 Wasserstoff ist,
das andere auch eine Aminoschutzgruppe darstellen kann; oder
B) ein heterobicyclischer Ring, der mindestens zwei Doppelbindungen
aufweist, worin jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder verschieden sind, ein
5- oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring ist, der zumindest ein Heteroatom ausgewählt unter N, -S und
O enthält, wobei der heterobicyclische Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch die oben unter
a1), b1), C), d'), e1) und f1) angegebenen Substituenten.
In den obigen Definitionen A) und B) sind bevorzugte Halogene Chlor, Brom und Jod; bevorzugte C.-Cg-Alkylgruppen sind Msthyl
und Äthyl; eine bevorzugte C2-Cg-Alkenylgruppe ist Allyl; eine
bevorzugte aliphatische Acylgruppe ist Acetyl; eine Carboxyschutzgruppe kann jede der oben für den R2~Substituenten angegebenen
Gruppen sein; und die freie SuIf o- und Carboxy'gruppe kann möglicherweise in Salzform vorliegen, beispielsweise als
Natrium- oder Kaliumsalz.
Ein heteromonocyclischer Ring der obigen Klasse A) kann beispielsweise
ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-,Triazolyl-,
Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl- oder Triazinylring sein. Bevorzugte Substituenten an derartigen
Ringen sind beispielsweise ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Oxo, -S-CH2-COOH, C.-Cg-Alkoxy und
C.-Cg-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, wobei die C ..-Cg-Alkylgruppe
gegebenenfalls durch Carboxy, SuIfο, Cyano, Carbamoyl,
Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Sulfoamino substituiert
sein kann.
Ein heterobicyclischer Ring der obigen Klasse B) kann beispielsweise
ein Tetrazolpyridazinylrest sein, der gegebenen-
Λ "> Λ O & ft»
Λ p 4 A P 9 β A f>
β
- 13 falls durch Amino oder Carboxy substituiert ist.
Wenn Y eine C -Cfi-Carboxyacyloxygruppe ist, ist die Acylgruppe
vorzugsweise C^-C^-aliphatisches Acyl, insbesondere Acetyl,
entweder unsubstituiert oder ihrerseits substituiert durch eine C -Cfi-Acylgruppe, vorzugsweise aliphatisches Acyl, insbesondere
Acetyl.
Wenn Y eine C.-C „-Alkoxy- oder C1-C12~Alkylthiogruppe ist,
werden C1-C6-AIkOXy- und Cj-Cg-Alkylthiogruppen bevorzugt, insbesondere
Methoxy, Äthoxy, Methylthio und £thylthio, gegebenenfalls
wie oben angegeben substituiert. Eine besonders bevorzugte substituierte C.-C-.-Alkylthiogruppe ist beispielsweise
Äthylthio substituiert durch Amino.
Wenn Y unsubstituiertes Pyridyl ist, ist es vorzugsweise 1-Pyridyl.
Wenn Y substituiertes Pyridyl ist, ist es vorzugsweise 1-Pyridyl
substituiert durch Carbamoyl, insbesondere 4-Carbamoyl.
In der obigen Formel (I) sind die möglicherweise vorhandenen Amino-, Hydroxy- oder Mercaptoschutzgruppen jene, die üblicherweise
in der Penicillin- und Cephalosporinchemie für diese Art von Funktionen eingesetzt werden. Sie können beispielsweise
gegebenenfalls substituierte, insbesondere halogensubstituierte Acylgruppen, z.B. Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Irifluoracetyl,
Benzoyl oder p-Bromphenacyl; Iriarylmethylgruppen,
insbesondere Triphenylmethyl; Silylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl,
Dimethyl-tert.butylsilyl, Diphenyl-tert.butylsilyl;
oder auch Gruppen, wie tert.Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyl und Pyranyl,
sein.
Insbesondere wenn der R1~Substituent in Formel (I) eine hydroxysubstituierte
Alkylgruppe ist, sind bevorzugte Schutzgruppen
der Hydroxyfunktion p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Dimethyl-tert,-butylsilyl;
Diphenyl-tert.butylsilyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl;
Benzyl; p-Bromphenacyl; Triphenylmethyl und Pyranyl. Alle Alkyl- und Alkeny!gruppen, einschließlich die
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe der Alkoxy-, Alkylthio- und Acyloxygruppen, können verzweigt oder gerade sein. Wie bereits
angeführt, können auch die pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel (I) gemäß
dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden. Die genannten Salze können sowohl Salze mit Säuren, entweder anorganischen
Säuren, wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, z.B. Citronen-, Wein-, Fumar- oder Methansulfonsäure,
als auch Salze mit Basen, entweder anorganischen Basen, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere Natrium-
und Kaliumhydroxiden, oder organischen Basen, wie z.B.
Triethylamin, Pyridin, Benzylamin oder Collidin, sein.
Bevorzugte Salze sind die Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R„ Wasserstoff ist, mit einer der oben angegebenen Basen,
insbesondere mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Alle möglichen Isomeren der Formel (I), sowohl die geometrischen als auch die optischen Isomeren, und deren Mischungen können
gemäß dem neuen Verfahren der Erfindung erhalten werden. Bevorzugte Isomeren der Formel (I) sind jene mit 5(R)-Konfiguration
und, wenn gemäß einem bevorzugten Merkmal der Erfindung, R eine a- hydroxy substituierte Äthylgruppe ist, sind die (5R,6S,8R)-
und (5R,6R,8S)-, insbesondere die (5R,6S,8R)-Konfigurationen
die bevorzugten.
Gemäß dem neuen Verfahren, das den ersten Gegenstand dieser Erfindung darstellt, werden die Verbindungen der Formel (I)
durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
, (ID COOR2
worin R und R2 die obige Bedeutung haben und L Chlor, Brom
oder eine freie oder aktivierte Ilydroxygruppe darstellt, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-H , (III) worin Y die obige Bedeutung hat, oder einem Salz oder reaktionsfähigen
Derivat hievon und, wenn gewünscht, überführen einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung
der Formel (I) und/oder, wenn gewünscht, überführen einer freien Verbindung der Formel (I) in ein Salz oder, wenn gewünscht,
Freisetzen einer freien Verbindung der Formel (I) aus einem Salz hievon und/oder, wenn gewünscht Trennen einer Mischung von
Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren hergestellt.
Eine aktivierte Hydroxygruppe L in einer Verbindung der Formel
(II) ist eine Hydroxygruppe, die in Form eines reaktionsfähigen Esters, reaktionsfähigen Komplexes oder reaktionsfähigen Acetals
aktiviert ist. Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (III) ist entweder eine Verbindung der Formel
(III) , worin Y -S-Het bedeutet und sich die Mercaptogruppe der entsprechenden Verbindung Het-S-H in aktivierter Form befindet,
oder eine Verbindung der Formel (III), worin Y Formyloxy oder C-Cg-Carboxyacyloxy ist und sich die Carboxygruppe der entsprechenden
Carbonsäure in aktivierter Form befindet.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (III),
wie oben definiert, wird nur für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (II) verwendet, worin L eine freie Hydroxygruppe
ist. Für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (II), worin L Chlor, Brom oder eine aktivierte Hydroxygruppe
ist, wird die Verbindung der Formel (III) vorzugsweise als solche oder als Salz verwendet.
Wenn die Hydroxygruppe L in der Verbindung der Formel (II) in Form eines reaktionsfähigen Esters aktiviert ist, kann dieser
ein Ester mit einer Sulfonsäure, z.B. Methansulfon-, p-Toluolsulfon-,
Trifluormethansulfon- oder p-Brombenzolsulfonsäure,
oder ein Ester mit einer Phosphorsäure, z.B. einer Diarylphosphorsäure,
insbesondere Dipheny!phosphorsäure, oder ein Ester
mit einer Carbonsäure, z.B. Essig- oder Acetoessigsäure,sein.
Wenn die Hydroxygruppe L in Form eines reaktionsfähigen Komplexes aktiviert ist, kann dieser beispielsweise ein Phosphorkomplex zwischen der Verbindung der Formel (II), worin L
Hydroxy ist, und dem Additionsprodukt eines Derivats von dreiwertigem Phosphor mit einem C.-Cg-Alkylester der Azodicarbonsäure
sein: dieses Additionsprodukt kann beispielsweise ein Aryl-, z.B. Phenyl-, oder C.-Cg-Alkylderivat von dreiwertigem
Phosphor, Triphenylphosphin oder Tributylphosphin beispielsweise mit Diathylazodicarboxylat kombiniert sein.
Wenn die Hydroxygruppe L in Form eines reaktionsfähigen Acetals aktiviert ist, kann dieses beispielsweise das gemischte Acetal
zwischen der Verbindung der Formel (II), worin L Hydroxy ist, einem C.-Cg-aliphatischen, z.B. Neopentyl-, Alkohol und
Dimethylformamid sein.
Vorzugsweise ist die Hydroxygruppe L in einer Verbindung der Formel (II) in Form eines reaktionsfähigen Esters hievon mit
einer Sulfonsäure, z.B. einer der oberwähnten, oder in Form
eines reaktionsfähigen Komplexes mit einem dreiwertigen Phosphorderivat
und einem C -Cg-Alkylazodicarboxylat,z.B. des obenerwähnten
Typs, aktiviert.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (III),
worin Y die Bedeutung -S-Het hat, d.h. eine Verbindung der Formel Het-S-H, ist vorzugsweise ein Komplex zwischen dem entsprechenden
Disulfid Het-S-S-Het, worin die beiden Gruppen Het gleich sind und einem Aryl- oder Cj-Cg-Alkylderivat von
dreiwertigem Phosphor, z.B. der oben angeführten Art, insbesondere z.B. Tributylphosphin.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (III),
» β e a.<rf>
· · ·
* K DAI Q a » ■ a* 9
j» Ψ a a * * O 4*4* · 4 · ·
««. »A «■ r» O β · «A
- 17 -
worin Y Formyloxy oder C2-C6-Carboxyacyloxy ist, welche eine
Carbonsäure ist, kann beispielsweise ein entsprechendes Halogenid, insbesondere Chlorid oder Bromid, oder das Anhydrid oder
ein gemischtes Anhydrid sein.
Ein Salz einer Verbindung der Formel (III) kann das Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid,
vorzugsweise dem Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder das Salz mit einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin
oder Ν,Ν-Diisopropyläthylamin, sein.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz oder reaktionsfähigem
Derivat hievon kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, welches beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton oder ein halogenierter Kohlen-
T5 wasserstoff, wie z.B. Dichlormethan, sein kann.
Die Reaktioristemperatur kann vorzugsweise zwischen etwa -400C
und etwa +400C, vorzugsweise zwischen -200C und +100C, variieren.
Manchmal kann beispielsweise im Falle, wenn eine Verbindung der Formel (III) als solche verwendet wird, die Anwesenheit einer
Base, wie beispielsweise Triäthylamin oder Pyridin, erforderlich sein.
Wenn für die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz hievon eine Verbindung der Formel (II) verwendet
wird, worin L Chlor, Brom oder eine Hydroxygruppe ist, aktiviert in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Sulfon- oder
Phosphorsäure, der oben angeführten Art, kann jede Verbindung der Formel (I), d.h. mit jeder Bedeutung des Substituenten
Y, erhalten werden.
Wenn für die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III)
oder einem Salz hievon eine Verbindung der Formel (Il)verwen-
- 18 -
det wird, worin L eine Hydroxygruppe ist, aktiviert in Form
eines reaktionsfähigen Esters mit einer Carbonsäure, wie oben
angegeben, kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y die Bedeutung -S-Het hat, wobei Het die obige Bedeutung hat, erhalten
werden. Wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II) ist, worin die Hydroxygruppe L in Form eines reaktionsfähigen
Komplexes oder reaktionsfähigen Acetals der oben beschriebenen Art aktiviert ist, kann eine Verbindung der Formel
(I) erhalten werden, worin Y für -S-Het steht, wobei Het die obige Bedeutung hat, oder Y gegebenenfalls substituiertes
C.-Ci2-Alkylthio bedeutet.
Wie aus obigem ersichtlich, führt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, mit
einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel (III)
gemäß den möglichen Bedeutungen von Y in der Verbindung (III) entweder zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y -S-Het
ist, wobei Het die obige Bedeutung hat, oder zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y Formyloxy oder C_-Cfi-Carboxyacyloxy
ist.
Gemäß einem bevorzugten Merkmal wird das neue Verfahren der Erfindung zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) verwendet,
worin Y eine gegebenenfalls substituierte Gruppe -S-Het ist, wobei Het die obige Bedeutung hat, entweder
a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III), worin Y -S-Het ist, oder eines Salzes hievon mit einer Verbindung
der Formel (II), worin L Chlor, Brom oder eine aktivierte Hydroxygruppe ist, vorzugsweise eLne Hydroxygruppe, aktiviert
in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Sulfonsäure oder in Form eines reaktionsfähigen Komplexes, erhalten bei
Umsetzen mit einer dreiwertigen Organophosphorverbindung, vorzugsweise Triphenylphosphin, und einem Azodicarbonsäureester,
vorzugsweise Diäthylazodicarboxylat; oder
b) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, mit einem reaktionsfähigen
Derivat einer Verbindung der Formel (III), worin Y für -S-Het steht, d.h. einem Komplex zwischen dem Disulfid hievon
und einem Derivat von dreiwertigem Phosphor, z.B. der oben angegebenen Art.
Wenn in einer Verbindung der Formel (II) oder in einer Verbindung der Formel (III) irgendeine Gruppe vorhanden ist, die die
Verdrängungsreaktion der Gruppe L durch den Substituenten Y
stören könnte, wird eine derartige Gruppe vor dem Stattfinden der Reaktion auf herkömmliche Weise geschützt und, wenn gewünscht,
die Schutzgruppe am Ende der Reaktion ebenfalls in herkömmlicher Weise entfernt.
Gegebenenfalls mögliche Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umfassen "
beispielsweise die Entfernung von möglicherweise vorhandenen
Schutzgruppen, z.B. Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Carboxyschutzgruppen. Die Entfernung der Schutzgruppen kann in bekannter
Weise erfolgen, beispielsweise durch Hydrogenolyse, z.B. in Anwesenheit von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator,
oder durch Hydrolyse, entweder saure Hydrolyse,z.B. mit Essig- oder Oxalsäure, oder neutrale oder basische Hydrolyse,
oder Hydrolyse unter reduzierenden Bedingungen, beispielsweise durch Verwendung von Fe/NH.Cl oder Na3S2O4.
Die gegebenenfalls mögliche Überführung einer freien Verbindung der
Formel (I) in ein Salz hievon, die gegebenenfalls mögliche Herstellung „ einer freien Verbindung der Formel (I) aus einem Salz hievon und die gegebenenfalls
mögliche Trennung einer Mischung von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren kann gemäß bekannten und üblichen
Verfahren der organischen Chemie erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II) , worin L Hydroxy ist, sind bekannte
Verbindungen oder können gemäß Verfahren, die für bekannte Verbindungen bekannt sind, hergestellt werden; sie können
auch beispielsweise gemäß dem in der eigenen GB-Patentanmeldung 80.05476 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel (II), worin L Chlor oder Brom ist, kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
(II) , worin L Hydroxy ist, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel,
das beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorhalogenid, Phosphortribromid, z.B. Tr ipheny lpho sphin/Tetrachlorkohlenstof f
oder Triphenylphosphin/Tetrabromkohlenstoff sein kann, erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel (II), worin L eine aktivierte Hydroxygruppe ist, kann aus einer Verbindung der Formel (II)
worin L eine freie Hydroxygruppe ist, durch bekannte und herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (II), worin L eine Hydroxygruppe ist, in Form eines reaktionsfähigen
Esters mit einer SuIfon- oder Carbonsäure aktiviert, durch Umsetzung mit dem geeigneten Sulfonylhalogenid, vorzugsweise
-Chlorid, oder Sulfonsäureanhydrid bzw. mit dem geeigneten
Carboxyacylhalogenid, vorzugsweise Chlorid oder Anhydrid erhalten werden.
Ähnlich kann eine Verbindung Formel (II), worin L eine Hydroxygruppe
ist, in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Phosphorsäure aktiviert, durch Umsetzen der entsprechenden
Verbindung der Formel (II), worin L Hydroxy ist, mit einem geeigneten Phosphorhalogenid, vorzugsweise Chlorid, hergestellt
werden. Die oben aufgezeigten Überführungen einer Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe
ist, in eine Verbindung der Formel (II), worin L eine Hydroxygruppe ist, in Form eines reaktionsfähigen Esters aktiviert,
können vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise einer
organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Lutidin, bewirkt werden.
Eine Verbindung der Formel (II), worin L eine in Form eines
reaktionsfähigen Komplexes oder reaktionsfähigen Acetals der oben angegebenen Art aktivierte Hydroxygruppe ist, können gemäß
Standardverfahren erhalten werden.
In vielen Fällen wird die Verbindung der Formel (II), die die aktivierte Hydroxygruppe enthält, tatsächlich nicht isoliert,
sondern in situ (d.h. in der gleichen Reaktionsmischung, worin sie aus der entsprechenden Verbindung der Formel
(II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, erhalten wird) mit der Verbindung der Formel (III) oder dem Salz hievon umgesetzt:
dies erfolgt gewöhnlich dann, wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, worin die Hydroxygruppe
in Form eines reaktionsfähigen Komplexes oder eines reaktionsfähigen Acetals des oben beschriebenen Typs aktiviert
ist.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen
hergestellt werden. Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, kann durch bekannte
Standardverfahren aus einer freien Verbindung der Formel (III) erhalten werden. Auch das reaktionsfähige Derivat einer
Verbindung der Formel (III) wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern in situ, d.h. in der gleichen Reaktionsmischung, worin
es aus der Verbindung (III} erhalten wird, mit der Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel (II), worin L eine in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Sulfonsäure aktivierte
■ Hydroxygruppe ist, fallen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel
- 22 -
, (Ia)
worin R'.. Cj-Cg-Alkyl substituiert durch freies oder geschütztes
Hydroxy darstellt; R_ Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgrupp.e
darstellt; und Y'
1) gegebenenfalls substituiertes Pyridyl; oder
1) gegebenenfalls substituiertes Pyridyl; oder
2) eine Gruppe -S-AIk-NH2 , wobei Alk C.-C^-Alkylen ist; oder
3) eine Gruppe -S-Het', wobei Het'
a) 1/3,4-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch
(a') C2-C6-Alkyl;
(b') C.-C_-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls
in Salzform befindliche Carboxygruppe;
(c') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxymethylthiogruppe; und
R' i_
(d') eine Gruppe -NC^ „ / wobei R' und R" jeweils unabhängig
voneinander Wasserstoff oderXL-G-j-Alkyl sind;
b) 1,2,3-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch
1
c) 1,2/3-Triazolyl substituiert durch C.-Cg-Alkyl;
c) 1,2/3-Triazolyl substituiert durch C.-Cg-Alkyl;
d) 1,2,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch eine
R'
'20 Gruppe -N<f_„ , wobei R' und R" die obige Bedeutung haben;
'20 Gruppe -N<f_„ , wobei R' und R" die obige Bedeutung haben;
e) 1,3,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch
C1-C6-AIkYl;
f) Imidazolyl gegebenenfalls substituiert durch C1-C^.-
Ί ο
Alkyl;
g) Thiazolyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert
durch
(a') -NC^1,, wobei R' und R" die obige Bedeutung haben;
(b') unsubstituiertes C^Cg-Alkyl; und
(c') C^C^-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls
in Salzform befindliche Carboxygruppe;
h) Tetrazolyl gegebenenfalls substituiert durch
(a') unsubstituiertes Cj-Cg-Alkyl; oder
(b') C1-C3-AIkYl substituiert durch
(i) gegebenenfalls in Salzform befindliches Carboxy,
' (ii) gegebenenfalls in Salzform befindliches
SuIfο oder Sulfoamino, (iii) Cyano,
(iv) Carbamoyl,
(iv) Carbamoyl,
(v) -Nc^f:,, , wobei R' und R" die obige Bedeutung
haben, und
(vi) Tetrazolyl;
i) Pyrazinyl substituiert durch C.-Cg-Alkyl oder C1-Cg-Alkoxy;
i) Pyrazinyl substituiert durch C.-Cg-Alkyl oder C1-Cg-Alkoxy;
j) 5-Oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinyl und 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazinyl,
beide gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-AIkYl; oder
k) Tetrazol-pyridazinyl gegebenenfalls substituiert durch
(a') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carb-
oxygruppe oder
R'
(b') eine Gruppe -NC^pn, wobei R' und R" die obige Bedeutung
haben, .
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Y' eine Gruppe -S-Het7
ist, wobei Het' 1,2,374-Tetrazol-5-yl substituiert durch
C.-C,-Alkyl in Stellung 1 ist, R'1 eine andere Bedeutung als
a-Hydroxyisopropyl hat,
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze.
In der obigen Formel (Ia) ist eine Cj-Cg-Alkylgruppe vorzugsweise
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Isobutyl; eine C2-Cg-Alkylgruppe ist vorzugsweise Äthyl oder Isopropyl;
eine Cj-C^-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl oder Äthyl;
eine Cj-C-^-Alkylengruppe ist vorzugsweise Äthylen; eine
C1-C(--Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy;
R'
eine Gruppe -N\pi, ist vorzugsweise Amino, Monome thy I amino
eine Gruppe -N\pi, ist vorzugsweise Amino, Monome thy I amino
- 24 -
oder Dimethy!amino; eine in Salzform befindliche Carboxy-
oder Sulfogruppe ist vorzugsweise mit einem Alkalimetall, insbesondere
Natrium, in die Salzform gebracht, und die Schutzgruppen der Hydroxy- und Carboxyfunktionen kennen die gleichen
sein, wie sie oben mit bezug auf Formel (I) angegeben wurden. Auch die pharmazeutisch und veterinärisch annehmbaren Salze
der Verbindungen der Formel (Ia) können die gleichen sein, wie sie oben für die Verbindungen der Formel (I) angegeben wurden,
und sie umfassen sowohl die Salze der Verbindungen der Formel (Ia), worin R. Wasserstoff ist, als auch die Salze der Verbindüngen
der Formel (Ia), worin Hetf einen in Salzform bringbaren
heterocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring, der einen in Salzform bringbaren Substituenten enthält, sowie
die internen Salze, d.h. Zwitterionen. Bevorzugte Salze sind jene der Verbindungen der Formel (Ia), worin R„ Wasserstoff
ist, mit einer, pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren
Base, insbesondere einer anorganischen Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Vorzugsweise ist in der obigen Formel (Ia) R' a-Hydroxyäthyl,
worin die Hydroxygruppe entweder frei oder geschützt ist, z.B. durch eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder eine tert.Butyldimethy1s
iIy1gruppe.
Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff, ein Kation oder eine Carboxyschutzgruppe
ausgewählt unter Alkyl, p-Nitrobenzyl, tert.Butyldiphenylsilyl
und Acetoxymethyl.
Wenn Yf eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe ist,
handelt es sich vorzugsweise um eine 1-Pyridy3.gruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Carbamoylgruppe, insbesondere
4-C arbamoy1.
Wenn Y' eine Gruppe -S-AIk-NH3 ist, wie oben definiert, ist
sie vorzugsweise die Gruppe -S-CH2-CH2
- 25 -
Wenn Y' eine Gruppe -S-Het' ist, stellt sie vorzugsweise dar:
2-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,
2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 5-Carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl,
2-Amino-1,3-thiazol-5-yl,
4-Methyl-5-Garboxymethyl-1,3-thiazol-2-yl,
Tetrazol-5-yl,
1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-Carboxymethyl-i,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-Carboxyäthy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-Cyanomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-Cyanoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-SuIfomethy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-SuIfoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-Dimethylaminomethyl-i,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-Dimethylaminoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-Aminocarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
1-(2-Aminocarbonyläthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 6-Methoxypyrazin-2-yl,
5-OXO-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl, 5-OXO-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1,2,3,4-Tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl, 8-Amino-1,2,3,4-tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl oder 8-Carboxy-1,2,3,4-tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl.
5-OXO-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl, 5-OXO-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1,2,3,4-Tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl, 8-Amino-1,2,3,4-tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl oder 8-Carboxy-1,2,3,4-tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind jene, worin R' a-Hydroxyäthyl ist, wobei die Hydroxygruppe gegebenenfalls
geschützt ist, R2 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe
darstellt und Y' für eine Gruppe -S-Het' steht, wobei Het' einen der oben angeführten heterocyclischen Ringe darstellt,
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze, insbesondere das Natrium- und Kaliumsalz.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind jene, worin R'.. und R^ wie im vorhergehenden Absatz definiert sind,
und Y' -S-CH2-CH2-NH2 ist, und deren pharmazeutisch oder veterinärisch
annehmbare Salze.
Alle möglichen Isomeren der Formel (Ia), sowohl die geometrischen als auch die optischen Isomeren, und deren Mischungen
sowie die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (Ia) fallen unter den Rahmen der vorliegenden
Erfindung.
Die bevorzugte Konfiguration der Verbindungen der Formel (Ia)
ist die (5Rf6S)-Konfiguration und, wenn gemäß einem bevorzugten
Merkmal, R' oc-Hydroxyäthyl ist, sind die (5R,6S,8R)-
und (5R,6R,8S)-Konfigurationen die bevorzugten, wobei die
(5R,6S,8R)-Konfiguration am meisten bevorzugt wird.
Spezifische Beispiele von bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind:
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-
yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[(5-carboxymethylthio-i,3,4-
thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-]1-(2-aminocarbonyläthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-S-yl-thiomethyl-penem-S-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(5-carboxymethyl-1,3,4-thia-
diazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-carboxymethy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1 (R) -Hydroxyäthyl] -2- [1,-(2-carboxyäthyl)-1 ,2,3,4-
tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6 S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
. - 27 -
(5R,6S)-6-[1 (R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-carboxymethyl-5-methyl-1,3-
thiazol-2-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(8-carboxytetrazol[1,5-b]-pyri-
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(8-carboxytetrazol[1,5-b]-pyri-
dazin-6-yI)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(8-aminotetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5Rf6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-
dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-aminothiazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure
und deren pharmazeutisch oder Veterinärisch annehmbare Salze, ,
insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
Ein weiteres Beispiel von bevorzugten Verbindungen der Erfindung ist (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(ß-aminoäthyl)-thiomethylpenem-3-carbonsäure
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze.
Die Verbindungen der Formel (Ia) können gemäß dem neuen Verfahren der Erfindung hergestellt werden, welches die Umsetzung
zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) umfaßt. Die Verbindungen der Formel
(Ia) können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das im Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
ν ν*· · df« «W «
- 28 -
worin R'., ft« un^ ^' ^@ obig© Bedeutung haben und Ph Phenyl
das?stellt, und, wenn gewünscht, überführen einer erhaltenen
Verbindung der Formel (Ia) in eine andere und/oder, wenn gewünscht, überführen einer freien Verbindung der Formel (Ia)
in ein Salz oder Freisetzen einer freien Verbindung der Formel
(Ia) aus einem Salz hieven und/oder, wenn gewünscht,
Trennen einer Mischung von Isomeren der Formel (Ia) in die einzelnen Isomeren besteht.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV) kann gemaß
bekannten herkömmlichen Verfahren bewirkt werden, beispielsweise durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel,
wie 2.1. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, auf Temperaturen von etwa SO6C bis etwa 14O0C,
wie beispielsweise in der veröffentlichten GB-Patentanmel-1.5 dung 80 01476 angegeben.
Die gegebenenfalls mögliehe Umwandlung einer Verbindung der
Formel (Ia) in eine andere, wie beispielsweise die Entfernung von möglicherweise vorhandenen Schutzgruppe, die gegebenenfalls
mögliehe überführung einer Verbindung der Formel
(Ia) in ein Salz und di© Herstellung einer freien Verbindung
aua einem Salz sowi© schließlich die gegebenenfalls mögliehe
Trennung einer Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren kann durchgeführt werden, wie oben für die analogen
Überführungen von Verbindungen der Formel (I) angegeben ist.
2§ Die Verbindungen der Formel (IV) können gemäß bekannten Methoden
hergestellt werden, beispielsweise wie in der eigenen veröffentlichten ©!-Patentanmeldung SO 05476 beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) besitzen eine höh©
antibakterielle Wirksamkeit bei Mensehen und Tieren gegen Qram-positive und Gram-negative Bakterien, wie
Staphylokokken, Streptokokken, Dipiokokken* Klebsieila,
Eseheriehia eoli, Proteus mirabiiisi, Salmonella, Shigella,
- 29 -
Haemophilus und Neisseria. Sie zeigen auch eine hohe Wirksamkeit gegen die starken ß-Lactamase produzierenden Mikroorganismen,
wie beispielsweise Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli TEM, Enterobacter cloacae P 99, und indolpositiven
Proteus und dgl. sowie gegen Pseudomonas aeruginosa-Stamme.
Beispielsweise hat sich gezeigt, daß die Verbindung (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure
besonders aktiv gegen Gram-positive Bakterien ist; insbesondere wurden beispielsweise minimale
Hemmungskonzentrationen von 0,002 μg/ml gegen Streptococcus
pyogenes und pneumoniae und von 0,004 μg/ml gegen Penicillanase
bildenden und nicht-bildenden Staphylococcus aureus für das Natriumsalz dieser Verbindung gefunden. Für die Verbindung
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
beispielsweise wurde eine besonders günstige Wirksamkeit gegen die Gram-negativen Bakterien
gefunden, wie beispielsweise Escherichia coli 1507 E, Escherichia coli TEM, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 und Proteus
vulgaris X 20.
Andere Beispiele von Verbindungen, für welche besonders günstige Werte an minimalen Hemmungskonzentrationen sowohl gegen
Gram-positive als auch gegen Gram-negative Bakterien gefunden wurden, sind (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-aminocarbonyläthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(5-carboxymethylthio-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure
und (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure.
Zufolge ihrer hohen antibakteriellen Wirksamkeit bei Menschen und Tieren sowohl gegen Gram-positive als auch
Gram-negative Bakterien sind die Verbindungen der Erfindung
- 30 -
bei der Behandlung der durch die genannten Mikroorganismen verursachten Infektionen, wie Infektionen des Atmungstraktes,
beispielsweise Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleuritis; Leber-Gallen- und Abdomen-Infektionen, beispielsweise Sepsis;
Infektionen des Harntrakts, beispielsweise Pyelonephritis, Zystitis; Entbindungs- und gynäkologische Infektionen, beispielsweise
Cervicitis, Endometritis; Augen-, Nasen und Halsinfektionen,
beispielsweise Otitis, Sinusitis, Parotitis ,verwendbar.
Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist ziemlich ver1-nachlässigbar
und sie können daher in der Therapie sicher angewendet werden.
Sie können Menschen oder Tieren in einer Vielzahl von Dosierungsformen
verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirups; rektal in Form
von Suppositorien; parenteral, z.B. intravenös oder intramuskulär (als Lösungen oder Suspensionen), wobei die intravenöse
Verabreichung im Notfall bevorzugt wird; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber;
intravaginal beispielsweise in Form von Bougies; oder topisch in Form von Lotionen, Cremen und Salben. Die die Verbindungen
der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen oder veterinärischen Zusammensetzungen können auf herkömmliche
Weise unter Verwendung der konventionellen Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie z.B. für Cephalosporine verwendet
werden, hergestellt werden.
Herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat,
Talk, Pflanzenöle, Zellulose und dgl. Tägliche Dosen im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht können verwendet
werden, wobei bei verschiedenen Tierarten die exakte Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden
Subjekts und von der Häufigkeit und Art der Verabreichung
abhängt. Eine bevorzugte Verabreichungsart der Verbindungen
ft·«
- 31 -
der Erfindung ist parenteral; in diesem Fall können die Verbindungen
beispielsweise erwachsenen Menschen in einem Anteil von etwa 100 mg bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise etwa
150 mg pro Dosis, 1- bis 4-mal täglich, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise sterilem Wasser
oder Lidocainhydrochloridlösung für intramuskuläre Injektionen, und sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung,
Dextroselösung oder den herkömmlichen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten, für intravenöse Injektionen verabreicht
werden. Weiterhin können die Verbindungen der Erfindung als antibakterielle Mittel prophylaktisch verwendet
werden, beispielsweise in Reinigungs- oder Oberflächendesinfektionsmitteln,
z.B. in einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gew.% derartiger Verbindungen in Mischung mit oder
suspendiert oder gelöst in herkömmlichen inerten trockenen oder wässerigen Trägern zur Anwendung durch Waschen oder Besprühen.
Sie sind auch als Nährstoffergänzungen zu Tierfutter
nützlich.
Die Abkürzungen pNB, THF, ÄtOAc, TBDMS und TBDPS stehen
für p-Nitrobenzyl, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, tert.Butyldimethylsilyl
und tert-Butyldiphenylsilyl.
Beispiel 1: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]
^-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl^-penem-S-carboxylat
OTBDMS
H
H
OCOOpNB
COOpNB
Zu einer Lösung von 950 mg (1,41 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S) 6-[1(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl]-2-p-nitrobenzyloxy
carbonyloxymethyl-2-penem-3-carboxylat in THF wurden 806 μΐ
(14,1 mMol) Essigsäure und 1,33 g (4,33 mMol) Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat
unter Rühren bei 00C zugesetzt.
- 32 Die erhaltene Lösung wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit
4 %igem wässerigen Natriumbicarbonat und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na3SO4 getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Cyclohexan zerrieben, wobei nach Abfiltrieren des Lösungsmittels 680 mg
(86 %) weiße Kristalle der Titelverbindung erhalten wurden. UV (CHCl3): λ 325 nm
NMR (CDCl3): ö ppm 1,37 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,96 (1H, breites
s, austauschbar mit D3O), 3,92 (1H, dd, J=2,0 und 6,0 Hz),
4,26 (1H, m), 5,30 (2H, s), 5,35 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der Innenlinien = 14 Hz), 5,42 (2H, ABq, J=13 Hz, Trennung
der Innenlinien = 18 Hz), 5,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,56 (2H,
d, J=7,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=7,5 Hz), 8,20 (2H, d, J=7,5 Hz), 8,23 (2H, d, J=7,5 Hz).
Beispiel 2: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carbonsäure-natriumsalz
OH OH
Zu einer Lösung von 750 mg (1,34 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl)-penem-3-carboxylat
in einer Mischung von 25 ml ÄtOAc und 25 ml Wasser wurden 112 mg (1,34 mMol) festes NaHCO3 und
750 mg 5 % Pd/C zugesetzt. Die Zweiphasenmischung wurde 1 h unter Normaldruck hydriert. Weitere 750 mg 5 % Pd/C wurden
zugesetzt und die Hydrierung 1 h lang fortgesetzt.
Dann wurde die Mischung filtriert und die organische Phase verworfen. Die wässerige Phase wurde im Vakuum eingeengt,
wobei ein bräunliches öl erhalten wurde, das auf einer Um-
- 33 -
kehrphasensäule unter Eluieren mit Wasser gereinigt wurde.
Es wurden so 210 mg (61,2 %) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
UV (H0O): λ 259, 306 nm
UV (H0O): λ 259, 306 nm
NMR (D„0): 6 ppm 1,30 (3H, d, J= 7 Hz), 3,88 (1H, dd, J= 1
und 6,3 Hz), 4,23 (1H, m), 4,63 (2H, ABq, J=14,5 Hz, Trennung der Innenlinien = 4 Hz), 5,62 (1H, d, J=1 Hz).
Beispiel 3: (5R,6S)-6-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-2-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäure
OTBDMS
• J-i-
' " ' " ^COOH
Eine Lösung von 110 mg (1,3 mMol) Natriumbicarbonat in 25 ml
Wasser wurde zu einer Lösung von 875mg (1,3 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-pnitrobenzyloxycarbonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
in 25 ml Äthylacetat zugegeben.
Die Mischung wurde über 875 mg 5 % Palladium auf Aktivkohle-Katalysator
2 h lang hydriert.
Weitere 875 mg 5 % Palladium auf Aktivkohle wurden zugesetzt und die Mischung 4 h hydriert. Nach Filtrieren durch Hiflo-Filterhilfe
wurde die wässerige Phase abgetrennt, im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand auf einer Umkehrphasensäule
gereinigt, wobei..2S2 mg (52 %) des Natriumsalzes der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten
wurden.
Eine wässerige Lösung des Natriumsalzes wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das organische
- 34
Lösungsmittel wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck abgedampft, wobei die freie Carbonsäure als hellgelber Schaum erhalten wurde.
UV (CHCl.): λν 324 nm
J max _ η
IR (CHCl-.): y 1785, 1710. cm
NMR (CDCl3): 6 ppm 0,06 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1,26 (3H, d,
J= 6,0 Hz), 3,73 (1H, dd, J=1,5, 5 Hz), 4,22 (1H, m), 4,67 (2H, s), 5,59 (1H, d, J=1,5 Hz).
Beispiel 4: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
OTBDPS
\C00pNB O^ \C00pNB
Eine Lösung von 0,73 g (1 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl]-2-tert.butyldiphenylsilyloxymethyl-penem-3-carboxylat
in 20 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander bei +100C mit 0,7 ml (10 mMol) Essigsäure
und 0,95 g (3 mMol) Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat
behandelt und die Mischung bei der gleichen Temperatur gerührt, bis der Großteil an Ausgangsmaterial verschwunden war
(TLC, ~3 h) .
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässerigem Natriumhydrogencarbonat
aufgeteilt. Bei Eindampfen der organischen Phase und nachfolgende chromatographische Reinigung (SiO-, Äthylacetat-Cyclohexan-Mischungen
als Eluierungsmittel) wurden 345 mg (70 %) der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
NMR (CDCl3): δ ppm 0,05 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,25 (3H, d),
3,44 (IH, t, austauschbar mit D.O), 3,78 (1H, dd), 4,29 (1H,
m) , 4,64 (2H, d, fällt nach Austausch mit D2O zu einem s zu-
- 35 -
sanunen) , 5,32 (2H, ABq), 5,64 (IH, d) , 7,60 (2H, d) , 8,20
(2H, d).
Beispiel 5: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]
^-hydroxymethyl-penem-S-carboxylat
Eine Lösung von 0,93 g (1 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-tert.butyldiphenylsilyloxymethyl-penem-3-carboxylat
in 20 ml Tetrahydrofuran wurde 20 h bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1,14 ml (20 mMol)
Essigsäure und 1,89 g (6 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid trihydrat
gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und einer wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet
und eingedampft, wobei ein Sirup erhalten wurde, der durch Zerreiben in einem kleinen Anteil Dichlormethan gereinigt
wurde. 290 mg (76 %) der Titelverbindung wurden als
fast weißes Pulver gesammelt.
: UV (ÄtOH): λ 264, 322 nm
: UV (ÄtOH): λ 264, 322 nm
IR ο 3400-3200, 1780, 1690 cm
v max
NMR (ÄtOH-d6) δ ppm 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,67 (1H, dd,
J=1,5, 6,0 Hz), 4,10 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,32 (2H, ABq, J=14Hz), 5,59 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,69 (2H, d, J=7 Hz),
8,18 (2K, d, J=7 Hz).
Beispiel 6: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]
-2-hydroxymethyl-penem-3-carbox/lat
OCOOpNB H
nS N-
TBDPS
0OpNB
157 μΐ (2,76 itiMol) Essigsäure und 261 mg (0,827 mMol)
Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat wurden aufeinanderfolgend zu einer Lösung von 220 mg (0,276 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl-penem-3-carboxylat
in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung mehrere h bei Raumtemperatur
gerührt.
Aufarbeiten nach 4 bis 5 h, wie in Beispiel 1 beschrieben, ergab die Titelverbindung als Hauptkomponente. Silikagelchromatographie
(ÄtOAc-Cyclohexan-Mischungen) ergab das
on
reine Material. [<*]£ = +66° (1,3 % in CHCl3).
reine Material. [<*]£ = +66° (1,3 % in CHCl3).
UV (CH0Cl0): X 269 ( C= 17.000) und 323 ( £= 6.800) nm,
2. 2. max _1
IR (CH0Cl0): Λ v 1795, 1755 und 1710 cm ',
Z Z IUcIX
NMR (CDCl3): δ ppm 1,51 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,55 (1H, bs),
3,97 (1H, dd, J=2,0 und 8,0 Hz), 4,68 (2H, s), 5,19 (1H,
dq, J=6,5 und 8,0 Hz), 5,25-5,45 (4H, m), 5,65 (1H, d, J=
2,0 Hz), 7,4-8,5 (8H, m).
Als die Reaktion während eines längeren Zeitraumes (15 h oder mehr) ablaufen gelassen wurde, wurde als Hauptbestandteil
ein Eliminierungsprodukt (E, Z-Mischung) gesammelt:
CH0
I N \c00pNB
IR (Nujol): 1685 cm"1
*max
3550-3100, 1800, 1785-1760, 1705 und
- 37 -
NMR (CDCl3): 6 ppm (Z)-Isomer: 1,95 (3H, t, J=8,0 Hz), 4,65
(2H, s), 5,32 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der Innenlinien 6Hz), 6,13 (1H, s)f 6,46 (1H, q) , (E)-Isomer: 2,15 (3H, t,
J=7,5 Hz), 4,65 (2H, s), 5,32 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der Innenlinien 6 Hz)7 6,13 (1H, s), 6,20 (1H, dq).
Beispiel 7: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]^-hydroxymethyl-penem-S-carboxylat
.
COOPNB w ^COOPNB
Zu einer Lösung von 1,2 g (2,4 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-
penem-3-carboxylat in 50 ml THF wurden 1,47 ml (24 mMol)
Essigsäure und 2,27 g (7,2 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt.
Die resultierende Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/
Cyclohexan-Mischungen eluiert wurde? es wurden 775 mg (85 %) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten.
UV (ÄtOH)i Ama 264, 322 nm
NMR (ÄtOH-d6): 6 ppm 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,67 (1H, dd,
J=1,5, 6,0 Hz), 4,10 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,32 (2H, ABq,
J=14 Hz, Trennung der Innenlinien 8 Hz), 5,59 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,69 (2H, d, J=7 Hz), 8,18 (2H, d, J=7 Hz).
Beispiel 8: Natrium-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
COOpNB
NiOONa
Eine Lösung von 450 mg (1,2 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
in 25 ml ÄtOAc und 25.ml Wasser enthaltend 100 mg (1,2 mMol) 5- NaHCO3 wurde über 450 mg 5 % Pd/C hydriert. Die Reaktion wurde
dann, wie in Beispiel 2 beschrieben, durchgeführt. Es wurden 250 mg (81 %) der Titelverbindung als amorpher Feststoff
erhalten.
Das Produkt erwies sich mit dem in Beispiel 2 erhaltenen als identisch.
Beispiel 9: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
OH
-OH
COONa
OCO0PNB
Eine Lösung von. 950 mg (0,17 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-penem-3-carboxylat
in 25 ml ÄtOAc wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben, hydriert, wobei 230 mg (51,3 %) der Titelverbindung als Feststoff erhalten
wurden.
Das Produkt erwies sich mit dem in Beispiel 2 erhaltenen als identisch.
Beispiel 10: Diphenyl-tert.butylsilyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
- 39 -
Eine Suspension von 108 mg (0,4 mMol) Natrium(5R,6S)-6-[1 (R)-hydroxyäthyl]
^-hydroxymethyl-penem^-carboxylat in 20 ml wasserfreiem THF wurde mit 104 μΐ (0,4 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid
behandelt.
Die heterogene Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im
Vakuum eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das auf einer Silikagelsäule gereinigt wurde, wobei mit ÄtOAc/Cyclohexan-Mischungen
eluiert wurde.
Es wurden so 150 mg (77,4 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
UV (CHCl3):
\nax 328 nm
NMR (CDCl3): δ ppm 1,11 (9H, s), 1,32 (3H, d, J=6 Hz),
3,76 (1H, dd, J=1,5, 6,0 Hz), 4,17 (1H, m), 4,53 (2H, s),
5,58 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,22-7,90 (10H, m).
Beispiel 11: Tert.butyldiphenylsilyl(5R,6S)-6-[
1 (R) -hydroxyäthyl] -2- inethansulfonylpxymethyl^penem-S-carboxylat
SO CH
OOTBDPS
o-
•COOTBDPS
45 μΐ (0,32 mMol) Triäthylamin und 25 μΐ (0,32 mMol) Methansulfonylchlorid
wurden aufeinanderfolgend zu einer gerühr-
- 40 -
ten Lösung von 150 mg (0,31 mMol) Diphenyl-tert.butylsilyl-(5R/6S)
-6- [1 (R) -hydroxyäthyl] -^-hydroxyirtethyl-penem-S-.
carboxylat in 5 ml kaltem (-300C) wasserfreien Dichlormethan
zugesetzt. Der Reaktionsverlauf wurde durch TLC beobachtet.
Dann wurde die Reaktionsmischung mit wässeriger NaHCO3-Losung
und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na^SO. getrocknet und im Vakuum
bei einer Temperatur unterhalb 100C eingedampft. Es wurden
150 mg (86 %) der Titelverbindung als Öl erhalten.
UV (CHCl.): λ m=v 329 nm
o IU ei X
NMR (CDCl3): 6 ppm 1,10 (9H, s), 1,34 (3H, d, J=6,5 Hz),
3,10 (3Ii, s) , 3,81 (1H, dd, J=1,5, 6,0 Hz), 4,21 (1H, m) ,
5,17 (2H, ABq, J=12 Hz, Trennung der Innenlinien 16 Hz), 5,66 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,21-7,85 (10H, m).
Beispiel 12: Tert.butyldxphenylsilyl(5R,6S)-6-[1(R)
hydroxyäthyl]-2-[(1-methyl-i,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat
^COOTBDPS
COOTBDPS
ZU einer Lösung von 150 mg (0,27 mMol) tert.Butyldiphenyl-'
silyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methansulfonyloxymethylpenem-3-carboxylat
in 2 ml ÄtOAc wurde eine Lösung von 41,5 mg (0,3 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazolnatriumsalz
in 5 ml wasserfreiem THF bei -300C unter Rühren zugesetzt.
Die resultierende Mischung wurde 6 h bei -300C stehen gelassen
und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
- 41 -
in 5 ml ÄtOAc aufgenommen und vorsichtig mit wässerigem NaHOO3
und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei
97 mg (62 %) der Titelverbindung als öl erhalten wurden.
UV (CHCIo): λ 337 im
'3' max
'3' max
NMR (CDCl3): ΰ ppm 1,13 (9H, s), 1,34 (3H, d, J=6,0 Hz),
3,82 (1H, dd, J=2,0, 6,0 Hz), 3,85 (3H, s), 4,19 (1H, m),
4,6 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der Innenlinien = 17 Hz),
5,61 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,24-7,83 (1OH, m).
Beispiel 13: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-[(1-methyl-i,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat
ψ
. M M f N N
lTjPs
0^- —"AcOOTBDPS
Eine Lösung von 95 mg (0,14 mMol) tert.Butyldiphenylsilyl-(5R,6S)-6-[1
(R)-hydroxyäthyl]-2-[ d-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat
in 2 ml THF, 2 ml H3O und 1 ml Essigsäure wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 100C eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 1 ml 2 %-igem
wässerigen NaHCO3 aufgenommen. Die wässerige Phase
wurde mit ÄtOAc gewaschen und die organische Phase verworfen. Die wässerige Phase wurde dann durch eine Umkehrphasensäule
geleitet. Eluieren mit Wasser ergab 34 mg (67 %) der Titelverbindung als amorphen Feststoff.
UV (H0O): λ 315 nm
z max
z max
NMR (D9O): 6 ppm 1,28 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,87 (1H, dd, J=
1,4 und 6,3 Hz), 4,10 (3H, s), 4,19 (1H, m), 4,40 (2H,
- 42 -
ABq, J=16,0 Hz, Trennung der Innenlinien = 13 Hz), 5,59 (1H, d, J=1,4 Hz).
Beispiel 14: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-[(1-methyl-i,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat
O^
COONa
OH
\ COONa
Verfahren A: Eine Suspension von 100 mg (0,37 mMol) Natrium-(5R,6S)
-6- [1 (R) -hydroxyäthyl] ^-hydroxymethyl-penem-S-carboxylat
in 20 ml wasserfreiem THF wurde mit 96 μΐ (0,37 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid behandelt. Die heterogene
Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat bei -300C gekühlt. 52 μΐ
(0,37 mMol) At3N und 29 μΐ (0,37 mMol) Methansulfonylchlorid
wurden dann tropfenweise unter Rühren zu dieser Lösung zugegeben. Nach 30 min wurde die resultierende Mischung zwischen
ÄtOAc und einer wässerigen NaHCO3~Lösung aufgeteilt.
Die organische Phase wurde vorsichtig mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na3SO4 getrocknet, filtriert und wieder
auf -3O0C gekühlt. Eine Lösung von 55,2 mg (0,4 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol-natriumsalz
in 10 ml THF wurde darauf zugesetzt. Nach 6 h bei -300C wurde die Mischung
im Vakuum eingedampft und der Rückstand in ÄtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
Die getrocknete organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 2 ml THF gelöst. 1 ml Essigsäure
und 2 ml Wasser wurden zugesetzt, die Lösung wurde 2 h bei
- 43 -
Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 2 %igem wässerigen NaHCO-. aufgenommen,
mit ÄtOAC gewaschen und durch eine Umkehrphasensäule gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die mit
der in Beispiel 13 beschriebenen identisch war.
Verfahren B: Eine Suspension von 100 mg (0,37 mMol) Natrium-(5R,6S)
-6- [ 1 (R) -hydroxyäthyl] ^-hydroxymethyl-penem-S-carboxylat
in wasserfreiem THF wurde mit 150 μΐ (0,4 mMol) Trimethylsilylchlorid
behandelt. Die heterogene Mischung wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension filtriert
und das Filtrat auf -300C gekühlt. 52 μΐ (0,37 mMol)
At3M und 29 μΐ (0,37 mMol) Methansulfonylchlorid wurden dann
zu der Lösung tropfenweise unter Rühren zugegeben; nach 1/2 h wurden dann 55,2 g (0,4 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol-natriumsalz,
gelöst in THF, zugesetzt.
Die erhaltene Mischung wurde 6 h bei -300C gerührt, wonach
im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in NaHCO3 enthaltendem Wasser gelöst und die Lösung durch
eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde, die sich als identisch mit der gemäß obigem Verfahren Ά erhaltenen erwies.
Beispiel 15: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-methylsulfonyloxymethyi-penem-3-carboxylat
0C02pNB .
\ COOpNB ° N XOOpNB
Eine Lösung von 100 mg (0,178 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-t1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-hydroxymethyl-2-
- 44 -
penem-3-carboxylat in 5 ml trockenem Dichlormethan wurde
aufeinanderfolgend bei -15°C mit 58 mg (0,58 mMol) Triäthylamin und 60 mg (0,58 mMol) Methansulfonylchlorid behandelt.
Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem Natriumbicarbonat
und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete (Na-SO^) organische Phase wurde im Vakuum eingedampft, wobei
die Titelverbindung als blaßgelber Sirup erhalten wurde.
UV (CHCl,,): λ 266, 325 nm J max
NMR (CDCl,): 6 ppm 1,51 (3H, d, J=7 Hz), 3,09 (3H, s), 4,02
(1H, dd, J=2 und 7,5 Hz), 4,92 und 5,64 (2H, Zentren von ABq, J=17 Hz), 5,16 (1H, m), 5,25 (2H, s), 5,27 und 5,51
(2H, Zentren von ABq, J=15 Hz), 5,71 (1H7 d, J=2 Hz), 7,50
(2H, dr J=8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8 Hz), 8,20 (4H, zwei sich
überlagernde d, J=8 Hz),
MS (FD) m/e 637 (M+). C 25H23N3°13S2 erfordert M 637·
MS (FD) m/e 637 (M+). C 25H23N3°13S2 erfordert M 637·
Beispiel 16: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-penem-3-carboxylat
0C0opNB . OCO pNB
Δ
■ Δ
. COOpNB
52 mg (0,3 mMol) i-Methyl-5-mercapto-tetrazol-natriumsalzbihydrat
wurden auf einmal zu 20 ml kalter THF-Lösung von 38 mg (0,06 mMol) des in Beispiel 15 erhaltenen Mesylats zugesetzt.
Nach 1 h bei 00C wurde die Reaktionsmischung eingedampft und
der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan/ÄtOAc-Mischung eluiert wurde. Es wurden so 29 mg
(75 %) der Titelverbindung als blaßgelber Sirup erhalten.
- 45 -
UV'(CHCl-): λ 266 und 330 nra
3 max
3 max
NMR (CDCl3): δ ppm 1,48 (3H, d, J= 7 Hz)7 3,84 (1H, dd, J=
2 und 5,5 Hz), 3,96 (3H, s), 4,69 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der Innenlinien 18 Hz), 5,20 (1H, m), 5,24 (2H, s), 5,27 (2H,
ABq, J=13 Hz, Trennung der Innenlinien 20 Hz), 5,61 (1H, d, J=2 Hz), 7,51 (2H, d, J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8 Hz), 8,02
(4H, zwei sich überlagernde d, J=8 Hz). MS (FD) m/e 657 (M+). C 26H23N7°10S2 erfordert M 657.
Beispiel 17: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-p-tolylsulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
OCOOpNB
00p N B
Zu einer gerührten Lösung von 56 mg (100 μΜοΙ) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-hydroxy-
methyl-penem-3-carboxylat in 2 ml Dichlormethan bei O0C
wurden aufeinanderfolgend 17 μΐ (120 μΜοΙ) Triäthylamin
und 21 mg (110 μΜοΙ) p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Die
resultierende Lösung wurde 15 min bei 00C gerührt. Weitere
10 μΐ Triäthylamin und 13 mg p-Toluolsulfonylchlorid wurden
zugesetzt und die Mischung 20 min bei 50C gerührt.
Nach dieser Zeit wurde die organische Lösung mit 4 %iger
wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na SO.
getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Chromatographie des Rückstandes auf Silikagel (Elution mit Hexan/Äthylacetat-Mischungen) ergab 42 mg (79 %) eines hell-
- 46 gelben Öls.
UV (CHCl-.): λ 267, 327 nm
UV (CHCl-.): λ 267, 327 nm
j irtclX
IR (Film):\> v 1795, 1750, 1710 cm
max
NMR (CDCl3): 6 ppm 1,50 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,47 (3H, s) ,
3,82 (1H, dd, J=2,0, 6,0 Hz), 5,00-5,55 (4H, 2ABq), 5,19 (1H, m), 5,31 (2H, s), 5,63 (1H, d, J=2 Hz), 7,27-7,82
(8H, m) , 8,22 (4H, d, J=8 Hz).
Beispiel 18: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-S-carboxylat
OCOOpNB
H -CH.
OOOpNB
COOpNB
Eine Lösung von 42 mg (0,059 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-p-tolylsulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
in Tetrahydrofuran wurde mit 52 mg (0,3 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazolnatriumsalz-bihydrat
behandelt. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt
und der Rückstand zwischen ÄtOAc und wässerigem NaHCO3 aufgeteilt.
Die organische Phase wurde getrocknet (Na3SO4) und eingedampft,
wobei ein Rohstoff erhalten wurde, der durch eine Silikagelsäule (AtOAcZCgH12) gereinigt wurde, wobei 26 mg
(68 %) der Titelverbindung erhalten wurden, die in jeder Hinsicht mit der in Beispiel 16 beschriebenen Verbindung
identisch war.
Beispiel 19: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-
nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyll^-cMorinethyl-penem-S-carboxylat
COOPNB
Zu einer Lösung von 210 mg (0,376 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-hydroxymethylpenem-3-carboxylat
in 6 ml Methylenchlorid und 6 ml Tetra-Chlorkohlenstoff wurden 108 mg (0,412 mMol) Triphenylphosphin
zugesetzt.
Die Lösung wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt.
Bei Abdampfen des organischen Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes
durch säülenchromatographie (Silikagel, Elution mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen) wurden 168 mg (77 %) der
Titelverbindung als hellgelbes öl erhalten.
UV (CHCl-): λ 267, 329 nm
3' max
NMR (CDCl3): δ ppm 1,50 (3H, d), 4,00 (1H, dd, J=2,0 und
7,0 Hz), 4,75 (2H, ABq, J=13,5 Hz, Trennung der Innenlinien= 13 Hz), 5,20 (1H, m), 5,35 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der
Innenlinien= 8 Hz), 5,26 (2H, s), 5,68 (1H, d, J=2 Hz), 7,52 (2H, d, J=8 Hz), 7,62 (2H, d, J=8 Hz), 8,20 (4H, d, J=8 Hz).
Beispiel 20: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat
OCOOPNB OCOOPNB
XOOPNB 150 mg (0,26 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitroben-
- 48 -
zyloxycarbonyloxyäthyl] ^-chlormethyl-penem-S-carboxylat wurden
in 5 ml Tetrahydrofuran bei 00C gelöst. 31,3 mg (0,18
mMol) i-Methyl-5-mercapto-i,2,3,4-tetrazol-natriumsalz-bihydrat
wurden zugesetzt und die resultierende Lösung 1 h bei O0C und 2 h bei 250C gerührt. Das organische Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Silikagel chromatographiert, wobei mit Toluol/Äthylacetat-Mischungen
eluiert wurde. Es wurden 152 mg (89 %) der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
UV (CHCl-,): λ 266, 330 nm
J max
J max
NMR (CDCl3): δ ppm 1,48 (3H, d, J= Hz), 3,84 (1H, dd, J=
2,0 und 5,5 Hz), 3,96 (3H, s), 4,69 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung
der Innenlinien=18 Hz), 5,20 (1H, m), 5,24 (2H, s),
5,27 (2H, ABq, J=13 Hz, Trennung der Innenlinien=20 Hz),
5,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,02 (4H, d, J=8,0 Hz).
Beispiel 21: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
N N
COOpNB
CH.
COOpNB
Eine Lösung von 21,6 μΐ (0,137 mMol) Diäthylazodicarboxylat
und 36 mg (0,137 mMol) Triphenylphosphin in 1,5 ml Tetrahydrofuran
wurde 30 min bei 00C gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 76,5mg (0,137 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S,8R)-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
und 18,9 mg (0,137 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol-natriumsalz
in 1,0 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 00C zugegeben.
Die resultierende Lösung wurde 10 min bei 00C gerührt, dann
im Vakuum eingeengt und durch präparative Schichtchromatographie gereinigt, wobei 61 mg (68 %) der Titelverbindung als
weißer Schaum erhalten wurden.
Dieses Material besaß die gleichen spektroskopischen Eigenschaften
wie die vorher in Beispiel 20 beschriebene Probe.
Beispiel 22: p-Nitrobenzyl (5R,6S) -6- [ 1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-S-carboxylat
OCO2PNB
OCO0PNB
^COOpNB
N N
COOpNB
Eine Lösung von 300 mg (0,536 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
in 10 ml Acetonitril wurde mit jeweils 1,07 mMol wasserfreiem 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol und
Dimethylformamiddineopentylacetal behandelt. Nach Rühren
während 3 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert,
wobei die Titelverbindung in niedriger Ausbeute erhalten wurde.
max
1795, 1755, 1710 cm
-1
Das Produkt besaß die gleichen NMR- und UV-Spektren wie die in Beispiel 20 beschriebene Verbindung.
Beispiel 23: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl—penem-3-carboxylat
- 50 -
OCO2PNB
COONa
Zu einer Lösung von 100 mg (0,15 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]—2—[(I-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat
in 1,5 ml THF wurde eine wässerige 1M Lösung von 7,5 ml NH4Cl
und 0,25 g Eisenpulver bei 00C unter heftigem Rühren zugesetzt.
Nach 20 min wurde ein weiterer Anteil an 5 ml 1M wässeriger Ammoniumchloridlösung und 1,1 g Eisenpulver zugesetzt und
das Rühren 45 min lang fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert
und das Filtrat zweimal mit je 30 ml Ät„O gewaschen.
Die organische Schicht wurde verworfen und die wässerige Phase wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei
mit Wasser eluiert wurdej es wurden 20 mg (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2—[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure
erhalten, welche durch Behandlung mit 1 Molaräquivalent Natriumhydrogencarbonat und Trocknen
im Vakuum in das entsprechende Natriumsalz überführt wurde, das mit der in Beispiel 13 erhaltenen Probe identisch war.
Beispiel 24: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methyl-sulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
OH
OOPNB
^-COOPNB
- 51 -
Eine Lösung von 100 mg (0,27 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
in einer Mischung von 4 ml CH2Cl2 und 1 ml THF wurde bei 00C
unter Rühren mit 56 μΐ (0,4 mMol) At3N und 23 μΐ (0,3 mMol)
Methansulfonylchlorid behandelt, bis vollständige Umsetzung erzielt war (TLC-Überwachung).
Die Lösung wurde mit wässerigem NaHCO- verdünnt und vorsichtig
mit Wasser gewaschen.
Die wässerige Phase wurde verworfen und die getrocknete organische
Phase im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelbes öl erhalten wurde.
NMR (CDCl3): 6 ppm 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,11 (3H, s),
3,84 (1H, ddf J=1,5, 6,1 Hz), 4,25 (1H, m), 5,33 (2H, ABq,
J=12 Hz7 Trennung der Innenlinien=10 Hz), 5,38 (2H, ABg, J=
14 Hz, Trennung der Innenlinien=24 Hz)7 5,75 (1H, d, J=1,5
Hz), 7,61 (2H, d, J=8 Hz), 8702 (2H7 d, J=8 Hz).
Beispiel 25: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-[
(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat
OH
I^ N k.__ ^ N \
^COOPNB
Zu einer Lösung von 70 mg (0,154 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S) 6-
[1 (R) -hydroxyäthyl] ^-methylsulfonyloxymethyl-penem-S-carboxylat
in 2 ml Äthylacetat wurde eine Lösung von 53,6 mg (0,3 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol-natriumsalzbihydrat
in 5 ml THF bei -7O0C unter Rühren zugesetzt.
Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung -2O0C erreichen gelassen
- 52 und über Nacht bei -200C gerührt.
Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft. Der resultierende feste Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und
mit einer wässerigen NaHCO^-Lösung gewaschen.
Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na3SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei
ein gelbes öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat/Cyclohexan-Mischungen
eluiert wurde.
Es wurden so 40 mg (30 % Gesamtausbeute, bezogen auf das 2-HydroxymethylZwischenprodukt) der Titelverbindung als farbloses
öl erhalten.
UV (CHCl-,): λ 255, 334 nm
J max
J max
NMR (CDCl3): 6 ppm 1,38 (3H, d, J=6 Hz), 3,77 (1H, dd, J=
1,0 und 6,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,27 (2H, ABq, J=15 Hz, Trennung der Innenlinien = 16 Hz), 4,77 (2H,ABq, J=15 Hz, Trennung
der Innenlinien = 16 Hz), 5,30 (2H, s), 5,33 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der Innenlinien = 9 Hz), 5,64 (1H, d, J=
2,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (2H, d, J=8 Hz).
Beispiel 26: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
vCOOpNB \ COONa
Eine wässerige 1M Lösung von 2 ml NH4Cl und 0,1 g Eisenpulver
wurde zu einer THP-Lösung' von 40 mg (0,083 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-S-carboxylat
zugesetzt. Die
- 53 -
Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur stark gerührt, nach welcher Zeit ein weiterer Anteil der Reaktanten, falls
erforderlich (TLC-überwachung), zugegeben wurde. Als das Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde die Mischung filtriert,
das Filtrat zweimal mit je 30 ml Äthyläther gewaschen, unter Hochvakuum auf ein geringes Volumen eingeengt
und auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wurde. Die Titelverbindung, die mit der in Beispiel
13 beschriebenen Probe identisch ist, wurde bei Behandlung mit Natriumhydrogencarbonat und Gefriertrocknen als weißer
amorpher Feststoff (18 mg, 59 %) erhalten.
Beispiel 27: Tert.butyldiphenylsilyl(5R,6S)-6-[1(R) tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
00Na
OOTBDPS
30 rag (78,6 mMol) des Natriumsalzes von (5R,6S)-6-[1(R) tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
^-hydroxymethyl-penem-S-carbonsäure wurden in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert.
20,1 μΐ (78,6 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid wurden
bei Raumtemperatur zugegeben.
Nach 30 min Rühren wurden 5,5 μΐ (39,3 mMol) Triäthylamin
und ein weiterer Anteil an 10 μΐ (39,3 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid
zugegeben. Innerhalb 1/2 h war der Niederschlag vollständig gelöst. Die Lösung wurde konzentriert
und der Rückstand über Silikagel chromatographiert, wobei
• ♦ * «· ■
(V Λ
- 54 -
mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen eluiert wurde; es
wurden 30 mg (64 %) eines farblosen Öls erhalten.
331 nm
UV (CHCl3) : ?Lmax
IR (CH0Cl0): 0 „ 1790, 1710 cm
£t /* IU α. Χ
NMR (CDCl3): ö ppm 0,07 und 0,08 (3H, zwei s), 0,88 (9H, s),
1,10 (9H, s), 1,24 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,50 (1H, t, austauschbar
mit D2O), 3,77 (1H, dd, J=1,5 und 5,0 Hz), 4,24 (1H, m) , 4,42 (2H, d, Singulett nach Austausch mit D2O),
5,63 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,2-7,8 (10H, m).
Beispiel 28: Tert.butyldiphenylsilyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OOTBDPS
^COOTBDPS
Zu einer eisgekühlten Lösung von 47 mg (78,6 mMol) tert.-Butyldiphenylsilyl(5R,6S)-6[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxy
äthyl] -2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat in 4,5 ml
trockenem Tetrahydrofuran wurden 11 μΐ (78,6 mMol) Triäthylamin
und 6,1 μΐ (78,6 mMol) Methansulfonylchlorid zugesetzt.
Die Lösung wurde 10 min bei 00C gerührt, worauf 27,4 mg
(157,2 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol-natriumsalz-bihydrat
auf einmal zugesetzt wurden. Die resultierende Mischung wurde 75 min bei O0C gerührt.
Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagelsäule, Elution
mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen) gereinigt, wobei 34 mg (60 %) der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten
wurden.
*· ^<9 9tft *««i4f)A«t ».·, *Λ
»*«β *- ft * 'λ-
UV (CHCl3):
- 55 —
λ 338 nm.
max
Dieses Produkt wurde direkt für die nächste Stufe verwendet (Doppeldesilylierung).
Beispiel 29: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]
2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OTBDMS .. _
H „ ΪΛΛΪ
00Na
Eine Lösung von 34 mg (0,049 mMol) tert.Butyldiphenylsilyl-(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-
methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
in 15 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml 50 %iger wässeriger Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde 20 h bei Raumtemperatur
gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 ml eiskaltem destillierten Wasser
aufgenommen und Natriumhydrogencarbonat wurde unter Rühren zugesetzt, um den pH auf 7,5 zu bringen. Die Lösung wurde
mit j&thylacetat gewaschen und dann durch eine Umkehrphasensäule
(LiChroprep. RP-18 Merck) geleitet, wobei 4 mg (22 %) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 30: Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-S-carboxylat
OTBDMS
W U *> · * W ^ *» W «IV -ι
- 56 -
216 μΐ (0,137 mMol) Diäthylazodicarboxylat wurden zu einer
gerührten Lösung von 36 mg (0,137 mMol) Triphenylphosphin in 0,5 ml Tetrahydrofuran bei O0C zugesetzt. Die Mischung
wurde 30 min bei O0C gerührt und dann zu einer Lösung von
59mg (0,137 mMol) Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-hydroxymethyl-2-penem-3-carboxylat
und 18,9 mg (0,137 mMol) i-Methyl-5-mercapto-i,2,3,4-tetrazol-natriumsalz
in 2 ml Tetrahydrofuran bei O0C zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min bei 00C gerührt.
Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann durch Säulenchromatographie (Silikagel,
Elution mit Hexan-Äthylacetat-Mischungen) gereinigt, wobei 38 mg (58 %) der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten
wurden.
UV (CHCl.): \ 335 nm
IR (CHCl-): Ό 1785, 1760, 1720 cm"1
•j ΓΠ.9.Χ
NMR (CDCl3): δ ppm 0,06 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,19 (3H,
d, J=6,0 Hz), 2,18 (3H, s), 3,68 (1H, dd, J=2,0 und 4,0 Hz), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, m), 4,72 (2H, ABq7 J=14,5 Hz,
Trennung der Innenlinien=15 Hz), 5,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,92 (2H, ABq, J=6,0. Hz, Trennung der Innenlinien cd 1 Hz).
Beispiel 31: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]
-2-acetoxymethyl-penem-3-carboxylat
0_C02pNB
0C0opNB
COOpNB
OCOCH,
0OpNB
Eine Lösung von 350 mg (0,58 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl]-2-hydroxymethylpenem-3-carboxylat
in 5 ml trockenem CH-CIp. wurde aufeinanderfolgend
mit 140 mg Pyridin und 80 mg Acetanhydrid
- 57 -
behandelt und dann 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Misehung wurde dreimal mit je 5 ml wässerigem NaHCO3 und einmal
mit 5 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete (Na2SO4) organische
Phase wurde eingedampft und der ölige Rückstand durch Silikagelchromatographie (Eluierungsmittel Cyclohexan-Äthylacetat)
gereinigt, wobei 200 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
UV (ÄtOH 95 %): λ 265 und 321 nm
UV (ÄtOH 95 %): λ 265 und 321 nm
IU 3.x *
IR (CHCl-): \> 1795, 1750, 1715, 1610 und 1585cm"1.
•j ItlclX
NMR (CDCl3): δ ppm 1,50 (3H, d, J=7 Hz), 2,11 (3H, s) ,
4,01 (1H, dd, J=1,8 und 7,5 Hz), 5,11 und 5,50 (2H, Zentren von ABq, J=14 Hz), 5,15 (1H, m), 5,24 und 5,38 (2H, Zentren
von ABq, J=12 Hz), 5,28 (2H, s) , 5,70 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,55 (2H, d, J=8 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (4H, d,
zwei sich überlagernde d, J=8 Hz).
Beispiel 32: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-acetoxymethyl-penem-3-carboxylat
I 0C02pNB OH
Ή 4
^ >*<\OCOCH
OOpNB
0,8 g 5 % Pd/C wurden zu einer Lösung von 850 mg p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-
acetoxymethyl-penem-3-carboxylat in einer Mischung von
20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser mit einem Gehalt von 100 mg Natriumbicarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h
bei Atmosphärendruck hydriert. Ein zweiter Teil an Katalysator (0,4 g) wurde dann zugesetzt und die Hydrierung
weitere 30 min fortgeführt. Die Mischung wurde filtriert, die wässerige Phase mit Äthylacetat gewaschen, bei Raumtemperatur
unter Vakuum konzentriert und dann durch eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei mit Wasser eluiert wurde.
Es wurden so 250 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff
erhalten.
Elementaranalyse: Berechnet für C11H12NO6SNa-HpO:
C 40,36 H 4,31 N 4,27 % gefunden: C 40,62 H 4,14 N 4,29 I
NMR (D2); δ ppm 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,14 (3H, s),
3,94 (1H, dd, J=1,4 und 6,4 Hz), 4,26 (1H, m), 5,28 (2H,
ABq, J=14,4 Hz, Trennung der Innenlinien = 17,6 Hz), 5,68
(1H, d, J=1,4 Hz).
Beispiel 33: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OCOCH
COONa
JQJ
CH „
00Na
Eine Lösung von 10 mg (0,032 mMol) Natrium(5R,6S)-6[1(R)-hydroxyäthyl]-2-acetoxyitethyl-penem-3-carboxylat
in 1 ml trockenem Acetonitril wurde mit 4,5 mg (0,04 mMol) wasserfreiem 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3 ,4-tetrazol
und anschließend 1,8 μΐ (0,032 mMol) Essigsäure behandelt.
Die Mischung wurde 90 min am Rückfluß gehalten, dann im Vakuum eingedampft, in destilliertes Wasser aufgenommen,
mit NaHCO3 auf pH 7,5 gebracht und zweimal auf einer
Umkehrphasensäule fraktioniert, wurde.
wobei mit Wasser eluiert
Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gefriergetrocknet,
wobei 1,5 mg (12 %) der Titelverbindung erhalten wurden, welche die gleichen spektroskopischen Eigenschaften
wie die in Beispiel 13 erhaltene Probe zeigte. Ein ziemlich großer Anteil des Ausgangs-2-Acetoxymethylpenems
wurde in den Fraktionen nach dem Produkt gewonnen.
Beispiel 34: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]^-acetoacetoxymethyl-penem-S-carboxylat
OCO0PNB
0OpNB
Zu einer Lösung von 420 mg (0,7 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-hydroxymethylpenem-3-carboxylat
in 5 ml trockenem CH2CI2 wurden 0,05 ml
(0,35 mMol) Triäthylamin und 0,02 ml (1,5 mMol) Diketen aufeinanderfolgend
zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei ein
braunes öl zurückblieb, das mit Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen wurde.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem
Na3SO4 getrocknet und wiederum im Vakuum eingedampft. Der
ölige Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen eluiert wurde. Es wurden
so 260 mg (55 %) der Titelverbindung als farbloses Öl
erhalten.
UV (GHCl3):
X 265, 317 nm
max ' 1
IR (CHCIo): 0 1795, 1750, 1720, 1605, 1580 cm"'
•3 ITLcIX
NMR (CDCl3): 6 ppm 1,52 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,31 (3H, s),
3,59 (2H, s), 4,06 (1H, dd, J=2 und 6,5 Hz), 5,04-5,70 (5H,
m) , 5,51 (2H, s), 5,73 (1H, d, J=2 Hz), 7,55 (2H, d, J=8 Hz),
7,64 (2H, d, J=8 Hz), 8,20 (4H, zwei sich überlagernde d, J=8 Hz).
Beispiel 35: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-acetoacetoxymethyl-penem-3-carboxylat
0C02pNB
- 60 -
COONa
Zu einer Lösung von 250 mg p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-pnitrobenzyloxycarbonyloxyäthy1]-2-acetoacetoxymethyl-penem-3-carboxylat
in 10 ml Äthylacetat wurden eine wässerige Natriumbicarbonatlösung (30,9 g in 10 ml) und 200 mg 5 %
Pd/C zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 h bei Atmosphärendruck hydriert. Danach wurden weitere 100 mg Katalysator
zugegeben und die Reaktion fortgeführt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Der Katalysator wurde
filtriert, die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen.
Die organische Phase wurde verworfen und die wässerige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Umkehrphasensäule
gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wurde. Die wässerige Lösung wurde eingedampft, wobei 40 mg der Titelverbindung
als amorpher Feststoff erhalten wurden. UV {ÄtOH 95 %) : λ 260 nm (£4630), 305 nm (4890)
IUd. X
NMR (D9O): δ ppm 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,32 (3H,
it
s), 3,92 (1H, dd, J=1,5, 6,0 Hz), 4,24 (1H, m), 5,15-5,53 (2H, Zentren von ABg, J=15 Hz), 5,65 (1Hf d, J=1,5 Hz).
Beispiel 36: Natrium(5R,6S)-6-[(1(R)-hydroxyäthy1]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OH
OCOCH2COCH
00Na
• β « *
— 61 —
45 mg (0,3 mMol) i-Methyl-5-mercapto-i,2,3,4-tetrazolnatriumsalz-dihydrat
wurden zu einer gepufferten (pH 6,8) wässerigen Lösung von 35 mg (0,1 mMol) Natrium(5R,6S)-6-[Ί
(R) -hydroxyäthyl] ^-acetoacetoxymethyl-penem-S-carboxylat
zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min unter Stickstoff auf 520C erhitzt, wobei eine rohe Mischung der nicht-umgesetzten
Äusgangsmaterialien und der Titelverbindung erhalten wurde, die auf einer Umkehrphasensäule (LiChroprep. RP-18 Merck)
fraktioniert wurde, wobei mit Wasser eluiert wurde.
Beispiel 37: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-[1-(2-aminocarbonyläthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5~yl]-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OCO2PNB
N-
OSO2CH3
00p N B
-N
H2CH2CONH2
0OpNB
Zu einer Lösung von 38 mg (0,06 Mol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]
-^-mesyloxymethyl^-
penem-3-carboxylat in 5 ml trockenem THF wurden 80 mg (0,3 mMol) 1-(2-Aminocarbonyläthyl)-5-mercaptotetrazol-triäthylammoniumsalz
bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1/2 h wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit
Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung eluiert wurde? es wurde die Titelverbindung als Sirup erhalten.
UV (CHCl3):
IR (CHCl3):
max
'max
266 und 332 nm
3500, 3400, 1795, 1750, 1710-1695, — 1
1605 cm
NMR (CDCl3): 6 ppm 1,47 (3H, d, J=7 Hz), 2,7 (2H, t, J=7
Hz), 3,83 (1H7 dd, J=2 und 5,5 Hz), 4,3-5,0 (4H, m), 5,2
(1H, m), 5,25 (2H, s), 5,3 (2H, Zentrum von ABq), 5,62
(1H, d, J=2 Hz), 7,5 und 7,81 (jeweils 2H, d, J=8 Hz), 8,0
mm · « ft *
- 62 -
(4Η, zwei sich überlagernde d, J=8 Hz). MS (FD) m/e 714 (M+). C 28H26N8°11S2 erfordert M 714.
Beispiel 38: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-[1-(2-aminocarbonyläthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethylpenem-3-carboxylat
OCOnPNB OH
N N
COONa
Eine Lösung von 100 mg (0,14 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-[1-(2-aminocarbonyläthyl)
-1 ,2,3, 4-tetrazol-5-yl] -thioniethyl-penem-3-carboxylat
in 5 ml Acetonitril wurde mit einer Lösung von Na„S„O.
(73 mg, 0,42 mMol) und NaHCO3 in destilliertem Wasser (4,2 ml)
behandelt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter TLC-Beobachtung gerührt. Als die Reaktion fast beendet war, wurde das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft und die wässerige Lösung mit Äthylacetat gewaschen und dann durch eine Umkehrphasensäule
geleitet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. UV (H2O):
*max 315 nm
v> 3400, 1770, 1695 und 1610 cm max
IR (KBr):
MS (FD) m/e (freie Säure) 400 (M+). C
M 400.
-1
H.,N,0cSo erfordert
Auf analoge Weise wurde Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]
2-[1-(2-aminocarbonylmethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carboxylat
erhalten.
Beispiel 39: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(5-methyl-1
, 3 ,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-penem-S-carboxylat
- 63 -
OH
0,1 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid wurde zu einer Suspension
von 100 mg Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Rühren während 2 h bei Raumtemperatur
wurde das ungelöste Material abfiltriert und das Filtrat, auf -300C gekühlt, mit 0,03 ml Methansulfonylchlorid und,
nach 30 min, mit einer Lösung von 60 mg 5-Methy1-2-mereapto-1,3,4-thiadiazol-natriumsalz
in Tetrahydrofuran behandelt.
Die Mischung wurde über Nacht bei -300C gehalten, dann im
Vakuum eingedampft, zwischen ÄtOAc und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wieder eingedampft, wobei der rohe
tert.Butyldiphenylsilylester der Titelverbindung erhalten wurde. Desilylierung mit wässeriger Essigsäure und Reinigung,
wie in Beispiel 14 beschrieben, ergab die Endverbindung, als einen amorphen Feststoff.
UV (H0O): Am=v 314 nm
UV (H0O): Am=v 314 nm
£ III ClX
NMR (D2O): ό ppm 1,37 (3H, d), 2,77 (3H, s), 3,87 (1H, dd),
4,30 (1H, m), 4,62 (2H, ABg), 5,62 (1H, d).
Beispiel 40: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]
-2-[1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OH OH
LC00pNB
COOpNB
CH2 CH2CN
- 64 -
37 mg (0,1 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
wurden zu einer gerührten Lösung von 35 μΐ (0,2 mMol) Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 1 ml
trockenem Dichlormethan zugesetzt. 25 μΐ (0,15 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid
wurden dann zugesetzt, die Mischung 20 min bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad
gekühlt und mit einem weiteren Anteil an 26 μΐ (0,15 mMol)
Diisopropyläthylamin und unmittelbar anschließend mit 23 mg (0,15 mMol) 5-Mercapto-1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol
behandelt. Nach 2 h bei 00C wurden 10 ml Äthylacetat zugesetzt
und die resultierende Lösung aufeinanderfolgend mit Wasser, 5 %iger; wässeriger Citronensäurelösung und 5 %iger wässeriger
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na.^SO. getrocknet und im Vakuum eingeengt
und der Rückstand durch Silikagelchromatographie (Äthylacetat-Cyclohexan-Mischungen)
fraktioniert, wobei 35 mg (68 %) der Titelverbindung als ein Schaum erhalten wurden.
IR (CHCl,): \> 2240, 1795, 1755, 1710 cm"1
NMR (CDCl3): 6 ppm 1,37 (3H, d, J=7 Hz), 3,20 (2H, t, J=7
Hz), 3,77 (1H, dd, J=2 und 6 Hz), 4,30 (1H, m), 4,62 (2H, t, J=7 Hz), 4,8 (2H, ABg, J=15 Hz), 5,30 (4H, s+ABg), 5,65
(1H, d, J=2 Hz)7 7,6 und 8,23 (jeweils 2H, d, J=8 Hz).
Beispiel 41: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-[1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5~yl]-thiomethylpenem-3-carboxylat
CH2CH2CN lOOpNB ~ u COONa
35 mg (0,068 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-[1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carboxylat,
gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, wurden
t He·»
- 65 -
mit 1M wässerigem NH4Cl (1,5 ml) und 0,1 g Eisenpulver unter
starkem Rühren behandelt. Nach 30 min wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und durch eine Umkehrphasensäule geleitet,
wobei mit Wasser eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 12 mg (45 %) der freien Säure entsprechend der Titelverbindung
erhalten.
MS (FD) m/e; 382 (M+).
erfordert M 382.
Die Behandlung der freien Säure mit einem molaräquivalenten Anteil an Natriumhydrogencarbonat und Gefriertrocknen ergaben
das entsprechende Natriumsalz [UV (H9O): λ 315 nm].
^ ITl 3.x
Auf analoge Weise wurde Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]
2-[1-(2-cyanomethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethylpenem-3-carboxylat
erhalten.
Beispiel 42: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-
3-carbonsäure-dinatriumsalz
s/L S-CH2COONa
XOOTBDPS
00Na
Eine Lösung von 41,6 mg (0,2 mMol) 2-Mercapto-5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol
und 56 μΐ (0,4 mMol) Triäthylamin in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei -300C unter
Argon zu einer Lösung von 85 g (0,15 mMol) tert.Butyldiphenylsilyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methansulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
im gleichen Lösungsmittel zugegeben. Nach Rühren während 5 h bei -300C wurde die
Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser extrahiert.
we*·
- 66 -
Die organische Schicht wurde verworfen und die wässerige Schicht mit Essigsäure sauer gemacht und zweimal mit frischem
Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet (Na-SO,), konzentriert, in 3 ml THF aufgenommen und 2 h
mit 35 %iger wässeriger Essigsäure gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Hochvakuum kpnzentriert, mit gesättigter
NaHCOn-Lösung auf pH 7,5 behandelt und durch eine Umkehrphasensäule
fraktioniert, wobei mit Wasser eluiert wurde. Es wurden 22 mg (32 %) der Titelverbindung erhalten.
UV (H0O): Am= 314 nm
■Δ IUaX
NMR (D2O): δ ppm 1,25 (3H, d), 3,85 (1H, dd, J=1,5 und 6
Hz), 3,97 (2H, s)7 4,2 (1H, m), 4,55 (2H, s), 5,57 (1H, d,
J=1 ,5 Hz).
Auf analoge Weise wurde (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-
carbonsäure-dinatriumsalz erhalten.
Beispiel 43: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-penem-S-carboxylat
vCOONa
80 mg (0,3 mMol) Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
wurden aufeinanderfolgend mit 78 μΐ tert.Butyldiphenylsilylchlorid, 42 μΐ Triäthylamin,
24 μΐ Methansulfonylchlorid und schließlich 43 mg (0,35 mMol) 1H-5-Mercapto-1,2,3-triazol-natriumsalz entsprechend
dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren behandelt.
Der so erhaltene Silylester der Titelverbindung wurde direkt mit Essigsäure-Wasser gespalten, wobei nach Behänd-
ft * I* *
- 67 -
lung mit wässerigem NaHCO3 und Reinigung durch eine LiChroprep
RP-18-Säule 49 mg (47 %) des gewünschten Natriumsalzes
erhalten wurden.
UV (H2O): λ IR (KBr) : \>
max
max
314 nm
3420, 1770, 1610 cm
-1
max MS (FD) m/e freie Säure: 328 M ).
M 328.
erfordert
Beispiel 44: Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OH OH
COOCH OCOCH
0OCH0OCOCH-
42 μg (0,3 mMol) Triäthylamin und 17 μΐ (0,22 itiMol) Methansulfonylchlorid
wurden aufeinanderfolgend zu einer kalten (00C) Lösung von 60 mg (0,2 mMol) Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
in einer Mischung von 4 ml Dichlormethan und 1 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Als das Ausgangsmaterial verschwunden war
(TLC), wurde die Lösung mit wässerigem NaHCO- und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst, auf -300C gekühlt und
mit einer Lösung von 63 mg (0,3 mMol) 5-Mercapto-1-(2-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-hydrochlorid
und 84 μΐ (0,6 mMol) Triäthylamin in 1 ml Tetrahydrofuran behandelt.
Die Mischung wurde über Nacht bei -200C gerührt, auf Raumtemperatur
erwärmt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde,
der durch Umkehrphasenchromatographie (Acetonitril-Wasser-Mischung als Eluierungsmittel) gereinigt wurde. Es
- 68 -
wurden so 58 mg (61 %) der Titelverbindung als fester Schaum erhalten.
UV (ÄtOH): λ 335 nm
max -
IR (Nujol) : v> 1785, 1760, 1720 cm
Kiel X
NMR (ÄtOH-dg): δ ppm 1,45 (3h, d, J=6,5 Hz), 2,9 (6H, s) ,
3,65 (3H, t + dd), 4,10 (1H, m), 4,7 (5H, t+ABq), 5,55 (1H, d, J=1,5 Hz), 5,9 (2H, ABg, J=6,0 Hz).
Beispiel 45: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-carboxymethy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
OH
CH0COONa
COONa
^COONa
Nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren wurden TOO mg
(0,37 mMol) Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
aufeinanderfolgend mit tert.Butyldiphenylsilylchlorid verestert, mesyliert, mit 64 mg (0,4
mMol) 1-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol in Anwesenheit
von 0,14 ml (0,8 mMol) Diisopropyläthylamin reagieren gelassen und der Silylester gegebenenfalls durch eine
Mischung THF-H2O-AcOH hydrolysiert. Das Aufarbeiten und Reinigen
durch eine Umkehrphasensäule ergaben 40 mg (25 %) der Titelverbindung.
UV (HnO): λ 315 nm
2 "-max
2 "-max
NMR (D2O): ö ppm 1,28 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,85 (1H, dd, J=
1,4 und 6,3 Hz), 4,2 (1H, m), 4,4 (2H, ABq), 5,3 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=1,4 Hz).
Beispiel 46: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-carboxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
OH
CH2CH2COONa
0ONa
Als 5-Mercapto-i-(2-carboxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazol anstelle
von 5-Mercapto-i-carboxymethyl-i,2,3,4-tetrazol verwendet
wurde, ergab das im vorhergehenden Beispiel beschriebene Verfahren die Titelverbindung.
ÜV (H2O): \max 315 nm
wurde, ergab das im vorhergehenden Beispiel beschriebene Verfahren die Titelverbindung.
ÜV (H2O): \max 315 nm
NMR (D2O): S ppm 1,3 (3H, d), 2,85 (2H, t), 3,9 (1H, dd),
4,2 (1H, m) , 4,4 (4H, m) , 5,58 (1H, d,. J=1,4 Hz)
MS (FD) m/e (freie Säure) 401 (M+). C13H15N5OgS2 erfordert
M 401.
MS (FD) m/e (freie Säure) 401 (M+). C13H15N5OgS2 erfordert
M 401.
Beispiel 47: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-(1-pyridinium)-methyl-penem-3-carboxylatchlorid
; 0C02pNB
; 0C02pNB
0C02pNB
lOOpNB
COOpNB
Eine Lösung von 58 mg (0,1 mMol) p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6-[1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-chlormethyl-penem-3-carboxylat
in 0,2 ml trockenem DMF wurde mit 0,8 mg Kaliumjodid und 0,1 ml Pyridin behandelt. Die Mischung wurde 40 h
bei Raumtemperatur gerührt. Äthyläther wurde Adern—N-i-eder-sefela
unter Rühren zugesetzt, wobei ein bräunliches Pulver ausgefällt wurde, das gesammelt, mit Äther gewaschen und durch
eine Umkehrphasensäule (Acetonitril-Wasser) als Eluierungs-
eine Umkehrphasensäule (Acetonitril-Wasser) als Eluierungs-
- 70 mittel) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.-
UV (ÄtOH): X 264, 330 nm
max
-1
IR (KBr): \> 1795, 1750, 1710 cm
IflciX
Beispiel 48: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4· carbamoyl-1-pyridinium)-methyl-penem-3-carboxylat
ONH,
00Na
COO
Eine Suspension von 100 mg (0,37 mMol) Natrium(5R,6S)-6-[1
(R) -Hydroxyäthyl] ^-hydroxymethyl-penem-S-carboxylat
in trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 96 μg (0,37 mMol)
tert.Butyldiphenylsilylchlorid 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ungelöste Material wurde abfiltriert und das
Filtrat bei -200C mit 6 7 μΐ (0,4 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid
und 55 μΐ (0,4 mMol) Triäthylamin behandelt.
Nach 30 min wurde eine Lösung von 49 mg (0,4 mMol) Nikotinamid in wasserfreiem DMF eingetropft und die resultierende
Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Äthylacetat und 5 ml gesättigte wässerige NaCl-Lösung wurden dann
zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, wieder mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na„SO.) und dann
2 h in trockenem THF enthaltend 5 mg 18-Crown-6 und 10 mg wasserfreies KF gerührt. Die Mischung wurde auf ein kleines
Volumen eingedampft und der Rückstand mit Äthyläther zerrieben. Der Feststoff wurde gesammelt, in destilliertem Wasser
gelöst und auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
NMR (D2O): δ ppm 1,30 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,90 (1H, dd,
J=1,4 und 6,5 Hz), 4,22 (1H, m), 5,36-5,66 (2H, ABq), 5,60
(1H, d, J=1,4 Hz), 8,30-9,08 (4H, m).
- 71 -
Beispiel 49: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
VCOONa
80 mg (0,3 mMol) Natriiam(5R,6S) -6- [ 1 (R) -hydroxy äthyl] -2-hydroxymethyl-penem-carboxylat
in trockenem THF wurden mit 78 μ,Ι tert.Butyldiphenylsilylchlorid 2 h gerührt. Die unlöslichen
Materialien wurden abfiltriert7 das Filtrat auf -30°C gekühlt, mit 42 μΐ NAt3 und 25 μΐ Methansulfonylchlorid behandelt
und weitere 10 min bei -200C gerührt, wonach 72 mg (0,3 mMol) 1-SuIfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol-dinatriumsalz
portionsweise zugegeben wurden. Die Mischung wurde 6 h bei -2O0C gerührt und dann im Vakuum eingedampft und mit
Äther zerrieben. Der gesammelte Feststoff wurde in einer Mischung von THF, Wasser und Essigsäure (2:2:1) aufgenommen,
2 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft, mit. 2% wässeriger NaHCO3~Lösung aufgenommen, mit Äthylacetat gewaschen
und dann durch eine ümkehrphasensäule geleitet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV (H..O) : Λ 315 nm
2 max 1
IR (KBr); v? 3400, 1770 und 1610 cm" .
max
Auf analoge Weise wurde (5R7OS)-O-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-sulfoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
hergestellt.
Bei Weglassen der Endbehandlung mit wässerigem NaHCO, wurden
die entsprechenden freien Säuren erhalten:
* » ■J ^
- 72 -
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
[MS (FD) m/e 423 (M ). C11H13N5O7S3 erfordert M
423], und
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-sulfoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure.
Beispiel 50: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-sulfoaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
00Na
iH0-CH0-N Η-SO. Na
Gemäß dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 5-Mercapto-1-(2-sulfoaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-dinatriumsalz
anstelle von 5-Mercapto-i-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol
wurde Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
in 20 %iger Ausbeute in die Tite!verbindung überführt.
ÜV (H2O): λ
max
314 nm
-1
IR (KBr): v> 3420, 1770 und 1610 cm
vmax
MS (FD) m/e (freie Säure) 452 (M ). C12H13N5O7S3 erfordert
M 452.
Beispiel 51: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-carboxymethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
^ ir^°S02CH3
COOTBDPS
- 73 -
58 mg (0,25 mMol) 2-Mercapto-4-carboxymethyl-5-methyl-1,3-thiazol—dinatriumsalz
wurden portionsweise bei -300C zu einer gerührten Lösung von 110 mg (0,2 mMol) tert.Butyldiphenylsilyl
(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methansulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 6 h bei -300C und 3 h bei Raumtemperatur wurde
die Mischung zwischen ÄtOAc und wässerigem NaHCO3 aufgeteilt.
Die wässerige Schicht wurde mit eiskalter 5 %iger Citronensäure sauer gemacht und sofort mit frischem Äthylacetat
extrahiert. Die Hydrolyse des tert.Butyldiphenylsilylesters wurde mit 50 %iger wässeriger Essigsäure bewerkstelligt
(TLC-Überwachung). Überschüssiges HOAc wurde im Vakuum
entfernt und der Rückstand mit wässerigem NaHCO- vollständig neutralisiert.
Eluieren mit Wasser aus einer Umkehrphasensäule und Gefriertrocknen
ergab die Titelverbindung.
Elementaranalyse: Berechnet für C15H14N2OgS3Na2^H2O:
C 36,28 H 3,65 N 5,64 % gefunden: C 36,43 H 3,67 N 5,52 %.
B e i s pi e 1 52: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-{tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
COONa
Gemäß dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren wurden 80 mg (0,3 mMol) Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
mit 78 μΐ tert.Butyldiphenylsilylchlorid,
24 μΐ Methansulfonylchlorid, 42 μΐ Triäthylamin
«ι # β 4»
* α
3 3 Γ2 39
- 74 -
und 57 mg (0,35 itiMol) 6-Mercaptotetrazol[1 ,5-b] pyridazinnatriumsalz
reagieren gelassen. Desilylierung wurde schließlich durch Rühren einer Lösung des Rohproduktes in 2 ml THF
mit 1,5 ml 50 %iger wässeriger Essigsäure während 90 min bei Raumtemperatur erzielt. Die Reaktionsmischung wurde im
Vakuum konzentriert, in wässeriges NaHCO3 aufgenommen und
durch eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei mit Wasser eluiert wurde; es wurde die Titelverbindung erhalten.
IR (KBr): X 3430, 1765, 1605 cm"1 κι 3.x
NMR (D2O): δ ppm 1,24 (3H, d), 3,82 (1H, dd, J=1,5 und 6,1
Hz), 4,22 (1H, m), 4,66 und 4,96 (jeweils 1H, d, J=12 Hz)7
5,60 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,38 (1H, d, J=9,6 Hz).
Beispiel 53: (5R,6S)-6-[1(R)-HydroxyäthyI]-2-(8-carboxytetrazol[1
, 5-b]pyridazin-6-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
Die Titelverbindung wurde in 27 %iger Ausbeute als amorphes Pulver erhalten, als 74 mg (0,4 mMol) 6-Mercapto-8-carboxytetrazol[1,5-b]pyridazin
und 112 μΐ (0,8 mMol) Triäthylamin
im vorhergehenden Beispiel anstelle von 6-Mercaptotetrazol-[1,5-b]-pyridazin-natriumsalz
verwendet wurden. NMR (D2O): δ ppm 1,3 (3H, d), 3,9 (1H, dd), 4,2 (1H, m),
4,45 (2H, ABq), 5,6 (1H, d), 8,2 (1H, s).
Beispiel 54: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(8-aminotetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
- 75 -
COONa
80 mg (0,3 mMol) Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
wurden durch Rühren während 2 h mit 78 μΐ (0,3 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid in
wasserfreiem THF in den tert.Butyldiphenylsilylester überführt. 62 μΐ (0,3 mMol) Diphenylchlorphosphat und 42 μΐ (0,3
mMol) Triäthylamin wurden bei -200C zu der rohen Mischung zugegeben
und das Ganze 15 min in der Kälte und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde wiederum auf -200C
abgekühlt und mit einer Lösung von 50,5 mg (0,3 mMol) 8-Amino-6-mercaptotetrazol[1,5-b]pyridazin
und 83 μΐ (0,6 mMol) Triäthylamin in 3 ml THF behandelt. Nach Rühren über Nacht
bei -2O0C wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert
und zwischen ÄtOAc und wässerigem NaHCO3 aufgeteilt. Die
organische Schicht, die den tert.Butyldiphenylsilylester der Titelverbindung enthielt, wurde über Na3SO4 getrocknet,
von Lösungsmittel befreit und der Rückstand direkt in eine Mischung von THF, AcOH und H2O (1:1:1, 5 ml) aufgenommen.
Nach Beendigung der Silylesterhydrolyse (TLC-Überwachung)
wurde die rohe Mischung im Vakuum konzentriert, mit ausreichend wässerigem NaHCO, neutral gemacht und dann durch
Umkehrphasensäulenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung
als Schaum erhalten wurde. IR (KBr): hmax 1760, 1660, 1625 cm"
NMR (D2O): δ ppm 1,30 (3H, d), 3,77 (1H, dd, J=1,8 und
6,5 Hz), 4,18.(1H, m), 4,55 (2H, br. s), 5,50 (1H, d,
J= 1,8 Hz) , 6/50 (1H, s) .
"1
4t * ·
- 76 -
Beispiel 55: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
00Na
Eine Lösung von 63 mg (0,1 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1
(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-methansulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat'
in 3 ml trockenem THF, gekühlt auf -300C, wurde mit einer Lösung von 24 mg (0,15 mMol) 2-Methyl-3-mercapto-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin
und 42 μΐ (0,3 mMol) Triäthylamin im gleichen Lösungsmittel behandelt.
Nach 30 min bei -3O0C wurde die Mischung Raumtemperatur erreichen
gelassen und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
getrocknet (Na-SO.) und eingedampft.
Nach Reinigung durch Umkehrphasenchromatographie wurde das so erhaltene Di-p-nitrobenzylzwischenprodukt, in 1 ml THF gelöst,
heftig mit einer 1M wässerigen Lösung von 5 ml NH.C1
und 0,3 g Eisenpulver gerührt.
Bei Beendigung der Reakton (TLC-Überwachung) wurde die Mischung mit wässerigem NaHCO3 behandelt und filtriert und das
Filtrat mit Äthylacetat gewaschen, zu einem Sirup konzentriert, der durch eine LiChroprep. RP-18-Säule (Wasser als
Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung ,erhalten wurde.
NMR (D2O) (200 MHz Apparatur); 6 ppm 1,25 (3H, d), 3,65 (3H,
s), 3,82 (1H, dd, J=1,6 und 5,9 Hz), 4,20 (1H, m), 4,59
(2-Η, ABg, J=14,5 Hz, Trennung der Innenlinien 14,9 Hz), 5,55
("IH, d, J=I ,6 Hz) .
Bei Weglassen der Behandlung mit NaHCO3 und direkte Reinigung
der Hydrolysemischung wurde die entsprechende (5R,6S)-6-t1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-
1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure erhalten.
Ähnlich wurde die freie Säure der in den Beispielen 13, 38, 41, 42, 45, 46, 51, 52, 53, 54 und 65 beschriebenen Verbindungen
hergestellt, nämlich:
(5R, 6S) -6- [1 (R) -Hydroxyäthyl] -2- [(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-
(5R, 6S) -6- [1 (R) -Hydroxyäthyl] -2- [(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-
5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure, (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4-
tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure, (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-cyanomethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(5-carboxymethylthio-1,3,4-
thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure, (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(5-carboxymethyl-i,3,4-thiadiazol«.2-yl)
-thiomethyl-penem-3-carbonsäure, (5R,6S)-6-[1 (R)-Hydroxyäthyl]-2-d-carboxymethyl-1,2,3,4-
tetrazol~5-yl)-thiomethyl-penem-S-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-carboxyäthy1)-1,2,3,4-
tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-carboxymethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-
yl)-thiomethyl-penem-S-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(8-carboxytetrazol[1,5-b]-pyridazin-e-yD-thiomethyl-penem-S-carbonsäure,
(SR,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(8-aminotetrazol[1,5-b]-
pyridazin-ö-yD-thiomethyl-penein-S-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-sulfoaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-aminocarbonyläthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
- 78 -
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-aminocarbonylmethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-
1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-S-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-dimethylaminomethyl)-
1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S)-6~[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)-
thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-amino-1,3,4-thiadiazol-
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-amino-1,3,4-thiadiazol-
5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure, und (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure.
Beispiel 56: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
^^-triazin-S-yD-thiomethyl-penem-S-carboxylat
00p N B
Eine Lösung von 100 mg (0,18 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-11
(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-hydroxymethylpenem-3-carboxylat
in 10 ml trockenem Dichlormethan wurde nacheinander bei -25°C mit 28 μΐ (0,20 mMol) Triäthylamin
und 14 μΐ (0,18 mMol) Methansulfonylchlorid behandelt. Die
Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann mit verdünnter NaHCCU-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO.)
und eingedampft.
Der Rückstand wurde in 5 ml trockenem THP gelöst, mit einem zweiten Anteil an 28 μΐ Triäthylamin und anschließend
* ·
• β
• β
- 79 -
32 mg (0,2 mMol) S-Mercapto^-methyl-S-oxo-ö-hydroxy^, 5-dihydro-1,2,4-triazin
behandelt. Nach 3 h Rühren bei O0C wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand
chromatographiert (Silikagel, Äthylacetat als Eluie-
rungsmittel), wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff
erhalten wurde»
IR (CHCl, flüssiger Film): 0 1785, 1750, 1710, 1685 cm
ό Ια α. Χ
NMR (CDCl3): δ ppm 1,46 (3H, d, J=7 Hz), 3,42 (3H, s) ,
3,97 (1H, dd, J=1,8 und 7,0 Hz), 4,47 (2H, ABq, J=15 Hz),
Trennung der Innenlinien 7 Hz), 5,07-5,47 (5H, m), 5,60 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=
8,5 Hz), 8,16 (4H, d, J=8,5 Hz).
Hydrolyse der Schutzgruppen, wie in Beispiel 55 beschrieben,
führt zu (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure.
Beispiel 57: p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-(2-aminothiazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OCO2PNB
SO CH
COOpNB
OCO2PNB
0OpNB
Ausgehend von 63 mg (0,1 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-methansulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
und 20 mg (0,5 mMol) 2-Amino-5-mercaptothiazol wurden gemäß dem in Beispiel 56 beschriebenen
Verfahren 28 mg (42 %) der Titelverbindung erhalten.
UV (A'tOH) :
IR (Nujol) :
MS (FD) m/e 673
max max
(M
325 nm
3200-3400, 1785, 1755, 1710 cm
'). C27H23N5°10S3 erfordert M
-1
673.
Hydrolyse der erhaltenen Verbindung gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 führt zu (5R76S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-aminothiazol-5-yl)-thiomethyl-penem-S-carbonsäure.
Beispiel 58: Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]^-methansulfonyloxymethylpenem-S-carboxylat
OTBDMS
OTBDMS
OSO CH 2 3
Eine Lösung von 200 mg Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-^-hydroxymethylpenem-l-carboxylat in
10 ml trockenem äthanolfreien Dichlormethan wurde bei -400C
unter Stickstoff mit 77 μΐ Triäthylamin und dann mit 41 μΐ
Mesylchlorid behandelt. Die Temperatur wurde auf 200C ansteigen
gelassen, die Mischung mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei
ein Öl erhalten wurde, das zweckmäßigerweise als solches für Verdrängungsreaktionen mit Schwefelnukleophilen, wie
beispielsweise in den folgenden Beispielen angegeben, verwendet wird.
Eine durch Kurzwegchromatographie gereinigte Probe zeigte die folgenden spektralen Eigenschaften:.
UV (CHCl-.): λ 328 nm ( 6 = 6249)
-3 IUcLX «.
IR (Film): \7 1793, 1710, 1590, 1360 und 1175 cm"1.
Beispiel 59: Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(4-methy1-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
- 81 -
OTBDMS
OTBDMS
Eine kalte Lösung von 100 mg 6-Hydroxy-3-mercapto-4-methyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-5-on
und 0,157 ml Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von
240 mg Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2~methansulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
im gleichen Lösungsmittel zugesetzt und die Mischung über Nacht bei etwa 00C gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der
Rückstand zwischen ÄtOAc und Wasser aufgeteilt. Entfernen des Lösungsmittels von den getrockneten organischen Extrakten
und nachfolgende Silikagelchromatographie (Äthylacetat-Cyclohexan) ergab die Titelverbindung als weißen amorphen
Feststoff.
UV (CHClO: \
UV (CHClO: \
ITl el X
280 (£9103) und 321 nm (C 8738)
3210, 1790, 1710 und 1590 cm"1
IR (CHCl^-FiIm): Λ
■j max
NMR (CDCl3): δ ppm 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,22 (3H, d),
3,14-3,53 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,72 (1H, dd, J=2 und 4 Hz), 4,28 (1H, m), 4,50 (2H, Zentrum von ABq), 4,72 (2H, m),
5,58 (1H, d, J=2 Hz) und 11,0 (1H, breites s).
Beispiel 60: Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
Off
-N. ^.0H
-N. ^.0H
5TBDMS
- 82 -
Eine Lösung von 130 mg Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.buty!dimethyl
silyloxy äthyl] -2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
in 3 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,14 ml Essigsäure und 228 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat behandelt. Nach 18h bei
Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum zur Trockene eingedampft und durch eine Silikagelsäule (Merck 60 HR
230-400 Mesh, Durchmesser 1,5 cm, Höhe 12 cm) fraktioniert. Eluieren mit reinem Ä'thylacetat und dann mit ÄtQAc/ÄtOH (9:1)
ergab die Titelverbindung.
UV (ÄtOH) : Kmax 251 (£7840) und 318 nm (£7700)
IR (CHCl3 Film): >?max 3400 br., 1785, 1710 br. cm~1
NMR (CDCl3): δ ppm 1,34 (3H, d), 3,44 (3H, s), 3,78 (1H, dd,
J=2 und 6,5 Hz), 4,22 (1H, m), 4,47 (2H, breites s), 4,72 (2H, m), 5,25 und 5,40 (jeweils 1H, breites d), 5,62 (1H,
d, J=2 Hz), 5,96 (1H, m) und 11 (1H, breites s).
Beispiel 61: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-natriumsalz
oh;
έ—*
10 mg Triphenylphosphin und 10 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)
-palladium(O) wurden zu einer Lösung von 60 mg Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
in 1,5 ml einer 2:1 Mischung von Tetrahydrofuran und Dichlormethan zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurden 0,3 ml
einer 0,5 M Lösung von Natriumäthylhexanoat in 1:1 Tetrahydrofuran/Dichlormethan
zugegeben.
Die Mischung wurde einige wenige min gerührt und dann 1 h bei -3O0C stehen gelassen. Der ausgefällte Niederschlag wurde
durch wiederholtes Zentrifugieren und Waschen mit frischem Dichlormethan und dann im Vakuum getrocknet, wobei 56 mg der
Titelverbindung erhalten wurden.
UV (H0O) : λ .. 304 nm ( £ 8330)
UV (H0O) : λ .. 304 nm ( £ 8330)
IR (KBr): \> 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1610 und
IU 3.x λ
1580 cm .
Beispiel 62: Allyl (5R,6S) -6- [1 (R) -tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(2-methyl-5-oxo-6-tert.butyldiphenylsilyloxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-
carboxylat
)TBDMS OTBDMS
A. Eine Lösung von 0,8 g 2-Methyl-3-mercapto-6-hydroxy-2,5-dihydro-1r2,4-triazin-5-on
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 30 min mit 0,835 ml Triäthylamin und 1,53 ml
tert.Butyldiphenylsilylchlorid gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde zwischen 1 %igem wässerigen NaHCO, und Äthylacetat
aufgeteilt. Bei Entfernen des Lösungsmittels aus der getrockneten organischen Schicht verblieb ein Rückstand, der durch
Zerreiben mit Petroläther kristallisierte, wobei 1,34 g 2-Methyl-3-mercapto-6-tert.butyldiphenylsilyloxy-2/5-dihydrö-1,2,4-triazin-5-on
erhalten wurden, Fp. 135°C (Zers.). UV (CHCl3):
IR (CHCl3) :
λ 276 (g 20820) und 320 sh (£4460) nm
max y,
0^^ 1720, 1580 cm"1
Iu ei X
NMR (CDCl3): 6 ppm 1,1 (9H, s), 3,4 (3H, s), 7,2-7,7 (10H,
m) , 9,9 (1H, br. s) .
W *
m ·
- 84 -
B. Eine Lösung von 472 mg Triphenylphosphin in 12 ml trockenem destillierten THF wurde bei 0°C mit 282 μΐ Äthylazodicarboxylat,
gelöst in 2 ml des gleichen Lösungsmittels, behandelt. Nach 1 h Rühren bei 00C wurde diese Lösung unter
Rühren zu einer Lösung von 630 mg des unter A. erhaltenen Produktes und 600 mg Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat
in 6 ml trockenem destillierten THF zugesetzt.
Bald nach Ende der Zugabe war die Reaktion beendet (TLC-Uberwachung,
SiO2, ÄtOAc/CgH,.- 1:2); das Lösungsmittel wurde
entfernt und das Rohmaterial von einigen polaren Verunreinigungen durch Blitzchromatographie (SiO3, Äthylacetat-Cyclohexan)
befreit, wobei 1 g der Titelverbindung erhalten wurde.
333 nm
-1
UV (CHCl3):
IR (CHCl3 Film): s>max 1787, 1705, 1665 cm
NMR (CDCl3): δ ppm (u.a.) 3,30 (3H, s), 3,66 (1H, dd), 4,20
(1H, m), 4,65 (4H, m), 5,15-5,50 (2H, m), 5,54 (1H, d), 5,70-6,15 (1H, m).
25
Beispiel 63: Allyl (5R,6S)-6-{i (R) -hydroxyäthyl] -2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)
thiomethyl-penem-3-carboxylat
OH
1 g des in Beispiel 62 erhaltenen bis-silylierten Materials,
gelöst in 16 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde 22 h bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,76 ml Essigsäure und
1,26 g Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat gerührt. Das Lösungsmittel
"wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in
einem geringen Anteil Wasser ( ^- 10 ml) aufgenommen und
durch eine Umkehrphasensäule (Merck LiChroprep RP-18, Durchmesser
2 cm, Höhe 10 cm) geleitet, wobei zuerst mit Wasser, dann mit H2O/ÄtOH 4:1 und schließlich mit H^/ÄtOH 2:1
eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde aus den letzten
Fraktionen durch Entfernung des Äthanols und nachfolgendes Gefriertrocknen erhalten, Ausbeute 350 mg.
IR (CHCl., Film) : 0 v
«3 IUclX
3400 br., 1750, 1700 br. cm
Beispiel 64: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thio-
methyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
COONa
Eine Lösung von 300 mg Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-
thiomethyl-penem-3-carboxylat in einer Mischung von 5 ml
Tetrahydrofuran und 2 ml Dichlormethan wurde unter Rühren mit 30 mg Triphenylphosphin und 30 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)
-palladium (O) und bald danach mit 2,86 ml einer 0,5 M Lösung von Natriumäthylhexanoat in 1:1 THF/CH2C12
behandelt. Der weiße Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, in CH9Cl, zerrieben und wieder zentrifugiert
(zweimal), dann in einem geringen Anteil Wasser gelöst und durch eine Umkehrphasensäule (Merck LiChroprep RP-18) geleitet,
wobei mit destilliertem Wasser eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen (Merck Kieselgel 60 F 254 silanisLert,
CHCl3/CH3OH/HCOOH 90:15:10, Rf=O,3) wurden gesammelt und
eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV: Λ
max
IR (KBr) :
- 86 277 und 308 (sh) nm
'max
3420, 2960, 2920, 1760, 1640 und 16C5 era
_ 1
NMR (D2O) (200 MHζ-Apparatur): 6 ppm 1,25 (3H, s) , 3,65 (3H,
s)r 3,82 (1H, dd, J=1,6 und 5,9 Hz), 4,20 (1H, m), 4,59
(2H, ABg, J=14,5 Hz, Trennung der Innenlinien 14,9 Hz), 5,55 (1H, d, J=1,6 Hz).
Beispiel 65: Ausgehend von den geeigneten Vorläufern und entsprechend dem in den Beispielen 58 bis 61
beschriebenen Verfahren (Verfahren A) in der folgenden Tabelle oder dem in den Beispielen 62 bis 64 beschriebenen
(Verfahren B) wurden die folgenden Verbindungen erhalten. OH
CO2Na
Code-Nr,
i/er-Eahtren
UV, nm
X max (H2O)
IR, cm
Vmax
(KBr)
(KBr)
-1
NMR (D2O), δ ppm
FCE 22752
PCE 22753
315
314
?CE 22859
2)
CH2CH2CO2Na
315
3600-3200,
2960,2920,
2870,1765,
1580,1390
2960,2920,
2870,1765,
1580,1390
1765,1630
breit
breit
CH2CH2NH^
CH-
gleiche Daten wie in Beisp. 45
gleiche Daten wie in Beisp. 46
1,29(3H,d),2,93 (6H, s),3,73(2H,t), 3,88 (1H, dd,J=2 und 4,5
Hz), 4,25 (1H, m), 4,57 (2H, ABq),4,90
(2H,t), 5,64 (1H, d, J=2Hz)
- 87 Fortsetzung der Tabelle
| PCE 22754 | -Li—I | J | A | 312 | 3430,3080, | 1,24(3H,d), 3,82 |
| q | 3040,2960, | (1H,dd,J=1,5 und | ||||
| 2920,2850, | 6,1Hz), 4,22 (1H, | |||||
| -1U α |
1765,1605, | m), 4,66 und 4,96 | ||||
| Il ^N |
1570 | (jeweils 1H, d, J= 12Hz), 5,60 (1H, |
||||
| rrr | d, J=1,5 Hz), 7,68 | |||||
| 15^JX^N N | und 8,38 (jeweils | |||||
| 1H, d, J=976 Hz) | ||||||
| FCE 228463) | A | 299 | 3500-3150, | 1,30 (3H,d), 3,77 | ||
| 1760,1660, | (1H, dd,J=1,8 und | |||||
| 1625,1570 | 6,5Hz), 4,18 (1H, | |||||
| m), 4,55 (2H, br. | ||||||
| s), 5,50 (1H, d, | ||||||
| J=1,8Hz),6,50 (1H, | ||||||
| H—if | s) | |||||
| FCE 228643) | A | 326 | 3430,3040, | 1,38 (3H,d),3,77 | ||
| 2960,2920, | (1H,dd),3,97 (3H, | |||||
| >^ CH3 | 2860,1765, | s), 4,3 (1H, m), | ||||
| 1620,1570, | 4,60 (2H, ABq), | |||||
| 1550,1520, | 5,55 (1H,d), 7,83- | |||||
| 1490 | 8,03(2H, m) | |||||
| AM 5441/253) | ϊ | A | - | 3430,2960, | 1,37(3H,d), 2,77 | |
| ι | 2920,2860, | (3H, s), 3,87 (1H, | ||||
| ^S^^NH^ | 1765,1570 | dd), 4,30 (1H, m), | ||||
| Z | 4,62 (2H, ABq), | |||||
| 5,62 (1H, d) | ||||||
| FCE 229233) | A | _ | 3420,3300, | 1,38(3H,d), 3,92 | ||
| 3180,2960, | (1H7 dd), 4,28 (1H, | |||||
| 2920,2860, | m), 4,42 (2H, s), | |||||
| 1765,1560 | 5,64 (1H, d) | |||||
| AM 5441/563) | B | 314 | 1765,1605 | 1 ~ | ||
| FGE 229883) | β | 315 | 3400-1770, | |||
| 1695,1610 | ||||||
- 88 -
Fortsetzung der Tabelle
| FCE 228623) | Ν | I | A | 316 | 3430,2960, | 1,26(3H,d), 3,23 |
| 2920,2850, | (2H,t), 3,84 (1H, | |||||
| 11 | 2250,1765, | dd,J=1,4 und | ||||
| CH2CH2CN | 1615 | 6Hz), 4,20 (1H, | ||||
| m), 4,54 (2H, | ||||||
| ABq, J=14,2Hz), | ||||||
| Trenn. d. Innenli | ||||||
| nien 12Hz), 4,8 | ||||||
| (2H, t), 5,58 (1H,d, J=1,4Hz) |
||||||
2)
3)
Während der Synthese war die Carboxygruppe am heterocyclischen Thiol als deren Allylester geschützt.
Isoliert als inneres Salz mit dem 3-Penemcarboxylatanion.
Isoliert als das Kaliumsalz durch Verwendung von Kaliumäthylhexanoat.
Beispiel 66: Gemäß analogen Verfahren wie in den Beispielen 58 bis 61 beschrieben, wurden die im folgenden
angeführten Verbindungen hergestellt: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-methylimidazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
als Natriumsalz isoliert; UV (H2O): Xmax 315 nm .
NMR (200 MHz, D3O): δ ppm 1,21 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,72 (3H,
s), 3,76 (1H, dd, J=1,4 und 6 Hz), 4,13 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der Innenlinien 36 Hz), 4,14 (1H, m), 5,51 (1H, d,
J=1,4 Hz), 7,04 und 7,21 (jeweils 1H, d, J=I,3 Hz).
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl)-2-[1-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
als Natriumsalz isoliert;
UV (H.,0) : > 256 und 314
UV (H.,0) : > 256 und 314
Durch Ersetzen von Natriumäthylhexanoat durch einen molaren
Überschuß an Essigsäure wurden die oberwähnten Verbindungen als die freien Säuren isoliert. Außerdem wurden die folgenden
ebenfalls hergestellt:
• 09 «on · * ·
• * 5? β (S β · λ α υ « a
- 89 -
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(3-amino-1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
UV (H0O): Am=v 262 und 310 nm, und
UV (H0O): Am=v 262 und 310 nm, und
Z III α. Χ
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäurej
UV (H2O):
330 nm
MS (FD) m/e 345 (M+).
erfordert M 345.
Beispiel 67: Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl]-2-(1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat
OTBDMS
COO-CH2-CH=CH2
ICOO-CH2-CH=CH2
Eine Lösung von 0,45 g 4.(R) - (1, 2,4-Triazol-5-yl) -thioacetylthio-3
(S)-Ci (R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl)-1-(1-allyloxycärbonyl)-1-triphenylphosphor
any lidenmethyl— azetidin-2-on in 50 ml Toluol wurde 3 h unter Stickstoffatmosphäre am
Rückfluß gehalten.
Kurze Säulenchromatographie auf Silikagel mit Dichlormethan: Äthylacetat (8:2) als Eluierungsmittel ergab O725 g reine
Titelverbindung.
NMR (CDCl3): 6 ppm 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,35 (3H,
d, J=7 Hz), 3,88 (1H, dd, J=2 und 5 Hz), 4,25 (1H, m), 4,6
(4H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,50 (1H, d, J=2 Hz), 5,6-6,1 (1H,
m) , 8,17 (1H, br. s) .
Beispiel 68: Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat
&.O\jo
- 90 -
OTBDMS H
SCOO-CH- -CH=CH
H COO-CH0-CH=CH,
Eine Lösung von 0,380 g der in Beispiel 67 erhaltenen Verbindung in 8 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,5 ml Essigsäure
und 0,6 9 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat behandelt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war (TLC-Überwachung)
(14-24 h) . Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und dann chromatographiert (SiO2~Säule, Äthylacetat-Cyclohexan-Mischungen,
wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
IR (CHCl3-FiIm) 3380 br., 1785, 1715 cm"1.
IR (CHCl3-FiIm) 3380 br., 1785, 1715 cm"1.
Beispiel 69: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-penem-S-carbonsäure-natriumsalz
SCOOCH-CH=CH2
Eine Lösung von 0,2g des in Beispiel 68 erhaltenen Allylesters
in 1 ml Tetrahydrofuran wurde aufeinanderfolgend mit 0,07 g Triphenylphosphin und 0,07 g Tetrakis(triphenylphosphin)
-palladium(O) und nach einigen wenigen min mit 2,1 ml einer 0,5 M Lösung von Natriumäthylhexanoat in 1:1
THF/Dichlormethan behandelt. Nach 15 min Rühren wurde Äthyläther
zugesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines gelblichen Pulvers ausgefällt wurde, das durch Filtration
gesammelt, mehrere Male mit Dichlormethan gewaschen und im
Vakuum getrocknet wurde, UV (H0O):
IR (KBr)
λ 314 nm
max
-1
ο 1765 und 1620 br. cm
"max
Beim Arbeiten auf analoge Weise und ausgehend von den geeigneten gemäß dem in den Beispielen 6 7 und 68 erhaltenen
Zwischenprodukten wurden auch die in den Beispielen 38, 42, 44, 48, 49, 56, 57, 65 und 66 erwähnten Verbindungen erhalten.
Beispiel 70: Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat
CO2CH2OCOCH3
OTBDMS H
A. Eine Lösung von 3,1 g Natrium(5R76S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]
-2- d-methyl-1 ,^,S^-tetrazol-S-yl) -thiomethylpenem-3-carboxylat
in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurde über Nacht in Anwesenheit von 2,2 g Brommethylacetat gehalten.
Nach weiteren 2 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Kochsalzlösung und Äthylacetat aufgeteilt.
Nach mehrmaligem Waschen mit Kochsalzlösung wurde die organische Phase getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand
erhalten wurde, der mit Äthyläther/Petroläther zerrieben wurde? es wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
w · tt« · · 4 ·
- 92 -
IR (KBr): 1795, 1760, 1720 cm""1
NMR (Aceton dg): 6 ppm (u.a.) 1,25 (3H, d), 2,06 (3H, s),
3,75 (1H, dd), 5,83 (2H, ABq), 5,69 (1H, d, J=1,5 Hz).
B. Eine Lösung von 1 g Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-
yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat (erhalten wie in Beispiel
30 beschrieben) in trockenem THF wurde 20 h bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1 ml Essigsäure und 1,5 g
Tetrabutylammoniumfluorid gerührt. Bei Entfernen des Lösungsmittels
und Aufteilen zwischen Äthylacetat und Wasser, gefolgt von Eindampfen, wurde die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 71: Auf analoge Weise, wie in Beispiel 70 A) oder in Beispiel 30 und in Beispiel 70 B) beschrieben,
wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten: Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat,
Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-y1)-thiomethy1-penem-3-carboxylat,
und
Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(tetrazol-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat.
Beispiel 72: Allyl(5R,6S)-6-[1(R) -tert.buty!dimethyl
silyloxy äthyl] -2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
OTBDMS OTBDMS
;OpJJB
131 mg (0,5 mMol) Triphenylphosphin und 78 μΐ (0,5 mMol)
Diäthylazodicarboxylat in 1,8 ml trockenem destillierten
I * «β« 0 V - · β»
- 93 -
Tetrahydrofuran wurden 30 min bei 00C reagieren gelassen.
Zu dieser Mischung wurden 100 mg (0,25 mMol) Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-hydroxymethylpenem-3-carboxylat
in 5 ml THF und bald danach 100 mg (0,4 mMol) Cysteamin-p-nitrobenzylcarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei gerührt wurde. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Äthylacetat/
Cyclohexan), wobei die Titelverbindung als gelblicher Sirup erhalten wurde.
IR (Film): \> „ 1790, 1750, 1710 cm"1
NMR (CDCl3): 6 ppm 0,06 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,32 (3H, d),
2,56 (2H, t, J=7 Hz), 3,40 (2H, t von Dupletts), J=7 Hz),
3,85 (1H, dd, J=2 und 6,5 Hz), 4,0-4,3 (3H, m), 4,65 (2H,
m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=2 Hz),
5,70-6,15 (1H, m), 7,60 und 8,30 (jeweils 2H, d, J=9 Hz).
Beispiel 73: Natrium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(2-aminoäthyl)-thiomethylpenem-S-carboxylat
O^ N
Eine Lösung von 150 mg (0,23 mMol) Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-thiomethylpenem-3-carboxylat
in 2 ml THF wurde 24 h mit 100 μΐ Essigsäure und 165 mg Tetrabutylammoniumfluorid
gerührt. Bei Entfernen des Lösungsmittel und Kurzwegchromatographie wurde Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-^-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-thiomethylpenem-S-carboxyrat
in fast quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses Material wurde in einer Mischung von 1 ml THF und
1 ml Dichlormethan gelöst, worauf 8 mg Tripheny!phosphin
• t* * · · «ft* « 9
• · ·* ♦ · m mm 4«
- 94 -
und 8 mg Tetrakis-triphenylphosphin-Pd(O) unter Argon und
bald danach 36 mg Natriumäthylhexanoat zugegeben wurden.
Nach 5 min Rühren wurde die Mischung mit Äthyläther verdünnt und filtriert, wobei 70 mg Natrium(5R76S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-thiomethyl-
penem-3-carboxylat als weißes Pulver erhalten wurden. Diese Verbindung wurde direkt in einer Mischung von 5 ml
THF und 5 ml pH 7,0 Phosphatpuffer gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre mit 10 % Palladium-auf-Aktivkohle
(zwei Portionen, 50 mg jeweils, in 15 min-Intervall zugesetzt) geschüttelt.
Der Katalysator wurde abfiltriert, die Flüssigkeiten wurden mit Äthylacetat gewaschen und die wässerige
Phase im Vakuum konzentriert und dann auf einer Umkehrphasensäule chromatographiert/ wobei mit Wasser eluiert wurde.
Die produkthaltigen Fraktionen (UV, λ „314 ran) wurden ge-
max
sammelt und gefriergetrocknet, wobei 20 mg der Titelverbindung
erhalten wurden.
IR (KBr) 0 1770, 1610 cm"1
max
max
UV (H20) *max 314
Beispiel 74: Die Umsetzung von Allyl(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-hydroxymethylpenem-3-carboxylat
mit dem geeigneten heterocyclischen Thiol und dem vorgeformten Komplex zwischen Triphenylphospin und Diäthylazodicarboxylat
gefolgt von aufeinanderfolgender Abspaltung der Silyloxy- und Allyloxyschutzgruppen gemäß
den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ergab:
Kalium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl3-2-(pyrazin-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat;
UV (H0O) λ. r 250 (£ 10344) und.
£ ΓΠ3.Χ -
319 ( £ 8682) nitif IR (KBr) v>
3400, 1760, 1600 cm" ;
ItI el X
NMR (D2O) δ ppm 1,26 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,07 (1H, dd, J=1
und 4 Hz), 4r2 (1H, m), 4,54 (2H, s), 5,47 (1H7 d, J=1 Hz),
8,32-8,06 (3H, m, Ar).
• β *
w ft
- 95 -
Kalium(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthy1]-2-(4-äthyl-1,3,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat;
UV (H0O) λ 316 nm (ε5600)>
IR (KBr) s> 3420, 1765, 1600 cm-1 ;
NMR (D2O): δ ppm 1,26 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,42 (3H, t, J=
' 5,6 Hz), 3,77 (IH, dd, J=1,6 und 8,1 Hz), 4,17 (2H, q,
J= 5,6 Hz), 4,2 (1H, m), 4,2 und 4,43 (2H, jeweils d, J=14 Hz), 5,52 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,55 (1H, s).
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(5-carboxymethylthio-i,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dikaliumsalz;
IR (KBr): >?max 3380, 1755, 1610 cm"1; NMR (D2O) δ ppm
1,25 (3H, d), 3,85 (1H, dd, 1,5 und 6 Hz), 3,97 (2H, s), 4,2 (1H, m), 4,55 (2H, s), 5,57 (1H, d, J=1,5 Hz).
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel
i R
, (D
worin R1 Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet;
R- Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist; und Y
a) eine Gruppe -S-Het, wobei Het einen gegebenenfalls substituierten
gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit mindestens einem Heteroatom aus der Gruppe O, S
und N darstellt}
b) eine Formyloxy- oder C2-Cg-Carboxyacyloxygruppe,
wobei die Acylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, C3-Cg-Carboxylacyl,
Amino, Hydroxy oder Mercapto substituiert ist und wobei die Amino-, Hydroxy- und Mercaptogruppen
gegebenenfalls in geschützter Form sein können;
c) eine C..-C.. ,.-Alkoxy- oder C^-C1 2-Alkylthiogruppe,die beide
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Formyl, C -Cg-Acyl, Amino, Hydroxy und Mercapto substituiert sein
können, wobei die Amino-, Hydroxy- und Mercaptogruppen gegebenenfalls in geschützter Form sein können;
d) eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe oder
e) Azido darstellt,
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salzen dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
(ID
_ ο —
worin R1 und R~ die obige Bedeutung haben und L Chlor, Brom
oder eine freie oder aktivierte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-H , (III)
worin Y die obige Bedeutung hat, oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon umsetzt und, wenn gewünscht,
eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, wenn gewünscht, eine freie Verbindung
der Formel (I) in ein Salz überführt oder, wenn gewünscht, eine freie Verbindung der Formel (I) aus einem Salz hievon
freisetzt und/oder, wenn gewünscht, eine Mischung von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren trennt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) einsetzt, worin
die aktivierte Hydroxygruppe L eine Hydroxygruppe ist, die in Form eines reaktionsfähigen Esters oder reaktionsfähigen Komplexes
oder reaktionsfähigen Acetals aktiviert ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähigen Ester einen Ester mit einer
SuIfon-, Phosphor- oder Carbonsäure einsetzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähigen Komplex einen Komplex einsetzt,
der ein Derivat von dreiwertigem Phosphor und einem Cj-Cg-Alkylester der Azodicarbonsäure umfaßt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Acetal das gemischte Acetal
zwischen der Verbindung der Formel (II), worin L Hydroxy ist, und Neopentylalkohol und Dimethylformamid einsetzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
net, daß man als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der
Formel (III) ein solches einer Verbindung der Formel (III) ein-
setzt, worin Y eine Gruppe -S-Het ist, und der Komplex zwischen dem Disulfid hievon Het-S-S-Het und einem Aryl- oder
Cj-Cg-Alkylderivat von dreiwertigem Phosphor ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
net, daß man als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel (III) ein solches einer Verbindung der Formel (III)
einsetzt, worin Y Formyloxy oder ein Carboxy-C„-Cfi-acyloxy
bedeutet, und ein Halogenid oder das Anhydrid oder gemischte Anhydrid der entsprechenden Carbonsäure ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II), worin L Chlor
oder Brom oder eine Hydroxygruppe, die in Form eines reaktionsfähigen
Esters mit einer Sulfon- oder Phosphorsäure aktiviert ist, mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz hievon
umsetzt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Gruppe -S-Het oder
C -Ci2-Alkylthio ist, wie in Anspruch 1 definiert,dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel (II), worin L eine Hydroxygruppe ist, die in Form eines reaktionsfähigen
Esters mit einer Carbonsäure oder in Form eines reaktionsfähigen Komplexes oder in Form eines reaktionsfähigen Acetals aktiviert
ist, mit einer Verbindung der Formel (III), worin Y -S-Het oder Cj-C^-Alkylthio ist, oder einem Salz hievon um-
setzt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Gruppe -S-Het ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
(II) , worin L eine freie Hydroxygruppe ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel (III), worin Y
die Bedeutung -S-Het hat, umsetzt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (I), worin Y Formyloxy oder Carboxy-Cp-Cg-acyloxy
ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) , worin L eine freie Hydroxygruppe ist,
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel
(III), worin Y Formyloxy oder Carboxy-C^-Cg-Acyloxy ist,
umsetzt.
12. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
, (Ia)
COOR.
2»
worin R' C.-Cg-Alkyl substituiert durch freies oder geschütztes
Hydroxy darstellt; R„ Wasserstoff oder eineCarboxyschutzgruppe
darstellt; und Y'
1) gegebenenfalls substituiertes Pyridyl; oder
2) eine Gruppe -S-AIk-NH2 , wobei Alk C.-C3-Alkylen ist;oder
3) eine Gruppe -S-Het', wobei Het'
a) 1,3,4-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch
(af) C2-C6-Alkyl;
(b') Cj-C^-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls
in SaIζform befindliche Carboxygruppe;
(c') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxy-
methylthiogruppe; und
R'
(d') eine Gruppe -N<C „ , wobei R' und R" jeweils unab-
(d') eine Gruppe -N<C „ , wobei R' und R" jeweils unab-
hängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-AUCyI sind;
b) 1,2,3-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch
C -C6-Alkyl;
c) 1 ,2,3-Triazolyl substituiert durch C.-C ,--Alkyl;
d) 1,2,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch eine
Gruppe -KK^?,,, wobei R' und R" die obige Bedeutung haben;
e) 1,3,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch
C .J-C6 -Alkyl;
-δι) Imidazolyl gegebenenfalls substituiert durch C-C.--
Alkyl;
g) Thiazolyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch
g) Thiazolyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch
(a') -N<^R„, wobei R' und R" die obige Bedeutung haben;
(b') unsubstituiertes Cj-C^-Alkyl; und
(c') C -C3~Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls
in Salzform befindliche Carboxygruppe;
h) Tetrazolyl gegebenenfalls substituiert durch (a') unsubstituiertes Cj-Cg-Alkyl; oder
(b') C1-C3-AIkYl substituiert durch
(i) gegebenenfalls in Salzform befindliches
Carboxy,
(ii) gegebenenfalls in Salzform befindliches SuIfο oder Sulfoamino,
(iii) Cyano,
(iv) Carbamoyl,
(iv) Carbamoyl,
(ν) -Ν<^,, , wobei R' und R" die obige Bedeutung
haben, und
(vi) Tetrazolyl;
(vi) Tetrazolyl;
i) Pyrazinyl substituiert durch C -C6-Alkyl oder C.-Cg-
Alkoxy;
j) 5-Oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinyl und 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazinyl, beide gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-AIkYl; oder
j) 5-Oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinyl und 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazinyl, beide gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-AIkYl; oder
k) Tetrazol-pyridazinyl gegebenenfalls substituiert durch
(a') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxygruppe oder
R'
(b') eine Gruppe -N\%jn, wobei R' und R" die obige Bedeutung haben, .
(b') eine Gruppe -N\%jn, wobei R' und R" die obige Bedeutung haben, .
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Y' eine Gruppe -S-Het'
ist, wobei Het' 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl substituiert durch
C.-C6-Alkyl in Stellung 1 ist, R^ eine andere Bedeutung als
a-Hydroxyisopropyl hat,
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze.
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze.
13. Eine Verbindung der in Anspruch 12 angegebenen Formel (Ia), worin R'. ct-Hydroxyäthyl ist, wobei die Hydroxygruppe
gegebenenfalls geschützt ist, R2 Wasserstoff oder eine
Carboxysehutζgruppe darstellt und Y1 eine Gruppe -S-Het' ist,
wobei Het' einer der in Anspruch 12 unter (a) bis (k") angeführten
heterocyclischen Ringe ist, und deren pharmazeutisch oder Veterinärisch annehmbare Salze.
14. Eine Verbindung der Formel (Ia) gemäß Anspruch 13,
wobei diese Verbindung das (5R,6S)-Isomer ist und worin sich das die freie oder geschützte Hydroxygruppe tragende C-Atomin der
lA-Hydroxyäthylgruppierung in der R-Konfiguration befindet.
15. Eine Verbindung aus der folgenden Gruppe: (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[(2-amino-1,3 ,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[(5-carboxymethylthio-1,3,4-
thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-]1-(2-aminocarbonyläthyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-S-carbonsäurey
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4-
tetrazol-S-yl-thiomethyl-penem-S-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthy1]-2-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-
1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-carboxymethyl-1,2,3,4-
tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6 S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-[1-(2-carboxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazo1-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-sulfomethyl-1,2,3,4-
tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R, 6S) -6- [ 1 (R) -Hydroxyäthyl] -2- (4-carboxymethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
· a
— 7 —
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-
yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[1 (R) -Hydroxy äthyl] -2- (8-carboxytetrazol[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1 (R)-Hydroxyäthyl]-2-(8-aminotetrazol[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)-thiomethyl-penem-S-carbonsäure
;
(5R,6S)-6- [ 1 (R) -Hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,
2,4-triazin-3-yl) -thiomethyl-penem-S-carbonsäure;
(5R,6S) -6- [1 (R) -Hydroxyäthyl] -2- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
,2,4-triazin-3-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-aminothiazol-5-yl)-thiomethyl-penem-S-carbonsäure
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze.
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze.
16. Die Verbindung (5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hydroxyäthyl]-2-
[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carbonsäure
und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze.
17. Die Verbindung (5R,6S)-6-[1 (R)-Hydroxyäthyl]-2-
(ß-aminoäthyl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure und deren pharmazeutisch
oder Veterinärisch annehmbare Salze.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 12 angegebenen Formel (Ia), welches dem Verfahren
von Anspruch 1 entspricht.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
in Anspruch 12 angegebenen Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
worin R'.,, R2 unc^ Y' ^ie in Anspruch 12 angegebene Bedeutung
haben und Ph Phenyl darstellt, cyclisiert und, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (Ia) in eine andere
Verbindung der Formel (Ia) und/oder, wenn gewünscht, eine freie Verbindung der Formel (Ia) in ein Salz überführt oder aus einem
Salz derselben eine freie Verbindung freisetzt und/oder, wenn gewünscht, eine Mischung von Isomeren der Formel (Ia) in
die einzelnen Isomeren trennt.
20. Pharmazeutische oder veterinärische Zusammen-
setzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen geeigneten Träger
und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (Ia), wie in Anspruch 12 angegeben,
oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Salz hievon enthält.
21. Eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen
Formel (II), worin L eine Hydroxygruppe ist, die in Form eines
reaktionsfähigen Esters mit einer Sulfonsäure aktiviert ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8210410 | 1982-04-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3312393A1 true DE3312393A1 (de) | 1983-10-13 |
Family
ID=10529606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19833312393 Ceased DE3312393A1 (de) | 1982-04-08 | 1983-04-06 | Substituierte penemderivate und neues verfahren zu deren herstellung |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4577016A (de) |
| JP (1) | JPS58185591A (de) |
| KR (1) | KR840004434A (de) |
| AT (1) | AT381943B (de) |
| AU (1) | AU563030B2 (de) |
| BE (1) | BE896401A (de) |
| CA (1) | CA1269364A (de) |
| CH (1) | CH655933A5 (de) |
| CS (1) | CS235317B2 (de) |
| DE (1) | DE3312393A1 (de) |
| DK (1) | DK153583A (de) |
| ES (2) | ES521277A0 (de) |
| FI (1) | FI77866C (de) |
| FR (1) | FR2524889B1 (de) |
| GR (1) | GR77451B (de) |
| HU (1) | HU194888B (de) |
| IE (1) | IE54940B1 (de) |
| IL (1) | IL68307A (de) |
| IT (1) | IT1212083B (de) |
| LU (1) | LU84738A1 (de) |
| NL (1) | NL8301169A (de) |
| NO (2) | NO831160L (de) |
| NZ (1) | NZ203788A (de) |
| PH (1) | PH21161A (de) |
| PT (1) | PT76506B (de) |
| SE (1) | SE454176B (de) |
| SU (1) | SU1299512A3 (de) |
| YU (1) | YU45884B (de) |
| ZA (1) | ZA832385B (de) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051110A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-03-22 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 家畜のケト−ジス治療剤 |
| GB8416652D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4663451A (en) * | 1985-05-09 | 1987-05-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the synthesis of penems and penams |
| GB8509180D0 (en) * | 1985-04-10 | 1985-05-15 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| CA1339860C (en) * | 1985-06-17 | 1998-05-12 | Tsunehiko Soga | Derivatives of penem |
| GB8605549D0 (en) * | 1986-03-06 | 1986-04-09 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
| US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0013067A1 (de) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclische beta-Lactam antibakterielle Mittel, ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte zur Verwendung in solchen Verfahren |
| DE2950913A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-07-31 | Bristol Myers Co | Neue substituierte penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| DE3006273A1 (de) * | 1979-02-24 | 1980-09-04 | Erba Farmitalia | Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| JPS57179190A (en) | 1981-04-27 | 1982-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel penem compound |
| EP0069373A1 (de) * | 1981-07-08 | 1983-01-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | (5R,6R)-Penem Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung |
| EP0115969A1 (de) * | 1983-02-10 | 1984-08-15 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Penem-Verbindungen, ihre Herstellung, sie enthaltende Präparate und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Bakterien |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4301074A (en) * | 1977-11-17 | 1981-11-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4182711A (en) * | 1978-04-27 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents of the β-lactam type |
| AT365594B (de) * | 1978-11-24 | 1982-01-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten |
| US4282150A (en) * | 1978-12-18 | 1981-08-04 | Bristol-Myers Company | 2,6-Disubstituted penem compounds |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| ZA80993B (en) * | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Erba Farmitalia | -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
| US4386029A (en) * | 1979-10-29 | 1983-05-31 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of antibiotics |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| SU1389680A3 (ru) * | 1981-12-11 | 1988-04-15 | Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами |
| GB2118181B (en) * | 1982-04-08 | 1986-07-30 | Erba Farmitalia | Substituted penem derivatives and new process for their preparation |
| US4435412A (en) * | 1982-11-29 | 1984-03-06 | Schering Corporation | 5R,6S,8R-2-(1-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid |
| AU563157B2 (en) * | 1982-12-08 | 1987-07-02 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 2-thiacephems and (5r) penems derivatives |
-
1983
- 1983-03-29 NO NO831160A patent/NO831160L/no unknown
- 1983-03-31 NL NL8301169A patent/NL8301169A/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-04-04 PH PH28731A patent/PH21161A/en unknown
- 1983-04-04 GR GR70976A patent/GR77451B/el unknown
- 1983-04-04 US US06/481,924 patent/US4577016A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-05 YU YU79883A patent/YU45884B/sh unknown
- 1983-04-05 FR FR8305506A patent/FR2524889B1/fr not_active Expired
- 1983-04-05 AT AT0119483A patent/AT381943B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 FI FI831148A patent/FI77866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ZA ZA832385A patent/ZA832385B/xx unknown
- 1983-04-06 AU AU13178/83A patent/AU563030B2/en not_active Ceased
- 1983-04-06 DE DE19833312393 patent/DE3312393A1/de not_active Ceased
- 1983-04-06 CA CA000425294A patent/CA1269364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-06 IL IL68307A patent/IL68307A/xx unknown
- 1983-04-06 PT PT76506A patent/PT76506B/pt unknown
- 1983-04-06 DK DK153583A patent/DK153583A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-06 ES ES521277A patent/ES521277A0/es active Granted
- 1983-04-06 NZ NZ203788A patent/NZ203788A/en unknown
- 1983-04-06 JP JP58059419A patent/JPS58185591A/ja active Pending
- 1983-04-07 KR KR1019830001450A patent/KR840004434A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-04-07 CH CH1881/83A patent/CH655933A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 SE SE8301924A patent/SE454176B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 SU SU833578901A patent/SU1299512A3/ru active
- 1983-04-07 CS CS832505A patent/CS235317B2/cs unknown
- 1983-04-07 IT IT8320495A patent/IT1212083B/it active
- 1983-04-07 HU HU831208A patent/HU194888B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 LU LU84738A patent/LU84738A1/fr unknown
- 1983-04-07 IE IE794/83A patent/IE54940B1/en unknown
- 1983-04-07 BE BE0/210506A patent/BE896401A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-12-13 ES ES528017A patent/ES8506022A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-05-30 NO NO842177A patent/NO842177L/no unknown
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,688 patent/US4729990A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2950913A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-07-31 | Bristol Myers Co | Neue substituierte penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| EP0013067A1 (de) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclische beta-Lactam antibakterielle Mittel, ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte zur Verwendung in solchen Verfahren |
| DE3006273A1 (de) * | 1979-02-24 | 1980-09-04 | Erba Farmitalia | Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| JPS57179190A (en) | 1981-04-27 | 1982-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel penem compound |
| EP0069373A1 (de) * | 1981-07-08 | 1983-01-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | (5R,6R)-Penem Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung |
| EP0115969A1 (de) * | 1983-02-10 | 1984-08-15 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Penem-Verbindungen, ihre Herstellung, sie enthaltende Präparate und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Bakterien |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| J.Antibiotics 35 (1982) 1248-1251 * |
| J.Antibiotics 36 (1983) 938-941 * |
| J.Antibiotics 37 (1984) 685-688 * |
| JP-Kokai 57-179190 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4477662A (en) | 2-Substituted thio carbapenem derivatives | |
| DE3312393A1 (de) | Substituierte penemderivate und neues verfahren zu deren herstellung | |
| EP0251330A2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| DE3111159A1 (de) | (alpha),ss-disubstituierte acrylamidocephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| GB2118181A (en) | Substituted penem derivatives and new process for their preparation | |
| KR930007415B1 (ko) | 페넴 화합물의 제조방법 | |
| DE3344317C2 (de) | ||
| EP0110826B1 (de) | 6-Hydroxyniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| CH651037A5 (de) | Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2537809A1 (de) | In 3-stellung substituierte 7-(alpha- hydroxy-arylacetamido)-3-cephem-4-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0049855A2 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| EP0112283B1 (de) | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| DE3007685A1 (de) | Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3115935A1 (de) | Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel | |
| EP0125207A1 (de) | 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| CH661730A5 (de) | Penemcarbonsaeuren und verfahren zu deren herstellung. | |
| GB2162185A (en) | New process for preparation of substituted penem derivatives | |
| DE3823612A1 (de) | Substituierte 6-alkyl-2-pyridyl-penem-3-carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen | |
| US5480880A (en) | Penem derivatives | |
| DE3707124A1 (de) | Penemderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| EP0201459A1 (de) | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3686777T2 (de) | Penemderivate. | |
| DE3200400A1 (de) | Cephalosporin-derivate | |
| DE3045331A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3047483A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8131 | Rejection |