DE3707124A1 - Penemderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung - Google Patents

Penemderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung

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DE3707124A1
DE3707124A1 DE19873707124 DE3707124A DE3707124A1 DE 3707124 A1 DE3707124 A1 DE 3707124A1 DE 19873707124 DE19873707124 DE 19873707124 DE 3707124 A DE3707124 A DE 3707124A DE 3707124 A1 DE3707124 A1 DE 3707124A1
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Germany
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hydroxyethyl
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penem
compound
carboxylate
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DE19873707124
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Ettore Perrone
Marco Alpegiani
Angelo Bedeschi
Franco Zarini
Bruna Costantino Della
Giovanni Franceschi
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Penemverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthalten pharmazeutische und veterinärmedizinische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Penemderivate der folgenden Formel I:
worin
R1 Wasserstoff oder eine C1-C3-Alkylgruppe, entweder unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer freien oder geschützten Hydroxygruppe und Halogenatomen, bedeutet,
R2 eine freie oder veresterte Carboxygruppe oder ein Carboxylatanion bedeutet,
W einen
oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
Y eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylengruppe bedeutet,
Q ausgewählt wird unter
  • (a) Halogen oder Cyano;
    (b) Hydroxy, Mercapto oder Amino, gegebenenfalls frei oder in geschützter Form;
    (c) einer C1-C4-Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylaminogruppe;
    (d) einer Aryloxy-, Arylthio- oder Arylaminogruppe;
    (e) einer gegebenenfalls substituierten Heterocyclyloxy-, Heterocyclylaminogruppe;
    (f) einer gegebenenfalls substituierten Heterocyclylthiogruppe;
    (g) einer C1-C4-Acyloxy-, Acylthio- oder Acylaminogruppe;
    (h) einer Imidogruppe;
    (i) einer Carbamoyloxy-, Carbamoylthio- oder Ureidogruppe; und
    (l) einer quaternären Ammoniumgruppe
  • worin
    • (α) R3, R4, R5 je unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten; oder
      (β) R3 die oben bei (α) gegebene Bedeutung besitzt und R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bedeuten, wobei eine solche Gruppe gegebenenfalls an einen Phenylring oder an einem 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring kondensiert sein kann; oder
      (γ) R3, R4, R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls substituierte Azabicyclo- oder Azatricyclogruppe bedeuten; oder
      (δ) R3, R4, R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls substituierte Pyridinium-, Pyrazolium- Pyrazinium- oder Pyridaziniumgruppe bedeuten, wobei eine solche Gruppe gegebenenfalls an einem Phenylring oder an einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring kondensiert sein kann,
      und ihre pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salze.
Die Erfindung betrifft alle geometrischen und optischen Isomeren der Verbindung der Formel I, entweder als isomere Gemische oder in Form der individuellen getrennten Isomeren. Bevorzugt besitzen die Verbindungen der Formel I eine (5R,6S)-Konfiguration. Die bevorzugte R1-Gruppe ist eine (α-Hydroxy)ethylgruppe und besitzt eine (IR)-Konfiguration, d. h. eine R-Konfiguration an dem α -Kohlenstoffatom der Ethylgruppe.
Wie bereits angegeben, sind die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel I ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Diese Salze können Salze mit anorganischen Basen, wie beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere mit Natrium- und Kaliumhydroxiden, und Salze mit organischen Basen, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Benzylamin oder Collidin, einschließlich von Aminosäuren, wie z. B. Lysin oder Procain, sein. Die Erfindung betrifft weiterhin die inneren Salze, d. h. Zwitterionen.
Wenn R2 eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, kann sie auf unterschiedlichen Carboxy-Schutzgruppen zusammen mit dem -COO-Molekülteil gebildet sein. Beispiele für solche Carboxy-Schutzgruppen sind insbesondere C1-C6-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, halosubstituierte C1-C6-Alkylgruppen, beispielsweise 2,2,2-Trichlorethyl, C2-C4-Alkenylgruppen, beispielsweise Allyl, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, beispielsweise Phenyl und p-Nitrophenyl, gegebenenfalls substituierte Aryl-C1-C6- Alkylgruppen, beispielsweise Benzyl, p-Nitrophenyl und p-Methoxybenzyl, Aryloxy-C1-C6-Alkylgruppen, beispielsweise Phenoxymethyl, oder Gruppen, wie Benzhydryl, o-Nitrobenzhydryl, Acetonyl, Trimethylsilyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl und Dimethyl-tert.-butylsilyl.
Die Definition der Carboxy-Schutzgruppe umfaßt ebenfalls irgendwelche Reste, wie beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Phthalididyl, die zu einer Estergruppe führen, von der bekannt ist, daß sie in vivo hydrolysieren und günstige pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
In der vorliegenden Anmeldung umfaßt der Ausdruck "Alkylen" bevorzugt eine Methylen- oder Ethylengruppe, "Alkenylen" ist bevorzugt eine Allylgruppe, "Alkinylen" ist bevorzugt eine Propargylgruppe.
Halogen ist bevorzugt Fluor oder Chlor.
Die Alkylgruppe, einschließlich der aliphatischen Molekülteile von Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino und von Alkanoylgruppen, ist bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl.
Der Ausdruck "Aryl" umfaßt bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Phenylring.
Der heterocyclische Ring kann gesättigt oder ungesättigt sein, und er kann 5 oder 6 Glieder umfassen, und er kann von 1 bis 4 Heteroatomen enthalten, ausgewählt unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen.
Die bevorzugte Imidogruppe ist eine 5- oder 6-gliedrige cyclische Imidogruppe, die gegebenenfalls an einen Benzol- oder Pyridinring kondensiert ist.
Die Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen können durch eine Schutzgruppe geschützt sein, die beispielsweise ausgewählt wird unter eine gegebenenfalls substituierten Acrylgruppe, einem anorganischen Rest, einer Triarylmethylgruppe, einer Silylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten Alkoxycarbonylgruppe oder einer Pyranylgruppe. Bevorzugte Schutzgruppen der obigen Funktionen sind p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Dimethyl- tert.-butylsilyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl, Trimethylsilyl, Nitro, Pyranyl, 2-Methoxy-2-propyl, Triphenylmethyl, para-Methoxytriphenylmethyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, para-Bromphenacyl.
Bevorzugt Substituenten für die heterocyclischen Gruppen unter (e) und (f) oben und für die R3-, R4-, R5-Gruppen unter (l) oben werden ausgewählt aus der Klasse (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) C1-C4-Alkoxy, (d) C1-C4-Alkylthio, (e) einer Gruppe
worin jeder der Substituenten R6 und R7 unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, (f) Sulfo, (g) -COOR6, worin R6 die oben gegebene Definition besitzt, (h) -CONR6R7, worin R6 und R7 die oben gegebenen Definitionen besitzen, (k) Carbamoyloxy, (l) eine Hydroxyminomethyl-(HO-N=CH-)- oder Methoxyminoethyl-(CH3O-N=CH-)-Gruppe, (m) eine Formamido- oder Acetamidogruppe, (n) eine Formyloxy- oder Acetoxygruppe, (o) eine C1-C4-Alkanoylgruppe, (p) eine Nitrogruppe, (q) eine Oxogruppe und (r) eine C1-C4-Alkylgruppe, entweder unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt von (a) bis (q), wie oben angegeben.
In der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "Halogen" bevorzugt Fluor- und Chloratome, er umfaßt jedoch ebenfalls Jod- und Bromatome.
Eine C1-C4-Alkylgruppe ist bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Eine C1-C4-Alkoxygruppe ist bevorzugt Methoxy oder Ethoxy.
Eine C1-C4-Alkylthiogruppe ist bevorzugt Methylthio oder Ethylthio.
Eine C1-C4-Alkanoylgruppe ist bevorzugt Acetyl oder Propionyl.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 eine (α-Hydroxy)ethylgruppe bedeutet,
W die oben gegebene Definition besitzt,
Y Methylen-CH2-, Ethylen-CH2CH2- oder Propylen- CH2CH2CH2- bedeutet,
Q ausgewählt wird unter
  • (a′) einem Halogenatom, bevorzugt Fluor oder Chlor;
    (b′) Hydroxy, Mercapto oder Amino;
    (c′) einer Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylaminogruppe;
    (d′) einer Aryloxy-, Arylthio-, Arylaminogruppe, ausgewählt unter den folgenden worin Z für Sauerstoff, Schwefel oder -NH- steht, und R8 entweder Wasserstoff oder einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Carboxy, Carbamoyl oder Carbamoyloxy, bedeutet.
  • (e′) einer Heterocyclyloxy- oder Heterocyclylaminogruppe, ausgewählt unter den folgenden: worin Z′ für Sauerstoff oder -NH- steht,
    (f′) einer Heterocyclylthiogruppe, ausgewählt unter den folgenden worin Z die oben gegebene Definition besitzt, und R′ eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet;
    (g′) einer Gruppe der Formel Z (h′) einer Imidogruppe, ausgewählt unter den folgenden worin Z die oben gegebene Definition besitzt;
    (i′) einer Carbamoyloxygruppe oder einer Ureidogruppe und
    (l′) einer Ammoniumgruppe, ausgewählt unter den folgenden worin Z die oben gegebene Definition besitzt; und
R2 Natrium- oder Kaliumcarboxylat bedeutet; oder, wenn Q ein quaternäres Ammoniumkation, wie oben unter (l′) angegeben, bedeutet, R2 das Carboxylatanion-Gegenstück bedeutet.
Spezifische Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Säuren, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, entweder als solche oder als ihre Kalium-, Natrium- oder inneren Salze.
Tabelle I
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I durch thermische Cyclisierung einer Verbindung der Formel II
erhalten werden, worin R1, W, Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, R2 eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, R9 eine niedrige Alkoxygruppe, bevorzugt Methoxy oder Ethoxy, oder Aryl, bevorzugt Phenyl, bedeutet und L ein Halogen oder freies oder geschütztes Hydroxy bedeutet, wobei die Cyclisierung beispielsweise gemäß dem Verfahren durchgeführt wird, wie sie in J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8214 oder Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 768 beschrieben wurden.
Die entstehende Verbindung der Formel I worin Q Halogen oder eine Hydroxygruppe bedeutet, können in eine andere Verbindung der Formel I durch Behandlung, gegebenenfalls nach Aktivierung der Hydroxygruppe mit einer Verbindung der Formel III:
Q-H (III)
überführt werden, worin Q die oben gegebene Definition besitzt, oder ein Salz davon. Zusätzlich können Verbindungen der Formel I, worin Q eine Acyloxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, W, Q die oben gegebenen Definitionen besitzen, und Q eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Acylchlorid, Anhydrid oder Isocyanat entsprechend solcher Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin Q eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, wie sie oben unter (l) definiert wurden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, W, Y die oben gegebenen Definitionen besitzen und Q ein Halogen oder eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem organischen tertiären oder aromatischen Amin der Formel IV:
worin R5, R6, R7 die oben gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt werden.
Wenn in einer Verbindung der Formel I die Hydroxygruppe, welche Q darstellt, aktiviert wird, ist es eine Hydroxygruppe, die in Form eines reaktiven Esters oder eines reaktiven Komplexes aktiviert ist. Ein reaktiver Ester kann ein Ester mit einer Sulfonsäure, beispielsweise Methansulfon- oder Trifluormethansulfonsäure, sein. Ein reaktiver Komplex kann ein Komplex mit eine Additionsprodukt aus einem Phosphin und einem Azodicarboxylat, beispielsweise ein Komplex mit dem Additionsprodukt von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, sein. Wenn in der Verbindung der Formel II R1 eine C1-C4-Gruppe, substituiert durch Hydroxy, bedeutet, ist das Hydroxy bevorzugt geschützt, und eine besonders bevorzugte Schutzgruppe ist tert.-Butyldimethylsilyl. Ein Salz einer Verbindung der Formel III kann ein Salz mit einer anorganischen Base, wie mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, oder ein Salz mit einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, sein. Die Reaktionen, die oben angegeben wurden und welche zu einer Verbindung der Formel I führen, können in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, bei Temperaturen bevorzugt zwischen etwa -70 und +40°C, normalerweise zwischen -20 und +10°C, durchgeführt werden. Manchmal, beispielsweise wenn die Verbindung der Formel III als solche verwendet wird, kann die Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, günstig sein.
Alternativ können die Verbindung der Formel I gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung der Formel V
worin R1, R2, L die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel VI
H-W-Y-CH2-Q (VI)
worin W, Y, Q die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder mit einem Salz davon umgesetzt wird, wobei das Verfahren unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, die ähnlich sind, wie sie für die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I beschrieben worden sind.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel I, worin W eine Sulfinylgruppe bedeutet, ebenfalls gemäß einem Verfahren umgesetzt werden, das die Oxidation einer Verbindung der Formel VII
worin R1, R2, Y, Q die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einem organischen oder anorganischen Oxidationsmittel, welches für die Umwandlung eines Sulfids in ein Sulfoxid geeignet ist, umfaßt. Bevorzugt sind solche organischen Oxidationsmittel Persäuren, beispielsweise m-Chlorperoxybenzoesäure, Peressigsäure, Perphthalsäure, oder Alkylhypohalide, beispielweise tert.-Butylhypochlorit. Solche anorganischen Oxidationsmittel sind Kaliumpermanganat, Natriumperiodat, Osmiumtetraoxid oder Wasserstoffperoxid. In einem solchen Verfahren kann irgendein Isomeres der Verbindung der Formel VII an C3 oder die Vinylen-Doppelbindung oder ein Gemisch davon verwendet werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten, normalerweise als Gemisch aus Sulfoxidepimeren. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel VII und den genannten Oxidationsmitteln kann in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, oder in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, oder in einem Gemisch davon, beispielsweise Tetrahydrofuran- Wasser, Methanol-Wasser, Aceton-Wasser, bei Temperaturen bevorzugt im Bereich zwischen etwa -70 und und +40°C, normalerweise zwischen -40 und +10°C, erfolgen.
Die Zwischenprodukte der Formel V sind bekannt und wurden in der britischen Patentanmeldung 21 18 181 A beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel II sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel VII werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, worin R1, R2, L die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel VI, worin Y und Q die oben gegebenen Definitionen besitzen und W Schwefel bedeutet, unter solchen Bedingungen erhalten, die ähnlich sind, wie sie für die Umwandlung der Verbindung der Formel I in andere Verbindungen der Formel I beschrieben worden sind.
Die Reagenzien der Formeln III, IV, VI sind bekannte Verbindungen und können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Überführung einer Verbindung der Formel I in ihr Salz und die mögliche Trennung eines Gemisches aus Isomeren in die einzelnen Komponenten kann nach den folgenden bekannten und üblichen Verfahren erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel mit breitem Spektrum.
In der folgenden Tabelle ist die Aktivität von zwei typischen Verbindungen der Formel I angegeben.
Tabelle
Bei einer in-vivo-Prüfung nach parenteraler Verabreichung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I einen sehr hohen Grad an therapeutischer Wirksamkeit bei der Behandlung von Infektionen, die sowohl durch grampositive als durch gramnegative Bakterien hervorgerufen werden. Ihre Toxizität ist andererseits völlig vernachlässigbar.
Wegen ihrer hohen antibakteriellen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung von Infektionen des Atmungstrakts, beispielsweise Bronchitis, Bronchopneuma, Pleurisie, bei Leber- und Gallen und Abdomen-Infektionen, beispielsweise Septicemie, bei Infektionen des Harntrakts, beispielsweise Pyelonephritis, Cystitis, bei gynäkologischen Infektionen und Infektionen bei der Geburt, beispielsweise Cervicitis, Endometritis, bei Ohr-, Nasen- und Halsinfektionen, beispielsweise Otitis, Sinusitis, Parotitis, nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Menschen oder Tieren in einer Vielzahl von Dosisformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen, reaktal in Form von Suppositorien, parenteral, beispielsweise intravenös oder intramuskulär (als Lösungen oder Suspensionen), verabreicht werden. Die intravenöse Verabreichung ist bei Unfallsituationen bevorzugt. Sie können weiterhin durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Verneblungsvorrichtungen, intravaginal in Form von beispielsweise Pessarien, oder topisch in Form von Lotionen, Cremes und Salben, verabreicht werden. Die pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I enthalten, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man übliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel verwendet, die beispielsweise für Cephalosporine verwendet werden.
Übliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Cellulose und ähnliche. Tägliche Dosismengen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht können in verschiedenen Tierspezies verwendet werden, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.
Ein bevorzugter Verabreichungsweg für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die parenterale Verabreichung. In diesem Fall können die Verbindungen beispielsweise erwachsenen Menschen in einer Menge im Bereich von etwa 200 mg bis etwa 800 mg pro Dosis, bevorzugt etwa 400 mg pro Dosis, ein- bis viermal täglich, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise sterilem Wasser oder Lidocainhydrochloridlösung für intramuskuläre Injektionen, und sterilem Wasser, physiologischer Salzlösung, Dextroselösung oder bekannten intravenösen Fluiden oder Elektrolyten für intravenöse Injektionen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als antibakterielle Mittel prophylaktisch verwendet werden, beispielsweise in Reinigungs- oder Oberflächen-Disinfektionszubereitungen, beispielsweise in einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gew.-%, wobei diese Verbindungen in an sich bekannten inerten trockenen oder wäßrigen Trägern für die Anwendung durch Waschen oder Sprühen vermischt oder darin suspendiert oder gelöst sind.
Sie sind ebenfalls nützlich als Nährstoffergänzung in Tierfutter.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung "R. T." bedeutet "Raumtemperatur.
Beispiel 1 Stufe A: Ethyl-3-(2-tert.-butyldiphenylsilyloxyethyl)sulfonylpropionat
Eine gerührte Lösung aus 1-mercapto-2-tert.-butyldiphenylsilyloxyethan (10 g) in Acetonitril (50 cc) wird mit einer katalytischen Menge von Natriummethoxid (0,05 g) behandelt. Ethylacrylat (3,4 ml) wird tropfenweise zugegeben, während man die Temperatur unter 20°C hält.
Nach dem Rühren während 10 min bei Raumtemperatur wird Essigsäure (0,2 ml) zugegeben, und die Lösung wird mit CH2Cl2 (80 ml) verdünnt.
90%ige 3-Chlorbenzoesäure (12,1 g) wird portionsweise bei 15 bis 20°C in 20 min zugegeben, dann rührt man weitere 15 min bei Raumtemperatur. Der weiße gebildete Niederschlag (3-Chlorbenzoesäure) wird abfiltriert. Die organische Lösung wird mit CH2Cl2 verdünnt und einmal mit 8%iger wäßriger NaHCO3, zweimal mit Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Eine Chromatographie an einer kurzen Säule an Silicagel mit n-Hexan-Ethylacetat-Gemischen ergibt die Titelverbindung als Öl (11,5 g).
IR (CHCl3) ν max 2920, 2850, 1735 cm-1
NMR (60 MHz, CDCl3) δ ppm 1,10(9H,s); 1,30(3H,t,J=6,0Hz);
2,70-3,73(6H,m); 3,94-4,36(4H,m); 7,2-7,8(10H,m)
Stufe B: (2-tert.-Butyldiphenylsilyloxyethyl)sulfinsäure, Natriumsalz
Natriummethoxid (0,72 g) wird zu einer Lösung von Ethyl- 3-(2-tert.-butyldiphenylsilyloxyethyl)sulfonylpropionat (6 g) in Acetonitril (100 ml) gegeben, und das entsprechende Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatomosphäre während 4 h gerührt.
Der weiße Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert, mit CH3CN gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5 g der Titelverbindung als weißes Pulver.
IR (KBr) n max 2950, 2930, 2850, 1470, 1425, 1385, 1110,
1000-1020, 960 cm-1
NMR (60 MHz, DMSO) δ ppm 1,00(9H,s); 2,27(2H,t,J=6,5Hz);
3,86(2H,t,J=6,5Hz); 7,2-7,7(10H,m)
Stufe C: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-tert.-butyldiphenylsilyloxyethyl)sulfonylmethyl-penem- 3-carboxylat
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat (3,0 g) in trockenem ethanolfreiem Dichlormethan (120 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (1,16 ml) und dann mit Mesylchlorid behandelt. Das Gemisch wird 30 min bei 0°C gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen.
Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel verdampft, wobei man rohes Allyl-(5R,6S)- 6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-methansulfonyloxymethyl- penem-3-carboxylat als Öl erhält; 1R (Film) n max 1793, 1710, 1590, 1360 und 1175 cm-1.
Eine Lösung des obigen Produkts in Dimethylformamid (90 ml) wird bei Raumtemperatur mit (2-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)- sulfinsäure-Natriumsalz (5,9 g) behandelt.
Das entstehende Gemisch wird heftig bei Raumtemperatur während 6 h gerührt und dann in Ethylether/H2O gegossen.
Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch eine kurze Silicagelsäule (230 bis 400 mesh, entsprechend einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,6 bis 0,037 mm, n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei man das Titelprodukt als weiße Kristalle, Fp. 114 bis 116°C, erhält.
IR (KBr) ν max 1790, 1710, 1580 cm-1.
NMR (60 MHz, CDCl3) (inter alia) δ 0,09(6H,s); 0,90 und 1,07(je 9H,s); 1,23(3H,d,J=6Hz); 3,83(1H,dd,J=2 und 5Hz); 5,65(1H,d,J=2Hz); 7,3-7,8(10H,m).
Stufe D: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-tert.-butyldiphenylsilyloxyethyl)sulfonylmethyl- penem-3-carboxylat (2,2 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird nacheinander mit Essigsäure (0,92 ml) und Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (1,58 g) behandelt. Das Gemisch wird 15 min gerührt, dann bei Raumtemperatur 6 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch eine Silicagelsäule unter Eluierung mit n-Hexan-Ethylacetat-Gemischen chromatographiert. Das erste eluierte β-Lactamprodukt, die Titelverbindung, wird in Form weißer Kristalle (1,0 g), Fp. 120 bis 122°C, erhalten.
IR (KBr) ν max 3550, 1790, 1700, 1585 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,06(6H,s); 0,86(9H,s); 1,22(3H,d, J=6,2Hz); 2,61(1H,br,s); 3,35(2H,m); 3,79(1H,dd,J=1,7,4,0 Hz); 4,13(2H,m); 4,25(1H,dg,J=4,0, 6,2Hz); 4,6-4,7(2H,m); 4,04,47, 4,93(2H, je d, J=14,4Hz); 5,26(1H,d,J=11,0Hz); 5,41 (1H,d,J=16,0Hz); 5,69(1H,d,J=1,7Hz); 5,8-6,0(1H,m).
Die zweite, langsamer laufende β-Lactamverbindung wird als wachsartiger Feststoff (280 mg) isoliert und als Allyl-(5R, 6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2-hydroxyethyl)sulfonylmethyl- penem-3-carboxylat indentifiziert.
IR (CHCl3) ν max 1790, 1700, 1595 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,33(3H,d,J=6,4Hz); 3,2-3,4(2H,m); 3,83(1H,dd,J=1,6, 6,2Hz); 4,10(2H,m); 4,23(1H,dq,J=6,2, 6,4Hz); 4,6-4,8(2H,m); 4,48, 4,93(2H, je d,J=14,3Hz); 5,28(1H,d,J=10,4Hz); 5,41(1H,d,J=17,1Hz); 5,71(1H,d,J= 1,6Hz); 5,58-6,0(1H,m).
Stufe E: (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-hydroxyethyl)sulfonylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 11)
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2- hydroxyethyl)sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat (0,25 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Dichlormethan (4 ml) wird unter Rühren mit Triphenylphosphin (25 mg) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) (25 mg) und schnell danach mit Natrium-2-ethylhexanoat (0,11 g) behandelt. Nach dem Rühren während 30 min bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Ethylether (15 ml) behandelt und dann zentrifugiert. Der Rückstand wird in einer geringen Menge an Wasser gelöst und durch eine Umkehrphasensäule (Merck LiChroprep C-18) geleitet, wobei mit destilliertem Wasser eluiert wird. Die das Titelprodukt enthaltenden Frakionen werden gesammelt und eingedampft, wobei man ein weißes Pulver (0,14 g), UF (H2O) g max 256 (ε=5,212) und 314 nm (ε=6,900), erhält.
IR (KBr) ν max 1765, 1600, 1370, 1120 cm-1.
NMR (200 MHz, D2O) δ 1,30(3H,d,J=6,3Hz); 3,54, 4,07 (je 2H, t, J=5,6Hz); 3,98(1H,dd,J=1,6 6,0Hz); 4,26(1H,dq,J=6,0, 6,3Hz); 4,70, 5,13(2H, je d,J=14,1Hz); 5,73(1H,d,J=1,6Hz).
Beispiel 2 Stufe A: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyloxyethyl)- sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat
Trichloracetylisocyanat (0,15 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)sulfonylmethyl-penem-3- carboxylat (0,3 g) in kaltem Wasser (-40°C) Dichlormethan (8 ml) gegeben. Die Temperatur des Gemisches kann sich auf Raumtemperatur erhöhen. Dann wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit THF (8 ml) gelöst und mit Essigsäure (0,6 ml) und Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,75 g) behandelt. Nach 20 h bei Raumtemperatur und 15 h bei 0°C wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch eine Silicagelsäule (230 bis 400 mesh, entsprechend einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,6 bis 0,037 mm, Ethylacetat-Ethylalkohol) geleitet, wobei man 0,24 g der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff erhält.
Stufe B: (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyloxyethyl)-sulfonylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 10)
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2- carbamoyloxyethyl)sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat (0,23 g) in Dichlormethan (10 ml) wird unter Rühren mit Triphenylphosphin (25 ml) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) (25 mg) und sofort danach mit Natrium-2-ethylhexanoat (0,1 g) behandelt. Nach 20 min bei Raumtemperatur wird Ethylether (15 ml) zugegeben. Der feste Rückstand wird nach dem Zentrifugieren und Filtrieren in einer kleinen Menge an Wasser gelöst und durch eine Umkehrphasensäure (Merck LiChroprep RP-18) unter Eluierung mit destilliertem Wasser gereinigt.
Ein Gefriertrocknen der Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, ergibt ein weißes Pulver (0,13 g), UV (H2O) λ max 259 und 313 nm.
IR (KBr) n max 1760, 1715, 1600, 1370, 1340, 1300, 1120, 1080 cm-1.
NMR (200 MHz, D2O) δ 1,32(3H;d,J=6,4Hz); 3,73, 4,52(je 2H, t,J=5,2Hz); 4,01(1H,dd,J=1,6, 6,0Hz), 4,28(1H,dq,J=6,0, 6,4Hz); 4,73, 5,24(2H, je d,J=14,2Hz); 5,75(1H,d,J=1,6Hz).
Beispiel 3
Man arbeitet gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuchsverfahren, verwendet jedoch Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(3-hydroxypropyl)sulfonylmethyl- penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial, wobei man (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(3-carbamyloxypropyl)sulfonylmethyl- penem-3-carboxylat, Natriumsalz (Verbindung 20) erhält.
Beispiel 4 Stufe A: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)-thiomethylen-penem-3-carboxylat
Triphenylphosphin (3,5 mM) und Diethylazodicarboxylat (3,5 mM) in 10 ml trockenem destilliertem Tetrahydrofuran werden 30 min bei 0°C umgesetzt. Zu dem Gemisch gibt man Allyl- (5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-hydroxymethyl- penem-3-carboxylat (1,0 g) in THF (15 ml), und sofort danach wird tropfenweise 1-Mercapto-2-tert.-butyldimethylsilyloxyethan (0,9 g) zugegeben. Die entstehende Lösung wird bei 45°C während 30 min erwärmt. Eine Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und eine Reinigung durch eine Silicagelsäule (230 bis 400 mesh, entsprechend einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,6 bis 0,037 mm, n-Hexan/Ethylacetat) ergibt den tert.-Butyldimethylsilylether des Titelproduktes als gelblichen Sirup (1,2 g).
Eine Lösung des obigen Produkts in Tetrahydrofuran (20 cc) wird mit Essigsäure (0,23 ml) und Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,41 g) behandelt. Nach 2 h wird eine weitere Menge an HOAc (0,32 ml) und TBAF·3H2O (0,57 g) zugegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur weitere 2 h gerührt. Sie wird dann bei -20°C während 15 h stehengelassen. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und die Chromatographie durch eine Silicagelsäule (230 bis 400 mesh, 0,6 bis 0,037 mm, n-Hexan/Ethylacetat) ergibt das Titelprodukt als gelblichen Sirup (0,57 g).
IR (CHCl3) ν max 1780, 1730 nm-1.
Stufe B: (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1-pyrrolidino) ethyl]sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat (Verbindung 3)
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butylmethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)thiomethylen-penem-3-carboxylat (0,092 g) in trockenem ethanolfreiem Dichlormethan (3 ml) wird bei -78°C gekühlt und anschließend mit 1-Methylpyrrolidin (0,085 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,063 ml) behandelt. Das Gemisch wird 15 min in der Kälte gerührt, dann kann es sich in etwa 1/2 h auf Raumtemperatur erwärmen.
Allyl(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- [2-(1-methyl-1-pyrrolidinio)ethyl]thiomethylen-penem-3- carboxylat wird als Rohstoff nach dem Abschrecken mit Wasser, Waschen mit 4%iger wäßriger HCl und Verdampfen der organischen Schicht erhalten: IR (CHCl3) ν max 1780, 1710 cm-1.
Das obige Produkt wird in Dichlormethan bei -20°C gelöst. Nach der Zugabe von 90%iger 3-Chlorperbenzoesäure (0,038 g) wird das entstehende Gemisch 5 min bei -20°C gerührt und dann mit Dimethylsulfid (0,2 ml) abgeschreckt.
Die Lösung wird mit CH2Cl2 verdünnt, zweimal mit Salzlösung, dann mt H2O gewaschen. Man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum einen weißen Schaum. Das rohe bis-geschützte Titelprodukt, das so erhalten wird, wird in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst. Essigsäure (0,2 ml) und Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,2 g) werden zugegeben, und die Lösung wird 20 h in der Dunkelheit bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer minimalen Menge an Dichlormethan gelöst und an SiO2 (230 bis 400 mesh, 0,6 bis 0,037) chromatographiert (flash-chromatographiert), mit CH2Cl2, CH2Cl2-CH3CN, reinem CH3CN und CH3CN-H2O, 30 : 70, in dieser Reihenfolge als Eluierungsmittel (TLC-Analyse: Isopropanol-Essigsäure-Wasser- 5 : 1 : 1, Kieselgel 60 Merck) unterworfen.
Das desilylierte Produkt, Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]- 2-[2-(1-methyl-1-pyrrolidinio)ethyl]sulfinylmethyl- penem-3-carboxylat, 35 mg, wird isoliert und mit Triphenylphosphin (15 mg) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) (15 mg) in einem Gemisch aus Essigsäure (40 µl) und Dichlormethan (4 ml) gerührt. Nach 15 min wird Ethylether (2 ml) zugegeben, und das Gemisch wird durch Zentrifugieren isoliert. Das gesammelte Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen, in einer minimalen Menge an Wasser gelöst und durch Umkehrphasenchromatographie (Wasser und dann Acetonitril- Wasser als Eluierungsmittel; LiChroprep RP-18) gereinigt. Anschließend erfolgt eine Gefriertrocknung der geeigneten Fraktionen, wobei man das Titelprodukt (15 mg) erhält; UV (H2O) λ max 317 nm.
IR (KBr) ν max 1765, 1605 cm-1.
NMR (200 MHz, D2O) δ 1,29(3H,d,J=6,4Hz); 2,26, 3,60(je 4H,m); 3,13(3H,s); 3,5-4,0(4H,m); 3,99(1H,dd,J=1,5, 6,0Hz); 4,26 (1H,dq,J=6,0, 6,4Hz); 4,36, 4,72 und 4,40, 4,76(2H,je d,J=13,6Hz; CH2SO von zwei diastereoisomeren Sulfoxiden); 5,73(1H,d, J=1,5Hz).
Beispiel 5 (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl-2-[2-(4-methyl-4-morpholinio)- ethyl]sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat) Verbindung 4
Das Titelprodukt wird gemäß dem Versuchsverfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben wurde, und unter Verwendung von 4-Methylmorpholin anstelle von 1-Methylpyrrolidin erhalten.
UV (H2O) λ max 261 (ε=3196) und 316 nm (ε=3902)
IR (KBr) ν max 1770, 1610 cm-1.
NMR (200 MHz, D2O) δ 1,30(3H,d,J=6,4Hz); 3,29(3H,s); 3,60, 4,09(je 4H,m); 3,5-4,0(4H,m); 4,0(1H,dd,J=1,6, 4,5Hz); 4,26(1H,dq,J=4,5 6,4Hz); 4,37, 4,74(2H, je d,J=13,4Hz); 5,73, 5,74(1H, je d,J=1,6Hz; H5 von zwei diastereoisomeren Sulfoxiden.
Beispiel 6
Man arbeitet wie in Beispiel 5 beschrieben, ersetzt jedoch Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat durch Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(3-hydroxypropyl)sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat, wobei man erhält:
5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[3-(N-methyl-N-morpholinio)- propyl]sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat (Verbindung 19).
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung des obigen Zwischenprodukts und Verfahrens, jedoch unter Ersatz von N-Methylmorpholin durch Trimethylamin und Pyridin:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[3-(N,N,N-trimethylammonio)- propyl]sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat (Verbindung 17)
und
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[3-(N-pyridinio)propyl]- sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat (Verbindung 18).
Beispiel 7 (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(1-pyridinio)ethyl]- sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat (Verbindung 2)
Das Titelprodukt wird gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei man jedoch Pyridin durch 1-Methylpyrrolidin ersetzt.
UV (H2O) λ max 259 (ε=6620) und 316 nm (ε=4126).
IR (KBr) ν max 1760, 1600 cm-1.
NMR (200 MHz, D2O) δ 1,30(3H,d,J=6,4Hz); 3,6-3,7(2H,m); 3,95(1H,dd,J=1,7, 5,9Hz); 4,25(1H,dq,J=5,9, 6,3Hz); 4,33, 4,72(2H, je d,J=13,6Hz); 5,19 (2H,m); 5,69(1H,d,J=1,7Hz); 8,14(2H,dd,J=5,6, 7,0Hz); 8,63(1H,t,J=7,0Hz); 8,99(2H,d, J=5,6Hz).
Beispiel 8 Stufe A: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-tert.-butyldiphenylsilyloxyethyl)sulfinymethyl-penem- 3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsiloxyethyl]- 2-(2-tert.-butyldiphenylsilyloxyethyl)- thiomethyl-penem-3-carboxylat (600 mg) in Dichlormethan (50 cc) bei -50°C gibt man 3-Chlorperbenzoesäure 90% (0,17 g). Das entstehende Gemisch wird 5 min bei -30°C gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit 4%iger NaHCO3 in H2O und dann mit Salzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Konzentrieren im Vakuum erhält man das rohe Titelprodukt als Sirup (0,6 g).
NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,06(6H,s); 0,86, 1,04(je 9H,s); 1,22(3H,d,J=6,2Hz); 2,8-3,2 und 3,9-4,2(je 2H,m); 3,75 (1H, dd,J=1,6, 4,2Hz); 4,24(1H,dq,J=4,2, 6,2Hz); 3,97, 4,54 und 4,06, 4,18(2H, je d, J=13,4Hz, CH2SO von zwei diastereoisomeren Sulfoxiden); 4,5-4,8(2H,m); 5,24(1H,d,J=10,3Hz); 5,39(1H,d,J=17,2Hz); 5,64, 5,65(1H, je d,J=1,6Hz); H-5 von zwei diastereoisomeren Sulfoxiden); 5,8-6,0(1H,m); 7,3-7,7 (10H,m).
Stufe B: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-tert.-butyldiphenylsilyloxyethyl)sulfinylmethyl- penem-3-carboxylat (600 mg) in Tetrahydrofuran (10 cc) wird mit Essigsäure (0,9 ml) und Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,34 g) behandelt. Nach 8 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und durch eine Silicagelsäule (Merck HR 230 bis 400 mesh, 0,6 bis 0,037 mm) fraktioniert. Die Eluierung mit n-Hexan- Ethylacetat-Gemischen ergibt das Titelprodukt als Sirup (0,25 g).
IR (CHCl3) ν max 3100-3600, 1790, 1700 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,30(3H,d,J=6,2Hz); 3,0-3,2 und 4,0- 4,2(je 2H,m); 3,79(1H,dd,J=1,6, 7,2Hz); 4,14(1H,dq,J=6,2, 7,2Hz); 4,0-4,7(2H,m, CH2SO von zwei diastereoisomeren Sulfoxiden); 4,5-4,7(2H,m); 5,26(1H,d,J=10,4Hz); 5,39 (1H, d,J=17,2Hz); 5,69, 5,70(1H, je d,J=1,6Hz, H5 von zwei diastereoisomeren Sulfoxiden); 5,8-6,0(1H,m).
Ein langsamer laufendes Produkt, welches man beim Eluieren mit Ethylacetat und seinen Gemischen mit EtOH erhält, wird als Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(-hydroxyethyl)- sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat (0,1 g) identifiziert.
IR (CHCl3) ν max 3150-3600, 1790, 1705, 1570 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,12(6H,s); 0,93(9H,s); 1,28(3H,d, J=6,3Hz); 3,0-3,2 und 4,1-4,3(je 2H,m); 3,83(1H,dd,J=1,7, 4,1Hz); 4,26(1H,dq,J=4,1, 6,3HZ); 4,11, 4,64 und 4,26, 4,74(2H, je d, J=13,3Hz, CH2SO); 4,6-4,8(2H,m); 5,31(1H,d, J=11,0Hz); 5,46(1H,d,J=17,2Hz), 5,72(1H,d,J=1,7Hz); 5,9- 6,1(1H,m).
Stufe C: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyloxyethyl) sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat
Trichloracetylisocyanat (0,15 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)sulfinylmethyl- penem-3-carboxylat (0,18 g) in Dichlormethan (15 ml) gegeben. Die Lösung wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOH (0,15 ml) abgeschreckt. Die Konzentrierung im Vakuum ergibt einen sirupartigen Rückstand, der in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgenommen und dann nacheinander mit Essigsäure (1,2 ml) und Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (1,07 g) behandelt wird. Nach 20 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (230 bis 400 mesh, 0,6 bis 0,037 mm, SiO2; Ethylacetat-Ethylalkohol) gereinigt. Man erhält so 0,15 g der Titelverbindung als Schaum.
IR (CHCl3) ν max 3100-3600, 1785, 1700-1750 cm-1.
Stufe D: (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyloxyethyl)sulfinylmethyl- penem-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 1)
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2- carbamoyloxyethyl)sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat (0,13 g) in Dichlormethan (7 ml) wird unter Rühren mit Triphenylphosphin (30 mg) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) (20 mg) und sofort danach mit Natriumethylhexanoat (50 mg) behandelt.
Nach 15 min bei Raumtemperatur wird Ethylether (15 ml) zugegeben. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit CH2Cl2 verrieben und erneut zentrifugiert und in einer geringen Menge an Wasser gelöst und durch eine Umkehrphasensäule (Merck LiChroprep RP-18) geleitet, wobei mit destilliertem Wasser eluiert wird. Nach dem Gefriertrocknen wird das Titelprodukt als weißes Pulver (80 mg) erhalten.
UV (H2O) λ max 255 (ε=4185) und 315 nm (ε=6004)
IR (KBr)ν max 1760, 1715, 1605 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1,13(3H,d,J=6,3Hz); 2,8-3,2 und 4,1-4,3(je 2H,m); 3,50(1H,dd,J=1,5, 6,9Hz); 3,87(1H,m); 4,06, 4,95 und 4,35, 4,61(2H, je d, J=13,0Hz); 5,11(1H,d, J=4,9Hz); 5,43, 5,44(1H, je d,J=1,5Hz, H5 der diastereoisomeren Sulfoxide).
Beispiel 9 (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-hydroxyethyl)sulfinylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 8)
Das Titelprodukt (70 mg) wird von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)- hydroxyethyl]-2-(2-hydroxyethyl)sulfinylmethyl-penem-3- carboxylat (80 mg), wie in Beispiel 6, Stufe B, beschrieben, durch die in Beispiel 1 beschriebenen Versuchsbedingungen erhalten.
UV (H2O) λ max 258 (e=3103) und 316 nm (ε=4551).
IR (KBr) ν max 1765, 1600 cm-1.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1,12(3H,d,J=6,3Hz, CH3CH); 2,85 und 3,73(je 2H,m); 3,49(1H,dd,J=1,5, 6,9Hz); 3,87(1H,m); 4,07, 4,79 und 4,32(2H, je d, J=13,0Hz, CH2SO von diastereoisomeren Sulfoxiden); 5,05(1H,br s); 5,11(1H, br s); 5,42, 5,44(1H,d,J=1,5Hz); H5 von diastereoisomeren Sulfoxiden).
Beispiel 10 Stufe A: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-[2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioethyl]sulfonylmethyl- penem-3-carboxylat
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)sulfonylmethyl-penem-3- carboxylat (380 mg) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird mit 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol (230 mg) behandelt. Ein Gemisch aus Triphenylphosphin (708 mg) und Diethylazodicarboxylat (0,42 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml), welches zuvor 30 min bei 0°C gerührt worden war, wird zu der obigen Lösung gegeben, während die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Nach 5 min zeigt eine TLC-Analyse, daß die Reaktion beendigt ist.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch eine Silicagelsäule (230 bis 400 mesh, 0,6 bis 0,037 mm, SiO2, Cyclohexan/Ethylacetat) geleitet und man isoliert zwei unterschiedliche β-Lactamverbindungen.
Das schneller laufende Produkt wird spektroskopisch als Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-vinylsulfonylmethyl-penem-3-carboxylat (Öl, 30 mg) identifiziert.
IR (CHCl3) ν max 1790, 1705 cm-1.
NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,04(6H,s); 0,84(9H,s); 1,20(3H,d, J=6,2Hz); 3,75(1H,dd,J=1,7, 4,0Hz); 4,22(1H,dq,J=4,0, 6,2 Hz); 4,5-4,7(2H,m); 4,47, 4,74(2H,je d,J=14,2Hz); 5,24(1H, d,J=10,4Hz); 5,37(1H,d,J=17,2Hz); 5,63(1H,d,J=1,7Hz); 5,8- 6,0(1H,m); 6,16(1H,d,J=9,5Hz); 6,43(1H,d,J=16,6Hz); 6,64 (1H,dd,J=9,5 16,6Hz).
Das zweite eluierte Produkt ist die Titelverbindung (Öl, 400 mg).
IR (CHCl3) ν max 1790, 1700 cm-1.
NMR (CDCl3) δ ppm (inter alia); 0,09(6H,s); 0,90(9H,s); 1,25(3H,d); 3,92(3H,s); 5,68(1H,d,J=2Hz).
Stufe B: (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thioethyl]sulfonylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 13)
Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-[2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)ethyl]- sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat (400 mg) in Tetrahydrofuran (8 ml) wird nacheinander mit Essigsäure (0,8 ml) und Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (800 mg) behandelt. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Flash- Chromatographie gereinigt, wobei man den Allylester des Titelproduktes als Öl erhält (250 mg).
Der obige Allylester (150 mg) wird in Tetrahydrofuran (10 m) gelöst und unter Rühren mit Triphenylphosphin (25 mg), Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) (25 mg) und Natrium-2-ethylhexanoat (56 mg) behandelt. Nach dem Rühren während 15 min bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf ein Volumen von 2 ml konzentriert und mit Ethylether verdünnt. Der hellbraune Niederschlag wird durch Zentrifugieren gesammelt, in einer geringen Menge an Wasser gelöst und durch eine Umkehrphasensäule (Merck LiChroprep RP-18) geleitet, wobei mit destilliertem Wasser und Wasser-CH3CN- Gemischen eluiert wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt das Titelprodukt als weißes Pulver (45 mg).
UV (H2O) λ max 313 nm (ε=6275)
IR (KBr) n max 1765, 1605 cm-1.
NMR (200 MHz), D2O) δ 1,34(3H,d,J=6,4Hz); 3,7-3,9(4H,m); 3,97(1H,dd,J=1,6, 6,0Hz); 4,04(3H,s); 4,27(1H,dq,J=6,0, 6,4Hz); 4,83, 5,13(2H,ABq,J=14,6Hz); 5,74(1H,d,J=1,6Hz).
Beispiel 11
Man arbeitet gemäß dem in Beispiels 10 beschriebenen Versuchsverfahren, ersetzt jedoch 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4- tetrazol durch Essigsäure und man erhält
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-acetoxyethyl)sulfonylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 12).
Beispiel 12
Man arbeitet wie in Beispiel 10, oben, beschrieben, ersetzt jedoch 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol durch 3-Mercapto- 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin und man erhält
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(4-methyl-5-oxo-6- hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thioethyl]sulfonylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 16).
Beispiel 13
Man arbeitet wie in Beispiel 10, oben, beschrieben, ersetzt jedoch 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol durch Hydantoin und 2,4-Thiazolidindion und man erhält
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,4-dioxoimidazolidin- 3-yl)ethyl]sulfonylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 14) und
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,4-dioxothiazolidin- 3-yl)ethyl]sulfonylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 15).
Beispiel 14
Man verwendet Allyl-(5R6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2- hydroxyethyl)sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat, beschrieben in Beispiel 8, Stufe B, als Ausgangsmaterial und verwendet die gleichen Versuchsbedingungen wie in Beispiel 10. Man erhält:
(5R,6S)-6-[(1R-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thioethyl]sulfinylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 5).
Wenn man auf ähnliche Weise 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4- tetrazol mit Essigsäure und 2,4-Oxazolidindion ersetzt, erhält man:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-acetoxyethyl)sulfinylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 7) und
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinyl) ethyl]sulfinylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 6).
Beispiel 15 Stufe A: Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)oxymethyl-penem-3-carboxylat
Eine Lösung von Silber-(3S,4R)-4-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl] -1-(1-allyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)- 2-oxo-4-azetidinylthiolat (0,75 g) in trockenem Dichlormethan wird zu einer Lösung von 2-(2-tert.- Butyldimethylsilyloxyethoxy)acetylchlorid (0,5 g) in das gleiche Lösungsmittel gegeben. Nach dem Rühren während 30 min wird der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat wird nacheinander mit wäßrigem Hydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der rohe Rückstand wird in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (400 mg) und Essigsäure (0,4 ml) während 2 h bei 10°C gerührt. Die Flash-Chromatographie durch SiO2 (Ethylacetat-Hexan-Gemische) ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl]- 4-(2-hydroyethyl)oxyacetylthio-1-(1-allyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on (0,6 g). Dieses Material wird in Toluol gelöst und unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, bis die TLC-Analyse die vollständige Umwandlung in das Titelprodukt und Triphenylphosphinoxid zeigt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (0,45 g) isoliert.
Stufe B: (5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-hydroxyethyl)oxymethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 22)
Das Titelprodukt (190 mg) wird nach des Desilylierung und Deallylierung der geschützten Vorstufe, die in Stufe A (0,4 g) beschrieben wird, entsprechend dem gleichen Versuchsverfahren, wie es bei den entsprechenden Reaktionen in Beispiel 1 beschrieben wurde, erhalten.
Beispiel 16
Man verwendet Allyl-(5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)oxymethyl-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial (Beispiel 15, Stufe A) und arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei man
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydoxyethyl]-2-(2-carbamoyloxyethyl)oxymethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 21) erhält.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung von Allyl- (5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(3- hydroxypropyl)oxymethyl-penem-3-carboxylat:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(3-carbamoyloxypropyl)-oxymethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 30).
Beispiel 17
Man arbeitet wie in Beispiel 10 beschrieben und verwendet das geeignete Nucleophil (Essigsäure, 1-Methyl-5-mercapto- 1,2,3,4-tetrazol, Hydantoin, Uracil, Phthalimid). Das Zwischenallyl- (5R,6S)-6-[(1R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(2-hydroxyethyl)-oxymethyl-penem-3-carboxylat wird umgewandelt in:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-acetoxyethyl)oxymethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 23) bzw.
5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol- (5-yl)-thioethyl]oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 24) bzw.
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,4-dioxoimidazolidin- 3-yl)ethyl]oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 25) bzw.
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,4-dioxopyrimidin-3- yl)ethyl]oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 26) bzw.
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(-N-phthalimido)ethyl]- oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Verbindung 27).
Beispiel 18
Man verwendet das gleiche Penem-Zwischenprodukt wie im obigen Beispiel 17 und arbeitet gemäß den in Beispiel 4 beschriebenen Versuchsverfahren. Man erhält:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1-pyrrolidinio) ethyl]oxymethyl-penem-3-carboxylat (Verbindung 29).
Auf ähnliche Weise erhält man, wenn man gemäß dem Verfahren vom Beispiel 7 arbeitet:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-pyridinio)ethyl]oxymethyl- penem-3-carboxylat (Verbindung 28).

Claims (19)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I: worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe, entweder unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter freien oder geschützten Hydroxy- und Halogenatomen, bedeutet,
R2 eine freie oder veresterte Carboxygruppe oder ein Carboxylatanion bedeutet,
W einen oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
Y eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe bedeutet,
Q ausgewählt wird unter
  • (a) Halogen oder Cyano;
    (b) Hydroxy, Mercapto oder Amino, gegebenenfalls frei oder in geschützter Form;
    (c) einer C1-C4-Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylaminogruppe;
    (d) einer Aryloxy-, Arylthio- oder Arylaminogruppe;
    (e) einer gegebenenfalls substituierten Heterocyclyloxy-, Heteroclylaminogruppe;
    (f) einer gegebenenfalls substituierten Heterocyclylthiogruppe;
    (g) einer C1-C4-Acyloxy-, Acylthio- oder Acylaminogruppe;
    (h) einer Imidogruppe;
    (i) einer Carbamoyloxy-, Carbamylthio- oder Ureidogruppe; und
    (l) einer quaternären Ammoniumgruppe,
  • worin
    • (α) R3, R4, R5 je unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten; oder
      (β) R3 die oben bei (α) gegebene Bedeutung besitzt und R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bedeuten, wobei eine solche Grupppe gegebenenfalls mit einem Phenylring oder mit einem 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; oder
      (γ) R3, R4, R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls substituierte Azabicyclo- oder Azatricyclogruppe bedeuten; oder
      (δ) R3, R4, R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls substituierte Pyridinium-, Pyrazolium-, Pyrazinium- oder Pyridaziniumgruppe bedeuten, wobei eine solche Gruppe gegebenenfalls mit einem Phenylring oder mit einem 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring kondensiert sein kann;
      und ihre pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine α-Hydroxyethylgruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Methylen-, Ethylen-, Allylen- oder Propargylengruppe bedeutet.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylaminogruppe oder eine Aryloxy-, Arylthio-, Arylaminogruppe, ausgewählt unter den folgenden: worin Z Sauerstoff, Schwefel oder -NH- bedeutet und R8 entweder Waserstoff oder einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Carboxy, Carbamoyl oder Carbamoyloxy bedeutet; oder eine Heterocyclyloxy- oder Heterocyclylaminogruppe, ausgewählt unter folgenden worin Z′ Sauerstoff oder -NH- bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt unter:
Natrium(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2-hydroxyethyl)- sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat, Natrium(5R,6S)-6-[(1R)- hydroxyethyl]-2-(2-hydroxyethyl)sulfinylmethyl-penem-3- carboxylat und Natrium(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(2- hydroxyethyl)oxymethyl-penem-3-carboxylat.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Heterocyclylthiogruppe, ausgewählt unter den folgenden: bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt unter:
Natrium(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl)thio-ethyl]sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat;
Natrium(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-[2-(4-methyl-5-oxo- 6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thio-ethyl]sulfonylmethyl- penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(4-methyl-5-oxo-6- hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thioethyl]sulfonylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
Natrium(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl)thioethyl]sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat; und
Natrium(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1,2, 3,4-tetrazol-5-yl)-thioethyl]oxymethyl-penem-3-carboxylat.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Carbamoyloxy- oder eine Ureidogruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet und R′ eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt unter:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyloxyethyl)- sulfinylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-acetoxyethyl)-sulfinylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyloxyethyl)-sulfonylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-acetoxyethyl)-sulfonylmethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(3-carbamoyloxypropyl)- sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-carbamoyloxyethyl)- oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(2-acetoxyethyl)oxymethyl- penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-(3-carbamoyloxypropyl)- oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
Natrium(5R,6S)-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-(3-carbamoyloxypropyl) sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Imidogruppe, ausgewählt unter den folgenden: worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 10, ausgewählt unter:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinyl) ethyl]sulfinylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2(2,4-dioxoimidazolidin-3- yl)ethyl]sulfonylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,3-dioxothiazolidin- 3-yl)ethyl]sulfonylmethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,4-dioxoimidazolidin- 3-yl)ethyl]oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(2,4-dioxopyrimidin-3- yl)ethyl]oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz; und
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(N-phthalimido)ethyl]- oxymethyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Ammoniumgruppe, ausgewählt unter den folgenden: bedeutet, worin Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 12, ausgewählt unter:
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-(pyridinio)ethyl]- sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1-pyrrolidinio) ethyl]sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(4-methyl-4-morpholinio) ethyl]sulfinylmethyl-penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[3-(N,N,N-trimethylammonio) propyl]sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[3-(N-pyridinio)propyl]- sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[3-(N-methyl-N-morpholinio) propyl]sulfonylmethyl-penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-pyridinio)ethyl]- oxymethyl-penem-3-carboxylat;
(5R,6S)-6-[(1R)-Hydroxyethyl]-2-[2-(1-methyl-1-pyrrolidinio) ethyl]oxymethyl-penem-3-carboxylat.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man thermisch eine Verbindung der Formel II: cyclisiert, worin R1, W, Y die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, R2 eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, R9 eine niedrige Alkoxy-, bevorzugt Methoxy- oder Ethoxy-, oder Aryl-, bevorzugt Phenylgruppe, bedeutet und L ein Halogenatom oder ein freies oder geschütztes Hydroxy bedeutet;
und man gegebenenfalls die entstehende Verbindung der Formel I, worin Q ein Halogen oder eine Hydroxygruppe in freier oder aktivierter Form bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel III:Q-H,6(III)überführt, worin Q die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt,
oder mit Acylchlorid, Anhydrid oder Isocyanat, oder mit einr Verbindung der Formel IV: worin R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls eine freie Verbindung der Formel I in ihre Salzform überführt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V: worin R1, R2, L die in Anspruch 14 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel VI:H-W-Y-CH2-Q,6(VI)worin W, Y, Q die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, oder mit einem Salz davon umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene freie Verbindung der Formel I in ihr Salz überführt.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin W eine Sulfinylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VII: worin R1, R2, Y, Q die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, mit einem organischen oder anorgansichen Oxidationsmittel, das für die Umwandlung eines Sulfids in ein Sulfoxid geeignet ist, oxidiert und gegebenenfalls eine freie Verbindung der Formel I in ihre Salzform überführt.
17. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen geeigneten Träger und/oder ein Verdünnungsmittel und als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbares Salz davon enthält.
18. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines ihrer pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salze für die Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
19. Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 18 für die Verwendung als antibakterielles Mittel.
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