DE3822735A1 - 6 (alpha)- und 6ss-(substituierte methyl)-penicillansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische oder veterinaere zubereitungen, die diese enthalten - Google Patents

6 (alpha)- und 6ss-(substituierte methyl)-penicillansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische oder veterinaere zubereitungen, die diese enthalten

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DE3822735A1
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methyl
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Marco Alpegiani
Stephen Hanessian
Giuseppe Meinardi
Ettore Perrone
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft 6α- und 6β-(substituierte Methyl)- penicillansäurederivate, pharmazeutische und veterinäre Zubereitungen, die diese enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als β-Lactamaseinhibitoren und Zwischenverbindungen derselben.
Die Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung:
worin bedeuten:
R′eine freie oder veresterte Carboxygruppe oder ein Carboxylatanion; und R²a) eine nichtsubstituierte oder substituierte Vinylgruppe der allgemeinen Formel worin jeweils R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine geschützte Hydroxygruppe bedeuten,
b) eine nichtsubstituierte oder substituierte Oxiranylgruppe der allgemeinen Formel worin R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
c) eine freie oder veresterte Carboxygruppe oder ein Carboxylatanion;
d) eine Formyl- oder Acetylgruppe oder ein Hydroxyimino- oder Alkoxyiminoderivat einer solchen Gruppe;
e) eine Cyano-, Carbamoyl- oder Amidinogruppe;
f) eine Gruppe der allgemeinen Formel -CH₂R⁵, worin R⁵ die folgende Bedeutung hat:
  • i) ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Azidogruppe,
  • ii) eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe, wobei diese jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen,
  • iii) eine freie oder geschützte Hydroxygruppe,
  • iv) eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, welche bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine gegebenenfalls substituierte Acyloxygruppe,
  • v) eine Gruppe der Formel SR oder NHR, worin R ein Wasserstoffatom, eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkanoylgruppe, wobei jede derselben bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Mercapto- oder Amino- Schutzgruppe bedeuten,
  • vi) eine gegebenenfalls substituierte Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, welche jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen,
  • vii) eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylthiogruppe,
  • viii) eine gegebenenfalls substituierte Amidogruppe,
  • ix) eine quaternäre Ammoniumgruppe oder
  • x) eine nichtsubstituierte oder substituierte Carbamoyloxygruppe der allgemeinen Formel R³HN · COO-, worin R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder eine nichtsubstituierte oder substituierte Ureidogruppe der allgemeinen Formel R³HN · CO · NH-, worin R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
im weiteren umfaßt die Erfindung die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch annehmbaren Salze derselben.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung weisen eine (3S, 5R, 6S) oder (3S, 5R, 6R)-Konfiguration auf, wobei die substituierte Methylgruppe in 6-Stellung eine alpha- oder beta-Orientierung zeigt.
Die pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen sowohl Salze mit anorganischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid, und Salze mit organischen Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Benzylamin und Collidin. Umfaßt sind außerdem Salze mit Aminosäuren, wie Lysin und Procain als innere Salze, i. e. Zwitterionen.
Wenn R′ eine verestere Carboxygruppe darstellt, so ist dies eine Gruppe, welche COO-gebunden über ein Sauerstoffatom an einem organischen Rest vorliegt, wobei der organische Rest folgende Bedeutung haben kann: eine C₁-C₆-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl oder t-Butyl; eine substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, z. B. 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilylether oder alpha-Phenoxyethyl; eine C₂-C₆-Alkenylgruppe, z. B. Allyl; eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, z. B. Phenyl oder p-Nitrophenyl; eine gegebenenfalls substituierte Aryl-C₁-C₆-alkylgruppe, z. B. Benzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl; oder Gruppen wie Benzhydryl, o-Nitrobenzhydryl, Acetonyl, Phenacyl, Trimethylsilyl, Diphenyl-t-butylsilyl und Dimethyl-t-butylsilyl. Die Definition von R′ als eine veresterte Carboxygruppe umfaßt auch eine Carboxygruppe, die mit einem beliebigen Rest verestert ist, von welchem bekannt ist, daß er "in vivo" hydrolysiert wird, wie Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Phthalidyl, Ethoxycarbonyloxyethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, 4-Crotonolactonyl, gamma-Butyrolactonyl und 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl.
Die Bezeichnung Niedrigalkylgruppen umfaßt Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf Phenyl, welches durch ein oder mehrere Substituentengruppen substituiert ist. Derartige Arylgruppen, wie sie durch R³ oder R⁴ dargestellt werden, können z. B. sein: Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxyphenyl- 3-Aminophenyl und 2-Hydroxyphenyl. Die Bezeichnung "Aralkyl" umfaßt Aryl, welches mit Niedrigalkylgruppen substituiert ist, wie Benzyl, Phenethyl und p-Fluorbenzyl. Wenn R⁵ eine geschützte Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellt, so ist diese vorzugsweise geschützt mit Silylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder t-Butyldiphenylsilyl, oder als Carbonat mit Gruppen wie Allyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl, oder mit Gruppen wie Pyranyl, Trifluoracetyl, Triphenylmethyl und t-Butyl.
Die Heterocycylthiogruppe ist eine Gruppe
-S-Het
worin Het einen gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Ring darstellt, welcher von 1 bis 5 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, aufweist.
Eine Imidogruppe stellt eine 5- oder 6-gliedrige cyclische Imidogruppe dar:
welche gegebenenfalls - zusätzlich zum Imidostickstoff - ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfaßt, wobei die genannte cyclische Imidogruppe gegebenenfalls mit einem Benzol- oder Pyridinring fusioniert ist.
Eine quaternäre Ammoniumgruppe ist eine Gruppe:
worin
R⁶ eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, Methoxy-, Methylthio- oder Carbamoylgruppe darstellt, und
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellen.
Bevorzugte Substituenten für die Aryl- und Aralkylgruppen unter (a) und (b),
die Alkylgruppen unter (a), (b) und (fii),
die Alkenyl- und Alkynylgruppen unter (fii),
die Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen unter (d), (fiv), (fv) und (fvi),
die Acyloxy-, Acylthio-, Acylaminogruppe unter (fiv) und (fv),
die Heterocyclylthiogruppe unter (fvii),
die Imidogruppe unter (viii),
und die R⁷, R⁸ und R⁹-Reste der Ammoniumgruppe, wie sie vorstehend definiert sind, werden aus folgenden Substituenten ausgewählt:
  • (a′) Halogen
  • (b′) Hydroxy
  • (c′) (C₁-C₄)-Alkoxy
  • (d′) (C₁-C₄)-Alkylthio
  • (e′) Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C₁-C₄)-Alkylgruppen,
  • (f′) Sulfo
  • (g′) freies oder verestertes Carboxy,
  • (h′) Carbamoyl
  • (k′) Carbamoyloxy
  • (l′) Formamido oder Acetamido
  • (n′) (C₁-C₄)-Alkanoylgruppe
  • (p′) Nitro
  • (q′) (C₁-C₄)-Alkylgruppe.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet die Bezeichnung Halogen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stellt vorzugsweise Methyl oder Ethyl dar. Eine (C₁-C₄)-Alkinylgruppe ist vorzugsweise Vinyl oder Propenyl. Eine (C₁-C₄)-Alkynylgruppe stellt vorzugsweise Ethynyl oder Propynyl dar. Eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy und (C₁-C₄)-Alkanoylgruppe stellt vorzugsweise Formyl oder Acetyl dar.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt Verbindungen, worin
R′Natrium- oder Kaliumcarboxylat (COONa, COOK), eine freie Carboxygruppe, Acetoxymethoxycarbonyl, Pivaloyloxymethoxycarbonyl oder 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl bedeutet, oder - wenn R⁵ ein quaternäres Ammoniumkation darstellt, wie es vorstehend definiert ist, so stellt R′ ein Carboxylatanion COO‴ dar; und R²folgende Bedeutungen hat:
  • (a′′) eine Gruppe worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Benzyl- oder eine Phenylgruppe darstellt,
  • (b′′) eine Gruppe worin R³ und R⁴ vorstehend unter (a′′) angegebene Bedeutung haben,
  • (c′′) eine Carboxygruppe, eine Natrium- oder Kaliumcarboxylat, eine Methoxycarbonyl-, Acetoxymethoxycarbonyl- oder Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe,
  • (d′′) eine Formyl-, Acetyl-, Hydroxyiminoformyl- oder Methoxyiminoformylgruppe,
  • (e′′) eine Cyano- oder Carbamoylgruppe,
  • (f′′) eine -CH₂R₅-Gruppe, worin R⁵ folgende Bedeutung hat:
    • (i) ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
    • (ii) eine Methyl-, Vinyl- oder Ethynylgruppe,
    • (iii) eine Hydroxygruppe,
    • (iv) eine Methoxy-, Ethoxy-, Formyloxy- oder Acetoxygruppe,
    • (v) eine Mercapto-, Methylthio, Ethylthio-, Acetylthio-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Formamido- oder Acetoamidogruppe,
    • (vi) eine Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe,
    • (vii) eine 6-Methoxy-2-pyrazinylthio-, 4,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4- triazin-3-ylthio-, 2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4- triazin-3-ylthio-, 1-Sulfomethyl-5-tetrazolythio-, 1H-5-Tetrazolythio-1-carboxymethyl-5- tetrazolylthio-, 1-Methyl-5-tetrazolylthio-, 1-(β-Dimethylaminoethyl)-5-tetrazolylthio-, 2-Carboxymethylthio-3,4-diazathiazol-5-ylthio-, Tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthio-, 8-Carboxy-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthio- oder 8-Amino-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6- ylthiogruppe,
    • (viii) eine Succinimido-, Phthalimido-, 2,5-Dioxo-3-amino-1-pyrrolidinyl-, 2,4-Dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl-, 2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl-, 2,4-Dioxo-1,3-diazolidin-3-yl-, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-3-yl-, 5,6-Dihydro-7H-5,7-dioxo-pyrrolo[3,4-b]- pyridin-6-yl- oder 1,2-Dihydro-3H-1,3-dioxo-pyrrolo[3,4-b]- pyridin-2-ylgruppe,
    • (ix) eine Trimethylammonium-, Triethylammonium-, N-Methyl-pyrrolidinium-, N-Methyl- piperidinium, N-Methyl-morpholinium, Chinuclidinium-, Pyridinium-, 4-Methoxy-pyridinium-, 4-Dimethylamino-pyridinium-, 3-Carbamoyl-pyridinium-, 4-Carbamoyl-pyridinium-, 3-Carboxymethyl-pyridinium-, 5,6-Dihydro-7H-cyclopenta(b)pyridinium-, Chinolinium- oder Isochinoliniumgruppe,
    • (x) eine nichtsubstituierte oder substituierte Carbamoyloxygruppe der allgemeinen Formel R³HN · COO-, worin R³ die vorstehend unter (a′′) angegebene Bedeutung hat, oder eine nichtsubstituierte oder substituierte Ureidogruppe der allgemeinen Formel R³HN · CO · NH-, worin R³ die vorstehend unter (a′′) angegebene Bedeutung hat.
Spezifische Beispiele der bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung stellen die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Säuren dar, und zwar entweder als solche oder als deren Natriumsalze, Kaliumsalze oder innere Salze oder als "in vivo"-hydrolysierte Ester derselben.
Tabelle I
Der Einfachheit halber werden Verbindungen I, worin R² die vorstehend unter (a) aufgeführten Werte hat, als Verbindungen I(a) bezeichnet; Verbindungen I(b), I(c), I(d), I(e) und I(f) stellen in gleicher Weise Verbindungen I dar, worin R² die vorstehend unter (b), (c), (d), (e) und (f) jeweils angegebene Bedeutung hat. Außerdem sind Verbindungen I′ die 1,1-Didesoxy-Äquivalente der Verbindungen I mit der allgemeinen Formel
worin R² und R′ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; und Verbindungen I′(a) bis I′(f) sind Verbindungen I′, in denen R² jeweils eine vorstehend unter (a) bis (f) aufgeführte Bedeutung hat.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I, wie sie vorstehend definiert ist, wobei das Verfahren durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin X ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeutet, n die Bedeutung von 0 oder 2 hat, und R′ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin R¹⁰ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeutet, und R³ und R⁴ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
und, sofern X ein Bromatom darstellt, Umsetzen der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin R₃, R₄, R′ und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Zinnhydrid der allgemeinen Formel V
H Sn (R¹⁰)₃ (V)
worin R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
wobei (wenn n=0) eine Verbindung der allgemeinen Formel I′(a) erhalten wird:
oder (wenn n=2) eine Verbindung der allgemeinen Formel I(a) erhalten wird:
wobei die Verbindung I′(a) oder I(a) in 6R-Konfiguration vorliegt, wenn X ein Bromatom darstellt, und in 6S-Konfiguration vorliegt, wenn X ein Wasserstoffatom bedeutet;
und, sofern n=0 und eine Verbindung der allgemeinen Formel I(a) gewünscht wird, Oxidieren der Verbindung der allgemeinen Formel I′(a),
und, sofern n=2 und eine Verbindung der allgemeinen Formel I(b-f) gewünscht wird, Umwandeln des 6-Substituenten in der Verbindung I(a) zu dem gewünschten 6-Substituenten,
und, sofern n=0 und eine Verbindung der allgemeinen Formel I(b-f) gewünscht wird, man entweder entsprechend den zwei vorstehenden Schritten verfährt, oder den 6-Substituenten in der Verbindung I′(a) zu dem gewünschten 6-Substituenten umwandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I′(b-f) oxidiert.
In den Verbindungen III und V stellt R¹⁰ vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, n-Pentyl- oder Phenylgruppe dar.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III kann unter Erwärmung äquimolarer Gemische derselben, oder von Gemischen, die einen Überschuß der Verbindung III enthalten, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise unter Argon oder Stickstoff, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Radikalinitiators, wie 2,2′-Azo-bis(2-methylpropionitril), im folgenden bezeichnet und bekannt als AIBN, durchgeführt werden. Die Reaktion geht in sehr effizienter Weise mit einem bemerkenswerten Ausmaß an Stereokontrolle vor sich, wobei die funktionell vielseitige Allylgruppe am C-6 ausschließlich von der alpha-Seite (alpha-face) eingeführt wird. Wenn X ein Wasserstoffatom darstellt, führt diese Reaktion deshalb direkt zu Verbindungen I(a) oder I′(a) in 6S-Konfiguration. Wenn X ein Bromatom darstellt, führt die Umsetzung zu einer Verbindung IV, die im weiteren mit einer Verbindung V unter gleichen Bedingungen umgesetzt wird. In diesem Fall ist das Wasserstoffatom, welches ausschließlich von der alpha-Seite eingeführt wird, so, daß die Reaktion zu Verbindungen I(a) oder I′(a) in 6R-Konfiguration führt. Die Ausbeuten liegen typischerweise über 80%, und die Reaktionsprodukte können in einfacher Weise mit Hilfe von Flash-Chromatographie gereinigt werden.
Die Oxidation der Verbindungen I′ zu Verbindungen I kann mit jedem beliebigen Oxidationsmittel, das in der Lage ist, Sulfid in Sulfon umzuwandeln, durchgeführt werden. Bevorzugte Oxidationsmittel umfassen organische Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Perameisensäure, Permaleinsäure oder Peressigsäure. Bevorzugte Oxidationsmittel umfassen auch anorganische Oxidationsmittel, wie Kaliumpermanganat, Natriummetaperjodat und Kaliumpersulfat. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethanol, Wasser oder einem Gemisch von zwei oder mehreren derselben, bei einer Temperatur von -20°C bis +50°C, durchgeführt werden.
Die Umwandlung des 6-Substituenten in der Verbindung I(a) oder I′(a) kann nach einer beliebigen, in der Literatur beschriebenen Methode, unter Ausnutzung der Allylfunktion, durchgeführt werden. So führt z. B. die Oxidation der Doppelbindung in den 6-Substituenten einer Verbindung I(a) oder I′(a) unter Verwendung einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, zu den korrespondierenden Verbindungen I(b) oder I′(b). Ozonolyse der gleichen Doppelbindung führt zu Verbindungen I oder I′, in denen der 6-Substituent die Bedeutung R⁴ · CO · CH₂ hat; dies entspricht der Bedeutung R²= Formylgruppe, wenn R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt. Die Oxidation der Formylgruppe führt zu Verbindungen, in denen R⁴ eine Carboxygruppe darstellt, während man bei Reduktion unter Verwendung eines milden Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumselectrid zu den korrespondierenden Alkoholen führt, i. e. Verbindungen I′(f), R⁵=OH und I(f), R⁵=OH.
Die Verbindungen I′(f), R⁵=OH und I(f), R⁵=OH, können in andere Verbindungen I(f) und I′(f) durch bekannte Umsetzungen der primären Alkoholgruppen überführt werden. Nachfolgend werden einige dieser als Beispiele aufgeführt:
  • 1) Eine Verbindung I(f) oder I′(f), worin R⁵ Alkoxy, bedeutet, kann erhalten werden durch Umsetzung mit einem Acylchlorid oder Anhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, oder mit einer Carbonsäure unter Mitsunobu-Bedingungen, i. e. in Gegenwart eines Phosphins, z. B. Triphenylphosphin und einem Azodicarboxylat, z. B. Diethyl-azidocarboxylat (s. z. B. "Synthesis" 1981, 1);
  • 2) eine Verbindung I(f) oder I′(f), worin R⁵ eine Carbamoyloxygruppe bedeutet, kann erhalten werden durch Umsetzung mit einem Isocyanat, wie Trichloracetyl-isocyanat oder Chlorsulfonyl-isocyanat, gefolgt von der üblichen Entfernung der Trichloracetyl- oder Chlorsulfonylgruppen;
  • 3) eine Verbindung I(f) oder I′(f), worin R⁵ eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylthiogruppe bedeutet, kann erhalten werden durch Umsetzung mit dem korrespondierenden Heterocyclyl-thiol, oder mit einem Salz desselben mit einer organischen oder anorganischen Base; die genannte Reaktion wird entweder unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt, oder indem man zuerst die Hydroxygruppe zu einer am Kern abspaltbaren Gruppe aktiviert, wie einer Mesylat- oder Tosylatgruppe (= nucleofugous leaving group);
  • 4) eine Verbindung I(f) oder I′(f), worin R⁵ eine Imidogruppe bedeutet, kann erhalten werden durch Umsetzung mit dem korrespondierenden Imid, wobei diese Reaktion vorzugsweise unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt wird;
  • 5) eine Verbindung I(f) oder I′(f), worin R⁵ eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, kann erhalten werden durch Umwandlung der Hydroxygruppe in eine am Kern abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Trifluormethylsulfonat, welches dann - vorzugsweise in situ - durch das Stammamin verdrängt wird.
Außerdem können weitere Verbindungen I(f) oder I′(f) aus den Verbindungen I(f), R⁵=Halogen oder I′(f), R⁵=Halogen, durch Umsetzung mit einem geeigneten Nukleophil, z. B. einem C₁-C₄-Carboxylat, dem Salz eines heterocyclischen Thiols oder eines Imids, oder einem tertiären oder aromatischen Amin erhalten werden. Die allgemeinen Bedingungen dieser Reaktionen, wie auch die unter 1) bis 5) aufgeführten Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, III und V stellen bekannte Verbindungen dar oder können nach einer Vielzahl von in der Literatur beschriebenen Methoden und Variationen derselben hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich als Inhibitoren von β-Lactamaseenzymen, indem sie den Bereich der antibakteriellen Wirkung von Penicillinen, Cephalosporinen, Monobactamen und Nocardicinen durch ihre Wirksamkeit gegenüber solchen Mikroorganismen erweitern, die auf β-Lactamantibiotika infolge ihrer Produktion von Enzymen, die sonst das β-Lactamantibiotikum zerstören, resistent sind.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in Kombination mit Penicillinen, Cephalosporinen oder Monobactamen mit bekannter klinischer Wirksamkeit verwendet, z. B. mit Ampicillin, Amoxicillin, Azocillin; Becampicillin, Pivampicillin, Carbenicillin, Mecillinam, Talampicillin, Penicillin G, Penicillin V, Cefaclor, Cefadroxyl, Cefuroxim, Ceftriaxon, Caphalotin, Cefotiam, Cephaloridin, Cephalexin, Cephaloglycin, Azthreonam und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch separat verabreicht werden.
Dementsprechend betrifft die Erfindung im weiteren eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend definiert ist, im Gemisch bzw. in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger und gegebenenfalls mit einem weiteren β-Lactamantibiotikum umfaßt.
Die pharmazeutische Zubereitung kann entweder zur parenteralen oder oralen Verabreichung formuliert werden. Wenn ein weiteres b-Lactamantibiotikum zugegeben wird, so liegt dies vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-% des gesamten Wirkstoffes vor, welcher wiederum in einer Menge vorliegen sollte, daß eine bakterielle Infektion in Säugern in einer einzelnen oder multiplen Dosis erfolgreich behandelt werden kann. Diese Zubereitungen eignen sich zur Behandlung von Infektionen, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere in Form von enzymatisch labilen Estern, wie Acetoxymethylestern, erhöhen bei Verabreichung in Kombination mit oral verabreichten β-Lactam-Antibiotika die therapeutische Wirksamkeit der genannten Antibiotika. Es wurde festgestellt, daß einige der Verbindungen der Formel I der Clavulansäure und dem Sulbactam in bezug auf die Inhibierung vieler β-Lactamasen vergleichbar sind oder sogar eine bessere Wirkung erbringen. So wurde z. B die Inhibierungswirkung der Verbindung Nr. 18 (Tabelle I), nämlich 6-β-Allyl-penicillansäure-1,1-dioxid (Codename FCE 25 064) mit Sulbactam gegenüber β-Lactamase von Escherichia coli TEM (Typ Ia gemäß M.H. Richmond und R.B. Sykes, "The β-lactamase of Gram-negative bacteria and their possible physiological role", Advances in Microbial Physiology 9, 31-85, 1973) verglichen. Das Enzym wurde bei einer Konzentration von 10-4M Cephaloridin und 10-4M FCE 25 064 inkubiert. Die restliche Enzymaktivität betrug im Falle von FCE 25 064 (berechnet durch Subtrahieren der Enzymaktivität der inhibierten Reaktion von den Werten der nicht-inhibierten Reaktion) nach 1, 2 und 4 min jeweils 14,7%, 9% und 8,1%, während mit Sulbactam unter den gleichen Bedingungen restliche Enzymaktivitätswerte von jeweils 89,5%, 88,0% und 80,5% erhalten wurden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 Methyl-6-alpha-allyl-penicillanat
2 g (6,04 mMol) Allyltributyl-zinn und eine katalytische Menge (100 mg) AIBN wurden zu einer Lösung von 1,2 g (4,08 mMol) Methyl-6-alpha-brom-2,2-dimethylpenam- 3-carboxylat in 50 ml Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h unter Argon am Rückfluß behandelt. Durch Flash-Chromatographie (230-400 mesh SiO₂, n-Hexan, dann n-Hexan/Ethylacetat-Gemische als Eluierungsmittel) des Rohgemisches führte zur Isolierung der Titelverbindung als farbloses Öl (905 mg; 87%).
[alpha] D +237° (c 4,1 CHCl₃)
IR (Film) 1780, 1755, 1645 cm-1
MH⁺ 256, (MH⁺ -C₅H₆O) 174
NMR (400 MHz, CDCl₃)
delta:
1,46 (3H, s)
1,63 (3H, s)
2,50 (2H, m)
3,39 (1H, m)
3,76 (3H, s)
5,06 (1H, d, J=1,6 Hz)
5,11-5,16 (2H, m)
5,85 (1H, m)
Beispiel 2 Allyl-6-alpha-allyl-penicillanat
Ausgehend von Allyl-6-alpha-brom-penicillanat wurde entsprechend dem Verfahren, wie es für den analogen Penicillin-methylester (Beispiel 1) beschrieben wurde, die Titelverbindung als farbloses Öl (85%) erhalten.
[alpha] D +213° (c 2,7 CHCl₃)
IR (Film) 3080, 1775, 1745 cm-1
NMR (400 MHz, CDCl₃)
delta:
1,47 (3H, s)
1,64 (3H, s)
2,53-2,67 (2H, m)
3,87 (1H, m)
4,49 (1H, s)
4,65 (2H, d, J=5,8 Hz)
5,06 (1H, d, J=1,5 Hz)
5,14 (1H, s)
5,15 (1H, dd, J=1,3 und 8,4 Hz)
5,29 (1H, dd, J=1,3 und 8,3 Hz)
5,38 (1H, dd, J=1,4 und 17,1 Hz)
5,79-5,97 (2H, m)
Beispiel 3 p-Methoxybenzyl-6-alpha-allyl-penicillanat
Ausgehend von p-Methoxybenzyl-6-alpha-brom-penicillanat wurde entsprechend dem Verfahren, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, die Titelverbindung als farbloses Öl (81% Ausbeute) erhalten.
IR (CHCl₃) 1765, 1745 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
1,34 (3H, s)
1,58 (3H, s)
2,57 (2H, m)
3,35 (1H, m)
3,78 (3H, s)
4,44 (1H, s)
5,02 (1H, d, J<2 Hz)
5,1-5,4 (2H, m)
5,11 (2H, s)
5,6-6,0 (1H, m)
6,87 (2H, d, J=8,5 Hz)
7,30 (2H, d, J=8,5 Hz)
Beispiel 4 2-Trimethylsilylethyl-6-alpha-allyl-penicillanat
Ausgehend von 2-Trimethylsilylethyl-6-alpha-brompenicillanat erhält man nach einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, die Titelverbindung als farbloses Öl in 76% Ausbeute.
IR (CHCl₃) 1765, 1735 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
0,05 (9H, s)
0,8-1,1 (2H, m)
1,43 (3H, s)
1,60 (3H, s)
2,58 (2H, m)
3,31 (1H, m)
4,08-4,28 (2H, m)
4,36 (1H, s)
4,99 (1H, d, J<2 Hz)
5,0-5,2 (2H, m)
5,5-6,1 (1H, m)
Beispiel 5 6-alpha-Allyl-penicillansäure-natriumsalz
Allyl-6-alpha-allyl-penicillanat (300 mg) wurden in trockenem THF (3 ml) bei Raumtemperatur unter Argon aufgelöst.
Natrium-ethylhexanoat (185 mg) wurde zugegeben; unmittelbar darauf erfolgte die Zugabe von PPh₃ (15 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (O) (15 mg).
Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Konzentration des Lösungsmittels auf ein kleines Volumen, wurden Diethylether (12 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch 10 min gerührt. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugation isoliert. Das Rohmaterial wurde dann in einer kleinen Menge Wasser aufgelöst und über eine Umkehrphasen-Säule (Merck LiChroprep C-18) gegeben und mit destilliertem Wasser und dann mit Wasser-Aceton- Gemischen isoliert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gefriergetrocknet und ergaben die Titelverbindung als weißes Pulver (190 mg; 68%).
IR (KBr) 1760, 1605 cm-1
NMR (200 MHz, D₂O)
delta:
1,50 (3H, s)
1,62 (3H, s)
2,55-2,64 (2H, m)
3,47 (1H, m)
4,25 (1H, s)
5,13 (1H, d, J=1,5 Hz)
5,13-5,25 (2H, m)
5,96 (1H, m)
Beispiel 6 p-Nitrobenzyl-6-alpha-allyl-penicillanat
Eine Lösung von Allyl-6-alpha-allyl-penicillanat (2,8 g) in trockenem THF (50 ml) wurde mit Natrium-ethylhexanoat (1,7 g), PPh₃ (200 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (O) (200 mg) behandelt und unter Stickstoff 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in trockenem DMF (70 ml) aufgenommen und mit p-Nitrobenzylbromid (2,8 g) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ETOAc/Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Durch Flash-Chromatographie des Rückstandes wurde die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten (3 g; 80% Ausbeute).
IR (CHCl₃) 1775-1750 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
1,45 (3H, s)
1,65 (3H, s)
2,62 (2H, m)
3,42 (1H, m)
4,54 (1H)
5,05 (1H, d, J<2 Hz)
5,1-5,4 (2H, m)
5,29 (2H, s)
5,6-6,1 (1H, m)
7,24 (2H, d, J=8,5 Hz)
8,27 (2H, d, J=8,5 Hz)
Beispiel 7 p-Nitrobenzyl-6-alpha-formylmethylpenicillanat
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6-alpha-allyl-penicillanat (3 g) in Dichlormethan (140 ml) und 99% ETOH (70 ml) wurde auf -78°C gekühlt und solange ozonisiert, bis durch Dünnschichtchromatographie die vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials angezeigt war. Dann wurde Dimethylsulfid (4 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit n-Hexan/Ethylacetat-Gemischen) gereinigt.
Die Titelverbindung wurde als Schaum erhalten (1,9 g).
IR (CHCl₃) 1775, 1755, 1730 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
1,42 (3H, s)
1,64 (3H, s)
3,03 (2H, m)
3,68 (1H, m)
4,53 (1H, s)
5,03 (1H, d, J=1,6 Hz)
5,27 (2H, s)
7,55 (2H, d, J=8,5 Hz)
8,25 (2H, d, J=8,5 Hz)
9,82 (1H, s)
Beispiel 8 p-Nitrobenzyl-6-alpha-(2-hydroxyethyl)penicillanat
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-6-alpha-formylmethyl-penicillanat (900 mg) in trockenem THF (60 ml) wurde Essigsäure (500 µl) und Natriumcyanoborhydrid (1 g) zugegeben.
Das Gemisch wurde 30 min kräftig bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, 2N Salzsäure, 4%igem NaHCO₃, und schließlich mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das organische Lösungsmittel entfernt.
Die Titel-Hydroxyverbindung wurde in quantitativer Ausbeute als Schaum erhalten.
IR (CHCl₃) 1745 (breit) cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
1,43 (3H, s)
1,63 (3H, s)
2,0-2,2 (2H, m)
3,45 (1H, m)
3,67-3,80 (2H, m)
4,52 (1H, s)
5,13 (1H, d, J=1,6 Hz)
5,29 (2H, s)
7,58 (2H, d, J=8 Hz)
8,25 (2H, d, J=8 Hz)
Beispiel 9 p-Methoxybenzyl-6-alpha-propyl-penicillanat
Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-6-alpha-allyl-penicillanat (550 mg) in EtOAc (25 ml) und EtOH (25 ml) wurde mit 5%igem Pd/C (200 mg) behandelt und 2 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration des Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute erhalten.
IR (CHCl₃) 1765, 1750 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
0,90 (3H, t, J=7,0 Hz)
1,33 (3H, s)
1,56 (3H, s)
1,2-2,3 (4H, m)
3,23 (1H, m)
3,43 (3H, s)
4,41 (1H, s)
4,99 (1H, d, J<2 Hz)
5,08 (2H, s)
6,85 (2H, d J=8,5 Hz)
7,28 (2H, d, J=8,5 Hz)
Beispiel 10 p-Methoxybenzyl-6-alpha-propyl-penicillanat-1,1-dioxid
Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-6-alpha-propyl-penicillanat (200 mg) in CHCl₃ (5 ml) wurde mit 80%iger m-Chlorperbenzoesäure (350 mg) behandelt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat mit wäßrigem NaHSO₃, dann mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie des Rückstandes wurde die Titelverbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute erhalten.
IR (CHCl₃) 1795, 1750 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
0,97 (3H, t, J=7 Hz)
1,25 (3H, s)
1,52 (3H, s)
1,2-2,1 (4H, m)
3,68 (1H, m)
3,82 (3H, s)
3,82 (3H, s)
4,30 (1H, d, J<2 Hz)
4,35 (1H, s)
5,15 (2H, ABq, J=11 Hz)
6,89 (2H, d; J=8,5 Hz)
7,31 (2H, d, J=8,5 Hz)
Beispiel 11 6-alpha-Propyl-penicillansäure-1,1-dioxid-natriumsalz
Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-6-alpha-propyl-penicillanat- 1,1-dioxid (200 mg) in Anisol (13 ml) und Methylenchlorid (1,5 ml) wurde auf -40°C abgekühlt. Hierzu wurde Aluminiumtrichlorid (300 mg) gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei -40°C gerührt.
Daraufhin wurde 1M Phosphatpuffer (40 ml) und NaHCO₃ (1,2 g) gegeben und das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand in einer minimalen Menge Wasser wurde über eine Umkehr-Säule (Merck LiChroprep C-18) gegeben und mit Wasser, dann mit Wasser-Aceton-Gemischen isoliert. Das Produkt, welches die Fraktionen enthielt, wurde gefriergetrocknet und die Titelverbindung als weißes Pulver (90 mg) erhalten.
IR (KBr) 1760, 1615 cm-1
Beispiel 12 Methyl-6-β-allyl-penicillanat-1,1-dioxid
Eine Lösung von Methyl-6-alpha-brom-penicillanat-1,1-dioxid (245 mg; 0,75 mMol), Allyltributyl-zinn (400 mg; 1,2 mMol) und Azobioisobutynonitril (15 mg) in Benzol (6 ml) wurde 5 h unter Argon am Rückfluß behandelt. Die gekühlte Lösung wurde über eine Silikagelschicht (230-400 mesh), welche mit n-Hexan eluiert war, gegeben.
Durch Eluieren mit n-Hexan und anschließend mit n-Hexan-n-ethylacetat-Gemischen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (200 mg; 93%), mit einem Schmelzpunkt von 93-95°C, erhalten.
[alpha] D +169° (c 1,5 CHCl₃)
IR (KBr) 1800, 1750, 1640 cm-1
MH(+) 288, (MH⁺ -C₅H₆O)206
NMR (CDCl₃, 400 MHz)
delta:
1,40 (3H, s)
1,60 (3H, s)
2,61-2,72 (2H, m)
3,81 (1H, m)
3,82 (3H, s)
4,36 (1H, d, J=1,8 Hz)
4,39 (1H, s)
5,18-5,23 (2H, m)
5,78-5,85 (1H, m)
Beispiel 13 Allyl-6-alpha-penicillanat-1,1-dioxid
Eine Lösung von Allyl-6-alpha-brom-penicillanat-1,1-dioxid (1,8 g), Allyltributyl-zinn (2,2 ml) und AIBN (50 mg) in Benzol (20 ml) wurde 8 h unter Stickstoff am Rückfluß behandelt. Die gekühlte Lösung wurde direkt über eine Silikagelsäule, equilibriert mit Cyclohexan, gegeben. Durch Eluieren mit Cyclohexan, anschließend mit Cyclohexan/EtOAc-Gemischen ergab ein Rohprodukt, welches durch Ausschütteln zwischen n-Hexan und Acetonitril von Spuren an Zinnderivaten befreit wurde. Das Acetonitril wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Titel-Allylverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (1,1 g; 69%)
[alpha] D +153° (c 1,2 CHCl₃)
IR (CHCl₃) 1800, 1755 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
1,37 (3H, s)
1,58 (3H, s)
2,63 (2H, m)
3,75 (1H, m)
4,32 (1H, d, J<2 Hz)
4,37 (1H, s)
4,65 (2H, d, J=7 Hz)
5,0-5,5 (4H, m)
5,6-6,1 (2H, m)
Beispiel 14 p-Methoxybenzyl-6-alpha-allyl-penicillanat-1,1-dixoid
Ausgehend von p-Methoxybenzyl-6-alpha-brom-penicillanat-1,1-dioxid wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 13 beschrieben ist, die Titelverbindung als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 76% erhalten.
IR (CHCl₃) 1790, 1750 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
1,22 (3H, s)
1,49 (3H, s)
2,61 (2H, m)
3,73 (1H, m)
3,77 (3H, s)
4,28 (1H, d, J=2 Hz)
4,32 (1H, s)
5,12 (2H, ABq, J=11 Hz)
5,0-5,3 (2H, m)
5,6-6,1 (1H, m)
6,86 (2H, d, J=8,5 Hz)
7,28 (2H, d, J=8,5 Hz)
Beispiel 15 6-alpha-Allyl-penicillansäure-1,1-dioxid-natriumsalz
Allyl-6-alpha-allyl-penicillanat-1,1-dioxid (500 mg) wurde in trockenem THF (6 ml) unter Argon bei Raumtemperatur aufgelöst. Nacheinander wurden dann zugegeben: Natriumethylhexanat (300 mg), Triphenylphosphin (70 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (O) (70 mg). Die Lösung wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde Ethylether (30 ml) zugegeben.
Der Rückstand wurde durch Zentrifugation isoliert, dann in einer kleinen Wassermenge aufgenommen und über eine Umkehrphasen-Säule (Merck LiChroprep C-18) gegeben und mit Wasser und anschließend mit Wasser/Aceton-Gemischen eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und gefriergetrocknet, worauf die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde (330 mg; 70%).
IR (KBr) 1760, 1610 cm-1
Beispiel 16 6-alpha-Allyl-penicillansäure-1,1-dioxid-natriumsalz
Ausgehend von p-Methoxybenzyl-6-alpha-allyl-penicillanat-1,1-dioxid wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 11 beschrieben ist, die Titelverbindung als weißes Pulver in 62% Ausbeute erhalten.
IR (KBr) 1760, 1610 cm-1
Beispiel 17 Methyl-6-alpha-allyl-6β-brom-penicillanat
Methyl-6,6-dibrom-penicillanat (1,0 g) wurde in Benzol (35 ml) aufgelöst und dann mit Allyltributyl-zinn (1,0 g) und einer katalytischen Menge AIBN behandelt. Das Gemisch wurde 4 h unter Argon am Rückfluß behandelt und dann unter vermindertem Druck konzentriert.
Flash-Chromatographie über Silikagel (Eluieren mit n-Hexan und anschließend mit n-Hexan/Ethylacetat) ergab eine Auftrennung in drei Produkte. Das schneller eluierende (TLC : n-Hexan/Ethylacetat 1/2) stellte die Verbindung Methyl-6,6-diallylpenicillanat dar (103 mg; 13%). Das an zweiter Stelle eluierte Produkt war das nichtumgesetzte Ausgangsmaterial (260 mg; 26%).
Die langsamer eluierende Fraktion ergab die Titelverbindung als hellgelbes Öl (474 mg; 53%).
[alpha] D +211° (c 1,1 CHCl₃)
IR (Film) 1790, 1750 cm-1
NMR (400 MHz, CDCl₃)
delta:
1,46 (3H, s)
1,67 (3H, s)
3,03 (2H, m)
3,78 (3H, s)
4,51 (1H, s)
5,24-5,31 (2H, m)
5,33 (1H, s)
5,88 (1H, m)
Beispiel 18 Allyl-6-alpha-allyl-6β-brom-penicillanat
Ausgehend von Allyl-6,6-dibrom-penicillanat wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 17 beschrieben ist, die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten (55%).
[alpha] D +194° (c 5,6 CHCl₃)
IR (Film) 1790, 1745 cm-1
NMR (400 MHz, CDCl₃)
delta:
1,47 (3H, s)
1,67 (3H, s)
3,03 (2H, m)
4,52 (1H, s)
4,66 (2H, m)
5,25-5,41 (4H, m)
5,33 (1H, s)
5,84-5,93 (1H, m)
Beispiel 19 Allyl-6-alpha-allyl-6β-brom-penicillanat-1,1-dioxid
Ausgehend von Allyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 17 beschrieben ist, die Titelverbindung als gelbliches Öl erhalten (55%).
[alpha] D +163° (c 1,0 CHCl₃)
IR (CHCl₃) 1810, 1755 cm-1
NMR (90 MHz, CDCl₃)
delta:
1,45 (3H, s)
1,65 (3H, s)
3,09 (2H, d, J=7 Hz)
4,52 (1H, s)
4,53 (1H, s)
4,72 (2H, d, J=6 Hz)
5,20-5,60 (4H, m)
5,71-6,27 (2H, m)
Beispiel 20 Methyl-6β-allyl-penicillanat
Tributyl-zinnhydrid (270 µl) wurde zu einer Lösung von Methyl-6-alpha-allyl-6β-brompenicillanat (280 mg) in Benzol (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Vakuum konzentriert. Chromatographie über Silikagel (n-Hexan und anschließend n-Hexan/Ethylacetat als Eluierungsmittel) ergab ein farbloses Öl (185 mg).
[alpha] D +304° (c 2,6 CHCl₃)
IR (Film) 1780, 1755 cm-1
NMR (400 MHz, CDCl₃)
delta:
1,47 (3H, s)
1,65 (3H, s)
2,55 (2H, m)
2,69 (1H, m)
3,77 (3H, s)
4,38 (1H, s)
5,06-5,14 (2H, m)
5,44 (1H, d, J=4,5 Hz)
5,76 (1H, m)
Beispiel 21 Allyl-6β-allyl-penicillanat
Ausgehend von Allyl-6alpha-ally-6β-brom-penicillanat wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 20 beschrieben ist, ein farbloses Öl erhalten, welches der Titelverbindung entsprach (Ausbeute 83%).
[alpha] D +268° (c 5,0 CHCl₃)
IR (Film) 1755, 1745 cm-1
NMR (400 MHz, CDCl₃))
delta:
1,48 (3H, s)
1,65 (3H, s)
2,54 (2H, m)
3,69 (1H, dt, J=4,3 und 7,2 Hz)
4,38 (1H, s)
4,66 (2H, m)
5,06-5,13 (2H, m)
5,29 (1H, dd, J=1,1 und 10,3 Hz)
5,37 (1H, dd, J=1,3 und 17,2 Hz)
5,43 (1H, d, J=4,3 Hz)
5,74-5,81 (1H,m)
5,88-5,96 (1 H,m)
Beispiel 22 Allyl-6β-allyl-penicillanat-1,1-dioxid
Ausgehend von Allyl-6alpha-allyl-6β-brom-penicillanat- 1,1-dioxid wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es im Beispiel 20 beschrieben ist, die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten (88%).
[alpha] D +192° (c 1,0 CHCl₃)
IR (CHCl₃) 1810, 1755 cm-1
NMR (90 MHz, CDCl₃)
delta:
1,43 (3H, s)
1,62 (3H, s)
2,5-3,3 (2H, m)
3,92 (1H, m)
4,48 (1H, s)
4,63 (1H, d, J=4,5 Hz)
4,71 (2H, d, J=6 Hz)
5,1-5,6 (4H, m)
5,65-6,25 (2H, m)
Beispiel 23 6β-Allyl-penicillansäure-natriumsalz
Allyl-6β-allyl-penicillanat (2,0 g) wurde in trockenem THF (20 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst.
Natriumethylhexanoat (1,25 g), Triphenylphosphin (400 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (O) (60 mg) wurden nacheinander zugegeben. Die Lösung wurde 35 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Diethylether (200 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugation gesammelt, in einer kleinen Wassermenge aufgelöst und über eine Umkehrphasen-Säule (Merck LiChroprep C-18) gegeben und mit Wasser und Wasser/ Acetonitril-Gemischen eluiert.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde (1,48 g).
IR (KBr) 1760, 1610 cm-1
Beispiel 24 6β-Allyl-penicillansäure-1,1-dioxid-natriumsalz
Ausgehend von Allyl-6β-allyl-penicillanat-1,1-dioxid wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 23 beschrieben ist, die Titelverbindung in 54%iger Ausbeute als weißes Pulver erhalten.
IR (KBr) 1770, 1750, 1605 cm-1
NMR (200 MHz, D₂O)
delta:
1,41 (3H, s)
1,54 (3H, s)
2,50-2,96 (2H, m)
4,21 (1H, m)
4,26 (1H, s)
5,07 (1H, d, J=4,1 Hz)
5,14-5,26 (2H, m)
5,92 (1H, m)
Verfahren A p-Methoxybenzyl-6,6-dibrom-penicillanat-1,1-dioxid
Eine Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid (47 g) in trockenem DMF (220 ml) wurde mit Triethylamin (26,4 ml) bei 0°C behandelt.
Es wurde p-Methoxybenzylchlorid (27,8 ml) und Natriumjodid (20 g) zugegeben und das erhaltene Gemisch über Nacht gerührt. Die Aufschlämmung wurde langsam auf ein Eis-Wasser-Gemisch unter kräftigem Rühren gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.
Kristallisierung aus Methanol ergab weiße Kristalle (49 g; 85%). Schmelzpunkt: 120-121°C.
IR (KBr) 1815, 1745 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
1,19 (3H, s)
1,51 (3H, s)
3,78 (3H, s)
4,46 (1H, s)
4,94 (1H, s)
5,16 (1H, ABq, J=10 Hz)
6,87 (2H, d, J=8,5 Hz)
7,28 (2H, d, J=8,5 Hz)
Verfahren B Allyl-6,6-dibrom-penicillanat-1,1-dioxid
6,6-Dibrom-penicillansäure-1,1-dioxid (15,6 g) wurde in DMF (150 ml) aufgelöst und mit Triethylamin (7 ml) und Allylbromid (4,3 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf ETOAc/ Eis-Wasser gegossen. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether-n-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurde (13 g; 76%).
[alpha] D +172° (c 4,9 CHCl₃)
Schmelzpunkt 80-82°C
IR (KBr) 1810, 1755 cm-1
NMR (CDCl₃, 400 MHz)
delta:
1,42 (3H, s)
1,63 (3H, s)
4,53 (1H, s)
4,72 (2H, m)
5,02 (1H, s)
5,35 (1H, dd, J=0,8 und 10,3 Hz)
5,41 (1H, dd, J=1,3 und 16,9 Hz)
5,89-5,96 (1H, m)
Verfahren C Allyl-6-alpha-brom-penicillanat-1,1-dioxid
Eine Lösung von Allyl-6,6-dibrom-penicillanat-1,1-dioxid (2,6 g; 6,03 mMol) in trockenem THF (100 ml) wurde auf -78°C abgekühlt. Es wurden 2M Ethylmagnesiumbromid in Ether (2M Lösung, 3,05 ml=6,1 mMol) tropfenweise innerhalb von 5 min zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde gesättigtes wäßriges NH₄Cl zugetropft (10 ml). Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Ether und gesättigtem wäßrigem NH₄Cl ausgeschüttelt. Nach Trocknen über MgSO₄ und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein hellgelbes Öl erhalten (2,0 g; 94%), welches sich beim Stehen verfestigte.
[alpha] D +162° (c 1,8 CHCl₃)
IR (KBr) 1800, 1755
NMR (CDCl₃, 400 MHz)
delta:
1,43 (3H, s)
1,63 (3H, s)
4,44 (1H, s)
4,70 (1H, d, J=1,3 Hz)
4,71 (2H, m)
5,16 (1H, d, J=1,3 Hz)
5,35 (1H, dd, J=0,9 und 10,4 Hz)
5,40 (1H, dd, J=1,1 imd 17,1 Hz)
5,85-5,97 (1H, m)
Verfahren D p-Methoxybenzyl-6-alpha-brom-penicillanat-1,1-dioxid
Nach dem gleichen Verfahren, wie es im Verfahren C beschrieben ist, aber ausgehend von p-Methoxybenzyl-6,6-dibrom-penicillanat-1,1-dioxid wurde die Titelverbindung in 83%iger Ausbeute erhalten (weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 81-83°C).
IR (KBr) 1805, 1750 cm-1
NMR (CDCl₃, 90 MHz)
delta:
1,23 (3H, s)
1,52 (3H, s)
3,78 (3H, s)
4,39 (1H, s)
4,66 (1H, d, J<2 Hz)
5,15 (2H, s)
5,18 (1H, d, J<2 Hz)
6,87 (2H, d, J=8,5 Hz)
7,31 (2H, d, J=8,5 Hz)

Claims (13)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:
R′eine freie oder veresterte Carboxygruppe oder ein Carboxylatanion; und R²a) eine nichtsubstituierte oder substituierte Vinylgruppe der allgemeinen Formel worin jeweils R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Niedrigalkyl, Aryl, Aralkyl oder eine geschützte Hydroxygruppe darstellen;
b) eine nichtsubstituierte oder substituierte Oxiranylgruppe der allgemeinen Formel worin R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
c) eine freie oder veresterte Carboxygruppe oder ein Carboxylsäureanion;
d) eine Formyl- oder Acetylgruppe oder ein Hydroxyimino- oder Alkoxyiminoderivat einer solchen Gruppe;
e) eine Cyano-, Carbamoyl- oder Amidinogruppe;
f) eine Gruppe der allgemeinen Formel -CH₂R⁵,
worin R⁵ bedeutet:
  • i) ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Azidogruppe,
  • ii) eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, welche jeweils bis zu vier Kohlenstoffatome aufweist,
  • iii) eine freie oder geschützte Hydroxygruppe,
  • iv) eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Acyloxygruppe,
  • v) eine Gruppe der Formel SR oder NHR, worin R ein Wasserstoffatom, eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkanoylgruppe, welche jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Mercapto- oder Amino-Schutzgruppe ist,
  • vi) eine gegebenenfalls substituierte Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, welche jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist,
  • vii) eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylthiogruppe,
  • viii) eine gegebenenfalls substituierte Imidogruppe,
  • ix) eine quaternäre Ammoniumgruppe oder
  • x) eine nichtsubstituierte oder substituierte Carbamoyloxygruppe der allgemeinen Formel R³HN · COO-, worin R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder eine nichtsubstituierte oder substituierte Ureidogruppe der allgemeinen Formel R³HN · CO · NH-, worin R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat; oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R¹Natrium- oder Kaliumcarboxylat (COONa, COOK), eine freie Carboxygruppe, Acetoxymethoxycarbonyl, Pivaloyloxymethoxycarbonyl oder 1-(Ethoxycarbonyl)ethoxycarbonyl oder, wenn R⁵ ein quaternäres Ammoniumkation der vorstehend angegebenen Bedeutung darstellt, ein Carboxylatanion COO‴; und :1 (a′′) eine Gruppe worin R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeuten,
(b′′) eine Gruppe worin R³ und R⁴ die unter (a′′) angegebene Bedeutung haben,
(c′′) eine Carboxygruppe, ein Natrium- oder Kaliumcarboxylat, eine Methoxycarbonyl-, Acetoxymethoxycarbonyl- oder Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe,
(d′′) eine Formyl-, Acetyl-, Hydroxyiminoformyl- oder Methoxyiminoformylgruppe,
(e′′) eine Cyano- oder Carbamoylgruppe,
(f′′) eine -CH₂R⁵-Gruppe, worin R⁵ entweder bedeutet:
  • (i) ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
  • (ii) eine Methyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe,
  • (iii) eine Hydroxygruppe,
  • (iv) eine Methoxy-, Ethoxy-, Formyloxy- oder Acetoxygruppe,
  • (v) eine Mercapto-, Methylthio-, Ethylthio-, Acetylthio-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Formamido- oder Acetamidogruppe,
  • (vi) eine Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe,
  • (vii) eine 6-Methoxy-2-pyrazinylthio-, 4,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 1,2,4-triazin-3-ylthio-, 2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 1,2,4-triazin-3-ylthio-, 1-Sulfomethyl-5-tetrazolylthio-, 1H-5-Tetrazolylthio-, 1-Carboxymethyl-5-tetrazolylthio-, 1-Methyl-5-tetrazolylthio-, 1-(β-Dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl- thio-, 2-Carboxymethylthio-3,4-diazathiazol- 5-ylthio-, Tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthio-, 8-Carboxy-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6- ylthio- oder 8-Amino-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6- ylthiogruppe,
  • (viii) eine Succinimido-, Phthalimido-, 2,5-Dioxo-3-amino-2-pyrrolidinyl-, 2,4-Dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl-, 2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl-, 2,4-Dioxo-1,3-diazolidin-3-yl-, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-3-yl-, 5,6-Dihydro-7H-5,7-dioxo-pyrrolo[3,4-b]- pyridin-6-yl- oder 1,2-Dihydro-3H-1,3-dioxo-pyrrolo[3,4-c]- pyridin-2-ylgruppe,
  • (ix) eine Trimethylammonium-, Triethylammonium-, N-Methyl-pyrrolidinium-, N-Methyl-piperidinium-, N-Methyl-morpholinium-, Quinuclidinium-, Pyridinium-, 4-Methoxy-pyridinium-, 4-Dimethylamino-pyridinium-3-carbamoyl- pyridinium-, 4-Carbamoyl-pyridinium-, 3-Carboxymethyl-pyridinium-, 5,6-Dihydro-7H-cyclopenta(b)pyridinium-, Chinolinium- oder Isochinoliniumgruppe,
  • (x) eine nichtsubstituierte oder substituierte Carbamoyloxygruppe der allgemeinen Formel R³HN · COO-, worin R³ die unter (a′′) vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder eine nichtsubstituierte oder substituierte Ureidogruppe der allgemeinen Formel R³HN.CO.NH-, worin R³ die vorstehend unter (a′′) angegebene Bedeutung hat.
3. Eine Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Vinylgruppe darstellt.
4. Verbindungen und Salze, wie sie aus der Tabelle 1 hervorgehen.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I, wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeutet, n die Bedeutung von 0 oder 2 hat, und R′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R¹⁰ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt, und R³ und R⁴ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und wenn X ein Bromatom darstellt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R₃, R₄, R′ und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Zinnhydrid der allgemeinen Formel VH Sn (R¹⁰)₃ (V)worin R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
wobei (wenn n = 0) eine Verbindung der allgemeinen Formel I′(a) erhalten wird, oder (wenn n = 2) eine Verbindung der allgemeinen Formel I(a) erhalten wird: wobei die Verbindung I′(a) oder I(a) in 6R-Konfiguration vorliegt, falls X ein Bromatom bedeutet, und in 6S-Konfiguration vorliegt, falls X ein Wasserstoffatom bedeutet;
und, wenn n=0 und eine Verbindung der allgemeinen Formel I(a) gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel I′(a) oxidiert,
und, wenn n=2 und eine Verbindung der allgemeinen Formel I(b-f) gewünscht wird, der 6-Substituent in Verbindung I(a) zu dem gewünschten 6-Substituenten umgewandelt wird; und, wenn n=0 und eine Verbindung der allgemeinen Formel I(b-f) gewünscht wird, man entsprechend den zwei vorstehenden Schritten verfährt, oder den 6-Substituent in der Verbindung I′(a) zu dem gewünschten 6-Substituent umwandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I′(b-f) oxidiert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III durchgeführt wird durch Erwärmen äquimolarer Gemische derselben oder von Gemischen, welche einen Überschuß der Verbindung III enthalten, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Radikalinitiators.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen den Verbindungen IV und V ausgeführt wird durch Erwärmen äquimolarer Gemische derselben oder von Gemischen, die einen Überschuß der Verbindung V enthalten, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Radikalinitiators.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Benzol, Xylol oder Toluol darstellt.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Radikalinitiator 2,2′-Azo-bis(2-methylpropionitril) darstellt.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß dieses unter Argon oder Stickstoff ausgeführt wird.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn n=0, die Oxidation unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Perameisensäure, Permaleinsäure, Peressigsäure, Kaliumpermanganat, Natriummetaperjodat oder Kaliumpersulfat als Oxidationsmittel durchgeführt wird.
12. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine Verbindung oder ein Salz nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 im Gemisch mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
13. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein weiteres β-Lactamantibiotikum umfaßt, welches in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf den gesamten Wirkstoff, vorliegt.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5488106A (en) * 1994-02-07 1996-01-30 American Cyanamid Company Process for preparing 6-[(isoxazolinyl)methyl]penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
JP2005525399A (ja) * 2002-04-04 2005-08-25 アラムクス エルエルシー セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013617A1 (de) * 1979-01-10 1980-07-23 Beecham Group Plc Penicillin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die einige dieser Verbindungen enthalten
DE3037896A1 (de) * 1979-10-11 1981-04-23 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup Verfahren zur herstellung von dioxopenicillanverbindungen
DE2927004A1 (de) * 1979-07-04 1981-05-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel
GB2076812A (en) * 1980-05-22 1981-12-09 Ciba Geigy Ag Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use
EP0084925A1 (de) * 1982-01-11 1983-08-03 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillansäure 1,1-Dioxide und Derivate als Beta-Lactamase-Inhibitoren
EP0128719A1 (de) * 1983-06-06 1984-12-19 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)-Penicillansäure-1,1-Dioxid-Ester und Zwischenprodukte
EP0170192A1 (de) * 1984-07-30 1986-02-05 Merck & Co. Inc. Penicillin-Derivate als entzündungshemmende und degenerierungskämpfende Arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5749555B2 (de) * 1973-04-04 1982-10-22
JPS5598186A (en) * 1979-01-10 1980-07-25 Beecham Group Ltd Manufacture of penicillin derivative

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013617A1 (de) * 1979-01-10 1980-07-23 Beecham Group Plc Penicillin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die einige dieser Verbindungen enthalten
DE2927004A1 (de) * 1979-07-04 1981-05-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel
DE3037896A1 (de) * 1979-10-11 1981-04-23 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup Verfahren zur herstellung von dioxopenicillanverbindungen
GB2076812A (en) * 1980-05-22 1981-12-09 Ciba Geigy Ag Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use
EP0084925A1 (de) * 1982-01-11 1983-08-03 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillansäure 1,1-Dioxide und Derivate als Beta-Lactamase-Inhibitoren
EP0128719A1 (de) * 1983-06-06 1984-12-19 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)-Penicillansäure-1,1-Dioxid-Ester und Zwischenprodukte
EP0170192A1 (de) * 1984-07-30 1986-02-05 Merck & Co. Inc. Penicillin-Derivate als entzündungshemmende und degenerierungskämpfende Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron Lett. 27 (1986) 4857-4860 *

Also Published As

Publication number Publication date
IT8821256A0 (it) 1988-07-06
GB8716300D0 (en) 1987-08-19
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GB2206579A (en) 1989-01-11
GB2206579B (en) 1991-05-29
IT1227873B (it) 1991-05-14

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