AT395590B - 2-methoxymethylpenemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
2-methoxymethylpenemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDFInfo
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Description
AT 395 590 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf im wesentlichen (> 95 %) optisch reines (5R, 6S, lRJ-Penem der Formel
,0) worin P' eine Hydroxyschutzgruppe oder Wasserstoff ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Estermedikamentvorläufer hievon.
Diese Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen angeboten werden, die auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthalten, und als antibakterielle Mittel bei der Behandlung von Infektionen in Menschen und Säugetierarten verwendbar sind. US-PS 4 508 649 und 4 631150 betreffen 2-Alkoxymethylpenemveibindungen im allgemeinen. Das spezielle 2-Methoxymethylpenem der vorliegenden Erfindung wird nicht geoffenbart. CA-102(13)1985,113 121h betrifft 2-Hydroxymethyl- und 2-Carbamoyloxymethylpenemderivate.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutetder Ausdruck „optisch rein“, daß das Produkt mit (5R, 6S, TR)-Konfiguration mindestens 95 % jeder Mischung von möglichen Stereoisomeren hievon ausmacht Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare Salze“ bezieht sich auf nicht-toxische Salze, die durch Versalzen der Carboxygruppe der Verbindung der Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Base gebildet werden. Dieser Ausdruck umfaßt Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, und Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie niederen Alkylaminen, beispielsweise Triäthylamin, Hydioxy-nied.alky lammen, beispielsweise 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basischen aliphatischen Estern von Carbonsäuren, beispielsweise 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, niederen Alkylenaminen, beispielsweise 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylaminen, beispielsweise Dicyclohexylamin, Benzylaminen, beispielsweiseN.N'-Dibenzyläthylendiamin, Dibenzylamin oder N-Benzyl-ß-phenäthylamin, oder basischen Aminosäuren, beispielsweise Arginin. Ein besonders bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der Formel (1) ist das Natriumsalz.
Der Ausdruck „Estermedikamentvorläufer“ bezieht sich auf Ester der Penemcarbonsäure der Formel (I), der unter physiologischen Bedingungen gespalten werden kann, wobei die Stammverbindung in vivo freigesetzt wird. Insbesondere bezieht sich dieser Ausdruck auf Ester, die nach oraler Verabreichung vom Gastrointestinaltrakt absorbiert werden können und dann durch aspezifische Serumesterasen im Blutstrom hydrolysiert werden. Bevorzugte Estermedikamentvorläufer sind jene der allgemeinen Formel OP’
worin P die obige Bedeutung hat und R a) Acyloxymethyl oder l-(Acyloxy)-äthyl, b) 2-Oxo-l,3-dioxolan-4-yl, gegebenenfalls durch eine Cj^-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert, c) (2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C^-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert, oder d) eine Carboxyschutzgruppe bedeutet.
In der oben unter a) angegebenen Definition von R bedeutet der Ausdruck „Acyl“ gerade oder verzweigte C2_io*Alkanoyl- oder C^g-Cycloalkanoylgruppen.
Besonders bevorzugte Estermedikamentvorläufer der Verbindung der Formel (I) sind die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen: -2-
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Tabelle I OP'
Veibindung 2 R
1 CB,OCCH, II 3 0 2 CH2OCC(CH3)3 0 3 ch2occh2ch3 II 0 4 ch2occh2-<( ) 0 5 ch2oc-T~) II N—' 0 xC3H7 6 ch9oc-ch^ o c3h7 7 chococh3 1 ch3 8 CHOCOCH2 -^y ch3 9 V -CH. -CH 10 Ον f -CH ^ Ph 11 2^-r V -CH . 12 V -3-
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden, a) durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin P die obige Bedeutung hat und R2 entweder die in Formel (Π) für R angegebene Bedeutung hat oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt; b) durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(IV) worin P und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y Sauerstoff oder Schwefel ist; c) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hievon, hergestellt gemäß a) oder b), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-X ,00 worin R die obige Bedeutung hat und X Chlor, Brom, Jod, Mesyloxy. Trifluormethansulfonyloxy oder Tosyloxy darstellt und, wenn P eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und Rheine andere Bedeutung alsR hat, Entfernen der Schutzgruppen P und R2 und, wenn gewünscht, Überführen der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein Salz hievon und/oder Überführen eines erhaltenen Salzes der Verbindung der Formel(I) in die freie Verbindung und/oder Überführen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) in ein anderes Salz hievon.
Bevorzugte Schutzgruppen P für die Hydroxylfunktion sind Trimethylsilyl, tert. Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Allyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Wenn R2 eine andere Bedeutung als R hat und eine Carboxyschutzgruppe darstellt, ist es vorzugsweise Allyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl.
Die Bedingungen zum Entfernen dieser Schutzgruppen sind an sich bekannt
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (ΠΙ) wird einfach durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Dioxan, bei Rückfluß- oder nahe Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (TV) wird durch Behandlung mit Trimethylphosphit oder Triäthylphosphit in einem inerten organischen Lörungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt Die Bedingungen für diese Cyclisierung, die davon abhängt, ob Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sind an sich bekannt und von C. Battistini et al. in Tetrahedron Lett 25,2595 (1984) und A. Yoshida et al. in Chem. Pharm. Bull, 21,768 (1983), und den darin angegebenen Bezugsstellen detailliert angegeben. -4-
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DieReaktion einerVerbindung der Formel (I) odereines Salzes hievon mit einer Verbindung der Formel (V) wird meinem inertenorganischenLösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid,Tetrahydrofuran,N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von -10 bis +40 °C, vorzugsweise 0 bis + 25 °C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Ausgangsverbindungen der Formeln (ΙΠ) und (IV) können aus folgenden Azetidinonvorläufem
Λ worin P' undR die obigen Bedeutungen haben undL eine abspaltbare Gruppe, vorzugsweise Acetoxy, Benzyloxy, Phenylsulfonyl oder Chlor, bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Sie sind in folgendem Schema zusammengefaßt:
-5-
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Die Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII) und (VIII) sind bekannt oder können durch an sich bekannte Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (0 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze bieten die Vorteile hoher antibakterieller Wirksamkeit gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien in Kombination mit guten 5 pharmakokinetischen Eigenschaften, wenn sie Menschen oder Säugetieren verabreicht werden. Auf Grund dieser
Eigenschaften und ihrer recht vemachlässigbaren Toxizität kann bei der Behandlung von durch die genannten Mikroorganismen verursachten Erkrankungen ein ausgezeichneter therapeutischer Index erzielt werden.
Es wurde gefunden, daß die optische Reinheit von 6-( 1 '-Hydroxyäthyl)-2-methoxymethylpenem-3-carbonsäurederivaten als Anteil desin einer Isomerenmischungvorhandenen Isomers mit(5R,6S,l'R)-Konfiguration 10 eine wesentliche Rolle in der Stärke; der Spektrumbreite und der chemoenzymatischen Stabilität des Produktes spielt SozeigtedasNatriumsalz der Verbindung der Formel (I), als es mit der komplexen Mischung von racemischen Stereoisomeren verglichen wurde, die in derUS-PS4272437geoffenbart ist, hergestellt, wie in dieser PS im Beispiel 36 beschrieben, in Abhängigkeit vom getesteten Stamm eine um einen Faktor 8 bis 30 erhöhte in vitro-Wirksamkeit (Tabelle H). Außerdem zeigte im Vergleich mit der bekannten Mischung die reine Verbindung der Formel (I) mit 15 (5R,6S,lR)-Konfiguration, die gemäß der Erfindung hergestellt wird, gegenüber bakteriellen ß-Lactamasen und renalen Dehydropeptidasen eine hervorragende Stabilität und eine erheblich verbesserte chemische Stabilität über den gesamten pH-Bereich. Diese gefundenen Tatsachen wurden durch in vivo-Versuche (Tabelle Π1) bestätigt; tatsächlich zeigte, während das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I) ausgezeichnete Wirksamkeit bei der BekämpfungundBehandlung von durch Gram-positive undGram-negativeBakterien verursachten experimentellen 20 InfektioneninderMauszeigte,diebekannteMischungunterden gleichen Versuchsbedingungenkeinetherapeutisch nützlichen Grade von Antimikröbenwirksamkeit. Als die beiden Produkte analysiert und verglichen wurden, wurde gefunden, daß die bekannte Mischung das Epimer mit (5R,6S,TR)-Konfiguration in einem derart geringen Anteil enthielt, daß es durch NMR-Integration kaum meßbar war. Diese Tatsache stimmt mit den für die epimere Mischung eines ännlichen Penems veröffentlichten Ergebnissen überein, die von den gleichen Autoren über die gleiche Route 25 erhalten worden war. Y. Ueda, A. Märtel, M.-P. Daris, B. Belleau und M. Menard, Can. I. Chem. fiQ, 904,1982. Es wurde gefunden, daß somit die Hauptkomponente des bekannten Produktes das 5,6-cis-1 ’R-Racemat war, d. h. ein äquimolarer Anteil der 5R,6R,1R- und 5S,6S,l'S-Enantiomere.
Tatsächlich zeigt nur das Penem mit der Methoxygruppe am Methylenrest der Stellung 2 eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität Diese wird auch durch die nachfolgende Tabelle IV bestätigt die Ergebnisse von 30 Vergleichsversuchen der erfindungsgemäßen Penemverbindung mit höher-homologen Penemderivaten (Äthoxy und Propoxy) zeigt
Die Verbindungen derFormel (II), dieEstermedikamentvorläufer der Verbindung der Formel <J) sind, bieten den Vorteil einer sehr günstigen Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung. Ihre hervorragende Absorption vom Gastrointestinaltrakt zusammen mit den guten pharmakokinetischen Parametern, die der Verbindung der Formel (I) 35 eigen sind, die in vivo freigesetzt wird, führt zu höheren und längeren Plasamaspiegeln im Vergleich mit anderen Penemestermedikamentvorläufem, beispielsweise mit der modernsten Verbindung dieser Art, FCE 22891 (G. Franceshi et al., J. Antibiotics 26.938,1983). Dies geht aus Tabelle V hervor, wo die Verbindungen Nr. 1 und Nr. 10 der vorliegenden Erfindung mit den entsprechenden Estermedikamentvorläufem von FCE 22101, nämlich FCE 22891 und FCE 23761, verglichen sind. 40 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen für Human- oder
Veterinärverwendung, die die Verbindung derFormel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Medikamentvorläuferester hievon enthalten.
Zur oralen Verabreichung werden Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, die einen Medikamentvorläuferester, vorzugsweise einen der Formel (II), noch bevorzugter einen der in Tabelle I angegebenen, zusammen mit 45 Verdünnungsmitteln, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Zellulose und/oder Glycin, und
Gleitmitteln, beispielsweise Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze hievon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten enthalten auch Bindemittel, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und/oder Polivinylpyrrolidon, und, wenn gewünscht, Desintegrier-50 mittel,beispielsweiseStärken, Agar, Alginsäureoder ein Salz hievon, wieNatriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorbentien, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Süßstoffe.
Zur parenteralen Verwendung werden Infusionslösungen, vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, verwendet, wobei es möglich ist, diese vor der Verwendung beispielsweise aus gefriergetrockneten Präparaten herzustellen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, 55 vorzugsweise das Natriumsalz, enthalten, welches als solches oder zusammen mit einem Träger, beispielsweise Mannit, vorhanden sein kann.
Derartige Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Zusätze, beispielsweise Konservierungsmittel,
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Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichmacher, Salze zam Regulieren des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die, wenn gewünscht, auch andere pharmakologisch wertvolle Substanzen enthalten können, werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch 5 herkömmliche Misch-, Lösungs- oder Gefriertrocknungsverfahren, und enthalten etwa 0,1 bis 100 %, insbesondere etwa 1 bis etwa SO %, oder im Fall von Lyophilisaten bis zu 100 % aktiven Bestandteil.
In Abhängigkeit von der Art der Infektion und dem Zustand des infizierten Organismusbeträgt die täglicheDosis, die zum Behandeln eines Warmblüters (Mensch oder Tier) mit einer Masse von etwa 70 kg verwendet wird, 12S mg bis etwa 5 g. 10
Tabellen
In vitro antibakterielle Wirksamkeit der optisch reinen Verbindung der Formel (1), Natriumsalz, und der gemäß IS Beispiel 36 da- US-PS 4 272 437 hergestellten, bekannten Stereoisomerenmischung
Mikroorganismus In vitro MIC fug/ml) 20 5R,6S,l'R-Isomer Stereoisomeren mischung
Staphylococcus aureus Smith 0,09 0,78 S. aureus 39/2 Pen+ 0,09 635 25 S. aureus 2 MR 3,12 >25 S. aureus 2101 MR 3,12 >25 S. aureus 5635 MR 0,19 3,12 S. epidermidis ATCC 12228 0,09 1,56 Streptococcus pyogenes ATCC 12384 0,022 0,39 30 S. salivarius ATCC 9758 0,022 0,19 S.faecalis ATCC 6057 1,56 >25 S. faecalis 55 3,12 >25 S. faecium ATCC 8043 3,12 >25 Escherichia coli K12 039 635 35 E. coli R6K (TEM 1) 039 12,5 E. coli RP1 (TEM 2) 0,78 25 E. coli p453 (SHV-1) 039 635 E. coli R997 (HSM-1) 039 635 E. coli RGN238 (OXA-1) 0,78 12,5 40 E. coli R46 (OXA-2) 039 12,5 E. coli R57b (OXA-3) 0,39 635 E. coli B 0,39 635 E. coli B cef. R 0,78 >25 Salmonella typhi ATCC 14028 0,39 635 45 Shigella flexneri ATCC 11836 0,19 136 Klebsiella aerogenes 1522E 0,39 3,12 K. Aerogenes 1082 E cef. R 0,39 635 Enterobacter cloacae 1321E 0,39 3,12 E. cloacae P99 cef. R. 0,39 6,25 50 E. aerogenes F46 0,78 12,5 E. aerogenes 225 0,78 25 Citrobacter freundii ATCC 8090 0,39 3,12 C. freundii 4051 cef. R 635 >25 Serratia marcescens ATCC 2902 635 >25 55 Acinetobacter calcoaceticus Bg 3 1,56 >25 A. calcolaceticus N 409 635 >25 Proteus mirabilis FI 7474 0,78 12,5 -7- 5
Mikroorganismus
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Tabelle Π (Fortsetzung^
In vitro MIC Aig/mll 5R,6S,lTl-Isomer Stereoisomeren- mischung 10 15 P. rettgeri ATCC 925 1,56 >25 P. morganii ATCC 25830 1,56 >25 P. vulgaris 51 0,39 6 Providencia stuartii Bs 60 3,12 >25 Pseudomonas aeruginosa 2598 >25 >25 P. aeruginosa ATCC 19660 >25 >25
Tabelle ΙΠ 20
Therapeutische Wirksamkeit der optisch reinen Verbindung der Formel (I), Natriumsalz, und eines repräsentativen Medikamentvorläuferesters hievon (Verbindung 20) gegen experimentelle Infektionen in der Maus ed50 (mg/kg, kumulative Dosis) Natriumsalza Ester (Verb. 20)^ 25
Therapie nach In-
Infektionen fektion (IQ 30 Staphylococcus aureus Smith 2 0,21 . Escherichia coliG 0,5-1,5-6 6,7 13,1 35 a) subkutane Verabreichung b) orale Verabreichung
40 Tabelle IV
In diesen Versuchen wurde die antibakterielle Aktivität der zu testenden Verbindungen in vitro durch die serielle zweifache Agar-Verdünnungsmethode (R. Cleeland & E. Grimberg, Laboratory Evaluation of New Antibiotics in vitro undin Antibiotics in LaboratoryMedicine(V.Lorian et al.),Williams&Wilkins,Baltimore/London 1980,511) 45 bestimmt.
Bacto Antibiotisches Medium 1 (Difco) wurde verwendet Flecken von 10^ Bakterien wurden automatisch auf die Oberfläche des Agars unter Verwendung eines Multipoint-Inoculators aufgetragen. Die minimalen Hemm-konzentrationen (MIC, in pg/ml) gegen sowohl Gram-positive als auch Gram-negative Bakterien wurden nach 24-stündiger Inkubation bei 37 °C aufgezeichnet. 50 FCE 24964: (5R,6S,l'R)-6-(r-Hydroxyäthyl)-2-methoxymethyl-penem-3-carboxylatalsNatriumsalz (gemäß der Erfindung). FCE 25947: (5R,6S,lTQ-6-(r-Hydroxyäthyl)-2-äthoxymethyl-penem-3-carboxylatalsNatriumsalz (Vergleich). FCE 25261: (5R,6S,l’R)-6-(r-Hydroxyäthyl)-2-propoxymethyl-penem-3-carboxylat als Natriumsalz 55 (Vergleich).
AT 395 590 B in vitro antibakterielle Aktivität - MIC-Werte 5 Organismus FCE 24964 Verbindung FC 25947 FCE 25261 Staphylococcus 10 aureus Smith 0,09 0,09 0,09 S.aureus39/2Pen+ 0,09 0,19 0,09 S.aureus 2MR 3,12 12,5 12,5 S.aureus 2101 MR 3,12 635 12,5 S.aureus 5635 MR 0,19 12,5 1,56 15 S.epidermidis ATCC 12228 0,09 0,19 0,09 Streptococcus pyogenens ATCC 12384 0,022 0,045 0,045 S.salivarius ATCC 9758 0,022 0,045 0,09 S.faecalis ATCC 6057 1,56 635 12,5 S.faecalis 55 3,12 635 12,5 20 S.faecium ATCC 8043 3,12 12,5 12,5 Escherichia coli K12 0,39 3,12 12,5 E.coli R6K (TEM1) 0,39 136 12,5 E.coli RP1 (TEM 2) 0,78 3,12 25 Exoli p453 (SHV-1) 0,39 0,78 1,56 25 Exoli R997 (HSM-1) 039 3,12 12,5 E.coli RGN238 (OXA-1) 0,78 3,12 25 E.coli R46 (OXA-2) 0,39 3,12 12,5 E.coli R57b (OXA-3) 0,39 3,12 12,5 Exoli B 0,39 0,78 0,78 30 E.coli B cef.R 0,78 0,78 0,78 Salmonella typhi ATCC 14028 0,39 1,56 6,25 Shigella flexneri ATCC 11836 0,19 0,78 3,12 Klebsiella aerogens 1522E 0,39 1,56 6,25 KAerogenes 1082 E cef.R 0,39 1,56 6,25 35 Enterobacter cloacae 1321E 0,39 1,56 12,5 Exloacae P99 cef.R 0,39 1,56 12,5 E.aerogenes F46 0,78 635 25 E.aerogenes 225 0,78 6,25 50 Citrobacter freundii ATCC 8090 0,39 1,56 6,25 40 Cireundii 4051 cef.R 635 25 >50 Serratia marcescens ATCC 2902 635 >50 >50 Acinetobacter calcoaceticus Bg 3 1,56 12,5 50 Axalcoaceticus N 409 635 25 >50 Proteus mirabilis FI 7474 0,78 1,56 635 45 P.rettgeri ATC 925 1,56 3,12 3,12 P.morganii ATCC 25830 1,56 3,12 3,12 P. vulgaris 51 0,39 1,56 3,12 Providencia stuartii Bs 60 3,12 25 >50
Die Daten der Tabelle IV zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine beträchtlich höhere antibakterielle Aktivität als die beiden homologen Verbindungen, insbesondere gegen Gram-negative Bakterien, aufweist. -9- 50
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Tabelle V
Pharmakokinetische Parameter von repräsentativen Medikamentvorläuferestem der Verbindung der Formel (I) im Vergleich mit den entsprechenden Estern von FCE 22101. 1)
Verbindung 1: X=OCH3, R=CH2OCOCH3
Verbindung 20: X=OCH3, R=—CH, J !
2>=Γ3 Y
Parameter Verbindung U/ Verbindung 1 Vergleich Verbindung 20 Vergleich (FCE 22891) (FCE 23761) AUC i.v. des Stammedikaments® 920 307 920 307 (pg. min/ml) AUC os des Medikamentvorläufers 763 151 745 85 % Orale Bioverfügbarkeit^ 83 49 81 27 tl/2 os r α 7 6 7 9,5 (min) i ß 13
Vergleichsverbindungen weisen X = OCONH2 auf. 2) Bei 20 mg/kg in der Maus (AUC os) Medikamentvorläufer 3) % Orale Bioverfügbarkeit = - x 100 (AUC iv) Medikament
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beisniel 1: AUyl-(5R,6S)-6-[l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthylsilyloxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat 727mg (3S,4R)-l-[l-(AUyloxycarbonyl)-l-(triphenylphosphoranyüden)-methyl]-3-[l(R)-tert.butyldimethylsilyl-oxyäthyl]-4-(argentothio)-azetidin-2-on wurden in 20 ml trockenem CH3CN gelöst und mit 110 μΐ Methoxy-acetylchlorid behandelt Nach Rühren während 10 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat verdünnt durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert und mit 5 %igem wässerigen Natriumhydrogencarbonat und dann zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 150 ml Toluol aufgenommen und 90 min am Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann chromatographiert (230-400 Mesh Silikagel; Cyclohexan-Äthylacetat 80/20als Eluiermittel), wobei 360 mg (87 %) des Titelproduktes als gelbliches Öl erhalten wurden. -10-
AT 395 590 B IR (CHC13) v 1785,1700 cm*1. NMR (90 MHz, CDC13)& 0,09 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,26 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,39 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J=<2 und 7 Hz), 4,23 (1H, m), 4,5-4,8 (4H, m), 5,0-5,5 (2H, m), 5,56 (1H, d, J=<2Hz), 5,55-6,05 (1H, m).
Beispiel 2:
Allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat
Eine Lösung von 360 mg Allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,6 ml Essigsäure und 930 mg Tetrabutyl-ammoniumfluorid-trihydrat unter Rühren behandelt.
Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann auf ein kleines Volumen eingeengt und auf Silikagel (Cyclohexan/Äthylacetat 1/1 als Eluiermittel) Chromatographien, wobei 250 mg des Titelproduktes als weißes Pulver erhalten wurden. UV (CHCI3) Xmax 326 nm.
Beispiel 3:
Allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat
Eine Lösung von 6,1 g (3S,4R)-l-[l-(Allyloxycarbonyl)-l-(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-[l(R)-hydroxyäthyl]-4(argentothio)-azetidin-2-on in 250 ml trockenem Acetonitril bei -10 °C wurde mit 1,2 ml Methoxy-acetylchlorid behandelt und dann 15 min bei 0 °C gerührt Äthylacetat wurde zugesetzt und die erhaltene Mischung über eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Blitzchromatographie des Rückstandes (Silikagel 230-400 Mesh; Hexan-Äthylacetat-Mischungen als Eluiermittel) ergab 4,2 g (3S,4R)-l-[l-(Allyloxycarbonyl)-l-(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-[l(R)-hydroxyäthyl]-4-(methoxyacetylthio)-azetidin-2-on als gelblichen Schaum.
Das oben hergestellte Produkt wurde in 250 ml Toluol gelöst und 2 h am Rückfluß gehalten. DerRückstand wurde nach Kühlen und Entfernen des Lösungsmittels durch Silikagelchromatographie (Cyclohexan-Äthylacetat-Mi-schungen als Eluiermittel) gereinigt, wobei 2,5 g des Titelproduktes als weißes Pulver erhalten wurden. IR (KBr)v 1775,1705 cm'1. UV(ÄtOH)Xmax326nm.
Beispiel 4: (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carbonsäuie-natriumsalz 2,5 g AUyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat, gelöst in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurden nacheinander mit 1,05 g Natriumäthylhexanoat, 300 mg Triphenylphosphin und 100 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) behandelt. Es wurde 30 min gerührt, worauf TLC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. 40 ml Diäthyläther wurden zugesetzt und der Niederschlag durchZentrifugieren isoliert. DasRohmaterial wurde im Mindestanteil Wasser gelöst und durch Umkehrphasenchromatographie (LiChroprep® RP C-18 Merck; Wasser und dann Wasser-Aceton als Eluiermittel) gereinigt, die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei 1,8 g Titelprodukt als weißes Pulver erhalten wurden. IR (KBr) v 1775,1600,1575 cm'1. UV (H20) Xmax 258 nm (ε = 4044); Xmax 306 nm (ε = 6076). NMR (200 MHz, D20) 6:1,30 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,38 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J=l,6 und 6,0 Hz), 4,25 (1H, m), 4,48 und 4,79 (2H, zwei d, J=14,0 Hz), 5,66 (1H, d, J=l,6 Hz).
Beispiel 5:
Acetoxymethyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat 258 mg (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl]-2-methoxymethyl-penem-3-carbonsäure-natriumsalz in 3 ml trockenem DMF wurden mit 145 mg Acetoxymethylbromid bei 0 °C behandelt und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Aufteilen zwischen AcOÄt und 2 %igem wässerigen NaHCO^ wurde die organische Phase zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Zusatz von Diisopropyläther zum Rohprodukt ergab einen weißen Niederschlag, der filtriert und getrocknet wurde (220 mg). -11-
AT 395 590 B IR (KBr) v 3590,1780,1765,1715,1580 cm-1. UV (CHC13) Xmax 327 nm. NMR (CDCI3,90 MHz) & 1,33 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,3 (1H, bs, Aust. D20), 3,39 (3H, s), 3,71 (1H, dd,J=<2und6,5Hz),4,17(lH,m),4,47und4,73(2H,zweid,J=16Hz),5,58(lH,d,J=<2Hz),5,82(2H,Zentrum von ABq).
Beispiel 6: (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3- carboxylat
Eine Lösung von 258 mg (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carbonsäurenatriumsalz in 3 ml trockenem DMF wurde mit 180 mg (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl)-methylbromid behandelt und 2 h bei Raumtemperatur geröhrt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat/Wasser gegossen und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert Die Behandlung des Rückstandes mit Diisopropyläther ergab 240 mg weiße Kristalle. UV (CHCI3) Xmax 326 nm. IR (KBr) v 3450,1820,1780,1725,1710 cm'1. NMR (CDCI3,90 MHz) δ: 132 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,37 (1H, bs, Aust D20), 3,38 (3H, s), 3,69 (1H. dd, J=<2 und 6,5 Hz), 4,20 (1H, m), 4,43 und 4,70 (2H, zwei d, J=16 Hz), 4,93 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=<2 Hz)
Beispiel 7: (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3- carboxylat
Schritt A
Zu einer gerührten Lösung von 3,3 g (3S,4R)-3-[l(R)-Trimethylsilyloxyäthyl]4-methoxyacetylthioazetidin-2-on in 35 ml trockenem Toluol bei 10 °C wurden 1,8 ml Triäthylamin zugesetzt gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 2,7 g (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl)-methyloxalylchlorid in 10 ml Toluol. Die erhaltene Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser, 5 %igem wässerigen Natriumhydrogencarbonat und wieder Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na^C^ wurde die organische Lösung auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. 4 ml Triäthylphosphit wurden zugesetzt und die Lösung 5 h am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt dann dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes über Silikagel (n-Hexan/Äthylacetat als Ehüermittel)ergaben2,9g(5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl)-methyl-(5R,6S)-6-[l(R)-trimethylsilyloxyoxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3,200 MHz): 0,10 (s, 9H), 1,24 (d, J=6,2 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,67 (dd, J=l,7, 5,7 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 5,50 (d, J=l,7 Hz, 1H).
Schritt B:
DasobigeProdukt wurde in 160ml 95 %igem Äthanol gelöst und2mlEssigsäure wurdenzugesetztNachRühren während 1 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Zusatz von 50 ml Diisopropyläther ergab weiße Kristalle, die abfiltriert und getrocknet wurden (2,0 g). UV (CHCI3) λιη3χ 326 nm. IR (KBr) v 3450,1820,1780,1725,1710,1580 cm'1. -12-
Claims (9)
- AT 395 590 B PATENTANSPRÜCHE 1. Im wesentlichen (> 95 %) optisch reines (5R,6S,1'R)-Penem der Formel.0) worin P eine Hydroxyschutzgruppe oder Wasserstoff ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Estermedikamentvorläufer hievon,
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I) ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel OP',(Π) worin P die obige Bedeutung hat und R a) Acyloxymethyl oder l-(Acyloxy)-äthyl, b) 2-Oxo-l,3-dioxolan-4-yl, gegebenenfalls durch eine Cj^-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert, c) (2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cj^-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert, oder d) eine Carboxyschutzgruppe bedeutet, aufweist.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R l-(Acetoxy)-äthyl, 2-Oxo-l,3-dioxolan-4-yl, (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Phenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl oder (2-Oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl ist.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Acetoxymethyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat ist.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie (2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylatist. -13- AT 395 590 B
- 7. Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen (> 95 %) optisch reinen (5R,6S, 1 ’RJ-Penems der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines Salzes oder Estermedikamentvorläufers hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 a) eine Verbindung der allgemeinen Formel10 worin F Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R^ entweder die für R in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt, cyclisiert; b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 20 25,0V) 0. worin F und R die obigen Bedeutungen haben und Y Sauerstoff oder Schwefel ist, cyclisiert; und c) wenn notwendig, die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen F und von der erhaltenen Verbindung entfernt und, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz hievon oder ein erhaltenes Salz 35 in eine Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz überführt oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ,(V) R-X 40 worin R die obige Bedeutung hat und X Chlor, Brom, Jod, Mesyloxy, Tosyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy bedeutet, in einen Estermedikamentvorläufer überführt
- 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oderein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel aufweist
- 9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als 50 antibakterielles Mittel. -14- 55
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