CS268197B2

CS268197B2 - Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production

Info

Publication number: CS268197B2
Application number: CS883975A
Authority: CS
Inventors: Marco Alpegiani; Giovanni Franceschi; Ettore Perrone; Franco Zarini; Bruna Costantino Della
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1990-03-14
Also published as: FI89490B; YU46914B; YU112188A; DK313788A; CH682324A5; KR890000495A; AU609488B2; IT8820868A0; CN1030079A; HK65291A; ES2009935A6; JPS63316784A; CN1025032C; IL86640A; DK313788D0; NO171501B; FI882696L; HUT47295A; ATA146488A; MY103733A

Description

(57) Způsob výroby sloučenin obecného ▼zoře· I, kde R je vodík nebo esterový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí* vyznačujíoí se tím, že se oyklizuje sloučenina obecného vzoroe III, kde P znamená vodík nebo chrániči ekup inu* R znamená buu zbytek R nebo chránící skupinu, Á je kyslík ne- * bo trifenylfosflnový zbytek a Y Je kyslík nebo síra, případně přítomné chránící skupiny P a R* se odčtípí a výsledná sloučenina se převede na sůl nebo výsledná sůl na sloučeninu obecného vzoroe I nebo na jinou sůl, nebo se sloučenina vzoroe I nebo její sůl převede reakoí se sloučeninou obecného vzorce V, kdo X je chlor, brom, jod* mesyloxyskupina, tosyloxyskupina nebo trifluoxmethansulfonylozyskupina, na esterový prekursor. Výsledný produkt, který vykazuje aktibaleteriální účinnost* obsahu!é nejméně 95% žádaného (5R,bS,l*R)-isomeru*

OH

(I)

CS 268 197 B2

- л (V)

CS 268 197 B2

Vynález se týká způsobu výroby 2-methoxymethyl-penemderivátů_t zejména způsobu výroby opticky čistých 6-(l-hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3- karboxyderivátů s кодfiguraoí (5R»6S»1 *R)» odpovídajících obecnému vzorci I

OH

(I) ve kterém

R znamená esterový zbytek nebo atom vodíku» a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí·

Vynález rovněž popisuje způsob výroby farmaceutických prostředků obsahujících shora uvedené sloučeniny jako účinné látky» spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem· Tyto prostředky jsou užitečné jako antibakteriální činidla při léčbě infekcí savců» včetně člověka·

Výrazem opticky čiotý ve smyslu tohoto vynálezu se míní» že produkt в konfigurací (5R>6S»1 Ъ) tvoří nejméně 95 % kterékoli směsi možných stereoieomerů· Výrazem farmaceuticky upotřebitelné soli se míní netoxické soli vznikající zmýdelněním karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I organickou nebo anorganickou bází· Tento výraz zahrnuje soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin» například soli sodné» draselné» hořečnaté nebo vápenaté» sůl amonnou a soli в vhodnými organickými aminy» jako jsou nižší alky laminy» například triethy lamin» hydroxy-(nižší Jalkylaminy» například 2-hydroxyethylamin» bis(2-hydroxyethyl)amin nebo tris(2-hydroxyethyl)amin» bázické alifatické estery karboxylových kyselin» například 2-diethylaminoethylester 4-aminobenzoové kyseliny» nižší alkylenaminy, například 1-ethylpiperidin» cykloalkylaminy» například dicyklohexylamin» benzylaminy» například N»N '-dibenzylethylendiamin» dibenzylamin nebo R-benzyl-p-fenethy lamin» nebo bázické aminokyseliny» například arginln. Zvláší výhodnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi sloučeniny vzorce I jsou sodná» draselná a argininová sůl·

Výhodnými esterovými prekursory léčiv vzorce I jsou látky odpovídající obecnému vzorci II

OH

ve kterém R znamená a/ acyloxymethylovou nebo l-(acyloxy)ethylovou skupinu» b/ benzoyloxymethylovou nebo l-(benzoyloxy)-ethylovou skupinu,a to buJ nesubstituovanou nebo substituovanou v kruhu volnou» methylovanou nebo aoetylovanou hydroxy-nebo aminoskupinou» o/ alkoxykarbonyloxymethyloveu nebo l-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu» d/ 3-ftalidylovou skupinu» e/ 2-oxo-l»3-dioxolan-4-ylovou skupinu»

CS 268 197 B2 f/

8/

h) popřípadě substituovanou v poloze 5 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (2-oxo-l,3~dioxolen~4-yl)methylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 5 fenylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 aŽ 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce CHgCOgR, kde nepředstavuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina benzylovou, nebo 2-oxotetrahydrofuran-5-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ♦

V definici symbolu R se výrazem acyl vyskytujícím se v odstavci a) míní přímě nebo rozvětvené alkanoylové zbytky se 2 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkanoylové zbytky se 4 až 8 atomy uhlíku·

ZvláSž výhodnými esterovými prekursory léčiv vzorce 1 jsou sloučeniny shrnuté do následující tabulky 1, v níž Ph znamená fenylovou⁷skupinu a Et ethylovou skupinu·

Tabulka 1 sloučenina č·

ch₂ogch₃

O

CH₂OCC(CH₃)₃o

CH₂0CCH2CH₃

CHOCOCH. I CH₃

197 В2

CS 268

СНОСОСНл

I

СН₃

СН_о0С0СНо < η 3

О снгососн₂сн₃ о

СН - ОСОСНη >

о

СН₃

СН - ОСОС^ о

СН₃

I <

О

CS 268 197 B2

Způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí se podle vynálezu vyznačuje tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce III

(III) ve kterém

P

R²

Y

A znamená atom vodíku nebo chránicí skupinu hydroxylové funkce, má bu3 stejný význam, jaký je uveden pro symbol R výš· u obecného vzore· II nebo znamená chránicí skupinu karboxylové funkce, představuje atom kyslíku nebo síry a znamená atom kyslíku nebo skupinu PPh^, kde Ph je fenylový zbytek, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se nechá popřípadě reagovat se sloučeninou obecného vzoroe V

R - X (V) má shora uvedený význam a znamená atom chloru, bromu či jodu, mesyloxyskupinu, trifluoraethansulfonyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, v němž

R

X p

načež se v případě, Že P je různé od vodíku a R je různé od R, odštěpí chránící skupiny ve významu symbolů P a R² a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl nebo/a se vzniklá sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

Výhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce ve významu symbolu P jsou trimethylsilylová skupina, terc*butyldimethylsilylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, allyloxy. o karbonylová skupina nebo p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Pokud R , různé od R, znamená chránicí skupinu karboxylové funkce, je touto skupinou s výhodou skupina allylová, p-nitrobenzylová nebo p-methoxybenzylová. ,

Podmínky, za nichž se odštěpí shora uvedené chránicí skupiny, jsou o sobě známé.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce III se uskutečňuje jednoduchým záhřevem v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v benzenu, toluenu nebo dioxanu, к varu pod zpětným chladičem nebo na teplotu blízkou teplotě varu pod zpětným chladičem, nebo reakcí s trimethy lf o štítem či triethylfosf item v inertním organickém rozpouštědle, jako v chloroformu, benzenu, toluenu, xylenu nebo dioxanu.

Reakce sloučeniny vzorce I nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce V se provádí v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, N-met6

CS 268 197 B2 hylpyrrolidonu nebo d ime thy lsulf oxidu, při teplotě pohybující se od -10 °c do +40 °C, β výhodou při teplotě od 0 °C do +25 °C, popřípadě v přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo pyridinu·

Meziprodukty obecného vzorce III je možno získat z následujících azetidinonových prekursorů obeoných vzorců VI, VII а VIII

(VI) v nichž

P a H²

(VII) (VIII) mají shora uvedený význam, představuje fenylový zbytek znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou acetoxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylsulfonylovou skupinu nebo atom chloru, o sobě známých metod·

Výše «míněné metody jsou shrnuty v následujícím reakčním schématu, v němž zkratkou pyr se označuje pyridin a zbývající obecné symboly mají shora uvedené významy·

Ph za použití

CS 268 137 B2 (VII)

γ - s, о

(VIII) cicch₂och₃ η

О

1) C1CCH₂OCH₃ и

о

2/ О₃

Sloučeniny vzorců V, VI, VII а VIII jsou bu3 známé nebo je lze získat ze známých sloučenin o sobě známým způsobem·

Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky upotřebitelné soli při aplikaci savcům, včetně člověka, nabízejí výhodnou kombinaci vysoké antibakteriální účinnosti proti grampoeitivním a gramnegativním bakteriím a dobrých farmako kinetických vlastností· Vzhledem к těmto vlastnostem a zcela nepatrné toxicitě těchto látek je možno při léčbě infekčních onemocnění způsobených zmíněnými mikroorganismy dosáhnout vynikajícího terapeutického indexu·

Bylo zjištěno, že optická čistota 6-(l hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3karboxylové kyseliny a jejích derivátů, pokud jde o podíl (5R,6S,1 Rj^someru ve směsi isomerů, má zásadní význam pokud jde o účinnost, šířku spektra účinnosti a chemoenzymatickou stabilitu produktu· Tak sodná sůl sloučeniny vzorce I v porovnání se složitou směsí racemických stereoisomerů popsanou v americkém patentovém spisu č. 4 272 437 a připravenou tam uvedeným způsobem /příklad 36/ vykazuje in vitro osminásobnou

CS 268 197 B2 až třicetinásobnou účinnost, v závislosti na pokusném mikroorganismu (tabulka 2)· Navíc pak, v porovnání в dříve popaaneu směaí, vykazuje čiBtá (5R,6S,1 *R)-sloučenina vzoroe I, připravená způsobem podle vynálezu» lepší stabilitu vůči bakteriálním/?-laktamasám a renálním dihydropeptidasám, a značné zlepšenou chemickou stabilitu v celém rozsahu hodnot pH· Tyto skutečnosti byly potvrzeny pokusy in vivo (tabulka 3)· Zatímco sodná sůl sloučeniny vzorce I vykazuje vynikající účinnost pokud jde o kontrolu a léčbu experimentálních Infekcí vyvolaných u myší grampoeitivními a gramnegativními bakteriemi, nemá za stejných experimentálních podmínek směs známá z dosavadního stavu techniky žádnou terapeuticky upotřebitelnou antimikroblální aktivitu· Při analýze a porovnání těchto dvou produktů bylo zjištěno» že směs známá z dosavadního stavu techniky obsahuje epimer s konfigurací (5R»6S,1*R) v tak nepatrném množství» že jej lze stěží stanovit integrací NMR spektra· Toto zjištění odpovídá výsledkům publikovanou pro epimerní směs analogickýoh penem-derivátů připravenou týmiž autory stejným způsobem (Ϊ· Ueda, A· Martel, J,-P. Daris, B· Belleau a M· Menard, Can· J· Chem· 60, 904» 1982)· Bylo tedy zjištěno» že hlavní komponentou produktu známého z dosavadního stavu techniky je 5,6-cie-l*Rracemát, tj· směs ekvlmolárních množství 5R,6R,1*R- a 5S,6S,l *R-enantiomerů.

Sloučeniny obeoného vzorce IX» které jsou esterovými prekursory sloučeniny vzorce I mají výhodu ve velmi příznivé biologické dostupnosti po orálním podání· Skutečnost, že se tyto estery vynikajícím způsobem absorbují z gastro-inteBtinálního traktu» v kombinaci s dobrými famakokinetickými parametry charakteristickými pro sloučeninu vzorce I» která se z nich in vivo uvolňuje» vedou к vyšším a dlouhodobějším hladinám v plasmě (v porovnání s jinými esterovými prekursory penem-derivátů, například s nejlepší sloučeninou tohoto typu, známou pod označením FCE 22891 (G. Franceвсhi a spol·, J, Antibiotice 36· 938, 1983)· Toto je zřejmé z tabulky 4, kde se sloučeniny č. 1 a č. 20 podle vynálezu porovnávají s odpovídajícími esterovými prekureory FCE 22101» jmenovitě в FCE 22891 a FCE 23761 (G. Pranceschi a spol·, tamtéž)·

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické prostředky pro použití v humánní nebo veterinární medicíně» obsahujíoí sloučeninu vzorce I nebo její fazraaceutioky upotřebitelnou sůl nebo esterový prekursor·

К orálnímu podání se užívají tablety nebo želatlnové kapsle obsahující esterový prekursor, в výhodou vybraný ze sloučenin spadajících do rozsahu obeoného vzorce II a ještě výhodněji vybraný ze sloučenin uvedenýoh v tabulce 1, společně s ředidlem, například s laktosou, dextrosou, sacharosou, mannitolem, a orbit o lem, celulosou nebo/a glycinem, a kluznou látkou, například se silikagelem, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako se stearátem hořečnatým nebo vápenatým, nebo/a s póly ethyl englyko lem· Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan hořeČnatohlinitý, škroby, jako kukuřičný^ pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methyleelulosu, natrlum-karboxy-methyloelulosu nebo/a polyvinylpyrrolidon a popřípadě deaintegrační činidla, například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její sůl, jako natrium-alginát, nebo/a šumivé směsi či adeorbenty, barviva, aromatické přísady nebo sladidla·

К parenterální aplikaci se používají infusní roztoky, s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které je možno připravovat bezprostředně před použitím, například z lyofilizovanýoh preparátů. Tyto prostředky mohou obsahovat sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, výhodně vybranou ze skupiny zahrnující sodnou, draselnou a argininovou sůl, a to bui samotnou nebo spolu в nosičem, například mannitolem·

Tyto prostředky mohou být sterilizovány nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konservační přísady_t stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, solubilizační přísady, soli к regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry.

Shora zmíněné farmaceutické prostředky, které mohou popřípadě obsahovat jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například běžným míšením, rozCS 268 197 B2 pouštěním nebo lyofilizaoí a obsahují zhruba od 0,1 % do 100 %, zejména zhruba od 1 % do 50 % nebo, v případě lyoflllzátů, až do 100 % účinné látky·

V závislosti na typu infekce a na stavu infikovaného organismu se denní dávka používaná při léčbě teplokrevného živočicha (Člověka nebo zvířete) o hmotnosti zhruba 70 kg pohybuje od 125 mg do asi 5 g«

Tabulka 2

Ant i bakteriální aktivita opticky čisté sodné soli sloučeniny vzorce I a etereoisomerní směsi známé a připravené podle amerického patentového spisu č· 4 272 437 /příklad 36/ in vitre mikroorganismus minimální inhibiční koncentrace in vitro ug/ml) 5R> 6S,1*R' — isomer směs

Staphylococcus aureus Smith	0,09	0,78
S. aureus 39/2 Pen⁺	0,09	6,25
S* aureus 2 MR	3,12	>25
S. aureus 2101 MR	3,12	>25
S· aureus 5635 MR	0,19	3,12
S* epidermidis ATCC 12228	0,09	1,56
Streptococcus pyogenes ATCC 12384	0,022	0,39
S· sallvarius ATCC 9758	0,022	0,19
S* faeoalis ATCC 6057	1,56	>25
S« faeoalis 55	3,12	>25
S> faeoium ATCC 8043	3,12	> 25
Escherichia coli К 12	0,39	6,25
E< coli R6K (TEM 1)	0,39	12,5
E* coli RP1 (TEM 2)	0,78	25
Б· coli p453 (SHV-1)	0,39	6,25
aikroorganiaaue	iniaální inhibiční in vitro (	koncentrace /Ufl/·!)
	5R,6S,1 R-ieoaer	sněs
E. coli R 997 /HSM-1/	0,39	6,25
E· COli RGN238 (0XA-1)	0,78	12,5
E· coli R46 (0XA-2)	0,39	12,5
E· COli R57b (0XA-3)	0, 39	6,25
E*coli 8	0,39	6,25
E· coli В cef· R	0,78	> 25
Salaonella typhi ATCC 14028	0,39	6,25
Shigella flexneri ATCC 11836	0,19	1,56
Klebeiella aerogenee 1522Ε-	0,39	3,12
Κ· Aerogenee 1082 E cef· R	0,39	6,25
Entarobaoter cloacae 1321E	0,39	3,12
E· cloacae P99 cef· R	0,39	6,25
E· aerogenee F46	0,78	12,5
E· aerogenee 225	0_t78	25
Citrobacter freundii ATCC 8090	0,39	3,12

CS 268 197 82 г

C· freundii 4051 cef· R	6,25		> 25
Serratla marceecens ATCC 2902	6,25		> 25
Acinetobecter calcoaceticue Bg 3	1,56		> 25
A· celcolaoeticue N 409	6,25		>25
Proteue mirabilie FI 7474	0,78		12,5
P« rsttgerl ATCC 925	1,56		> 25
mikroorganiemue	minimální	inhibiční	koncent race
	in vitro (_y
	5R,6S,1 ♦	-R-ieomer ⁷	·<·
P· morganii ATCC 25830		1,56	> 25
P· vulgsrls 51		0,39	6,25
Providencia etuartii Be 60		3,12	>²⁵
Peeudomonee eeruginosa 2598		25
Ptaeruginose ATCC 19660		25	> ²⁵

Tabulka 3

Terapeutická účinnost eodné soli opticky čisté sloučeniny vzorca X a jejího reprezenta tivního esterového prekursory /sloučenina 20/ ne experimentální infekce myší infekce terapie po infikaci /hodiny/ ^E§o /mg/kg, kuauletivnl dávko/

	sodná ·/ sól	ester /alou-
čenina	b/ 20/
Stephylococcue aureue Smith	2	0.21	-
Eecheriohie coli G	0,5-1,5-6	6,7	13,1

·/ subkutánní podání b/ orální podání

Tabulka 4

Fareakokinetioké parenetry reprezentativních esterových prekursoró sloučeniny vzorce Z v porovnání e odpovídajícími eetery FCE 22101 parametr sloučenina 1 sloučenina

•		erovnávěcí látka FCE 22891	sloučenina 20	srovnávací látka FCE 23761
AUC iv základní látky	920	307	920	307
(/ug»min/ml/ AUC oe prekursoru	763	151	745	85
bíologioká dostupnost při orálním podání (%) 3)	83	49	81	27
tl/2 oe			7
(min)	7	6	¹³	9,5

Legenda:

sloučenina 1: X-OCH^, r-ch₂ococh₃sloučenina 20: X«OCH₃

CH

CS 268 197 B2 srovnávsel sloučeniny:

x«oconh₂

2/ při 20 ид/kg /ау4/

3/ biologické dostupnost při orální· podání /%/

/AUC oa/ prekursor
	x 100
/AUC lv/	léčivo

Vynález ilustrují následující příklady provedení, Jímíž se však rozsah vynálezu v Žádná· saěru neomezuje·

Příklad 1

Allyl-(5R,6S)-6-[1 (R)-terc»butyldiaethylaílyloxyethyl] -2-aethoxyaethylpenae-3-kerboxylét 727 ag (3S, 4R)-l-[l-(allyloxykarbonyl)-1-( trifenylfoefóranyliden)Methyl] -3-[1(R)tercftbutyldíeethyleílyloxyethyl]-4-(argentothio)azetldln-2-onu se rozpustí ve 20 al suchého acetonitrilu а к roztoku se přidá 110 ^ul aethoxyacetylchloridu. Reakční sefta se 10 Minut Míchá při teplotě Místnosti, pak se zředí ethylacetáte·, zfiltruje ae přes křaaelinu a filtrát se proayje nejprve 5% vodnýa roztok©· hydrogenuhličitanu sodného a pak dvakrát roztokea chloridu sodného· Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 150 m1 toluenu a 90 alnut ее zahřívá к varu pod zpětný· chladiče·· Výsledný roztok ae zahustí za sníženého tlaku a zbytek ae podrobí chroaatografii na silikagelu za použití SMěai cyklohexanu a ethylacetátu (80 : 20) Jako elučního činidla· Získá se 360 ag /07 %/sloučeniny uvedená v názvu ve foraě nažloutlého oleje·

IG (chlorofor·)t 1785, 1700 c·¹.

NMR (90 MHz, deuterochlorofогм, hodnoty o):

0,09	(6	H, a)
0,89	(9H,	·)
1,26	(3H,	d, 0-6,5 Hz)
3,39	(3H,	·)
3,67	(IH,	dd, □ - < 2 a 7 Hz)
4,23	(IH,	)
4,5	- ⁴.	8 (4H, a)
5,0 -	• 5,5	(2H, )
5,56	(IH,	d, Э < 2 Hz)
5,55	- 6,1	05 (IH, ).

Příklad 2

Allyl-(5R,6S)-6-£l(R)-hydroxyethyl3 -2-«ethoxy«ethylpeneM-3-karboxylét

К roztoku 360 ag allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-terc.butyldiMethylailyloxyothyl] -2-aethoxyethylpeneM-3-karboxylétu v 6 h1 suchého tetrahydrofuranu ae za Míchání postupně přidá 0,6 ·1 kyseliny octová a 930 мд trihydrátu tetrabutylaaoniuMfluoridu· Reakční roztok ae nechá přes noc stát při teplotě Místnosti, pak ae zahustí na Malý objea a odparek ae ohroMatografuje na eilikagelu za použití eaěei stejných díld cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla· Získá ее 250 мд sloučeniny uvedené v názvu, ve foraě bílého préěku·

UV (chlorofor·): ·^{βχ 326 n}··

Přiklad 3

Allyl-(5R,6S)-6-£l(R)-hydroxyethyl] -2-aethoxyeethylpeneM-3-karboxylét

К roztoku 6,1 g (3S,4R)-l-[l-(allyloxykarbonyl)-l-(trifenylfoaforanyliden)aethyl] -3-[l(R)-hydroxyathylJ-4-(argentothio)azetidln-2-onu ve 250 al suchého acetonitrilu ее při teplotě -10 °C přidá 1,2 Ml ethoxyacetylchloridu a eaěa ae jeětě 15 Minut Míchá při teplotě 0 °C· Po přidání ethylacetátu ее reakční saěe zfiltruje přee křeMelinu, organická fáze se proayje vodnýa roztoka· hydrogenuhličitanu sodného a po vyauiení sírane· sodný· ее zahustí·

CS 268 197 02

Zbytek poskytne po velmi rychlá chromatografií ne silikagelu (65 až 37 /ив(, za použiti směsi hexanu s ethylacetátu jako ©lučních činidel, 4,2 g (3S,4R)-l->fallyloxykarbonyl)-l-( tri fenyl fosf oranyliden)-me thy 1] -3-[l(R)-hydroxyethyl] -4-(*ethoxyecet ylthio )szetidln-2-onu ve formě nažloutlá pěny·

Shora připravený produkt se rozpustí ve 250 ml toluenu, roztok ее 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak ae ochladí a rozpouštědlo se odpaří· Zbytek poakytne po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití směsí cyklohsxanu a ethylacetátu jako elučních činidel 2,5 g sloučeniny uvedená v názvu, ve formě bíláho prášku. IČ /KBr-technlk·)!/1775, 1705 ca^-1.

UV (ethanol): X*ax 326 nm· _л

Přiklad 4

Sodná sól (5R,6S)-6-[l(R) -hydroxyethyl] -2-methoxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny

Claims

К roztoku 2,5 g allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-msthoxyviothylpenom-3-karboxylátu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se postupně přidá 1,05 g natrium-ethylhexanoátu, 300 mg trifenylfosfinu a 100 mg tetrakis(trifanylfosfin)paladle(O)· Reakční směs se ještě 30 minut míchá· Po této době evědČÍ chromatografie vzorku reakční směsi o tom, že již není přítomen žádný výchozí materiál.

К směsi ее přidá 40 ml diethyletheru a vyloučená sraženina se izoluje odstředěním. Surový materiál ae rozpustí v minimálním množství vody a vyčistí se chromatografií na adsorbentu s reversní fází /LIChroprep RP C-18 Marek) voda a pak směs vody a acetonu jako eluční činidla). Frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizscí sa z nich získá 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku.

IČ /КВг-technlk·) i 1755, 1600, 1575 cm^-1.

UV (voda): max 258 nm (£ 4044)| max 306 nm (£ 6076).

NMR (200 MHz, deutariumoxid, hodnoty 0 )x

1,30 (3H, d, □ - 6,3 Hz)

3.38 (3H, s)

3,91 (1H, dd, □ - 1,6 a 6,0 Hz)

4,25 (1H, m)

4,48 a 4,79 (2H, dva d, □ - 14,0 Hz)

5,66 (1H, d, □ · 1,6 Hz).

Příklad 5

Acetoxyssthyl-( 5R, 6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl] -2-methoxymet hylpenea-3-kp rboxylát

К 258 mg sodná soli (5R,6S)-6-£l(R)-hydroxyathyl]-2~methoxymethylpenem-3-karboxylová kyseliny ve 3 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 145 mg acetoxymethylbromidu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnost i.

Reakční směs ее roztřepá mezi ethylacetát a 2 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného, pak se vysuěí a zahustí se ve vakuu· Ze surového produktu se po přidání diisopropyletheru získá bílá sraženina, která ae odfiltruje a vysuší· Výtěžek produktu Činí 220 mg· IČ /K8r-technika): /з590, 1780, 1765, 1715, 1580 c·¹.

UV (chlorofora)t aax 327 na. ,

NMR (deuterochlorofora, 90 MHz, hodnoty o )i

1,33 (3H, d, 3 6,5 Hz)
2,12 (3H, ·)

2,3 (1H, ίβ, νγβίηβ β OgO)
3.39 (3H, ·)

3,71 (1H, dd, 3 - < 2 a 6,5 Hz)
4,17 (1H, a)

4,47 a 4,73 (2H, dva d, 3 - 16 Hz)

CS 268 197 B2

5, 58 (1Н, d, 3 ( 2 Hz)

5,82 /2Н, střed ABq)·

Příklad 6 (5-mothyl-2-oxo-l,3-dioxolon-4-yl)methyl*(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethylJ-2-msthoxymethylpenea-3-karboxylát

К roztoku 258 мд sodné aoll (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl] -2-eethoxymsthylpsnea-3karboxylové kyseliny ve 3 ml suchého dimethylforaemidu ее přidá 180 мд (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl)MethylbroMidu а eměe ее 2 hodiny aíché při teplotě MÍatnoati· Reakční eměe ее vylije do vody a ethylacetátea, organické fáze ее dvakrát promyje vodou a po vysušeni ее zahustí ve vakuu* Zbytek ее přivede ke krystalizaci pomocí diieopropyletheru· Získá se 240 мд bílého krystalického produktu·

UV (chloroform): *>>aax 326 na·

IC /KBr-technik·)!Ϊ 3450, 1820, 1780, 1725, 1710 ca¹.

NMR )(dauterochlorofora, 90 MHz, hodnoty ):

1,32 (3H, d, 6,5 Hz) 2,17 (3H, ·) 2,37 (1H, Sa, výatna a 0₂0) 3,38 (3H, ·) 3,69 (1H, dd, 3 “ 2 a 6,5 Hz) 4,2Ó (1H, ) 4,43 a 4,70 (2H, dva d, 3 > 16 Hz) 4,93 (2H, ·) - 5,60 (1H, d, 3 < 2 Hz).

Příklad 7 (5-aathyl-2-oxo-l,3-dloxol«n-4-yl)aethyl-(5R,6S)-6-f (R)-hydroxyethyl]-2-aethoxyaathylpenea-3-karboxylát

Stupeň A

К Míchanému roztoku 3,3 g (3S_t4R)-3-[l/R)-trimethylailyloxyethylJ-4-nethoxyacetylthioazetidin-2-onu ve 35 al suchého toluenu se při teplotě 10 °C přidá nejprve 1,8 ml triethylaninu а pak ее к němu přikope 2,7 g (5-nethyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-aathyloxalylcgloridu v 10 al toluenu· Reekění roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se promyje vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se na objem 20 ml· К odparku se přidají 4 ml triethylfoefitu a výsledný roztok se 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se třikrát vodou a vysuší ss síranem sodným· Rozpouštědlo so odpaří a zbytek se podrobí chromatografií ne silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylacetátu Jako elučního činidla· Získá se 2,9 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)aothyl-(5R,6S)-6-[l(R)-*trimethylsllyloxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-kerboxylátu ve formě bezbarvého oleje· . Stupeň В

Shora připravený produkt se rozpustí ve 160 ml 95% ethanolu а к roztoku se přidají 2 al kyseliny octové· Soše se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak ae zahusti vs vakuu к suchu· К zbytku se přidá 50 ml diieopropylotheru, čímž se získá bílý krystalický produkt, který se odfiltruje a vysuší· Výtěžek činí 2,0 g· UV (chloroform): 326 nm·

IČ /КВг-technika): ^3450, 1820, 1780, 1725, 1710,

1580 ca¹·

CS 268 197 B2

PÍE DM Ž I VYNÁLEZU

1« Způsob výroby optloky Sietýeh (5R»6S,1 ' R)~2-methoxymethyl-penemderlvátů obecněho vzorce I (I) ve kterém

R představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce III