CS268197B2 - Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production - Google Patents

Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS268197B2
CS268197B2 CS883975A CS397588A CS268197B2 CS 268197 B2 CS268197 B2 CS 268197B2 CS 883975 A CS883975 A CS 883975A CS 397588 A CS397588 A CS 397588A CS 268197 B2 CS268197 B2 CS 268197B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
water
hydroxyethyl
methyl
solution
added
Prior art date
Application number
CS883975A
Other languages
English (en)
Other versions
CS397588A2 (en
Inventor
Marco Alpegiani
Giovanni Franceschi
Ettore Perrone
Franco Zarini
Bruna Costantino Della
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of CS397588A2 publication Critical patent/CS397588A2/cs
Publication of CS268197B2 publication Critical patent/CS268197B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Způsob výroby sloučenin obecného ▼zoře· I, kde R je vodík nebo esterový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí* vyznačujíoí se tím, že se oyklizuje sloučenina obecného vzoroe III, kde P znamená vodík nebo chrániči ekup inu* R znamená buu zbytek R nebo chránící skupinu, Á je kyslík ne- * bo trifenylfosflnový zbytek a Y Je kyslík nebo síra, případně přítomné chránící skupiny P a R* se odčtípí a výsledná sloučenina se převede na sůl nebo výsledná sůl na sloučeninu obecného vzoroe I nebo na jinou sůl, nebo se sloučenina vzoroe I nebo její sůl převede reakoí se sloučeninou obecného vzorce V, kdo X je chlor, brom, jod* mesyloxyskupina, tosyloxyskupina nebo trifluoxmethansulfonylozyskupina, na esterový prekursor. Výsledný produkt, který vykazuje aktibaleteriální účinnost* obsahu!é nejméně 95% žádaného (5R,bS,l*R)-isomeru*
OH
(I)
CS 268 197 B2
- л (V)
CS 268 197 B2
Vynález se týká způsobu výroby 2-methoxymethyl-penemderivátůt zejména způsobu výroby opticky čistých 6-(l-hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3- karboxyderivátů s кодfiguraoí (5R»6S»1 *R)» odpovídajících obecnému vzorci I
OH
(I) ve kterém
R znamená esterový zbytek nebo atom vodíku» a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí·
Vynález rovněž popisuje způsob výroby farmaceutických prostředků obsahujících shora uvedené sloučeniny jako účinné látky» spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem· Tyto prostředky jsou užitečné jako antibakteriální činidla při léčbě infekcí savců» včetně člověka·
Výrazem opticky čiotý ve smyslu tohoto vynálezu se míní» že produkt в konfigurací (5R>6S»1 Ъ) tvoří nejméně 95 % kterékoli směsi možných stereoieomerů· Výrazem farmaceuticky upotřebitelné soli se míní netoxické soli vznikající zmýdelněním karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I organickou nebo anorganickou bází· Tento výraz zahrnuje soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin» například soli sodné» draselné» hořečnaté nebo vápenaté» sůl amonnou a soli в vhodnými organickými aminy» jako jsou nižší alky laminy» například triethy lamin» hydroxy-(nižší Jalkylaminy» například 2-hydroxyethylamin» bis(2-hydroxyethyl)amin nebo tris(2-hydroxyethyl)amin» bázické alifatické estery karboxylových kyselin» například 2-diethylaminoethylester 4-aminobenzoové kyseliny» nižší alkylenaminy, například 1-ethylpiperidin» cykloalkylaminy» například dicyklohexylamin» benzylaminy» například N»N '-dibenzylethylendiamin» dibenzylamin nebo R-benzyl-p-fenethy lamin» nebo bázické aminokyseliny» například arginln. Zvláší výhodnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi sloučeniny vzorce I jsou sodná» draselná a argininová sůl·
Výhodnými esterovými prekursory léčiv vzorce I jsou látky odpovídající obecnému vzorci II
OH
ve kterém R znamená a/ acyloxymethylovou nebo l-(acyloxy)ethylovou skupinu» b/ benzoyloxymethylovou nebo l-(benzoyloxy)-ethylovou skupinu,a to buJ nesubstituovanou nebo substituovanou v kruhu volnou» methylovanou nebo aoetylovanou hydroxy-nebo aminoskupinou» o/ alkoxykarbonyloxymethyloveu nebo l-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu» d/ 3-ftalidylovou skupinu» e/ 2-oxo-l»3-dioxolan-4-ylovou skupinu»
CS 268 197 B2 f/
8/
h) popřípadě substituovanou v poloze 5 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (2-oxo-l,3~dioxolen~4-yl)methylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 5 fenylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 aŽ 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce CHgCOgR, kde nepředstavuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina benzylovou, nebo 2-oxotetrahydrofuran-5-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ♦
V definici symbolu R se výrazem acyl vyskytujícím se v odstavci a) míní přímě nebo rozvětvené alkanoylové zbytky se 2 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkanoylové zbytky se 4 až 8 atomy uhlíku·
ZvláSž výhodnými esterovými prekursory léčiv vzorce 1 jsou sloučeniny shrnuté do následující tabulky 1, v níž Ph znamená fenylovou7skupinu a Et ethylovou skupinu·
Tabulka 1 sloučenina č·
ch2ogch3
O
CH2OCC(CH3)3 o
CH20CCH2CH3
CHOCOCH. I CH3
197 В2
CS 268
СНОСОСНл
I
СН3
СНо0С0СНо < η 3
О снгососн2сн3 о
СН - ОСОСНη >
о
СН3
СН - ОСОС^ о
СН3
I <
О
CS 268 197 B2
Způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí se podle vynálezu vyznačuje tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce III
(III) ve kterém
P
R2
Y
A znamená atom vodíku nebo chránicí skupinu hydroxylové funkce, má bu3 stejný význam, jaký je uveden pro symbol R výš· u obecného vzore· II nebo znamená chránicí skupinu karboxylové funkce, představuje atom kyslíku nebo síry a znamená atom kyslíku nebo skupinu PPh^, kde Ph je fenylový zbytek, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se nechá popřípadě reagovat se sloučeninou obecného vzoroe V
R - X (V) má shora uvedený význam a znamená atom chloru, bromu či jodu, mesyloxyskupinu, trifluoraethansulfonyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, v němž
R
X p
načež se v případě, Že P je různé od vodíku a R je různé od R, odštěpí chránící skupiny ve významu symbolů P a R2 a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl nebo/a se vzniklá sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
Výhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce ve významu symbolu P jsou trimethylsilylová skupina, terc*butyldimethylsilylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, allyloxy. o karbonylová skupina nebo p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Pokud R , různé od R, znamená chránicí skupinu karboxylové funkce, je touto skupinou s výhodou skupina allylová, p-nitrobenzylová nebo p-methoxybenzylová. ,
Podmínky, za nichž se odštěpí shora uvedené chránicí skupiny, jsou o sobě známé.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce III se uskutečňuje jednoduchým záhřevem v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v benzenu, toluenu nebo dioxanu, к varu pod zpětným chladičem nebo na teplotu blízkou teplotě varu pod zpětným chladičem, nebo reakcí s trimethy lf o štítem či triethylfosf item v inertním organickém rozpouštědle, jako v chloroformu, benzenu, toluenu, xylenu nebo dioxanu.
Reakce sloučeniny vzorce I nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce V se provádí v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, N-met6
CS 268 197 B2 hylpyrrolidonu nebo d ime thy lsulf oxidu, při teplotě pohybující se od -10 °c do +40 °C, β výhodou při teplotě od 0 °C do +25 °C, popřípadě v přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo pyridinu·
Meziprodukty obecného vzorce III je možno získat z následujících azetidinonových prekursorů obeoných vzorců VI, VII а VIII
(VI) v nichž
P a H2
(VII) (VIII) mají shora uvedený význam, představuje fenylový zbytek znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou acetoxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylsulfonylovou skupinu nebo atom chloru, o sobě známých metod·
Výše «míněné metody jsou shrnuty v následujícím reakčním schématu, v němž zkratkou pyr se označuje pyridin a zbývající obecné symboly mají shora uvedené významy·
Ph za použití
CS 268 137 B2 (VII)
γ - s, о
(VIII) cicch2och3 η
О
1) C1CCH2OCH3 и
о
2/ О3
Sloučeniny vzorců V, VI, VII а VIII jsou bu3 známé nebo je lze získat ze známých sloučenin o sobě známým způsobem·
Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky upotřebitelné soli při aplikaci savcům, včetně člověka, nabízejí výhodnou kombinaci vysoké antibakteriální účinnosti proti grampoeitivním a gramnegativním bakteriím a dobrých farmako kinetických vlastností· Vzhledem к těmto vlastnostem a zcela nepatrné toxicitě těchto látek je možno při léčbě infekčních onemocnění způsobených zmíněnými mikroorganismy dosáhnout vynikajícího terapeutického indexu·
Bylo zjištěno, že optická čistota 6-(l hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3karboxylové kyseliny a jejích derivátů, pokud jde o podíl (5R,6S,1 Rj^someru ve směsi isomerů, má zásadní význam pokud jde o účinnost, šířku spektra účinnosti a chemoenzymatickou stabilitu produktu· Tak sodná sůl sloučeniny vzorce I v porovnání se složitou směsí racemických stereoisomerů popsanou v americkém patentovém spisu č. 4 272 437 a připravenou tam uvedeným způsobem /příklad 36/ vykazuje in vitro osminásobnou
CS 268 197 B2 až třicetinásobnou účinnost, v závislosti na pokusném mikroorganismu (tabulka 2)· Navíc pak, v porovnání в dříve popaaneu směaí, vykazuje čiBtá (5R,6S,1 *R)-sloučenina vzoroe I, připravená způsobem podle vynálezu» lepší stabilitu vůči bakteriálním/?-laktamasám a renálním dihydropeptidasám, a značné zlepšenou chemickou stabilitu v celém rozsahu hodnot pH· Tyto skutečnosti byly potvrzeny pokusy in vivo (tabulka 3)· Zatímco sodná sůl sloučeniny vzorce I vykazuje vynikající účinnost pokud jde o kontrolu a léčbu experimentálních Infekcí vyvolaných u myší grampoeitivními a gramnegativními bakteriemi, nemá za stejných experimentálních podmínek směs známá z dosavadního stavu techniky žádnou terapeuticky upotřebitelnou antimikroblální aktivitu· Při analýze a porovnání těchto dvou produktů bylo zjištěno» že směs známá z dosavadního stavu techniky obsahuje epimer s konfigurací (5R»6S,1*R) v tak nepatrném množství» že jej lze stěží stanovit integrací NMR spektra· Toto zjištění odpovídá výsledkům publikovanou pro epimerní směs analogickýoh penem-derivátů připravenou týmiž autory stejným způsobem (Ϊ· Ueda, A· Martel, J,-P. Daris, B· Belleau a M· Menard, Can· J· Chem· 60, 904» 1982)· Bylo tedy zjištěno» že hlavní komponentou produktu známého z dosavadního stavu techniky je 5,6-cie-l*Rracemát, tj· směs ekvlmolárních množství 5R,6R,1*R- a 5S,6S,l *R-enantiomerů.
Sloučeniny obeoného vzorce IX» které jsou esterovými prekursory sloučeniny vzorce I mají výhodu ve velmi příznivé biologické dostupnosti po orálním podání· Skutečnost, že se tyto estery vynikajícím způsobem absorbují z gastro-inteBtinálního traktu» v kombinaci s dobrými famakokinetickými parametry charakteristickými pro sloučeninu vzorce I» která se z nich in vivo uvolňuje» vedou к vyšším a dlouhodobějším hladinám v plasmě (v porovnání s jinými esterovými prekursory penem-derivátů, například s nejlepší sloučeninou tohoto typu, známou pod označením FCE 22891 (G. Franceвсhi a spol·, J, Antibiotice 36· 938, 1983)· Toto je zřejmé z tabulky 4, kde se sloučeniny č. 1 a č. 20 podle vynálezu porovnávají s odpovídajícími esterovými prekureory FCE 22101» jmenovitě в FCE 22891 a FCE 23761 (G. Pranceschi a spol·, tamtéž)·
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické prostředky pro použití v humánní nebo veterinární medicíně» obsahujíoí sloučeninu vzorce I nebo její fazraaceutioky upotřebitelnou sůl nebo esterový prekursor·
К orálnímu podání se užívají tablety nebo želatlnové kapsle obsahující esterový prekursor, в výhodou vybraný ze sloučenin spadajících do rozsahu obeoného vzorce II a ještě výhodněji vybraný ze sloučenin uvedenýoh v tabulce 1, společně s ředidlem, například s laktosou, dextrosou, sacharosou, mannitolem, a orbit o lem, celulosou nebo/a glycinem, a kluznou látkou, například se silikagelem, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako se stearátem hořečnatým nebo vápenatým, nebo/a s póly ethyl englyko lem· Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan hořeČnatohlinitý, škroby, jako kukuřičný^ pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methyleelulosu, natrlum-karboxy-methyloelulosu nebo/a polyvinylpyrrolidon a popřípadě deaintegrační činidla, například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její sůl, jako natrium-alginát, nebo/a šumivé směsi či adeorbenty, barviva, aromatické přísady nebo sladidla·
К parenterální aplikaci se používají infusní roztoky, s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které je možno připravovat bezprostředně před použitím, například z lyofilizovanýoh preparátů. Tyto prostředky mohou obsahovat sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, výhodně vybranou ze skupiny zahrnující sodnou, draselnou a argininovou sůl, a to bui samotnou nebo spolu в nosičem, například mannitolem·
Tyto prostředky mohou být sterilizovány nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konservační přísadyt stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, solubilizační přísady, soli к regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry.
Shora zmíněné farmaceutické prostředky, které mohou popřípadě obsahovat jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například běžným míšením, rozCS 268 197 B2 pouštěním nebo lyofilizaoí a obsahují zhruba od 0,1 % do 100 %, zejména zhruba od 1 % do 50 % nebo, v případě lyoflllzátů, až do 100 % účinné látky·
V závislosti na typu infekce a na stavu infikovaného organismu se denní dávka používaná při léčbě teplokrevného živočicha (Člověka nebo zvířete) o hmotnosti zhruba 70 kg pohybuje od 125 mg do asi 5 g«
Tabulka 2
Ant i bakteriální aktivita opticky čisté sodné soli sloučeniny vzorce I a etereoisomerní směsi známé a připravené podle amerického patentového spisu č· 4 272 437 /příklad 36/ in vitre mikroorganismus minimální inhibiční koncentrace in vitro ug/ml) 5R> 6S,1*R' — isomer směs
Staphylococcus aureus Smith 0,09 0,78
S. aureus 39/2 Pen+ 0,09 6,25
S* aureus 2 MR 3,12 >25
S. aureus 2101 MR 3,12 >25
S· aureus 5635 MR 0,19 3,12
S* epidermidis ATCC 12228 0,09 1,56
Streptococcus pyogenes ATCC 12384 0,022 0,39
S· sallvarius ATCC 9758 0,022 0,19
S* faeoalis ATCC 6057 1,56 >25
S« faeoalis 55 3,12 >25
S> faeoium ATCC 8043 3,12 > 25
Escherichia coli К 12 0,39 6,25
E< coli R6K (TEM 1) 0,39 12,5
E* coli RP1 (TEM 2) 0,78 25
Б· coli p453 (SHV-1) 0,39 6,25
aikroorganiaaue iniaální inhibiční in vitro ( koncentrace /Ufl/·!)
5R,6S,1 R-ieoaer sněs
E. coli R 997 /HSM-1/ 0,39 6,25
E· COli RGN238 (0XA-1) 0,78 12,5
E· coli R46 (0XA-2) 0,39 12,5
E· COli R57b (0XA-3) 0, 39 6,25
E*coli 8 0,39 6,25
E· coli В cef· R 0,78 > 25
Salaonella typhi ATCC 14028 0,39 6,25
Shigella flexneri ATCC 11836 0,19 1,56
Klebeiella aerogenee 1522Ε- 0,39 3,12
Κ· Aerogenee 1082 E cef· R 0,39 6,25
Entarobaoter cloacae 1321E 0,39 3,12
E· cloacae P99 cef· R 0,39 6,25
E· aerogenee F46 0,78 12,5
E· aerogenee 225 0t78 25
Citrobacter freundii ATCC 8090 0,39 3,12
CS 268 197 82 г
C· freundii 4051 cef· R 6,25 > 25
Serratla marceecens ATCC 2902 6,25 > 25
Acinetobecter calcoaceticue Bg 3 1,56 > 25
A· celcolaoeticue N 409 6,25 >25
Proteue mirabilie FI 7474 0,78 12,5
P« rsttgerl ATCC 925 1,56 > 25
mikroorganiemue minimální inhibiční koncent race
in vitro (y
5R,6S,1 ♦ -R-ieomer 7 ·<·
P· morganii ATCC 25830 1,56 > 25
P· vulgsrls 51 0,39 6,25
Providencia etuartii Be 60 3,12 >25
Peeudomonee eeruginosa 2598 25
Ptaeruginose ATCC 19660 25 > 25
Tabulka 3
Terapeutická účinnost eodné soli opticky čisté sloučeniny vzorca X a jejího reprezenta tivního esterového prekursory /sloučenina 20/ ne experimentální infekce myší infekce terapie po infikaci /hodiny/ E§o /mg/kg, kuauletivnl dávko/
sodná ·/ sól ester /alou-
čenina b/ 20/
Stephylococcue aureue Smith 2 0.21 -
Eecheriohie coli G 0,5-1,5-6 6,7 13,1
·/ subkutánní podání b/ orální podání
Tabulka 4
Fareakokinetioké parenetry reprezentativních esterových prekursoró sloučeniny vzorce Z v porovnání e odpovídajícími eetery FCE 22101 parametr sloučenina 1 sloučenina
• erovnávěcí látka FCE 22891 sloučenina 20 srovnávací látka FCE 23761
AUC iv základní látky 920 307 920 307
(/ug»min/ml/ AUC oe prekursoru 763 151 745 85
bíologioká dostupnost při orálním podání (%) 3) 83 49 81 27
tl/2 oe 7
(min) 7 6 13 9,5
Legenda:
sloučenina 1: X-OCH^, r-ch2ococh3 sloučenina 20: X«OCH3
CH
CS 268 197 B2 srovnávsel sloučeniny:
x«oconh2
2/ při 20 ид/kg /ау4/
3/ biologické dostupnost při orální· podání /%/
/AUC oa/ prekursor
x 100
/AUC lv/ léčivo
Vynález ilustrují následující příklady provedení, Jímíž se však rozsah vynálezu v Žádná· saěru neomezuje·
Příklad 1
Allyl-(5R,6S)-6-[1 (R)-terc»butyldiaethylaílyloxyethyl] -2-aethoxyaethylpenae-3-kerboxylét 727 ag (3S, 4R)-l-[l-(allyloxykarbonyl)-1-( trifenylfoefóranyliden)Methyl] -3-[1(R)tercftbutyldíeethyleílyloxyethyl]-4-(argentothio)azetldln-2-onu se rozpustí ve 20 al suchého acetonitrilu а к roztoku se přidá 110 ^ul aethoxyacetylchloridu. Reakční sefta se 10 Minut Míchá při teplotě Místnosti, pak se zředí ethylacetáte·, zfiltruje ae přes křaaelinu a filtrát se proayje nejprve 5% vodnýa roztok©· hydrogenuhličitanu sodného a pak dvakrát roztokea chloridu sodného· Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 150 m1 toluenu a 90 alnut ее zahřívá к varu pod zpětný· chladiče·· Výsledný roztok ae zahustí za sníženého tlaku a zbytek ae podrobí chroaatografii na silikagelu za použití SMěai cyklohexanu a ethylacetátu (80 : 20) Jako elučního činidla· Získá se 360 ag /07 %/sloučeniny uvedená v názvu ve foraě nažloutlého oleje·
IG (chlorofor·)t 1785, 1700 c·1.
NMR (90 MHz, deuterochlorofогм, hodnoty o):
0,09 (6 H, a)
0,89 (9H, ·)
1,26 (3H, d, 0-6,5 Hz)
3,39 (3H, ·)
3,67 (IH, dd, □ - < 2 a 7 Hz)
4,23 (IH, )
4,5 - 4. 8 (4H, a)
5,0 - • 5,5 (2H, )
5,56 (IH, d, Э < 2 Hz)
5,55 - 6,1 05 (IH, ).
Příklad 2
Allyl-(5R,6S)-6-£l(R)-hydroxyethyl3 -2-«ethoxy«ethylpeneM-3-karboxylét
К roztoku 360 ag allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-terc.butyldiMethylailyloxyothyl] -2-aethoxyethylpeneM-3-karboxylétu v 6 h1 suchého tetrahydrofuranu ae za Míchání postupně přidá 0,6 ·1 kyseliny octová a 930 мд trihydrátu tetrabutylaaoniuMfluoridu· Reakční roztok ae nechá přes noc stát při teplotě Místnosti, pak ae zahustí na Malý objea a odparek ae ohroMatografuje na eilikagelu za použití eaěei stejných díld cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla· Získá ее 250 мд sloučeniny uvedené v názvu, ve foraě bílého préěku·
UV (chlorofor·): ·βχ 326 n··
Přiklad 3
Allyl-(5R,6S)-6-£l(R)-hydroxyethyl] -2-aethoxyeethylpeneM-3-karboxylét
К roztoku 6,1 g (3S,4R)-l-[l-(allyloxykarbonyl)-l-(trifenylfoaforanyliden)aethyl] -3-[l(R)-hydroxyathylJ-4-(argentothio)azetidln-2-onu ve 250 al suchého acetonitrilu ее při teplotě -10 °C přidá 1,2 Ml ethoxyacetylchloridu a eaěa ae jeětě 15 Minut Míchá při teplotě 0 °C· Po přidání ethylacetátu ее reakční saěe zfiltruje přee křeMelinu, organická fáze se proayje vodnýa roztoka· hydrogenuhličitanu sodného a po vyauiení sírane· sodný· ее zahustí·
CS 268 197 02
Zbytek poskytne po velmi rychlá chromatografií ne silikagelu (65 až 37 /ив(, za použiti směsi hexanu s ethylacetátu jako ©lučních činidel, 4,2 g (3S,4R)-l->fallyloxykarbonyl)-l-( tri fenyl fosf oranyliden)-me thy 1] -3-[l(R)-hydroxyethyl] -4-(*ethoxyecet ylthio )szetidln-2-onu ve formě nažloutlá pěny·
Shora připravený produkt se rozpustí ve 250 ml toluenu, roztok ее 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak ae ochladí a rozpouštědlo se odpaří· Zbytek poakytne po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití směsí cyklohsxanu a ethylacetátu jako elučních činidel 2,5 g sloučeniny uvedená v názvu, ve formě bíláho prášku. IČ /KBr-technlk·)!/1775, 1705 ca-1.
UV (ethanol): X*ax 326 nm· л
Přiklad 4
Sodná sól (5R,6S)-6-[l(R) -hydroxyethyl] -2-methoxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny

Claims (5)

  1. К roztoku 2,5 g allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-msthoxyviothylpenom-3-karboxylátu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se postupně přidá 1,05 g natrium-ethylhexanoátu, 300 mg trifenylfosfinu a 100 mg tetrakis(trifanylfosfin)paladle(O)· Reakční směs se ještě 30 minut míchá· Po této době evědČÍ chromatografie vzorku reakční směsi o tom, že již není přítomen žádný výchozí materiál.
    К směsi ее přidá 40 ml diethyletheru a vyloučená sraženina se izoluje odstředěním. Surový materiál ae rozpustí v minimálním množství vody a vyčistí se chromatografií na adsorbentu s reversní fází /LIChroprep RP C-18 Marek) voda a pak směs vody a acetonu jako eluční činidla). Frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizscí sa z nich získá 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku.
    IČ /КВг-technlk·) i 1755, 1600, 1575 cm-1.
    UV (voda): max 258 nm (£ 4044)| max 306 nm (£ 6076).
    NMR (200 MHz, deutariumoxid, hodnoty 0 )x
    1,30 (3H, d, □ - 6,3 Hz)
    3.38 (3H, s)
    3,91 (1H, dd, □ - 1,6 a 6,0 Hz)
    4,25 (1H, m)
    4,48 a 4,79 (2H, dva d, □ - 14,0 Hz)
    5,66 (1H, d, □ · 1,6 Hz).
    Příklad 5
    Acetoxyssthyl-( 5R, 6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl] -2-methoxymet hylpenea-3-kp rboxylát
    К 258 mg sodná soli (5R,6S)-6-£l(R)-hydroxyathyl]-2~methoxymethylpenem-3-karboxylová kyseliny ve 3 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 145 mg acetoxymethylbromidu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnost i.
    Reakční směs ее roztřepá mezi ethylacetát a 2 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného, pak se vysuěí a zahustí se ve vakuu· Ze surového produktu se po přidání diisopropyletheru získá bílá sraženina, která ae odfiltruje a vysuší· Výtěžek produktu Činí 220 mg· IČ /K8r-technika): /з590, 1780, 1765, 1715, 1580 c·1.
    UV (chlorofora)t aax 327 na. ,
    NMR (deuterochlorofora, 90 MHz, hodnoty o )i
    1,33 (3H, d, 3 6,5 Hz)
  2. 2,12 (3H, ·)
    2,3 (1H, ίβ, νγβίηβ β OgO)
  3. 3.39 (3H, ·)
    3,71 (1H, dd, 3 - < 2 a 6,5 Hz)
  4. 4,17 (1H, a)
    4,47 a 4,73 (2H, dva d, 3 - 16 Hz)
    CS 268 197 B2
  5. 5, 58 (1Н, d, 3 ( 2 Hz)
    5,82 /2Н, střed ABq)·
    Příklad 6 (5-mothyl-2-oxo-l,3-dioxolon-4-yl)methyl*(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethylJ-2-msthoxymethylpenea-3-karboxylát
    К roztoku 258 мд sodné aoll (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl] -2-eethoxymsthylpsnea-3karboxylové kyseliny ve 3 ml suchého dimethylforaemidu ее přidá 180 мд (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl)MethylbroMidu а eměe ее 2 hodiny aíché při teplotě MÍatnoati· Reakční eměe ее vylije do vody a ethylacetátea, organické fáze ее dvakrát promyje vodou a po vysušeni ее zahustí ve vakuu* Zbytek ее přivede ke krystalizaci pomocí diieopropyletheru· Získá se 240 мд bílého krystalického produktu·
    UV (chloroform): *>>aax 326 na·
    IC /KBr-technik·)!Ϊ 3450, 1820, 1780, 1725, 1710 ca1.
    NMR )(dauterochlorofora, 90 MHz, hodnoty ):
    1,32 (3H, d, 6,5 Hz) 2,17 (3H, ·) 2,37 (1H, Sa, výatna a 020) 3,38 (3H, ·) 3,69 (1H, dd, 3 “ 2 a 6,5 Hz) 4,2Ó (1H, ) 4,43 a 4,70 (2H, dva d, 3 > 16 Hz) 4,93 (2H, ·) - 5,60 (1H, d, 3 < 2 Hz).
    Příklad 7 (5-aathyl-2-oxo-l,3-dloxol«n-4-yl)aethyl-(5R,6S)-6-f (R)-hydroxyethyl]-2-aethoxyaathylpenea-3-karboxylát
    Stupeň A
    К Míchanému roztoku 3,3 g (3St4R)-3-[l/R)-trimethylailyloxyethylJ-4-nethoxyacetylthioazetidin-2-onu ve 35 al suchého toluenu se při teplotě 10 °C přidá nejprve 1,8 ml triethylaninu а pak ее к němu přikope 2,7 g (5-nethyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-aathyloxalylcgloridu v 10 al toluenu· Reekění roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se promyje vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se na objem 20 ml· К odparku se přidají 4 ml triethylfoefitu a výsledný roztok se 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se třikrát vodou a vysuší ss síranem sodným· Rozpouštědlo so odpaří a zbytek se podrobí chromatografií ne silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylacetátu Jako elučního činidla· Získá se 2,9 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)aothyl-(5R,6S)-6-[l(R)-*trimethylsllyloxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-kerboxylátu ve formě bezbarvého oleje· . Stupeň В
    Shora připravený produkt se rozpustí ve 160 ml 95% ethanolu а к roztoku se přidají 2 al kyseliny octové· Soše se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak ae zahusti vs vakuu к suchu· К zbytku se přidá 50 ml diieopropylotheru, čímž se získá bílý krystalický produkt, který se odfiltruje a vysuší· Výtěžek činí 2,0 g· UV (chloroform): 326 nm·
    IČ /КВг-technika): ^3450, 1820, 1780, 1725, 1710,
    1580 ca1·
    CS 268 197 B2
    PÍE DM Ž I VYNÁLEZU
    1« Způsob výroby optloky Sietýeh (5R»6S,1 ' R)~2-methoxymethyl-penemderlvátů obecněho vzorce I (I) ve kterém
    R představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce III
CS883975A 1987-06-10 1988-06-08 Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production CS268197B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878713515A GB8713515D0 (en) 1987-06-10 1987-06-10 Methoxymethyl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS397588A2 CS397588A2 (en) 1989-04-14
CS268197B2 true CS268197B2 (en) 1990-03-14

Family

ID=10618657

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS883975A CS268197B2 (en) 1987-06-10 1988-06-08 Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production
CS914149A CS414991A3 (en) 1987-06-10 1991-12-30 Optically pure (5r, 6s, 1'r) configured 6-(1-hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylic acid, process of its preparation and a pharmaceutical comprising said acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914149A CS414991A3 (en) 1987-06-10 1991-12-30 Optically pure (5r, 6s, 1'r) configured 6-(1-hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylic acid, process of its preparation and a pharmaceutical comprising said acid

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4952577A (cs)
EP (1) EP0295100B1 (cs)
JP (1) JP2547341B2 (cs)
KR (1) KR890000495A (cs)
CN (2) CN1056420A (cs)
AT (1) AT395590B (cs)
AU (2) AU609488B2 (cs)
CA (1) CA1300604C (cs)
CH (2) CH682324A5 (cs)
CS (2) CS268197B2 (cs)
DE (1) DE3851470T2 (cs)
DK (1) DK313788A (cs)
ES (1) ES2009935A6 (cs)
FI (1) FI89490C (cs)
FR (1) FR2616434B1 (cs)
GB (2) GB8713515D0 (cs)
HK (1) HK65291A (cs)
HU (1) HU198943B (cs)
IE (1) IE61905B1 (cs)
IL (1) IL86640A (cs)
IT (1) IT1221792B (cs)
MY (1) MY103733A (cs)
NO (1) NO171501C (cs)
NZ (1) NZ224923A (cs)
PH (1) PH26311A (cs)
PT (1) PT87679B (cs)
SG (1) SG60791G (cs)
SU (1) SU1586517A3 (cs)
YU (1) YU46914B (cs)
ZA (1) ZA884081B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5416208A (en) * 1989-07-05 1995-05-16 Farmitalia Carlo Erba S R L Process for penems
GB8915392D0 (en) * 1989-07-05 1989-08-23 Erba Carlo Spa Process for penems
EP0544905B1 (en) * 1990-08-20 1998-10-14 Suntory Limited Antibacterial penem compounds
ATE186537T1 (de) * 1990-08-20 1999-11-15 Suntory Ltd Antibakterielle penem-ester derivate
PL169584B1 (pl) * 1990-08-20 1996-08-30 Suntory Ltd Sposób wytwarzania nowych estrów penemowych PL PL PL PL
GB9210371D0 (en) * 1992-05-14 1992-07-01 Erba Carlo Spa Hydroxy protecting group removal in penems
US5399679A (en) * 1992-06-16 1995-03-21 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones
GB9216102D0 (en) * 1992-07-29 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances
PE20080940A1 (es) * 2006-06-28 2008-07-09 Pfizer Prod Inc Profarmacos de penem

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US4558042A (en) * 1981-05-06 1985-12-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
NL8204720A (nl) * 1981-12-11 1983-07-01 Erba Farmitalia Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen.
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
EP0201459A1 (de) * 1985-05-06 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2166435B (en) * 1985-05-09 1988-08-24 Erba Carlo Spa Penams, their preparation and their use
EP0233155A1 (de) * 1986-02-14 1987-08-19 Ciba-Geigy Ag Aminoacyloxymethyl-Verbindungen
GB8624686D0 (en) * 1986-10-15 1986-11-19 Erba Farmitalia Preparing penems
JPH01207387A (ja) * 1988-02-15 1989-08-21 Res Assoc Util Of Light Oil 炭化水素の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2616434A1 (fr) 1988-12-16
CN1056420A (zh) 1991-11-27
IE61905B1 (en) 1994-11-30
YU112188A (en) 1989-06-30
DE3851470D1 (de) 1994-10-20
GB8713515D0 (en) 1987-07-15
FI89490C (fi) 1993-10-11
IL86640A (en) 1993-01-31
CH678058A5 (cs) 1991-07-31
DK313788A (da) 1988-12-11
DK313788D0 (da) 1988-06-09
CN1025032C (zh) 1994-06-15
NO171501B (no) 1992-12-14
AU609488B2 (en) 1991-05-02
NO882528D0 (no) 1988-06-08
AT395590B (de) 1993-01-25
GB2205831B (en) 1991-03-27
IT1221792B (it) 1990-07-12
CH682324A5 (cs) 1993-08-31
JPS63316784A (ja) 1988-12-26
HUT47295A (en) 1989-02-28
GB8813622D0 (en) 1988-07-13
KR890000495A (ko) 1989-03-15
FR2616434B1 (fr) 1994-04-08
HK65291A (en) 1991-08-23
NO171501C (no) 1993-03-24
SU1586517A3 (ru) 1990-08-15
CS397588A2 (en) 1989-04-14
MY103733A (en) 1993-09-30
IL86640A0 (en) 1988-11-30
ES2009935A6 (es) 1989-10-16
JP2547341B2 (ja) 1996-10-23
CS414991A3 (en) 1992-06-17
FI89490B (fi) 1993-06-30
IE881687L (en) 1988-12-10
NO882528L (no) 1988-12-12
US4952577A (en) 1990-08-28
YU46914B (sh) 1994-06-24
CN1030079A (zh) 1989-01-04
HU198943B (en) 1989-12-28
DE3851470T2 (de) 1995-02-09
IT8820868A0 (it) 1988-06-06
EP0295100A1 (en) 1988-12-14
ATA146488A (de) 1992-06-15
PT87679B (pt) 1992-10-30
FI882696A0 (fi) 1988-06-08
SG60791G (en) 1991-08-23
PT87679A (pt) 1988-07-01
NZ224923A (en) 1989-08-29
AU8146191A (en) 1991-10-24
CA1300604C (en) 1992-05-12
FI882696A (fi) 1988-12-11
GB2205831A (en) 1988-12-21
EP0295100B1 (en) 1994-09-14
AU1746188A (en) 1988-12-15
ZA884081B (en) 1989-02-22
PH26311A (en) 1992-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95470C (fi) Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta
EP0199446B1 (en) Penem compounds, production and use thereof
US5459260A (en) Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
CS268197B2 (en) Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production
US5583218A (en) Carbapenem derivatives
EP0278911B1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
EP0273747A1 (en) Penem derivatives, production and use thereof
CZ160792A3 (en) Tetracyclic antibiotics and process for preparing thereof
IMUTA et al. Carbapenem and penem antibiotics. III. Synthesis and antibacterial activity of 2-functionalized-methyl penems related to asparenomycins
US5036063A (en) Penem derivatives
HU193054B (en) Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof
HU204269B (en) Process for producing antibiotica of 1-carba-cepheme sceleton
US4540579A (en) 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
US4743598A (en) Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems
WO1993003042A1 (en) 6-ethylidene penem derivatives
KR100246953B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
KR100246950B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
KR100499809B1 (ko) 내성균에 항생작용을 갖는 아릴카보닐아제티딘이 치환된카바페넴 유도체 및 이의 제조방법
KR100231498B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
JPH0757756B2 (ja) ペネム誘導体、その製造法および用途
伊牟田充 et al. Carbapenem and penem antibiotics. III. Synthesis and antibacterial activity of 2-functionalized-methyl penems related to asparenomycins.
KR20030014858A (ko) 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
JPH0426688A (ja) ２‐アルケニルカルバペネム誘導体