SU1586517A3 - Способ получени оптически чистых (5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил]-2-метоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей с щелочными металлами - Google Patents
Способ получени оптически чистых (5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил]-2-метоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей с щелочными металлами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1586517A3 SU1586517A3 SU884355870A SU4355870A SU1586517A3 SU 1586517 A3 SU1586517 A3 SU 1586517A3 SU 884355870 A SU884355870 A SU 884355870A SU 4355870 A SU4355870 A SU 4355870A SU 1586517 A3 SU1586517 A3 SU 1586517A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- atcc
- coli
- aureus
- cef
- aerogenes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности способов получени оптических чистых (5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил]-2-метоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей с щелочными металлами, которые могут быть использованы как антибактериальные агенты в медицине и ветеринарии. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединени формулы CH 3O-CH 2-C(O)-S→CH-N[C(A)-CO(O)R 1]-C(O)-C(←H)-C(CH 3) (←OPG), где A - O или трифенилфосфорилиден
PG - H или три(низший алкил)силильна защитна группа
R 1-этерифицирующа или сложноэфирна защитна группа, при кипении в среде инертного органического растворител и, возможно, в присутствии триэтил-или триметилфосфата. В случае необходимости удал ют сложноэфирную защитную группу. Целевой продукт выдел ют в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом, или обрабатывают его соединением R 2HAL, где R 2-этерифицирующа карбоновую кислоту группа
HAL - галоген, с получением целевого продукта в виде сложного эфира. Способ позвол ет получить целевой продукт с содержанием основного вещества не менее 95%, имеющий повышенную стабильность в отношении бактериальных бета-лактамаз и почечных дегидропептидаз и высокоэффективный в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. 2 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых оптически чистых стерео- изомеров антибиотиков пенемового р да, а именно оптически чистых (5R, 6S)-6
ы
- 1 (R)-гидроксиэтил 2-метоксиметил- пенем-3-карбоновой кислоты или ее -. сложных эфиров, или ее солей с щелочными металлами с содержанием основно|го вещества не менее 95 %, которые мо- ут найти применение в качестве анти- 1бактериальных агентов при лечении инфекционных заболеваний у людей и Нлекопитающих животных.
Цепь изобретени - получение новых оптически чистых антибиотиков пе-. ремового р да, обладающих более высокой антибактериальной активностью.
Пример 1. Аллил (5R, 6S)-6- О(-трет.бутилдиметилсилоксиэтил J- -2-метоксиметилпенем-З-карбоксилат.
727 мг (3S, 4R)- 1-С1-(аллилоксикар- бонил)-1-(трифенилфосфоранилиден)-ме- гид, 3- Cl (R) -трет. бутилдиметилсилилок- 1сиэтил -4-(аргентотио)-азетидин-2-она раствор ют в 20 мл сухого и об- |рабатьюают 110 мкл метоксиацетилхлори- |да. После перемешивани в течение 10 .мин при комнатной температуре реак- даонную смесь разбавл ют этилацетатом {фильтруют через целит, промывают 5%- |ным водным раствором кислого карбоната натри , а затем дважды - рассолом. После вьшаривани растворител в вакууме , остаток раствор ют в 150 мл то- луола и выдерживают при температуре кипени с обратным -холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрируют ПОД пониженным давлением, а. затем под :вергают хроматографической обработке :на силикагеле 230-400 меш (0,046 - 0,027 мм) с использованием смеси цик- логексана с этилацетатом в соотноше- НИИ 80:20 в качестве элюента, в результате чего в вид е желтоватого мас- лоподобного. вещества получают 360 мг продукта, указанного в заголовке примера (выход 87%).
ИК-спектр (хлороформ), ): 1785, 1700 см- .
ЯМР-спектр (90 мгГц, СВС),: 0,09 (6Н, с.); 0,89 (9Н, с.); 1,26 (ЗН, д., 6,5 Гц); 3,39 (ЗН, с.); 3,67 (1Н, Д.Д., менее 2 и 7 Гц); 4,23 (1Н, м.); 4,5-4,8 (4Н, м.).; 5,0-5,5 (2Н, м.); 5,55-6,05 (1Н, м.).
П р и м е р 2. Аллил (5R, 6S)-6- -D(К)-гидроксиэтил }-2-метоксиметил- пенем-3-карбоксилат.
Раствор 360 мг аллил (5R, 6S)-6- (Я)-трет,бутш1диметилсилилоксиэтил -2-метоксиметилпенем-3-карбоксш1ата в 6vмл сухого тетрагидрофурана после- ровательно обрабатьшают 0,6 мл уксусной кислоты и тригидрата тетрабутил- аммонийфторида (930 мг) с одновременным перемешиванием. Раствору дают посто ть в течение ночи при комнатной температуре, затем его концентрируют до небольшого объема и подвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексана с этилацетатом в соотношении 1:1, в результате чего в виде белого порошка получают 250 г продукта, указа-нного в заголовке примера.
УФ-спектр (хлороформ), ( 326 нм.
При м е-р 3. Аллил (5R. 6S)-6- - 1 (К)-гидроксиэтил -2-метоксиметил- пенем-3-карбоксилат.
Раствор 6,1 г (3S, 4Я)-1-С1-(алли- локсикарбонил)-1-(трифенилфосфоранилиден ) -метил -3-С1(R)-гидроксиэтил - -4-(аргентотио)-азетидин-2-она в 250 мл сухого ацетонитрила при температуре обрабатывают 1,2 мл ме- токсиацетилхлорида, а затем перемешивание продолжают в течение 15 мин при . Добавл ют этилацетат и образовавшуюс смесь фильтруют через целит. Органическую фазу промывают водным раствором кислого карбоната натри , сушат над сульфатом натри и концентрируют . В результате тонкослойной хроматографической обработки остатка на силикагеле 230-400 меш (0,046-и, с использованием в качестве элюентов смесей гексана с этилацетатом в виде желтоватого пеноподобного материала получают 4,2 г (3S, 4R)-1-C1-(aлли- лoкcикapбoнил ) - 1-(трифенилфосфоранили- ден)-метил2-3-С1 (R)-гидроксиэтил 3-4- -(метоксиацетилтио)-азетидин-2-она.
Полученный по изложенному продукт раствор ют в 250 мл толуола и раствор кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени и удалени растворител остаток подвергают очистке хроматографическим путем на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей циклогексана с этил- ацетатом, в результат е чего получают 2,5 г продукта, в ввде белого порошка , указанного в заголовке примера.
ИК-спектр (бромид кали ) , -J : 1775, 1705 см-
УФ-спектр (э танол), Л„«кс 326 м.
П р и м е р.4. Аллил (5R, 6S)-6- - 1 (R)-гидpoкcиэтил -2-метоксиметилпе- нем-3-карбонова кислота, натриева соль.
4,17 (1Н, м.); 4,47 и 4,73 (2Н, два Д., 16 Гц); 5,58 (1Н, д., менее 2 Гц); 5,82 (центр ЛВр).
II Р и м е р 6. (5-Метил-2-оксо-1,
15865176
2,3 г аллил (5К, б8)-6-С1(К)-гид-Я№-спектр (CDC1, 90 мгГц) с/ рокс„этил 2-мегоксиметилпене„-3-кар- 1,33 (ЗН, д. 6,5 Гц ; 2J2 Ш с ) боксилата раствор ют в 60 . сухого 2,3 (1Н, ш. с,, exch D,0 . 3 Зэ сЗН тетрагидрофурана, а затем раствор пос- с ) 3 71 dH пп / г ч
ледовательно обраь.гьшают 1,05 г этил- /- 2 „6.5Гц):
гекс аноата натри , 300 мг трифенилфос- фина и 100 мг тетракис-(трифенилфос- фин)-паллади (0). Перемешивание продолжают в течение 30 мин, после чего ,« . Р р 6. (5-Метил-2-оксо-1, тонкослойный хроматографический ана-З-лиоксолен-4-ил)-метил (5R, 6S -6лиз показал полное отсутствие исход-1иК)-гидроксиэт1ш -2-метоксиметилного материала. Добавл ют 40 мл ди-пенем-3-карбоксилат.
этилового эфира и осадок отдел ют
центрифугированием. Сырой материал ,. с i натриевой соли .(5R,
J ЬЬ ;-Ь-| 1 (К)-гидроксиэтил J-2-метокси- . метнлпенем-3-карбоновой кислоты в 3 МП сухого ДМФ обрабатывают 180 мг (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)- метилбромида и перемешивают при комнатной температ т е в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этил- ацетата с водой, органическую фазу ; дважды промывают водой, а затем сушат и концентрируют в вакууме..В результате обработки остатка диизопрошшовым эфиром получают 240 мг белых кристал20
раствор ют в минимальном количестве воды и очищают обратно фазной хрома- тографической обработкой с применением прибора Lichroprep ® К,PC-18 Merck и воду, а затем смесь воды с ацетоном в качестве элюентов, причем содержавшие продукт фракции собирают и подвергают сушке вымораживанием, получив 1,8 г продукта, указанного в заголовке примера, в виде белого по- 25 рошка„
ИК-спектр (бромид кали ), %) : 1755,
1600, 1575 CM-V
УФ-спектр (вода), ,.: 258 нм (г 4044); 306 нм (6076).
ЯМР-спектр (200 мгГц, ), сГ: 1,30 (д., 6,3 Гц); 3,38 (ЗН , с.); 3,91 (1Н, д,д., 1,6 и 6,0 Гц); 4,25 (1Н, м.); 4,48 и 4,79 (2Н, два д., 14,0 Гц); 5,66 (1К, д., 1,6 Гц),
ГГ р и м е р 5. Ацетоксиметил (5R, 6S)(К)-гидроксиэтил -2-метокси- метилпенем-3-карбоксилат.
258 мг натриевой соли (5R, 6S)-6лов . |
30
УФ-спектр (хлороформ), . ; 326 нм.
НК-спектр (КВг), л): 3450, 1820 1780, 1725, 1710 смЛ
ЯМР-спектр (СОС1з, 50 мгГц), J- 1,32 (ЗН, д., 6,5 Гц); 2,17 (ЗН, с.); 2,37 (1Н, ш. с., exch I) ,0); 3,38 (ЗН, 35 с.); 3,69 (1Н, д.д., ме нее 2 .и 6,5 Гц); 4,20 (1Н, «.); 4.43 и 4,70 (2Н, два д., 16 Гц); 4,93 (2Н, с.); 5,60 (1Н, д, менее 2 Гц).
r1CD , Пример 7. (5-Метил-2-оксо-1
-1иК)-гидроксиэтил 2-метоксиметил- 40 З-диоксолен-4-ил)-метил (5R 6S)-6- пенем-3 -карбоновой кислоты в 3 кп су-- 1 (Ю-гидроксиэтк.п -2-мето;симетилпенем-З-карбоксилат ,
Стади А. В перемешиваемый раствор
TeMoeoaTvnP п. - -З-ГКЮ-триметилсили
температуре. После разделени мевду 45локсиэтил -4-метоксиацетилтиоазетисло ми этилацетата и 2%-ного водногодин-2-она в 35 ™ сухого т уолГппи
раствора бикарбоната натри органичес-Ю С добавл ют 1,8 триэт °ш
кую фазу два,ы промывают рассолом, апосле чего по 2 7 г
вакууме ПГ «(5-метил-2-оксо-1 ,3-диокс Г4-ил)-
вакууме. В результате добавлени ди- 50 -мет оксалилхпорида в 10 мл толуола изопропилового эфира в сырой продуктОбразовавшийс раствор
в течение 15 мин при комнатной темпа- ратуре, а затем промывают водой, 5%- ным водным раствором бикарбоната нат- 55 ри и вновь водой. После сушки над сульфатом натри органический раствор концентрируют до остаточного объема 2о МП. Добавл ют 4 мп триэтилфосфита и раствор кип т т с обратным холодиль- --.. ini л1 I DJ D .J MJ1 L,
ХОГО ДМФ обрабатывают 145 мг ацеток- симетилбромида при , а затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной
- -j.- - fi. ч. f- У -С
получают бельм осадок, который от-. фильтровывают и высушивают, получа 220 мг продукта.
ИК-спектр (бромид кали ), : 3590 1780, 1765, 1715, 1580 см-
З27 нм ° ° ,17 (1Н, м.); 4,47 и 4,73 (2Н, два Д., 16 Гц); 5,58 (1Н, д., менее 2 Гц); 5,82 (центр ЛВр).
II Р и м е р 6. (5-Метил-2-оксо-1,
/- 2 „6.5Гц):
. Р р 6. (5-Метил-2-оксо-1, З-лиоксолен-4-ил)-метил (5R, J .
20
25
лов. |
30
НИКОМ в течение 5 ч. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем промывают трижды водой с последующей сушкой сульфатом натри .В результате удалени растворител и хроматографической обработки остатка над силикагелем, использу в качестве элюентов смеси н-гексана с зтилацета- том в виде бесцветного маслоподного материала, получают 2,9 г (5-метил-2- -оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил (5R, 6S)-6-.1 (К)-триметилсилилоксизтил -2- -метоксиметилпенем-3-карбоксилата.
Стади В, Указанный продукт ра ст- вор ют в 160 мл 95%-ного этанола и добавл ют в раствор 2 мл уксусной кислоты . После перемешивани в течение 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме досуха. В ре- зультате добавлени 50 мл диизопропи- лового эфира получают белые кристаллы , которые отфильтровывают и сушат (20,0 г)..
УФ-спектр (хлороформ) , 326 нм„
ИК-спектр (бромид кали ), -0: 3450 1820, 1780, 1725, 1710 и 1580 .
Оптическа чистота производных 6-(1-оксиэтил)-2-метоксиметилпенем-З- -карбоновой кислоты, т.е. содержание изомера (5R, 6S, 1 К)-конфигурации, присутствующего в изомерной смеси, играет существенную роль в потенции, широте спектра и хемоэнзиматической стойкости продукта„ Так, при сравнении с комплексной смесью рацемических стереоизомеров натриева соль оптически чистого соединени в лабораторных услови х про вл ет действие, которое в 8-30 раз превьшает действие смеси в зависимости от испытываемого штамма .
В табЛо 1 показано антибактериальное действие в лабораторных услови х оптического соединени (5R, 6S)-6- -Cl(R)-гидроксиэтил }-2-метоксиметил- пенем-3-карбоновой кислоты, натриевой соли и аналогичного соединени в виде стереоизомерной смеси,,
В сравнении с известной рацемической смесью оптически чистое соединени ( 5R, 6S, 1 R)-конфигурации, полученное по предлагаемому способу, также про вл ет повышенную стабильность в отношении бактериальных бета-лактамаз и почечных дегидропептидаз И значительно более высокую химическую стойкость во всем диапазоне величин рН.
Эти обнаруженные свойства подтверждены в экспериментах ин виво.
В табл. 2 показано терапевтическое действие против экспериментальных инфекций на мышах оптически чистьк (5R, 6S)-6-Cl (R)-гидpoкcиэтш J-2-мe- токсиметилпенем-3-карбоновой кислоты в виде натриевой соли (соединение I) и в виде (5-метил-2-оксо-1,3-диоксо- лен-4-ил) метилового эфира (соединение 2) .
Действительно, натриева соль сое- .динени формулы (1) про вл ет исключительно высокую эффективность в контрольных опытах и в экспериментах по лечению инфекционных заболеваний мышей , вызьшаемых грамположительными и грамотрицательными бактери ми. В тех же самых экспериментальных услови х известна рацемическа смесь не про вл ет сколько-нибудь полезной терапевтической эффективности.
В зависимости от типа информации и состо ни пациента, больного этим инфекционным заболеванием, ежедневна доза при лечении теплокровного усивот- ного (человека или другого млекопитающего ) весом примерно 70 кг составл ет приблизительно от 125 мг до 5 г. Ф о р м у л а изобретени
Способ получени оптически чистых (5R, 6S)-6-Cl(R)-гидроксиэтилJ-2-ме- токсиметилпенем-3-карбонрвой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей с щелочными металлами с содержанием основного вещества не менее 95 % общей формулы
СН2-о-сНз
COOR
где R - водород, щелочной металл или этерифицирумща группа, отличающийс тем, что соединение общей формулы
COOR,
где А - кислород или трифенилфосфори-:
лиден; Pg - водород или три(низший алкил)
силильна защитна группа; этерифицирующа группа или сложноэфирна защитна группа , подвергают циклизации при температуре кипени в среде инертного органического раст- ворител и, возможно, в при- .сутствии триэтил- или триметилфосфа- та и, в случае необходимости, удал ют сложноэфирную защитную группу с вьделением цепевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом, или целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом подвергают воздействию с соединением общей формулы
R,-Hal,
где К 2 - этерифицирукща карбоновую
кислоту группа; Hal - галоген, с получением целевого продукта в виде
его сложного эфира.
Staphylococcus aureus Smith
S. aureus 39/2 Peh
S aureus .2MR
S.aureus 2101 MR
S.aureus 5635 MR
S.epidermidis ATCC 122
Streptococcus pyogenes
ATCC 12384
S.salivarius ATCC 9758 S.faecalis ATCC 6057 S.faecalis 55 S.faecium ATCC 8043
Escherichia coli K12
E.coli R6K (ТЕМ I)
E.coli RP1 (ТЕМ 2)
E.coli P453 (SHV-1)
E.cfflli R997 (HSM-1)
E.coli RGN 238 (OXA-1)
E.coli R46 (OXA-2)
E.coli R57b (OXA-3) E.coli b
E.coli В cef R
Salmonella typhi ATCC
14028
Shigella flexneri ATCC 11836 Klebsiella aerogenes
1522E
K. Aerogenes 1082E. cef.
Enterobacter cloacae 132
E.cloacae P99 cef.R
E.aerogenes F 46
E.aerogenes 225
Таблица 1
0,78 6,25
25
25 3,12 1,56
6,25 1,56
3,12 6,25 3,.12 6,25
12,5
25
158651712
Продолжение табл. 1
Микроорганизм
Citrobacter freundii
АТСС 80900,393,12
С.freundii 4051 cef.R6, I Serratia marcescens
I АТСС 2902 .6,25 25 i Acinetobacter ealcolaj ceticus Bg 31,
I A.calcolaceticus N 4096,
I Proteus mirabilis FI 74740,7812,5
I P. rettgeri ATCC 925 1,
I P.morganii ATCC 258301,
I P. vulgaris 510,396,25
i Providencia stuattii Bs 603, ; Pseudomonas aeruginosa
2598 . . 25
: P. aeruginosa ATCC 19660 25 25
----- ---. . . ..y,... . , iiu-m
I. ,.:.
IТаблица2
Инфеки;и Терапи ЕД (мг/кг, купосле мул тивна доза)
инфеци- -
ровани , Соедине- Соеди- ч ние нение 1 2
- - - ------- - - -- - - ---J™,™. «..и ,и
Staphylococcus
aureus Smith 2 0,21, Eschevichia
,5-1,5-6 6,7 13,1
Подкожное введение. . Кероральное введение.
Составитель 3. Латыпова Редактор М. Петрова Техред Л.Сердюкова Корректор Т. Малец
Заказ 2333Тираж 325Подписное
ВНИИПИ Грсударственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска нйб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
Содержание, мкг/мл
Стереоизомерна
смесь
Claims (1)
- Ф о р м ул а изобретенияСпособ получения оптически чистых (5R, 6S)—6—(1(R)-гидроксиэтилJ-2-метоксиметилпенем-3-карбонрвой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей с щелочными металлами с содержанием основного вещества не менее 95 % общей формулы где R - водород, щелочной металл или этерифицирующая группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулыОРг οΛ-Νψ:COORt где А - кислород или трифенилфосфорилиден;Pg - водород или три(низший алкил) силильная защитная группа; $R - этерифицирующая группа или сложноэфирная защитная группа, подвергают циклизации при температуре кипения в среде инертного органического раст- jq ворителя и, возможно, в присутствии триэтил- или триметилфосфата и, в случае необходимости, удаляют сложноэфирную защитную группу с вьще1° лением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом, или целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом подвергают воздействию с соединением общей формулыR2-Hal, где R j - этерифицирующая карбоновую кислоту группа;Hal - галоген, с получением целевого продукта в виде его сложного эфира.Таблица 1
Микроорганизм Содержание, мкг/мл 5R,6S, 1' R- -изомер Стереоизомерная смесь Staphylococcus aureus Smith 0,09 0,78 S. aureus 39/2 Peh'1' 0,09 6,25 S.aureus 2MR 3, 12 >25 S.aureus 2101 MR 3,12. >25 S.aureus 5635 MR 0,19 3, 12 S.epitiermidis ATCC 12228 0,09 1,56 Streptococcus pyogenes ATCC 12384 0,022 0,39 S.salivarius ATCC 9758 0,022 0,19 S.faecalis ATCC 6057 1,56 >25 S.faecalis 55 3,12 >25 S.faecium ATCC 8043 3,12 >25 Escherichia coli K12 0,39 6,25 E.coli R6K (ТЕМ I) 0,39 12,5 E.coli RP1 (ТЕМ 2) 0,78 25 E.coli P453 (SHV-1) 0,39 6,25 E.coli R997 (HSM-1) 0,39 6,25 E.coli RGN 238 (0XA-1) 0,78 12,5 E.coli R46 (OXA-2) 0,39 12,5 E.coli R57b (OXA-3) 0,39 6,25 E.coli В 0,39 6,25 E.coli В cef R 0,78 >25 Salmonella typhi ATCC 14028 0,39 6,25 Shigella flexneri ATCC 11836 0,19 1,56 Klebsiella aerogenes 1522E 0,39 3,12 K. Aerogenes 1082E. cef.R 0,39 6,25 Enterobacter cloacae'1321E 0,39 3,12 E.cloacae P99 cef.R 0,39 6,25 E.aerogenes F 46 0,78 12,5 E.aerogenes 225 0,78 25 - 1 1Продолжение табл. 1Микроорганизм ч , Содержание, мкг/мл 5R,6S,1' R- -изомер Стереоизомерная смесь Citrobacter freundii - АТСС 8090 0,39 3,12 С.freundii 4051 cef.R 6,25 >25 Serratia marcescens АТСС 2902 6,25 >25 Acinetobacter ealcola- ceticus Bg 3 1,56 >25 A.calcolaceticus N 409 6,25 >25. Proteus mirabilis FI 7474 0,78 12,5 P. rettgeri ATCC 925 1,56 >25 P.morganii ATCC 25830 1,56 >25 P. vulgaris 51 0,39 6,25 Providencia stuattii Bs 60 3,12 >25 Pseudomonas aeruginosa 2598 >25 >25 P. aeruginosa ATCC 19660 >25 >25 Таблица 2Инфекция Терапия после инфецирования, ч ЕД 5в (мг/кг, кумулятивная доза) Соединение 1* Соединение 2* * Staphylococcus aureus Smith 2 0,21 — Eschevichia coli G 0,5-1,5-6 6,7 13,1 Подкожное введение. Пероральное введение.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878713515A GB8713515D0 (en) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | Methoxymethyl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1586517A3 true SU1586517A3 (ru) | 1990-08-15 |
Family
ID=10618657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884355870A SU1586517A3 (ru) | 1987-06-10 | 1988-06-09 | Способ получени оптически чистых (5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил]-2-метоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей с щелочными металлами |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952577A (ru) |
| EP (1) | EP0295100B1 (ru) |
| JP (1) | JP2547341B2 (ru) |
| KR (1) | KR890000495A (ru) |
| CN (2) | CN1056420A (ru) |
| AT (1) | AT395590B (ru) |
| AU (2) | AU609488B2 (ru) |
| CA (1) | CA1300604C (ru) |
| CH (2) | CH682324A5 (ru) |
| CS (2) | CS268197B2 (ru) |
| DE (1) | DE3851470T2 (ru) |
| DK (1) | DK313788A (ru) |
| ES (1) | ES2009935A6 (ru) |
| FI (1) | FI89490C (ru) |
| FR (1) | FR2616434B1 (ru) |
| GB (2) | GB8713515D0 (ru) |
| HK (1) | HK65291A (ru) |
| HU (1) | HU198943B (ru) |
| IE (1) | IE61905B1 (ru) |
| IL (1) | IL86640A (ru) |
| IT (1) | IT1221792B (ru) |
| MY (1) | MY103733A (ru) |
| NO (1) | NO171501C (ru) |
| NZ (1) | NZ224923A (ru) |
| PH (1) | PH26311A (ru) |
| PT (1) | PT87679B (ru) |
| SG (1) | SG60791G (ru) |
| SU (1) | SU1586517A3 (ru) |
| YU (1) | YU46914B (ru) |
| ZA (1) | ZA884081B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5416208A (en) * | 1989-07-05 | 1995-05-16 | Farmitalia Carlo Erba S R L | Process for penems |
| GB8915392D0 (en) * | 1989-07-05 | 1989-08-23 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| CA2089369C (en) * | 1990-08-20 | 2002-10-08 | Hiromitsu Iwata | Antibacterial penem compounds |
| IE912909A1 (en) * | 1990-08-20 | 1992-02-26 | Suntory Ltd | Penem compounds |
| CA2089368C (en) * | 1990-08-20 | 2002-08-06 | Hiromitsu Iwata | Antibacterial penem esters derivatives |
| GB9210371D0 (en) * | 1992-05-14 | 1992-07-01 | Erba Carlo Spa | Hydroxy protecting group removal in penems |
| US5399679A (en) * | 1992-06-16 | 1995-03-21 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones |
| GB9216102D0 (en) * | 1992-07-29 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical substances |
| PE20080940A1 (es) * | 2006-06-28 | 2008-07-09 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos de penem |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4508649A (en) * | 1981-12-11 | 1985-04-02 | Farmitalia Carlo Erba | Process for preparing optically active penems |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| GB2166435B (en) * | 1985-05-09 | 1988-08-24 | Erba Carlo Spa | Penams, their preparation and their use |
| EP0233155A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen |
| GB8624686D0 (en) * | 1986-10-15 | 1986-11-19 | Erba Farmitalia | Preparing penems |
| JPH01207387A (ja) * | 1988-02-15 | 1989-08-21 | Res Assoc Util Of Light Oil | 炭化水素の製造方法 |
-
1987
- 1987-06-10 GB GB878713515A patent/GB8713515D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-06 US US07/202,542 patent/US4952577A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-06 AT AT0146488A patent/AT395590B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 IL IL86640A patent/IL86640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 IT IT20868/88A patent/IT1221792B/it active
- 1988-06-07 ES ES8801778A patent/ES2009935A6/es not_active Expired
- 1988-06-07 IE IE168788A patent/IE61905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 FR FR8807557A patent/FR2616434B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 MY MYPI88000614A patent/MY103733A/en unknown
- 1988-06-07 NZ NZ224923A patent/NZ224923A/xx unknown
- 1988-06-07 PH PH37017A patent/PH26311A/en unknown
- 1988-06-07 AU AU17461/88A patent/AU609488B2/en not_active Ceased
- 1988-06-08 CN CN91103934A patent/CN1056420A/zh active Pending
- 1988-06-08 ZA ZA884081A patent/ZA884081B/xx unknown
- 1988-06-08 FI FI882696A patent/FI89490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 NO NO882528A patent/NO171501C/no unknown
- 1988-06-08 CA CA000568910A patent/CA1300604C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 PT PT87679A patent/PT87679B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 CN CN88103425A patent/CN1025032C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 CS CS883975A patent/CS268197B2/cs unknown
- 1988-06-09 EP EP88305277A patent/EP0295100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 JP JP63142745A patent/JP2547341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 DE DE3851470T patent/DE3851470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 SU SU884355870A patent/SU1586517A3/ru active
- 1988-06-09 DK DK313788A patent/DK313788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 KR KR1019880006893A patent/KR890000495A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 HU HU882993A patent/HU198943B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 CH CH2286/91A patent/CH682324A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 YU YU112188A patent/YU46914B/sh unknown
- 1988-06-09 CH CH2200/88A patent/CH678058A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 GB GB8813622A patent/GB2205831B/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-25 SG SG607/91A patent/SG60791G/en unknown
- 1991-07-31 AU AU81461/91A patent/AU8146191A/en not_active Abandoned
- 1991-08-15 HK HK652/91A patent/HK65291A/xx unknown
- 1991-12-30 CS CS914149A patent/CS414991A3/cs unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US № 4272437, кл. 260-239А, опублик. 1981. Патент СССР № 1389680, кл. С 07 D 499/00, 1981. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6031102A (en) | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives | |
| FR2511678A1 (fr) | Derives de carbapeneme, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0807630B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| SU1586517A3 (ru) | Способ получени оптически чистых (5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил]-2-метоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей с щелочными металлами | |
| EP0199446A1 (en) | Penem compounds, production and use thereof | |
| EP0593766B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative | |
| US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| US5096899A (en) | Oxapenem-3-carboxylic acids | |
| HU211267A9 (en) | Carbapenem derivatives | |
| IE68344B1 (en) | Use of stable oxapenem-3-carboxylic acids for the manufacture of beta-lactamase-inhibiting medicaments | |
| IE920729A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR100529815B1 (ko) | 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이를 포함하는 항균제 | |
| US4840946A (en) | Benzazolythio-carbapenem antibiotics | |
| EP0816355B1 (en) | Heterocyclic spiro derivatives | |
| LU84739A1 (fr) | Nouveaux antibiotiques de type carbapenem | |
| JP3771620B2 (ja) | ヘテロ環式スピロ誘導体 | |
| FR2571054A1 (fr) | Antibiotiques a base de carbapenem et leur procede de preparation | |
| FR2590256A1 (fr) | Carbamoyloxymethylalkylcarbapenemes, leur procede de preparation | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| FR2539130A1 (fr) | Esters de type penem, procede pour les preparer, medicament les contenant | |
| FR2483925A1 (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide peneme-3-carboxylique | |
| DE3641872A1 (de) | Pyrazinylthio-carbapeneme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DK157302B (da) | Estere af clavulansyre til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af clavulansyre eller farmaceutisk tolerable salte deraf |