HU198943B - Process for producing 2-/methoxymethyl/-penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 2-/methoxymethyl/-penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198943B
HU198943B HU882993A HU299388A HU198943B HU 198943 B HU198943 B HU 198943B HU 882993 A HU882993 A HU 882993A HU 299388 A HU299388 A HU 299388A HU 198943 B HU198943 B HU 198943B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
salt
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
HU882993A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47295A (en
Inventor
Marco Alpegiani
Giovanni Franceschi
Ettore Perrone
Franco Zarini
Bruna Costantino Della
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HUT47295A publication Critical patent/HUT47295A/hu
Publication of HU198943B publication Critical patent/HU198943B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag tiszta, (5R,6S,rR)-konfigurációjú 6-(l-hidroxi-etil)-2-metoxi-metil-peném-3-karboxi-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 199.446. számú európai szabadalmi leírás peném-származékokat ismertet, amelyek a 2-es helyzetben heterociklusos csoportot tartalmaznak.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Az (1) általános képletben
R jelentése C^alkenil-, C^alkanoil-oxi-Ci^alkilén, Cj^alkoxi-karbonil-oxi-Ci^alkil-, ftalidil- vagy C]_jalkÍI-csoporttal helyettesített 2-oxo-l,3-dioxolcnil-CMalkil-csoport vagy kation.
A vegyületek alkalmasak embereknél és emlősöknél antibakteriális készítményben való alkalmazásra.
A találmányunk értelmében az optikailag tiszta kifejezés azt jelenti, hogy az (5R,6S,1’R)-konfigurációjú termék legalább 95% mennyiségben az egyik sztereoizomert tartalmazza. A gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés az (I) általános képletű vegyületből a karboxilcsoporton szerves vagy szervetlen bázissal végzett sóképzési eljárással előállított sókat jelenti, A kifejezés magában foglalja az alkálifém- és alkáliföldfém-sókat, például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsókat, az ammóniával vagy szerves aminokkal képzett ammóniumsókat, így a rövidszénláncú alkil-aminokkal, például trielilaminnal, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, így például 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal képzelt sókat, a karbonsavaknak bázikus alifás észtereit, így például a 4-amino-benzoesav-2-dietil-amino-elil-észterét, a rövidszénláncú alkilén-aminokat, így például az 1-etil-piperidint, a cikloalkil-aminokat, így például a dicíklohexil-amint, a bcnzil-aminokat, így például az Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamint, a dibenzil-amint vagy az N-benzil-/?-fenetil-amint, továbbá a bázikus aminosavakat, így például az arginint. Különösen előnyös gyógyászatilag elfogadható sói az (I) általános képletű vegyületeknek a nátrium-, a kálium- vagy argininsók.
Előnyös észter prodrug-alakok a (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R’jelentése
a) acilöxi-metil- vagy l-(aciloxi)-etil-csoport,
b) alkoxi-karbonil-oxi-metil- vagy l-(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport;
c) 3-ftalidil-csoport;
d) (2-oxo- l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport, amely adott esetben az 5-ös helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
e) CH2CO2R” általános képletű csoport, amelyben R” jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
R’ a) pont szerinti jelentésében az acilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos akanoilcsoport lehet.
Különösen előnyös észter prodrug-alakok a következő 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek:
1.táblázat
Az (I) általános képletű vegyület
A vegyület R’
1. CH2OCCH3 O
2. CH2OCC(CH3)3 O
3. CH2OCCH2CH3 O
4. -CHOCOOCH3 ch3
5. CH2OCOCH3
O
6. CH2OCOCH2CH3
O
7. CH2OCOCH CH3 O ch3
8. -CH-OCOCH3 ch3 o
9. -CH-OCOC2H5 ch3 o
10. ’ o o
11. -ch2 ch3
A találmány szerinti eljárást úgy folytatjuk le, hogy, egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben
P jelentése hidrogénatom vagy hídroxil-védőcsoport és
HU 198943 Β
R2 jelentése azonos R jelentésével vagy jelentése hidroxil-védőcsoport, előnyösen allil-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és
A jelentése oxigénatom vagy PPh3-csoport — ciklizálunk, majd adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját az (V) általános képletű vegyületlel — a képletben R jelentése a megadott és X jelentése halogénatom — reagáltatjuk, és ha P jelentése hidrogénatomtól eltérő és R2 jelentése R jelentésétől eltérő, a P és R2 védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk és/vagy az (I) általános képletű vegyület kapott sóját a szabad vegyületté alakítjuk.
Előnyös P védőcsoport a hidroxilcsoportnál a trimetil-szilil-, a terc-butil-dimetil-szilil-, a tetrahidropiranil-, az allil-oxi-karbonil- és a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. Ha R2 jelentése R jelentésétől eltérő, azaz jelentése karboxil-védőcsoport, akkor ez előnyösen allil-, p-nitro-benzilvagy p-metoxi-benzil-csoport.
A védőcsoportokat ismert módon távolíthatjuk el.
A (III) általános képletű vegyület ciklizálásál melegítés közben inért szerves oldószerben, előnyösen benzolban, toluolban vagy dioxánban folytatjuk le a visszafolyatási hőmérsékleten vagy ehhez közel eső hőmérsékleten, vagy pedig trimetil-foszfittal vagy trietil-foszfitial inért szerves oldószerben, így például kloroformban, benzolban, toluolban, xilolban vagy dioxánban való kezeléssel.
Az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának az. (V) általános képletű vegyülettel végbemenő reakcióját inért szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-szulfoxidban folytatjuk le —10 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten adott esetben bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében.
A (III) általános képletű intermediereket a (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű azetidinon-előtermékekből állíthatjuk elő. A képletekben P és R2 jelentése az előzőekben megadott és L jelentése lahasadó csoport, előnyösen acetoxi-, benzil-oxi-, fenil-szulfonil-csoport vagy klóratom.
Az eljárásokat ismert módon folytatjuk le, a reakciókat az a) reakcióvázlat mutatja.
Az (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyűletek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászat ilag elfogadható sóik nagyon erős antibakteriális hatásúak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben, emellett embereknek és emlősöknek adagolva jó farmakokinetikai tulajdonságúak is. Ezeknek a tulajdonságaiknak és teljesen elhanyagolható toxieitásuknak a következtében kiváló a terápiás indexük és alkalmazhatók mikroorganizmusok által okozott fertőzések ellen.
Azt tapasztaltuk, hogy a 6-(l’-hidroxi-etil)-2-metoxi-metil-peném-3-karbonsav-származékok optikai tisztasága, azaz az (5R,6S,l’R)-konfigurációjú alaknak az aránya az izomerelegyben lényeges szerepet játszik a hatásosság, a spektrum szélessége és a termék kemoenzimatikus stabilitása szempontjából. így az (I) általános képletű vegyület nátriumsója a 4.272.437. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti racém sztereoizotnerek komplex elegyéhez viszonyítva in vitro 8-30-szor erősebb hatású a vizsgált törzseken (2. táblázat). Emellett a technika állása szerint ismert elegyhez viszonyítva a tiszta (I) általános képletű (5R,6S,rR)-konfigurációjú vegyület sokkal jobb stabilitású bakteriális 0-laktamázokkal és renális dehidropeplidázokkal szemben, valamint az egész pH-tartományban lényegesen jobb a stabilitása. A leírtakat in vivő kísérletekkel bizonyítottuk (3. táblázat). Ennek során az (I) általános képletű vegyület nátrium-sója kiváló hatást mutatott a Grampozitív és Gram-negatív baktériumok által egerekben okozott kísérleti fertőzések szabályozásában és kezelésében, hasonló körülmények között a technika állása szerint ismert elegyek nem mutattak gyógyászat ilag hatásos eredményt az antimikrobiális aktivitás vonatkozásában. A két terméket analizálva és összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a technika állása szerint ismert elegy az (5R,6R,rR)-konfigurációjú epimert olyan kis mennyiségben tartalmazta, amely NMR-spektrummal alig meghatározható.
A kapott eredmények megfelelnek a hasonló szerkezetű peném epimer-elegyekre már publikált eredményeknek, mint az Y. Ueda, A. Martel, J.-P. Daris, B. Belleau és M. Menard (Can. J. Chem. 60, 904, 1982) leírták. Ennek megfelelően a technika állása szerint ismert termék nagy mennyisége az 5,6-cisz-l’R-racemát volt, azaz az 5R,6R,1’R és az 5S,6S,1’S enantiomerek ekvimoláris elegye.
A (II) általános képletű vegyűletek, amelyek az (I) általános képletű vegyűletek 1. táblázatban megjelölt észter-prodrugjai, orális adagolás esetén nagyon kedvező bio-hozzáférhetőséget mutatnak fel. Az in vivő szabaddá váló (I) általános képletű vegyületeknek a gaszlro-intesztinális traktusból való jó abszorpciója és jó farmakokinetikai paraméterei következtében más penémészter prodrughoz, így például a legelőnyösebbnek tartott FCIji 22891 jelű vegyülethez (G. Franceschi et al., J. Antibiotics 36, 938,1983) viszonyítva magasabb és hosszabb ideig tartó plazmaszintek alakulnak ki. Ez látható a 4. táblázatból, ahol a találmány szerinti 1. és 20. számú vegyületet az FCE 22101 jelű vegyület észter prodrugjával, azaz az FCE 22891 és FCE 23761 számú vegyülettel hasonlítjuk össze.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületeket, ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és prodrug-észtereit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását is.
Orális adagolás céljára tablettákat vagy zselatin-kapszulákat használunk, amelyek a (II) általános képletű vegyületet, azaz az 1. táblázatban felsorolt észtereket tartalmazzák hígítószerekkel, így például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, továbbá sfkosítóanyagokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal összekeverve. 10 A tabletták tartalmaznak szintén kötőanyagokat, így például magnézium-alumínium-szilikátokat, keményítőt, így búza-, kukorica-, rizs- vagy nyűgyökér-keményítőt, zselatint, tragakantot, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy 15 polivinil-pirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, így például keményítőt, agart, alginsavat vagy ennek sóját, így nátriumalgináloi és/vagy habosítószereket vagy adszorbenseket, színezőanyagokat, ízesítőanyago- 20 kát és édesítőszereket.
Parenterális adagolás céljára infúziós oldatokat, előnyösen izotóniás oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazunk, amelyeket felhasználás előtt készítünk el például liofilizált készítményekből, amelyek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, előnyösen nátrium-, kálium- vagy argíninsóját tar5 talmazzák önmagukban vagy hordozóanyagokkal, így például mannittal együtt.
Ezeket a készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak adjuvánsokat, például konzerválóanyagokat, stabilizátorokat, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, szolubilizálószereket, az ozmotikus nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferanyagokat.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egyéb gyógyászatilag hatásos anyagot, az ilyen készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például szokásos keverési, oldási vagy liofilizálási eljárással és ezek a készítmények mintegy 0,1—100%, különösen mintegy 1 — 50%, vagy liofilizátumok esetén 100%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A fertőzéstől és a kezelt szervezet állapotától függően a napi adag embereknél és melegvérű állatoknál 70 gk testtömegre számítva mintegy 125 mg és mintegy 5 g közötti.
2, táblázat
Az (I) általános képletű optikailag tiszta vegyület nátriumsójának és a 4.272.437. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sztereoizomer-elegyének in vitro antibakteriális hatása
A mikroorganizmus In vitro MIC (nft'ml) 5R,6S,1’R izomer Sztereoizomer elegy
Staphylococcus aureus Smith 0,09 0,78
S. aureus 39/2 Pen + 0,09 6,25
S. aureus 2MR 3,12 >25
S. aureus 2101 MR 3,12 >25
S. aureus 5635 MR 0,19 3,12
S. epidermidis ATCC 12228 0,09 1,56
Streptococcus pyogenes ATCC 12384 0,022 0,39
S. salivarius ATCC 9358 0,022 0,19
S. faecalis ATCC 66057 1,56 >25
S. faecalis 55 3,12 >25
S. faecium ATCC 8043 3,12 >25
Escherichia coli K 12 0,39 6,25
E. coli R6K (TEM 1) 0,39 12,5
E. coli RP1 (TEM 2) 0,78 - 25
E. coli p453 (SHV-1) 0,39 6,25
E. coli R997 (HSM-1) 0,39 , 6,25
E. coli RGN238 (OXA-1) 0,78 12,5
E. coli R46 (OXA-2) 0,39 12,5
E. coli R57b (OXA-3) 0,39 6,25
E. coli B 0,39 6,25
E. coli B cef. R 0,78 >25
Salmonella typhi ATCS 14028 0,39 6,25
Shigella Flexneri ATCC 11836 0,19 1,56
Klebsiella aerogenes 1522E 0,39 3,12
K. Aerogenes 1082 E cef. R 0,39 6,25
Enterobacter cloacae 1321E 0,39 3,12
E. cloacea P99 cef. R 0,39 6,25
2. táblázat folytatása
A mikroorganizmus In vitro MIC (ua/tnl) 5R,6S,1’R izomer Sztereoizomer elegy
E. aerogenes F45 0,78 12,5
E. aerogenes 225 0,78 25
Citrobacter freundii ATCC 8090 0,39 3,12
C. freundii 4051 cef. R 6,25 >25
Serratia marcescens ATCC 2902 6,25 >25
Acinetobacter calcoaceticus Bg 3 1,56 >25
A. calcolaceticus N 409 6,25 >25
Proteus mirabilis FI 7474 0,78 12,5
P. rettgeri ATCC 925 1,56 >25
P. morganii ATCC 25830 1,56 >25
P. vulgáris 51 1,39 6,25
Providencia sluartil Bs 60 3,12 >25
Pseudomonas aeruginosa 2598 >25 >25
P. aeruginosa ATCC 19660 >25 >25
3. táblázat
Az (I) általános képletű optikailag tiszta vegyület nátriumsójának és egy prodrug-észternek (20. sz. vegyület) a gyógyászati hatásossága egerekben kiváltott kísérleti fertőzéssel szemben
A fertőzés Kezelés a fertőzés után (óra) ED50 (mg-kg, kumulatív-adag) nátriumsó81 észter (20. sz. vegyület)61
Staphylococcus Aureus Smith 2 0,21 -
Escherichia coli G 0,5-1,5-6 6,7 13,1
) azubkután adagolás b) orális adagolás
4. táblázat
Az (I) általános képletű vegyület prodrug-észterének és az FCE 22101 jelű vegyület megfelelő észtereinek farmakokinetikai paraméterei 1 2 3 *
A paraméter 1. sz. vegyület Vegyület^) Összehasonlító 20. sz. (FCE 22891) vegyület Összehasonlító (FCE 23761)
Az eredeti hatóanyag AUC i.v/21 (/rg.min/l) 920 307 920 307
A prodrug AUC orálisan 763 151 745 85
%-os bío-hozzáférhetőség(3) 83 49 ' 81 27
tl/2 orálisan (perc) a β 7 6 7 13 95,
1) (I) képletű vegyület, l.sz. vegyület: X«OCH3, R = CH2OCOCH3, 20. sz. vegyület: X“OCH3, R— (a) képletű vegyület, az összehasonlító vegyületekben X OCONH2
2) 20 mg/kg adagolási mennyiség egereknél (AUC orális) prodrug
3) %-os orális bio-hozzáférhetőség» ' ....... . xlOO (AUC i.v.) hatóanyag
-5HU 198943 B
1. példa (Allil)-(5R,6S)-6-(l(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etill-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása (3S,4R)-l-[l-(Allil-oxi-karbonil)-l-(trifenil-foszforanilidén)-metil]-3-[l(R)-terc-butil-dimetil-szílil-oxÍ-etil)]-4-(argentotÍo)-azetidin-2-on-t (727 mg) feloldunk száraz CH3CN-ben (20 ml) és az oldatot metoxi-acetil-kloriddal (110 μΐ) kezeljük. A reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetáttal hígítjuk, celiten szűrjük és 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd kétszer sóoldattal mossuk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk és a viszszamaradó anyagot felvesszük toluolban (150 ml) és a reakcióelegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk.
A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd kromatografáljuk (230 — 400 Mesh szilikagél; ciklohexán/etil-acetát 80/20 eluálószer), így a cím szerinti terméket sárgás olajként kapjuk (360 mg, 87%).
IR (CHCI3) v. 1785,1700 cm-’.
NMR (90 MHz, CDC13) í: 0,09 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,5Hz), 3,39 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J = 2 és 7Hz), 4,23 (1H, m), 4,5-4,8 (4H, m), 5,0-5,5 (2H, m), 5,56 (1H, d, J<2Hz), 5,55-6,05 (1H, m).
2. példa (Allil)-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil|-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása (Allil)-(5R,6S)-6-[l(R)-terc-butil-dimetil-szilil -oxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilátnak (360 mg) száraz tetrahidrofuránban (6 ml) készített oldatát egymás után ecetsavval (0,6 ml) és tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal (930 mg) kezeljük keverés közben.
A kapott oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, majd kis térfogatra.bepároljuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 1:1 eluálószer), így a cím szerinti terméket fehér porként kapjuk (250 mg).
UV (CHCI3) Amax 326 nm.
3. példa (Allil)-(5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-etilJ-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása (3S,4R)-l-Jl-(Allil-oxi-karbonil)-l-(trifenil-foszforanilidén)-.netÍlJ-3-|l(R)-hidroxi-etÍl)]-4-(argentotio)-azetidin-2-onnak (6,1 g) száraz acetonitrilben (250 ml) készített oldatát -10 ’C hőmérsékleten metoxi-acetil-kloriddal (1,2 ml) kezeljük, majd a kapott reakcióelegyet 15 percig 0’C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és ezután a reakcióelegyet szűrjük celiten. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatografáljuk (szilikagél 230 — 400 Mesh; hexán/etil-acetát-elegy eluálószer) és így (3S,4R)-l-(l-(Allil-oxi-karbonil)-l-(trifenil-foszforanilidén)-metil]->
-[l(R)-hidroxi-etil)]-4-(argentotio)-azetidin-2-on-t kapunk sárgás habként (4,2 g).
A kapott terméket feloldjuk 250 ml) és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés és az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát elegy eluálószer) és így a cím szerinti terméket fehér porként kapjuk (2,5 g)·
ÍR (CHCl3)v: 1775,1705 cm-1.
UV(EtOH) Amax- 326 nm.
4. példa (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxÍ-etilJ-2-metoxi-metil-peném-3-Jkarbonsav-nátrium-só) előállítása (Allil)-(5R,6S)-6-[l(R)-hÍdroxi-etil}-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilátot (2,5 g) feloldunk száraz tetrahidrofuránban (60 ml), majd nátrium-etil-hexanoáttal (1,05 g), trifenil-foszfinnal (300 mg) és tetrakÍsz(trifenil-foszfin)-palládiummal (O) (100 mg) kezelünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás elemzés más kiindulási anyagot nem mutat ki.
A kapott reakcióelegyhez dietil-étert (40 ml) adunk és a kiváló csapadékot centrifugálással izoláljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk minimális mennyiségű vízben és fordított fázisú kromatográfiásan (LiChroprep® Rp C-l, Merck; víz, majd víz/aceton-elegy eluálószer) tisztítjuk és a terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti terméket fehér porként kapjuk (1,8 g).
IR (CHC13) v. 1755,1600,1575 cm1.
UV (H2O)Amax = 258 nm (< = 4044);Amax = 306 nm (f = 6076).
NMR (90 MHz, CDCI3) ¢: 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,38 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J = 1,6 és 6,0Hz), 4,25 (1H, m), 4,48 és 4,79 (2H, két d, J = 14,0Hz), 5,66 (1H, d, J = 1,6Hz).
5. példa (Acetoxi-metil)-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etilJ-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metíl-peném-3-karbonsav-nátrium-sót (258 mg) száraz dimetil-formamidban (3 ml) acetoxi-metil-bromiddal (145 mg) kezelünk 0 ’C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet etil-acetát és 2%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk a szerves fázist kétszer sóoldattal mossuk, majd szorítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékhez diizopropil-étert adunk és így fehér csapadékot kapunk, amelyet szűrünk és szárítunk (220 mg).
IR (KBr) p: 3590,1780,1765,1715,1580 cm1·
UV (CHC13) Amax - 327 nm.
NMR (90 MHz, CDC13) ¢:1,33 (3H, d, J -6,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,3 (1H, széles s, kicserélhető D2O-val), 3,39 (3H, s), 3,71 (1H, dd, J - <2 és 6,5 Hz), 4,17 (1H, m), 4,47 és 4,73 (2H, két d, J - 16Hz), 5,58 (1H, d, J<2Hz), 5,82 (2H, ABq központja.
-6HU 198943 Β
6. példa /5-Mctil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil/-(5R,6S)-6-Jl(R)-hidroxi-etilJ-2-metoxi-meti,-peném-3-karboxilál előállítása (5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-elilj-2-metoxi-metil-peném-3-karbonsav-nátriuin-s6nak (258 mg) száraz dimetil-formamidban (3 ml) készített oldatát (5-melil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilbromiddal (180 mg) kezeljük és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet etíl-acetát/víz elegyébe öntjük, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel kezeljük, így kristályos anyagot kapunk (240 mg).
UV (CHCl3)Amax = 326 nm.
IR (IR) v. 3450, 1820,1780, 1725,1710 cm1.
NMR (90 MHz, CDCI3) 6:1,32 (3H, d, 6,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,37 (1H, széles s, kicserélhető DjO-val), 3,38 (3H, s), 3,69 (1H, dd < 2 és 6,5 Hz), 4,20 (1H, m), 4,43 és 4,70 (2H, két d, J = 16 Hz), 4,93 (2H, s), 5,60 (1H, d, J < 2Hz).
7. példa /(5-MetÍl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil/-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etilj-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása
A lépés (3S,4R)-3-(l(R)-Trimetil-szilil-oxi-etilj-4-metoxi-acetil-tioazetidin-2-onnak (3,3 g) száraz toluolban (35 ml) készített oldatához keverés közben —10 °C hőmérsékleten hozzáadunk trietil-amint (1,8 ml), majd hozzácsepegtetünk (5-metil-2-oxo- l,3-dioxolén-4- il)-metil-oxalil-kloridot (2,7 g) toluolban (10 ml). A kapott oldatot 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és 20 ml térfogatra pároljuk be. A kapott anyaghoz trietil-foszfitot (4 ml) adunk és az így kapott oldatot 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd háromszor vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (n-hexán/etil-acetát elegy eluálószer), így az (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etilj-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilátot kapjuk színtelen olajként (2,9 g).
B lépés
Az előzőek szerint kapott terméket feloldjuk 95%-os etanolban (160 ml) és ecetsavat (2 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott termékhez diizopropil-étert (50 ml) adunk, így fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet szűrünk és szárítunk (2,0 g).
UV (CHC13) Am„- 326 nm.
IR (KBr) 3450, 1820, 1780, 1725, 1710, 1580 cm'1
8. példa (Pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-etilj-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása
A vegyületet peném-nátriumsónak pivaloil-oxi-metil-kloriddal való reagáltatásával állítjuk elő nátrium-jodid jelenlétében. A reakciót és a reakcióelegy feldolgozását az 5. példában leírtak szerint végezzük.
UV (CHC13) Anlax = 326 (« = 8200) nm
IR (CH2C12) v: 1785,1748,1718 cm’1.
NMR (90 MHz, CDC13) S: 1,23 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,5Hz), 3,40 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J = 2, 6,5Hz), 4,15-4,40 (1H, m), 4,61 (2H, ABq, J = 16Hz), 5,62 (1H, d, J < 2Hz), 5,86 (2H, ABq).
9. példa /3’(R,S)-Fialidil/-(5R,6S)-6-(l(R)-hidroxi-etilj-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása
A vegyületet peném-nátriumsónak 3-bróm-ftaliddal és nátrium-jodiddal való reagáltatásával állítjuk elő az 5. példában leírtak szerint.
IR(CHC13) 1790, 1722 cm1.
UV (CHCIj) Amax = 3300 (< = 7910) nm.
NMR (90 MHz, CDCI3) í:l,30 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,33 és 3,40 (3H, minden egyes s, az. A és B izomerek OCH3-ja) 3,73 (1H, dd, J« 6,5 és < 2Hz), 4,52 és 4,67 (2H, minden egyes ABq, A és B izomerek CH3O-ja), 5,60 (1H, d, J<2Hz), 7,41 és 7,47 (1H, minden egyes s, B és A izomerek OCHO-ja) 7,6-8,0 (4H, m).
10. példa /(Meloxi-karbonil-oxi)-metil)-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etilJ-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása
A vegyületet peném-nátriumsóból és (metoxikarbonil-oxij-metil-bromidból állítjuk elő az 5. példában leírtak szerint.
UV (95% EtOH) Amax= 328 (£ « 7900) nm
NMR (90 MHz, CDC13) 6: 1,34 (3H, d, J =6,5 Hz), 3,39 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J<2 és 6,5Hz), 3,85 (3H, s), 4,18-4,30 (1H, m), 4,54 és 4,71 (2H, két d, J = 16Hz), 5,60 (1H, d, J < 2Hz), 5,85 (2H, ABq közepe).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (i) általános képletű optikailag tiszta (5R,6S,l’R)-peném-származék - a képletben
    R jelentése C^.jalkenil-, Cj^alkanoil-oxi-Cjjalkilén, Ci^alkoxi-karbonil-oxi-Ci^alkil-, ftalidil- vagy Cj^alkil-csoporttal helyettesített 2-oxo-1,3-dioxolenil-Ci^alkil-csoport vagy kation —, valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben P jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsojjort és R2 jelentése azonos R jelentésével vagy jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen allil-, p-nitro-benzil- vagy p-raetoxi-benzil-csoport, A jelentése oxigénatom vagy PPh3 képletű csoport és Y
    HU 198943 Β
    Öltése oxigénatom vagy kénatom - ciklizáés ha R2 nem azonos R jelentésével, R2 védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületből a P helyén adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk vagy a kapott sót az (I) általános képletű vegyületté vagy a kapott (1) általános képletű vegyületet vagy sóját észterré alakítjuk az (V) általános képletű vegyűlettel - a képletben R jelentése a megadott és X jelentése halogénatom — való kezeléssel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás acetoxi-metil-6-(l-hidroxi-etil)-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyülctekét alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2-oxo-l,3-dloxolén-4-ll)-metil-6-(l-hidroxi-etil)-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Eljárás a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben erős antibakteriális hatású ggyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.
HU882993A 1987-06-10 1988-06-09 Process for producing 2-/methoxymethyl/-penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU198943B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878713515A GB8713515D0 (en) 1987-06-10 1987-06-10 Methoxymethyl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47295A HUT47295A (en) 1989-02-28
HU198943B true HU198943B (en) 1989-12-28

Family

ID=10618657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882993A HU198943B (en) 1987-06-10 1988-06-09 Process for producing 2-/methoxymethyl/-penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4952577A (hu)
EP (1) EP0295100B1 (hu)
JP (1) JP2547341B2 (hu)
KR (1) KR890000495A (hu)
CN (2) CN1025032C (hu)
AT (1) AT395590B (hu)
AU (2) AU609488B2 (hu)
CA (1) CA1300604C (hu)
CH (2) CH678058A5 (hu)
CS (2) CS268197B2 (hu)
DE (1) DE3851470T2 (hu)
DK (1) DK313788A (hu)
ES (1) ES2009935A6 (hu)
FI (1) FI89490C (hu)
FR (1) FR2616434B1 (hu)
GB (2) GB8713515D0 (hu)
HK (1) HK65291A (hu)
HU (1) HU198943B (hu)
IE (1) IE61905B1 (hu)
IL (1) IL86640A (hu)
IT (1) IT1221792B (hu)
MY (1) MY103733A (hu)
NO (1) NO171501C (hu)
NZ (1) NZ224923A (hu)
PH (1) PH26311A (hu)
PT (1) PT87679B (hu)
SG (1) SG60791G (hu)
SU (1) SU1586517A3 (hu)
YU (1) YU46914B (hu)
ZA (1) ZA884081B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5416208A (en) * 1989-07-05 1995-05-16 Farmitalia Carlo Erba S R L Process for penems
GB8915392D0 (en) * 1989-07-05 1989-08-23 Erba Carlo Spa Process for penems
ATE186537T1 (de) * 1990-08-20 1999-11-15 Suntory Ltd Antibakterielle penem-ester derivate
US5506225A (en) * 1990-08-20 1996-04-09 Suntory Limited Antibacterial penem compounds
AU652954B2 (en) * 1990-08-20 1994-09-15 Asubio Pharma Co., Ltd. Antibacterial penem esters derivatives
GB9210371D0 (en) * 1992-05-14 1992-07-01 Erba Carlo Spa Hydroxy protecting group removal in penems
US5399679A (en) * 1992-06-16 1995-03-21 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones
GB9216102D0 (en) * 1992-07-29 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances
PE20080940A1 (es) * 2006-06-28 2008-07-09 Pfizer Prod Inc Profarmacos de penem

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US4558042A (en) * 1981-05-06 1985-12-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
SU1389680A3 (ru) * 1981-12-11 1988-04-15 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
EP0201459A1 (de) * 1985-05-06 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2166435B (en) * 1985-05-09 1988-08-24 Erba Carlo Spa Penams, their preparation and their use
EP0233155A1 (de) * 1986-02-14 1987-08-19 Ciba-Geigy Ag Aminoacyloxymethyl-Verbindungen
GB8624686D0 (en) * 1986-10-15 1986-11-19 Erba Farmitalia Preparing penems
JPH01207387A (ja) * 1988-02-15 1989-08-21 Res Assoc Util Of Light Oil 炭化水素の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CS397588A2 (en) 1989-04-14
FR2616434B1 (fr) 1994-04-08
AU609488B2 (en) 1991-05-02
IL86640A (en) 1993-01-31
JPS63316784A (ja) 1988-12-26
CS414991A3 (en) 1992-06-17
CN1056420A (zh) 1991-11-27
NO882528D0 (no) 1988-06-08
ZA884081B (en) 1989-02-22
CA1300604C (en) 1992-05-12
IE61905B1 (en) 1994-11-30
NZ224923A (en) 1989-08-29
GB8813622D0 (en) 1988-07-13
PT87679A (pt) 1988-07-01
MY103733A (en) 1993-09-30
HUT47295A (en) 1989-02-28
GB8713515D0 (en) 1987-07-15
CN1030079A (zh) 1989-01-04
CS268197B2 (en) 1990-03-14
DK313788D0 (da) 1988-06-09
FI89490B (fi) 1993-06-30
AU8146191A (en) 1991-10-24
CN1025032C (zh) 1994-06-15
PH26311A (en) 1992-04-29
CH678058A5 (hu) 1991-07-31
DE3851470T2 (de) 1995-02-09
IT8820868A0 (it) 1988-06-06
YU46914B (sh) 1994-06-24
FR2616434A1 (fr) 1988-12-16
ES2009935A6 (es) 1989-10-16
YU112188A (en) 1989-06-30
ATA146488A (de) 1992-06-15
EP0295100A1 (en) 1988-12-14
IL86640A0 (en) 1988-11-30
US4952577A (en) 1990-08-28
GB2205831A (en) 1988-12-21
FI89490C (fi) 1993-10-11
AT395590B (de) 1993-01-25
FI882696A (fi) 1988-12-11
HK65291A (en) 1991-08-23
IE881687L (en) 1988-12-10
CH682324A5 (hu) 1993-08-31
NO171501B (no) 1992-12-14
FI882696A0 (fi) 1988-06-08
DK313788A (da) 1988-12-11
KR890000495A (ko) 1989-03-15
DE3851470D1 (de) 1994-10-20
GB2205831B (en) 1991-03-27
SG60791G (en) 1991-08-23
PT87679B (pt) 1992-10-30
AU1746188A (en) 1988-12-15
IT1221792B (it) 1990-07-12
EP0295100B1 (en) 1994-09-14
NO171501C (no) 1993-03-24
JP2547341B2 (ja) 1996-10-23
SU1586517A3 (ru) 1990-08-15
NO882528L (no) 1988-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910002098B1 (ko) 페넴 화합물의 제조방법
EP0199446B1 (en) Penem compounds, production and use thereof
US4413000A (en) β-Lactam antibiotics, their preparation and use
JPH0689004B2 (ja) β―ラクタム化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US5459260A (en) Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use
HU198943B (en) Process for producing 2-/methoxymethyl/-penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU194889B (en) Process for producing peneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0123650B1 (en) Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP0368259B1 (en) Carbapenem derivatives
EP0061231A1 (en) Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
IE68344B1 (en) Use of stable oxapenem-3-carboxylic acids for the manufacture of beta-lactamase-inhibiting medicaments
IE921720A1 (en) Tetracyclic antibiotics and processes for their preparation
US4410533A (en) β-Lactam antibiotics, their preparation and use
EP0121502B1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
JPH1077285A (ja) 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
US4540580A (en) 2-[(1&#39;R)-1&#39;-Aminoalkyl]penems
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
US4540579A (en) 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
US4743598A (en) Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems
US5719139A (en) 9-oxo-1-azabicyclo 5.2.0!non-2,4-diene-2-carboxylic acid compounds as antibiotics
HU194249B (en) Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives
KR100246953B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
JPH0757756B2 (ja) ペネム誘導体、その製造法および用途
JPH0912577A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
EP0081312A2 (en) Antibiotics, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee