DE3851470T2

DE3851470T2 - Methoxymethylverbindungen.

Info

Publication number: DE3851470T2
Application number: DE3851470T
Authority: DE
Inventors: Marco Alpegiani; Bruna Costantino Della; Giovanni Franceschi; Ettore Perrone; Franco Zarini
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-09
Publication date: 1995-02-09
Anticipated expiration: 2008-06-10
Also published as: FR2616434A1; CN1056420A; IE61905B1; YU112188A; DE3851470D1; GB8713515D0; FI89490C; IL86640A; CH678058A5; DK313788A; DK313788D0; CN1025032C; NO171501B; AU609488B2; NO882528D0; AT395590B; GB2205831B; IT1221792B; CH682324A5; JPS63316784A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Penemester- Arzneimittelvorstufen, welche in vivo die (5R,6S,1'R)konfigurierte 6-(1-Hydroxyethyl)-2-methoxymethyl-penem-3- carbonsäure, die durch die Formel
dargestellt wird, freisetzen.
Die Verbindung der Formel (I) ist ein antibakterielles Agens. Die Penemester-Arzneimittelvorstufen sind daher bei der Behandlung von Infektionen bei Menschen und Säugetierarten nützlich.
Die EP-A-0 199 446 offenbart das racemische (1'R,5R,6S)- und (1'S,5S,6R)-Gemisch der Allylester der Säure der Formel (I), verweist aber nicht auf optisch reine Isomere.
Die vorliegende Erfindung stellt nun eine im wesentlichen (≥ 95%) optisch reine (5R,6S,1'R)-Penemester- Arzneimittelvorstufe der Formel
bereit, worin R
a) Acyloxymethyl oder 1-(Acyloxy)ethyl;
b) Benzoyloxymethyl oder 1-(Benzoyloxy)ethyl, entweder unsubsituiert oder durch eine freie, methylierte oder acetylierte Hydroxy- oder Aminogruppe ringsubstituiert;
c) Alkoxycarbonyloxymethyl oder 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl
d) 3-Phthalidyl;
e) 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl, wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe in der 5-Position substituiert;
f) (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, wahlweise durch eine Phenyl- oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe in der 5-Position substituiert;
g) eine CH&sub2;CO&sub2;R'-Gruppe, worin R' geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Benzyl ist; oder
h) 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl, wahlweise durch eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe in der 4-Stellung substituiert; ist.
Das (5R,6S,1'R)-konfigurierte Produkt besteht zu mindestens 95% aus einer Mischung möglicher Stereoisomerer.
Der Ausdruck "Ester-Arzneimittelvorstufe" bedeutet, daß die Ester der Formel (II) unter physiologischen Bedingungen gespalten werden können, indem in vivo die Stamm- Penemcarbonsäure der Formel (I) freigesetzt wird. Der Ausdruck wird insbesondere in Bezug auf Ester verwendet, welche vom Gastrointestinaltrakt absorbiert werden und dann im Blutstrom durch aspezifische Serumesterasen hydrolysiert werden.
In der Definition von R unter a) in der obigen Formel (II) ist der Ausdruck "Acyl" angegeben, um geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkanoyl- oder C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkanoylgruppen einzuschließen.
Besonders bevorzugte Ester-Arzneimittelvorstufen der Formel (II) sind die hier tabellarisierten: TABELLE 1 Verbindung 11 23
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch das folgende Verfahren hergestellt werden, welches
i) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III)
worin P' entweder Wasserstoff oder P'' ist, wobei P'' eine Hydroxy-schützende Gruppe ist; und R² entweder R wie oben definiert oder eine Carboxy-schützende Gruppe ist; oder
ii) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV)
worin P' und R² wie oben definiert sind, und Y entweder Sauerstoff oder Schwefel ist; und
iii) wenn notwendig, Entfernung der optionalen schützenden Gruppen P'' und R² aus der resultierenden Verbindung, und Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) wie sie oben definiert ist oder eines Salzes derselben in eine pharmazeutisch akzeptable Ester- Arzneimittelvorstufe der Formel (II), wie sie oben definiert ist, durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel (V)
R-X (V)
in der R wie oben definiert ist und X entweder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Mesyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder eine Tosyloxy- Gruppe ist; umfaßt.
Bevorzugte schützende Gruppen P'' für die Hydroxylfunktion sind Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Allyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Wenn R², das von R verschieden ist, eine Carboxy-schützende Gruppe ist, ist es vorzugsweise Allyl, p-Nitrobenzyl oder p- Methoxybenzyl.
Die Bedingungen für die Entfernung der schützenden Gruppen sind an sich bekannt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III) wird durch glattes Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzyl, Toluol oder Dioxan, bei Rückfluß oder bei Temperaturen nahe der Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV) wird durch Behandlung mit Trimethylphosphit oder Triethylphosphit in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan durchgeführt. Die Bedingungen für diese Cyclisierung, welche davon abhängen, ob Y Sauerstoff oder Schwefel ist, sind an sich bekannt und bei C. Battistini et al., Tetrahedron Lett. 25, 2595 (1984) und A. Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull. 21, 768 (1983) näher beschrieben; auf diese wird hier Bezug genommen.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (V) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen, die von -10ºC bis +40ºC reichen, vorzugsweise von 0ºC bis +25ºC, wahlweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin durchgeführt.
Die Zwischenverbindungen der Formeln (III), (IV) können nach an sich bekannten Verfahren aus den folgenden Azetidinon- Vorstufen, worin P' und R² wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Acetoxy, Benzyloxy, Phenylsulfonyl oder Chlor ist, erhalten werden:
Sie werden in dem folgenden Schema zusammengefaßt:
Die Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen durch an sich bekannte Verfahren erhalten werden.
Die Stammverbindung der Formel (I) hat eine hohe antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, kombiniert mit pharmakokinetischen in-vivo- Eigenschaften bei Menschen und Säugetieren. Aufgrund dieser Eigenschaften und ihrer praktisch vernachlässigbaren Toxizität kann ein ausgezeichneter therapeutischer Index bei der Behandlung von infektiösen Erkrankungen, die durch diese Mikroorganismen verursacht werden, erzielt werden.
Wir haben festgestellt, daß die optische Reinheit von 6-(1'- Hydroxyethyl)-2-methoxymethyl-penem-3-carbonsäurederivaten hinsichtlich des Anteils des (5R,6S,1'R)-konfigurierten Isomers, das in einem isomeren Gemisch vorliegt, eine wesentliche Rolle bei der Wirksamkeit und Breite des Spektrums sowie bei der chemoenzymatischen Stabilität des Produktes spielt. So zeigt das Natriumsalz der Stammverbindung der Formel (I), das in der US-A-4 272 437 offenbart ist und das wie dort beschrieben (Beispiel 36) hergestellt wurde, in vitro eine Aktivität, die im Vergleich zu dem komplexen Gemisch racemischer Stereoisomeren um einen Faktor von 8 bis 30 in Abhängigkeit vom getesteten Stamm (Tabelle 2) erhöht war. Verglichen mit dem oben beschriebenen Gemisch zeigte darüber hinaus die reine (5R,6S,1'R)konfigurierte Verbindung der Formel (I) eine höhere Stabilität gegenüber bakteriellen β-Lacamasen und Nieren- Dehydropeptidasen und auch eine beträchtlich erhöhte chemische Stabilität über den gesamten pH-Bereich. Diese Feststellungen wurden durch in-vivo-Experimente (Tabelle 3) bestätigt; während das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I) ausgezeichnete Wirksamkeit bei der Kontrolle und Behandlung experimenteller Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien bei Mäusen verursacht werden, zeigte, ergab die Mischung des Standes der Technik unter denselben experimentellen Bedingungen keine therapeutisch verwendbaren Level antimikrobieller Aktivität. Wenn die beiden Produkte analysiert und verglichen wurden, zeigte sich, daß das Gemisch des Standes der Technik das (5R,6S,1'R)-konfigurierte Epimer in derart kleiner Menge enthielt, daß es durch NMR-Integration kaum meßbar war.
Diese Feststellung stimmt mit den Ergebnissen überein, die für das epimere Gemisch eines ähnlichen Penems, das von denselben Autoren auf demselben Weg erhalten worden ist, veröffentlicht wurden: Y. Ueda, A. Martel, J.-P. Daris, B. Belleau und M. Menard, Can. J. Chem. 60, 904, 1982. So wurde festgestellt, daß die Hauptkomponente des Produktes nach dem Stand der Technik das 5,6-cis-1'R-Racemat, d. h. eine äquimolekulare Menge der 5R,6R,1'R- und 5S,6S,1'S- Enantiomeren ist.
Die Verbindungen der Formel (II), die die Ester- Arzneimittelvorstufen der aktiven Verbindung der Formel (I) sind, bieten den Vorteil einer sehr günstigen Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung. Ihre höhere Absorption vom Gastrointestinaltrakt verbunden mit den guten pharmakokinetischen Parametern der Verbindung der Formel (I), welche in vivo freigesetzt wird, führen im Vergleich zu anderen Penemester-Arzneimittelvorstufen, beispielsweise im Vergleich zu der am meisten verbreiteten Verbindung dieses Typs, FCE 22891 (G. Franceschi et al., J. Antibiotics 36, 938, 1983) zu höheren und verlängerten Plasmalevel. Dies wird aus Tabelle 4 offensichtlich, wo die Verbindungen Nr. 1 und Nr. 20 der vorliegenden Erfindung mit den entsprechenden Ester-Arzneimittelvorstufen von FCE 22101, nämlich FCE 22891 und FCE 23761 verglichen werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutische Präparationen, welche die Ester-Arzneimittelvorstufen der Formel (II) enthalten, zur Anwendung bei Menschen und Tieren. Zur oralen Verabreichung werden Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, welche eine Ester- Arzneimittelvorstufe, vorzugsweise ausgewählt aus denen, die durch die Formel (II) umfaßt werden, noch bevorzugter ausgewählt unter denen, die in Tabelle 1 aufgelistet sind, zusammen mit Verdünnungsmitteln, beispielsweise Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, sowie mit Gleitmitteln, beispielsweise Siliziumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salzen derselben, wie z. B. Magnesium oder Kalziumstearat, und/oder Polyethylenglykol enthalten; Tabletten enthalten auch Bindemittel, beispielsweise Magnesium-Aluminiumsilikat, Stärken wie z. B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Marantastärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, wenn gewünscht, Disintegratoren, beispielsweise Stärken, Agar, Alginsäure oder Salze derselben wie z. B. Natriumalginat, und/oder schäumende Mischungen oder Adsorbenzien, färbende Substanzen, Geschmacksstoffe und Süßstoffe.
Zur parenteralen Verabreichung werden Infusionslösungen verwendet, vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die möglicherweise vor der Verwendung hergestellt werden, beispielsweise aus lyophilisierten Präparationen, welche die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, vorzugsweise aus der aus Natrium-, Kalium- oder Argininsalz bestehenden Gruppe enthalten, welche (welches) allein oder zusammen mit einem Träger, beispielsweise mit Mannit, vorliegen kann. Derartige Präparationen können sterilisiert sein und/oder Zusätze enthalten, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Benetzungsmittel und/oder Emulgatoren, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparationen, welche, wenn gewünscht, andere pharmakologisch wertvolle Substanzen enthalten können, werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise mittels herkömmlicher Misch-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, speziell von annähernd 1% bis annähernd 50% oder im Fall von Lyophilisaten bis zu 100% aktives Ingrediens.
In Abhängigkeit von Infektionstyp und dem Zustand des infizierten Organismus beträgt die tägliche Dosis, die für die Behandlung eines warmblütigen Tiers (menschlich oder tierisch) mit einem Gewicht von annähernd 70 kg verwendet wird, von 125 mg bis annähernd 5 g. TABELLE 2 Antibakterielle in-vitro-Aktivität des Natriumsalzes der optisch reinen Verbindung der Formel (I) und der stereoisomeren Mischung, die aus der US-A-4 272 437, Beispiel 36 bekannt ist und auch dementsprechend hergestellt wurde. Mikroorganismus In vitro Isomer Stereoisomeres Gemisch TABELLE 2 (Fortsetzung) Mikroorganismus In vitro Isomer Stereoisomeres Gemisch TABELLE 3 Therapeutische Wirksamkeit des Natriumsalzes der optisch reinen Verbindung der Formel (I) und einer Ester- Arzneimittelvorstufe der Formel (II) (Verbindung 20) gegen experimentelle Infektionen bei Mäusen. Infektionen Therapie nach Infektion (Stunden) kumulative Dosis Natriumsalz Ester
a) subkutane Verabreichung
b) orale Verabreichung TABELLE 4 Pharmakokinetische Parameter von Ester-Arzneimittelvorstufen der Formel (II) im Vergleich mit den entsprechenden Estern von FCE 22101 Parameter Verbindung Verbindung Vergleich Verbindung Vergleich des Stammmarzneimittels der Arzneimittelvorstufe orale Bioverfügbarkeit Verbindung Verbindung Vergleichsverbindungen haben bei in der Maus Arzneimittelvorstufe orale Bioverfügbarkeit Arzneimittel

REFERENZBEISPIEL

Allyl(5R,6S)-6-[1(R)tert-Butyldimethylsilyloxy-ethyl)-2- methoxymethyl-penem-3-carboxylat

(3S,4R)-1-(1-(Allyloxycarbonyl)-1- [triphenylphosphoranyliden)methyl)-3-1-(R)tertbutyldimethylsilyloxyethyl]-4-(argentoth io)-azetidin-2-on (727 mg) wurden in trockenem CH&sub3;CN (20 ml) gelöst und mit Methoxyacetylchlorid (110 ul) behandelt. Nach 10-minütigem Rühren bei R.T., wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, durch Celite filtriert, mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, dann zweimal mit Salzlösung gewaschen. "R.T." bedeutet Raumtemperatur.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand im Toluol (150 ml) aufgenommen und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, anschließend chromatographiert (230 bis 400 Mesh-Silikagel; Cyclohexan-Ethylacetat 80/20 als Elutionsmittel), wodurch das in der Überschrift genannte Produkt als gelbliches Öl (360 mg; 87%) erhalten wurde.
IR (CHCl&sub3;) ν 1785, 170 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ : 0,09 (6H, s)
0,89 (9H, s)
1,26 (3H, d, J=6,5 Hz)
3,39 (3H, s)
3,67 (1H, dd, J=< 2 und 7 Hz)
4,23 (1H, m)
4,5-4,8 (4H, m)
5,0-5,5 (2H, m)
5,56 (1H, d, J< 2 Hz)
5,55-6,05 (1H, m)

REFERENZBEISPIEL

Allyl(5R,6S)-6-[1(R)Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3- carboxylat

Eine Lösung aus Allyl (5R,6S)-6-[1(R)tert- Butyldimethylsilyloxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat (360 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde der Reihe nach mit Essigsäure (0,6 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid- Trihydrat (930 mg) unter Rühren behandelt.
Die Lösung wurde über Nacht bei R.T. stehengelassen, dann auf ein kleines Volumen konzentriert und an Silikagel chromatographiert (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 als Elutionsmittel), um das in der Überschrift genannte Produkt als weißes Pulver (250 mg) zu erhalten.
UV (CHCl&sub3;) λ max 326 nm.

REFERENZBEISPIEL

Allyl(5R,6S)-6-[1(R)Hydroxyethyl]-2-methoxymethylpenem-3- carboxylat

Eine Lösung aus (3S,4R)-1-[1(Allyloxycarbonyl)-1- (triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-[1-(R)Hydroxyethyl]-4- (argentothio)-azetidin-2-on (6,1 g) in trockenem Acetonitril (250 ml) wurde bei -10ºC mit Methoxyacetylchlorid (1,2 ml) behandelt, dann wurde das Rühren für 15 Minuten bei 0ºC fortgesetzt. Es wurde Ethylacetat zugegeben und das resultierende Gemisch wurde über Celite filtriert. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Blitzchromatographie des Rückstands (Silikagel 230 bis 400 Mesh; Hexan-Ethylacetat-Mischungen als Elutionsmittel) ergab (3S,4R)-1-[1-(Allyloxycarbonyl)-1- (triphenylphosphoranyliden)methyl)-3-1-(R)hydroxyethyl]-4- (methoxyacetylthio)-azetidin-2-on als gelblichen Schaum (4,2 g).
Das oben hergestellte Produkt wurde in Toluol (250 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Der Rückstand wurde nach Abkühlung und Entfernung des Lösungsmittels durch Silikagelchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat-Gemische als Elutionsmittel) gereinigt, was zu dem in der Überschrift genannten Produkt als weißes Pulver (2,5 g) führte.
IR (KBr) ν 1775, 1705 cm&supmin;¹
UV (EtOH) λ max 326 nm

REFERENZBEISPIEL

Allyl(5R,6S)-6-1(R)Hydroxyethyl)-2-methoxymethyl-penem-3- carboxylat

Eine Lösung von Allyl(5R,6S)-6-[1(R)tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-methoxy-methylpenem-3- carboxylat (360 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde nacheinander mit Essigsäure (0,6 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (930 mg) unter Rühren behandelt.
Die Lösung wurde bei R.T. über Nacht stehen gelassen, dann auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Silikagel chromatographiert (Cyclohexan/Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel), wobei das in der Überschrift genannte Produkt als weißes Pulver (250 mg) erhalten wurde.
UV (CHCl&sub3; ) λ max 326 nm.

REFERENZBEISPIEL

(5R,6S)-6-[1(R)Hydroxyethyl)-2-methoxymethyl-penem-3- carbonsäure-Natriumsalz

Allyl(5R,6S)-6-[1(R)Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3- carboxylat (2,5 g), gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), wurde der Reihe nach mit Natriumethylhexanoat (1,05 g), Triphenylphosphin (300 mg) und Tetrakis (Triphenylphosphin)palladium (0) (100 mg) behandelt. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt, nach dieser Zeit zeigte ein TLC-Nachweis, daß kein Ausgangsmaterial mehr übrig war.
Es wurde Diethylether (40 ml) zugesetzt und der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren entfernt. Das Rohmaterial wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst und durch Reverse-phase- Chromatographie (LiChroprep® RP C-18 Merck; Wasser, dann Wasser-Aceton als Elutionsmittel) gereinigt; die das Produkt enthaltenen Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um das in der Überschrift genannte Produkt als weißes Pulver (1,8 g) zu erhalten.
IR (KBr) ν 1755, 1600, 1575 cm&supmin;¹
UV (H&sub2;O) λ max 258 nm (&epsi;=4044); λ max 306 nm (&epsi;=6076)
NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ : 1,30 (3H, d, J=6,3 Hz)
3,38 (3H, s)
3,91 (1H, dd, J=1,6 und 6,0 Hz)
4,25 (1H, m)
4,48 und 4,79 (2H, zwei d, J=14,0 Hz)
5,66 (1H, d, J=1,6 Hz)

BEISPIEL 1

Acetoxymethyl(5R,6S)-6-[1-(R)Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat

(5R,6S)-6-[1(R)Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3- carbonsäure-Natriumsalz (258 mg) in trockenem DMF (3 ml) wurde mit Acetoxymethylbromid (145 mg) bei 0ºC behandelt, dann 2 Stunden bei R.T. gerührt.
Nach Aufteilung zwischen AcOEt und 2%igem wäßrigem NaHCO&sub3; wurde die organische Phase zweimal mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Zusatz von Diisopropylether zu dem Rohprodukt ergab einen weißen Niederschlag, welcher abfiltriert und getrocknet wurde (220 mg).
IR (KBr) ν 3590, 1780, 1765, 1715, 1580 cm&supmin;¹
UV (CHCl&sub3;) λ max 327 nm
NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) δ : 1,33 (3H, d, J=6,5 Hz)
2,12 (3H, s)
2,3 (1H, bs, austauschbar mit D&sub2;O)
3,39 (3H, s)
3,71 (1H, dd, J=< 2 und 6,5 Hz)
4,17 (1H, m)
4,47 und 4,73 (2H, zwei d, J=16 Hz)
5,58 (1H, d, J< 2 Hz)
5,82 (2H, Mittel von ABq)

BEISPIEL 2

(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl (5R,6S)-6-[1(R)- Hydroxyethyl)-2-methoxymethyl-penem-3-carboxylat

Eine Lösung von (5R,6S)-6-[1(R)Hydroxyethyl]-2- methoxymethylpenem-3-carbonsäure-Natriumsalz (258 mg) in trockenem DMF (3 ml) wurde mit (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methylbromid (180 mg) behandelt und bei R.T. 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat/Wasser gegossen, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Behandlung des Rückstandes mit Diisopropylether ergab weiße Kristalle (240 mg).
UV (CHCl&sub3;) λ max 326 nm
IR (IR) ν 3450, 1820, 1780, 1725, 710 cm-1
NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) 8 : 1,32 (3H, d, 6,5 Hz)
2,17 (3H, S)
2,37 (1H, bs, austauschbar mit D&sub2;O)
3,38 (3H, S)
3,69 (1H, dd, < 2 und 6,5 Hz)
4,20 (1H, m)
4,43 und 4,70 (2H, zwei d, J=16 Hz)
4,93 (2H, S)
5,60 (1H, d, J< 2 Hz)

BEISPIEL 3

Schritt A

Zu einer gerührten Lösung von (3S,4R)-3- [1(R)Trimethylsilyloxyethyl]-4-methoxyacetylthio-azetidin-2- on (3,3 g) in trockenem Toluol (35 ml) von 10ºC wurde Triethylamin (1,8 ml) zugesetzt, anschließend erfolgte eine tropfenweise Zugabe von (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyloxalylchlorid (2,7 g) in Toluol (10 ml). Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten bei R.T. gerührt, dann mit Wasser, 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; wurde die organische Lösung zu einem Volumen von 20 ml konzentriert. Es wurde Triethylphosphit (4 ml) zugegeben und die Lösung wurde für 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Die Mischung wurde auf R.T. abgekühlt, dann dreimal mit Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands über Silikagel (n-Hexan-Ethylacetat als Elutionsmittel) ergab (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyl (5R,6S)-6-[1(R)-Trimethylsilyloxyethyl)-2- methoxymethyl-penem-3-carboxylat als farbloses Öl (2,9 g).

Schritt B

Das obengenannte Produkt wurde in 95%igem Ethanol (160 ml) gelöst und es wurde Essigsäure (2 ml) zugesetzt. Nach 1- stündigem Rühren bei R.T. wurde das Gemisch unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Zusage von Diisopropylether (50 ml) ergab weiße Kristalle, welche abfiltriert und getrocknet wurden (2,0 g).
UV (CHCl&sub3;) λ max 326 nm
IR (KBr) ν 3450, 1820, 1780, 1725, 1710, 1580 cm&supmin;¹

Claims

1. Im wesentlichen (≥ 95%) optisch reine (5R,6S,1'R)- Penemester-Arzneimittelvorstufe der Formel

worin R

a) Acyloxymethyl oder 1-(Acyloxy)ethyl;

b) Benzoyloxymethyl oder 1-(Benzoyloxy)ethyl, entweder unsubsituiert oder durch eine freie, methylierte oder acetylierte Hydroxy- oder Aminogruppe ringsubstituiert;

c) Alkoxycarbonyloxymethyl oder 1- (Alkoxycarbonyloxy)ethyl;

d) 3-Phthalidyl;

e) 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl, wahlweise durch eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe in der 5-Position substituiert;

f) (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, wahlweise durch eine Phenyl- oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe in der 5- Position substituiert;

g) eine CH&sub2;CO&sub2;R'-Gruppe, worin R' geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Benzyl ist; oder

h) 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl, wahlweise durch eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe in der 4-Stellung substituiert;

ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Cyclohexylacetoxymethyl, Cyclohexancarboxymethyl, Dipropylacetoxymethyl, 1- (Acetoxy)ethyl, 1-(Cyclohexylacetoxy)ethyl, 1-(1- Acetylsalicyloxy)ethyl, Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Cyclohexylmethoxycarbonyloxymethyl, 1- (Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1- (Bornyloxycarbonyloxy)ethyl, 3-Phthalidyl, 2-Oxo-1,3- dioxolan-4-yl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl, (5- Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (2-Oxo-1,3- dioxolen-4-yl-methyl oder 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, welche Acetoxymethyl 6-(1- hydroxyethyl)-2-methoxymethyl-penem-3-carboxylat oder (2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 6-(1-hydroxyethyl)-2- methoxymethylpenem-3-carboxylat ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer im wesentlichen (≥ 95%) optisch reinen (5R,6S,1'R)-Penemester- Arzneimittelvorstufe der Formel (II), wie sie in Anspruch 1 definiert ist; wobei das Verfahren

i) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III)

worin P' entweder Wasserstoff oder P'' ist, wobei P'' eine Hydroxy-schützende Gruppe ist; und R entweder R² wie in Anspruch 1 definiert oder eine Carboxy-schützende Gruppe ist; oder

ii) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV)

worin P' und R² wie oben definiert sind, und Y entweder Sauerstoff oder Schwefel ist; und

iii) wenn notwendig, Entfernung der optionalen schützenden Gruppen P'' und R&sub2; aus der resultierenden Verbindung, und Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I)

oder eines Salzes derselben in eine Arzneimittelvorstufe der Formel (II), durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel (V)

R-X (V)

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X entweder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Mesyloxy-, Tosyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe ist;

umfaßt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktives Ingrediens und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.

6. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als antibakterielles Agens.