DE3231596C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die (5R,6S)-2-(2-Fluorethylthio)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carbonsä-ure,
ihre Salze und Ester, ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindung und ihre Verwendung als antimikrobielle
Mittel.
Die Erfindung betrifft desweiteren das chemisch eigenartige
Verfahren gemäß den Ansprüchen 3 bis 5.
Die Penicilline bilden eine bekannte Klasse von Antibiotika,
die weitverbreitet in der Therapie des Menschen
oder der Tiere während vieler Jahre Anwendung
gefunden hat. Chemisch haben die Penicilline eine β-Lactamstruktur
gemeinsam, die gewöhnlich als "Penam"
bezeichnet wird, die dargestellt werden kann durch die
folgende Formel:
Viele der brauchbaren Penicillinderivate haben eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen den 2-
und 3-Stellungen und die Struktur mit einer derartigen
Doppelbindung ist bekannt als "Penem"; diese Penam- und
Penem-Strukturen bilden die Basis für die halbsystematische
Nomenklatur der Penicillinderivate und diese
Nomenklatur wird im allgemeinen von den Fachleuten in
der ganzen Welt verwendet und wird daher auch in der vorliegenden
Beschreibung verwendet. Das hier verwendete
Bezifferungssystem ist in der vorstehenden Formel veranschaulicht.
Zwar bilden die bekannten Penicilline eine wertvolle
Waffe in der Pharmazie, jedoch hat die Entwicklung neuer
und häufig penicillin-resistenter Stämme pathogener Bakterien
ein großes Bedürfnis nach der Suche nach neuen
Antibiotika erforderlich gemacht. Dementsprechend wurden
verschiedene Penem-Verbindungen bei einem Versuch
hergestellt, eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit,
ein breiteres antibakterielles Spektrum und/oder eine
Wirksamkeit gegenüber penicillin-resistenten pathogenen
Mikroorganismen zu erzielen.
Beispielsweise beschreibt die US-PS 42 60 618 eine Klasse
von Penem-Verbindungen, die dargestellt werden können
durch die Formel
worin Ra und Rb Wasserstoffatome oder verschiedene organische
Gruppen darstellen, n 1 oder 2 ist und Rc unter
anderem eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe darstellt, die substituiert
sein kann durch ein oder mehrere Chlor-, Brom-
oder Fluoratome.
Die EP-Offenlegungsschrift 3 960 beschreibt eine ähnliche
Verbindungsklasse, die durch die folgende Formel dargestellt
werden kann:
worin Rd verschiedene organische Gruppen darstellt, Rf
eine Hydroxygruppe oder verschiedene organische Gruppen
bedeutet, und Re unter anderem eine Halogenethylthiogruppe
darstellt, beispielsweise eine Chlorethylthio-
oder Bromethylthiogruppe.
Darüber hinaus beschreibt die JA-OS Nr. 1 53 789/80
2-(2-Bromethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carbonsäure,
die dargestellt werden kann durch die Formel:
Es wurden nun eine spezielle Verbindung und ihre Salze
und Ester gefunden, die zwar mit den bekannten Verbindungen
wie vorstehend definiert verwandt sind, jedoch
beträchtliche Vorteile hinsichtlich der antimikrobiellen
Wirksamkeit (sowohl in vitro als auch in vivo), hinsichtlich
ihrer chemischen Stabilität, ihres Verhaltens
bei der Metabolisierung und ihrer Absorption in den
Blutstrom aufweist.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist (5R,6S)-2-(2-Fluorethyl
thio)-6-(1-(R)-hydroxyethyl)-penem-3-carbonsäure, die dargestellt
werden kann durch die folgende Formel (I):
und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze und Ester.
Zwar sind sämtliche pharmazeutisch brauchbaren Salze und
Ester der Verbindung der Formel (I) geeignet, überraschenderweise
wurde jedoch festgestellt, daß ein spezieller
Ester geeignet ist, eine wesentlich bessere Blutkonzentration
und Wiedergewinnungsrate im Urin zu
ergeben, als dies andere Salze und Ester tun (wie auf
diesem Gebiet üblich, wird es bevorzugt, ein Salz oder
einen Ester anstelle der freien Säure zu verabreichen,
um eine verbesserte Löslichkeit oder Absorption durch
den Verdauungstrakt
zu ergeben. Tatsächlich können die Wiedergewinnung
im Urin und die Blutkonzentration dieses
Esters beträchtlich besser sein als die anderer Salze
und Ester. Dieser überragende Ester ist der (5-Methyl-
2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylester (vgl. hierzu EP 39 086 A1).
Die Verbindung der Formel (I) kann in der Form eines
pharmazeutisch brauchbaren Salzes verwendet werden. Beispiele
für solche Salze umfassen solche mit Metallen
(wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium),
solche mit Ammoniak oder einem organischen Amin (wie die
Ammonium-, Cyclohexylammonium-, Diisopropylammonium-
oder Triethylammoniumsalze) und solche mit basischen
Aminosäuren (wie Lysn oder Arginin). Von diesen sind
die Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Esters
verwendet, so ist der Ester vorzugsweise geeignet in
vivo durch Metabolismus aktiviert zu werden; Beispiele
für geeignete Ester umfassen die Acetoxymethyl-, Piva
loyloxymethyl-, 1-Ethoxycarbonylethoxyethyl-, Phthalidyl-
und (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylester, wovon
der (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylester
aus den vorstehend angegebenen Gründen besonders bevorzugt
ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung sowie ihre optischen Isomeren können hergestellt
werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II):
(worin R¹ eine Hydroxyschutzgruppe darstellt und R² eine
geschützte Carboxygruppe bedeutet) mit einer Verbindung
der Formel (III):
X-CH₂CH₂F (III)
(worin X eine austretende Gruppe bedeutet) unter Bildung
einer Verbindung der Formel (IV):
(worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind). Die
durch R¹ dargestellte Schutzgruppe wird anschließend
entfernt, wobei eine freie Hydroxylgruppe zurückbleibt
und gegebenenfalls wird eine durch R² dargestellte
geschützte Carboxygruppe in eine freie Carboxygruppe
umgewandelt (vor, nach oder gleichzeitig mit der Entfernung
der durch R¹ dargestellten Hydroxyschutzgruppe),
unter Bildung der gewünschten erfindungsgemäßen Verbindung.
Wenn die freie Säure der Formel (I) hergestellt
wird, kann diese anschließend in ein Salz umgewandelt
oder verestert werden oder wenn die Verbindung aus dem
Reaktionsgemisch in der Form eines Salzes isoliert wird,
kann diese in die freie Säure umgewandelt oder verestert
werden, wobei man sich üblicher Methoden bedient.
Die durch X in der Verbindung der Formel (III) dargestellte
austretende Gruppe kann beispielsweise sein
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom (beispielsweise ein
Brom- oder Jodatom), eine Alkansulfonyloxygruppe (beispielsweise
eine Methansulfonyloxy- oder Ethansulfonyloxygruppe),
eine Halogenalkansulfonyloxygruppe (beispielsweise
eine Trifluormethansulfonyloxygruppe) oder
eine Arensulfonyloxygruppe (beispielsweise eine Benzolsulfonyl-
oder p-Toluolsulfonyloxygruppe).
Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung
der Formel (III) (worin X eine beliebige der
vorstehend definierten Gruppen unterschiedlich von der
Hydroxygruppe ist) unter Bildung der Verbindung der Formel
(III) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel
und in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Die Natur
des verwendeten Lösungsmittels bei dieser Reaktion ist
nicht kritisch, vorausgesetzt, daß sie sich nicht nachteilig
auf die Reaktion auswirkt. Beispiele für derartige
Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform, Methylenchlorid und Ethylendichlorid;
Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran;
Nitromethan; ein Gemisch von einem oder mehreren dieser
Lösungsmittel mit Wasser oder mit einem anderen organischen
Lösungsmittel; oder ein Gemisch von jeglichen zwei
oder mehreren dieser Lösungsmittel. Es besteht auch keine
spezielle Begrenzung hinsichtlich der Natur der verwendeten
Base, vorausgesetzt, daß sie nicht andere Teile
der Verbindung, insbesondere den β-Lactam-Ring, beeinflußt.
Die Base wirkt als ein säurebindendes Mittel und
jegliche Verbindung, von der es bekannt ist, daß sie
diese Funktion erfüllen kann, kann verwendet werden.
Beispiele umfassen organische Basen wie Triethylamin,
Pyridin, 2,6-Lutidin oder N,N-Dimethylanilin, Alkalimetall-
und Erdalkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat) und Alkalimetallbicarbonate
wie Natriumbicarbonat.
Zwar ist die Reaktionstemperatur nicht kritisch, jedoch
wird die Reaktion vorzugsweise bei einer relativ niedrigen
Temperatur durchgeführt, um Nebenreaktionen zu
steuern und aus diesem Grunde wird die Temperatur vorzugsweise
im Bereich von -10°C bis +100°C gehalten.
Die zur Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich
von der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien
ab, im allgemeinen jedoch genügen einige
Minuten bis 200 Stunden.
Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung
der Formel (IV) aus dem Reaktionsgemisch in üblicher
Weise gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete
Wiedergewinnungsfolge: das Verdünnen des Reaktionsgemischs
mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel; das Waschen des Gemischs mit Wasser;
und das Abdestillieren des Lösungsmittels unter
Bildung der gewünschten Verbindung. Diese Verbindung
kann, falls notwendig, weiter in üblicher Weise gereinigt
werden, beispielsweise durch Umkristallisieren,
Umfällen oder Chromatographie.
Wenn die wie vorstehend beschrieben erhaltene Verbindung
der Formel (IV) in der Form des 5S-Isomeren vorliegt,
kann sie leicht in das 5R-Isomere umgewandelt
werden, durch Erwärmen, entweder allein oder in Anwesenheit
eines organischen Lösungsmittels, wie Toluol,
Xylol, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid.
Um Nebenreaktionen zu steuern kann diese Reaktion
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Polymerisationsinhibitors,
wie Hydrochinon, durchgeführt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (III), worin X eine
Hydroxygruppe darstellt, verwendet wird, so wird die
Reaktion vorzugsweise durchgeführt unter Reaktion der
Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel
(III), d. h. 2-Fluorethanol, in Anwesenheit von
Triphenylphosphin und von einem Azodicarbonsäuredialkylester,
beispielsweise Diethylazodicarboxylat.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines
inerten Lösungsmittels, dessen Natur nicht kritisch ist,
vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die
Reaktion auswirkt, durchgeführt. Beispiele für geeignete
Lösungsmittel umfassen Ether (wie Diethylether,
Tetrahydrofuran oder Dioxan) und aromatische Kohlenwasserstoffe
(wie Benzol oder Toluol) sowie Gemische von
jeglichen zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.
Zwar ist auch die Reaktionstemperatur nicht kritisch,
vorzugsweise wird jedoch die Reaktion bei einer relativ
niedrigen Temperatur durchgeführt, um Nebenreaktionen
zu steuern und somit ist eine Reaktionstemperatur von
-20°C bis etwa Umgebungstemperatur bevorzugt. Die zur
Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der
Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien
ab, jedoch genügt gewöhnlich ein Zeitraum von mehreren
Minuten bis 100 Stunden.
Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung
der Formel (IV) aus dem Reaktionsgemisch in üblicher
Weise wiedergewonnen werden, beispielsweise durch die
Gewinnungsreaktionsfolge wie vorstehend beschrieben.
Falls erwünscht kann, wenn die Verbindung das 5S-Isomere
ist, sie durch Erwärmen in das entsprechende 5R-Isomere
umgewandet werden.
Falls notwendig, wird die Carboxyschutzgruppe anschließend
von der resultierenden Verbindung der Formel (IV)
in üblicher Weise unter Bildung der freien Carbonsäure
entfernt. Die Natur der zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe
verwendeten Reaktion hängt selbstverständlich von
der Natur der Gruppe selbst ab. Die Carboxyschutzgruppe
ist vorzugsweise eine Aralkylgruppe (beispielsweise eine
Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, insbesondere eine p-Nitrobenzylgruppe),
da diese Gruppen leicht durch Reduktion
entfernt werden können. Für diese Reaktion ist eine
Vielzahl von Reduktionsmitteln verfügbar, bevorzugt jedoch
wird ein katalytisches Reduktionsverfahren unter Verwendung
von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator
(vorzugsweise Palladium-auf-Holzkohle) eingesetzt. Diese
Reaktion wird normalerweise in Anwesenheit eines
Lösungsmittels, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt,
daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion
auswirkt, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind
beispielsweise Alkohole (wie Methanol oder Ethanol),
Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), Fettsäuren (wie
Essigsäure) und Gemische von einem oder mehreren dieser
organischen Lösungsmittel mit Wasser oder mit einer
Phosphatpufferlösung. Eine spezielle Begrenzung hinsichtlich
der Reaktionstemperatur besteht nicht, obwohl sie
gewöhnlich bei 0°C bis etwa Umgebungstemperatur liegt.
Die zur Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur
der Ausgangsmaterialien und der Reduktionsmittel ab,
jedoch wird die Reaktion gewöhnlich innerhalb von mehreren
Minuten bis 100 Stunden vollständig sein.
Nach vollendeter Reaktion kann die resultierende Verbindung
aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen
werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Wiedergewinnungsreaktionsfolge:
Das Abfiltrieren der unlöslichen
Anteile; die Wäsche der organischen Lösung, die als
Filtrat erhalten wurde, mit Wasser; das Trocknen der organischen
Lösung; und anschließend das Abdestillieren
des Lösungsmittels unter Bildung der gewünschten Verbindung,
die - falls gewünscht - weiter gereinigt werden
kann durch übliche Mittel wie Umkristallisieren, präparative
Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatograpie.
In gleicher Weise wird die Hydroxyschutzgruppe, die durch
R¹ dargestellt wird, in üblicher Weise vor, nach oder
gleichzeitig mit der Entfernung der Carboxyschutzgruppe
wie vorstehend beschrieben entfernt. Es besteht keine
spezielle Begrenzung hinsichtlich der Natur der durch
R¹ dargestellten Hydroxyschutzgruppe und es kann jegliche
derartige Gruppe, die üblicherweise bei Reaktionen dieses
Typs verwendet werden, angewendet werden. Vorzugsweise
jedoch sollte die Schutzgruppe eine Aralkyloxycarbonylgruppe
(beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-
oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe) oder eine Trialkylsilylgruppe
(beispielsweise eine Trimethylsilyl- oder
t-Butyldimethylsilylgruppe), besonders bevorzugt eine
t-Butyldimethylsilylgruppe sein.
Wenn R¹ eine Aralkyloxycarbonylgruppe (beispielsweise
eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe) darstellt, kann sie
entfernt werden durch Kontakt der entsprechenden Verbindung
mit einem Reduktionsmittel. Die Natur des Reduktionsmittels
und die Reaktionsbedingungen, die zur Entfernung
einer derartigen Hydroxyschutzgruppe angewendet werden,
sind die gleichen, wie sie bereits in bezug auf die Entfernung
der Carboxyschutzgruppe, die innerhalb der durch
R² dargestellten Gruppe vorhanden ist, beschrieben wurden,
und dementsprechend können die Carboxyschutzgruppe
und die Hydroxyschutzgruppe gleichzeitig entfernt werden.
Wenn R¹ eine Trialkylsilylgruppe (beispielsweise eine
t-Butyldimethylsilylgruppe) darstellt, kann sie entfernt
werden durch Behandeln der Verbindung mit einer Verbindung,
die Fluoridionen erzeugt (beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid)
oder mit einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Essigsäure,
vorzugsweise mit einer Fluoridionen erzeugenden Verbindung). Die
Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist,
vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion
auswirkt. Vorzugsweise jedoch wird ein Ether (z. B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan) als Lösungsmittel verwendet.
Vorzugsweise wird eine Reaktionstemperatur von Umgebungstemperatur
bis 60°C verwendet und die zur Reaktion erforderliche
Zeit kann von mehreren Minuten bis 100 Stunden
variieren.
Nach Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen kann
die resultierende Verbindung der Formel (I) oder ihrer optischen Isomeren aus dem
Reaktionsgemisch in üblicher Weise wiedergewonnen werden
und falls notwendig weiter gereinigt werden durch
Techniken wie Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie
oder Säulenchromatographie.
Wenn die durch R² in der Verbindung der Formel (IV) dargestellte
geschützte Carboxygruppe eine veresterte Carboxygruppe
ist, und insbesondere wenn die Estergruppe eine
der bevorzugten Gruppen ist, die vorstehend in bezug auf
die erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben wurden
(und insbesondere wenn sie eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-di
oxolen-4-yl)-methoxycarbonylgruppe ist), so besteht die
Möglichkeit, daß es nicht notwendig ist, die Carboxyschutzgruppe
zu entfernen und der gewünschte Ester kann
direkt hergestellt werden. In diesem Falle sollte die
Reaktion, die zur Entfernung der durch R¹ dargestellten
Hydroxyschutzgruppe gewählt wird, derart sein, daß die
veresterte Carboxygruppe unangegriffen bleibt.
Falls gewünscht kann die resultierende Verbindung der
Formel (I) oder ihr Salz oder Ester, wenn sie in der
5S-Konfiguration vorliegt, umgewandelt werden in das
entsprechende Isomere mit der 5R-Konfiguration, durch
Erwärmen in Anwesenheit oder Abwesenheit eines organischen
Lösungsmittels, wie in bezug auf die Verbindung
der Formel (IV) beschrieben.
Alternativ kann die erfindungsgemäße Verbindung
hergestellt werden durch Erwärmen einer Verbindung der
Formel (V):
(worin R¹und R² wie vorstehend definiert sind und Z⁺
eine Trialkylphosphoniogruppe, beispielsweise eine
Tributylphosphoniogruppe, eine Triarylphosphoniogruppe,
beispielsweise eine Triphenylphosphoniogruppe oder eine
zweifach veresterte Phosphonogruppe, begleitet durch das
Kation, beispielsweise eine Diethylphosphonogruppe,
begleitet durch ein Lithium- oder Natriumion, dargestellt),
unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV), Entfernen
der durch R¹ dargestellten Hydroxyschutzgruppe und
falls notwendig Umwandeln der durch R² dargestellten
geschützten Carboxygruppe in eine freie Carboxygruppe.
Diese Reaktion wird in der GB-PS 20 48 261 beschrieben
und die Verbindung der Formel (V), die das Ausgangsmaterial
für diese Reaktion ist, kann ebenfalls wie in dieser
GB-PS beschrieben hergestellt werden, wobei die
gesamte Herstellungsreaktionsfolge durch folgendes Reaktionsschema
veranschaulicht werden kann.
In den vorstehenden Formeln stellt Y eine Alkanoyloxygruppe
(beispielsweise eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe),
eine Alkansulfonylgruppe (beispielsweise eine
Methansulfonyl- oder Ethansulfonylgruppe), eine Arensulfonylgruppe
(beispielsweise eine Benzolsulfonyl- oder
p-Toluolsulfonylgruppe) oder ein Halogenatom (beispielsweise
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), vorzugsweise
eine Acetoxy- oder Methansulfonyl-gruppe oder ein
Chloratom, und besonders bevorzugt eine Acetoxygruppe
dar. M bedeutet ein Alkalimetall, beispielsweise Natrium,
Kalium oder Lithium, vorzugsweise Natrium. R³ stellt eine
Alkylgruppe (beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Isopropyl- oder Butylgruppe), eine Arylgruppe (beispielsweise
eine Phenylgruppe), vorzugsweise eine Methylgruppe
dar. R⁴ bedeutet eine Alkylgruppe (beispielsweise eine
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe),
vorzugsweise eine Methylgruppe. Hal ist ein Halogenatom,
beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. R stellt
ein Wasserstoffatom oder eine veresterte Carboxygruppe
dar. Z⁺, R¹ und R² sind wie vorstehend definiert.
Die vorstehende Reaktionsfolge wird in der GB-PS 20 48 261
wie vorstehend erwähnt beschrieben und sämtliche Reaktionsdetails
sind in der GB-PS beschrieben. Es ist jedoch
in dieser speziellen Reaktionsfolge wichtig, daß
in der ersten Stufe (das heißt bei der Reaktion der
Verbindung der Formel (VI) mit dem Schwefelkohlenstoff
und den Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) unter
Bildung der Verbindung der Formel (IX) die Verbindungen
der Formeln (VII) und (VIII) und der Schwefelkohlenstoff
gleichzeitig vorhergehend umgesetzt werden sollten zur
Bildung einer gut stabilen Zwischenverbindung der Formel
(XIII):
(worin M wie vorstehend definiert ist), die anschließend
mit der Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird.
In der in der vorstehenden GB-PS beschriebenen Reaktion
wurden die Verbindung der Formel (VII), die Verbindung
der Formel (VIII) und der Schwefelkohlenstoff stufenweise
in dieser Reihenfolge zu der Verbindung der Formel
(VI) zugesetzt, jedoch, falls diese Folge im vorliegenden
speziellen Fall durchgeführt wird, so erhält man die
Verbindung der Formel (IX) in einer sehr schlechten Ausbeute,
da die Verbindung der Formel (VII) und die Verbindung
der Formel (VIII) reagieren werden unter Bildung
einer instabilen Zwischenverbindung, d. h. eines Metallsalzes
von 2-Fluorethanthiol, das seinerseits rasch unter
Bildung von Ethylensulfid zersetzt wird.
Ester der Verbindung der Formel (I) können hergestellt
werden nach üblichen Veresterungsverfahren, ausgehend
von der Verbindung der Formel (I) (freie Säure) oder einem
Salz davon oder nach üblichen Umesterungsverfahren,
ausgehend von einem anderen Ester. Beispielsweise kann
im Falle des bevorzugten Esters, d. h. des (5-Methyl-
2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylesters, dieser durch
eine übliche Veresterungsreaktion hergestellt werden,
beispielsweise von einem 4-Halogenmethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on
(beispielsweise 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on)
mit der freien Säure oder einem Salz
(vorzugsweise einem Alkalimetallsalz) davon. Es ist besonders
zweckmäßig, eine derartige Reaktion unter Verwendung
eines Salzes der Formel (I) durchzuführen, obwohl falls
die freie Säure für diese Reaktion verwendet wird, der
gleiche Effekt erzielt werden kann unter Verwendung der
freien Säure in Anwesenheit einer Base.
Derartige Veresterungsaktionen werden normalerweise
in Anwesenheit eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht
kritisch ist, durchgeführt, vorausgesetzt, daß es sich
nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Beispiele
für geeignete Lösungsmittel umfassen N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, Diemthylsulfoxid, Nitromethan,
Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol,
Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol,
vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid
oder Dimethylsulfoxid.
Wird, wie vorstehend erwähnt, die Veresterungsreaktion
durchgeführt unter Verwendung der freien Säure der Formel
(I) und eines 4-Halogenmethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-ons,
so wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit
einer Base durchgeführt. Diese Base kann organisch (beispielsweise
Triethylamin oder Dicyclohexylamin) oder
anorganisch, insbesondere ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat
oder -bicarbonat (wie Natriumbicarbonat,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat)
sein.
Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch,
obwohl es bevorzugt ist, die Reaktion bei einer relativen,
niedrigen Temperatur durchzuführen, um Nebenreaktionen
zu verringern, vorzugsweise bei einer Temperatur
von 0°C bis 100°C. Die zur Reaktion erforderliche Zeit
hängt von der Reaktionstemperatur und der Natur der
Reagentien ab, jedoch wird die Reaktion normalerweise
innerhalb mehrerer Minuten bis 200 Stunden vollständig
sein.
Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung
aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden.
Beispielsweise umfaßt eine geeignete Wiedergewinnungsfolge:
den Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch; das Waschen des
gesamten Gemischs mit Wasser; das Trocknen des Gemischs;
und das anschließende Entfernen des Lösungsmittels durch
Destillieren, unter Bildung der gewünschten Verbindung,
die dann, falls notwendig, weiter gereinigt werden kann,
durch übliche Mittel wie Umkristallisieren oder die verschiedenen
chromatographischen Techniken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine starke
antibakterielle Wirkung gegenüber verschiedenen Bakterienarten
auf, einschließlich sowohl gram-positiver als auch
gram-negativer Bakterien, sowie anaerober Bakterien, und
sind somit geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die
durch derartige Bakterien bewirkt werden.
Die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen
verschiedene Bakterien sind in der folgenden Tabelle
gezeigt, ausgedrückt aus ihre minimalen Hemmkonzentrationen
(Mikrogramm bzw. µg pro Milliliter bzw. ml). Außerdem
sind die Ergebnisse für mehrere bekannte Verbindungen
ähnlicher Struktur angegeben. Diese Verbindungen werden
in der folgenden Tabelle durch die Nummern identifiziert,
die ihnen in der folgenden Liste zugeordnet sind:
- 1. Natrium-(5R,6S)-2-(2-fluorethylthio)-6-[1-(R)-hydro xyethyl]-penem-3-carboxylat
- 2. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R,6S)- 2-(2-fluorethylthio)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
- 3. Natrium-(5R,6S)-2-(2-chlorethylthio)-6-[1-(R)- hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
- 4. Natrium-(5R,6S)-2-ethylthio-6-[1-(R)-hydroxyethyl]- penem-3-carboxylat
- 5. Natrium-(5R,6S)-2-(2-bromethylthio)-6-[1-(R)- hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
- 6. (5R,6S)-6-(1(R)-hydroxyethyl)-2-(2-aminoethyl thio)-2-penem-3-carbonsäure
- 7. Natrium-(5R,6S)-6-(1(R)-hydroxyethyl)-2-(2- hydroxyethylthio)-2-penem-3-carboxylat
Die Verbindungen Nr. 1 und 2 sind erfindungsgemäße Verbindungen,
es handelt sich um das Natriumsalz und den
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylester der Verbindung
der Formel (I), während die Verbindungen Nr. 4
und 5 bekannte Verbindungen ähnlicher Struktur sind.
Die Verbindung Nr. 3 ist eine allgemein in der Literatur
beschriebene Verbindung.
Zwei Werte A und B sind für die Verbindung Nr. 2 angegeben.
Der erste davon, A, ist der Wert unter Verwendung
der Verbindung als solcher, wohingegen der Wert B
derjenige ist, der erzielt wird nach Inkubieren der
Verbindung mit Kaninchenserum bei 37°C während 1 Stunde,
um die in vivo erzielten Wirkungen zu simulieren.
Die Bewertung dieser Tabelle zeigt einige wesentliche
Faktoren. Zuallererst kann aus einem rohen Vergleich
zwischen der Verbindung Nr. 1 und den Verbindungen 3-5,
die alle Natriumsalze sind, ersehen werden, daß die Verbindung
Nr. 1, die erfindungsgemäße Verbindung, durchwegs
zumindest so wirksam ist wie und im allgemeinen
wirksamer ist als die bekannten Verbindungen. Darüber
hinaus ist es bekannt, daß Escherichia coli, Stamm 609,
das Enzym β-Lactamase produziert, das geeignet ist, den
β-Lactamring aufzubrechen und die Aktivität vieler
Penicillinderivate zu zerstören; es ist daher ein penicillin-resistenter
Stamm, wohingegen Escherichia coli
NIHJ im allgemeinen als für Penicillin zugänglich angesehen
wird. Während die Verbindung Nr. 1 in gleicher
Weise gegenüber beiden Stämmen wirksam ist, zeigen die
bekannten Verbindungen eine geringere Aktivität gegenüber
dem resistenten Stamm. Schließlich ist zwar die
Verbindung Nr. 2 weniger aktiv bei diesem in-vitro-Test
als die Verbindung Nr. 1, wenn die Verbindung jedoch
mit Kaninchenserum behandelt wurde, ist das Produkt so
wirksam wie die Verbindung Nr. 1.
Zusätzlich zu ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit in vitro
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch sehr wirksam
in vivo und es wurde gefunden, daß sie wirksamer
sind als ähnliche bekannte Verbindungen. So wurden Gruppen
von Mäusen, denen experimentelle Infektionen mit
Staphylococcus aureus 56 oder Escherichia coli 704 gegeben
wurde, anschließend durch subkutane Injektion mit
einer Lösung von entweder der Verbindung Nr. 1 oder der
Verbindung Nr. 4 in physiologischer Salzsäure behandelt.
Die ED₅₀-Werte für die Verbindung Nr. 1 gegen Staphylococcus
aureus 56 und Escherichia coli 704 waren 0,9 bzw.
2,9 mg/kg, während die entsprechenden Werte für die
Verbindung Nr. 4 2,6 bzw. 10,7 mg/kg waren.
Wie durch die vorstehenden Ergebnisse demonstriert, weisen
zwar die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute
Wirksamkeit auf und besitzen daher einen beträchtlichen
therapeutischen Wert, jedoch hat die Verbindung Nr. 2,
d. h. der (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methylester
überraschenderweise andere Eigenschaften, die ihm eine
beträchtliche Bedeutung zukommen lassen. Insbesondere
erzielt dieser Ester eine wesentlich bessere Blutkonzentration
und Gewinnung aus dem Urin als dies alle anderen
untersuchten Ester tun und als dies die freie Säure und
ihre Salze tun. Wenn beispielsweise die Gewinnung des
Natriumsalzes im Urin nur 7% betrug, so betrug die Gewinnung
des (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylesters
46%, was anzeigt, daß die Verbindung wesentlich langsamer
zu inaktiven metabolischen Produkten abgebaut
wurde. Als Ergebnis hiervon bleibt die Verbindung Nr. 2
im Blut wesentlich länger aktiv als dies die anderen
Ester, die freie Säure oder ihre Salze tun und ergibt
eine höhere Blutkonzentration; dementsprechend kann die
Verbindung Nr. 2 in geringeren Dosierungen als andere
Verbindungen verabreicht werden (mit entsprechend geringeren
Risiken von Nebenwirkungen und verringerten Kosten)
oder hat bei Verabreichung in der gleichen Dosis eine
wesentlich kräftigere und raschere Wirkung.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
sehr geringe Toxizität auf. Um die aktive Toxizität zu
bewerten, wurden drei Mäusen jeweils intravaskulär
3000 mg/kg der Verbindung Nr. 1 injiziert; keine davon
starb bei dieser Dosierung, was die geringe Toxizität
der Verbindung demonstriert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder
parenteral zur Erzielung ausgezeichneter Wirkungen verabreicht
werden. Es wurde jedoch gefunden, daß während
die freie Säure und ihre Salze am besten parenteral
(z. B. in der Form einer intravenösen, intramuskulären
oder subkutanen Injektion) verabreicht werden, wenn sie
in hoher Konzentration in das Blut überführt werden,
die Ester und insbesondere der (5-Methyl-2-oxo-1,3-di
oxolen-4-yl)-methylester vorzugsweise oral verabreicht
werden, wenn sie ebenfalls in hoher Konzentration in
das Blut überführt werden sollen.
Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen vorzugsweise
in der Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln,
Pulvern oder Sirups verabreicht. Die Dosis der erfindungsgemäßen
Verbindung variiert mit dem Alter, dem
Körpergewicht und dem Zustand des Patienten, sowie mit
der Form und den Arten der Verabreichung. Im allgemeinen
jedoch liegt die Erwachsenendosis bei 200 bis 3000 mg
der Verbindung, die in eine einzelnen Dosis oder in
unterteilten Dosierungen verabreicht werden kann.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung. Die Herstellung einiger der Ausgangsmaterialien
wird ebenfalls in den nachstehenden Herstellungen
veranschaulicht.
Zu einer Lösung von 447 mg p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-
(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-thioxopenam-3-carboxylat
in 5 ml Nitromethan wurde unter einem Stickstoffgasstrom
und unter Eiskühlung eine Lösung von 171 mg
1-Brom-2-fluorethan in 1 ml Nitromethan und 138 µl Triethylamin
gefügt. Das Gemisch wurde anschließend bei
Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde
das Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter verringertem
Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und
anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand
wurde einer Säulenchromatographie an Siliziumdioxidgel
unterzogen. Die gewünschte Verbindung wurde in
rohrer Form durch Eluieren mit einem 20 : 1 Vol.-Gemisch
von Benzol und Ethylacetat erhalten. Diese wurde weiter
durch Säulenchromatographie an Siliziumdioxidgel, eluiert
mit einem 5 : 1 Vol.-Gemisch von Hexan und Ethylacetat
gereinigt unter Bildung von 110 mg der Titelverbindung.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1: 1790, 1680.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (9 H, Singulett); 1,45 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 3,30 (2 H, Dublett von Tripletts, J=19,0 und 6,0 OHz); 3,90 (1 H, Dublett von Dubletts, J=10,0 und 4,0 OHz); 4,20-4,60 (1 H, Multiplett); 4,65 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,20 5,50 (2 H, AB-Quartett, J=14,0 OHz); 5,70 (1 H, Dublett, J=4,0 OHz); 7,62, 8,23 (4 H, A₂B₂, J=9,0 OHz).
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1: 1790, 1680.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (9 H, Singulett); 1,45 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 3,30 (2 H, Dublett von Tripletts, J=19,0 und 6,0 OHz); 3,90 (1 H, Dublett von Dubletts, J=10,0 und 4,0 OHz); 4,20-4,60 (1 H, Multiplett); 4,65 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,20 5,50 (2 H, AB-Quartett, J=14,0 OHz); 5,70 (1 H, Dublett, J=4,0 OHz); 7,62, 8,23 (4 H, A₂B₂, J=9,0 OHz).
2,0 mg Hydrochinon wurden zu einer Lösung von 110 mg
p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyl
oxyethyl)]-2-(2-fluorethylthio)-penem-3-carboxylat in
18 ml Xylol gefügt und das Gemisch wurde auf einem Ölbad
bei 135°C unter einem Stickstoffgasstrom 3 Stunden
erwärmt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert
und der Rückstand wurde durch Chromatographie
durch eine Lobar-Säule (Handelsprodukt der Merck g Co.,
Inc., Siliziumdioxidgel, Größe B), eluiert mit einem
25 : 1 Vol.-Gemisch von Benzol und Ethylacetat gereinigt,
unter Bildung in getrennten Fraktionen von der
Titelverbindung und dem Ausgangsmaterial. Das wiedergewonnene
Ausgangsmaterial wurde anschließend in gleicher
Weise wie vorstehend beschrieben erwärmt unter
Bildung von weiterer gewünschter Verbindung. Die Gesamtausbeute
betrug 82 mg (74,5%).
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): ν max cm-1: 1790, 1690, 1605.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (9 H, Singulett); 1,35 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 3,32 (2 H, Dublett von Tripletts, J=19,0 und 6,0 OHz); 3,80 (1 H, Dublett von Dubletten, J=4,0 und 2,0 OHz); 4,00-4,60 (1 H, Multiplett); 4,70 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,25, 5,50 (2 H, AB-Quartett, J=14,0 OHz); 5,72 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 7,68, 8,24 (4 H, A₂B₂, J=9,0 OHz).
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): ν max cm-1: 1790, 1690, 1605.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δ ppm:
0,90 (9 H, Singulett); 1,35 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 3,32 (2 H, Dublett von Tripletts, J=19,0 und 6,0 OHz); 3,80 (1 H, Dublett von Dubletten, J=4,0 und 2,0 OHz); 4,00-4,60 (1 H, Multiplett); 4,70 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,25, 5,50 (2 H, AB-Quartett, J=14,0 OHz); 5,72 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 7,68, 8,24 (4 H, A₂B₂, J=9,0 OHz).
86 µl Essigsäure und 0,604 ml Tetrahydrofuranlösung,
enthaltend 1 Mol Tetrabutylammoniumfluorid wurden zu
einer Lösung von 82 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-
t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(2-fluorethylthio)-penem-3-carboxyla-t
in 2 ml Tetrahydrofuran gefügt und das
Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend
10 Stunden auf einem Ölbad bei 30°C gerührt.
Am Ende dieser Zeit wurde das Gemisch mit Ethylacetat
verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen
Lösung von Natriumchlorid, mit einer 5% Gew./Vol.
wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit einer
gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen.
Das Lösungsmittel wurde anschließend destilliert und
der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine
Lobar-Säule (Handelsprodukt der Merck & Co., Inc.,
Siliziumdioxidgel, Größe A), eluiert mit einem 65 : 35
Vol.-Gemisch von Benzol und Ethylacetat, gereinigt, unter
Bildung von 40 mg der Titelverbindung vom Fp. 168-170°C.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (Ethanol) λ max nm: 261, 339.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,18 (3 H, Dublett, J=6, 0 OHz); 2,90-3,70 (2 H, Multiplett); 3,86 (1 H, Dublett von Dubletts, J=6,0 und 2,0 OHz); 3,80-4,15 (1 H, Multiplett); 4,66 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,19 (1 H, Dublett, J=4,0 OHz); 5,30, 5,48 (2 H, AB-Quartett, J=14,0 OHz); 5,77 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 5,77 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 7,72, 8,25 (4 H, A₂B₂, J=9,0 OHz).
Ultraviolettabsorptionsspektrum (Ethanol) λ max nm: 261, 339.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,18 (3 H, Dublett, J=6, 0 OHz); 2,90-3,70 (2 H, Multiplett); 3,86 (1 H, Dublett von Dubletts, J=6,0 und 2,0 OHz); 3,80-4,15 (1 H, Multiplett); 4,66 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,19 (1 H, Dublett, J=4,0 OHz); 5,30, 5,48 (2 H, AB-Quartett, J=14,0 OHz); 5,77 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 5,77 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 7,72, 8,25 (4 H, A₂B₂, J=9,0 OHz).
39 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-(2-fluorethylthio)-6-
[1-(R)-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat wurden in 3 ml
Tetrahydrofuran gelöst; zu der resultierenden Lösung
wurden 3 ml einer Phosphatpufferlösung, die Natriumionen
enthielt, vom pH 7,1, und 78 mg 10% Gew./Gew.
Palladium-auf-Holzkohle gefügt. Das Gemisch wurde anschließend
unter einem Wasserstoffgasstrom bei Raumtemperatur
2,5 Stunden gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde der
Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat
wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die resultierende wäßrige
Schicht wurde auf etwa 2 ml durch Verdampfen unter
verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde
einer Säulenchromatographie durch Diaion HP-20 AG (Handelsprodukt
der Mitsubishi Chemical Industries) unterzogen.
Die mit einer 5 Vol./Vol. wäßrigen Lösung von
Aceton eluierte Fraktion wurde durch Verdampfen unter
verringertem Druck konzentriert und gefriergetrocknet
unter Bildung von 17 mg der gewünschten Verbindung in
der Form eines weißen Pulvers.
Infrarotabsorptionsspektrum (Kbr) ν max cm-1: 3425, 1765, 1600.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (H₂O) ν max nm: 252,5, 321,5.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D₂O) δ ppm:
1,30 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 2,90-3,50 (2 H, Multiplett); 3,90 (1 H, Dublett von Dubletts, J=6,0 und 2,0 OHz); 4,00-4,45 (1 H, Multiplett); 4,70 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,69 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz).
Infrarotabsorptionsspektrum (Kbr) ν max cm-1: 3425, 1765, 1600.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (H₂O) ν max nm: 252,5, 321,5.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D₂O) δ ppm:
1,30 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 2,90-3,50 (2 H, Multiplett); 3,90 (1 H, Dublett von Dubletts, J=6,0 und 2,0 OHz); 4,00-4,45 (1 H, Multiplett); 4,70 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,69 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz).
Eine Probe des Natriumsalzes, hergestellt wie in Beispiel
1 beschrieben, wurde durch Zusatz einer 5% Gew./Vol.
wäßrigen Lösung von Zitronensäure angesäuert. Die resultierende
Lösung wurde anschließend mit Methylenchlorid
extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und anschließend
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Methylenchlorid wurde abdestilliert unter Bildung der
freien Säure in quantitativer Ausbeute.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (Ethanol) λ max nm: 256, 333.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (Ethanol) λ max nm: 256, 333.
Eine Lösung von 200 mg Natrium-(5R,6S)-2-(2-fluorethyl
thio)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat in 4 ml
N,N-Dimethylacetamid wurde mit Eis gekühlt; 135 mg 4-Brom
methyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on wurden anschließend
zugefügt und das Gemisch wurde gerührt und schließlich
über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde
dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung
von Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
durch Destillation unter Ausfällung von Kristallen
entfernt wurde. Diese wurden mit einem 1 : 1 Vol./Gemisch
von Benzol und Ethylacetat gewaschen und anschließend
durch Filtrieren gesammelt unter Bildung von 180 mg der
gewünschten Verbindung in der Form von weißen Kristallen
vom Fp. 138-140°C.
Infrarotabsorptionsspektrum (Kbr) ν max cm-1: 3450, 1825, 1770, 1685, 1485.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (Ethanol) λ max nm (ε): 258,6 (6915), 338,9 (9124).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (bei 100 MHz in hexadeuteriertem Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,20 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 2,20 (3 H, Singulett); 3,10-3,65 (2 H, Multiplett); 3,82 (2 H, Dublett von Dubletts, J=6,0 und 2,0 OHz); 3,85-4,20 (1 H, Multiplett); 4,68 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,10 (2 H, Singulett); 5,75 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz).
Infrarotabsorptionsspektrum (Kbr) ν max cm-1: 3450, 1825, 1770, 1685, 1485.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (Ethanol) λ max nm (ε): 258,6 (6915), 338,9 (9124).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (bei 100 MHz in hexadeuteriertem Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,20 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 2,20 (3 H, Singulett); 3,10-3,65 (2 H, Multiplett); 3,82 (2 H, Dublett von Dubletts, J=6,0 und 2,0 OHz); 3,85-4,20 (1 H, Multiplett); 4,68 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,10 (2 H, Singulett); 5,75 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz).
4 ml einer 0,5 m Lösung von Natriummethoxid in Methanol
wurden tropfenweise während 15 Minuten zu einer Lösung
von 268 mg 2-Fluorethylthioacetat und 132 µl Schwefelkohlenstoff
in 4 ml wasserfreiem Methanol gefügt, wobei
diese Lösung auf -15°C gekühlt worden war. Das Gemisch
wurde 30 Minuten bei -15°C gerührt, wonach 604 mg
(3S,4R)-3-[1-(R)-t.Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-acet
oxyazetidin-2-on zugesetzt wurden und das Gemisch wurde
eine weitere Stunde bei einer Temperatur von -15°C bis
-10°C gerührt.
Am Ende dieser Zeit begannen sich Kristalle der gewünschten
Verbindung auszuscheiden. Das Gemisch wurde entsprechend
über Nacht bei -20°C stehengelassen, wonach 0,21 ml
Essigsäure zugesetzt und das Gemisch anschließend mit
Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer
gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt
und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch
Siliziumdioxidgel, eluiert mit einem 10 : 1 Vol./Gemisch
von Benzol und Ethylacetat, gereinigt unter Bildung von
536 mg der gewünschten Verbindung vom Fp. 106-107°C.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) ν max cm-1: 3050, 1765, 1725.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (bei 60 MHz, CDCl₃) δ ppm:
0,89 (9 H, Singulett); 1,21 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 3,20 (1 H, Triplett, J=2,0 OHz); 3,68 (2 H, Dublett von Tripletts, J=21,0 und 6,0 OHz); 4,00-4,50 (1 H, Multiplett); 4,59 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,65 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 6,65 (1 H, breites Singulett).
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) ν max cm-1: 3050, 1765, 1725.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (bei 60 MHz, CDCl₃) δ ppm:
0,89 (9 H, Singulett); 1,21 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 3,20 (1 H, Triplett, J=2,0 OHz); 3,68 (2 H, Dublett von Tripletts, J=21,0 und 6,0 OHz); 4,00-4,50 (1 H, Multiplett); 4,59 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,65 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 6,65 (1 H, breites Singulett).
29,85 g des in der Herstellung 1 erhaltenen Produkts und
35,33 g p-Nitrobenzylglyoxylathydrat wurden n 1,4 l
trockenem Benzol gelöst; das Benzol wurde anschließend
durch Erwärmen des Gemischs über einem Ölbad bei 100°C
abdestilliert. Der Rückstand wurde dann 4 Stunden bei
etwa der gleichen Badtemperatur gerührt, worauf er durch
Säulenchromatographie durch Siliziumdioxidgel, eluiert
mit einem 10 : 1 Vol.-Gemisch von Benzol und Ethylacetat,
gereinigt wurde, unter Bildung von 38,15 g der
gewünschten Verbindung in der Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1: 3550, 1770, 1605, 1520.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (bei 60 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0,86 (9 H, Singulett);
1,20 1,23 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 3,21-4,45 (6 H, Multiplett); 4,59 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,20, 5,33 (2 H, AB-Quartett, J=14,0 OHz); 6,17, 6,21 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 7,49, 8,20 (4 H, A₂B₂, J=9,0 OHz).
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1: 3550, 1770, 1605, 1520.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (bei 60 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0,86 (9 H, Singulett);
1,20 1,23 (3 H, Dublett, J=6,0 OHz); 3,21-4,45 (6 H, Multiplett); 4,59 (2 H, Dublett von Tripletts, J=47,0 und 6,0 OHz); 5,20, 5,33 (2 H, AB-Quartett, J=14,0 OHz); 6,17, 6,21 (1 H, Dublett, J=2,0 OHz); 7,49, 8,20 (4 H, A₂B₂, J=9,0 OHz).
38,15 g des in der Herstellung 2 erhaltenen Produkts
wurden in 350 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung
wurde auf eine Temperatur von -20°C bis -15°C gekühlt.
Zu der Lösung wurden 8,95 ml 2,6-Lutidin und anschließend
langsam 5,14 ml Thionylchlorid gefügt, wobei die
Temperatur unter -15°C gehalten wurde. Das resultierende
Gemisch wurde 30 Minuten bei einer Temperatur von
-20°C bis -15°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
dann auf eine geeiste wäßrige Lösung von Natriumchlorid
gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid
gewaschen und anschließend über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert
wurde und eine rohe Probe von p-Nitrobenzyl-
α-{(3S,4R)-3-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-
4-(5-fluoro-2-thioxo-1,3-dithiapentyl)-azetidin-2-on
1-yl}-α-chloracetat hinterblieb. Das gesamte Produkt
wurde in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und anschließend
wurden 11,93 ml 2,6-Lutidin und 27,02 g Triphenylphosphin
zu der Lösung gefügt. Das Gemisch wurde 42 Stunden über
einem Ölbad bei einer Badtemperatur von 75-80°C gerührt
und anschließend in eine geeiste wäßrige Lösung von
Natriumchlorid gegossen. Das resultierende Gemisch wurde
mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit
einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt
und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch
Siliziumdioxidgel, eluiert mit einem 8 : 1 Vol.-Gemisch
von Benzol und Ethylacetat, gereinigt, unter Bildung
von 26,82 g der Titelverbindung in der Form eines gelben
Pulvers.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) ν max cm-1: 1750, 1620, 1600, 1510.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) ν max cm-1: 1750, 1620, 1600, 1510.
3,35 g des wie in der Herstellung 3 beschriebenen erhaltenen
Produkts wurden in 220 ml wasserfreiem Xylol gelöst,
worauf 65 ml Hydrochinon zugesetzt wurden. Das Gemisch
wurde 12 Stunden über einem Ölbad bei einer Badtemperatur
von 120-125°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert
und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
durch Siliziumdioxidgel, eluiert mit einem
10 : 1 Vol.-Gemisch von Benzol und Ethylacetat, gereinigt.
Das Eluat wurde durch Verdampfen unter verringertem
Druck konzentriert und der Rückstand wurde weiter durch
Chromatographie durch eine Lobar-Säule (Handelsprodukt
der Merck & Co., Inc., Siliziumdioxidgel, zwei Größen B
Säulen in Reihe verbunden), eluiert mit einem 25 : 1
Vol.-Gemisch von Benzol und Ethylacetat, gereinigt,
unter Bildung von 810 mg der Titelverbindung vom Fp.
118-120°C und von 318 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-
[1-(R)-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(2-fluorethyl)-
penem-3-carboxylat. Die Verbindungen wurden durch Dünnschichtchromatographie
und Ultraviolett-, Infrarot- und
kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie als identisch
mit den in den Beispielen 1(b) bzw. 1(a) erhaltenen
Verbindungen ausgewiesen.
Claims (7)
1. (5R,6S)-2-(2-Fluorethylthio)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-
penem-3-carbonsäure und ihre pharmazeutisch brauchbaren
Salze und Ester.
2. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 das
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R,6S)-
2-(2-fluorethylthio)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-
3-carboxylat.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Fluorethyl
thio)-6-[1-hydroxyethylpenem]-3-carbonsäure oder
von einem Salz oder Ester davon, dadurch gekennzeichnet,
daß man
- (a) eine entsprechende Verbindung der Formel (II) worin R¹ eine Hydroxyschutzgruppe darstellt und R² eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung mit der Formel (III) umsetzt:X-CH₂CH₂F (III)(worin X eine austretende Gruppe darstellt) unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel (IV): (worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind), wobei die Reaktion entweder, wenn X eine Gruppe darstellt, die von einer Hydroxygruppe unterschiedlich ist, in Anwesenheit einer Base oder, wenn X eine Hydroxygruppe darstellt, in Anwesenheit eines Triphenylphosphins und eines Azodicarbonsäuredialkylesters durchgeführt wird,
- (b) die Hydroxyschutzgruppe, die durch R¹ dargestellt wird, entfernt und gegebenenfalls die geschützte Carboxygruppe, die durch R² dargestellt wird, in eine freie Carboxygruppe umwandelt,
- (c) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (b) in ein Salz umwandelt, und
- (d) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (b) oder (c) verestert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß X ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe,
eine Halogenalkansulfonyloxygruppe oder eine Arensulfonyloxygruppe
darstellt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man in der Stufe (d) das Produkt
der Stufe (b) oder (c) mit einem 4-Halogenmethyl-5-
methyl-1,3-dioxolen-2-on umsetzt unter Bildung von
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R,6S)-2-(2-fluor
ethylthio)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat.
6. Verfahren zur Herstellung von (5R,6S)-2-(2-Fluorethylthio)-
6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carbonsäure oder eines Salzes
oder Esters davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
jeweils in an sich bekannter Weise
- (a) eine entsprechende Verbindung der Formel (V) worin R¹ eine Hydroxyschutzgruppe, R² eine geschützte Carboxygruppe und Z⁺ eine Trialkyl- phosphonio-gruppe, eine Triarylphosponio-gruppe oder eine diveresterte Phosphonogruppe, begleitet von einem Kation dargestellt), erwärmt unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel (IV): (worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind);
- (b) die Hydroxyschutzgruppe, die durch R¹ dargestellt wird, entfernt und gegebenenfalls die geschützte Carboxygruppe, die durch R² dargestellt wird, in eine freie Carboxygruppe umwandelt;
- (c) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (b) in ein Salz umwandelt; und
- (d) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (b) oder (c) verestert.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Antibiotikum
im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren
Träger oder Verdünnungsmittel, worin das Antibiotikum
(5R,6S)-2-(2-Fluorethylthio)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-
penem-3-carbonsäure oder ein Salz oder Ester davon gemäß den
Ansprüchen 1 oder 2 ist.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56133203A JPS5835190A (ja) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | ペネム−３−カルボン酸誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3231596A1 DE3231596A1 (de) | 1983-03-10 |
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| LU77306A1 (de) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
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- 1981-08-25 JP JP56133203A patent/JPS5835190A/ja active Granted
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1982
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. KLINGSEISEN, |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |