CH646173A5

CH646173A5 - Thia-azaverbindungen mit beta-lactamring.

Info

Publication number: CH646173A5
Application number: CH439078A
Authority: CH
Inventors: Jacques Dr Gosteli; Ivan Dr Ernest; Robert Burns Prof Dr Woodward
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-05-09
Filing date: 1978-04-24
Publication date: 1984-11-15
Also published as: GB1604751A; FR2422637B1; FR2405946B1; AU3588478A; FR2405950A1; FR2411179B1; FR2405950B1; SE8305299D0; SE443980B; GB1604754A; FR2405949B1; NL7804974A; US4515717A; FR2411179A1; FR2405945A1; US4524028A; FR2405946A1; FR2405945B1; FR2422637A1; US4331676A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue bicyclische Thia-azaverbindungen enthaltend einen in 3-Stellung unsubsti-tuierten ß-Lactamring mit antibiotischen Eigenschaften.

Seit der Entdeckung des Penicillins sind zahlreiche bicyclische Thia-azaverbindungen mit ß-Lactamstruktur bekannt geworden. Eine Übersicht über frühere Arbeiten gibt E.H. Flynn «Cephalosporins and Penicillins», Academic Press, New York and London, 1972. Neueste Entwicklungen sind von J.Cs. Jâszberényi et al., Progr. Med. Chem. Vol. 12 1975, 395-477, und P.G. Sammes, Chem. Rev. 1976, Vol, 76, Nr. 1 113-155, beschrieben worden. Auf dem Symposium «Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics» in Cambridge, England, vom 28. bis 30. Juni 1976, wurden von R.B. Woodward 6-Acylamino-2-penem-3-carbonsäure-verbindun-gen mit antibiotischer Wirkung beschrieben, die das neuartige

2-Penem-ringsystem enthalten.

Neben den üblichen Penam- und Cephem-verbindungen, die in 6- bzw. 7-Stellung eine Acylaminogruppe tragen, sind auch solche bekannt geworden, die in diesen Stellungen un-substituiert sind, z.B. 3-Carboxy-2,2-dimethylpenam (J.P. Clayton, J. Chem. Soc., 1969,2123) und 3-Methyl-4-carboxy-

3-cephem (K. Kühlein, Liebigs Ann., 1974, S. 369 und D. Bormann, ibid., S. 1391). Von diesen Verbindungen ist jedoch keine wesentliche antibiotische Wirksamkeit bekannt geworden. In 6-Stellung unsubstituierte 2-Penemverbindungen sind bisher nicht bekannt geworden.

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Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ß-Lactamring enthaltende bicyclische Thia-azaverbindungen herzustellen, die das in 6-Stellung unsubstituierte 2-Penem-Ringsystem besitzen, und die sowohl gegen normale als auch gegen resistente Keime wirksam sind.

Die erfindungsgemässe Herstellung der neuartigen Verbindungen, sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodukte, eröffnen darüber hinaus neue Gebiete, auf denen nach weiteren, technisch verwertbaren Verbindungen geforscht werden kann.

Das Ringsystem der Verbindungen der vorhegenden Erfindung hat die Formel

15

20

und kann systematisch als 7-C)xo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0] hept-2-en bezeichnet werden. Der Einfachheit halber wird es : im folgenden als «2-Penem» bezeichnet, wobei die folgende in der Penicillinchemie übliche, vom Penam abgeleitete Bezifferung benutzt wird:

)

5'

30

0;

Das 2-Penem-Ringsystem hat in 5-Stellung ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom, so dass entsprechende Verbindungen, gemäss der Cahn-Ingold-Prelog Bezeichnung in der (5R)-, (5S)- oder der racemischen (5R,S)-Konfigura-tion vorkommen können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 2-Penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel

H

0 :

r\

40

45

50

C-R,

N " 1

xc<

I

0»C-R2

./

(I),

worin R, für Wasserstoff, einen über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen 60 Rest oder eine verätherte Mercaptogruppe steht, und R2 Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest RA2 bedeutet, 1-Oxide davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, Verfahren zur Herstellung 65 solcher Verbindungen, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der Formel I mit pharmakologischen Eigenschaften, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen entweder als pharmakologische Wirkstoffe, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, oder als Zwischenprodukte.

Ein über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundener organischer Rest R] ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphati-scher, cycloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 10 C-Atomen, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten von solchen Resten sind z.B. gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercap-togruppen, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyl-oxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder tert. Butylthio, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxy-carbonyl, Carbamoyl oder Cyan, ferner Nitro oder gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, mono- oder disubstituiertes, oder durch Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, disubstituiertes oder geschütztes, wie acyliertes, Amino.

Ein Niederalkylrest R] enthält z.B. bis 7, insbesondere bis 4 Kohlenstoffatome, und ist u.a. Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Pentyl. Substituiertes Niederalkyl ist in erster Linie substituiertes Methyl oder in 1-oder insbesondere in (»-Stellung substituiertes Äthyl oder Propyl, wie Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl, Niederalk-oxymethyl oder Niederalkoxyäthyl, z.B. Methoxymethyl oder Methoxyäthyl, Niederalkanoyloxymethyl oder Nieder-alkanoyloxyäthyl, z.B. Acetyloxymethyl, Propionyloxy-methyl oder Acetyloxyäthyl, Halogenmethyl oder Halogenäthyl, z.B. Chlor- oder Brommethyl oder Chlor- oder Bromäthyl, Niederalkylthiomethyl oder Niederalkylthioäthyl, wie Methylthiomethyl, tert. Butylthiomethyl, Methylthioäthyl oder Methylthiopropyl, Niederalkoxycarbonylmethyl oder Niederalkoxycarbonyläthyl, z.B. Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Methoxycarbonyläthyl, Cyan-methyl oder Cyanäthyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. durch einen Halbester der Kohlensäure, wie tert. Butoxycar-bonyl, Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl geschütztes, oder acyliertes, wie durch gegebenenfalls substituiertes Acetyl, wie Phenoxyacetyl, acyliertes Aminomethyl, Aminoäthyl oder Aminopropyl.

Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Ri ist eine freie oder eine der unter den Gruppen -C(=0)-RA2 genannten veresterten Carboxylgruppen oder eine amidierte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy-, Äthoxy- oder tert. -Butoxycarbonyl, Arylnie-deralkoxycarbonyl, wie Benzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy- oder Diphenylmethoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, wie gegebenenfalls z.B. durch Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Nitro, substituiertes Phenyloxycarbonyl, wie Phenyloxycarbonyl, o-, m- oder p-Chlorphenyloxy-, Penta-chlorphenyloxycarbonyl-, o-, m- oder p-Methoxyphenyloxy-oder p-Nitrophenyloxycarbonyl, Aminocarbonyl oder substituiertes, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, mono* oder disubstituiertes Aminocarbonyl.

Ein Cycloalkylrest R] weist z.B. 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, während ein Cycloalkylniederalkylrest R, beispielsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Cyclo-propylmethyl, Cyclobutylmethyl Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl darstellt.

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Ein Phenyl-, Naphthyl, z.B. 1- oder 2-Naphthyl-, oder ein Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthyl-rest R] kann, vorzugsweise im aromatischen Rest, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor oder Chlor, ferner durch Nitro, Amino oder substituiertes Amino, wie Diniederalkyl-amino, z.B. Dimethylamino, substituiert sein.

Ein Rest Rj kann auch einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphati-schen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters darstellen, wie einen solchen mit 5 oder 6 Ringgliedern und Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatomen, wie Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, oder einen entsprechenden Pyridyl-, Thienyl- oder Furylniederalkyl-, insbesondere -methylrest, darstellen.

Eine verätherte Mercaptogruppe Rj ist durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphati-schen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 10 C-Atomen, veräthert und ist insbesondere gegebenenfalls substituiertes Niederalkylthio, Niederalkenylthio, Cycloalk-ylthio, Cycloalkylniederalkylthio, Phenylthio oder Phenyl-niederalkylthio. Substituenten von solchen Resten sind z.B. gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, wie gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkylmercapto, z.B. Meth-ylthio, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyan, ferner Nitro oder gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, durch Acyl, wie Niederalk-anoyl, z.B. Acetyl, mono- oder disubstituiertes, oder durch Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen disubstitu-ertes Amino.

Ein Niederalkylthiorest R] enthält bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome, und ist z.B. Methylthio, Äthyl-thio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert. Butylthio oder Pentylthio. Substituiertes Niederalkylthio Rj ist in erster Linie substituiertes Methylthio, Äthylthio oder Propylthio, wobei Substituenten in 1-, 2- oder 3-Stellung stehen, wie Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio, Methoxy-äthylthio, oder Methoxypropylthio, Niederalkanoyloxy-methylthio, Niederalkanoyloxyäthylthio oder Niederalkano-yloxypropylthio, wie Acetoxymethylthio, Acetoxyäthylthio oder Acetoxypropylthio, Halogenmethylthio, Halogenäthyl-thio oder Halogenpropylthio, z.B. Chlor- oder Bromäthyl-thio oder Chlor- oder Brompropylthio, Niederalkoxycarbon-ylmethylthio oder Niederalkoxycarbonyläthylthio, z.B. Methoxycarbonyläthylthio, Cyanmethylthio, Cyanäthylthio oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. acetyliertes, Aminomethylthio, Aminoäthylthio oder Aminopropylthio.

Ein Niederalkenylthiorest R[ enthält 2 bis 7, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere 1-Niederalkenylthio, z.B. Vinylthio, 1-Propenylthio, Butenylthio oder

1-Pentenylthio oder auch 2-Niederalkenylthio, z.B. Allylthio. Substituiertes Niederalkenylthio R, ist in erster Linie in

2-Stellung substituiert, wobei als Substituenten vor allem Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy und gegebenenfalls geschütztes Amino in Frage kommen, und ist beispielsweise 2-Methoxyvinylthio, 2-Acetoxyvinylthio, 2-Acetylaminovin-ylthio oder entsprechend substituiertes 1-Propenylthio.

Eine Cycloalkylthiogruppe R[ weist z.B. 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf und ist z.B. Cyclopropylthio, Cyclobutylthio, Cyclopentylthio oder Cyclohexylthio.

Ein Cycloalkylniederalkylthiorest R] hat z.B. 4 bis 7 Kohlenstoffatome und ist z.B. Cyclopropylmethylthio, Cyclobut-ylmethylthio, Cyclopentylmethylthio oder Cyclohexylmeth-ylthio.

5 Ein Phenylthio- oder ein Phenylniederalkylthio, z.B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylthiorest Ri kann vorzugsweise im aromatischen Rest, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Nitro oder Amino substituiert sein, io In einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-RA2 ist Ra2 in erster Linie eine durch einen organischen Rest oder eine organische Silyl- oder Stannylgrappe verätherte Hydroxygruppe. Organische Reste, auch als Substituenten in organischen Silyl- oder Stannylgruppen, sind ali-15 phatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.

20 Eine verätherte Hydroxygruppe RÄ2 bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, z.B. reduktiv, wie hydrogenolytisch, oder solvolytisch, wie acidolytisch oder insbesondere basisch oder neutral hydrolytisch, sowie oxidativ oder unter physiologischen Bedingungen 25 spaltbare, oder leicht in eine andere veresterte Carboxylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe Ra2 ist z.B. 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy 30 oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt, oder 2-Niederalkylsulfonylniederalkoxy, z.B. 2-Methyl-sulfonyläthoxy. Die Gruppe RA2 ist ferner eine durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere gesättigte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff-35 reste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysub-stituierte Methoxygruppe oder eine durch einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkenyl, z.B.

1-Niederalkenyl, wie Vinyl, durch eine Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder

40 durch eine Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters mo-nosubstituierte Methoxygruppe, wie tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 45 4,4:Dimethoxydiphenylmethoxy, Niederalkenyloxy, insbesondere 2-Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Niederalkoxy-phenylniederalkoxy, z.B. Niederalkoxy-benzyloxy, wie Meth-oxybenzyloxy (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung steht), in erster Linie 3- oder 4-Methoxy-50 benzyloxy, 3,4:Dimethoxybenzyloxy, oder vor allem Nitro-benzyloxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie

2-Furfuryloxy. Die Gruppe RA2 ist ferner eine 2-Oxoäthoxy-gruppe, die in 2-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl,

55 wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, durch Aralkyl, wie Benzyl, oder durch Aryl, wie Phenyl, und in

1-Stellung durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, wie Methylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, wie Benzylcarbonyl oder Arylcarbonyl, wie Benzoyl, substituiert ist, und stellt beispielsweise Acetonyloxy, Phenacyloxy, 2,4-Dioxo-3-pentyl-oxy, l-Methoxycarbonyl-2-oxo-propyloxy oder 1-Äthoxy-carbonyl -2-oxo-propyloxy dar. Die Gruppe RA2 ist auch eine

2-Cyanäthoxygruppe, die gegebenenfalls in 1- und/oder in 2-Stellung beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Aryl, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl, substituiert ist, und stellt beispielsweise 2-Cyanäthoxy oder 2-Cyan-2phenyl-

60

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äthoxy dar. RA2 ist auch eine 2-(SI)(S2)(S3)-Silyläthoxy- Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der gruppe, worin die Substituenten Sb S2 und S3 un- Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-abhängig voneinander je einen gegebenenfalls substituierten gruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Al-Kohlenwasserstoffrest bedeuten und die einzelnen Reste kalimetall- und Erdalkalimetall, z.B. Natrium-, Kalium-, durch eine einfache C-C-Bindung verknüpft sein können. Ein s Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Kohlenwasserstoffrest Sb S2 und S3 ist beispielsweise ein AI- Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in kyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, vorzugsweise ein solcher mit erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-höchstens 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Rest einer Art aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder terti-durch einen Rest einer anderen Art oder durch Niederalkoxy, äre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor oder Chlor, substi- 10 für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, tuiert sein kann, und ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydr-7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, oxyäthylamin, Di-(2-hydroxyäthyl)-amin, oder Tri-(2-hydr-Propyl oder Butyl, Cycloalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffato- oxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäumen, wie Cyclopropyl oder Cyclohexyl, Cycloalkylalkyl, wie ren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Cyclopentylmethyl, Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, 15 Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkyl-wie Phenyl, Tolyl oder Xylyl, Arylniederalkyl, wie Benzyl amine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B.

oder Phenyläthyl. Hervorzuhebende Reste RA2 dieser Art N,N'-Dibenzyläthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, sind 2-Triniederalkylsilyläthoxy, wie 2-Trimethylsilyläthoxy z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Foroder 2-(Dibutyl-methyl-silyl)-äthoxy, sowie 2-Triarylsilyläth- mei I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls oxy, wie 2-Triphenylsilyläthoxy. 20 Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie

Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeig-

Ra2 kann auch 2-Oxa- oder 2-Thia-cycloalkoxy oder -cy- neten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Triflu-

clo-alkenyloxy mit 5-7 Ringgliedern, wie 2-Tetrahydrofur- oressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bilden. Verbindungen yloxy, 2-Tetrahydropyranyloxy oder 2,3-Dihydro-2-pyran- der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe yloxy oder eine entsprechende Thiagruppe sein oder RA2 bil- 25 können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterioni-

det zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte scher Form vorliegen. 1-Oxide von Verbindungen der Formel

Estergruppe und ist beispielsweise Nitrophenyloxy, z.B. I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, oder Polyhalo- oben beschrieben, bilden. Bevorzugt sind pharmazeutisch an-

genphenyloxy, z.B. Pentachlorphenyloxy. RA2 kann aber nehmbare Salze.

auch unverzweigtes Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy30 Die Penemverbindungen der Formel I können wegen des sein. asymetrischen Kohlenstoffatoms in 5-Stellung in der (5R)-,

Eine organische Silyloxy- oder organische Stannyloxy- (5S)- oder in der (5 R,S)-Konfiguration vorliegen. Bevorzugt gruppe Ra2 ist insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls sind die (5R)-Verbindungen.

substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu

18 Kohlenstoffatomen, substituierte Silyloxy- oder Stannyl- 3S Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen oxygruppe. Sie enthält als Substituenten vorzugsweise gege- wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können benenfalls substituierte, beispielsweise durch Niederalkoxy, als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet wie Methoxy, oder durch Halogen, wie Chlor, substituierte werden. Verbindungen der Formel I, worin R] die oben gege-

aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphati- bene Bedeutung hat, und R2 oder eine zusammen mit der Car-

sche Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, Halogen- 40 bonylgruppe eine, vorzugsweise unter physiologischen Bedin-

niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, und gungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsil- verätherte Hydroxygruppe RA2 bedeutet, oder pharmakolo-

yloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyloxy, z.B. Chlor- gisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salz-

methoxy-methyl-silyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, bildenden Gruppen, hemmen beispielsweise das Wachstum z.B. Trin-n-butylstannyloxy, dar. 45 von gram-positiven und gram-negativen Keimen, wie Staphy-

Die Gruppe RA2 kann auch eine verätherte Hydroxy- lococcus aureus und Penicillin-resistentem Staphylococcus au-

gruppe sein, die zusammen mit der Carbonylgruppierung reus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aerugi-

-C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare nosa und Pseudomonas aeruginosa R.

veresterte Carboxylgruppe bildet, in erster Linie eine Acyl- Im Disc-Plattentest werden mit erfindungsgemässen Ver-

oxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organi- bindungen der Formel I bei den genannten Keimen mit einer sehen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls sub- 0,5%igen Lösung auf Filterpapier (6 mm Durchmesser)

stituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Hemmzonen von etwa 16 bis 33 mm Durchmesser festgestellt,

Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte während gleichzeitig analog getestetes Penicillin V bei norma-

Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. len Staphylococcus aureus Keimen Hemmzonen von 31 bis 32

Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Aminonie- mm Durchmesser und bei resistenten Keimen von nur 10 bis deralkanoylmethoxy, insbesondere a-Aminoniederalkanoyl- 11 mm verursacht.

oxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind

L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy. In weiteren phy- in vitro in folgenden Dosisbereichen wirksam: gegen Kokken siologisch spaltbare Estergruppen -C(=0)-RA2 ist RA2 eine 6Q (inclusive Penicillinase-Bildnern) von < 0,1 bis 64 mcg/ml, ge-

2-Aminoäthyloxygruppe, worin Amino durch zwei Nieder- gen Enterobatkerien (inclusive ß-Lactamase-Bildnern) von alkyl oder gegebenenfalls eine Oxagruppe enthaltendes Alky- 0,5 bis 128 mcg/ml und gegen Pseudomonas aeruginosa von 2

len substituiert ist, und beispielsweise 2-Dimethyl-aminoäth- bis 128 mcg/ml. In vivo (Maus) sind sie bei subeutanter Appli-

oxy, 2-Diäthylaminoäthoxy oder 2-( 1 -Morpholino)-äthoxy kation gegen Streptococcus in einem Dosisbereich von 8 bis darstellt. 65 50 mg/kg wirksam.

Bevorzugte Gruppen RA2 sind solche, die unter neutralen, Hervorzuheben ist insbesondere die Wirksamkeit gegen basischen oder auch unter physiologischen Bedingungen in Pseudomonas aeruginosa, gegen die weder Penicillin V noch eine freie Hydroxygruppe überführt werden können. Penicillin G wirksam ist.

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Die Verbindungen hemmen ß-Lactamase und wirken synergistisch in Kombination mit anderen ß-Lactamanti-biotika.

Diese neuen Verbindungen, insbesondere die bevorzugten, oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze, können 5 deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bei entsprechenden System- oder Organinfektionen, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel Verwendung finden. io

1-Oxide von Verbindungen der Formel I, worin R| und R2 die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel I, worin R, die oben gegebene Bedeutung hat, und R2 für einen, zusammen mit der -C( = 0)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht 15 spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest RA2 darstellt, wobei eine so veresterte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakolo- 20 gisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Die Erfindung betrifft insbesondere die 2-Penem-Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff, gegebenenfalls durch veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy oder Niederalkylthio 25 durch funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, oder durch gegebenenfalls substituiertes, z.B. acyliertes, Amino, substituiertes Niederalkyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Diniederalkylamino substituiertes Phenyl oder 30 Phenylniederalkyl, einen aromatischen heterocyclischen Rest, oder eine verätherte Mercaptogruppe, wie Niederalkylthio, darstellt, und R2 für Hydroxy, für eine durch einen organischen Rest oder eine organische Silyl- oder Stannylgruppe, basisch neutral oder physiologisch spaltbare verätherte Hydr-35 oxygruppe RA2 steht, sowie von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer 2-Penem-Verbindung der Formel I oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R| für Wasserstoff, Niederalkyl mit 40 bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Isopropyl oder Pentyl, Niederalkoxyniederalkyl, worin Niederalkyl jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methoxymethyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, worin Niederalkyl jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Acetyloxymethyl, 45

Niederalkylthioniederalkyl, worin Niederalkyl jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methylthiomethyl oder tert. Butylthiomethyl, Niederalkoxy-carbonylniederalkyl, worin Niederalkyl jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Niederalkoxycarbonylmethyl oder Niederalkoxycarbonyl- 50 äthyl, z.B. Methoxycarbonyläthyl, Aminoniederalkyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen Halbester der Kohlensäure oder durch eine substituierte Acetylgruppe acyliert ist, z.B. Aminomethyl, Aminoäthyl oder Aminopropyl, oder entsprechendes durch Benzylcarbonyl, p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl oder Phenoxyacetyl N-acyliertes Aminomethyl, -äthyl oder -propyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen, Nitro, Amino oder Diniederalkylamino substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder Dimethylaminophenyl, Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, einen aromatischen 5 oder 6 Ringglieder enthaltenden Heterocyclylrest mit einem Stickstoff-, einem Sauerstoff, oder einem Schwefelatom als Heteroatom, z.B. Pyridyl, Furyl oder Thienyl, oder Niederalkylthio, z.B. Äthylthio, und R2 für Hydroxy, oder für eine basisch, neutral oder physiologisch spaltbare verätherte Hydroxygruppe, wie gegebenenfalls a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B.

tert.-Butyloxy, 2-substituiertes 2-Oxoäthoxy, z.B. Acetonyl-oxy oder Phenacyloxy, 2-Cyanäthoxy, 2-(S1)(S2)(S3)-Silyläth-oxy, worin Sb S2 und S3 je Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl bedeuten, wie 2-Trimethylsilyläthoxy oder 2-Triphenylsilyläthoxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy und/oder substituierten Phen-ylresten, z.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2-Ni-tro-4,5-dimethoxy-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Di-methoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyl-oxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymeth-oxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyl-oxymethoxy, 2-Phthalidyloxy, Pentachlorphenyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, sowie Nieder-alkenyloxy, insbesondere 2-Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 2-Penem-Verbindungen der Formel I, worin R] Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Isopropyl, oder Pentyl, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxymethyl, oder Niederalkynoyloxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyloxymethyl, Niederalkylthioniederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylthiomethyl oder tert.-Butylthiomethyl, Niederalkoxy-carbonylniederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Methoxycarbonyläthyl, gegebenenfalls durch Benzyloxy-carbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Phenoxyacetyl N-acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, 2-Aminoäth-yl oder 3-Aminopropyl, gegebenenfalls durch Dimethyl-amino substituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridyl, z.B. 2-, 4- oder insbesondere 3-Pyridyl, Furyl, z.B. 3-Furyl oder insbesondere 2-Furyl oder Thienyl, z.B. 3- oder insbesondere 2-Thienyl, oder Niederalkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthylthio, bedeutet, und R2 in erster Linie für Hydroxy, ferner für die vorstehend genannten basisch, neutral oder physiologisch spaltbaren verätherten Hydroxygruppen, insbesondere für p-Nitrobenzyloxy oder Acetonyloxy steht, sowie Salze, insbesondere pharmakologisch annehmbare, nicht toxische Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie die Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 2-R!-2-penem-3-car-bonsäure-Verbindungen, worin Rj Wasserstoff, Methyl, Pentyl, Acetyloxymethyl, tert.-Butylthiomethyl,

2-Methoxycarbonyläthyl, 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, Phenoxyacetylaminomethyl, 3-(2-Phenoxyacetylamino)-propyl, Phenyl, 3-Dimethylaminophenyl, Benzyl, 2-Furyl,

3-Pyridyl oder Äthylthio ist, und die Salze, insbesondere die pharmakologisch annehmbaren Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine Ylid-Verbindung der Formel

(II)

646173

worin Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R] und RA2 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und worin X® entweder eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der funktionellen Gruppen ringschliesst, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Im Ausgangsmaterial der Formel II ist Ri insbesondere einer der bevorzugten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, wobei funktionellen Gruppen üblicherweise in geschützter Form, Amino z.B. in acylierter oder auch in Form der Nitro- oder Azidogruppe vorliegen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht RA2 vorzugsweise für eine, mit der -C(=0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe Ra2 ist u.a. Niederalkoxy, insbesondere a-poly verzweigtes Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder tert.-Butyloxy, Niederalk-enyloxy, insbesondere 2-Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, 2-Niederalkylsulfonyl-nie-deralkoxy, z.B. 2-Methylsulfonyläthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-di-phenylmethoxy, Pentachlorphenyloxy, Acetonyloxy, 2-Cyan-äthoxy, eine 2-(S])(S2)(S3)-Silyläthoxygruppe, wie 2-Trimethylsilyläthoxy, 2-(Dibutylmethyl-silyl)-äthoxy oder 2-Triphenylsilyläthoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimeth-ylsilyloxy, oder eine der genannten physiologisch spaltbaren verätherten Hydroxygruppen.

Die Gruppe X® im Ausgangsmaterial der Formel II ist eine der bei Wittig-Kondensationsreaktion gebräuchlichen Phosphonio- oder Phosphonogruppen, insbesondere eine Triaryl-, z.B. Triphenyl-, oder Triniederalkyl-, z.B. Tributyl-phosphoniogruppe, oder eine durch Niederalkyl, z.B. Äthyl, zweifach veresterte Phosphonogruppe, wobei das Symbol X® für den Fall der Phosphonogruppe zusätzlich das Kation einer starken Base, insbesondere ein geeignetes Metall-, wie Alkalimetall, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, um-fasst. Bevorzugt als Gruppe X® sind einerseits Triphenyl-phosphonio und andererseits Diäthylphosphono zusammen mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumion.

In Phosphonium-Verbindungen der Formel II, die in der isomeren Ylenform auch als Phosphoran-Verbindungen bezeichnet werden, wird die negative Ladung durch die positive geladene Phosphoniogruppe neutralisiert. In Phosphono-Verbindungen der Formel II, die man in ihrer isomeren Form auch als Phosphonat-Verbindungen bezeichnen kann, wird die negative Ladung durch das Kation einer starken Base neutralisiert, das je nach Herstellungsweise des Phosphono-Ausgangsmaterials z.B. ein Alkalimetall-, z.B Natrium-, Li-thium- oder Kaliumion, sein kann. Die Phosphonat-Aus-gangsstoffe werden daher als Salze in der Reaktion eingesetzt.

Die Formel II gibt das Ausgangsmaterial in der Form wieder, in welcher der Ringschluss stattfindet. Üblicherweise wird die entsprechende Phosphoranyliden-Verbindung der Formel

Z

H II

Y -c ~ r

1 A 0 — C - R-2

worin X! für einen trisubstituierten, insbesondere einen Triaryl-, z.B. Triphenyl-, oder einen Triniederalkyl-, z.B. Trin-n-butyl-phosphoranylidenrest steht, oder die entsprechende Phosphono-Verbindung der Formel

Z

CH-- X2

0 -- C - R2

worin X2 für eine Phosphono-, insbesondere eine Dialkyl-phosphono-, z.B. Diäthylphosphonogruppe steht, eingesetzt, wobei ein Phosphono-Ausgangsmaterial der Formel IIB durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Reagens, wie einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalimetallcarbo-nat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, oder einer cyclischen Base vom Amidin-Typ, wie einer entsprechenden Diazabicycloalkenverbindung, z.B. 1,5-Diaza-bicyclo[5,4,0] undec-5-en, in die zum Ringschluss geeignete Form, d.h. in die Verbindung der Formel II, übergeführt wird.

Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind die Phosphoranyli-den-Verbindungen der Formel IIA.

Der Ringschluss kann spontan, d.h. bei der Herstellung der Ausgangsstoffe, oder durch Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 30 °C bis etwa 160 °C, vorzugsweise von etwa 50 °C bis etwa 100 °C, erfolgen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem haloge-nierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, einem Äther, z.B. Diäthyläther, einem Niederalkylenglycoldinieder-alkyläther, z.B. Dimethoxjäthan oder Diäthylenglycol-dimethyläther, einem cyclischen Äther, z.B. Dioxan oder Te-trahydrofuran, einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylform-amid, einem Diniederalkylsulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Argon- oder Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart eines Antioxidans, wie eines sterisch gehinderten Pheno-les, z.B. 2,6-Di-tert.-butylkresol, oder eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dihydroxybenzols, insbesondere von Hy-drochinon durchgeführt werden.

8

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9 646 173

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der carbonate, Alkoxide Phenolate, Mercaptide, Thiophenolate,

Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe der Formel oder Amide, z.B. Natriumhydroxide, Natriumcarbonat, Na-

-C(=0)-Ra2 kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je triumbicarbonat, Natriumäthanolat, Natriumthiophenolat,

nach Art der Gruppe RA2, in die freie Carboxylgruppe über- Natriumamid oder Natrium-morpholid, oder entsprechende geführt werden. So kann eine durch eine geeignete 2-Halogen- 5 Lithium oder Kaliumverbindungen, die in Wasser, wässrigen niederalkyl-, eine Arylcarbonylmethyl- oder eine 4-Nitro- oder Hydroxylgruppen enthaltenden oder auch in polaren in-

benzylgruppe veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behan- erten Lösungsmitteln unter nachträglicher Behandlung mit dein mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Me- Wasser zur Anwendung gelangen. Zur Spaltung der 2-Cy-

tall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie ei- anäthoxycarbonylgruppen können auch tertiäre Amine, wie nem Chrom-II-Salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in io Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin oder Hünigbase, oder Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusam- cyclische oder bicyclische Amine oder Imine, wie N-Methyl-

men mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen morpholin oder l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en, in einem vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Amei- inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahy-

sensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Was- drofuran, benutzt werden, wobei direkt die entsprechenden ser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe ver- 15 Ammoniumsalze der Carboxylverbindung erhalten werden,

esterte Carboxylgruppe auch durch Behandeln mit einem Eine_siAstituierte Silyläthoxycarbonylgruppe kann durch Be-

nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Na- handeln mit einem Salz der Fluorwasserstoffsäure, das Fluo-

triumthiophenolat oder Natriumjodid, und eine durch ridanionen liefert, wie einem Alkalimetallfluorid, z.B. Natri-

4-Nitrobenzyl veresterte Carboxylgruppe auch durch Behan- um- oder Kaliumfluorid, in Anwesenheit eines macrocycli-

deln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, in die 20 sehen Polyäthers («Kronenäther»), oder mit einem Fluorid ei-

freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine ner organischen quaternären Base, wie Tetraalkylammo-

2-Niederalkylsulfonyl-niederalkylgruppe veresterte Carbox- niumfluorid oder Trialkylarylammoniumfluorid, z.B. Tetra-

ylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem basischen äthylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid,

Mittel, z.B. einem der weiter unten genannten nucleophil rea- in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie gierenden Basen, und eine durch eine geeignete Arylmethyl- 25 Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylacetamid, in die freie gruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrah- Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine Pentachlorphen-

len, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 m|i, yloxycarbonylgruppe kann unter milden Bedingungen, z.B.

wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- durch verdünnte Natriumcarbonat- oder Natriumbicarbo-

und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Ni- natlösung oder durch eine organische Base in Gegenwart von trogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit län- 30 Wasser, in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden, gerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 m|i, wenn die

Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitro- Eine z.B. durch Silyl- oder Stannylgruppen veresterte gruppe substituierten Benzylrest bedeutet, ferner eine durch Carboxylgruppe kann in üblicher Weise solvolytisch, z.B.

eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt

Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Be- 35 werden.

handeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisen- Falls mehr als eine veresterte Carboxylgruppe in einer er-

säure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe findungsgemässen erhältlichen Verbindung vorhanden sind,

einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, so- können diese entweder gemeinsam oder selektiv in freie wie eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxyl- Carboxylgruppen übergeführt werden.

gruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycar- 40 In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der bonyl, durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Was- Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel serstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkata- -C(=0)-0H enthält, kann eine solche in an sich bekannter lysators, gespalten und freigesetzt werden. Zudem kann eine Weise in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden, mit einer Niederalkenylgruppe, wie mit 2-Niederalkenyl, ins- So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeignebesondere Allyl, veresterte Carboxylgruppe oxidativ, z.B. 45 ten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Di-durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Réductions- azomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazonieder-mittel, z.B. Dimethylsulfld, in eine Formylmethoxycarbonyl- alkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Ge-gruppe übergeführt werden, aus der die Carboxylgruppe genwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch durch Behandeln mit einer Base, wie einem sekundären Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Amin, z.B. Dimethylamin, freisetzbar ist, oder man kann eine 50 Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodi-2-Niederalkenyloxycarbonylgruppe, z.B. Allyloxycarbonyl, imids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimid-z.B. durch Behandeln mit Tristriphenylphosphinrhodium- azol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw. S-substi-chlorid, Palladium-auf-Kohle, oder einem Alkalimetall- tuierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein O- und niederalkanolat, z.B. Kalium-tert.-butylat, in Dimethylsulf- S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl,

oxid zu einer 1-Niederalkenyloxycarbonylgruppe isomerisie- 55 Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substitu-ren und diese unter schwach-sauren oder schwach-basischen enten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl Bedingungen hydrolytisch spalten. Eine gegebenenfalls in oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten 2-Stellung durch Niederalkyl oder Aryl substituierte 2-Oxo- und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines äthoxycarbonyl- oder 2-Cyanäthoxycarbonylgruppe, z.B. die Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alko-Acetonyloxycarbonyl- oder 2-Cyanäthoxycarbonylgruppe, 60 hols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starkann unter milden Bedingungen, d.h. bei Raumtemperatur ken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehaloge-oder unter Kühlen, durch Behandeln mit einer geeigneten nide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Base in das entsprechende Salz dieser Carboxylgruppe über- Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydr-geführt werden, aus dem die freie Carboxylgruppe durch An- oxystickstoffverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid) oder säuern erhältlich ist. Geeignete Basen sind nucleophil rea- 5 gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäu-gierende Metall-, wie Erdalkalimetall und insbesondere Alka- reniederalkestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlor-limetallbasen, wie entsprechende Hydroxide, Carbonate, Bi- ameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalo-

646173 10

geniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit handeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hy-

Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyr- drogenolyse, eine Acetonyloxy- oder Cyanäthoxycarbonyl-

idin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. gruppe durch Behandeln mit Basen, wie Natriumbicarbonat

In einer Verbindung der Formel I mit einer veresterten oder 1,5-Diazabicyclo [5,4,0]undec-5-en, bzw. eine substi-

Gruppierung der Formel -C(=0)-RA2 kann diese in eine an- 5 tuierte Sulfogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetall-

dere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt halogenid, wenn erwünscht stufenweise, abgespalten werden,

werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxy- Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, die in carbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjo- der Gruppe Rj eine freie Aminogruppe aufweisen, diese nach did, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Ace- an sich bekannten Verfahren funktionell abwandeln. So lässt ton, in 2-Jodäthoxycarbonyl. io sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefel-

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe ver- trioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer esterte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise ge- organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B.

bildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion ei-

z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- 15 nes Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Sily- Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel I, worin R,

lierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt. eine Aminogruppe enthält, umsetzen und so die Amino- in

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenen- eine 3-Guanylureidogruppe überführen.

falls oder notwendigerweise durchzuführenden Zusatzmass- Erhaltene 2-Penem-Verbindungen der Formel I können in nahmen, sind, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teil- 20 an sich bekannter Weise durch Oxydation mit geeigneten nehmende, freie funktionelle Gruppen, wei freie Aminogrup- Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid oder Persäuren, pen z.B. durch Acylieren, Tritylieren, oder Silylieren, freie z.B. Peressigsäure oder 3-Chlor-perbenzoesäure, in ihre Hydroxygruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und 1-Oxyde übergeführt werden. Bei dieser Reaktion muss darfreie Carboxyl- oder Sulfogruppen z.B. durch Veresterung, auf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle inkl. Silylieren, in an sich bekannter Weise vorübergehend ge- 25 Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich schützt und können, falls erwünscht, nach erfolgter Reaktion, wieder freigesetzt werden.

in an sich bekannter Weise einzeln oder gemeinsam freigesetzt Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich werden. So können in einem Ausgangsmaterial vorhandene bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxyl- oder Sulfogruppen solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Be-z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 30 handeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbon- geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-ylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, oder tert.- capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten or-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkyl- ganischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiome-thioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfon- trische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbil-ylamino-, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, von 1-Nieder- 35 denden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbin-alkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppen, oder von o-Ni- düngen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält trophenyloxyacetylaminogruppen bzw. von Acyloxy-, wie man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbonoyloxy-, 2,2,2- oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Trichloräthoxycarbonyloxy-, 2-Bromäthoxycarbonyloxy- Salze von Verbindungen der Formel I, welche z.B. eine salz-oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppen, oder entspre- bildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enteilenden Acylmercaptogruppen, bzw. von veresterten Carb- halten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säu-oxy-, wie den obgenannten, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl-, readditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Acetonyloxycarbonyl- oder schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionen-2-Cyanäthyloxycarbonylgruppen, bzw. von substituierten austauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Ver-Sulfo-, wie den obgenannten Niederalkylsulfo-, z.B. Methyl- bindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können sulfogruppen, geschützt sein und nach erfolgter Reaktion, ge- in analoger Weise hergestellt werden.

gebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, freigesetzt Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen werden. Beispielsweise kann eine 2,2,2-Trichloräthoxycar- übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch bonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe oder 50 Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze, auch eine p-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe durch Be- z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, handeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Ge- Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich genwart von wässriger Essigsäure, bzw. Wasserstoff in Ge- bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt wer-genwart eines Palladiumkatalysators, eine Diphenylmeth- den, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch frak-oxycarbonylamino- oder tert.-Butylcarbonylaminogruppe 55 tioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Ko-durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine lonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere ge-Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behan- eignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in übli-deln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eher Weise, gegebenfalls nach Einführen von geeigneten salzeine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Re- bildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches duktion, eine 1 -Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino- 60 von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbilden-gruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure bzw. den Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichlor- Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die An-äthoxycarbonyloxygruppe oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl- tipoden getrennt werden.

oxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduk- 65 Bei allen nachträglichen Umwandlungen erhaltener Ver-

tionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bindungen werden solche Reaktionen bevorzugt, die unter oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysa- neutralen, alkalischen oder schwach basischen Bedingungen tors, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Be- erfolgen.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder in situ, gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen, gebildet werden. Beispielsweise kann ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin Z Sauerstoff ist, aus einer Verbindung der

1 646173

Formel II, worin Z' eine gegebenenfalls substituierte Methyli-dengruppe ist, durch Ozonisierung und anschliessende Reduktion des gebildeten Ozonids, analog dem in der Stufe 2,5 angegebenen Verfahren, in situ hergestellt werden, worauf, 5 insbesondere wenn R) Wasserstoff ist, in der Reaktionslösung die Cyclisierung zur Verbindung der Formel I erfolgt.

Die erfmdungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II, bzw. IIA oder IIB, können z.B. nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Reaktionsschema 1

0

h

.O-Acyl

• NH

Stufe 1.1 )

0

z'

H II Ls - e - ri

•NH

iii

IV

VI

\l/

H

Stufe 1.4

Z'

II

S - C - Rn

0

N

\c©_ x®

o=c — r;

v

Stufe 2

0

H II

s — c — r,

— N \

CH X,

I A 0 — C - Ro

4-

Stufe 1.3

0

H II • S - C - R,

— N \

CH OH I a

0 — C — RV"

II

646173 12

In den Verbindungen der Formeln IV, V, VI und II im misch mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie

Reaktionsschema I und in den Verbindungen der Formeln Natriumhydroxid, behandelt.

Xa, XI, XII und IVa im Reaktionsschema 2 ist Z' Sauerstoff, Stufe 1.2: Eine a-Hydroxycarbonsäureverbindung der Schwefel oder auch, insbesondere wenn Ri Wasserstoff ist, Formel V wird erhalten, indem man eine Verbindung der eine gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten Y : Formel IV mit einer Glyoxylsäure-Verbindung der Formel substituierte Methylidengruppe, die durch Oxidation in eine OHC-C(=0)-RA2 oder einem geeigneten Derivat, wie einem Oxogruppe Z übergeführt werden kann. Ein Substituent Y Hydrat, Hemihydrat oder Halbacetal, z.B. einem Halbacetal dieser Methylidengruppe ist ein organischer Rest, beispiels- mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, umweise einer der unter Rt erwähnten organischen Reste, wie ei- setzt, gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die ner der genannten gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, ic einzelnen Isomeren auftrennt, gewünschtenfalls in einer erhal-Cycloalkyl-, Cycloalkylniederalkyl-, Phenyl- oder Phenylnie- tenen Verbindung eine Gruppe R! in eine andere Gruppe R[ deralkylreste, und insbesondere eine der funktionell abgewan- überführt, und/oder gewünschtenfalls eine gegebenenfalls delten, wie veresterten, inclusive mit einem optisch aktiven substituierte Methylidengruppe Z' in eine Oxogruppe Z Alkohol, wie 1-Menthol, veresterten Carboxylgruppen. Diese überführt.

Methylidengruppe trägt bevorzugt einen der genannten Sub- 15 Die Verbindung V erhält man üblicherweise als Gemisch stituenten. Hervorzuheben sind die 2-Carbomethoxymeth- der beiden Isomeren (bezüglich der Gruppierung yliden- und die 2-Carbo-l- menthyloxymethylidengruppe Z'. paCH <^OH). Man kann aber auch die reinen Isomeren da-

Letztere kann zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen von isolieren.

der Formeln IV bis VI und II verwendet werden. Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung an das

Stufe 1.1: Ein Thio-azetidinon der Formel IV wird erhal- 20 Stickstoffatom des Lactamrings findet bei Raumtemperatur ten, indem man ein Acyloxyazetidinon der Formel III mit ei- oder, falls notwendig, unter Erwärmen, z.B. bis etwa 100 °C,

ner Mercaptoverbindung R]-C(=Z')-SH oder einem Salz, und zwar in Abwesenheit eines eigentlichen Kondensations-

z.B. einem Alkalimetall-, wie Natriumsalz, davon behandelt, mittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Bei Verwen-

gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die ein- dung des Hydrats der Glyoxylsäureverbindung wird Wasser zelnen Isomeren auftrennt, gewünschtenfalls in einer erhalte- 25 gebildet, das, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeo-

nen Verbindung eine Gruppe Rj in eine andere Gruppe R] trop, oder durch Verwendung eines geeigneten Dehydrata-

überführt, und/oder gewünschtenfalls eine gegebene substi- tionsmittels, wie eines Molekularsiebs, entfernt wird. Vor-

tuierte Methylidengruppe Z' in eine Oxogruppe Z überführt. zugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lö-

Acyloxy-azetidinone der Formel III sind bekannt (Deut- sungsmittels, wie z.B. Dioxan, Toluol oder Dimethylform-sche Offenlegungsschrift 1 906 401) oder können nach den be-30 amid, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder kannten Methoden hergestellt werden. Der Acylrest kann die notwendig, in der Atmosphäre eines Inertgases, wie gleiche Bedeutung haben wie der Acylrest Rj-CO-, Der Acyl- Stickstoff.

rest kann auch von einer optisch aktiven Säure abgeleitet sein. In die Reaktion kann sowohl eine optisch inaktive (4R,S)-

Ein bevorzugter Acylrest ist Acetyl. Verbindung der Formel IV als auch eine entsprechende op-

Diese nucleophile Substitution kann unter neutralen oder 35 tisch aktive (4R)- oder (4S)- Verbindung eingesetzt werden,

schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser Ein erhaltenes Racemat der Formel V kann in die optisch ak-

und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organi- tiven Verbindungen getrennt werden.

sehen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Be- Stufe 1.3: Verbindungen der Formel VI, worin XQ für eine dingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorga- reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere für nischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- 40 Halogen oder organisches Sulfonyloxy steht, werden herge-

hydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. von stellt, indem man in einer Verbindung der Formel V die se-

Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder kundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte

-hydrogencarbonat, eingestellt werden. Als organische Lö- Hydroxygruppe, insbesondere in Halogen, z.B. Chlor oder sungsmittel können z.B. mit Wasser mischbare Alkohole, z.B. Brom, oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, wie

Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, Ketone, z.B. 45 Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy, oder

Niederalkanone, wie Aceton, Amide, z.B. Niederalkancar- Arylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, umwan-

bonsäureamide, wie Dimethylformamid, und ähnliche ver- delt, gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die wendet werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raum- einzelnen Isomeren auftrennt, gewünschtenfalls in einer erhal-

temperatur durchgeführt, kann aber auch bei erhöhter oder tenen Verbindung eine Gruppe R] in eine andere Gruppe Ri erniedrigter Temperatur durchgeführt werden. überführt, und/oder gewünschtenfalls eine gegebenenfalls

In die Reaktion kann sowohl eine optisch inaktive (4R,S)- substituierte Methylidengruppe Z' in eine Oxogruppe Z

Verbindung der Formel III, als auch eine entsprechende op- überführt.

tisch aktive (4R)- oder (4S)-Verbindung eingesetzt werden. Die Verbindung VI kann man in Form von Gemischen

Ein erhaltenes Racemat der Formel IV kann in die optisch der Isomeren (bezüglich der Gruppierung >CH tw X0) oder aktiven Verbindungen getrennt werden. Die racemische Ver- in Form von reinen Isomeren erhalten.

bindung der Formel IV, worin R, Methyl ist und Z' Sauerstoff Die obige Reaktion wird durch Behandeln mit einem gebedeutet, ist bekannt (K. Clauss et al., Liebigs Ann. Chem. eigneten Veresterungsmittel durchgeführt, indem man z.B. 1974,539-560). ein Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B.

fio -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder Eine Mercaptoverbindung Ri~C( = Z')-SH, worin Z' eine ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphos-gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten Y substi- phindibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches tuierte Methylidengruppe bedeutet bzw. ein Salz davon, kann Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegengegebenenfalls in situ hergestellt werden, indem man ein ent- wart eines basischen, in erster Linie eines organischen basi-sprechendes Isothiuroniumsalz der Formel 65 sehen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. R]-C(=Z')-S-C (NH2)(=NH2®). A® worin A® ein Anion, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder «Polystyrol-Hü-z.B. das Chloridanion bedeutet, in Wasser, einem Alkohol, nigbase», oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, wie Methanol oder Äthanol, oder einem Wasser-Alkohol-Ge- z.B. Pyridin oder Collidin, verwendet. Vorzugsweise arbeitet

13 646173

man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Di- werden. Ein erhaltenes Racemat der Formel II kann in den oxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemi- optisch aktiven Verbindungen getrennt werden.

sches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmo- Die Spaltung der vorstehend genannten Racemate in ihre sphäre eines Inertgases, wie Stickstoff. optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Me in einer so erhältlichen Verbindung der Formel VI kann 5 thoden.

eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X0 in eine an- Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Race-dere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe in an sich be- mat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das kannter Weise umgewandelt werden. So kann man z.B. ein dabei entstandene Gemischzweier diastereomerer Verbin-Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorver- düngen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen bindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbe- 10 Methoden trennt und die einzelnen diastereomeren Verbin-sondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, düngen dann in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeig- spaltet.

neten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jod- Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Race-

atom austauschen. mate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das

In die Reaktion kann sowohl eine optisch inaktive (4R,S)-15 Racemat der Verbindung der Formel I. Andere der beschrie-Verbindung der Formel V als auch eine entsprechende op- benen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in tisch aktive (4R)- oder (4S)-Verbindung eingesetzt werden. saure Racemate umwandeln. Beispielsweise reagieren Alde-Ein erhaltenes Racemat der Formel VI kann in die optisch hyde- oder Ketogruppen tragende Racemate mit einem saure aktiven Verbindungen getrennt werden. Gruppen tragenden Hydrazinderivat, z.B. 4-(4-Carboxy-

Stufe 1.4: Ein Ausgangsmaterial der Formel II wird erhal-20 phenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydrazonderi-ten, indem man eine Verbindung der Formel VI, worin X0 für vaten oder Alkoholgruppen enthaltende Verbindungen mit eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, mit ei- einem Dicarbonsäureanhydrid, z.B. Phthalsäureanhydrid, ner geeigneten Phosphin-Verbindung, wie einem Trinieder- zum Racemat eines sauren Halbesters.

alkylphosphin, z.B. Tri-n-butyl-phosphin, oder einem Triar- Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Ba-

yl-phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder mit einer geeigne- 25 sen, z.B. Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-ten Phosphit-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphit, Brucin, (+)-Chinidin, (-)-Chinin, ( + )-Cinchonin, (+)-De-z.B. Triäthylphosphit, oder einem Alkalimetalldimeth- hydroabietylamin, (+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-)-1-

ylphosphit behandelt, oder indem man eine Verbindung der Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Formel V mit einem Tetrachlorkohlenstoff und einem Phos- Derivaten zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren phin behandelt, wobei man je nach Wahl des Reagenzes eine 30 Salzen, umgesetzt werden.

Verbindung der Formel IIA bzw. IIB erhalten kann, ge- In Carboxylgruppen enthaltenden Racematen, z.B. auch wünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine Gruppe in Racematen, die eine funktionell abgewandelte Carboxy-R] in eine andere Gruppe R, überführt, und/oder gewünsch- methylidengruppe Z' enthalten, kann diese Carboxylgruppe tenfalls eine gegebenenfalls substituierte Methylidengruppe Z' durch einen optisch aktiven Alkohol, wie (-) -Menthol, (+) in eine Oxogruppe Z überführt. 35 -Borneol, (+)- oder (-)-2-Octanol verestert sein oder werden,

Die von der Verbindung der Formel VI ausgehende Reak- worauf nach erfolgter Isolierung des gewünschten Diastereo-tion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten meren, die Carboxylgruppe freigesetzt wird, oder der die verLösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, esterte Carboxylgruppe enthaltende Molekülteil, z.B. der ver-Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder eines Äthers, esterte Carboxymethylidenrest, abgespalten wird.

z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimeth- 40 Hydroxygruppen enthaltende Racemate können ebenfalls yläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Je in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbe-nach Reaktionsfähigkeit arbeitet man unter Kühlen oder bei sondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, erhöhter Temperatur, etwa zwischen -10° und + 200°, be- funktionelle Derivate Verwendung finden, die mit den ge-vorzugt bei etwa 20° bis 180°, und/oder in der Atmosphäre ei- nannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche Säu-nes inerten Gases, wie Stickstoff. Zur Verhinderung oxidati- ren sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(+)- und L( — )-ver Processe können katalytische Mengen eines Antioxidans, Äpfelsäure, N-acylierte optisch aktive Aminosäuren, (+)-z.B. p-Hydrochinon, zugesetzt werden. und (-)-Camphansäure, (+)- und (-)-Ketopinsäure, L(+)-

Dabei arbeitet man bei der Verwendung einer Phosphin- Ascorbinsäure, (+)-Camphersäure, (+)-Campher-10-sulfon-verbindung üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mit- so säure (ß), (+)- oder (-)- a-Bromcampher- rc-sulfonsäure,

tels, wie einer organischen Base, z.B. eines Amins, wie Triäth- D(-)Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+)-ylamin, Diisopropyl-äthyl-amin oder «Polystyrol-Hünig- Mandelsäure, (+)-1 -Menthoxyessigsäure, D(-)- und L( + )-base», und gelangt so direkt zum Phosphoranyliden-Aus- Weinsäure und deren Di-O-benzoyl- und Di-O-p-toluylderi-gangsmaterial der Formel IIA, das aus dem entsprechenden vate. Die Acylreste der genannten optisch aktiven Säuren Phosphoniumsalz gebildet wird. j5 können beispielsweise als Acyl in Verbindungen der Formel

III oder als R]-C(=O)- in Verbindungen der Formeln II und Die von einer Verbindung der Formel V ausgehende Re- IV bis VI vorliegen und die Racematspaltung solcher Verbin-aktion wird in einem Lösungsmittel unter milden Bedingun- düngen ermöglichen. Wenn erwünscht oder notwendig kann gen, d.h. bei Temperaturen von -10° bis etwa 40°, bevorzugt nach erfolgter Racematspaltung die optisch aktive Gruppe bei Raumtemperatur, durchgeführt. Als Lösungsmittel dient &o R,-C(=O)- in eine gewünschte optisch inaktive Gruppe insbesondere ein Überschuss an Tetrachlorkohlenstoff, dem Ri~C( = O,) - übergeführt werden.

zusätzlich Methylenchlorid beigefügt werden kann. Als Phos- Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein phine sind die obengenannten Triniederalkyl- oder Triaryl- Gemisch diastereomerer Urethane umgewandelt werden, bei-phosphine, insbesondere Triphenylphosphin geeignet, von spielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyana-denen zwei Äquivalente benutzt werden. 65 ten, wie mit (+)- oder (-)-1 -Phenyläthylisocyanat.

In die Reaktion kann sowohl eine optisch inaktive (4R,S)- Basische Racemate können mit den obgenannten Säuren Verbindung der Formel VI oder V als auch eine entspre- diastereomere Salze bilden. Doppelbindungen enthaltende chende optisch aktive (4R)- oder (4S)-Verbindung eingesetzt Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und

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14

(+)-l-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereomerer Komplexsalze übergeführt werden.

Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalisch-chemische Methoden, in erster Linie die fraktionierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor allem fest-flüssig-Chromatogra-phie. Leichtflüchtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden.

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.

Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschichten, beispielsweise auf Rohrzucker.

Nach einer dritten Methode werden die Racemate in op-5 tisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert.

Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten io Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

15

Erfindungsgemäss verwendbare optisch aktive trans-Ver-bindungen der Formel IVa können auch nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Reaktionsschema 2

H S

Stufe 2.1

0=1

Stufe 2.2

H S-S-Rc

H

S-S-R

o

0

■N CH„

xc=c

\

CH,

OC-R,

(X)

Stufe 2.3 4

o=J

■n ch9

\ # 2

ch - c

0=C-R^ CH3

(XX)

Stufe 2.4

Stufe 2.4a

15

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(XI)

H

Z'

li

S-C-R

1

Stufe 2.3;

0

N

(Xa)

CH - C I a \

0=C-R^ CH 2 J

Stufe 2.5

Z'

II

H S-C-R,

Stufe 2.6

0 =="

NH

(XII) 0=C -RJ

In den Verbindungen der Formeln VII bis XII bedeutet RA2 bevorzugt Niederalkoxy, insbesondere Methoxy.

Stufe 2.1: Ein Oxid einer Penicillinsäureverbindung der Formel VIII wird erhalten, indem man eine Penicillansäure-verbindung der Formel VII in 1-Stellung oxidiert. Die Oxida-tion erfolgt auf an sich bekannte Weise mit geeigneten Oxida-tionsmitteln, wie Wasserstoffperoxid oder anorganischen oder organischen Persäuren. Geeignete anorganische Persäuren sind z.B. Perjod- oder Perschwefelsäure. Geeignete organische Persäuren sind z.B. Percarbonsäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlor-perbenzoesäure oder Monoper-phthalsäure, oder Persulfonsäuren, z.B. p-Toluolpersulfon-säure. Die Persäuren können auch in situ aus Wasserstoffperoxid und den entsprechenden Säuren hergestellt werden. Die Oxidation erfolgt unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° bis etwa +100°, vorzugsweise bei etwa -10° bis etwa + 40°, in einem inerten Lösungsmittel.

Ausgangsverbindungen der Formel VII sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch Hydrierung von Kalium-6a-Brom-penicillansäure und nachfolgender Veresterung der Carboxylgruppe [E. Evrard, M. Claesen und H. Vanderhae-ge, Nature 201 1124 (1964)] oder durch Hydrierung von 6,6-Dibrompenicillansäureestern, z.B. dem Methylester [J.P. Clayton, J. Chem. Soc. (C), 2123 (1969)], erhalten werden.

45

55

60

(IVa)

Stufe 2.2: Eine 3-Methylenbuttersäureverbindung der Formel IX wird erhalten, indem man ein 1-Oxid einer Penicil-lansäureverbindung der Formel VIII mit einer Mercaptoverbindung R°-SH behandelt.

In der Mercaptoverbindung R°-SH und in dem Reaktionsprodukt der Formel IX ist R° ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S- gebunden ist. Solche Reste sind monocy-clisch oder bicyclisch und können beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phenyl, substituiert sein.

Solche Reste R° sind z.B. monocyclische fünfgliedrige thiadiazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, und/oder in erster Linie die entsprechenden benzdi-azacyclischen, benzoxazacyclischen oder benzthiazacycli-schen Reste, worin der heterocyclische Teil fiinfgliedrig ist

646173 16

und aromatischen Charakter aufweist, wobei in Resten R° ein der Reduktion intermediär entstehenden 4-Mercaptoazetidin-

substituierbares Ringstickstoffatom z.B. durch Niederalkyl 2-ons an die Dreifachbindung des Alkins erfolgt spontan bei substituiert sein kann. Repräsentativ für solche Gruppen R° der Reduktionstemperatur.

sind lMethyl-imidazol-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3,4-thiadi- Stufe 2.3a: Eine Thioverbindung der Formel XI wird azol-2-yl, 1,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 5 auch erhalten, indem man eine Verbindung der Formel Xa

1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4,5-Oxatriazol-2-yl, 2-Chinolyl, gemäss den Reaktionsbedingungen der Stufe 2.3 durch Be-

1 -Methyl-benzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und insbeson- handeln mit einem geeigneten basischen Mittel isomerisiert,

dere Benzthiazol-2-yl. und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine

Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie ei- Gruppe Rj in eine andere Gruppe R, umwandelt, und/oder nem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, io gewünschtenfalls eine gegebenenfalls substituierte Methyl-

z.B. Benzol oder Toluol, unter Erwärmen bis zur Rückfluss- idengruppe Z' in eine Oxogruppe Z überführt.

temperato des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. Stufe 2.4a: Eine Verbindung der Formel Xa wird erhal-

Stufe 2.3: Eine 3-Methylcrotonsäureverbindung der For- ten, indem man eine 3-Methylenbuttersäureverbindung der mei X wird erhalten, indem man eine Methylenbuttersäure- Formel IX gemäss den Reaktionsbedingungen der Stufe 2.4

Verbindung der Formel IX durch Behandeln mit einem geeig- 15 mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt und gleich-

neten basischen Mittel isomerisiert. zeitig oder nachträglich mit einem Acylierungsderivat einer

Geeignete basische Mittel sind beispielsweise organische Carbonsäure der Formel Rp-C(=Z)-OH, oder, wenn Z' eine Stickstoffbasen, wie tertiäre Amine, z.B. Triniederalkylami- gegebenenfalls durch Y substituierte Methylidengruppe bene, wie Triäthylamin oder Hünigbase, oder auch anorgani- deutet, mit einem Alkin der Formel R,-C s C-Y, umsetzt, sehe Basen, die in einem inerten Lösungsmittel, wie einem ge- 20 und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine gebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Meth- Gruppe R| in eine andere Gruppe R! umwandelt, und/oder ylenchlorid, bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls leicht gewünschtenfalls eine gegebenenfalls substituierte Methylerniedrigter oder erhöhter Temperatur, zur Anwendung ge- idengruppe Z' in eine Oxogruppe Z überführt.

langen. Stufe 2.5: Eine 2-Oxoessigsäureverbindung der Formel Stufe 2.4: Eine Thioverbindung der Formel XI wird erhal-25 XII wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel ten, indem man eine Verbindung der Formel X mit einem ge- XI ozonisiert und das gebildete Ozonid reduktiv zur Oxo-eigneten Reduktionsmittel behandelt und gleichzeitig oder gruppe spaltet, und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Vernachträglich mit einem Acylierungsderivat einer Carbonsäure bindung eine Gruppe Rj in eine andere Gruppe R, überführt, der Formel R]-C(=Z)-OH, oder, wenn Z' eine gegebenen- und/oder gewünschtenfalls eine gegebenenfalls substituierte falls durch Y substituierte Methylidengruppe bedeutet, mit ei-30 Methylidengruppe Z' in eine Oxogruppe Z überführt, nem Alkin der Formel Rj-C s C-Y, umsetzt, und gewünsch- Die Ozonisierung wird üblicherweise mit einem Ozon-tenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine Gruppe R! in Sauerstoff-Gemisch in einem inerten Lösungsmittel, wie ei-eine andere Gruppe Ri umwandelt, und/oder gewünschten- nem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, einem falls eine gegebenenfalls substituierte Methylidengruppe Z' in Niederalkanon, z.B. Aceton, einem gegebenenfalls haloge-eine Oxogruppe Z überführt. 35 nierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen

Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Hydrid- Kohlenwasserstoff, z.B. einem Halogenniederalkan, wie reduktionsmittel, wie Alkalimetallborhydride, z.B. Natrium- Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in einem borhydrid, oder auch Zink in Gegenwart einer Carbonsäure, Lösungsmittelgemisch, inkl. einem wässrigen Gemisch, vor-

z.B. einer Carbonsäure der Formel R]-C(=Z)-OH. Die zugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -90°

Hydridreduktionsmittel werden üblicherweise in Gegenwart 40 bis etwa 0° durchgeführt.

von geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid wird, übli-

eingesetzt. Die Hydridreduktion wird bevorzugt in Dimethyl- cherweise ohne isoliert zu werden, reduktiv zu einer Verbin-

formamid mit Natriumborhydrid bei Temperaturen von etwa dung der Formel XII gespalten, wobei man katalytisch akti-

-50° bis -10°, bevorzugt bei etwa -20°, durchgeführt, worauf vierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines bei der gleichen Temperatur das Acylierungsmittel und gege- 45 Schwermetallhydrierkatalysators, wie eines Nickel-, ferner benenfalls eine tertiäre Base, wie Pyridin, zugefügt wird. Die Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten

Reduktion mit Zink und einer Carbonsäure wird gegebenen- Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder che-

falls in einem Lösungsmittel, wozu die Carbonsäure, falls sie mische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalles,

flüssig ist, selbst dienen kann, bei Temperaturen von etwa -10 inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in bis etwa + 50° bevorzugt bei etwa 0° bis Raumtemperatur 50 Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B.

durchgeführt. Das Acylierungsmittel kann der Reduktions- Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, redu-

mischung von Anfang an zugegeben werden oder nach Been- zierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B.

digung der Reduktion und gegebenenfalls nach Abdampfen Natriumjodid, oder Alkalimetallhydrogensulfite, z.B. Natri-

der verwendeten Carbonsäure und/oder des Lösungsmittels. umhydrogensulfit, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators,

Geeignete Acylierungsmittel sind insbesondere die Anhydride wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder Wasser, oder reduzie-

der genannten Carbonsäuren, wie symmetrische Anhydride, rende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, verwen-

z.B. Acetanhydrid, oder gemischte Anhydride, vorzugsweise det. Als Reduktionsmittel kommen auch Verbindungen zum solche mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechen- Einsatz, die leicht in entsprechende Epoxiverbindungen oder den Carbonsäurehalogenide, z.B. die Chloride und Bromide, Oxide umgewandelt werden können, wobei die Epoxidbil-

wie Acetylbromid. Beispielsweise kann eine Verbindung der dung aufgrund einer C,C-Doppelbindung und die Oxidbil-

- Formel X mit Zink in einer Mischung von Essigsäure und dung aufgrund eines vorhandenen oxidbildenden Hetero-,

Acetanhydrid bei 0° bis etwa 20° in eine Verbindung der For- wie Schwefel-, Phosphor- oder Stickstoffatoms erfolgen kann,

mei XI übergeführt werden, worin Rj Methyl ist. Wegen der Solche Verbindungen sind z.B. geeignete substituierte Äthen-

geringeren Racemisierungsgefahr wird die Zink/Carbonsäu- Verbindungen (die in der Reaktion in Äthylenoxidverbindun-

re-Reduktion bevorzugt. Das Alkin kann ebenfalls von An- gen umgewandelt werden), wie Tetracyanäthylen, dann insbe-

fang an oder auch erst nach Beendigung der Reduktion zur sondere geeignete Sulfidverbindungen (die in der Reaktion in

Reduktionslösung zugegeben werden. Die Addition des bei Sulfoxidverbindungen umgewandelt werden), wie Dienieder-

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alkylsulfide, in erster Linie Dimethylsulfid, geeignete organi- tose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/ sehe Phosphorverbindungen, wie ein Phosphin, das gegebe- oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Ste-nenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlen- arinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calcium-wasserstoffreste als Substituenten enthalten kann (und das in stearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten der Reaktion in ein Phosphinoxid umgewandelt wird), wie s enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminium-Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butylphosphin, oder silikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurz-T riarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarb-welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwas- oxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn serstoffreste als Substituenten enthalten (und in der Reaktion erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder in Phosphorsäuretriester übergeführt werden) wie Trinieder- "> ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemi-alkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechen- schungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmack-den Alkoholaddukteverbindungen, wie Trimethylphosphit, stoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmako-oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substi- logisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, tuierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infu-enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, 15 sionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugs-z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres Vorzugs- weise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wo-weise in der Form eines Methanoladdukts, ferner geeignete bei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirk-Stickstoffbasen (die in der Reaktion in die entsprechenden N- substanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, Oxide umgewandelt werden), wie heterocyclische Stickstoff- z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden kön-basen aromatischen Charakters, z.B. Basen vom Pyridintyp 20 nen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und insbesondere Pyridin selber. Die Spaltung des üblicher- und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netzweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer ent-d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lö- halten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, sungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Er- 25 wenn erwünscht, weitere pharmakologische wertvolle Stoffe wärmen, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen von enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. etwa -10 °C bis etwa + 25 °C arbeitet und die Reaktion übli- mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Löcherweise bei Raumtemperatur abschliesst. sungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt und enthal-

Stufe2.6: Eine Verbindung der Formel IVa wird erhalten, ten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis indem man eine Verbindung der Formel XII solvolysiert, und 30 etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

wenn erwünscht in einer erhaltenen Verbindung eine Gruppe Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung

Rt in eine andere Gruppe R, überführt, und/oder gewünsch- enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern tenfalls eine gegebenenfalls substituierte Methylidengruppe nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4

T in eine Oxogruppe Z überführt. Kohlenstoffatomen; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugs-

Die Solvolyse kann als Hydrolyse oder vorzugsweise als 35 weise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoff-

Alkoholyse durchgeführt werden, wobei man üblicherweise atomen.

mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, um- Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfin-

setzt. Die Alkoholyse wird vorzugsweise in Gegenwart von dung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Wasser und eines organischen Lösungsmittels, wie eines Folgende Abkürzung wird benutzt: DC = Dünnschichtchro-

Niederalkancarbonsäure-niederalkylesters, z.B. Essigsäure- 40 matogramm auf Silicagel.

äthylester, vorzugsweise bei Raumtemperatur, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt. Die a-Keta- Beispiel 1 carbonsäure der Formel XIII braucht nicht notwendigerweise (4 R,S)-4-Acetylthio-2-oxo-azetidin.

isoliert zu werden. Führt man z.B. die Spaltung des Ozonids Eine Lösung von 138 mg (1,07 mM) (4 R,S)-4-Acetoxy-in Gegenwart eines Solvolysemittels, wie z.B. Wasser, durch, 45 azetidin-2-on in 0,4 ml Wasser und 0,1 ml Aceton wird bei so kann direkt eine Verbindung der Formel IVa erhalten Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 0,12 ml werden. Thioessigsäure in 1,6 ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt In den Verbindungen IV bis XII, II und IVa kann eine und bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Die ReGruppe R, bzw. RA2 nach an sich bekannten Methoden in aktionsmischung wird erschöpfend mit Methylenchlorid ex-eine andere Gruppe R, bzw. RA2 übergeführt werden, wobei 50 trahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über die gleichen Methoden zur Anwendung gelangen können, wie Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zur Umwandlung dieser Substituenten in den Verbindungen Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 4:1 bis der Formel I angegeben ist. 3:2 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit

In den Verbindungen IV bis VI und II kann eine gegebe- den folgenden physikochemischen Eigenschaften. DC: Rf = nenfalls substituierte Methylidengruppe Z' durch Ozonisie- 55 0,29 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2CI2): Abrang und anschliessende Reduktion des gebildeten Ozonids, sorptionsbanden bei 2,95; 5,6; 5,9; 8,85 |i.

gemäss dem in der Stufe 2.5 beschriebenen Verfahren, in eine

Oxogruppe Z übergeführt werden. Beispiel 2

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der 2-[(4 R,S)-4-Acetylthio-2-oxo-l-azetidinylJ-2-hydroxyes-

vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von 60 sigsäure-p-nitrobenzylester.

pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine Bei Raumtemperatur werden 3,3 g (22,75 mM) (4 R,S)-4-wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Ge- Acetylthio-2oxo-azetidin mit einer Lösung von 12,9 g 2-Äth-misch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssi- oxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester in einer Mi-gen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, schung 240 ml Toluol und 60 ml Dimethylformamid versetzt, die sich zu enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. 65 Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben wird So verwendet man Tabletten oder Gelatine-Kapseln, welche die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperaden Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Lak- tur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die

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Molekularsiebe werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 chromatogra-phiert. Nach Elution von nicht umgesetzten 2-Äthoxy-2hydr-oxy-essigsäure-p-nitrobenzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,31 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,8; 5,6; 5,7; 5,87; 6,55 und 7,4 n-

Beispiel 3

2-f ( 4 R,S)-4-Acetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-triphenyl-phosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzy lester.

a) Eine Lösung von 2 g 2-[(4 R,S)-4-Acetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester in 40 ml absolutem Dioxan wird zu einer bereits 30 Minuten gerührten Lösung von 5,5 g Poly-Hünigbase in 20 ml absolutem Dioxan gegeben. Nach Zugabe einer Lösung von 1,87 ml (3,5 Äquivalente) Thionylchlorid in 30 ml absolutem Dioxan wird die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

b) Der erhaltene rohe 2-[(4 R,S)-4-Acetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in 107 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 7 g Poly-Hünigbase und 2,85 Triphenylphosphin versetzt und 15 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,24 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,67; 5,9; 6,15; 6,55; 7,42; 9,05 und 9,25 |i.

c) Die gleiche Titelverbindung kann auch erhalten werden, indem man 0,44 mM 2-[(4R,S)-4-Acetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester in einer Mischung von 2 ml Methylenchlorid und 0,2 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 1 mM Triphenylphosphin während 4 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 40 °C rührt, die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet, im Vakuum eindampft und den Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 2:3 chromatographiert.

Beispiel 4

(5 R,S) -2-Methyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenz-ylester.

Eine Lösung von 100 mg (0,167 mM) 2-[(4 R,S)-4-Acetyl-thio-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-triphenylphosphoranylidenessig-säure-p-nitrobenzylester in 50 ml absolutem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und unter Stickstoff über Nacht bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung in Form gelblicher Kristalle mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: F. 130-132°; E>C: Rf = 0,54 (Toluol Äthylacetat 2:3); UV-Spektrum (Äthanol): A,max = 308 nm (e = 10 036); 262 nm (s = 13 090); Ir-Spek-trum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,57; 5,82; 6,3; 6,55; 7,4; 7,6 und 8,3 n; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 8,25 = 2H, m; 7,65 = 2 H, m; 5,65 = 1H, q; 5,35 = 2H, m; 3,4-3,9 = 2H, m; 2,4 = 3 H, s.

Beispiel 5

( 5 R,S)-2-Methyl-2-penem-3-carbonsäure.

i) Eine Lösung von 50 mg (5 R,S)-2-Methyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 3 ml absolutem Äthylace-

5 tat wird mit 2 ml 0,2 M wässriger Natriumhydrogencarbonat-lösungund 100 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 35 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert, mit 0,7 ml 0,2 M Natri-io umhydrogencarbonatlösung und Äthylacetat nachgewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit im Vakuum vom Äthylacetat befreit. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit 5 ml 5%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten or-15 ganischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,57 und 5,95 |i; NMR-Spektrum 20 (DMSO d6/100 Mc; in ppm): 5,65 = 1H, q; 3,3-3,9 = 2H, m (+ H20); 2,28 = 3H,s.

ii) Eine Lösung von 700 mg (2,18 mM) (5 R,S)-2-Methyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 42 ml absolu-

25 tem Äthylacetat wird mit 28 ml 0,2 M wässriger Natriumhy-drogencarbonatlösung und 1 g 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 90 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert, mit 0,2 M 30 Natriumhydrogencarbonatlösung und Äthylacetat nachgewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen, mit 5 ml 5%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die 35 vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung wird aus Diäthyläther Aceton kristallisiert und hat folgende physikochemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 140-167° (un-40 scharf, Zersetzung); DC: Rf = 0,17 (Toluol-Äthylacetat 3:2 + 5% Essigsäure), IR-Spektrum (KBr): Absorptionsbanden bei 3,4; 3,6; 3,95; 5,62; 6,0; 6,37; 7,0; 7,6; 7,85; 8,15 m NMR-Spektrum wie oben.

Auf analoge Weise kann man ausgehend von einer ent-45 sprechenden optisch aktiven (5 R)- oder (5 S)-Verbindung, die optisch aktive (5 R)- bzw. (5 S)-2-Methyl-2- penem-3-car-bonsäure herstellen, die man auch durch Trennung des Race-mates mit einer optisch aktiven Base erhalten kann.

50 Beispiel 6

(5 R,S)-2-Methyl-2-penem-3-carbonsäure Natriumsalz.

Eine Lösung von 50 mg (5 R,S)-2-Methyl-2-penem-3-car-bonsäure in der äquivalenten Menge wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird im Vakuum eingedampft und am 55 Hochvakuum getrocknet.

Beispiel 7

( 4R,S) -4-Phenylacetylthio-2-oxo-azetidin.

Eine Lösung von 4,24 g (33 mM) (4R,S)-4-Acetoxy-azeti-60 din-2-on in 20 ml Wasser wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (33 mM) Phenylthioessigsäure in 33 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Die ausgefallene Titelverbindung wird abfiltriert und zweimal aus Äthylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 78°; IR-Spektrum (CH2C12),: Absorptionsbanden bei 3,0; 5,65; 5,95; 6,73; 7,15; 7,5; 7,87; 8,65; 9,21; 10,25; 10,6; 11,15 n-

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Beispiel 8

2-[(4 R,S)-4-Phenylacetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester.

Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 1,244 g (5,62 mM) (4R,S)-4-Phenylacetylthio-2-oxo-azetidin in 42 ml Toluol und 11 ml Dimethylformadid mit 2,87 g (11,24 mM) 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester versetzt. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben A4 wird die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 und 4:1 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,38 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,85; 2,95; 5,6; 5,7 (sh); 5,9; 6,55; 7,4 n. Dieses Produkt enthält noch etwas 2-Äthoxy-2-hydroxy-essig-säure-p-nitrobenzylester, kann aber ohne weitere Reinigung in die folgende Reaktion eingesetzt werden.

Beispiel 9

2-[ ( 4R,S ) -4-Phenylacetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-tri-phenyl-phosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester.

a) Eine Lösung von 522 mg (1,21 mM) 2-[(4R,S)-4-Phen-ylacetylthio-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester in 10 ml absolutem Dioxan wird zu einer bereits 30 Minuten gerührten Lösung von 1,5 g Poly-Hünigbase in 5 ml absolutem Dioxan gegeben. Nach Zugabe einer Lösung von 0,304 ml (3,5 Äquivalente) Thionylchlorid in 8 ml absolutem Dioxan wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene 2-[(4R,S)-4-Phenylacetylthio-

2-oxo-1 -azedidinal]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. DC: Rf = 0,62 (Toluol-Acetylacetat 1:1); IR-Spektrum (in CHiCl2): Absorptionsbanden bei 5,61; 5,70; 6,25; 6,55; 7,45; 9,0 ji.

b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-Phenylacetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in 25 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 481 mg Triphenylphosphin und 2 g Poly-Hünigbase versetzt und über Nacht bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1,4:1 und 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf: = 0,27 (Toluol-Äth-ylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,33; 5,70; 5,90; 6,15; 6,57; 6,68; 6,96; 7,29; 7,42; 7,90; 8,25; 8,40; 9,05; 9,25; 9,70; 9,85; 10,0 jn.

Beispiel 10

( 5R,S)-2-Benzyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzyl-ester.

Eine Lösung von 268 mg (0,167 mM) 2-[(4 R,S)-4-Phen-ylacetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-triphenylphosphoranyli-denessigsäure-p-nitrobenzylester in 75 ml absolutem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und unter Stickstoff während 36 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 115° (aus Methylenchlorid-Diäthyläther). IR-

Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,33; 3,45; 5,6; 5,83; 6,25; 6,36; 6,58; 7,45; 7,65; 8,4; 8,85; 9,45; 9,95; 11,75. NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 8,18,2H, d, J = 9 Hz; 7,58,2H, d, J = 9 Hz; 7,24,5 H, s; 5,57,1H, qu, Jcis s = 4 Hz, Jtrans = 2 Hz; 5,35,2H, Ab; 4,17; 2H, AB; 3.59, 2H,ABX; JAX = 2Hz, JBX = 4 Hz.

Beispiel 11 ( 5R,S)-2-Benzyl-2-penem-3-carbonsäure.

io Eine Lösung von 78 mg (5R,S)-2-Benzyl-2-penem-3-car-bonsäure-p-nitrobenzylester in 4,5 ml absolutem Äthylacetat wird mit 3 ml 0,2 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlö-sungund 150 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 30 Minuten unter 15 Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert und mit 2 ml 0,2 M Natriumhydrogencarbonatlösung und Äthylacetat nachgewaschen. Vom Filtrat wird die wässrige Lösung abgetrennt, mit 0,1 M wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit 20 Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Die Titelverbindung wird in Form farbloser Nadeln erhalten und hat folgende physikochemischen Eigen-25 Schäften: Schmelzpunkt 113-132°; IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,6; 6,0; 6,42; 7,45; 7,87; 8,43 p..

Beispiel 12 ( 4R,S)-4- ( 2-Furoylthio ) -2-oxo-azetidin.

30 Eine Lösung von 5,15 g (35 mM) (4R,S)-4-Acetoxyazeti-din-2-on in 20 ml Wasser wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 6,4 g (50,7 mM) Furan-2-thiocarbonsäure in 51 ml IN Natriumhydroxidlö-sung versetzt und bei der gleichen Temperatur 4 bis 6 Stunden 35 gerührt. Die Reaktionsmischung wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 4:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbin-40 dung vom Schmelzpunkt 94-95°. DC: Rf = 0,34 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,97; 5,6; 6,05; 6,37; 6,85 ji.

Beispiel 13

45 2-[ ( 4R,S)-4-(2-Furoylthio )-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydr-oxyessigsäure-p-nitrobenzy lester.

Bei Raumtemperatur werden 2,4 g (4R,S)-4-(2-Furoyl-thio)-2-oxo-azetidin mit einer Lösung von 7,6 g 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester in 150 ml T oluol und 50 38 ml Dimethylformamid versetzt. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben wird die Mischung unter Stickstoff 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrat und Wasch-55 flüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 8:2 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäuren-p-nitro-benzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Ei-60 genschaften eluiert: DC: Rf = 0,33 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,87; 5,52; 5,6; 6,05; 6,55; 6,85 und 7,42 ji.

65

Beispiel 14

2-[( 4R,S)-4-(2-Furoylthio )-2-oxo-l-azetidinyl]-2-tri-phenyl-phosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester.

a) Eine Lösung von 4,9 g 2-[(4R,S)-4-(2-Furoylthio)-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester in

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20

90 ml absolutem Dioxan wird zu einer bereits 30 Minuten gerührten Lösung von 18g Poly-Hünigbase in 45 ml absolutem Dioxan gegeben. Nach Zugabe einer Lösung von 3,45 ml Thionylchlorid in 30 ml absolutem Dioxan wird die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,57; 6,02; 6,55; 7,4; 8,9; 11,4 h.

b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-(2-FuroyIthio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in 216 ml absolutem Dioxan gelöst, zusammen mit 18 g Poly-Hünigbase 30 Minuten unter Stickstoff gerührt und nach Zugabe von 6,15 g Triphenylphosphin weitere 15 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 8:2 und 7:3 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,35 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,67; 6,02; 6,15; 6,57; 7,42; 9,02; 9,25 und 9,85 \i.

20

Beispiel 15

(5R,S) -2-Fur-2-yl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzy lester.

EineLösungvon 1 g(l,54mM)2-[(4R,S)-4-(2-Furoyl-thio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-triphenylphosphoranylidenes-sigsäure-p-nitrobenzylester in 450 ml absolutem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und unter Stickstoff 48 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an 50 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung in Form gebildeter Kristalle mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 161-163° (Diäthyläther-Methylenchlorid); DC: Rf = 0,64 (Toluol-Äthylacetat 2:3; IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,57; 5,85; 6,55; 7,42; 7,62; 8,2; 8,35 und 8,5 H; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 8,22 = 2H, m; 7,75-7,5 = 4H, m; 6,55 = 1H; dd; 5,68 = 1H, dd; 5,37, 2H,m; 3,7 = 2H,m.

Beispiel 16

(5R.S) -2-Fur-2-yl-2-penem-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 100 mg (5R,S)-2-Fur-2-yl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 6 ml absolutem Äthylacetat wird mit 4 ml 0,2 N wässriger Natriumhydrogencarbonat-lösung und 200 gmg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 75 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert, mit 0,2 N Natrium-hydrogencarbonatlösung und Äthylacetat nachgewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen, mit 5%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,34 (Toluol-Äthylacetat-Essig-säure 60:40:5) IR-Spektrum (KBr): Absorptionsbanden bei 3,35-3,55; 5,6; 5,95; 6,57; 7,07; 7,7; 7,82; 8,15; 8,35 \i; NMR-Spektrum (DMSO d6/100 Mc; in ppm); 7,9,1H, m; 7,6,1H, m; 6,74; 1H, m; 5,75,1H, m; 4,0-3,4,2H, m.

Beispiel 17

(4R,S)-4-( 3-Dimethylaminobenzoylthio ) -2-oxoazetidin.

25

Eine Lösung von 616 mg (4,77 mM) (4R,S)-4-Acetoxy-azetidin-2-on in 13 ml Wasser wird bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von 864 mg (4,77 mM) 3-Dimethylaminothioben-zoesäure in 4,77 ml I N Natriumhydroxidlösung und 5 ml s Tetrahydrofuran versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1, 4:1 und 2:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Meth-ylenchlorid-Pentan in Form grün-gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 117° erhalten wird. IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 3,5; 5,63; 6,03; 6,25; 6,68,7,0; 15 7,40; 8,28; 8,62; 10,22; 10,82; 11,10 (x.

Beispiel 18

2-[4R,S) -4- (3-Dimethylaminobenzoylthio ) -2-oxo-l -aze-tidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester.

Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 305 mg (1,38 mM) (4R,S)-(3-Dimethylaminobenzoylthio)-2-oxo-azetidin in einer Mischung von 8 ml Toluol und 2 ml Dimethylform-amid mit 714 mg (2,8 mM) 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester versetzt. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben A4 wird die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol und Toluol-Äth-ylacetat 9:1 und 4:1 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetzten 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitro-benzylester wird die Titelverbindung eluiert, die noch etwas 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester enthält, aber ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt werden kann: DC: Rf = 0,33 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,86; 3,42; 5,62; 5,69; 6,03; 6,23; 6,54; 7,41; 8,25; 9,15; 10,20; 10,83; 11,22 (i. Umkristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyläther ergibt 4o die reine Titelverbindung in Form rotgelber Plättchen vom Schmelzpunkt 148°.

Beispiel 19

2-[ (4R,S)-4-(3-Dimethylaminobenzoylthio )-2-oxo-l-aze-45 tidinylJ-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester.

Eine Lösung von 699 mg 2-[(4R,S)-4-(3-Dimethylamino-benzoylthio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-ni-trobenzylester in 10 ml absolutem Dioxan wird zu einer bereits 30 Minuten gerührten Lösung von 2 g Poly-Hünigbase 50 in 7,5 ml absolutem Dioxan gegeben. Nach langsamer Zugabe von 0,38 ml (3,5 Äquivalente) Thionylchlorid wird die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Die erhaltene Titel-55 Verbindung wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. DC: Rf = 0,62 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR- . Spektrum (in CH2Clo): Absorptionsbanden bei 3,4; 5,62; 5,67; 6,0; 6,25; 6,55; 6,68; 7,45; 7,65; 8,30; 8,50; 9,0; 10,4; 10,85; 11,75 ji.

60

Beispiel 20

2-[ ( 4R,S)-4-(3-Dimethylaminobenzoylthio)-2-oxo-l-azetidinylJ-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-p-nitro-benzylester.

65 Eine Lösung von 747 mg des erhaltenen rohen 2-[(4R,S)~ 4-(3-Dimethylaminobenzoylthio)-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylesters in 30 ml absolutem Dioxan wird mit 2 g Poly-Hünigbase und 614 mg Triphenyl-

21

646173

phospin versetzt und über Nacht bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 und 4:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung als grüngelbes Öl mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC Rf = 0,23 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,45; 5,69; 6,02; 6,23; 6,57; 6.68; 6,97; 7,42; 8,28; 9,03; 9,25; 10,83 \i organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1,4:1 und 7:3 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden phy-5 sikochemischen Eigenschaften. DC: Rf = 0,23 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 3,40; 5,6; 5,77; 5,88; 6,95; 7,10; 7,30; 7,42; 8,10; 8,30; 8,60; 9,35; 10,20; 10,55; 11,15 ja..

10

Beispiel 21

( 5R,S)-2-( 3-Dimethylaminophenyl)-2-penem-3-carbon-säure-p-nitrobenzy lester.

Eine Lösung von 448 mg (0,64 mM) 2-[(4R,S)-4-(3-Di-methylaminobenzoylthio)-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-triphenyl-phosphoranylidenessigsäure-p-nitrobenzylester in 100 ml absolutem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydro-chinon versetzt und unter Stickstoff während 90 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt 77° (aus Methylenchlorid-Diäthyl-äther-Pentan); DC: Rf = 0,55 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,45; 5,6; 5,86; 6,25; 6,62; 6,72; 7,40; 7,68; 8,39; 8,45; 8,53; 9,10; 9,75; 10,05; 11,8 h; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 8,06, 2H, d, J = 10Hz; 7,25,4H, m; 6,75,2H, d, J = 10Hz; 5,75, 1H, dd, J, = 4Hz, J2 = 2 Hz; 5,18,2H, AB, J = 14Hz; 3,9, 1H, dd, J, = 16 Hz, J2 = 4 Hz; 3,56,1H, dd, J, = 16 Hz, J2 = 2Hz; 2,88,6H, s.

Beispiel 22

(5R,S)-2-( 3-Dimethylaminophenyl) -2-penem-3-carbon-säure.

Eine Lösung von 65 mg (0,15 mM) (5R,S)-2-(3-Dimethyl-aminophenyl)-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 4 ml absolutem Äthylacetat wird mit 3 ml 0,2 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlösungund 150 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 60 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert, mit 2 ml 0,2 M Natriumhydrogencarbonatlösung und Äthylacetat nachgewaschen. Vom Filtrat wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Die gewaschene wässrige Lösung wird mit 5%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,4; 5,57; 5,77; 5,95; 6,25; 6,70; 7,40; 8,08; 8,28; 8,80; 9,05; 10,05 \i.

Beispiel 23

( 4R,S)-4-( 3-Carbomethoxypropionylthio )-2-oxo-azeti-

din.

Eine Lösung von 996 mg (7,48 mM) (4R,S)-4-Acetoxy-azetidin-2-on in 5 ml Wasser wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,11 g (7,48 mM) 1 -Thiobern-steinsäure-4-monomethylester in 7,48 ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionslösung wird durch Zugabe von IN Natriumhydroxidlösung auf pH8 gestellt und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten

Beispiel 24

2-[ ( 4R,S)-4- (3-Carbomethoxypropiony Ithio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester.

Bei Raumtemperatur werden 266 mg (1,23 mM) (4R,S)-4-(3-Carbomethoxypropionylthio)-2-oxo-azetidin mit einer Lö-15 sung von 625 mg (2 Aequ.) 2-Äthoxy-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester in 8 ml Toluol und 2 ml Dimethylformamid versetzt. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben A4 wird die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe werden abfil-20 triert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1,4:1 und 7:3 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy-2-hydroxy-essig-säure-p-nitrobenzylester wird die Titelverbindung mit den 25 folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,20 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,85; 3,4; 5,65; 5,75; 5,95; 6,60; 7,45; 8,30; 9,15 fi.

30 Beispiel 25

2-[ ( 4R,S)-4- (3-Carbomethoxypropiony lthio)-2-oxo-l-azetidinylJ-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitro-benzylester.

35 a) Eine Lösung von 446 mg (1,05 mM) 2-[(4 R,S)-4-(3-Carbomethoxypropionylthio)-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-hydr-oxyessigsäure-p-nitrobenzylester in 8 ml absolutem Dioxan wird zu einer Lösung von 2 g Poly-Hünigbase in 7 ml absolutem Dioxan gegeben. Nach Zugabe einer Lösung von 0,26 ml 40 (3,5 Äquivalente) Thionylchlorid in 8 ml absolutem Dioxan wird die Reaktionsmischung 100 Minuten bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der rohe 2-[(4R,S)-4-(3-Carbomethoxypropinylthio)-2-oxo-l-azetidin-45 yl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester, DC: Rf = 0,47 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,40; 5,65; 5,80; 5,95; 6,60; 7,45; 7,65; 8,15; 8,35; 8,50; 9,40; 10,0; 11,4 h, wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.

b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-(3-Carbomethoxypro-pionylthio)-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-chloressigsäure-p-nitro-benzylester wird in 25 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 2 g Poly-Hünigbase und 433 mg Triphenylphosphin versetzt und über Nacht bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünig-55 base wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1,4:1 und 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf 60 = 0,1 (Toluol-Äthylacetat 1:1) IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,40; 5,70; 5,95; 6,20; 6,60; 7,00; 7,45; 7,90; 8,30; 9,05 und 9,30 |x.

Beispiel 26

65 (5R,S)-2-(2-Carbomethoxyäthyl)-2-penem-3-car-bonsäure-p-nitrobenzy lester.

Eine Lösung von 272 mg (0,41 mM) 2-[(4R,S)-4-(3-Car-bomethoxypropionylthio)-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-triphenyl-

50

646 173

22

phosphoranylidenessigsäure-p-nitrobenzylesterin 100 ml absolutem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydroxy-chinon versetzt und unter Stickstoff zwei Tage bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 und 9:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 125° (aus Methylen-chlorid-Diäthyläther); DC: Rf = 0,47 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,30; 3,45; 5,60; 5,78; 5,85; 6,33; 6,56; 7,45; 7,65; 8,35; 8,80; 9,50 \i; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 8,28,2H, d, J = 9Hz; 7,65; 2H, d, J = 9Hz; 5,70,1H, dd, J, = 2Hz, J2 = 4Hz; 5,40,2H, AB, J = 14Hz; 3,85,1H, ABX, J, = 16Hz, J2 = 4Hz; 3,74; 3H, s; 3,55; 1H, ABX, J, = 16Hz, J2 = 2Hz; 3,20,2H; 2,64; 2H.

Beispiel 27

( 5R,S)-2-(2-Carbomethoxyäthyl)-2-penem-3-carbon-säure.

Eine Lösung von 50 mg (5R,S)-2-(2-Carbomethoxy-äth-yl)-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 3 ml absolutem Äthylacetat wird mit 3 ml 2 M wässriger Natriumhy-drogencarbonatlösung und 150 mg 10%igem Palladium/ Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 60 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert, mit 2 ml 2 M Natriumhydrogencarbonatlösung und Äthylacetat nachgewaschen und von Filtrat und Waschflüssigkeit die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Lösung wird einmal mit Diäthyläther gewaschen, mit 5%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: IR-Spektrum (CH2C12),: 3,45; 5,57; 5,75; 5,95; 6,35; 7,0; 7,70; 8,35; 8,50; 9,50 h; UV-Spektrum in Äthanol: Xmax bei 262 und 304 nm.

Beispiel 28

(4R,S)-4-Benzoylthio-2-oxo-azetidin.

Eine Lösung von 5,15 g (40 mM) (4R,S)-4-Acetoxy-azeti-din-2-on in 20 ml Wasser wird bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von 5,5 g (40 mM) Thiobenzoesäure in 40 ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf pH ca. 7 gestellt und über Nacht gerührt. Die ausfallende Titelverbindung wird abfiltriert, mit kaltem Wasser alkalifrei gewaschen und aus Methylenchlorid /Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt: 104-105°; DC: Rf = 0,56 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,92; 5,57; 5,95; 6,20; 6,27; 8,22; 8,45; 10,85; 11,10 \i.

Beispiel 29

2-[ ( 4R,S)-4-Benzoylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzy lester.

Eine Lösung von 2,35 g (11,38 mM) (4R,S)-4-Benzoyl-thio-2-oxo-azetidin und 6,45 g 2-Äthoxy-2-hydroxyessigsäu-re-p-nitrobenzylester in einer Mischung von 120 ml trockenem Toluol und 30 ml Dimethylformamid wird mit frisch getrockneten Molekularsieben versetzt und unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Molekular siebe werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 und 3:1 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy-2-hydroxy-essig-säure-p-nitrobenzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,56 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,85; 5,6; 5,67; 5,95; 6,00; 6,52; 7,40; 8,25; 9,00; 9,15; 10,00; 11,70 \i.

5

Beispiel 30

2-[ ( 4R,S)-4-Benzoylthio-2-oxo-l-azetidinylJ-2-triphenyl-phosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester.

a) Eine Lösung von 3 g 2-[4R, S)-4-Benzoylthio-2-oxo-l-io azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester in 50 ml

Dioxan wird zu einer Mischung von 10 g Poly-Hünigbase in 50 ml Dioxan gegeben. Nach Zugabe einer Lösung von 3 ml Thionylchlorid in 50 ml Dioxan wird die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Poly-Hünigbase 15 wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-Benzoylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in 100 ml Dioxan gelöst, mit 10 g Poly-Hünigbase und 3,5 g Triphenylphosphin versetzt und 15 Stunden bei 50° gerührt. Die

20 Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 und 3:2 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physiko-chemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,28 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spek-25 trum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,67; 6,00; 6,15; 6,55; 7,42; 8,30; 9,05; 9,25 und 11,05 (i.

Beispiel 31

(5R,S) -2-Phenyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzyl-

30

ester.

Eine Lösung von 2,40 g (3,63 mM) 2-[(4R,S)-4-Benzoyl-thio-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-triphenyl-phosphoranyliden-essig-säure-p-nitrobenzylester in 800 ml trockenem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und wäh-35 rend zwei Tagen bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle mit folgenden physikochemischen Eigenschaften. F. 182-183° (aus Methylen-chlorid/Diäthyläther); DC: Rf = 0,67 (Toluol-Äthylacetat 1:1); UV-Spektrum (Äthanol): Ä,max = 258 nm (s = 17 256); 327 nm (s = 8112); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,55; 5,82; 6,55; 7,40; 7,65; 8,35; 8,45; 9,15; 9,851x; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 8,10, d, 45 J = 9Hz, 2H; 7,38, m, 7H; 5,78, qu, J=4Hz, J2=2Hz, 1H; 5,29, d, J= 14Hz, 1H; 5.12, j = 14Hz, 1H; 3,88, qu, J= 16Hz, J2 = 4Hz, 1H; 3,60, qu, J, = 16 Hz, J2 = 2Hz, 1H.

40

50

Beispiel 32 (5 R,S) -2-Phenyl-2-penem-3-carbonsäure.

Eine Suspension von 200 mg (5R,S)-2-Phenyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 12 ml Äthylacetat und 8 ml 0,2 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit Stickstoff gespült, mit 350 mg 10%igem Palladium/Kohle 55 Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 1 Stunde und 30 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert, mit 2 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat nachgewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt. Die wässrige Phase 60 wird abgetrennt, mit 5%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 127-128° (aus Aceton/Diäth-yläther); UV-Spektrum (Äthanol): A,max = 323 mji (s = 7310); 246 m|j. sh (s = 9570); 235 m|i (s = 10 470): IR-Spektrum

65

23 646173

(KBr); Absorptionsbanden bei 3,50; 5,60; 6,00; 6,45; 6,72; 20 ml trockenem Dioxan gelöst, mit 2 g Poly-Hünigbase und

6,97; 7,67; 7,85; 8,27; 9,65; 11,05; 13,10; 13,30; 13,95; 14,45h; 0,5 Triphenylphosphin versetzt und über Nacht bei 50° ge-

NMR-Spektrum (CDC13/100Mc; in ppm): 7,42, m, 5H; 5,78, rührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im qu, J|=4Hz, J2 = 2Hz,lH; 3,88, qu, Ji = 16Hz, J2 = 4Hz, 1H; Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit

3,60, qu, J, = 16Hz, J2 = 2Hz, 1H. s Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physiko-chemischen

Beispiel 33 Eigenschaften: DC: Rf = 0,15 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-

(4R,S)-4-Acetoxyacetylthio-2-oxo-azetidin. Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,70; 6,15; 6,55;

Eine Lösung von 8,5 g (0,065 Mol) (4R,S)-4-Acetoxyaze- 6,98; 7,45; 8,20; 8,85; 9,05

tidin-2-on in 50 ml Aceton wird mit einer vorgekühlten Lö- 10

sungvon 13,4g(0,l Mol) Acetoxy-thioessigsäurein 100ml Beispiel36

IN Natriumhydroxidlösung versetzt und bei Raumtempera- (5R,S)-Acetoxymethyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitro-

tur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 3 benzylester.

mal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten orga- Eine Lösung von 0,656 g (1 mM) 2-[4R,S)-4-Acetoxyacet-

nischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und 15 ylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-triphenylphosphoranyliden-es-

im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel sigsäure-p-nitrobenzylester in 100 ml trockenem Toluol wird mit Toluol-Äthylacetat 4:1 chromatographiert und ergibt die mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und

Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Ei- während 36 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird genschaften: DC: Rf = 0,34 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR- im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit

Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,6; 5,72; 20 Toluol-Äthylacetat 9:1 chromatographiert. Man erhält die

5,9; 8,20 h- Titelverbindung in Form farbloser Kristalle mit folgenden

Die als Ausgangsmaterial verwendete Acetoxythioessig- physikochemischen Eigenschaften: F. 127-128° (aus Methylsäure kann wie folgt hergestellt werden: enchlorid/Diäthyläther); DC: Rf = 0,53 (Toluol-Äthylacetat Durch eine eiskalte Lösung von 6,11 g(0,l Mol) Kalium- 1:1); UV-Spektrum (Äthanol): Xmûx = 319 nm (e = 9173); 262 hydroxid in 3 ml Wasser und 55 ml Äthanol wird während 45 25 nm (e = 11 897); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsban-Minuten Schwefelwasserstoff geleitet. Zu der erhaltenen eis- den bei 5,60; 5,75; 5,85; 6,30; 6,55; 7,45; 7,60; 8,20 n; NMR-kalten Lösung von Kaliumhydrogensulfid wird unter Rühren Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 2,14, s, 3H; 3,58, dd, innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 3,73 g (0,027 Mol) JA=16Hz, JB = 2Hz, 1H;3,84, dd, JA=16Hz, Jc = 4Hz, 1H; Acetoacetylchlorid in 20 ml trockenem Dioxan getropft. 5,00-5,60, zwei überlappende AB Quartette, 4H; 5,72, qu, Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die 30 JB=2Hz; Jc = 4Hz, 1H; 7,63, d, J=8Hz, 2H; 8,22, d, Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert, mit gekühl- J=8Hz, 2H.

ter 2N Schwefelsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft Beispiel 37 und die erhaltene Acetoxy-thioessigsäure ohne weitere Reini- (5R,S)-2-Acetoxymethyl-2-penem-3-carbonsäure.

gung in die obige Reaktion eingesetzt. 35 Eine Lösung von 100 mg (0,26 mM) (5R,S)-2-Acetoxy-

methyl-2-penem-3-carbonsäure-pnitrobenzylester in 6 ml

Beispiel 34 Äthylacetat wird mit 4 ml 0,2 M wässriger Natriumhydrogen-

2-[ ( 4R,S)-4-Acetoxyacetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]- carbonatlösung und 200 mg 10%igem Palladium/Kohle Ka-

2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester. talysator versetzt und bei Normaldruck während 40 Minuten

Eine Lösung von 0,44 g (2,17 mM) (4R,S)-Acetoxyacetyl- 40 unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über thio-2-oxo-azetidin und 1,23g 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäu- Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert. Die wässrige re-p-nitrobenzylester in einer Mischung von 25 ml Toluol und Phase wird mit 10 ml 50%iger wässriger Zitronensäurelösung

5 ml Dimethylformamid wird mit frisch getrockneten Mole- angesäuert und mit 3 mal 20 ml Methylenchlorid extrahiert,

kularsieben versetzt und unter Stickstoff über Nacht bei Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, fil-

Raumtemperatur und anschliessend während 4 Stunden bei 45 triert, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum ge-

50° gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert und das trocknet. Die erhaltene Titelverbindung hat folgendephysi-

Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird kochemische Eigenschaften: DC: Rf = 0,16 (Toluol-Äthyl-

im Hochvakuum getrocknet und an Silikagel mit Toluol-Äth- acetat-Essigsäure 60:40:5); UV-Spektrum (Äthanol): =

ylacetat 9:1 bis 4:1 chromatographiert. Nach Elution von 312 und 247 mu; IR-Spektrum (KBr): Absorptionsbanden nicht umgesetztem 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitro- 50 bei 3,45 b; 5,60; 5,72; 6,00; 6,40; 6,85; 7,25; 7,60; 7,80; 8,20; benzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physi- 8,30; 9,65 ja.; NMR-Spektrum (DMSO d6 /lOOMc; in ppm):

kochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,31 (Toluol- 2,00, s,3H; 3,4, dd,JA = 16Hz;JB=2Hz; 1H;3,74, dd, JA=16 Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12); Absorptionsbanden Hz, Jc = 4Hz, 1H; 5,04, d, J= 15Hz, 2H; 5,63, qu, JB = 2Hz,

bei 2,9; 5,6; 5,7; 5,90; 6,25; 6,55; 7,45; 8,25 \i. 5j Jc=4Hz, 1H.

Beispiel 35 Beispiel 38

2-[ (4R,S)-4-Acetoxyacetylthio-2-oxo-l-azetidinylJ -2-tri- (4R,S)-4-Hexanoylthio-2-oxo-azetidin. phenyl-phosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester. Eine eisgekühlte Lösung von 2,58 g (20 mM) (4R,S)-4-

a) Eine gerührte Mischung von 0,82 g (2 mM) 2-[(4R,S)- Acetoxyazetidin-2-on in 10 ml Dioxan wird tropfenweise mit 4-Acetoxyacetylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxyessigsäu- einer in der Kälte bereiteten Lösung von 2,64 g (20 mM) re-p-nitrobenzylester und 2 g Poly-Hünigbase in 20 ml trocke- Thiohexansäure in 10 ml 2N Natriumhydroxidlösung vernein Dioxan wird mit einer Lösung von 0,26 ml Thionyl- setzt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Re-chlorid in 5 ml Dioxan versetzt. Die Reaktionsmischung wird aktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Poly-Hünig- 65 vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat base wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-Acetoxyacetyl-thio-2- wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat chromatographiert oxo-l-azetidinyl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physiko-

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24

15

chemischen Eigenschaften. DC: Rf = 0,43 (Toluol-Äthylace-tat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,00; 5,65; 5,85 |i.

Beispiel 39

2-[(4R,S)-4-Hexanoylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydr-oxyessigsäure-p-nitrobenzylester.

Bei Raumtemperatur werden 2,38 g (11,84 mM) (4R,S)-4-Hexanoylthio-2-oxo-azetidin und 6 g 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester in einer Mischung 120 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben wird die Mischung unter Stickstoff 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 4:1 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester wird die rohe Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,47 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,85; 5,65; 5,75; 5,85,6,25; 6,58; 7,45 \i.

Beispiel 40

2-[ ( 4R,S) -4-H.exanoylthio-2-oxo-l-azetid.inyl]-2-tri-phenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester.

a) Eine Lösung von 6,70 g 2-[(4R,S)-4-Hexanoylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylesterin 100 ml Dioxan wird zusammen mit 15 g Poly-Hünigbase gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 6 ml Thionyl- 30 chlorid in 50 ml Dioxan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Poly-Hü-nigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

35

b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-Hexanoylthio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in 150 ml Dioxan gelöst, mit 15 g Poly-Hünigbase und 6 g Triphenylphosphin versetzt und über Nacht bei 50° gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einge- 40 dampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,33 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,70; 5,9; 6,15; 6,57; 6,96; 7,45; 9,05; 9,25 H-

Beispiel 42 (5R,S)-2-Pentyl-2-penem-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 800 mg (2,1 mM), (5R, S)-2-Pentyl-2-pe-nem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 48 ml Äthylacetat 5 wird mit 32 ml 0,2 M wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 1,60 g 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 60 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert. Die wässrige Phase wird mit 10 80 ml 5%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung wird aus Diäthyläther umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 99-100°; UV-Spektrum (Äthanol):

Ä-max = 307 mja. (s = 5321); 257 m(i(s = 3712; IR-Spekrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,75-4,25 (b); 5,60; 5,97; 6,40; 7,05; 7,70; 8,25; 8,32 h; NMR-Spektrum (CDC13/100 Mc, in ppm): 8,20, b, 1H; 5,63; qu, Jcis = 4Hz, Jtrans = 2Hz, 1H; 20 3,80; qu, Jgem= 16Hz, Jcis=4Hz, 1H, 3,46, qu, Jgem = 16Hz, Jtrans=2Hz, 1H; 283, m, Jgem= 14Hz, Jh,ch2=7Hz, 2H; 1,10-1,80, m,6H; 0,89, t, 3H.

25

45

50

Beispiel 41

(5R,S)-2-Pentyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzyl-ester.

Eine Lösung von 4,4 g (6,7 mM) 2-[(4R,S)-4-Hexanoyl-thio-2-oxo-l-azetidinyl]-2-triphenyl-phosphoranyliden-essig-säure-p-nitrobenzylester in 2 Liter trockenem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und zwei Tage bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ab-55 gedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthyl-acetat 19:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,68 (Toluol-Äthylacetat 1:1); UV-Spektrum (Äthanol): Xmax = 310 nm (e = 9759); 270 nm (e = 13 593); IR- 60 Spektrum (CH2 Cl2): Absorptionsbanden bei 5,60; 5,85; 6,35; 6,57; 7,43; 7,65 ; 8,37 und 9,05 |i; NMR-Spektrum (in CDClj/100 Mc; in ppm): 8,20, d, J = 8Hz, 2H; 7,60, d, J = 8Hz, 2H; 5,62, qu, Jcis= 4Hz, Jtrans=2Hz, 1H; 5,44, d, J= 14Hz, 1H; 5,20; d, J= 14Hz, 1H; 3,80, qu, J= 16Hz, Jcis=4Hz, 1H; 3,48, qu, J = 16Hz, Jtrans=2Hz, 1H; 2,84, m, J= 14Hz, J = 7Hz, 2H, 1,10-1,70, m, 6H; 0,88, t, 3H.

65

Beispiel 43

(4R,S)-4-tert.-Butylthioacetylthio-2-oxo-azetidin.

Eine Lösung von 3,79 g (28,3 mM) (4R,S)-4-Acetoxyaze-tidin-2-on in 15 ml Dioxan wird unter Kühlen tropfenweise mit einer in der Kälte bereiteten Lösung von 5,74 g (35 mM) tert.-Butylthio-thioessigsäure in 35 ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 3:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften. DC: Rf = 0,39 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12); Absorptionsbanden bei 2,97, 3,42; 5,65,5,87; 8,62; 10,22 \i.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Thiocarbonsäure wird wir folgt erhalten:

Eine Mischung von 50 ml Pyridin und 150 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Kühlen mit Schwefelwasserstoff gesättigt und innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 10 g (0,06 Mol) tert.-Butylthioacetylchlorid in 50 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Durchleiten von Schwefelwasserstoff auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Nach Ansäuern mit 2N Schwefelsäure wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die obige Reaktion eingesetzt.

Beispiel 44

2-[ (4R,S)-4-tert.-Butylthioacetylthio-2-oxo-l-azetidin-yl]-2-hydroxy essigsäur e -p-nitrobenzy lester. - -—r

Eine Lösung von 4,8 g (20,5 mM) (4R,S)-4-tert-Butylthio-acetylthio-2-oxo-azetidin und 11,6 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester in einer Mischung 250 ml trok-kenem Toluol und 55 ml Dimethylformamid wird mit frisch getrockneten Molekularsieben versetzt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 4:1 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC:

25 646173

Rf= 0,38 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): (Äthanol): ^max 314 mp. (e = 3918); 259 mu (3667); (IR-Spek-

Absorptionsbanden bei 2,85; 5,62; 5,70; 5,95; 6,22; 6,55; 7,42; tram (KBr): Absorptionsbanden bei 2,95,3,40; 3,95; 5,60;

8,30,9,25 und 11,75 ji. 6,02; 6,47; 6,95; 7,52; 7,87; 8,20; 14,05 h; NMR-Spektrum

(DMSO d6/100 Mc; in ppm): 5,62, qu, Jcis = 4Hz,

Beispiel 45 5 Jtrans = ~ 2Hz, 1H; 4,20, d, Jgem = 14Hz, 1H; 3,83, d,

2-[(4R,S)-4-tert.-Butylthioacetylthio-2-oxo-l-azetidin- Jgem= 14Hz, 1H; 3,80, Jgem = 16Hz, Jc;s = 4Hz, IH; 3,44, qu, ylJ-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester Jgem= 16Hz, Jtrans= ~ 2Hz, 1H; 1,30, s, 9H.

a) Eine Mischung von 9,46 g 2-[(4R,S)-4-Acetylthio-2-

oxo- l-azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester, Beispiel 48

verunreinigt durch etwas 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-ni- 10 (4R,S)-4-(4-p-Nitrobenzyloxycarbonylamino-butyryl-

trobenzylester, und 15,2 g Poly-Hünigbase in 180 ml Dioxan thio)-2-oxo-azetidin.

wird 30 Minuten gerührt und mit einer Lösung von 2,6 ml Eine vorgekühlte Lösung von 1,1 g (8,52 mM) (4R,S)-4-

Thionylchlorid in 50 ml Dioxan versetzt. Die Reaktionsmi- Acetoxyazetidin-2-on in 10 ml Dioxan wird tropfenweise mit schung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Po- einer in der Kälte bereiteten Lösung von 2,98 g (10 mM) 4-p-

ly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum ein- 15 Nitrobenzyloxycarbonylamino-thiobuttersäure in 10 ml IN

gedampft. Natriumhydroxidlösung versetzt und bei Raumtemperatur b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-tert.-Butylthioacetyl- ll/i Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird erschöp-thio-2-oxo-1 -azetidnyl]-2-chloressigsäure-p-nitrobenzylester fend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organi-wird in 200 ml Dioxan gelöst, mit 15 g Poly-Hünigbase und sehen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im 6,125 g Triphenylphosphin versetzt und 16 Stunden bei 50° 20 Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat Toluol-Äthylacetat 9:1,7:2 und 1:1 chromatographiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemi-mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 4:1 chromatographiert und er- sehen Eigenschaften. DC: Rf = 0,33 (Toluol-Äthylacetat gibt die Titelverbindung mit den folgenden physiko-chemi- 1:2); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; sehen Eigenschaften: DC: Rf = 0,27 (Toluol-Äthylacetat 25 5,65; 5,80; 5,92; 6,25; 6,60; 7,45 und 8,15 [t.

1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,40; Die als Ausgangsmaterial verwendete Thiocarbonsäure

5,65,5,95; 6,12; 6,55; 7,40; 8,00; 8,20 |i. wird wie folgt erhalten:

a) Eine Lösung von 10,30 g (0,1 mM) 4-Aminobutter-

Beispiel 46 säure wird in 300 ml 1N Natriumhydroxidlösung mit einem (5R,S)-2-tert.-Butylthiomethyl-2-penem-3-carbonsäure-p- 30 Eisbad tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung nitrobenzylester. von 25,87 (0,12 mM) p-Nitrobenzyl-chloroformat in 100 ml

Eine Lösung von 2,57 g (3,75 mM) 2-[(4R,S)-4-tert.-But- trockenem Dioxan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3

ylthio-2-oxo-1 -azetidinyl]-2-triphenylphosphoranyliden- Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat gewa-

essigsäure-p-nitrobenzylester in 800 ml trockenem Toluol sehen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 4-p-

wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt 35 Nitrobenzyloxycarbonylaminobuttersäure wird abfiltriert und 17 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im und aus Äthylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt

Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit 145-146°.

Toluol-Äthylacetat 9:1 chromatographiert. Man erhält die b) Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 2,82 g (10 Titelverbindung nach Kristallisation aus Methylenchlorid/ mM) 4-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminobuttersäure in 50 ml Petroläther mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: trockenem Methylenchlorid werden nacheinander 2,2 g (20 F. 150-152°; DC: Rf = 0,59 (Toluol-Äthylacetat 1:1); UV- mM) Triäthylamin und eine Lösung von 1,4 ml (10 mM) IsoSpektrum (Äthanol): A,max = 323 nm (e = 8084); 263 nm (s = butylchloroformat in 20 ml trockenem Methylenchlorid zuge-13 313); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei tropft. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde gerührt und 3,37; 5,60; 5,85; 6,58; 7,45; 7,65; 8,45; 8,85 |i; NMR-Spek- anschliessend während 2 Stunden ein starker Schwefelwassertrum (in CDCI3/IOO Mc; in ppm): 8,20, d, J = 8Hz, 2H; 7,60, 4 stoffstrom durchgeleitet. Nach Ansäuern mit 2N Schwefel-d, J = 8Hz, 2H; 5,61, qu, Jcis = 4Hz, Jtrans = 2Hz, 1H; 5,46, säure wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und d, Jgem = 14Hz, 1H; 5,24, d, Jgem = 14Hz, 1H; 4,08, d, Jgem = im Vakuum eingedampft. Die erhaltene 4-p-Nitrobenzyloxy-14Hz, 1H; 3,86,d, Jgem = 14Hz, 1H; 3,80, m, Jgem = 16Hz, Jcis carbonylamino-thiobuttersäure kann ohne weitere Reinigung = 4Hz, 1H; 3,52, m, Jgem = 16Hz, Jtrans = 2Hz, 1H; 1,32, s. weiterverarbeitet werden.

9H.

Beispiel 49

Beispiel 47 2-[( 4R,S)-4-(4-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminobutyryl-

( 5R,S)-2-tert.-Butylthiomethyl-2-penem-3-carbonsäure. thio ) - 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-p-nitrobenz-

Eine Lösung von 116 mg (0,28 mM) (5R,S)-2-tert.But- ylester.

ylthiomethyl-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 55

10 ml Äthylacetat wird mit 3,6 ml 0,2 M wässriger Natrium- Bei Raumtemperatur werden 2,724 g (7,42 mM) (4R,S)-

hydrogencarbonatlösung und 183 mg 10%igem Palladium/ 4(4-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminobutyrylthio)- 2 -oxo-Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 60 azetidin und 4,35 g 2-Äthoxy- 2 -hydroxy-essigsäure-p-nitro-

Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung benzylester in 120 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert. Die 60 gelöst. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsie-

wässrige Phase wird mit Diäthyläther gewaschen, mit 5%iger ben wird die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methyl- Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei enchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natri- 50° gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, das Filtrat umsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Silika-

im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung gel mit Toluol-Äthylacetat 9:1,8:1 und 1:1 chromatogra-

hat folgende physikochemischen Eigenschaften: Schmelz- phiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy- 2-

punkt 132-133° (aus Aceton-Diäthyläther); UV-Spektrum hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester wird die Titelverbin-

646 173

26

dung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,23 (Toluol-Äthylacetat 1:2), IR-Spek-trum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,65; 5,75; 5,82; 6,25; 6,60; 7,45; 8,25; 9,05 und 11,75 ji.

Beispiel 50

2-f (4R,S)-4-(4-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminobutyryl-thio)-2 -oxo-l-azetidinyl]-2-triphenylphosphoranylidenessig-säure-p-nitrobenzylester.

a) Zu einer Mischung von 3,676 (,6,38 mM) 2-[(4R,S)-4-(4-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminobutyrylthio)- 2 -oxo-

1-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester und 8 g Poly-Hünigbase in 50 ml absolutem Dioxan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 4 ml Thionylchlorid in 25 ml absolutem Dioxan getropft. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt, die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

b) Der erhaltene rohe -2- [(4R,S)-4-(4-p-Nitrobenzyloxy-carbonylaminobutyrylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -chlores-sigsäure-p-nitrobenzylester wird in 100 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 9 g Poly-Hünigbase und 3 g Triphenylphosphin versetzt und über Nacht bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1,8:2 und 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physiko-chemischen Eigenschaften: IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,70; 5,80; 5,95; 6,25; 6,60; 7,00; 7,45; 8,15; 8,95; 9,05 und 9,25 h.

Beispiel 51

(5R,S)-2-(3-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropyl) -

2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester.

Eine Lösung von 1,50 g (1,83 mM) 2-[(4R,S)-4-(4-p-Ni-trobenzyloxycarbonylaminobutyrylthio)- 2 -oxo-l-azetidin-yl]- 2 -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenz-ylester in 500 ml trockenem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 4:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,43 (Toluol-Äthylacetat 1:2); UV-Spektrum (Äthanol) A.max = 300 nm; 264 nm; IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,80; 5,55; 5,80; 6,20; 6,37; 6,55; 7,40; 7,60 und 8,35 p.; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 1,80, quintet, J=7Hz, 2H, m, 2H; 3,24, qu, J=7Hz, 2H; 3,47, dd, J, = 16Hz, J2=2Hz, 1H; 3,82, dd, J, = 16Hz, J2=4Hz, 5,17, s, 2H; 5,18, d, J= 14Hz, 1H. 5,43, d, J=14Hz, 1H; 5,64, qu, J, = 2Hz, J2=4Hz, 1H; 5,10- 5,70, b, 1H; 7,40-8,20, m,

8H.

Beispiel 52

(5R,S)-2 -(3-Aminopropyl)- 2 -penem-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 30 mg (0,055 mM) (5R,S)- 2 -(3-p-Nitro-benzyloxycarbonylaminopropyl)- 2 -penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 3 ml Methanol wird mit 80 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 11 ji Stunden unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfil-triert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Die erhaltenen Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: IR-Spektrum (KBr): Absorptionsbanden bei 2,95; 3,45; 5,65; 5,85 sh; 6,35 und 7,30 jx ; UV-Spektrum (Äthanol): Ä-inax = 299 nm.

15

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Beispiel 53

( 4R,S)-3-(4-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropionyl-thio ) - 2 -oxo-azetidin.

Eine vorgekühlte Lösung von 2,2 g (17 mM) (4R,S)-4-Acetoxyazetidin- 2 -on in 10 ml Dioxan wird tropfenweise mit einer in der Kälte bereiteten Lösung von 5,60 g ( ~ 20 mM) 3-p-Nitrobenzylcarbonylamino-thiopropionsäure in 20 ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften. DC: Rf = 0,22 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,65; 5,80; 5,95; 6,60; 7,45 und 8,17 h.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Thiocarbonsäure wird wie folgt erhalten:

a) Eine Lösung von 8,90 g (0,1 mM) 3-Aminopropion-säure wird in 100 ml 2N Natriumhydroxidlösung in einem Eisbad tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 21,56 g (0,1 mM) p-Nitrobenzyl-chloroformatin 30 ml trockenem Dioxan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 3-p-Nitrobenzyloxycarbonylami-nopropionsäure wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 97-98° (aus Äthylacetat/Diäthyläther).

b) Zu einer auf —10° gekühlten Lösung von 5,36 g (20 mM) 3-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropionsäure in 100 ml trockenem Methylenchlorid werden nacheinander 4,4 g (40 mM) Triäthylamin und eine Lösung von 2,8 ml (2 mM) Isobutylchloroformat in 20 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei

-18° gerührt, anschliessend während 1 '/2 Stunden ein starker Schwefelwasserstoffstrom durchgeleitet und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Ansäuern mit 2N Schwefelsäure, wiederum in der Kälte, wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltene 3-p-Nitrobenzyloxycarbonylamino-thiopropionsäure kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

Beispiel 54

2-[ ( 4R,S)-4-(3-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminoprop-45 ionylthio)-2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-p-nitrobenzy lester.

Bei Raumtemperatur werden 4,10 g (11,6 mM) (4R,S)-4-(3-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropionylthio)- 2 -oxo-azetidin und 6,5 g 2-Äthoxy- 2-hydroxy-essigsäure-p-nitro-benzylester in 120 ml trockenem Toluol und 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben wird die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 1:1 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy-2-hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,23 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,65; 5,75; 5,80; 6,25; 6,55; 7,45; 8,20 und 9,20 \i.

50

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Beispiel 55

2-[ (4 R,S) -4- ( 3-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminoprop-ionylthio )-2 -oxo-l-azetidinyl]- 2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzy lester.

27 646173

a) Zu einer gerührten Mischung von 6,33g(ll,2 mM) Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 1:1 2-[(4R,S)-4-(3-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropionyl- chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den thio)- 2 -oxo-1 -azetidinyl]- 2 -hydroessigsäure-p-nitrobenzyl- folgenden physikochemischen Eigenschaften. DC: Rf = 0,38 ester und 12 g Poly-Hünigbase in 50 ml trockenem Dioxan (Toluol-Äthylacetat 1:2); IR-Spektrum (CH2C12): Absorp-wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6 ml Thionylchlo- 5 tionsbanden bei 2,95; 5,60; 5,80; 5,90; 6,60 und 8,10

rid in 50 ml trockenem Dioxan getropft. Die Reaktionsmi- Die als Ausgangsmaterial verwendete Thiocarbonsäure schung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und unter Stick- wird wie folgt erhalten:

stoff gerührt, die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Fil- a) Eine Lösung von 10,60 g (0,1 mM) 4-Aminobutter-trat im Vakuum eingedampft. säure wird in 300 ml IN Natriumhydroxidlösung in einem b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-(3-p-Nitrobenzyloxy- io Eisbad tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung carbonylaminopropionylthio)-2-oxo-1 -azetidinyl]- 2 -chlores- von 5,16 g (0,103 mM) Benzyl-chloroformat in 100 ml trocke-sigsäure-p-nitrobenzylester wird in 50 ml trockenem Dioxan nem Dioxan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 Mingelöst, mit 12 g Poly-Hünigbase und 4 g Triphenylphosphin uten bei Raumtemperatur gerührt, mit 2N Salzsäure angesäu-versetzt und über Nacht bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die ert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum 15 wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol- dampft. Die erhaltene 4-Benzyloxycarbonylaminobutter-Äthylacetat 9:1,8:2 und 1:1 chromatographiert und ergibt die säure wird aus Äthylacetat, Methylenchlorid und Hexan um-Titelverbindung mit den folgenden physiko-chemischen Ei- kristallisiert; Schmelzpunkt 61-62°.

genschaften: IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei b) Zu einer auf -10° gekühlten Lösung von 2,37 g (10 2,90; 4,67; 5,77; 5.90; 6,12; 6,55; 6,95; 7,40; 9,00 und 9,25 ji. 20 mM) 4-Benzyloxycarbonylaminobuttersäure in 50 ml trockenem Methylenchlorid werden nacheinander 2,2 g (20 mM) Beispiel 56 Triäthylamin und eine Lösung von 1,4 ml (10 mM) Isobut-

(5R.SJ-2-(2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)- ylchloroformat in 20 ml trockenem Methylenchlorid zuge-2-penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester. tropft. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei —10° ge-

Eine Lösung von 3 g (3,7 mM) 2-[(4R,S)-4-(3-p-Nitro- 25 rührt und anschliessend während 11 /2 Stunden ein starker benzyloxycarbonylaminopropionylthio)- 2 -oxo-1 - azetidin- Schwefelwasserstoffstrom durchgeleitet. Nach Erwärmen auf yl)- 2 -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzyl- Raumtemperatur wird wiederum abgekühlt und mit 2N ester in 250 ml trockenem Toluol wird mit einer katalytischen Schwefelsäure angesäuert. Die organische Phase wird abge-Menge Hydrochinon versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden trennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhal-bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuurn abge- 30 tene 4-Benzyloxycarbonylamino-thiobuttersäure kann ohne dampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äth- weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

ylacetat 9:1 bis 4:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: Beispiel 59 DC: Rf = 0,44 (Toluol-Äthylacetat 1:1); UV-Spektrum (Di- 2-f (4R,S)-4(4-Benzyloxycarbonylaminobutyrylthio)-2-oxan): Ämax = 315 nm (e = 8536); 264 nm (e = 22 114); IR- 35 oxo-l-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester. Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,58; 5,80; Bei Raumtemperatur werden 2,60 g (8 mM) (4R,S)-4-(4-6,22; 6,32; 6,57; 7,42; 7,62 und 8,35 h; NMR-Spektrum (in Benzyloxycarbonylaminobutyrylthio)- 2 -oxo-azetidin und CDCI3/IOO Mc; in ppm): 2,80-3,60, m, 5H; 3,84, dd, 4,84 g 2-Äthoxy- 2 -hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester in J] = 16Hz, J2 = 4Hz, 1H; 5,18, s,2H; 5,22, d,J! = 14Hz, 1H; einer Mischung von 100 ml trockenem Toluol und 3 5 ml trok-5,44, d, J= 14Hz; 1H;5,65, qu, J2=4Hz;J3 = 2Hz, 1H;7,40- 40 kenem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von frisch 8,30, m, 8H. getrockneten Molekularsieben wird die Mischung unter

Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur und anschliessend Beispiel 57 während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Molekularsiebe wer-

(5R,S)-2-(2-Aminoäthyl)-2 -penem-3-carbonsäure. den abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und

Eine Lösung von 90 mg (0,19 mM) (5R,S)- 2 -(2-p-Nitro- 45 der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 4:1 chro-benzyloxycarbonylaminoäthyl)- 2 -penem-3-carbonsäure- matographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äth-p-nitrobenzylester in 3 ml Methanol wird mit 200 mg oxy- 2 -hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester wird die Titel-

10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Nor- Verbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenmaldruck während einer Stunde unter Wasserstoff gerührt. schaften eluiert: DC: Rf = 0,38 (Toluol-Äthylacetat 1:2); IR-Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Kataly- 5 Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,85,2,95; 5,60; sator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der 5,70; 5,82; 5,97; 6,22; 6,55; 7,42; 8,25; 9,15 ja.

Rückstand einmal mit Diäthyläther gewaschen. Die erhaltene

Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaf- Beispiel 60

ten: IR-Spektrum (KBr): Absorptionsbanden bei 3,00; 5,67; 2-[(4R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonylaminobutyrylthio)-2-

5,90; 6,25; 6,30und 7,30 n. 55 oxo-l-azetidinyl] -2- triphenylphosphoranyliden- essig-

säure-p- nitrobenzylester.

Beispiel 58 a) Zu einer Mischung von 7 g 2-[(4R,S)-4-(4-Benzyloxy-

(4R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonylamino-butyrylthio) - carbonylaminobutyrylthio) - 2 - oxo-1 -azetidinyl] - 2 - hydr-

2-oxoazetidin. oxyessigsäure-p-nitrobenzylester und 15g Poly-Hünigbase in

Eine Lösung von 1,29 g (10 mM) (4R,S)-4-Acetoxyazeti- 60 200 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6 din- 2 -on in 10 ml Dioxan wird tropfenweise mit einer in der ml Thionylchlorid in 50 ml Dioxan getropft. Die Reaktions-Kälte bereiteten Lösung von 2,53 g (10 mM) 4-Benzyloxycar- mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die bonylamino-thiobuttersäure in 10 ml IN Natriumhydroxid- Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum lösung versetzt und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. ^ eingedampft.

Die Reaktionsmischung wird erschöpfend mit Methylenchlo- b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-3-(4-Benzyloxycarbonyl-rid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden aminobutyrylthio) - 2 - oxo-1 -azetidinyl] - 2 - chloressigsäu-über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, re-p-nitrobenzylester wird in 150 ml trockenem Dioxan ge-

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28

löst, mit 15 g Poly-Hünigbase und 6 g Triphenylphosphin versetzt und über Nacht bei 50° gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physiko-chemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,37 (Toluol-Äthylacetat 1:2); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,92,5,70; 5,78; 5,92; 6,15; 6,60; 6,97; 7,45; 8,40; 8,95; 9,05 und 9,251i.

Beispiel 61

(5R,S) -2- (3-Benzyloxycarbonylaminopropyl) -2-pen-em-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester.

Eine Lösung von 1 g (1,29 mM) 2-[(4R,S)-4-(4-Benzyl-oxycarbonylaminobutyrylthio) - 2 - oxo-l-azetidinyl] - 2 -triphenylphosphoranylidenessigsäure-p-nitrobenzylesterin 500 ml trockenem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und unter Stickstoff 36 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 4:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,42 (Toluol-Äthylacetat 1:1); UV-Spektrum (Äthanol): Xmax = 311 nm; 260 nm; IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,60; 5,85; 6,20; 7,45; 7,65; 8,10 und 8,38 p.; NMR-Spektrum (in CDCI3/IOO Mc; in ppm): 1,75, quintet, 2H; 2,85; m 2H; 3,19, qu, J = 7Hz, 2H; 3,40, dd; J, = 16Hz, J2=2Hz, 1H; 3,74, dd, J, = 16Hz, J2=4Hz, 1H; 5,06, s, 2H; 5,14, d, J=14Hzund 5,38, d, J= 14Hz, 2H; 5,60, qu,

Jj=2Hz, J2=4Hz, 1H; 7,28, s, 5H; 7,54, d, J=9Hz, 2H; 8,12, d,J=9Hz,2H.

Beispiel 62

(5R,S) -2- (3-Benzyloxycarbonylaminopropyl) - 2-pen-em-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 105 mg (0,21 mM) (5R,S) - 2 - (3-Benzyloxycarbonylaminopropyl) - 2 - penem-3-carbonsäure-p-ni-trobenzylester in 6 ml Äthylacetat und 4 ml 0,2 M Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit 200 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während einer Stunde unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert, die wässrige Phase abgetrennt, mit 5%iger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,41 (Toluol-Äthylacetat-Essigsäure 60:40:5); IR-Spektrum (CH2C12). Absorptionsbanden bei 2,95; 5,60; 5,85,6,40; 6,65 und 8,10 p; UV-Spektrum (Äthanol): Xmax — 307 und 255 nm.

Beispiel 63

(4R,S)-4-[2-(2-Phenoxyacetylamino)-acetylthio] - 2 -oxo -azetidin.

Eine vorgekühlte Lösung von 3,43 g (26,5 mM) (4R,S)-4-Acetoxyazetidin - 2 - on in 20 ml Dioxan wird tropfenweise mit einer in der Kälte bereiteten Lösung von 6 g (26,6 mM) 2-(2-Phenoxyacetylamino)-thioessigsäure in 26 ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften. Schmelzpunkt: 114-115 ° (aus Methylenchlord/Pe-troläther); DC: Rf = 0,41 (Äthylacetat); IR-Spektrum

(CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,60; 5,90; 6,25; 6,60; 6,70; 8,10; 9,25; 9,42; 10,20 p.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Thiocarbonsäure wird wie folgt erhalten.

s Zu einer auf-10° gekühlten Lösung von 5,63 g (26,9 mM) 2-(2-Phenoxyacetylamino)-essigsäure in 50 ml trockenem Methylenchlorid werden nacheinander 7,4 ml (53,8 mM) Tri-äthylamin und eine Lösung von 3,7 ml (26,9 mM) Isobutyl-chloroformat in 60 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Reak-10 tionsmischung wird 11 ji Stunde bei — 10° gerührt und während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur ein Schwefelwasserstoffstrom durchgeleitet. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird mit 2N Schwefelsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. 15 Die erhaltene 2-(2-Phenoxyacetylamino)-essigsäure kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

Beispiel 64

2-[(4R.S) -4- [2-(2-Phenoxyacetylamino)-acetylthio]-20 2-oxo-l-azetidinyl -2- hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester.

Bei Raumtemperatur werden 1,40 g (4,76 mM) (4R,S)-4-[2-(2-Phenoxyacetylamino)-acetylthio] - 2 - oxo-azetidin und 3,2 g 2-Äthoxy - 2 - hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester in einer Mischung von 60 ml Toluol und 15 ml Dimethylform-25 amid gelöst. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben wird die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Silika-30 gel mit Toluol-Äthylacetat 1:2 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy - 2 - hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,43 (Äthylacetat); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden 35 bei 2,95; 5,60; 5,70; 5,90; 6,25; 6,55; 7,42; 8,20 p.

Beispiel 65

2-{(4R, S)-4-[2-(2-Phenoxyacetylamino)-acetylthio) -2-oxo-1- azetidinyl}- 2 - triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzy lester.

a) Zu einer Mischung von 3,01 g (5,88 mM) 2-{(4R,S)-4-[2-(2-Phenoxyacetylamino)-acetylthio] - 2 - oxo-l-azetidinyl} - 2 - hydroxyessigsäure-p -nitrobenzylester und 4,45 g Poly-Hünigbase in 65 ml trockenem Dioxan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,76 ml Thionylchlorid in 25 ml Dioxan getropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt, die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

b) Der erhaltene rohe 2-{(4R,S)-4-[2-(2-Phenoxyacetyl-amino)-acetylthio] - 2 - oxo-l-azetidinyl - 2 - chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in 100 ml Dioxan gelöst, mit 5,62 g Poly-Hünigbase und 2,30 g Triphenylphosphin versetzt und

55 17 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 3:2 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physiko-chemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,09 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,70; 5,80; 6,20; 6,70; 6,98; 7,45; 8,40; 8,95 h.

Beispiel 66

( 5 R,S)- 2 -(2-Phenoxyacetylaminomethyl)- 2 -penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester.

Eine Lösung von 600 mg (0,8 mM) 2-{(4R,S)-4-[2-(2-Phenoxyacetylamino)-acetylthio]- 2 -oxo-l-azetidinyl{- 2 -tri-

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phenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester in 300 ml trockenem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hy-drochinon versetzt und unter Stickstoff 17 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit kalter IN Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 4:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 163-165° (Methylenchlorid/Petroläther); DC: Rf = 0,35 (Toluol-Äthylacetat 1:1); UV-Spektrum (Dioxan): Ä,roax = 318 nm (s = 10 019) ; 272 nm (sh) (s = 12 684), 266 nm (s = 14 869); 261 nm (e = 14 869): IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,55; 5,85; 5,90; 6,30; 6,55; 6,70; 7,40; 7,60; 8,10; 8,25; 8,65; 9,40 h; NMR-Spektrum (in CDC13 /100 Mc; in ppm: 3,44, dd, Jj = 16Hz; J2=2Hz, 1H; 3,84, dd, J, = 16Hz, J3 = 4Hz, 1H; 4,52, s, 2H; 4,34-4,80, m, 2H; 5,22, d, J= 14Hz, 1H; 5,44, d, J= 14Hz, 1H; 4,66, qu, J2=2Hz, J3= 4Hz, 1H; 6,80-8,30, m, 10H.

Beispiel 67

(5R,S)- 2-(2-Phenoxyacetylaminomethyl)-2 -penem-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 100 mg (0,21 mM) (5R,S)- 2 -(2-Phen-oxyacetylaminomethyl)- 2 -penem-3-carbonsäure-p-nitro-benzyl- ester inlO ml Äthylacetat und 2,7 ml 0,2 N Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit 135 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 45 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 5%iger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,08 (Toluol-Äthylacetat-Essigsäure 60:40:5); IR-Spektrum (Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 2,8-3,60 b; 5,55; 5,75; 5,85; 6,25; 6,55; 6,70 und 8,10 |i.

Beispiel 68

(4R,S)-4-Àthylthio-thiocarbonylthio- 2 -oxo-azetidin.

Eine Lösung von 1,32 g (4R,S)-4-Acetoxy-azetidin- 2 -on in 3,5 ml Wasser und 1 ml Aceton wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit einer Lösung von 2,25 g Kaliumäthyltrithiocarbonat in 12 ml Wasser versetzt und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form gelber Nadeln. Schmelzpunkt: 99,5-101,5°; DC: Rf = 0,315 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12),: Absorptionsbanden bei 2,95; 5,6; 8,12; 9,15; 9,3 \i. NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 6,85,1H, m (Austausch mit D20) 5,55,1H, m; 3,35,2H, q; 3,6-2,9,2H, m; 1,35, 3H, t.

Beispiel 69

2-[ ( 4R,S)-4-Athylthiothiocarbonylthio- 2 -oxo-1-azetidinyl J- 2 -hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester.

Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 621 mg (3 mM) (4R,S)-4-Äthylthiothiocarbonylthio-3-oxo-azetidin in 35 ml Toluol und 9 ml Dimethylformamid mit 1,7 g 2-Äthoxy- 2 -hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester versetzt. Nach

Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben wird die Mischung unter Stickstoff 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und s Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und an 80 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,26 (Toluol-10 Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,62; 5,7; 6,55; 7,45 \i. NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc, in ppm): 8,3-8,15,2H, m; 7,6-7,45,2H, m; 6,1-5,9,1H, m; 5,55; 1H, d; 5,4-5,3,2H, m; 4,2-4,1H, m (Austausch mit D20); 3,8-3,4H, m; 1,35,3H, t.

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Beispiel 70

2-( 4R,S)-[( 4-Àthylthiothiocarbonylthio- 2 -oxo-l-azetidi-nyl)- 2 -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzyl-ester.

20 a) Eine Lösung von 1,1g 2-[(4R,S)-Äthylthiothiocarbon-ylthio- 2 -oxo-l-azetidinyl)- 2 -hydroxyessigsäure-p-nitro-benzylester in 23 ml absolutem Dioxan wird zu einer bereits 30 Minuten gerührten Lösung von 4,55 g Poly-Hünigbase in 11 ml absolutem Dioxan gegeben. Nach tropfenweiser Zu-25 gäbe einer Lösung von 0,8 ml Thionylchlorid wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-Äthylthiothiocarbonylthio- 2-30 oxo-l-azetidinyl)- 2 -chloressigsäure-p-nitrobenzylester kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-ÄthylthiothiocarbonyI-thio- 2 -oxo-l-azetidinyl)- 2 -chloressigsäure-p-nitrobenzyl-ester wird in 54 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 4,55 g Poly-Hünigbase und anschliessend mit 1,42 Triphenylphosphin versetzt und 15 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 7:3 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,43 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,67; 6,15; 6,57; 6,97; 7,43; 9,05 p.

Beispiel 71

(5R,S)- 2 -Äthylthio- 2 -penem-3-carbonsäure-p-nitrobenz-ylester.

Eine Lösung von 9,8 (14,85 mM) 2-[4R,S)-4-Äthylthio-thiocarbonylthio- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -tripehenylphos-phoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester in 31 trockenem o-Xylol wird unter Stickstoff 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an 400 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 und dann 9:1 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung nach Kristallisation aus Diäthyläther-Methylenchlorid in Form farbloser Kristalle; Schmelzpunkt: 133-134 °C; DC: Rf = 0,69 (Toluol-Äthylacetat 2:3): IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,57; 5,9; 6,22; 6,55; 6,65; 7,42; 7,55; 8,37; 9,0; 9,7 |x. NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc: in ppm): 8,25-8,15,2H, m; 7,65-7,55,2H, m; 5,7,1H, 5,32,2H, m(AB); 3,9-3,4,2H, m; 3,1-2,8,2H, m; 2,3-1,5,3H, t. Die Reaktionsreaktion kann auch in siedendem Toluol durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit allerdings auf 120 Stunden verlängert wird. Gewünschtenfalls kann die Reaktionslösung eine katalytische Menge Hydrochinon zugesetzt werden.

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Beispiel 72 ester wird aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert.

( 5R,S)-2 -Äthylthio- 2 -penem-3-carbonsäure. Schmelzpunkt: 121-123°.

Eine Lösung von 1 g (2,73 mM) (5R,S)- 2 -Äthylthio- 2 b) Eine Lösung von 22,8 g Fumarsäure-diacetonylester in -penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 70 ml absolutem 400 ml Methylenchlorid und 200 ml Methanol wird bei -15° Äthylacetat wird mit 40 ml 0,2 M wässriger Natriumhydro- 5 während etwa 9 Stunden ozonisiert bis kein Ausgangsmate-gencarbonatlösungund 2 g 10%igem Palladium/Kohle Kata- rial mehr nachweisbar ist. Die Ozonisiermischung wird mit lysator versetzt und bei Normaldruck während 50 Minuten 100 ml Dimethylsulfid versetzt und über Nacht bei Raumtem-unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über peratur stehengelassen. Abdampfen der Lösungsmittel im Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert, mit 0,2 N Natri- Vakuum und Destillation des Rückstandes bei 70-80°/0,05 umhydrogencarbonatlösung und mehrere Male mit Äthylace- 10 mm Hg ergibt den Glyoxylsäure-acetonylester. tat nachgewaschen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen, mit 5 %iger wässriger Zitronensäurelö- Beispiel 75 sung angesäuert und mit Methylenchlorid erschöpfend extra- 2-f (4R,S)-4-cis- 2 -Carbomethoxyvinylthio)-2 -oxo-1-hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natri- azetidinyl]- 2 -chloressigsäure-acetonylester.

umsulfat getrocknet, filtriert^ im Vakuum eingedampft und 15 Eine auf -15° gekühlte Lösung von 1,7 g 2-[(4R,S)-4-(cis-

im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung 2-Carbomethoxyvinylthio)- 2 -oxo-1 -azetidinyl]- 2 -hydroxy-

hat folgende physikochemische Eigenschaften: Schmelz- essigsäure-acetonylester in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran punkt: 143-145 °(aus Diäthyläther-Aceton) DC: Rf = 0,27 wird unter Rühren mit 0,43 ml (6 mM) Thionylchlorid und

(Toluol-Äthylacetat-Essigsäure 60:40:5); IR-Spektrum anschliessend innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 0,83

(KBr): Absorptionsbanden bei 3,6-3,3; 5,6; 6,0; 6,75; 6,97; 20 ml (6 mM) Triäthylamin in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran

7,5; 7,9; 8,15; 8,8 |i; NMR-Spektrum (DMSO d6/100 Mc; in versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 0° wei-

ppm): 5,75,1H, m; 4-3,3,2H, m; 3,1-2,8,2H, m; 1,4-1,2, tergerührt, mit 150 ml kaltem Methylenchlorid versetzt und

3H, t. mit Salzsäure-Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-

Beispiel 73 25 dampft. Der Rückstand wird an 60 g Silikagel mit Toluol-

(4R,S) -4- (eis- 2 -Carbomethoxyvinylthio) -azetidin- 2 -on. Äthylacetat 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbin-

Zu einer auf — 15° bis — 10° gekühlten Lösung von 206 dung. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,6;

mg (1,05 mM) eis- 2 -Carbomethoxyvinyl-isothiuronium-hy- 5,75; 5,85; 7,3; 8,15; 8,5 |i.

drochlorid (E.G. Kako et al., J. Org. Chem. USSR, 1969,

610, engl. Ausgabe) in 2 ml Methanol werden langsam 2 ml 30 Beispiel 76

vorgekühlte IN wässrige Natriumhydroxidlösung und an- 2-[(4R,S)-4-(cis- 2 -Carbomethoxyvinylthio)- 2 -oxo-1-schliessend bei etwa —12° 130 mg ( 1 mM) (4R,S) -4-Acetoxy- azetidinyl]- 2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-acetonyl-

azetidin- 2 -on gelöst und 1 ml Methanol gegeben. Die Reak- ester.

tionsmischung wird 30 Minuten bei —10° gerührt, mit Wasser Eine Lösung von 1,15 g (3,3 mM) 2-[(4R,S)-4-(cis- 2 -Car-

verdünnt, mit Kochsalz gesättigt und mit Äthylacetat extra- 35 bomethoxyvinylthio)-3-oxo-l-azetidinyl]- 2 -chloressigsäure-

hiert. Die vereinigten Äthylacetatauszüge werden mit Natri- acetonylester in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit umsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der 1,73 g (6,6 mM) Triphenylphosphin versetzt und bei Raum-

Rückstand wird an Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 2:1 chro- temperato während 15 Stunden in einer Stickstoffatmos-

matographiert und liefert die Titelverbindung, die nach Um- phäre stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml kristallisation aus heissem Benzol den Schmelzpunkt 92-93° Methylenchlorid verdünnt, mit kalter, gesättigter wässriger besitzt. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natrium-

5,6; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5 ]i. sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 1:1 chro-

Beispiel 74 matographiert und ergibt die Titelverbindung. IR-Spektrum

2-[(4R,S)-4-(cis- 2 -Carbomethoxyvinylthio)-2 -oxo-1- (inCH2Cl2): Absorptionsbanden bei 5,65,5,85; 6,1; 6,3 |x. azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-acetonylester.

Eine Lösung von 936 mg (5 mM) (4R,S)-4-(cis- 2 -Carbo- Beispiel 77

methoxyvinylthio-azetidin- 2 -on in 5 ml trockenem Dimeth- (5R,S)-2 -Penem-3-carbonsäure-acetonylester.

ylformamid und 10 ml Xylol wird mit 1,66 g (12,5 mM) Gly- 5Q Eine Lösung von 1,15 g (2 mM) 2-[(4R,S)-(cis- 2 -Carbo-

oxysäure-acetonylester und 15 g gut getrockneten Molekular- methoxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinylj- 2 -triphenyl-phos-

sieben A4 versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ge- phoranylidenessigsäure-acetonylester in 30 ml trockenem rührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert und mit 30 ml Methylenchlorid wird bei — 20° mit 1ml Trifluoressigsäure trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Filtrat und Wasch- versetzt, worauf während 10 Minuten ein Ozon/Sauerstoff-

flüssigkeit werden zusammen im Vakuum eingedampft und 5J Strom (0,33 mM 03/Minute) durchgeleitet wird. Die Ozoni-

der Rückstand noch einigemale im Vakuum von unter 0,01 sierlösung wird mit Stickstoff gespült, mit 1,5 ml Dimethyl-

mm Hg bei 80° mit Xylol abgedampft. Die erhaltene amorphe sulfid versetzt, und nach Erwärmen auf Raumtemperatur mit

Titelverbindung hat im IR-Spektrum (CH2C12) Absorptions- 30 ml Methylenchlorid und 60 ml kalter, gesättigter, wässri-

banden bei 5,6; 5,75; 5,85; 6,8; 7,3 p. ger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die organi-

Der Glyoxylsäure-acetonylester wird wie folgt hergestellt: 6Q sehe Phase wird abgetrennt, nochmals mit 20 ml kalter, gesät-

a) Eine Suspension von 32 g Dinatriumfumarat in 300 ml tigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewa-

trockenem Dimethylformamid wird langsam mit 3 5 ml sehen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-

Chloraceton versetzt und dann bei 100° über Nacht gerührt. dampft. Der farblose Schaum, enthaltend den 2-[(4R,S)-4-

Die Reaktionsmischung wird abgekühlt mit 1,521 Methylen- Formylthio- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -triphenylphosphoranyli-chlorid versetzt und mit IN Salzsäure und Wasser gewaschen. 65 den-essigsäure-acetonylester, wird am Hochvakuum getrock-Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im net, in 50 ml trockenem, säurefreiem Methylenchlorid wäh-

Vakuum eingedampft und im Hochvakuum vom Rest der rend 30 Minuten am Rückfluss erhitzt und im Vakuum vom

Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Fumarsäurediacetonyl- Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 20 g Silikagel

31

646 173

mit Toluol-Äthylacetat 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung. Eine aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 115-116°. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,55; 5,75 (sh); 5,8; 6,4 p; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 2,2,3H, s; 3,7,2H, m; 4,8,2H, s; 5,8,1H, m; 7,4,1H, s.

Beispiel 78

( 5R,S)-2 -Penem-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 23 mg (0,1 mM) (5R,S)- 2 -Penem-3-car-bonsäure-acetonylester in 3 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° innerhalb 30 Minuten mit 1 ml 0,1 N wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatür gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2ml Diäthyläther gewaschen und mit 20 ml Methylenchlorid und 0,5 ml 20%iger wässriger Zitronensäure geschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid diggeriert und die Kristalle abfiltriert. Schmelzpunkt 230°; DC: Rf = 0,3 (Essigsäure-Toluol-Wasser 5:5:1); IR-Spektrum (in KBr): Absorptionsbanden bei 5,6; 5,95; 6,45; 6,9; 12,2 p.; NMR-Spektrum (in DMSO d6/100 Mc; in ppm: 3,7,2H, m; 5,8,1H, m; 7,6,1H, s.

Beispiel 79

(4R,S)-, (4R)-und (4S)-4-[cis- 2 -Carbo-(l )-menthyl-oxyvinylthio)-aze tidin- 2 -on.

Zu einer auf-10° gekühlten Lösung von 321 mg (ImM) eis- 2 -Carbo-(l)-menthyloxyvinyl-isothiuronium-hydrochlo-rid in 4 ml Äthanol werden langsam 2 ml IN wässrige Natriumhydroxidlösung und anschliessend 130 mg (1 mM) (4R,S)-4-Acetoxyazetidin- 2 -on gelöst in 2 ml Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei -10° und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 2:1 chromatographiert und ergibt die (4R,S)-Titelverbindung in kristalliner Form.

Durch Umkristallisation der (4R,S)-Verbindung aus Methylenchlorid-Pentan bei 0° wird das reine (4S)-Isomere erhalten. Weitere Mengen dieses Isomeren können durch Umkristallisation der Mutterlauge aus Methanol bei - 70° erhal-

20

ten werden. Schmelzpunkt 134-135°; [a]^ = — 82° ± 0,2

(c= 1%; CHC13); DC: Rf = 0,2 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-

Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 3,4; 5,6; 5,9; 8,2; 8,5 p.

Aus den vereinigten Mutterlaugen wird durch wiederholtes (6 x ) Umkristallisieren aus Methanol bei -70° und schliesslich aus Methylenchlorid-Pentan bei 0° das reine (4R)-

?0

Isomere erhalten. Schmelzpunkt 139-141°; [a]^ = -91° ± 1

(c= 1%; CHCI3);

Das verwendete Isothiuroniumsalz wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 62,4 g (l)-Methanol und 42 g Propiol-säure in 120 ml Benzol wird mit 8 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und in einem Wasserabscheider während 21/2 Tagen am Rückfluss gekocht. Nach Abscheidung von etwa 9,5 ml Wasser wird die Benzollösung mit 120 ml Benzol verdünnt, nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der schwach gelbe Rückstand wird an 1 kg Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 chromatographiert und ergibt den Propiolsäure-(l)-menthyl-

ester, Schmelzpunkt 90-92°; [a]^°= - 82° ± 1° (c = 1 %; CHCI3).

Eine Lösung von 0,76 g (10 mM) Thioharnstoff in einer s Mischung von 5 ml 2N Salzsäure und 5 ml Äthanol wird langsam eine Lösung von 2,04 g (10 mM) Propiolsäure-(l)-menthylester in 10 ml Äthanol gegeben, so dass die Temperatur 40° nicht übersteigt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur bis sie klar wird gerührt und im Vakuum 1C eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Glasfilternutsche mit Aceton gewaschen, aus heissem Wasser umkristallisiert und die erhaltenen Kristalle nach Filtration mit Aceton gewaschen. Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe des erhaltenen eis- 2 -Carbo-(l)- menthyloxyvinylisothiuronium-hy-

15 20

drochlorids hat den Schmelzpunkt 176-170°; [a]^ = -74° ±

l°(c= 1%; Äthanol).

Beispiel 80

20 (4S)-und (4R)-4-[ trans- 2 -Carbo-(l )-menthyl-oxyvinyl-thio ]-azetidin- 2 -on.

Eine Lösung von 64 mg (0,2 mM) (4S)-4-(cis- 2 -Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)-azetidin- 2 -on in 1,5 ml Octan wird 90 Minuten bei einer Badtemperatur von 150° unter Rück-25 fluss gekocht. Chromatographie des erhaltenen cis-trans-(l:4)-Isomerengemisches an Silikagel ergibt das schneller laufende trans-Isomere; [a]J^= -159° ± 1° (c — 1%;CHC13); DC: Rf = 04 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in 30 CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 3,4; 5,6; 5,85,6,25,8,5 p.

Auf die gleiche Weise wird ausgehend von (4R)-4-(cis-2-Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)-azetidin- 2 -on das (4R)-4-(trans- 2 -Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio-azetidin- 2 -on er-

35 haltenen [a]p°= 26° db 1° (c = 1 %; CHC13); DC: Rf = 0,4

(Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in CHC13): Absorptionsbanden bei 2,95; 3,4; 5,6; 5,85; 6,25; 8,5 p.

40 Beispiel 81

2-[( 4S)-(cis- 2-Carbo-( 1 )-menthyloxyvinylthio)-2oxo-l-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-acetonylester.

Eine Mischung von 935 mg (3 mM) (4S)-4-(cis- 2 -Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)-azetidin- 2 -on und 1 g (7,5 mM) 45 Glyoxylsäure-acetonylester in 3 ml trockenem Dimethylformamid und 6 ml Toluol wird mit 12 g Molekularsieben A4 versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusam-50 men im Vakuum eingedampft und am Hochvakuum bei 70° getrocknet. Der Rückstand wird mehrmals im Vakuum mit Xylol abgedampft und ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,15; 8,5 p..

55

Beispiel 82

2-[ ( 4R)-( eis- 2 -Carbo-( 1 )-menthyloxyvinylthio) ^oxo-l-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-acetonylester.

Analog Beispiel 81 wird ausgehend von (4R)-4-(cis-2-60 Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)-azetidin- 2 -on das (4R)-Iso-mere erhalten. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,15; 8,5 p.

Beispiel 83

65 2-1'(4S)-(trans- 2 -Carbo-(l) -menthyloxyvinylthio-2-oxo-l-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-acetonylester.

Analog Beispiel 81 wird ausgehend von (4S)-4-(trans-2-Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)-azetidin- 2 -on das (4S)-

646173

trans-Isomere hergestellt. IR-Spektrum: gleiche Absorptionsbanden wie im Beispiel 82.

Beispiel 84

2-[ (4R)-( trans- 2 -Carbo-( 1 )-menthyloxyvinylthio)-2-oxo-l-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-acetonylester.

Analog Beispiel 81 wird ausgehend von (4R)-4-(trans-2-Carbo-(l)-mentyhloxyvinylthio)-azetidinon das (4R)-trans-Isomere hergestellt. IR-Spektrum: gleiche Absorptionsbanden wie im Beispiel 82.

Beispiel 85

2-[ ( 4S)-4-( eis- 2 -Carbo-( 1 )-menthyloxyvinylthio)-2-oxo-l-azetidinyl]- 2 -chloressigsäure-acetonylester.

Eine auf — 15° gekühlte Lösung von 1,54 g 2-[(4S)-4-(cis-2 -Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2— hydroxyessigsäure-acetonylester in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 0,26 ml (3,6 mM) Thionylchlorid und innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 0,5 ml (3,6 mM) Triäthylamin in 1,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 0° weitergeführt, mit 100 ml kaltem Methylenchlorid versetzt und mit 30 ml eiskalter wässriger Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 1:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,4; 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5 p.

Beispiel 86

2-[(4R)-4-(eis- 2-Carbo-( 1 )-menthyloxyvinylthio) -2-oxo-l-azetidinyl]- 2 -chloressigsäure-acetonylester.

Analog Beispiel 85 wird ausgehend von 2-[(4R)-4-(cis-2-Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2-hydroxyessigsäure-acetonylester das (4R)-Isomere hergestellt. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,4; 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5

Beispiel 87

2-[ (4S)-4-( trans- 2 -Carbo-( 1 )-menthyloxyvinylthio)-2-oxo-1-azetidinyl]- 2 -chloressigsäure-acetonylester.

Analog Beispiel 85 wird ausgehend von 2-[(4S)-4-(trans-2-Carbo-(l)-menthyloxy-vinylthio) - 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2-hydroxyessigsäure-acetonylester das (4S)-trans-Isomere hergestellt. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,4; 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5 p..

Beispiel 88

2-[ (4R)-4-( trans- 2 -Carbo-( 1 )-menthyloxyvinylthio)-2-oxo-l-azedidinyl]- 2 -chloressigsäure-acetonylester.

Analog Beispiel 85 wird ausgehend von 2-[(4R)-4-(cis-2-Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl- 2-hydroxyessigsäure-acetonylester das (4R)-trans-Isomere hergestellt. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,4; 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,2; 8.5 ja.

Beispiel 89

2-[ (4S) -4- ( eis- 2 -Carbo- (1) -menthyloxyvinylthio ) -2-oxo- 1-azetidinyl]- 2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-acetony lester.

Eine Lösung von 1,40 g (3,3 mM) 2-[(4S)-4-cis- 2 -Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-1- azetidinyl]- 2 -chloressig-säure-acetonylester in 2,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 1,57 g (6 mM) Triphenylphosphin versetzt und bei Raumtemperatur während 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 20 ml kalter, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über

32

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 1:1 und 1:2 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung, die mit etwa 10% der schneller laufenden entsprechenden 5 trans-Verbindung verunreinigt ist. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,7; 5,9; 6,15; 6,85 |i;NMR-Spektrum (inCDCl3/100Mc;inppm): 5,9, d, 1H, J=10Hz (ROOC-CH=).

10 Beispiel 90

2-[(4R,)-4-( eis- 2 -Carbo-( 1 ) menthyloxyvinylthio )-2-oxo- 1-azetidinyl]- 2 -triphenylphosphoranylidenessigsäure-acetony lester.

Analog Beispiel 89 wird ausgehend von 2-[(4R)-4-(cis-15 2-Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-chloressigsäure-acetonylester das (4R)-cis-Isomere hergestellt. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,7; 5,9; 6,15; 6,85 |i. NMR-Spektrum: gleiche Banden wie im Beispiel 89.

20

Beispiel 91

2-[ ( 4S)-4-( trans- 2 -carbo-( 1 )-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-acetonylester.

25 Analog Beispiel 89 wird ausgehend von 2-[(4S)-4-(trans-2-Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2-chloressigsäure-acetonylester das (4S)-trans-Isomere hergestellt. IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,7; 5,9; 6,15; 6,85 (i; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in 30 ppm): 5,8, d, IH, J = 15 Hz (ROOC-CH=).

Beispiel 92

2-] ( 4R)-4-( trans- 2 -Carbo-( 1 ) menthyloxyvinylthio )-2 -35 oxo-l-azetidinyl]-2 -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-acetony lester.

Analog Beispiel 89 wird ausgehend von 2-[(4R)-4-trans-2-Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -chloressigsäure-acetonylester das (4R)-trans-Isomere herge-40 stellt. IR-Spektrum (in CH2C12) Absorptionsbanden bei 5,7; 5,9; 6,15; 6,85 p.; NMR-Spektrum gleiche Banden wie im Beispiel 91'.

Beispiel 93

45 (5S)-2 -Penem-3-carbonsäure-acetonylester.

Eine Lösung von 1,38 g (2 mM) 2-[(4S)-(cis- 2 -Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -triphenylphos-phoranyliden-essigsäureacetonylester in 30 ml trockenem Methylenchlorid wird bei —20° mit 1 ml Trifluoressigsäure 50 versetzt, worauf während 10 Minuten ein Ozon-Sauerstoff-Strom (0,33 mM 03/Minute), durchgeleitet wird. Die Ozonisierlösung wird mit Stickstoff gespült, mit 1,5 ml Dimethyl-sulfid versetzt und nach Erwärmen auf Raumtemperatur mit 30 ml Methylenchlorid und 60 ml kalter, gesättigter, wässri-55 ger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, nochmals mit 15 ml kalter, gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der farblose Schaum, enthaltend den 2-[(4S)4-Form-60 ylthio- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -triphenyl-phosphoranyliden-essigsäure-acetonylester, wird am Hochvakuum getrocknet, in 50 ml trockenem, säurefreiem Methylenchlorid während 75 Minuten in einer Argonatmosphäre am Rückfluss erhitzt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird 65 an 20 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 3:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung, die aus Methylenchlo-rid-Diäthyläther-Pentan umkristallisiert den Schmelzpunkt 105-107° hat; IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden

33

646173

bei, 5,55; 5,75 (sh); 5,8; 6,4; 8,25; 8,5 [i; NMR-Spektrum (in CDClj/lOO Mc; in ppm); 2,2,3H, s; 3,7,2H, m; 4,8,2H, s; 5,8, ?n

1H, m; 7,4,1H; s;[a] ^ = -249° ± 0,5° (c= 1%; CHC13).

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn 2-[(4S)-(trans- 2 -Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo -1-azetidinyl]- 2 -triphenylphosphoranylidenessigsäure-acetonylester auf analoge Weise umgesetzt wird.

Beispiel 94

(5R)-2 -Penem-3-carbonsäure-acetonylester.

Analog Beispiel 93 wird, ausgehend von 2-[(4R)-(cis- 2-Carbo-(l)-menthyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl] - 2 -tri-phenylphosphoranylidenessigsäure-acetonylester, die (5R)-Titelverbindung hergestellt. Schmelzpunkt 93-94°; IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,55; 5,8; 6,4; 8,25; 8,5 |i; NMR-Spektrum (in CDC13/100 Mc; in ppm): 2,2,3H,

s; 3,7,2H, m. 4,8; 2H; s; 5,8,1H; m; 7,4,1H, s; [a] ^ = +

251° ± l°(c= 1%; CHCI3).

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn der 2-[(4R)-(trans- 2 -Carbo-(l)-mentyloxyvinylthio)- 2 -oxo-l-azetidi-nyl]-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-acetonylester auf analoge Weise umgesetzt wird.

Beispiel 95

(5S)-2 -Penem-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 91 mg (0,4 mM) (5S)- 2 -Penem-3-car-bonsäure-acetonylester in 9 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird bei 0° innerhalb 15 Minuten mit 4 ml 0,1 N wässriger Natriumhydroxidlösung tropfenweise versetzt und weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 4 ml Wasser verdünnt, mit 8 ml Diäthyläther gewaschen und mit 80 ml Methylenchlorid und 2 ml 20%iger wässriger Zitronensäure geschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 4 g Silikagel mit Methylenchlorid-Eisessig 9:1 chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden im Hochvakuum mit Toluol zusammen abgedampft und ergeben das kristalline Produkt vom Schmelzpunkt > 300°; IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,55; 5,9; 6,4 h;

[a] p . - 383° (c =1%; CH2C12).

Beispiel 96

(5RJ-2 -Penem-earbonsäure.

Analog Beispiel 95 wird ausgehend von (5R)- 2 -Penem-3-carbonsäure-acetonylester die (5R)-Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt > 300°; IR-Spektrum (in CH2C12): Absorp-

20

tionsbanden bei 5,55; 5,9; 6,4ja; [a] ^ = + 384° ± 1° (c = 1%; CH2C12).

Beispiel 97

Penicillansäure-methylester-l-oxid.

Eine Lösung von 6,5 g Penicillansäure-methylester (hergestellt durch katalytische Hydrierung von 6a-Brom-penicillan-säure-methylester mittels 5% Palladium/Bariumcarbonat Katalysator in wässrigem Dioxan) in 220 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff auf — 15° gekühlt, mit einer Lösung von 6,14 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure (30.23 mM) in 140 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt und während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 3%iger wässriger Natriumbisulfit- und 8%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in dieser rohen Form in die nächste Reaktion eingesetzt. Eine Probe wird an Silicagel (10% H20) chromatographiert. Mit Toluol-Äthylacetat 2:1 wird die Titelverbindung in Form eines Öles gewonnen, das 5 nach nochmaliger dünnschichtchromatographischer Reinigung an Silikagelplatten mit Toluol-Äthylacetat 1:1 folgende

20

physiko-chemischen Eigenschaften hat: [a] = + 280° ±10

(c = 1,005% in CHCI3); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): 10 charakteristischeAbsorptionsbanden bei 3,25-3,50; 5,61; 5,72; 6,86; 7,00; 7,10 (sh); 7,21; 7,32; 7,42; 7,81-8,01 (breit); 8,22 sh; 8,30-8,36; 8,47 (sh); 9,21; 9,46; 9,88 (sh); 9,96 h; NMR-Spektrum (in CDCI3/IOO Mc; in ppm: 1,23,3H, s; 1,70,3H, s; 3,34,2H, d; 3,80,3H, s; 4,51,1H, s; 4,97,1H, t.

15

Beispiel 98

2-[ ( 4R)-4-Benzthiazol- 2 -yldithio )-2 -oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-methylester.

Eine Lösung von 685 mg Penicillansäure-methylester-1-20 oxid und 496 mg (2,97 mM) 2-Mercaptobenzthiazol in 30 ml Toluol wird während 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an 60 g Silicagel chromatographiert. Durch Elution mit Toluol-Äthylacetat 9:1 wird die Titelverbindung in amorpher 25 Form gewonnen. DC: Rf = 0,47 (Äthylacetat-Toluol 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 5,66; 5,75; 5,97-6,05;, 6,75 (sh); 6,84; 7,03; 7,28; 7,53; 7,60

(sh); 7,65 (sh); 8,10; 8,35; 8,50; 8,89; 9,25; 9,81; 9,93 ]i; [a] ?? 30 = - 392° ± 1° (c = 0,777% in CHC13).

Beispiel 99

2-[ (4R) -4- ( Benzthiazol- 2 -yldithio ) - 2 -oxoazetidin-l-ylJ-3-methylerotonsäure-methy lester.

35 Eine Lösung von 12 g 2-[(4R)-4Benzthiazol- 2 -yldithio)-2 -oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-methylester in 500 ml Methylenchlorid wird mit 5 ml Triäthylamin versetzt und bei Raumtemperatur 90 Minuten stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit 5%iger wässriger Zitronensäu-4o relösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel desaktiviert mit 10% Wasser) mit Toluol und Toluol-Äthylacetat 19:1 gereinigt und ergibt die Titelverbindung, die nach Umkristallisation 45 aus Diäthyläther-Pentan den Schmelzpunkt 63-66° besitzt. DC: Rf = 0,44 (Äthylacetat-Toluol 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,35-3,60; 5,66; 5,81; 5,87 (sh); 5,93 (sh); 6,15; 6,85; 7,04; 7,26; 7,36; 7,65 (sh); 7,73; 8,17; 8,25 (sh); 8,35 (sh); 8,90; so 9,18 (sh); 9,26; 9,42 (sh); 9,81 (sh); 9,92; 10,25; 10,95 (breit) h;

[a] p = -153° ± 1° (c = 0,916%; in CHC13).

Beispiel 100

55 2-[ ( 4R)-4-Acetylthio- 2 -oxoazetidin-l-yl)-3-methylenero-tonsäure-methy lester.

i) Eine Lösung von 4,6 g 2-[(4R)-4-(Benzthiazol- 2 -yldithio)- 2 -oxoazetdin-l-yl]-3~methylcrotonsäure-methylester in 120 ml Dimethylformamid wird auf — 20° gekühlt, mit einer so Lösung von 670 mg Natriumborhydrid in 80 ml Dimethylformamid versetzt und bei der gleichen Temperatur 10 Minuten gerührt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird für 60 Minuten auf 0° erhöht, dann wiederum auf — 20° abgekühlt, worauf 40 ml frisch destilliertes Acetylbromid zuge-65 tropft und bei 0° während 2 Stunden weiter gerührt wird. Nach Zugabe von 1,51 Benzol wird die Reaktionsmischung nacheinander mit Eiswasser, Wasser, 8%iger wässriger Na-triumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natrium

646 173

34

sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Chromatographie an Silicagel (desaktiviert mit 10% Wasser) mit Toluol und Toluol-Äthylacetat 19:1 die Titelverbindung, die durch das (4S)-Enantiomer etwas verunreinigt ist. Wiederholte Chromatographie und Umkristallisation aus Diäthyläther-Pentan ergibt die reine Titelverbindung

20

vom Schmelzpunkt 81-82° [a] ^ = + 149° ± 1 (c = 0,994%;

CHCI3); DC: Rf = 0,40 (Äthylacetat-Toluol 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 3,35-3,57; 5,66; 5,81; 5,89; 5,96 (sh); 6,15; 7,00; 7,07; (sh); 7,25; 7,35; 7,72; 8,15; 8,22 (sh); 8,35 (sh); 8,86; 9,15; 9,26; 9,42; 9,95; 10,11; 10,50 (breit); 10,80 |i.

ii) Die teilweise Racemisierung kann durch die folgende Arbeitsweise verhindert werden:

Zu einer unter Stickstoff und in einem Eisbad gerührten Lösung von 380 mg (1 mM) 2-[(4R)-4-(Benzthiazol- 2 -yldithio)- 2 -oxoazetidin-l-yl]-3-methylcrotonsäuremethylester in 3 ml Acetanhydrid und 5 ml Eisessig werden innerhalb einer Stunde portionenweise 1 g Zinkpulver gegeben. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit 25%iger wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Methylenchlorid reextrahiert, alle Methylenchloridphasen vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Silikagel (desaktiviert mit 10% Wasser) mit Toluol und Toluol-Äthylacetat 19:1 chromatographiert und ergibt die optische reine Titelverbindung vom

Schmelzpunkt 78-80°; [a] J? = +149° ± 10 (c = 1,007%; in CHCL3). U

Beispiel 101

2-[ ( 4R)-4-Acetylthio- 2 -oxoazetidin-l-yl)-2 -oxoessig-säure-methylester.

In eine auf —15° gekühlte Lösung von 150 mg 2-[(4R)-4-Acetylthio- 2 -oxoazetidin-l-yl]-3-methylencrotonsäure-methylester in 3 ml Methanol werden innerhalb 60 Minuten 4 Äquivalente Ozon eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird mit Stickstoff gespült, mit Methylenchlorid verdünnt und während 2 Minuten mit einer 5%igen wässrigen Natriumsulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. IR-Spektrum der erhaltenen öligen Titelverbindung (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,30-3,40; 5,52; 5,70; 5,83 (sh); 5,86; 6,98; 7,08 (sh); 7,40; 7,82-8,00 (breit, sh); 8,07; 8,19; 8,30 (sh); 8,46; 8,90; 9,22; 9,52; 9,91; 10,30; 10,73 ji. Das erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Beispiel 102

(4R)-4-Aeethylthio- 2 -oxoazetidin.

Eine Lösung von 140 mg 2-[(4R)-4-Acetylthio- 2 -oxoazetidin-l-yl)- 2 -oxoessigsäure-methylester (Rohprodukt) in einer Mischung von 20 ml Methanol, 2 ml Methylacetat und 0,4 ml Wasser wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, im Vakuum eingedampft und nochmals mit Benzol abgedampft. Der Rückstand wird an Silicagel-Dickschicht-platten mit Toluol-Äthylacetat 2:1 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung. DC: Rf = 0,29 (Äthylacetat-Toluol 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,98; 5,62; 5,91; 7,13; 7,41 (sh); 7,46; 7,83-8,15 (breit); 8,62; 8,89; 9,07 (sh); 9,20 (sh); 10,19; 10,58;

11,05-11,15 (breit) \i. [a] jL°= + 359° ± 1° (c = 0,947%; in CHCI3)..

Beispiel 103

2-[( 4R)-4-Acetylthio- 2 -oxoazetidin-l-yl]- 2 -hydroxyes-sigsäure-p-nitrobenzy lester.

Eine Lösung von 54,5 mg (3S,4R)-4-Acetylthio-3-meth-5 oxy- 2 -oxoazetidin in einer Mischung von 4 ml Toluol und 1 ml Dimethylformamid wird mit 200 mg 2-Äthoxy- 2 -hydr-oxy-essigsäure-p-nitrobenzylester und 2 g Molekularsieb A4 versetzt und 2 Stunden bei 50° gerührt. Von den Molekularsieben wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einge-10 dampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei durch Elution mit Toluol-Äthylacetat 9:1 die Titelverbindung, verunreinigt mit etwas Glyoxylat, erhalten wird. DC: Rf = 0,48 (Äthylacetat); IR-Spektrum (in CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,89 (breit); 5,64; 5,73; 5,91; 6,24; 6,56; 15 7,44; 7,62; 7,83-8,15 (breit sh); 8,26; 8,39; 8,80-9,30 (breit) \i.

Beispiel 104

2-[ ( 4R)-4-Acetylthio- 2 -oxoazetidin-l-yl]- 2 -triphenyl-phosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester. 20 a) Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Suspension von 12 g Poly-Hünigbase in einer Lösung von 2,83 g (7,59 mM) 2-[(4R)-4-Acetylthio- 2 -oxoazetidin -1-yl]- 2 - hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester in 100 ml Dioxan wird eine Lösung von 2,86 g ( ~ 24 mM) Thionylchlorid in 20 ml Dioxan 25 getropft. Die Mischung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, von der Poly-Hünigbase abfiltriert, die mit Dioxan nachgewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der erhaltene 2-[(4R)-4-Acetylthio-2-oxoazetidin-1-yl]- 2 -chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in roher 30 Form in die nächste Stufe eingesetzt.

b) Eine Lösung von 3,1g 2-[(4R)-4-Acetylthio- 2 -oxoaze-tidin-l-yl]- 2 -chloressigsäure-jp-nitrobenzylester in 120 ml Dioxan wird mit 3,144 g (~ 1,5 Äquivalente) Triphenylphosphin und 12g Poly-Hünigbase versetzt und 17 Stunden unter 35 Stickstoff, bei 50° gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol und Toluol-Äthylacetat 4:1 und 3:2 zweimal chromatographiert und ergibt die Titelverbindung. DC: Rf = 0,21 (Äthylacetat: 40 Toluol 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30-3,55; 5,70; 5,90; 6,05 (sh); 6,09 (sh); 6,16; 6,22 (sh); 6,57; 6,74; 6,96; 7,05 (sh); 7,20;

7,44; 7,80-8,05 (breit); 8,25; 8,40; 8,85; 9,05; 9,25 h; [a] ?? = 45 + 35° db 1° (c= 1,061 % in CHCI3).

Beispiel 105

(5R)-2 -Methyl- 2 -penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzyl-ester.

Eine Lösung von 500 mg (4R)- 2 -[4-Acetylthio- 2 -oxo-azetidin-1-yl]- 2 -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester in 500 ml absolutem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und 40 Stunden bei 90° unter Argon gerührt. Das Toluol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an 20 g Silicagel mit Toluol-Äthylacetat 19:1 chromatographiert. Die Titelverbindung wird in kristalliner Form erhalten. Schmelzpunkt: 147.5-149.5° (aus Methylenchlorid-Diäthyläther); DC: Rf =

so 0.54 (Äthylacetat-Toluol 1:1); [a]?J= + 136° ± l°(c = 1,034 %; in CHC13); IR-Spektrum: Absorptionsbanden bei 3,40- 3,55; 5,59; 5,84; 5,95 (sh);6,22 (sh); 6,30; 6,55; 7,15; 7,28; 7,41; 7,61; 7,69 (sh); 8,28; 8,35; 8,56; 8,63 (sh); 9,02 (sh); 9,10; 9,25; 9,43; 9,62; 9,84 ju

65

Beispiel 106

(5R)-2 -Methyl- 2 -penem-3-earbonsäure.

Eine Lösung von 100 mg (5R)- 2 -Methyl- 2 -penem-3-car-

35

646173

bonsäure-p-nitrobenzylester in einer Mischung von 6 ml Äthylacetat und 4 ml 0,2 M Natriumbicarbonatlösung wird mit 140 mg 10% Palladium/Kohle-Katalysator versetzt und unter Atmosphärendruck während 30 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. Nach Zugabe von weiteren 70 mg Katalysator 5 wird nochmals 30 Minuten hydriert. Die Hydriermischung wird durch Diatomeenerde filtriert, der Filterrückstand mit 2 ml 0,2 M wässriger Natriumbicarbonatlösung und Methyl-acetat gewaschen. Vom Filtrat wird die wässrige Phase abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen, mit 5%iger wässriger 10 Zitronensäure angesäuert und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und aus Aceton bei - 20° umkristallisiert. Schmelz-

20 „ 15

punkt 142-145° (Zersetzung); [a] ^ = + 286° ± 1 (c =

0,603%; in Aceton); IR-Spektrum (in KBr): Absorptionsbanden bei 2,85-4,30 (breit); 5,60 (sh); 5,66; 5,97 (sh); 6,04; 6,42; 6,50 (sh); 7,05 (breit); 7,32; 7,64 (breit); 7,80 (breit); 8,17-8,25 (breit); 8,40 (i; NMR-Spektrum (in df)-Aceton/100 Mc; in 20 ppm): 2,31,3H, s; 3,39,1H, dd, J, = 16Hz, J2 = 2Hz; 3,82; 1H, dd, J, = 16Hz, J3 = 4Hz; 5,69,1H, dd, J2 = 2Hz, J3 = 4Hz.

Beispiel 107

(4R,S)-4-(Nicotinoylthio) - 2 -oxo-azetidin. 25

Eine Lösung von 5,16 g (4R,S)-4-Acetoxy-azetidin- 2 -on in 30 ml Wasser wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 6,95 Thionicotinsäure in 50 ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt (ein kleiner Über-schuss an Natriumhydroxidlösung wird zugefügt um die Lö- 3o sung nahe pH8 zu halten) und bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit To- 35 luol-Äthylacetat 2:3 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 112-113°. DC: Rf = 0,14 (Toluol-Äthylacetat 2:3), IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 2,95; 5,6; 5,97; 6,27; 8,15; 8,2; 10,85; 11,12 p.

40

Beispiel 108

2-[( 4R,S)-4-(Nicotinoylthio )-2 -oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxyessigsäure-p-nitrobenzylester.

Bei Raumtemperatur werden 1 g (4,8 mM) (4R,S)-4-(Ni-cotinoylthio)- 2 -oxo-azetidin mit einer Lösung von 3 g 2- 45 Äthoxy- 2 -hydroxy-essigsäure-p-nitrobenzylester in 60 ml trockenem Toluol und 15 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Nach Zugabe von frisch getrockneten Molekularsieben wird die Mischung unter Stickstoff 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 50° ge- 50 rührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 9:1 bis 6:4 chromatographiert. Nach Elution von nicht umgesetztem 2-Äthoxy- 2 -hydroxy-essig- 55 säure-p- nitro -benzylester wird die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften eluiert: DC: Rf = 0,13 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,62,5,7; 6,0; 6,55; 7,4 und 8,22 (i.

60

Beispiel 109

2-[ (4R,S)-4-Nicotinoylthio)- 2 -oxo 1-azetidinyl]- 2 -tri-phenylphosphoranyliden-essigsäure-p-nitrobenzylester.

a) Eine Lösung von 3,6 g (8,64 mM) 2-[(4R,S)-4-(Nicoti-noylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -hydroxyessigsäure-p-nitro- 6s benzylester in 60 ml absolutem Dioxan wird zu einer bereits 30 Minuten gerührten Lösung von 13 g Poly-Hünigbase in 30 ml absolutem Dioxan gegeben. Nach Zugabe einer Lösung von 2,5 ml Thionylchlorid in 24 ml absolutem Dioxan wird die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit im Vakuum eingedampft.

b) Der erhaltene rohe 2-[(4R,S)-4-(,icotinoylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -chloressigsäure-p-nitrobenzylester wird in 150 ml absolutem Dioxan gelöst und zusammen mit 12,9 g Poly-Hünigbase und 4,5 g Triphenylphosphin über Nacht bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Poly-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssig-keit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 8:2 bis 6:4 chromatographiert und ergibt die Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften: DC: Rf = 0,1 (Toluol-Äthylacetat 2:3); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,67; 6,0; 6,15; 6,55; 6,95; 7,4; 8,2; 9,05;

9,25 n-

Beispiel 110

( 5R,S)- 2 -Pyrid-3-yl- 2 -penem-3-earbonsäure-p-nitro-benzylester.

Eine Lösung von 2,15 g 2-[(4R,S)-4-(Nicotinoylthio)- 2 -oxo-l-azetidinyl]- 2 -triphenylphosphoranyliden-essigsäure-pnitrobenzylester in 1 Liter absolutem Toluol wird mit einer katalytischen Menge Hydrochinon versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden bei 90° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an 100 g Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 3:2 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung in Form gelblicher Kristalle mit folgenden physikochemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 160-161° (Diäthyläther-Methylenchlorid); DC: Rf=0,21 (Toluol- Äthylacetat 2:3); UV-Spektrum (in Äthanol): Àmax = 333 nm (s = 6678); 259 nm (e = 15 526), IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 5,55; 5,78; 6,55; 7,4; 7,6; 8,35 und 8,5 n; NMR-Spektrum (in CDCI3/IOO Mc; in ppm): 8,7-8,6,2H, m; 8,16,2H, m; 7,78,1H, m; 7,5-7,25,3H, m; 5,84,1H, m; 5,24,2H, m; 4,04-3,5,2H, m.

Beispiel 111

(5R, S)-2 -Pyrid-3-yl- 2 -penem-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 50 mg (0,13 mM) (5R,S)- 2 -Pyrid-3-yl-2 -penem-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 3 ml absolutem Äthylacetat wird mit 2 ml Wasser und 100 mg 10%igem Palladium/Kohle Katalysator versetzt und bei Normaldruck während 50 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Die Hydriermischung wird über Diatomeenerde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit Wasser, Äthylacetat und nochmals mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden der Gefriertrocknung unterworfen. Die erhaltene Titelverbindung hat folgende physikochemischen Eigenschaften: UV-Spektrum (in Äthanol): A.max = 316 nm; IR-Spek-trum (KBr): Absorptionsbanden bei 7,9,1H, m, 7,6,1H, m; 2,95; 5,65; 6,2; 7,3 \i.

Beispiel 112

In analoger Weise und unter Verwendung der geeigneten Zwischenprodukte, sowie gegebenenfalls unter Freisetzung von funktionellen Gruppen kann man folgende Verbindungen erhalten:

(5R,S)- 2 -Methyl- 2 -penem-4-carbonsäure-tert.-butyl-ester; DC: Rf = 0,63 (Toluol-Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (CH2C12): Absorptionsbanden bei 3,9; 5,6; 5,85; 6,25; 7,3; 7,55; 8,65 ^.;

(5R,S)- 2 -Äthyl- 2 -penem-3-carbonsäure; (5R,S)- 2 -Isopropyl- 2 -penem-3-carbonsäure; (5R,S)- 2 -Hydroxymethyl- 2 -penem-4-carbonsäure;

646173 36

(5R,S)- 2 -Acetoxyäthyl- 2 -penem-3-carbonsäure; und Beispiel 114

(5R,S)- 2 -Hydroxyäthyl- 2 -penem-3-carbonsäure; Kapseln, enthaltend 0,25 g der (5R,S)- 2 -Methyl- 2 -pen-

sowie die entsprechenden (5R)-und (5S)-Verbindungen; und em-3-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

ihre Salze. Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)

s 5(R,S)- 2 -Methyl- 2 -penem-3-carbonsäure 250,000

Beispiel 113 Maisstärke 50,000 g

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des Natri- Polyvinylpyrrolidon 15,000 g umsalzes der (5R,S)- 2 -Methyl- 2 -penem-3-carbonsäure wer- Magnesiumstearat 5,000 g den wie folgt hergestellt: Äthanol q.s. Zusammensetzung(für 1 Ampulle oder Vial) 10

Natrium-Salz der (5R,S)- 2 -Methyl- 2 -penem- Die (5R,S)- 2 -Methyl- 2 -penem-3-carbonsäure und die

3-carbonsäure 0,5 g Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Poly-

Mannit 0,05 g vinylpyrrolidons in 50 g Äthanol befeuchtet. Die feuchte

• Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm Eine sterile wässrige Lösung des Natrium-Salzes der 15 gedrückt und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird (5R,S)- 2 -Methyl- 2 -penem-3-carbonsäure und des Mannits durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1mm getrieben wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Am- in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grösse 0 ab-pullen bzw. Vials verschlossen und geprüft. gefüllt.

C

Claims

646 173 PATENTANSPRÜCHE 1.2-Penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel (I),

(1)55

60

worin R] und R2 die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einem geeigneten Oxidations-mittel behandelt. 65

1

0=i-R„

./" 1

20

H

(I),

25 #

r\, -, *

T-R,

(I),

0=C-R.

35

worin Ri für einen über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest oder eine verätherte Mercaptogruppe steht, welche durch 3-Guanyl-ureido substituiert sind, und R2 die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat, sowie von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin R] für einen über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest oder eine verätherte Mercaptogruppe steht, welche durch eine Aminogruppe substituiert sind, die Aminogruppe durch Umsetzung mit dem Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, in eine 3-Guanylureidogruppe überführt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes 45 Salz überführt.
2.2-Penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel I, gemäss Patentanspruch 1, worin R| Wasserstoff, Niederalkyl, durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen Niederalkylthio, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Carb-amoyl, Cyan, Nitro, Amino, Mono- oder Diniederalkylami-no, Niederalkylenamino oder aeyliertes Aminosubstituiertes Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Arylniederalkoxycar-bonyl, Aryloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dinie deralkylaminocarbonyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenylniederalkyl, durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridylniederalkyl, Thienylniederalkyl, Furylniederalkyl, Niederalkylthio, Niederalkenylthio, Cycloalkylthio, Cyclo-alkylniederalkylthio, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Mercapto, Niederalkylmercapto, Carboxyl, Niederalkoxy- 40 carbonyl, Carbamoyl, Cyan, Nitro, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Acylamino oder Niederalkylenamino substituiertes Niederalkylthio, Niederalkenylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkylniederalkylthio, Phenylthio oder Phenyl-niederalkylthio ist und R2 Hydroxy oder eine unter neutralen, basischen oder physiologischen Bedingungen spaltbare verätherte Hydroxygruppe darstellt.
3

646173

worin R| für einen über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest oder eine verätherte Mercaptogruppe steht, welche durch Sulfoamino substituiert sind, und R2 die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat sowie von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin R| für einen über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest oder eine verätherte Mercaptogruppe steht, welche durch eine Aminogruppe substituiert sind, die Aminogruppe durch Behandeln mit einem Komplex des Schwefeltrioxids mit einer organischen Base in eine Sulfoami-nogruppe überführt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit sälzbiläender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

3.2-Penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel (I), gemäss Patentanspruch 1, worin R, Wasserstoff, Niederalkyl, 50 Niederalkanoyloxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Aminoniederalkyl, aeyliertes Aminoniederalkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Furyl, Di-niederalkylaminophenyl oder Niederalkylthio ist und R2 Hydroxy ist.
4. (5 R,S)-2-Methyl-2-penem-3-carbonsäure gemäss Patentanspruch 1.
5. (5R,S)-2-Phenyl-2-penem-3-carbonsäure gemäss Patentanspruch 1.
6. (5R,S)-2-Pentyl-2-penem-3-carbonsäure gemäss Patentanspruch 1.
7. (5R,S)-2-tert.-Butylthiomethyl-2-penem-3-carbonsäure gemäss Patentanspruch 1.
8. (5R,S)-2-Äthylthio-2-penem-3-carbonsäure gemäss Pa- 65 tentanspruch 1.
9. (5R,S)-2-Penem-3-carbonsäure gemäss Patentanspruch 1.

worin R] für Wasserstoff, einen über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest oder eine verätherte Mercaptogruppe steht, und R2 Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung —C(=O)- eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest RA2 bedeutet, sowie von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ylid-Verbindung der Formel

\©-x©

(ii),

55

o=c-r2

worin Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R| und RA2 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und worin X® entweder eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, gegebenenfalls unter intermediären Schutz der funktionellen Gruppen ringschliesst, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
10. (5R)-2-Penem-3-carbonsäure gemäss Patentanspruch 1.
11. (5R)-2-Methyl-2-penem-3-carbonsäure gemäss Patentanspruch 1.
■ 12. Pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Patentansprüche 1-11.
13. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Patentansprüchen 1-12 beanspruchten Verbindungen.
14. Verfahren zur Herstellung von 2-Penem-3-carbonsäu-i reverbindungen der Formel worin R] für Wasserstoff, einen über ein Kohlenstoffatom is mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest oder eine verätherte Mercaptogruppe steht, und R2 Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung —C(=O)- eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest RA2 bedeutet, 1-Oxide davon, sowie Salze von solchen Verbindun- 20 gen mit salzbildenden Gruppen, in racemischer und optisch aktiver Form.

0:

r*\

c-r,

N\ /

er 1

o«c-r2

(i).
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
16. Verfahren zur Herstellung von 2-Penem-3-carbonsäu-reVerbindungen der Formel c-r,

(I),

o-c-r,
17. Verfahren zur Herstellung von 2-Penem-3-carbonsäu-reverbindungen der Formel

H

>r„

—v/ 1

a),

S

0 = C-R

io worin R, die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat und R2 Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin R, die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat und R2 eine zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( = O) eine veresterte Carboxyl-i5 gruppe bildenden Rest RA2 bedeutet, die veresterte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe überführt.

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

H

/

C-R,

"\

0=C-R
18. Verfahren zur Herstellung von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel worin R] die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat und R2 einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O) eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest RA2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin R, die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat und R2 Hydroxy ist, die freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C( = Ö)RA2 überführt.

40

50

H Q

-i'8"

;c-R,

o
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel