JPS58116487A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents
新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法Info
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- JPS58116487A JPS58116487A JP56211416A JP21141681A JPS58116487A JP S58116487 A JPS58116487 A JP S58116487A JP 56211416 A JP56211416 A JP 56211416A JP 21141681 A JP21141681 A JP 21141681A JP S58116487 A JPS58116487 A JP S58116487A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は一般式[13
〔式中、R1は水素原子、1′−ヒドロキシヱチJし基
又はその水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒド
ロキシエチル基を示し、Riは(1)一般式%式% (式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基の保護基を
示す。n及びmはそれぞれO〜4を示す。)で表わされ
る置換基、 (2) 一般式 %式% (式中、R4、n及びmは前述と同じ意味を有する。) で表わされる置換基、 ω) 一般式 (式中、艮は前述と同じ意味を有し、Lは0〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、(4)
一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X及び!は、X
が水素原子でYが式 %式% −ca=xca−(式中りは0〜2を示す。)で表わさ
れる置換基又は、 Xと!で 一0R= を示す。)で表わされる置換基 (5)一般式 (式中、損は前述と同じ意味を有し、Xl及びYlはx
lが水素原子でYlが式 で表わされる置換基、又はXlとYlで式−CH= を示す。)で表わされる置換基 (6)一般式 %式% 〔(式中R5は 式 −(OH2)n’ −NHRa −C(CfHa)s
−(CHg)n’ −NHRa(式中R4は前述と同じ
意味を有し、n′は1または2を示す。) で表わされる置換基、又は式 %式% (式中、石は水素原子、通常のカルボキシル基の保護基
を示す。)〕 で表わされる置換基、 (7)一般式 %式% (式中R7は低級アルコキシ基(例えば、メトキシ、エ
トキシ等>低級アルキルカルボニルオキシ基(例えば、
アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等)、水酸基又は
通常の保護基で保護された水酸基の置換した低級アルキ
ル基あるいは式 で表わされる置換基を示す。なお式中R4は前述と同じ
意味を有する。) で示され、る置換基、 (8) アリール基、又は ω)式 %式% (式中、RIは前述と同じ意味を有し、m′は2又は8
を示す、) で表わされる置換基を示す。 R3は水素原子、通常のカルボキシル基の保護基を示す
。〕 で表わされるβ−ラクータム化合物およびその製造方法
に関するものである。 前記一般式〔I〕中Rt 、 Rg 、 Rsを詳細に
述べる。 R1が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシエチ
ル基を示す場合の水酸基の保護基としては、好適には、
tert−ブチルオキシカルボニルのような低級アルコ
キシカルボニル基、2−ヨウ化エチルオキシカルボニル
、2.2.2−トリクロロエチルオキシカルボニルのよ
うなハロゲノアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル、P−メトキシベシジルオキシカルボニル、
0−ニトロベンジルオキシカルボニル、P−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのよウナアラルキルオキシカルボ
ニル基、tert−ブチルジメチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基、t−ブチル基等三級の04〜Cso
のアルキル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、
ジフェニルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基、ト
リチル基などのモノ、ジ又はトリーアリールメチル基で
ある。 Rgが前述の一般式 %式% で表わされる置換基である場合の例として、たとえば −8(CHt戸0(C5Hs ) * NHRa−8(
(Xis ) tc(CHs ) g(mtNHRt−
8(CHg )+0(<IIs )gNHR4−80H
sC(CE畠)!顕現 一8cf1霊C(OEis )! (5H背B4−8
CHHO2CUs )I CfH*(XpMBルー8
(CuS )I C(OH自) s (cHs+ )
tNHRa−8(CHs)2(CIIす5(CEすs
NHRa〔式中、R4は前述と同意味を有する。〕等を
挙げることができる。 −が前述の一般式 %式% で表わされる置換基である場合において、その例として
は、たとえば −CHg C(C!Hs )xcHtNHR4−CHx
0(CHs )gNHR4 −OHiCfitC(CHs )tNHR4−Cut(
Igc(CHs ) gcHz斑1a−CHtCHiC
H20(CHs )sNHR4−CHgCH*CH*C
(CHs )*CHxNHR4−OH2C(Ckl畠)
xCHgOH! NHR4−CHiC(CHs )ic
HgcH*CHsNHRa〔式中、R4は前述のとおり
である。〕等を挙げることができる。 R2が前述の一般式 で表わされる置換基である場合において、その例として
は、たとえば、式 、(式中、R4、Aは前述と同じ意味を有する。)で表
わさ、れる置換基を挙げることができる。 Rgi)E前述の一般式 である場合の例としては、 (式中、R4は前述と同じ意味を有する。)で表わされ
る置換基をあげることができる。 ルの好適な例としては、水素原子、tart−ブチルオ
キシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、
2−Mつ化エチルオキシカルボニル、2,2.2−)リ
クロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコ
キシカルボニ( ル基、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、O−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、P−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなア
クルキルオキシカルボニル基等であるが、翫は、ter
t−ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシリ
ル基、t−ブチル基などの三級の04〜CIOのアルキ
ル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基などのモノ−
、ジー又はトリアリールメチル基であってもよい。 勧がアリール基である場合の例としては、例えば、 〔式中、Dは、水素原子、−国2NH−絢、−CHz都
2NH−几4、−(8)シ、また、ここにおいて、R4
、R1、及びm′は前述のとおりである。〕 で表わされる置換基を挙げることができろ。 −は好適には水素原子、メチル、エチル、イソプロピル
、tart−ブチルのような直鎖状、若しくは分校鎖状
の低級アルキル゛基、2−ミラ化xチアk、12.2−
トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、メ
トキシメチル、ニドキシメチル、イソブトキシメチルの
ような低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルピパロ
イルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチ
ル基、1−メトキシカルボニルオキシエチル、1−エト
キシカルボニルオキシエチルのよりな1−低級アルコキ
シカルボニルオキシエチル基、ベンジル、P−メトキシ
ベンジル、0−ニトロベンジル、P−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、ベンズヒドリル基、またはフタリ
ジル基である。 前記一般式〔I〕においてRsが水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金11の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキ
シルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩
である。 本発明の一般式〔工〕で表わされるβ−ラクタム化合物
はペネム誘導体に属しその2位に各種置換基を有する新
規な化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を
有し医薬として有用な化合物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中間体とし
ても有用であることを見出し本発明を完成した。 以下、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。 前記一般式[I]で表わされる化合物中、一般式[1−
11 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、6は一般式 %式%) (式中、瑣は−と同意味を有する。ただし、水素原子は
除(、n、mはθ〜4を示す。)で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、R4,n0mは前述と同じ意味を有する。)で
表わされる置換基、 一般式 %式%) (式中、蹟は前述と同じ意味を有し、tはθ〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 (式中、X、Y及びR−は前述と同意味を有する。)で
表わされる置換基、 一般式 (式中、XI 、 Yt及びR′4は前述の意味を有す
る。)で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、Rsは前述の意味を有する。)で表わされろ置
換基、 一般式 %式% (式中、Rsは前述のとおり。)で表わされる置換基、 一般式 一(an黛)n11−αηシ (式中、m′及びRsは前述のとおり)で表わされる置
換基、又はアリール基ただし、アミノ基を有するアリー
ル基においては瑣で示される保護基によって保護された
アリール基を示す。 で表わされる罷導体は、一般式(It]〔式中、R1、
R’g 、 1mは前述と同じ意味を有し、phはベン
ゼン環を示す。Aは酸素原子または硫黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱することにより
製造することができる。不活性溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適である
が、ジオ走サン、チトラヒドロフラン等のエーテル類、
シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用いる
ことも可能である。反応温度としては適宜冷却または加
熱することにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度は40〜200℃である。 一般式[I−bl [式中、Rt 、 Rsは前述と同じ意味を有し、第は
、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基
、通常の保護基で保護された水酸基の置換した低級アル
キル基、あるいは式 (式中 R2は前述と同じ意味を有する。)で表わされ
る置換基を示す。〕 で表わされる誘導体は、一般式〔ニーC〕c式中、 R
1及び島は前述のとおり]で表わされろアルコール誘導
体を一般式%式% 〔式中綺は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる誘
導体あるいは、その活性酸無水物誘導体との反応によっ
ても製造することができる。 その具体的な方法としては、脱水剤の存在下、カルボン
酸誘導体と式rI−C〕で表わされるアルコール誘導体
を直接脱水縮合する方法、又はカルボン酸誘導体を酸ク
ロリド誘導体等活性酸無水物誘導体に導びき塩基存在下
反応させる方法等、通常、アルコール誘導体のアシル化
法として用いられる各種の態様が可能である。 一般式CI −d ] 〔式中、R1,槁は前述と同じ意味を有する〕で表わさ
れる誘導体は、一般式[I−clで表わされるアルコー
ル誘導体を酸化し、一般式〔!−e] で表わされるアルデヒド誘導体へ誘導後、一般式%式% 〔式中、惑は前述と同じ意味を有し、Yはフェニル基あ
るいは、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基
を示す。〕 で表わされる化合物を塩基で処理後誘導体[I−e]と
ウィテッヒタイプ反応(Witti/ −typeRe
aotion )を行うことによっても製造することが
できる。 また、一般式Ex−fl 〔式中Rt 、 ra 、 m’は前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされる誘導体は一般式CI −f ]〔式中、R
1、Rsは前述のとおり。〕で表わされる誘導体と一般
式 〔式中、m′は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るアミン誘導体を脱水縮合することによっても製造する
ことができる。脱水縮合の方法としては、通常に用いら
れる各種の態様を用いることができる。 その他の一般式[Dの化合物、即ち、 〔式中、R’1は、水素原子、又は1′−ヒドロキシエ
チル基を示す。Rsprは、 一般式 %式% (n及びmは、各々θ〜4を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (n及びmは、前述のとおり) で表わされる置換基、 一般式 1、ユ (tはO〜2を示す。)で表わされるシクロヘキサン環
を有する置換基、 一般式 (式中、X及びYは前述の意味を有する。)で表わされ
る置換基、 (式中、Xl及びYlは、前述の意味を有する。)で表
わされる置換基、 一般式 %式%: (式中、R′5は、−(CH8)、NHg 又は−C
((](s)s+−((IIり / −NHs を表
わす。ココニおイテ、n′は1又は2を意味する。)で
表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、R77は低級アルコキシ基、低級アルキルカル
ボニルオキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、あるいは
−Cr”HtCM*Nux又は一般式 %式% (mは前述のとおり) 表わされる置換基、又はアリール基(ただし、水酸基、
カルボキシル基、アミノ基を有する場合は、それらは保
護基が除去されたフリーのもの)を意味する。〕 で表わされる化合物は、上記一般式[I−8]、および
CI−b〕で表わされる化合物のカルボキシル基、水酸
基、アミノ基の各保護基(1′−ヒドロキシエチル基等
で用いられている水酸基の保護基、fa 、 R’4等
)の除去処理を行なうことにより製造することができる
。 こ4れらの基の除去は酸、塩基、環元剤等で処理するそ
れ自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ化硼
素、塩化アルミニウム等またはその混合したものをあげ
ることができる。 塩基としては好適には炭酸オトリラム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化カ
リウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラ
ブチルアンモニウムをあけることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛および酢酸、
水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による接触
還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸およびこれらと水の混
合溶媒を用いることができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適温度と
しては0°〜室温であるということができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
層体をとり出す仁とができる。 なお、前記一般式(I)を有する化合物は、不斉炭素を
有しており、それに基く光学異性体および立体異性体が
存在し、それら異性体すべてが単一の式で示されている
が、これによって本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではない。 しかしながら、好適には5位の炭素原子がペニシリン類
と同一配位すなわち几配位を有する化合物を選択するこ
とができる。 前記一般式(I)のうち、一般式(l−h )(式中、
勧、Reは前述と同じ意味を有し、2は水素原子または
前述した通常の水酸基の保護基を示す。) で表わされる誘導体について述べると、好適に$!(5
R,6B、8B)配位、(5B、68.gR)配位、(
5B、 6R,88)配位、(5R,@8. g8 )
配位を有する化合物をあげることができ、(5R。 6R,8B)配位、(5R,@81gR)配位の化合物
が特に好適なものとして選択することができる。 前記一般式CM〕で表わされる原料化合物は例えば以下
に示すルートで製造することができる。 CH3(vl [W] [I[] 〔式中鯖は水素原子、通常の保護基で保護゛された1′
−ヒドロキシエチル基を示し、飾。 惑及び人は前述と同じ意味を有す。〕 ra) 化合物〔v〕の製造方法 上記の一般式[V]で表わされる化合物は、上記の一般
式〔W]で表わされる化合物を一般式〔■〕 M −80−R’g [VI] 〔式中、it、Aは前述と同じ意味を有し、′Mは、リ
チウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を
示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適にには、水、メタノール、エタノール、n−プロパツ
ール等のアルコール類、ジオキサン、テトラハイドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル等類あるいはそれ
らの混合溶媒をあげることができる。 (b) 化合物([1の製造方法 上記化合物(wlは、一般式〔v〕で表わされる化合物
と一般式[K) OHC−COORs [K]
〔式中、8−は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るグリオキシル酸エステル誘導体を不活性溶媒中、酸あ
るいは塩基の存在下処理することにより製造することが
できる。また化合物[V]と化合物[K]を無水条件下
、不活性溶媒中、加熱することによっても目的を達する
ことが可能である。 酸としては各種の酸を用いることができるが、好適には
三フッ化硼素、塩化アルミニウム等があげられる。 塩基としては各種の塩、好適にはトリエチルアミン、ジ
イソブロビルエチルアξン、ピリジン、1.5−ジアザ
ビシクロ(5・4・0)ウンデシー5−エン(DBU
)等の有M[基をあげることができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類があげられる。 (e) 一般式〔I[]の製造方法 一般式[11で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式〔π〕で表わされる化合物を得ることが
できる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等の
ハロペン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキザ
リルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基をあ
げることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類があげられる。 あるいは一般式[I]で表わされる化合物のあるものは
、一般式 〔式中、R1,fsは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する方法に
よっても製造することができろ。 に準じて合成することもできるが、下記一連の新規誘導
体を経る全く新規な製造方法によって容易に製造するこ
とができる。 (61(b) (e)(d)
(e)〔式中、R11は低級
アルキル基、アリ−Jし低級アルキル基を、Rttはモ
ノアリールメチルあるいはジアリールメチル基を示し、
2′は通常の水酸基の保護基を示す。](1)工 程: グリオキシル酸のエステル誘導体と一級アミン誘導体か
ら公知の方法により導びいたシッフ塩基(b)を塩化ク
ロトノイルで不活性溶媒中、塩基の存在下処理すること
によって、β−ラクタム化合物((S)を製造すること
ができる、不活性溶媒としては各種の溶媒を用いること
が可能であるが、好適には塩化メチレン、クロロホルム
等ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳
香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル ドロフラン等エーテル系溶媒、あるいはその混合溶媒を
あげることができる。塩基としては、好適には、トリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、1.5−ジアザビシ
クロ[ 5. 4。 0〕ウンデセン−5 ( DBU )等有機塩基をあげ
ることができる。好適な反応温度としては、0〜100
℃であるということができる。 伐)工 程: β−ラクタム化合物((Illのエステル基を酸あるい
はアルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導
体(d)に導くことができる。工ステル基のカルボン酸
へのその他公知方法として各種の態様が知られているが
、もちろんそれらの方法によっても本反応を達成するこ
とは可能である。 (8)工 程: カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸鉛で処
理することによりアセテート誘導体(153に導びくこ
とができる。酸化剤の量としては、反応が十分進行する
だけの壷が必要であるが、通常は1〜8倍モル用いるこ
とにより達成することができろ。反応温度としては、適
宜冷却または加熱することにより、反応を抑制または促
進することが可能7あるが、好適には、0〜100℃で
あるということができる。不活性溶媒としては、各種溶
媒を用いることが可能であるが、好適にはベンゼン、ト
ルエン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
等エーテル系溶媒、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ドあるいはその混合溶媒をあげること、ができる。また
、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等反応補助
剤を必要に応じ加えることもできる。 (4)工 l!: アセテート誘導体tel)を不活性溶媒酢#M!第二水
銀ついで、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによ
って、とドロキシエチル誘導体(rlに導くことができ
る。不活性溶媒としては各種溶媒を用いることができる
が、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理においては
、酸化剤の好適量としては、1〜2倍モルであり、その
好適湿度としては0〜100℃ということができる。次
に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウムを水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加え
ることにより達成することができる。 還元剤の好適量としては174〜5倍モルということが
でき、好適湿度は一10℃〜40℃ということができる
。またアルカリ添加はアルカリ水溶液として、あるいは
粉末状にて加えることができ、好適添加量は172〜5
倍モルといえる。 (6)工 程: 水酸基を有する誘導体(0をたとえば、p−ニトロベン
ジルクロロホーメート等のアシル化剤等で水酸基を保禮
し、それをDMF、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エタノール、水あるいはそれらの混合
溶媒といった不活性溶媒中O〜60℃で2〜4倍モルの
セリツク・アシそニウムナイトレイト(eerie a
mmonium n1trate ) テ処理すること
によって、化合物〔f−a]に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた下記ルー
トによってもアセテート誘導体〔W−纂〕は製造するこ
とができろ。 員 愉) 山)(i) [1−畠〕 〔式中、1Ltt 、 Z’は前述と同じ意味を有する
。〕 (1)′オキシマーキュレージ替ンー脱マーキュレージ
1ン反応による水酸基の導入反応(り′カルボキシル基
の7セトキシル基への変換反応 ml保護基の導入反応
(4(置換基Roの脱離反応であるが、いずれも前述
と同様の反応方法により達成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体(W−4
)の製造法は新規な製造法であり、また8位の保護され
たとドロキシエチル基の水酸基の立体構造としてはスレ
オ体とエリスロ体とがあるがここで述べたこれらの方法
では、選択性良く、スレオ体を製造することができると
いう特徴を有している。 原料化合物である一般式〔■〕で表わされる化合物にお
いて、たとえば 〔式中、M 、 R4は前述と同じ意味を有する。〕で
表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩は常法
に従い、一般式〔X−1 H80Hz OR’4 〔式中、禎は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる
メルカプタン化合物、二硫化炭等の金属水酸化物もしく
はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを用いて
製造することができる。 なお、原料メルカプタン誘導体〔X−a]は、たとえば
、下記ルートで容易に製造することができる。 き [式中、PNBはp−ニトロベンジル基を示す。] また、 〔式中、M、R−は前述と同じ意味を有する。〕で表わ
される金属塩は、常法に従い一般式%式% 〔式中、R−は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るチオールカルボン酸誘導体と水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等アルカリ
金属アルコキシド、水素化ナトリウム等水素化アルカリ
金属等を用いて製造することができろ。 なお原料化合物(、x−b)はたとえば、nooc(二
ン’J−R’4 c式中槁は前述と同じ意味を有する。〕の活性酸無水物
体と硫化水素から容易に製造することができる。 一般式〔■〕で表わされる他の誘導体も、上述の方法に
準じ製造することができる。 本発明の前記一般式[Dで表わされる新規なβ−ラクタ
ム化合物は、スタフィロコッカス。 オウレウス、スタフィロコッカス・エビデルミゾイス、
ストレプトコッカス・パイジエンス、ストレプトコッカ
ス・フェカーリスなどのダラム陽性WM、エシェリキア
・コリ、プロテウスミラビリス、セラシア・マルセッセ
ンス、シュードモナス・エルギノーザなどのダラム陰性
菌を包含する広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性
を有し、抗菌剤として有用な化合物あるいは、それらの
抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間体′である。 本発明化合物を細菌S染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等によろ経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などにより非経口投与があげら
れる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数
等によって異なるが、通常は成人に対し1日約200〜
s o o oqを1回または数回に分けて投与する。 必要に応じて減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。 a)8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−二トロベンジルオ
キシ力ルポニルビペリジニル)−メチルチオ)−チオカ
ルボニルチオ−1−(t−p−二トロベンジルオキシ力
ルポニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−
アゼチジノン1.0gを乾燥0−キシレン200−に溶
解させこれに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気流下
5時間還流し溶媒留去残渣をシリカゲルクロマト111
11.2−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルビペリジニル)−メチルチオ)−6−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム
−8−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルのトラン
ス異性体及びシス異性体を得た。 5.6−トランス異性体 IRofioろ(z 1) 1790.1750.1
687.1608゜aX 1520、1440.1847.1260゜1114、
85O NMRδ(CDcts) 1.51(8H,d、J=
6.5Hz)2.89(2H,d、 J=6:EIz)
8.92(IH,da J =1.5and gHz)
5.22(2H,8) 5.25(2H,8) 5.45(IH,d、 J=18,5H2)5.66(
IH,d、 J=1.5Hz)7.51 (4H,d、
J =gHz )7.61(2H,d、 J =9H
z)8.11(2H,d、 J=9Hz) 8.18 (4H,d 、 J=9Hz )5.6−シ
ス異性体 IR”0L”(cy−”) 1787.1?40.16
85.1605゜aX 1515、1845.1240.1160゜1112、
847 NMRδ(CDczm ) : 1.62(8H,d、
J=6.5Hz )4.11(IH,dd、 J=4
and 1Qnz)5.22(2H,s)、5.26(
2H,!I)5.46(IH,d、J=14Hz) 5.77(IH,d、 J =4Hz)7.51(21
(、d、J=g、5Hz)7.64(2H,d、J=3
.5Hz)7.61(2H,d、J=8.5Hz)8.
22(4H,d、J=8JH2) 8.24(2H,d、J=3.5Hz)b−1)2−(
4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)−メチルチオ)−6−(1−p−二トロベンジ
ルオキシヵルポニルオキシエチル)ペネム−8−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルエステルの5.6−)ランス異
性体160■をテトラヒドロフラン9−にとかし、さら
にエタノール1 m 、0.025M−りン酸緩衝液(
pae、g ) 10−を加え、5%パラジウム〜炭素
450wfを用いて常千水素下1時間攪拌した。反応終
了後触媒をP去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わせ
、5〜10−まで減圧上濃縮し、MCI−GELCHP
−20P15−を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、15%メタノール−水で溶出するフラクシ短ンを集
め、凍結乾燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル
メチルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−
8−カルボン酸の5.6−)ランス異性体(81Wq)
を得た。 IRKBr(cyr+−”) : 1765.1568
.1866ax UV x9:’j nm : 25(L 820帛住δ
(DsO) −: 1.21(8H,d、J=6−4出
)、3Jl l(IH,d、d、J = 1.2 an
d 6.4nZ )4.15 (IH,quintet
、 J=6.4Hz )5.57(IH,d、 J=
1.2H2)b2)5.6一シス異性体ノエステル体(
180■)から同様にして無色粉末の2−(4−ピペリ
ジニルメチルチオ−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネ
ム−8−カルボン酸の5.6−シス異性体(26Wq)
を得た。 また、(884R)−8−[(R)−1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル
)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−1−(1−p
−二トロベンジルオキシカルボニルトリフェ二Jレホス
ホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを上述のa)
と同様に処理することによって、(5R,68)−2−
[4−(1−p−二トロベンジルオキシヵルボニルビペ
リジニル)−メチルチオ) −6−((R)−1−p−
二トロベンジルオキシヵルボニルオキシエチ7L/ )
ヘ4 ム−3−カルポジ酸p−ニトロベンジルエステ
ル (比旋光度Cal”+71.6°(0=0.457、C
HcII)、IR,NMRは前述のトランス体と一致)
と(58,68)−2−[4−(1−p−二トロペシジ
ルオキシカルボニルビペリジニル)−メチルチオ)−6
((R)−1−p−二トロベンジルオキシカJレポニJ
レオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステル (比旋光度[a〕D−68,0’ (C=0.22 (
nOts )、IR,NMRは前述のシス体のそれと一
致。)を得た。 更に(5R,68)−2−(4−(1−P−二トロペン
ジルオキシカルボニルピペリジニル)−メチルチオ)−
6−((R)−1−P−二トロペンジルオキシヵルボニ
ルオキシェチル)ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステルから b−1)と同様の処理によって(
5R,68)−2−(4−ピペリジニルメチルチオ)−
6−((R)−1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カ
ルボン酸を得た。 (比旋光度〔α] +102.7°CC=0.27、
HtO)IR9Uvは上述の5.6−トランス異性体ト
一致) 実施例2 a)a−(t−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−二トロペンジルオ
キシカルボニルビペリジニル)−チオ)−チオカルボニ
ルチオ−1−(1−p−ニトロベンジルオキシヵルボニ
ルトリフェニルホスホラニリデシメチル−2−アゼチジ
ノン1.75fを乾燥O−キシレン578艷に溶解させ
これに触媒量の11イドロキノンを加え窒素気流下9時
間還流し溶媒留去残fをシリカゲルクロマト精製し2−
(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルポニルビペ
リジニル)−チオ)−6−(1−P−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルシボン
酸P−ニトロベンジルエステルの5.6−)ランス異性
体及ヒ5.6−シス異性葎を得た。 5.6−)ランス異性体 0flO2s 1 * ■Rmtsx (cm ) −1785−1722−
1695−1601゜1518、1840.1105 NMMl105N、1) : 1.50(8H,d、J
=6.5HjZ)9.91(IH,dd、 J−7,5
anc12Hjz)5.21(2H,8)、6.24(
2H,S)5.80(2H,AB(l剃沁、J=14H
−心5.65(IH,d、 J=2Ii荀 5.6−シス異性体 CkICts −t @ IRmaX(51)’ 、 1785.1?40.17
60.1605゜1520.1842.1105 協Bδ(CDCz胞) : 1.60(8H,d、J=
6.5fll)4.18(IH,dd、 J−=lQ、
5and4H@)5.21(2H,8) 、 5.24
(2H−s)5−26 (211,ABqの中心、 J
= 14.5均0λ 5.78(IH,d、 J=4HL) b−1)2−(4−(1−P−ニトロペンジルオキシカ
ルボニルビペリジニル)−チオ)−6−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸P−ニトロベンジルエステルの5.6−ト
ランス異性体20011Igをテトラヒドロフラン9−
にとかし、さらにエタノール1−10.025 M−リ
ン酸緩衝液(PH6,8)10−を加え、5%パラジウ
ム−炭素600”IPを用いて常圧水素下1時間攪拌し
た。反応終了後触媒をP□ 去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わせ、6〜10−
まで減圧上濃縮し、MCI−GEL CEIP−20f
5mを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、10X
メタノール−水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾
燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニルチオ)−6
T(1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸の
5.6−)ランス異性体(2211P)を得た。 IR”r(m−’) : 8400(br)、 176
5.1625.1560゜maX 1870、1282 [20 石λn1aXn111:255.820畠化δ(D20
) : 1.89(8I(、a、 J=6H1)4.0
6(IH,dd、 J=1.5and 6Hy)b−2
) 2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカル
ポニルビペリジニル)−チオ)−6−(1−P−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8−
カルボン酸P−二トロベンジルエステルの5.6−シス
異性体(1401q)から b−1)と同様の処理によ
り2−(4−ピペリジニルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)ペネム−8−カルボン酸の5.6−シス異性
体(aolq)を得た。 IR”r(m−’) : 1770.1612.156
5.1872゜maX 127g、 1125.1075 IsO αλfnaXnrn:255.818 NMRδ(DIIO) : 1.82(8H,d、 J
=7Hz)8=91(1f1.dd、J=4.5 a
nd 1QHz )5.70(IH,d、 J=4.5
Hz)また(88.4R)−8−[(R)−1−P−ニ
トロベシジルオキシカルボニルオキシ)−4−(4−(
1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル
)−チオ)−チオカルボニルチオ−1−(1−P−ニト
ロペンジルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニリ
テンメチル)−2−アゼチジノンを上述と同様に処理す
ることによって、(5R,68)−2−[4−(1−P
−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チ
オ)−6−((R)−1−P−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−ニ
トロベンジルエステル (比w光度〔a〕;+so、s°(0=Q、124 、
(XICts )、IR,NMRは前述のトランス体
と一致)と(58,68)−2−[4−(1−P−ニト
ロペンジルオキシヵルボニルビペリジニル)・−チオ)
−6−r(R)−1−P−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−ニトロ
ベンジルエステル (比旋光度CQ〕:、’−71,9°(0=0.095
、 CHczs )IR,NMRは前述のシス体のそ
れと一致)を得た。 更に、(5R,68)−2−(4−(1−P−ニトロペ
ンジルオキシヵルボニルビペリジニル)−チオ)−6−
((R)−1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−ニトロベンジ
Jレエステルから、上述と同様の処理によって(5ft
、68)−2−(4−ピペリジニルチオ)−6−((R
)−1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸を
得た。 IR,NMR,UV(J上述の5.6− トランX体と
一致) 実施例8 a) 8−(1−p−=トロベンジルオキシカルボニ
ルオキシ゛)エチル−4−(4−(1−P−二トロペン
ジルオキシヵルボニル)ピペリジニル)メチルカルボニ
ルチオ−1−P−二トロベンジルオキシヵルボニルフォ
スフォラニリデシメチル2−アセチジノン1.70fを
乾燥O−キシレン85−に溶解させ、触媒量のP−ハイ
ドロキノンを加え、窒素気流下8.5時間還流゛し、溶
媒留去残渣をシリカゲルクロマト精製し、2−(4−(
1−P−二トロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル)メチル−6−(1−P−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)ペネム−8−カルホンfil P
−ニトロベンジルエステルの5.6−シス、トランス異
性体を得た。 5.6−トランス異性体
又はその水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒド
ロキシエチル基を示し、Riは(1)一般式%式% (式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基の保護基を
示す。n及びmはそれぞれO〜4を示す。)で表わされ
る置換基、 (2) 一般式 %式% (式中、R4、n及びmは前述と同じ意味を有する。) で表わされる置換基、 ω) 一般式 (式中、艮は前述と同じ意味を有し、Lは0〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、(4)
一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X及び!は、X
が水素原子でYが式 %式% −ca=xca−(式中りは0〜2を示す。)で表わさ
れる置換基又は、 Xと!で 一0R= を示す。)で表わされる置換基 (5)一般式 (式中、損は前述と同じ意味を有し、Xl及びYlはx
lが水素原子でYlが式 で表わされる置換基、又はXlとYlで式−CH= を示す。)で表わされる置換基 (6)一般式 %式% 〔(式中R5は 式 −(OH2)n’ −NHRa −C(CfHa)s
−(CHg)n’ −NHRa(式中R4は前述と同じ
意味を有し、n′は1または2を示す。) で表わされる置換基、又は式 %式% (式中、石は水素原子、通常のカルボキシル基の保護基
を示す。)〕 で表わされる置換基、 (7)一般式 %式% (式中R7は低級アルコキシ基(例えば、メトキシ、エ
トキシ等>低級アルキルカルボニルオキシ基(例えば、
アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等)、水酸基又は
通常の保護基で保護された水酸基の置換した低級アルキ
ル基あるいは式 で表わされる置換基を示す。なお式中R4は前述と同じ
意味を有する。) で示され、る置換基、 (8) アリール基、又は ω)式 %式% (式中、RIは前述と同じ意味を有し、m′は2又は8
を示す、) で表わされる置換基を示す。 R3は水素原子、通常のカルボキシル基の保護基を示す
。〕 で表わされるβ−ラクータム化合物およびその製造方法
に関するものである。 前記一般式〔I〕中Rt 、 Rg 、 Rsを詳細に
述べる。 R1が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシエチ
ル基を示す場合の水酸基の保護基としては、好適には、
tert−ブチルオキシカルボニルのような低級アルコ
キシカルボニル基、2−ヨウ化エチルオキシカルボニル
、2.2.2−トリクロロエチルオキシカルボニルのよ
うなハロゲノアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル、P−メトキシベシジルオキシカルボニル、
0−ニトロベンジルオキシカルボニル、P−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのよウナアラルキルオキシカルボ
ニル基、tert−ブチルジメチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基、t−ブチル基等三級の04〜Cso
のアルキル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、
ジフェニルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基、ト
リチル基などのモノ、ジ又はトリーアリールメチル基で
ある。 Rgが前述の一般式 %式% で表わされる置換基である場合の例として、たとえば −8(CHt戸0(C5Hs ) * NHRa−8(
(Xis ) tc(CHs ) g(mtNHRt−
8(CHg )+0(<IIs )gNHR4−80H
sC(CE畠)!顕現 一8cf1霊C(OEis )! (5H背B4−8
CHHO2CUs )I CfH*(XpMBルー8
(CuS )I C(OH自) s (cHs+ )
tNHRa−8(CHs)2(CIIす5(CEすs
NHRa〔式中、R4は前述と同意味を有する。〕等を
挙げることができる。 −が前述の一般式 %式% で表わされる置換基である場合において、その例として
は、たとえば −CHg C(C!Hs )xcHtNHR4−CHx
0(CHs )gNHR4 −OHiCfitC(CHs )tNHR4−Cut(
Igc(CHs ) gcHz斑1a−CHtCHiC
H20(CHs )sNHR4−CHgCH*CH*C
(CHs )*CHxNHR4−OH2C(Ckl畠)
xCHgOH! NHR4−CHiC(CHs )ic
HgcH*CHsNHRa〔式中、R4は前述のとおり
である。〕等を挙げることができる。 R2が前述の一般式 で表わされる置換基である場合において、その例として
は、たとえば、式 、(式中、R4、Aは前述と同じ意味を有する。)で表
わさ、れる置換基を挙げることができる。 Rgi)E前述の一般式 である場合の例としては、 (式中、R4は前述と同じ意味を有する。)で表わされ
る置換基をあげることができる。 ルの好適な例としては、水素原子、tart−ブチルオ
キシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、
2−Mつ化エチルオキシカルボニル、2,2.2−)リ
クロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコ
キシカルボニ( ル基、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、O−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、P−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなア
クルキルオキシカルボニル基等であるが、翫は、ter
t−ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシリ
ル基、t−ブチル基などの三級の04〜CIOのアルキ
ル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基などのモノ−
、ジー又はトリアリールメチル基であってもよい。 勧がアリール基である場合の例としては、例えば、 〔式中、Dは、水素原子、−国2NH−絢、−CHz都
2NH−几4、−(8)シ、また、ここにおいて、R4
、R1、及びm′は前述のとおりである。〕 で表わされる置換基を挙げることができろ。 −は好適には水素原子、メチル、エチル、イソプロピル
、tart−ブチルのような直鎖状、若しくは分校鎖状
の低級アルキル゛基、2−ミラ化xチアk、12.2−
トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、メ
トキシメチル、ニドキシメチル、イソブトキシメチルの
ような低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルピパロ
イルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチ
ル基、1−メトキシカルボニルオキシエチル、1−エト
キシカルボニルオキシエチルのよりな1−低級アルコキ
シカルボニルオキシエチル基、ベンジル、P−メトキシ
ベンジル、0−ニトロベンジル、P−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、ベンズヒドリル基、またはフタリ
ジル基である。 前記一般式〔I〕においてRsが水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金11の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキ
シルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩
である。 本発明の一般式〔工〕で表わされるβ−ラクタム化合物
はペネム誘導体に属しその2位に各種置換基を有する新
規な化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を
有し医薬として有用な化合物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中間体とし
ても有用であることを見出し本発明を完成した。 以下、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。 前記一般式[I]で表わされる化合物中、一般式[1−
11 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、6は一般式 %式%) (式中、瑣は−と同意味を有する。ただし、水素原子は
除(、n、mはθ〜4を示す。)で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、R4,n0mは前述と同じ意味を有する。)で
表わされる置換基、 一般式 %式%) (式中、蹟は前述と同じ意味を有し、tはθ〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 (式中、X、Y及びR−は前述と同意味を有する。)で
表わされる置換基、 一般式 (式中、XI 、 Yt及びR′4は前述の意味を有す
る。)で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、Rsは前述の意味を有する。)で表わされろ置
換基、 一般式 %式% (式中、Rsは前述のとおり。)で表わされる置換基、 一般式 一(an黛)n11−αηシ (式中、m′及びRsは前述のとおり)で表わされる置
換基、又はアリール基ただし、アミノ基を有するアリー
ル基においては瑣で示される保護基によって保護された
アリール基を示す。 で表わされる罷導体は、一般式(It]〔式中、R1、
R’g 、 1mは前述と同じ意味を有し、phはベン
ゼン環を示す。Aは酸素原子または硫黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱することにより
製造することができる。不活性溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適である
が、ジオ走サン、チトラヒドロフラン等のエーテル類、
シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用いる
ことも可能である。反応温度としては適宜冷却または加
熱することにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度は40〜200℃である。 一般式[I−bl [式中、Rt 、 Rsは前述と同じ意味を有し、第は
、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基
、通常の保護基で保護された水酸基の置換した低級アル
キル基、あるいは式 (式中 R2は前述と同じ意味を有する。)で表わされ
る置換基を示す。〕 で表わされる誘導体は、一般式〔ニーC〕c式中、 R
1及び島は前述のとおり]で表わされろアルコール誘導
体を一般式%式% 〔式中綺は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる誘
導体あるいは、その活性酸無水物誘導体との反応によっ
ても製造することができる。 その具体的な方法としては、脱水剤の存在下、カルボン
酸誘導体と式rI−C〕で表わされるアルコール誘導体
を直接脱水縮合する方法、又はカルボン酸誘導体を酸ク
ロリド誘導体等活性酸無水物誘導体に導びき塩基存在下
反応させる方法等、通常、アルコール誘導体のアシル化
法として用いられる各種の態様が可能である。 一般式CI −d ] 〔式中、R1,槁は前述と同じ意味を有する〕で表わさ
れる誘導体は、一般式[I−clで表わされるアルコー
ル誘導体を酸化し、一般式〔!−e] で表わされるアルデヒド誘導体へ誘導後、一般式%式% 〔式中、惑は前述と同じ意味を有し、Yはフェニル基あ
るいは、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基
を示す。〕 で表わされる化合物を塩基で処理後誘導体[I−e]と
ウィテッヒタイプ反応(Witti/ −typeRe
aotion )を行うことによっても製造することが
できる。 また、一般式Ex−fl 〔式中Rt 、 ra 、 m’は前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされる誘導体は一般式CI −f ]〔式中、R
1、Rsは前述のとおり。〕で表わされる誘導体と一般
式 〔式中、m′は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るアミン誘導体を脱水縮合することによっても製造する
ことができる。脱水縮合の方法としては、通常に用いら
れる各種の態様を用いることができる。 その他の一般式[Dの化合物、即ち、 〔式中、R’1は、水素原子、又は1′−ヒドロキシエ
チル基を示す。Rsprは、 一般式 %式% (n及びmは、各々θ〜4を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (n及びmは、前述のとおり) で表わされる置換基、 一般式 1、ユ (tはO〜2を示す。)で表わされるシクロヘキサン環
を有する置換基、 一般式 (式中、X及びYは前述の意味を有する。)で表わされ
る置換基、 (式中、Xl及びYlは、前述の意味を有する。)で表
わされる置換基、 一般式 %式%: (式中、R′5は、−(CH8)、NHg 又は−C
((](s)s+−((IIり / −NHs を表
わす。ココニおイテ、n′は1又は2を意味する。)で
表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、R77は低級アルコキシ基、低級アルキルカル
ボニルオキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、あるいは
−Cr”HtCM*Nux又は一般式 %式% (mは前述のとおり) 表わされる置換基、又はアリール基(ただし、水酸基、
カルボキシル基、アミノ基を有する場合は、それらは保
護基が除去されたフリーのもの)を意味する。〕 で表わされる化合物は、上記一般式[I−8]、および
CI−b〕で表わされる化合物のカルボキシル基、水酸
基、アミノ基の各保護基(1′−ヒドロキシエチル基等
で用いられている水酸基の保護基、fa 、 R’4等
)の除去処理を行なうことにより製造することができる
。 こ4れらの基の除去は酸、塩基、環元剤等で処理するそ
れ自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ化硼
素、塩化アルミニウム等またはその混合したものをあげ
ることができる。 塩基としては好適には炭酸オトリラム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化カ
リウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラ
ブチルアンモニウムをあけることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛および酢酸、
水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による接触
還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸およびこれらと水の混
合溶媒を用いることができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適温度と
しては0°〜室温であるということができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
層体をとり出す仁とができる。 なお、前記一般式(I)を有する化合物は、不斉炭素を
有しており、それに基く光学異性体および立体異性体が
存在し、それら異性体すべてが単一の式で示されている
が、これによって本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではない。 しかしながら、好適には5位の炭素原子がペニシリン類
と同一配位すなわち几配位を有する化合物を選択するこ
とができる。 前記一般式(I)のうち、一般式(l−h )(式中、
勧、Reは前述と同じ意味を有し、2は水素原子または
前述した通常の水酸基の保護基を示す。) で表わされる誘導体について述べると、好適に$!(5
R,6B、8B)配位、(5B、68.gR)配位、(
5B、 6R,88)配位、(5R,@8. g8 )
配位を有する化合物をあげることができ、(5R。 6R,8B)配位、(5R,@81gR)配位の化合物
が特に好適なものとして選択することができる。 前記一般式CM〕で表わされる原料化合物は例えば以下
に示すルートで製造することができる。 CH3(vl [W] [I[] 〔式中鯖は水素原子、通常の保護基で保護゛された1′
−ヒドロキシエチル基を示し、飾。 惑及び人は前述と同じ意味を有す。〕 ra) 化合物〔v〕の製造方法 上記の一般式[V]で表わされる化合物は、上記の一般
式〔W]で表わされる化合物を一般式〔■〕 M −80−R’g [VI] 〔式中、it、Aは前述と同じ意味を有し、′Mは、リ
チウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を
示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適にには、水、メタノール、エタノール、n−プロパツ
ール等のアルコール類、ジオキサン、テトラハイドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル等類あるいはそれ
らの混合溶媒をあげることができる。 (b) 化合物([1の製造方法 上記化合物(wlは、一般式〔v〕で表わされる化合物
と一般式[K) OHC−COORs [K]
〔式中、8−は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るグリオキシル酸エステル誘導体を不活性溶媒中、酸あ
るいは塩基の存在下処理することにより製造することが
できる。また化合物[V]と化合物[K]を無水条件下
、不活性溶媒中、加熱することによっても目的を達する
ことが可能である。 酸としては各種の酸を用いることができるが、好適には
三フッ化硼素、塩化アルミニウム等があげられる。 塩基としては各種の塩、好適にはトリエチルアミン、ジ
イソブロビルエチルアξン、ピリジン、1.5−ジアザ
ビシクロ(5・4・0)ウンデシー5−エン(DBU
)等の有M[基をあげることができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類があげられる。 (e) 一般式〔I[]の製造方法 一般式[11で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式〔π〕で表わされる化合物を得ることが
できる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等の
ハロペン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキザ
リルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基をあ
げることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類があげられる。 あるいは一般式[I]で表わされる化合物のあるものは
、一般式 〔式中、R1,fsは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する方法に
よっても製造することができろ。 に準じて合成することもできるが、下記一連の新規誘導
体を経る全く新規な製造方法によって容易に製造するこ
とができる。 (61(b) (e)(d)
(e)〔式中、R11は低級
アルキル基、アリ−Jし低級アルキル基を、Rttはモ
ノアリールメチルあるいはジアリールメチル基を示し、
2′は通常の水酸基の保護基を示す。](1)工 程: グリオキシル酸のエステル誘導体と一級アミン誘導体か
ら公知の方法により導びいたシッフ塩基(b)を塩化ク
ロトノイルで不活性溶媒中、塩基の存在下処理すること
によって、β−ラクタム化合物((S)を製造すること
ができる、不活性溶媒としては各種の溶媒を用いること
が可能であるが、好適には塩化メチレン、クロロホルム
等ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳
香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル ドロフラン等エーテル系溶媒、あるいはその混合溶媒を
あげることができる。塩基としては、好適には、トリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、1.5−ジアザビシ
クロ[ 5. 4。 0〕ウンデセン−5 ( DBU )等有機塩基をあげ
ることができる。好適な反応温度としては、0〜100
℃であるということができる。 伐)工 程: β−ラクタム化合物((Illのエステル基を酸あるい
はアルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導
体(d)に導くことができる。工ステル基のカルボン酸
へのその他公知方法として各種の態様が知られているが
、もちろんそれらの方法によっても本反応を達成するこ
とは可能である。 (8)工 程: カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸鉛で処
理することによりアセテート誘導体(153に導びくこ
とができる。酸化剤の量としては、反応が十分進行する
だけの壷が必要であるが、通常は1〜8倍モル用いるこ
とにより達成することができろ。反応温度としては、適
宜冷却または加熱することにより、反応を抑制または促
進することが可能7あるが、好適には、0〜100℃で
あるということができる。不活性溶媒としては、各種溶
媒を用いることが可能であるが、好適にはベンゼン、ト
ルエン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
等エーテル系溶媒、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ドあるいはその混合溶媒をあげること、ができる。また
、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等反応補助
剤を必要に応じ加えることもできる。 (4)工 l!: アセテート誘導体tel)を不活性溶媒酢#M!第二水
銀ついで、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによ
って、とドロキシエチル誘導体(rlに導くことができ
る。不活性溶媒としては各種溶媒を用いることができる
が、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理においては
、酸化剤の好適量としては、1〜2倍モルであり、その
好適湿度としては0〜100℃ということができる。次
に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウムを水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加え
ることにより達成することができる。 還元剤の好適量としては174〜5倍モルということが
でき、好適湿度は一10℃〜40℃ということができる
。またアルカリ添加はアルカリ水溶液として、あるいは
粉末状にて加えることができ、好適添加量は172〜5
倍モルといえる。 (6)工 程: 水酸基を有する誘導体(0をたとえば、p−ニトロベン
ジルクロロホーメート等のアシル化剤等で水酸基を保禮
し、それをDMF、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エタノール、水あるいはそれらの混合
溶媒といった不活性溶媒中O〜60℃で2〜4倍モルの
セリツク・アシそニウムナイトレイト(eerie a
mmonium n1trate ) テ処理すること
によって、化合物〔f−a]に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた下記ルー
トによってもアセテート誘導体〔W−纂〕は製造するこ
とができろ。 員 愉) 山)(i) [1−畠〕 〔式中、1Ltt 、 Z’は前述と同じ意味を有する
。〕 (1)′オキシマーキュレージ替ンー脱マーキュレージ
1ン反応による水酸基の導入反応(り′カルボキシル基
の7セトキシル基への変換反応 ml保護基の導入反応
(4(置換基Roの脱離反応であるが、いずれも前述
と同様の反応方法により達成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体(W−4
)の製造法は新規な製造法であり、また8位の保護され
たとドロキシエチル基の水酸基の立体構造としてはスレ
オ体とエリスロ体とがあるがここで述べたこれらの方法
では、選択性良く、スレオ体を製造することができると
いう特徴を有している。 原料化合物である一般式〔■〕で表わされる化合物にお
いて、たとえば 〔式中、M 、 R4は前述と同じ意味を有する。〕で
表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩は常法
に従い、一般式〔X−1 H80Hz OR’4 〔式中、禎は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる
メルカプタン化合物、二硫化炭等の金属水酸化物もしく
はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを用いて
製造することができる。 なお、原料メルカプタン誘導体〔X−a]は、たとえば
、下記ルートで容易に製造することができる。 き [式中、PNBはp−ニトロベンジル基を示す。] また、 〔式中、M、R−は前述と同じ意味を有する。〕で表わ
される金属塩は、常法に従い一般式%式% 〔式中、R−は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るチオールカルボン酸誘導体と水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等アルカリ
金属アルコキシド、水素化ナトリウム等水素化アルカリ
金属等を用いて製造することができろ。 なお原料化合物(、x−b)はたとえば、nooc(二
ン’J−R’4 c式中槁は前述と同じ意味を有する。〕の活性酸無水物
体と硫化水素から容易に製造することができる。 一般式〔■〕で表わされる他の誘導体も、上述の方法に
準じ製造することができる。 本発明の前記一般式[Dで表わされる新規なβ−ラクタ
ム化合物は、スタフィロコッカス。 オウレウス、スタフィロコッカス・エビデルミゾイス、
ストレプトコッカス・パイジエンス、ストレプトコッカ
ス・フェカーリスなどのダラム陽性WM、エシェリキア
・コリ、プロテウスミラビリス、セラシア・マルセッセ
ンス、シュードモナス・エルギノーザなどのダラム陰性
菌を包含する広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性
を有し、抗菌剤として有用な化合物あるいは、それらの
抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間体′である。 本発明化合物を細菌S染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等によろ経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などにより非経口投与があげら
れる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数
等によって異なるが、通常は成人に対し1日約200〜
s o o oqを1回または数回に分けて投与する。 必要に応じて減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。 a)8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−二トロベンジルオ
キシ力ルポニルビペリジニル)−メチルチオ)−チオカ
ルボニルチオ−1−(t−p−二トロベンジルオキシ力
ルポニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−
アゼチジノン1.0gを乾燥0−キシレン200−に溶
解させこれに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気流下
5時間還流し溶媒留去残渣をシリカゲルクロマト111
11.2−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルビペリジニル)−メチルチオ)−6−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム
−8−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルのトラン
ス異性体及びシス異性体を得た。 5.6−トランス異性体 IRofioろ(z 1) 1790.1750.1
687.1608゜aX 1520、1440.1847.1260゜1114、
85O NMRδ(CDcts) 1.51(8H,d、J=
6.5Hz)2.89(2H,d、 J=6:EIz)
8.92(IH,da J =1.5and gHz)
5.22(2H,8) 5.25(2H,8) 5.45(IH,d、 J=18,5H2)5.66(
IH,d、 J=1.5Hz)7.51 (4H,d、
J =gHz )7.61(2H,d、 J =9H
z)8.11(2H,d、 J=9Hz) 8.18 (4H,d 、 J=9Hz )5.6−シ
ス異性体 IR”0L”(cy−”) 1787.1?40.16
85.1605゜aX 1515、1845.1240.1160゜1112、
847 NMRδ(CDczm ) : 1.62(8H,d、
J=6.5Hz )4.11(IH,dd、 J=4
and 1Qnz)5.22(2H,s)、5.26(
2H,!I)5.46(IH,d、J=14Hz) 5.77(IH,d、 J =4Hz)7.51(21
(、d、J=g、5Hz)7.64(2H,d、J=3
.5Hz)7.61(2H,d、J=8.5Hz)8.
22(4H,d、J=8JH2) 8.24(2H,d、J=3.5Hz)b−1)2−(
4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)−メチルチオ)−6−(1−p−二トロベンジ
ルオキシヵルポニルオキシエチル)ペネム−8−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルエステルの5.6−)ランス異
性体160■をテトラヒドロフラン9−にとかし、さら
にエタノール1 m 、0.025M−りン酸緩衝液(
pae、g ) 10−を加え、5%パラジウム〜炭素
450wfを用いて常千水素下1時間攪拌した。反応終
了後触媒をP去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わせ
、5〜10−まで減圧上濃縮し、MCI−GELCHP
−20P15−を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、15%メタノール−水で溶出するフラクシ短ンを集
め、凍結乾燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル
メチルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−
8−カルボン酸の5.6−)ランス異性体(81Wq)
を得た。 IRKBr(cyr+−”) : 1765.1568
.1866ax UV x9:’j nm : 25(L 820帛住δ
(DsO) −: 1.21(8H,d、J=6−4出
)、3Jl l(IH,d、d、J = 1.2 an
d 6.4nZ )4.15 (IH,quintet
、 J=6.4Hz )5.57(IH,d、 J=
1.2H2)b2)5.6一シス異性体ノエステル体(
180■)から同様にして無色粉末の2−(4−ピペリ
ジニルメチルチオ−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネ
ム−8−カルボン酸の5.6−シス異性体(26Wq)
を得た。 また、(884R)−8−[(R)−1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル
)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−1−(1−p
−二トロベンジルオキシカルボニルトリフェ二Jレホス
ホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを上述のa)
と同様に処理することによって、(5R,68)−2−
[4−(1−p−二トロベンジルオキシヵルボニルビペ
リジニル)−メチルチオ) −6−((R)−1−p−
二トロベンジルオキシヵルボニルオキシエチ7L/ )
ヘ4 ム−3−カルポジ酸p−ニトロベンジルエステ
ル (比旋光度Cal”+71.6°(0=0.457、C
HcII)、IR,NMRは前述のトランス体と一致)
と(58,68)−2−[4−(1−p−二トロペシジ
ルオキシカルボニルビペリジニル)−メチルチオ)−6
((R)−1−p−二トロベンジルオキシカJレポニJ
レオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステル (比旋光度[a〕D−68,0’ (C=0.22 (
nOts )、IR,NMRは前述のシス体のそれと一
致。)を得た。 更に(5R,68)−2−(4−(1−P−二トロペン
ジルオキシカルボニルピペリジニル)−メチルチオ)−
6−((R)−1−P−二トロペンジルオキシヵルボニ
ルオキシェチル)ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステルから b−1)と同様の処理によって(
5R,68)−2−(4−ピペリジニルメチルチオ)−
6−((R)−1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カ
ルボン酸を得た。 (比旋光度〔α] +102.7°CC=0.27、
HtO)IR9Uvは上述の5.6−トランス異性体ト
一致) 実施例2 a)a−(t−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−二トロペンジルオ
キシカルボニルビペリジニル)−チオ)−チオカルボニ
ルチオ−1−(1−p−ニトロベンジルオキシヵルボニ
ルトリフェニルホスホラニリデシメチル−2−アゼチジ
ノン1.75fを乾燥O−キシレン578艷に溶解させ
これに触媒量の11イドロキノンを加え窒素気流下9時
間還流し溶媒留去残fをシリカゲルクロマト精製し2−
(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルポニルビペ
リジニル)−チオ)−6−(1−P−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルシボン
酸P−ニトロベンジルエステルの5.6−)ランス異性
体及ヒ5.6−シス異性葎を得た。 5.6−)ランス異性体 0flO2s 1 * ■Rmtsx (cm ) −1785−1722−
1695−1601゜1518、1840.1105 NMMl105N、1) : 1.50(8H,d、J
=6.5HjZ)9.91(IH,dd、 J−7,5
anc12Hjz)5.21(2H,8)、6.24(
2H,S)5.80(2H,AB(l剃沁、J=14H
−心5.65(IH,d、 J=2Ii荀 5.6−シス異性体 CkICts −t @ IRmaX(51)’ 、 1785.1?40.17
60.1605゜1520.1842.1105 協Bδ(CDCz胞) : 1.60(8H,d、J=
6.5fll)4.18(IH,dd、 J−=lQ、
5and4H@)5.21(2H,8) 、 5.24
(2H−s)5−26 (211,ABqの中心、 J
= 14.5均0λ 5.78(IH,d、 J=4HL) b−1)2−(4−(1−P−ニトロペンジルオキシカ
ルボニルビペリジニル)−チオ)−6−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸P−ニトロベンジルエステルの5.6−ト
ランス異性体20011Igをテトラヒドロフラン9−
にとかし、さらにエタノール1−10.025 M−リ
ン酸緩衝液(PH6,8)10−を加え、5%パラジウ
ム−炭素600”IPを用いて常圧水素下1時間攪拌し
た。反応終了後触媒をP□ 去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わせ、6〜10−
まで減圧上濃縮し、MCI−GEL CEIP−20f
5mを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、10X
メタノール−水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾
燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニルチオ)−6
T(1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸の
5.6−)ランス異性体(2211P)を得た。 IR”r(m−’) : 8400(br)、 176
5.1625.1560゜maX 1870、1282 [20 石λn1aXn111:255.820畠化δ(D20
) : 1.89(8I(、a、 J=6H1)4.0
6(IH,dd、 J=1.5and 6Hy)b−2
) 2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカル
ポニルビペリジニル)−チオ)−6−(1−P−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8−
カルボン酸P−二トロベンジルエステルの5.6−シス
異性体(1401q)から b−1)と同様の処理によ
り2−(4−ピペリジニルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)ペネム−8−カルボン酸の5.6−シス異性
体(aolq)を得た。 IR”r(m−’) : 1770.1612.156
5.1872゜maX 127g、 1125.1075 IsO αλfnaXnrn:255.818 NMRδ(DIIO) : 1.82(8H,d、 J
=7Hz)8=91(1f1.dd、J=4.5 a
nd 1QHz )5.70(IH,d、 J=4.5
Hz)また(88.4R)−8−[(R)−1−P−ニ
トロベシジルオキシカルボニルオキシ)−4−(4−(
1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル
)−チオ)−チオカルボニルチオ−1−(1−P−ニト
ロペンジルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニリ
テンメチル)−2−アゼチジノンを上述と同様に処理す
ることによって、(5R,68)−2−[4−(1−P
−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チ
オ)−6−((R)−1−P−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−ニ
トロベンジルエステル (比w光度〔a〕;+so、s°(0=Q、124 、
(XICts )、IR,NMRは前述のトランス体
と一致)と(58,68)−2−[4−(1−P−ニト
ロペンジルオキシヵルボニルビペリジニル)・−チオ)
−6−r(R)−1−P−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−ニトロ
ベンジルエステル (比旋光度CQ〕:、’−71,9°(0=0.095
、 CHczs )IR,NMRは前述のシス体のそ
れと一致)を得た。 更に、(5R,68)−2−(4−(1−P−ニトロペ
ンジルオキシヵルボニルビペリジニル)−チオ)−6−
((R)−1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−ニトロベンジ
Jレエステルから、上述と同様の処理によって(5ft
、68)−2−(4−ピペリジニルチオ)−6−((R
)−1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸を
得た。 IR,NMR,UV(J上述の5.6− トランX体と
一致) 実施例8 a) 8−(1−p−=トロベンジルオキシカルボニ
ルオキシ゛)エチル−4−(4−(1−P−二トロペン
ジルオキシヵルボニル)ピペリジニル)メチルカルボニ
ルチオ−1−P−二トロベンジルオキシヵルボニルフォ
スフォラニリデシメチル2−アセチジノン1.70fを
乾燥O−キシレン85−に溶解させ、触媒量のP−ハイ
ドロキノンを加え、窒素気流下8.5時間還流゛し、溶
媒留去残渣をシリカゲルクロマト精製し、2−(4−(
1−P−二トロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル)メチル−6−(1−P−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)ペネム−8−カルホンfil P
−ニトロベンジルエステルの5.6−シス、トランス異
性体を得た。 5.6−トランス異性体
【ROH0″8(♂’) : 178B、 1745.
1700.1685゜ax 1608、1520.1488.1845゜1812、
1260.1107.1005゜45 NMRδ(ODOzs) : 1.49(8H,d、
J=6.5H2)3、g2(IH,dd、 J=1.5
and7.5Hz)5.20(2H,8)、5.28(
2H,8)5.86(IH,d、 J =14Hz)5
.61(IH,d、 J=1.5) 7.47(4H,d、J=3.5Hz)7.57(2H
,d、 J=3.511z)8 、18(6H,d、
J=8.5H1)5.6−シス異性体 IR”””(z−”) : 1784.1750.16
95.1610゜ax 1580、1526.1440.1850゜1B15.
1245.1168.1114゜1010、85O NMRδ(CDCzm) : 1.60(8H,d、
J=6.Hz)5.21(2U、 8)、5.26(2
7(、8)5.41(IH,d、 J=13,5tiz
)5.70(lfl、 d、 J=4Hz )7.50
(2H,d、 J=3.5Hz)7.54(2H,d、
J=8.5Hz)7.60(2H,d、 J=8.5
Hz)8.22(6H,d、 J=3,5Hz)b)2
−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジニル)メチル−6−(1−P−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン
酸−P−二トロペンジルエステルの5.6−トランス異
性体200■をテトラヒドロフラン9dにとかし、更に
エタノール1−10.025 M −リン酸緩衝液(p
H6,8) 10−を加え、5%パラジウム−炭素60
0■を用いて常圧水素F1時間攪拌した。反応終了後触
媒を炉去し、触媒を水洗後、炉液、洗液を合わせ、5〜
1゜−まで減圧上濃縮し、MCI −GEL CHP−
2oP20−を用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、10%メタノール−水で溶出するフラクシジシを集め
、凍結乾燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル)
メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カ
ルボン酸の5.6−)ランス異性体を得た。 120 trvλmaxnm:260,802 実施例弘 しυ0PNB a)8−(1−p−二トロペンジルオキシ力ルポニルオ
キシ)エチル−4−(2−(4−(1−p−二トロベン
ジルオキシヵルボニル)ピペリジニル)エチニル)カル
ボニルチオ−1−p−二トロベンジルオキシヵルボニル
フォスフォラニリデシメチル−2−アゼチジノン0.8
41を乾燥トルエン42−を溶解させp−ハイドロキノ
ジ0.0281を加え、窒素気流下10時間還流し、溶
媒留去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、2−(2−
(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジニル)エチニル)−6−(1−p−ニトロベンジ
ノレオキシカルボニルオキシエチルルエステルの5.6
ーシス、トランス異性体を得た。 5、、6−)ランス異性体IR,NMRIR認07s
(m″”) : 1788. 1745.−1690.
1605。 1520、 1440. 1846. 1B14。 1245、 1170. 1184. 1108。 1012、 845 NMRδ(CDctjl) : 1.50(8H, d
, J =6.5Hz)3、9Q(IH, dd, J
=l,5andgHz)5、28(2H, 8)、5.
26(2H, S)5、58(IH, d, J=l
、5Hz)6 、02 ( lfl, dd 、 J
=6.5 and 16Hz )7、21(IH,dd
,J =1and16Hz)7、52(2H, d,
J=3.5Hz)7、52(2H, d, J =g.
51iz)7 、62(2H, d, J =g 、5
Hz )8、21(6H, d, J=3.5Hz)5
、6−シス異性体 I几+n?g’ ” (u「’ ) : 17 8
4 e 17 4 0 (sh) * ’ 17 0
2 。 1610、 1524. 1442. 1B49。 1815、 1250. 1168. 1015。 965、 850 b) 2−( 2−( 4−( 1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピペリジニル)エチニル)−6
−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)ペネム−8−カルボン酸−p−ニトロベンジルエ
ステルの5。 6−トランス異性体tso+vをテトラヒドロフラン7
−にとかし、更にエタノール1mg、0、025 M−
リン酸緩衝液( pH6.8 ) 8 wtを加え、5
%パラジウム−炭素500+19を用いて常圧水素下1
時間攪拌した。反応終了後触媒をP去し、触媒を水洗後
、ろ液、洗液を合わせ5〜10−まで減圧上濃縮し、M
CI−GEL・CHP−20P 20−を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、15Xメタノール−水で溶
出するフラクシ習ンを集め凍結乾燥を行い、無色を末の
2−(2−(4−ピペリジニル)エチニル)−6−(1
−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸の5.6
−トランス異性体を得た。 IR KBrCcWl−’) : 1760.1580
.1158ax UVλ忠g nm : 260.88ONMRδ(D2
0) : 1.21(8u、tl、、T =QHg)
8.75(IH,dd、 J==l 、5and5H1
f)4.16(lfl、 quintet、 J=6H
j)5.47(IH,d、 J=1.5H*)5、g6
(IH,dd、 J =5and 16Hj)シ フ、15(IH,d、 J=16H4)c) 2−、
(2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジニル)エチニル)=6−(1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8−
カルボン酸p−ニトロベンジルエステルの6位1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル基の立体
構造の異なる誘導体(エリスロ体)は1−(ジーP−ア
ニシルメチル)−8−ヒドロキシエチル−4−ア士トキ
シー2−7ゼチジノシの8位・ヒドロキシエチル基の水
酸基の立体構造がスレオ体、エリスロ体約1=1の混合
物から導いた8−(1−p−二トロベシジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル−4−(2−(4−(1−p−二
トロペンジルオキシカルボニル)ピペリジニル)エチニ
ル)カルボニルチオ−1−p−ニトロペンジルオキシヵ
ルポニルホスポラニリデンメチル−2−アゼチジノンを
前述の如く、閉環後シリカゲルクロマトにて分離するこ
とにより得た。 IR児L8Ctrtr ’ ) : 1790 e 1
745(”h)、1705−1610、1525.14
40.1850゜1B18.1250.1178.11
40゜1016、858 NMAδ(CDCzs ) : 1.45(8H,d、
J =6.5Hz )F3.9B(IH,dd、 J
=l、5and 4Hz )5.14(2H,8)、
5.19(2H98)5.86(IH,d、 J=14
H1)5.86(IH,d、 J =1.5Hz)5.
95(IH,dd、 J=6.5and 15′Eh)
7.21(IH,d、 J=15Hす 7−42(2H,d、 J =3.5flz)7.45
(2H,d、 J =8.5H7)7.54(2H,d
、 J=3.5Hz)8−18(6H,d、 J=3.
5Hz)実施例5 a) 4−(4−(I P−ニトロベシジルオキシ
カルボニルビペリジニル)チオ)チオカルボニルチオ−
1−p−二トロベンジルオキシ力ルポニルフォスフォラ
ニリデンメチル−2−アゼチジノン1.68Fを0−キ
シレン548−に溶解させ、触媒量のP−ハイドロキノ
ンを加え、窒素気流r4.5時間還流させ、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、2−(4−(1−p
−二トロベンジルオキシ力ルポニルビペリジニル)チオ
)ペネム−3−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル
を得た。 、Rcsctm −t 。 m、xCcIIK) 、 1790.169g、160
8.1522゜1848、1g25.1250.119
2゜110 mδ(ODCzs) : 1.87−2−48(4H,
m)2.88−4.87(7H,m) 5.28(2H,s)、5.28(IH,d。 J=14H2)、5.46(IH,;、J =14ti
z)5.75(IH,aa、 J =2and4Hz)
7−58(2H,d、 J =8Hz)7−64(2H
,d、 J =8Hz)8.28(4H,d、 J =
8HQ b) 2−(4−(1−p−ニトロベシジルオキシカ
ルボニルビペリジニル)チオ)ペネム−8−カルボン酸
p−ニトロベンジルエステル15011vをテトラヒド
ロフラン7−にとかし、更にエタノールlsd、 0.
025M−リン酸轡衝液(pH6・8)10−を加え、
6Xパラジウム−炭素250キを用いて常圧水素下1時
間攪拌した。反応終了後触媒を炉去し、触媒を水洗後、
P液、洗液を合わせ、5〜10dまで減圧F濃縮t、、
MCI−GEL CUP−20P 10−を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、10%メタノール−水で
溶出するフラクシッンを集め、凍結乾燥を行い、無色粉
末の2−(4−ピペリジニル)チオペネム−8−カルボ
ン酸を得た。 Br IR−s : 1762.1620.1860.12
70aX Qn UV A=g nm : 25(L818以下同様にし
て各々対応するホスホラン誘導体から以下の化合物を得
た。 なお、閉環工程の反応溶媒は、表中に記述の反応温度に
準じ、ベンゼン、トルエン、キシレン、オルトキシレン
等から選択して用いた。 実施例44 2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸p−ニ
トロベンジルエステル168’9を乾燥塩イヒメチレン
4−に浴解し、トリエチルアミン60qを加え、次に水
冷下メトキシアセチルクロリド0.05mを加え窒素気
流下1時間攪拌し、塩化メチレンで希刺し水、重曹水、
水で洗浄し芒硝乾燥後俗媒留去、残渣を薄層クロマトグ
ラフィにて精製し、2−メトキシアセトキシメチル−ペ
ネム−8−カルボン酸P−ニトロベンジルエステルを得
た。 IBfilm −t mHl (cWI) : 1780.1725.160
4.15F[)。 1515、 86O NMRδ(CDOzす: 8.48(8H# S)8.
62(IH,dd、 J=2and1711z )9.
79(IH,dd、 J =4and17Hz )4.
10(2B、s)、5.82(2tl、F)5.72(
IH,dd、 J=2and4Hz )7.65(2H
,d、 J =8.5Hz)8.25C2n、 d、
J =g、5Hz )実施例45 2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸p−ニ
トロベンジルエステル150’FとN−p−二トロベン
ジルオキシ力ルポニルフェニルグリシシ−15219を
乾燥テトラヒト077 ン15 ml f(浴解し、ジ
シクロへキシルカルボジイミド(i)C!0)120W
qを加、IL、菫素気流ド室温で80時間攪拌後、不溶
物を戸去しP液を濃縮。残渣を薄層クロマトグラフィー
t(て11111.2−N−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニルフェニルグリシルオキシメチル−ペネム−8
−カルボン酸−p−ニトロベンジルエステルヲ得り。 IB S:HCLm (♂’) : 8440:噌79
5.1725.1606゜1520.1B50.181
9.1162゜1058. 906 NMRδ(CDcts ) : B 、51(In、
dd、 J=2and 16.5tlz )L72(I
L aa、、r =33,5and16.5Llz)5
.17(2M、す、5.41(2H,fi)、7.88
(5H,り、7−55(211,d、 J=9Hz )
8、17(4fi、 d、 J =9Hz )実施例4
6 グリコール酸、7604とトリエチルアミン1.1Fの
乾燥テトラヒドロフラン溶液にp−ニトロベンジルクロ
ロホルメー) 2.26 Fを加え、室温1時間攪拌後
酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄、芒硝乾燥
し、溶媒留去後、p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ酢酸を得た。次いで水晶800qを乾燥酢酸エチ
ル7.5−にとかし次に1.1−ジクロロジメチルエー
テル1−を加え、5時間還流後、溶媒留去して、p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシアセチルクロリド
を得た。これを、2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−
カルボン酸−p−ニトロベンジルエステル(168q)
とトリエチルアミン0.1−の乾燥塩化メチレン溶[1
0−に氷冷F加え、以下実施例44と同様の処理により
2−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシアセト
キシメチル−ペネム−8−カルボ>H−p−ニトロベン
ジルエステルヲ4 y、=。 IR費¥″′(副−’) : 1790.1752.1
705.1600゜1519、1842.1B12.1
277゜1260.1178.902 NMRδ(ODcts ) : 8.64 (IH,d
d 、 J =2and ts、snz )B 、B2
(IH,dd、 J =4andl(3,5Hz )4
.70(2H,8)、5.80(4H,S)、5.67
(IH,dd、 J =2and4Hz)、7.52(
2H,d、 J=gHz )、7.57 (2H,d
、 J=9H2)、8 、17(4H,d、 J =g
Hz )実施例47 β−アラニン1.14fと4N−水酸化ナトリウム水溶
液7.8−からなる溶液に氷冷ドP−ニトロベンジルク
ロロホルメート3gのジオキサン(8−)溶液を加え、
1時間攪拌後不溶物をF去、F液を塩酸で中和し、生じ
た結果を集め、N−p−二トロペンジルオキシカルボニ
ルーβ−アラニンを得1こ。水晶(800W)を実施例
54に記載の方法と同様の方法により酸クロリドに変換
後2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸−P
−ニトロベンジルと反応させ、2−(2−N−p−二ト
ロベシジルオキシカルボニルアミノプロピオニル)オキ
シメチル−ペネム−8−カルボンta−p−ニトロベン
ジルエステルを得た。 IR!、’、’: CcII4’ ) : 8880s
1782.1710.1602゜1575.1512
.1g41.1062゜1000.845 NMRδ((3DcAs) : 2.58(2H,t、
J=6[z)、8.44(2R,t、 J=6i1z
)、8.60(lji、 dd、 J =2awxl
1(311z )、8.78(IH,dd、 J =4
Bnd 15Hz)、5.18(in、d、J=14H
z)、5.16(2kL、1り、5.21(IH,d、
J=13Hz)5.41(IH,d、 J=l13H
z)、5.44(LH,d、J=14Hz)、5.64
(tH,act、 J =2and4Hz)、7.44
(2H,d、J=9Hz)、 7.55(2に、 d、 J =9jiz)、8−15
(4L d、 J =9tLz )実施例48 アセトキシ酢酸80011Iを、実施例54に記載の方
法と同様の方法により酸クロリドに交換後、2−ヒドロ
キシメチル−ペネム−8−カルボン酸−p−二トロベン
ジルエステルと反応させ、2−アセトキシアセトキシメ
チ7t、−ペネム−8−カルボン酸−P−ニトロベンジ
ルエステルヲ得り。 IR,44’、” (5−”) : 1780. ty
ao、 1600.1575゜1515、84O NMRJ(CDCza) : 2.t7(8L s)8
.65(lli、 dd、 J=2andl 6i1z
)8.82(IL aa、 J =4and16)1x
)4−65(2,a、s)、5.21 (IH,d、
J =14m)5.27(1)i、 d、 J=18M
Z)5.44(lli、 d、 J=18fiZ)5.
56(lH,d、 J=14Hz)5.74(tH,c
ta、 J =2and4Hz)7.62(211,d
、 J=8.5Hz )8.22(2]11. d、
J=8,51iz)実施例49 2−メトキシアセトキシメチル−ペネム−8−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステル65■を酢酸エチル4.
5−にとかし、これに水2dを加え、5%パラジウム−
炭素120〜を用いて常圧水素下1時間攪拌した。反応
路I後触媒を炉去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わ
せ、これに重gso’xqを加え、水層を約2−まで濃
縮しバイオゲルp−2(10−)を用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、水で溶出したフラクシロンを集め
、凍結乾燥ヲ行い、無色粉末の2−メトキシアセトキシ
メチル−ペネム−8−カルボン酸ナトリウム塩を得た。 IHメ、(ffi”) : 1788.1740−15
80.1220αλWニジnm : 2551808 実施例50 前述の実施例と同様に対応する原料化合物から以下の化
合物を得た。 実施例51 2−(4−カルボニルフェニル)−ペネム−8−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルエステル500qを乾燥テトラ
ヒドロフラン1〇−にとかし、これにカルボニルジイミ
ダゾ−Jし210”fを加え、室温下6時間攪拌。これ
に2−(2−アミノエチル)ピリジン215wIIを加
え、更に室温で8時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水
洗、芒硝乾燥後溶媒留去。残渣を薄層クロマトにて精製
し、2−(4−(2−ピリジルエチルアミノ)カルボニ
ルフェニル)−ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベン
ジルエステルを得た。 IR瀧1’(cm−1) : 8850.1795.1
712.1642゜1520、1B45.1278.1
18ONMRδ(CDC4s ) : 8 、10(2
ft、 t 、 J=6Hz )5.08(IH,d、
J=14Hz )5.25(lfi、 d、 J=]
4Hz)5.80(In、m)、8.51(IH,m)
実施例52 ( a)オキザリルクロリド(0,5tIIl)の乾燥環化
メチレン(80d)液に窒素気流下、−50〜−60℃
でジメチルスルホキシド(0,85−)を滴下、10分
後、2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸P
−ニトロベンジルエステルの乾燥塩化メチレン(80m
)液を滴下し、16分攪拌。次にトリエチルアミン(8
,5m )を滴下し、更に15分攪拌。 氷水で希釈し、エーテル抽出。エーテル層を希塩酸水洗
、水洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、2−ホルミル−ペネ
ム−8−カルボン酸p−二トロベンジルエステルを得f
こ。 IRR?¥”(tM−’): 1800.1720.1
665.1520゜1850.1B12.1050.9
08WMRδ(ODCzs) : 8.78(IH,d
d、 J=2and17Hz)23、g5(in、 d
d、 J =−4and1711z)5.87(lfi
、 d、 J=1411Z)5.44(IL d、 J
=14Hz )5.78(IH,dd、 J =2a
nd4H17,68(2fi、 d、 J==3.5H
z)8.28(2H,d、 J ==3.5Hz)10
.41(Ifl、 8) b’) 上述の2−ホルミル−ペネム−8−カルポジ
#p−ニトロベンジルエステルとp−ニトロベンジルオ
キシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン2.2
fを乾燥テトラヒドロフラン(200m)中で15分間
還流し、冷却後溶媒留去。残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、2−(2−(p−5トロベ〉ジルオキシカル
ボニル)エチニル)−ペネム−8−カルボンHp−ニト
ロベンジルエステルを得た。 IR謬、rn (♂’) : 1785.1720.1
600.1520゜1840、1068.1008.8
45WMRδ(CDC1s) : 8.68(IH,d
d、 J =2andlQflz)8.80 (IH,
dd、 J=8.5and16Hz)5.28(2H,
s ) 5.67(IH,dd、 J =2and8.5ffz
)6.08(IH,d、 J =16iiZ)8−1
7(4H0d、 J =9Hz )(S) 2−(2
−(p−ニトロベシジルオキシ力ルボニル)エチニル)
−ペネム−8−カルボン酸−p−ニトロベンジルエステ
ル(140W)の酢酸エチル(6m)溶液に596パラ
ジウム炭素260qを加え、更に酢酸エチル10+dと
水5f!11を加えて常圧水素ド1時間攪拌、触媒をP
去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わせ、これに2.
5倍モルの重曹を加え、水層を6−まで濃縮し、バイオ
ゲルp−2(80,d)を用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、水で溶出するフラクシッンを集め、凍結乾
燥を行い無色の粉末状の2−(2−カルボキシエチニル
)ペネム−8〜カルホン酸ナトリウム塩を得た。 αλM:♀nm : 255.888 参考例1 ジ−p−アユシルメチルアミン(10g)とn−ブチル
グリオキシレート(7,81)からトルエン共沸脱水に
よりシラI塩基を作りソノトルエン溶液(約eoov)
に、トリエチルアミン(6,2F )を加え、塩化クロ
トノイル(5,1F )をトルエン(25−)に溶解し
た液を70℃で約1時間かけて滴下し、そのまま2時間
攪拌した。冷却後、水洗、2N−塩酸洗い、重ソウ水洗
い、水洗、芒硝乾燥、濃縮後、シリカゲルクロマトによ
?) 1− (シーP−アニシルメチル)−8−エチニ
ル−4−D−ブチルカルボキシル−2−アゼチジノンを
得た。 IH晃Cts (♂’) : 1758.1615.1
252.1180゜1080、980.825 NMRδ(ODOti ) : 0.87(8H,br
、 t、 J=6)1−0〜1.7(4H,m)、8.
78(6H,8)5−1〜5.8(8H,m)、5.7
7(IH,s)参考例2 n−ブチルエステル誘導体(0,51り全lN−NaO
H水溶液(1,2d )−テトラヒドロフラン(15f
nt)−メタノール(15m)に溶かし、2時間室温で
攪拌した。2N−tlJ酸(0,7m )を加え、約1
74に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で再
抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にもどし、
エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により1−(
ジ−p−アユシルメチル)−8−二テニルー4−カルボ
キシルー2−アゼチジオンを得た。 IR鼻”(cM−’) : 1758.1612.12
97.1245゜1170.1109.1027.82
8NMl’Lδ((3LXEzs) : 8.80(6
H,8)、5.1〜5.9(8H,m’)、5.88(
1111,11)、8.64(Iff、8)参考例3 カルホン酸誘導体(1,51)をジメチルホルムアミド
(7,5m )に溶解後、酢酸カリ(o、s y )を
加え、室温攪拌下、四酢酸鉛(2,17g)を数回に分
けて加え、1時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマ
トにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−エチ
ニル−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 IR!”j”(cfn”) : 1760.1608.
1298.1240゜1174.1024.974.9
28 NMRδ(CDCts): 1.90(8H,り、8.
79(6H,S)、5.74(IH,br、 s)、5
.91(111,8)参考例4 エチニル誘導体(8,8ON)をテトラヒドロフラン(
10++d)に溶解し、水(4ml )と酢酸第二水銀
(8,21)を加え、室温で1時間攪拌後、lN−Na
OH水(9wt)を0℃で加え水素化ホウ素ナトリウム
(0,4II )をlN−NaOH水(2m)に溶解し
た液を滴下し、同温度で5〜6分間攪拌後、希塩酸で中
和し、エーテルを加え、セライト濾過した。エーテル抽
出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカ
ゲルクロマトにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)
−8−(1−ヒドロキシエチル)−4−アセトキシ−2
−アゼチジノンを得た。 1晃¥″S(♂1) : 1752.1608.185
7.1802゜1242.1174.1028. 95
8NMRδ(OIX3za ) : 1.25(8H,
d、 J=7)1.90(8fi、 8) 8.07(IH,br、 d、 J =6.5)8.7
8(611,11)、5.88(IK、 8)5.88
(IH,br、 s) 参考例5 ヒドロキシエチル誘導体(5,8f/ )ヲジクロロメ
タン(18td)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジ
ン(1,98N)を加え、p−ニトロベンジルクロロホ
ーメート(8,51)をジクロロメタンC9td’)に
溶解した液を滴下後、室温で一晩攪拌した。水洗、希塩
酸洗い、水洗、芒硝乾燥、#!媒留去、シリカゲルクロ
マトにより、1−(ジーP−アニシルメチル)−g−(
t−p−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 IR!W−CcrR−” ) : 1770(shou
lder )、 1740.161(L1588、10
20.850.818.785NMRδ(CDczs
) : 1.42(JIIfI、d、 J=6)、1.
85(8H,11)、8.28(IH,br、 d、
J=6)、5.22(2H,11)、5.87(IH,
11)、6−11(IIi、 br、 s) 参考例6 N−(ジ−p−アユシルメチル)S導体(6,06f)
を10%H2O−ア士トニトリル(90d)に溶解し、
セリツク・アンモニウム ナイトレイト(oerio
ammonium n1trate。 12.1 F )を室温で1時間をかけて数回に分けて
加え、更に80分間攪拌した。水を加え酢酸エチル抽出
、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトによ
り8−(1−p−二トロペンジルオ算ジカルボニルオキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た
。 IR!v1m(m−’) : 1774.1745.1
60L 151L1844.1258.1029.84
8褐倶δ(ODOzs) : 1−45(8H,d、J
=e6)、2.09(8H,8)、8.87(IH,b
r、 d、 J =(3,b)、5.87(IH,br
、 s)、6.96(IH,br、 s)参考例7 カルボン酸誘導体(dt体)(10,24F)(7)塩
化メチレン(45d)IIi液に、ジメチルホルムアミ
ド(1滴)、オキザリルクロリド(4,25f )の塩
化メチレン(5−)溶液を室温で20分間滴下した。同
渥度で1.5時間攪拌後、溶媒留去した。残渣を塩化メ
チレン(80m)に溶解し、1− (−)−メントール
(4,59f)、4−ジメチルアミノピリジン(8,5
81)の塩化メチレン(80111/)溶液に、水冷下
滴下し、2時間攪拌した。反応液を2N−塩酸、飽和重
曹水で洗浄し、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去した。得られ
た残渣にメタノールを加えて、加熱溶解後、冷却するこ
とにより、カルボン酸誘導体(dt体)の1−(−)−
メントールエステル体(2つの異性体比的1:1)の結
晶(mp、96〜97℃)を得た。 上述の結晶をメタノール(400mlりに加熱溶解し、
〜−5℃に冷却後、析出結晶をP取することにより、(
81!、4R)−1−(ジ−p−アユシルメチル)−8
−エチニル−4−1−[−1−メンチルカルボキシル−
2−アゼチジノンが得られた。メタノールで再結晶する
ことにより純品(mp、114〜115℃、比旋光度〔
α]、 +20.2°(C!=0.26、(3fiC
AI))を得た。 まTコ上述の2つの異性体比が約1:1のt−(−)−
メントールエステル体は、高速液体クロマトグラフィー
(カラム: Lichrosorb8I−60、溶lK
1.5Xイアプロパノールーn−ヘキサン)によっても
分離可能であった。 (88,4R)−1−(ジ−p−アユシルメチル)−8
−エチニル−4−メンチルカルボキシル−2−アゼチジ
ノンを〔参考例2〕で述べた方法と同様にして、エステ
ル基を加水分解し、(88,4R)−1−(ジ−p−ア
ユシルメチル)−8−エチニル−4−カルボキシル−2
−アゼチジノン(比旋光度〔α〕:、Q′c+68.8
°(0= 0−12. (51Cts ) ) ヲ得た
。 参考例8 エチニル誘導体〜(1,01>をテトラヒドロフラン(
8,8m )に溶解し、水(2,0g/ )と、酢酸第
二水銀(0,9f )を加え、8時間加熱還流した。I
N −NaOH水(7−2=++/)を0℃で加え、
水素化ホウ素ナトリウム(0・1p)をlN−NaOH
水(1−)に溶解しTこ液を滴下し、同温度で5〜6分
間攪拌後、6N−HOlで中和し、エーテルを加えてセ
ライト濾過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、芒硝
乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマト番こより、1−(
ジ−p−アユシルメチル)8−(1−ヒドロキシエチル
)−4−カルボキシル−2−アゼチジノン(0,85f
l )を得た。 IRNuJ” (z−”) : 8250.1750.
1728.1515゜ax 1805.1250.11’17.1080゜85 NMRδ(CDOzt) : 1.22(8H,d、
J=6Hz)、8.18(IH,m)、8.72(6f
t、 11)、4.10(IH,d、 J =2Hz)
、5.75(1f[、り また光学活性な(8,5’、4B)−1−(ジ−p−ア
ユシルメチル)−8−エチニル−4−カルボキシル−2
−アゼチジノンを用いることにより同様にして、(8s
、4K)−1−(ジ−p−アユシルメチル) −a −
((R) −1−ヒドロキシエチル)−4−カルボキシ
ル−2−アゼチジノン(比旋光度〔a]v′c+22.
o。 (c=o、t4CHCts ) ) e fl タ。 参考例9 加え、40℃に加温攪拌下、西酢酸給(5,8fI)を
数回に分けて加えた。1時間攪拌後、エチレングリコー
ルを加えて反応を停止し、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカ
ゲルクロマトにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)
−8−(1−ヒドロキシエチル)−4−アーケトキシー
2−アゼチジノン(8,08ダ)を得た。 IR’賀Ls(♂”) : 1752.1857.18
02.1242゜1174.1028.958 NMRδ(CDCts ) : 1.26(8H,d、
J=6.5)(z)、1.90(8H,す、 8 、07 (IH,broad d J=6.5Hz
)、8.78(6H,S)、4.07(IH,m)、
5.88(In、 broad s )、5 a 88
(IH,broad s )、また光学活性な(8J
、4R)−1−(ジ〜p−アニシルメチル) −8−(
(R) −1−ヒドロキシエチル)−4−カルボキシル
−2−アゼチジノンを用いることにより、同様にして、
(8L4R)−1−(ジーP−アニシルメチル)−8−
((R)−1−ヒドロキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノン(比旋光度[α]、 + 26.0
°(C= 0−04. CtIC!zs))を得た。 さらに、上述の光学活性アセトキシ−誘導体を用いて、
〔参考例5〕、〔参考例6〕の反応を順次行うことによ
り、(83,4R)−1−(ジ−p−アユシルメチル)
−8−CC凡)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−ア虫トキシー2−アゼチジノ
ン(比旋光度〔0片”+40.5°(c=o、as。 CHCLm ) )を経て、(8J、 4R) −8−
((R)−1−二トロペンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−7セトキシー2−アゼチジ” (比旋光
度[α]p” + 86−6°(C!= 0.09゜C
)lcts ) )を得1こ。 参考例10 1−(ジ−p−アユシルメチル)−3−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン(0,
40f/ )をア老トン(51m/)に溶解し、ジョー
ンズ試薬(〜1m)を室温で滴下後、10分攪拌した。 水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
後シリカゲルクロマトで精製し、1−(ジ−p−アユシ
ルメチル)−8−ア十チルー4−アセトキシー2−アゼ
チジノンを得た。 IR謬、” (ffi−”) : t7so、 teo
s、 1580e 1508゜1850、1800.1
170.1110゜1020、815 躯δ(ODcza) : 1.88(8H,l+)、2
.25(8H,8)、8.75(6H,s)、4.10
(IH,dJ=1.5Hz)、5=78(LH,す、6
.12(IH,dJ=1.5Hz) 参考例11 1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−アセチル−4−
アセトキシ−2−アゼチジノン(897■)ヲイソプロ
ビルアルコール(6ゴ)に溶かし、水素化硼素ナトリウ
ム(88去することによって、1−(ジ−p−アユシル
メチル)−8−(1−ヒドロキシエチル)−4−アセト
キシ−2−アゼチジノンのヒドロキシエチル基の2つの
立体異性体約1=1の混合物として得た。 NMRδ(CT)czm) : 8.10(1/2H,
d J=6.611z)8.16(1/21(、dJ=
4.4)IZ)他のNMRにおけるピーク、 あるいはIRスペクトルは 〔参考例4〕で得られるもの と類似。 参考例12 8−(1−p−二トロペンジルオ岑ジカルボニルオキシ
エチル)−4−アナトキシー2−アゼチジノン15.O
fのジオキサン56tltの溶液に窒素気流F、チオ酢
酸8.241のジオキサン8−一水21.5dの溶液と
IN−水酸化ナト・リウム水溶液42.611atより
調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液を0℃〜10℃で滴
下し、0℃で16分間攪拌し、反応故に氷冷した塩化メ
チレンを加え、塩化メチレン層を分液し、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去し、残液をシリカゲルクロマト精製シ、8
−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−アセチルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IR謬、−(crn−’ ) : 1740.169g
、 1615.1525゜1454、188B、 12
60.1180゜11B8.1056.1017.96
0.852mδ(ODC!78 ) : 1.42(8
H,d、 J=6Hz)、2.02(8H,S)、 8.87(IH,dd、 J=2.2and6.5Hz
)、5.28(2H,S) 参考例13 s−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−アセチルチオ−2−アゼチジノン9.8
7fとp−ニトロベンジルグリオキサレート6.141
を乾燥ベンゼン800−中4時間還流し、溶媒留去し残
渣を乾燥テトラヒドロフラン858−に溶解させ、これ
に2.6−ルチジン10.821を加え、さらに窒素気
流下−10℃〜−15℃で塩化チオニル10.981を
滴下し、同温度で20分間攪拌し、反応液をv5過し、
P液を溶媒留去、残渣を乾燥ジオキサン884−に溶解
させ、これに2.6−ルチジン6.56gとトリフェニ
ルフォスフイン17.66fをmt、窒素気流下55℃
〜65℃で20時間攪拌し、室温で溶媒留去し、残渣に
塩化メチレンを加え、IN−塩酸水洗、水洗、芒硝乾燥
、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製シ、a−
(t−p−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−4−アセチルチオ−1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニルフオスフオラリリデンメチル−2−アセチ
ジ/>を得た。 1518.1486.1B17.1858゜1258.
1202.1168.1102゜1079、 842 参考例14 8−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン(
2,41)とトリフルオロ酢酸銀(0,711)を塩化
メチレン(2〇−)に溶かし、メタノール(nov)と
1.5−ジアザビシクロ[5,4,01ウシデセン−5
(0・49g)を加え、室温で6時間攪拌後、溶媒を留
去した。メタノールを加え冷却し、得られる結晶を炉取
することにより、銀8−(1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−1−(1−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチ
ル−2−アゼチジノン−4−チオレートを得た。 IR::(4−’) : 1746.1620(sh)
、 1608.1518゜1487.188g、[54
,1102,845また、 で表わされる銀8−1−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アゼチジノン−4−チオレートも上述に準じた方法
により対応するアセチル誘導体から製造することができ
た。あるいは、特開111s56−25110に記載の
方法によってもこれらの銀塩を得ることが出来た。 参考例16 銀−8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルフォスフォラニリデンメチル−2−アゼチジノン−4
−チオレート890”Wを乾燥塩化メチレン24−に溶
解させ、4−ジメチルアミノピリジン244■を加え、
窒素気流下β−(4−(1−pニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリド0.529
f・の乾燥塩化メチレジ4−の溶液を室温で滴下し、同
温度で80分間攪拌反応液をセライト濾過し、P液をI
N−塩酸水洗、水洗、炭酸水素ナトリウム水洗、水洗し
、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマト精
製シ、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−4−(1−(4−(1−P−二トロペ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)エチニル)カル
ボニルチオ−1−(P−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルフォスフォラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得
た。 IIL冨”(I;’) : 1746.16g0.16
16.1600゜1512.1480.1820.12
45゜110G、1005. 888 なお、β−(4−(1−p−二トロベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリドは以下の如く
対応するカルボン酸誘導体から導いた。 β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)ピペリジニルアクリル酸501岬を乾燥ベンゼン5−
にとかし、極少量のジメチルホルムアミドを加え、塩化
チオニル1.0’llを滴下した後、5時間還流。反応
液を減圧上濃縮し、残渣を8回ペンセンで共沸して、未
反応の塩化チオニルを除去し、減圧乾燥後精製すること
なく、上述の反応に用いた。 以下参考例15で述べた方法と同様の方法で各々対応す
る銀塩、カルボン酸誘導体の活性無水物誘導体から以下
の化合物を得た。 なお、カルボン酸誘導体が酸クロリドへの誘導は参考例
15中で述べた方法に準じ、塩化チオニルあるいはオキ
ザリルクロリドを用いることにより達成した。 表中のPNBはp−ニトロベンジル基を示す。 参考例80 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−アセトキシ−2ンジルオキシカルボニル
ビペリジニル−4−チオ酢酸2.261のジオキサン(
18g)溶液とIN−苛性ソーダ水溶液7−とから調製
したナトリウム塩のジオキサン−水混合溶液を滴下し、
同温度で10分間攪拌、反応液に塩化メチレンを加え、
水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲル□クロ
マト精製し、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)−4−(4−(1−p −二トロ
ベシジルオキシカルボニルビベリジニル)−メチル)カ
ルボニルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IR瀝¥”(cm−’、) : 1775.1750(
!ih)、 1685゜1608、1520.1485
.1B46゜1260.1127.1012.848N
MRδ(ODCAs ) : 1−48(8H,d、
J ==5Hz )、8.89 (tH,dd 、 J
= 2and5 、5Hz )、5.21(2H,II
I)、5.27(2H,11)なおここで用いた4−(
1−p−二トロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル−チオ酢酸は以下の方法で対応するカルボン酸誘導体
から導いた。 4−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニル)−ピ
ペリジニル酢酸を乾燥塩化メチレン70−にとかし、ト
リエチルアミン1.07−を加え、水冷下にクロルギ酸
エチル0.74−を加え、−15℃に冷却。硫化水素ガ
スを45分吹き込んだ後、窒素の吹き込みを1時間行い
、2N−硫酸4−を加え、16分攪拌後、塩水洗浄、芒
硝乾燥し、溶媒留去して得、そのまま精製することなく
、上述の反応に用いた。 11c fil−♂’) : 2550.1688.1
602.1510゜aX 1840、1270.12B2.1200゜1122、
840 なお、以下の参考例で用いたチオカルボン、酸も上述の
方法に準じ対応するカルボン酸から酸クロリドあるいは
クロルギ酸エチルとの混合酸無水物等の活性酸無水物を
経る方法を用いることにより各々チオカルボン酸誘導体
へ導いた。 参考例81 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4〜(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジニリデンメチル)カルボニルチオ
−2−アゼチジノンは、参考例80と同様にして、8−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル)−
4−アセトキシ−2−フゼチジノンと1−p−二トロベ
ンジルオキシヵルボニルビペリジニリデンメチルチオヵ
ルボン酸(IR息’y (m−1) : 2550.1
686.1842.1222.1105)のナトリウム
塩から得た。 I RF、’¥” i” ) : 1775 + 17
50 (” h)−1685−1610、1520,1
480,1B40゜1255、1g00.1105.1
085゜75 NMRδCCT)C1s ) : 1−44(8H,d
、 J =6Hz )、5.26(4H,8)、5.9
8(IH,bs)、7−58 (4H,d 、 J=9
Hz )、8 、19(4H,d、 J−9H2)参考
例82 3〜(1−p−二トロベンジルオキシ力ルボニルエチル
)−4−(4−CP−二トロペンジルオキシカルボニル
)アミノメチルフェニル)カルボニルチオ−2−アゼチ
ジノンは参考例80と同様にして8−(1−p−二トロ
ベンジルオキシ力ルポニルエチル)−4−アセトキシ−
2−7ゼチジノンと、4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アミノメチルチオ安息香酸のナトリウ
ム塩から得た。 IRシX (m−”) : 176G、 1720.1
664.1606゜1520、1845.1260.1
215゜117g、 1045.1014.908.8
5ONMRδ(CDCtす: 1.49(8fi、 d
、 J =6.2H2)、8.47(LH,dd、 J
=2.2and6−4Hz)、5−24(4H,bs)
、 5.44(IH,4,J=2JHz )以下参考例80
と同様にして4−アセトキシ−2−アゼチジノンと各々
対応するチオカルボン酸のナトリウム塩から以下の化合
物を得た。 チオ、表中のPNBはp−ニトロベンジル基を示す。 参考例46 1−p−二トロベンジルオキシカルボニル−4−メルカ
プトメチルピペリジン8.62 yを乾燥エタノール8
5mに溶解させ、アルゴン気流下水酸化カリウム0.6
8 flの乾燥エタノール6.8−の溶液を0〜6℃で
滴下し、同温度で80分攪拌し二硫化炭素1.8Ofを
室温で加え、同温度で8時間攪拌、反応液を氷冷し、水
18−を加え、仁の溶液を8−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノン4.17Fのジオキサン14−の溶液
にアルゴン気流下15℃で滴下し、同温度で80分攪拌
し、反応液に塩化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、
溶媒留去、残液をシリカゲルクロマト精製し、8−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチル
−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペリジニル)メチルチオ)チオカルボニルチオ−2
−アゼチジノンを得た。 ■R1蓼(m−1) : 177G(!Ih)、 17
50.1680.1600゜1510、1485.18
40.1245゜1108.1055.845 NMRδ(CDctす: l 、5Q(gH,d、 J
=(5Hz )、5.20(2H,fi)、5.28(
2H,8)、5.61(in、 d、 J=2.6Hz
)(88,4R)−8−((R)−1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ
−アゼチジン−2−オンから上述と同様の処理で(88
,4B)−8−((R) −1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)4−(4−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルピペリジニル)−メチル
チオ)−チオカルボニルチオ−2−アゼチジノンを得た
。 比旋光度(alD+101.2°(c=o、se、 C
HCLtI)同様にして、 (88,4R)−8−((R)−1−p−二トロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノンから、(88,4R)−8−((R)
−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル4−[4−(1−p−ニトロベンジルオキシピペリジ
ニル)−チオクーチオカルボニルチオ−2−アゼチジノ
ンを得た。 比旋光度[a1D+118.5°( C! = 0 、
75, OHOzs )( IR,NMRは上述の化合
物のそれと一致)参考例48 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル
)−4−(8−p−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ−2.2−ジメチル−プロピルチオ)チオカルボニ
ルチオ−2−7ゼチジノンは参考例46と同様にして、
8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル
)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンと8−p−二ト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ−2.2−ジメチル
−プロパンチオールより誘導したトリチオカーボネート
より得た。 111L溺?′8(i” ) : 178 G − 1
785 − 1610 − 1522 −1850、
1258. 1078 NMRδ(CDCzm) : 1.08(6H.8)
、1.45(8H.d。 J=5Hす、8.12(2f11. d. J=6、5
■す、8.42(211. I!I)、5、18(2H
, 1り、5.28(2H. 8)、5−61(IH,
d, J =2.2Hz)なお、原料トリチオカーボ
ネートカリウム塩は以下の方法によ.り得た。8−P−
二トロベンジルオキシカルボニルアミノ−2.2−ジメ
チルプロパンチオール4.05 1を乾燥エタノール7
2mにとかし、アルゴン気流中、水酸化カリウム840
qの乾燥エタノール( 8.4 m )溶液を水冷下に
滴下し、同温度で80分攪拌し、二硫化炭素2.28f
を加え、室温で8時間攪拌し、氷冷下に水27−を加え
、そのまま次の反応に用いた。 参考例49 t−p−二トロベンジルオキシカルボニル−4−メルカ
プトピペリジン2.761を乾燥エタノール59mgに
溶解させ、アルブン気流下水酸化カリウムo.+ry゛
の乾燥エタノール4、7−の溶液を0.75℃で滴下し
、同温度で80分攪拌し、二硫化炭素2.401を室温
で加え、同温度で8時間攪拌、反応液を氷冷し、水25
.4−を加え、この溶液を4,−アセトキシ−2−アゼ
チジノン1.20 1のジオキサン9、4−の溶液にア
ルゴン気流下室!で滴下し、同湿度で80分攪拌、反応
液に塩化.メチレンを加え、水′洗、ボウ硝乾燥、溶媒
留去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、4−(4−(
1−p−ニトロベンジルオキシカルポニルビヘリジニル
)−チオ)チオカルボニルチオ−2−7ゼチジノンを得
た。 IH調”(m−、 ”) : 8420. 1775,
1692. 1605。 1522、 1488. 1845. 1265。 1242、1062.1000. 817地Bδ(CD
Ctリ : 5m20(2kL, 8)、5.58(I
Ii。 dd, J=2.5and 5Hz)、7、45(2H
. d, J=9H冨)、8 − 17(2H, d,
− J=9Hz )以下、参考例46〜49と同様にし
て、4−アセドキシー2−アゼチジノンと各々対応する
メルカプタン誘導体より得られるトリチオカーボネート
カリウム塩から以下の化合物を得た。 なお、トリチオカーボネートカリウム塩は、参考例47
および49で述べた方法と同様の方法により対応するチ
オール誘導体から誘導し、そのものをそのままあるいは
単離後反応に用いた。 表中(7) P N Bはp−ニトロベンジル基を示す
。 参考e157と同様にして8−(1−P−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−
P−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジデンメ
チル)カルボニルチオ−2−アゼチジノンより8−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)
−4−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジデンメチル)カルボニルチオ−1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデシメチJ
レ−2−アゼチジノンを得た。 IR冨Al(♂1) : 176B、 162B、 1
602.14B8゜1842、1260.1165.1
105゜975、842 参考例69 参考例57と同様にして、8−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(P−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノメチルフェニ
ル)カルボニルチオ−2−アゼチジノンより8−(1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−
4−(4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノメチルフェニル)−カルボニルチオ−1−p−二ト
ロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデンメチルー
2−7ゼチジノンを得た。 IRrn”g’x Ctwr”’−’ ) m 17
50s 1720* 1660# 160L1518、
1482.1842.125B。 1170、1118 以下参考例67と同様にして各々対応する2−アゼチジ
ノン誘導体より以下の化合物を得た。 fi中、PNBはP−二トロベンジル基を示す。 ONBは0−ニトロベンジル基ヲ示す。 −1α 参考例7B 8−(1−P−ニトロベシジルオキシエチル)−4−(
4−(1−P−二トロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)メチルチオ)−) 1.081を乾燥ベンゼン
100−に溶解させ2時間還流し、溶媒留去、残液を乾
燥テトラヒドロフラン60−に溶解させ、2.6−ルチ
ジン1.5Ofを加え、窒素気流下塩化チオニル1.6
71を−10〜−15℃で滴下し、同温度で16分間攪
拌、反応液に塩化メチレンを加え、IN−塩酸水洗、水
洗を行ない、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣を乾燥テトラ
ヒドロフラン1.7−に溶解させ、さらにトリフェニル
フォスフイン2.70 f +溶J[t セ、アルゴン
封入下、室温で一夜放置後、反応液に塩化メチレンを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、
ボウ硝乾燥、溶媒留去、″残渣をシリカゲルクロマト精
製し、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−4−[4−(1−P−二トロベンジル
オキシカルボニルビペリジニル)メチルチオ)チオカル
ボニルチオ−1−(p−二トロベンジルオキシカルボニ
ルホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得た。 IN冨”(z−”) : 1748.1680.160
0.1505゜1428、188g、 1240.10
98゜86 同様にして、 (88,4B)−8−((R)−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−
P−二トロベンジルオキシ力ルポニルビペリジニル)−
メチルチオ)−チオカルボニルチオ−2−7ゼチジノン
から、(88,4R)−8−((R)−1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−
(1−p−二トロベンジルオキシカルボニルビペリジニ
ル)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−1−(1−
p−二トロペンジルオキシカルボニルトリフェニルホス
ホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α]、+74.8°(C= 0.825.
CHCzs)(IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例74 P−ニトロベンジルグリオキサレート・l水和物0・8
21を乾燥ベンゼンにより共沸脱水した後、これに乾燥
ベンゼン50−を加えた。この溶液に8−(1−p−二
トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル−4−[4
−(1−p−ニトロベンジルオキシピペリジニル)−チ
オ]−チオカルボニルチオー2−アゼチジノン2.88
flの乾燥ベンゼン5〇−の溶液を加え、2時間還流
し溶媒留去、残漬に乾燥テトラヒドロフラン68ttd
、2.6−ルチジン1.15 Fを加え、これに窒素気
流F塩化チオニル1.281を一15℃で加え同温度で
80分間攪拌し、反応液に塩化メチジ〉を加えIN−塩
酸水洗、水洗ボウ硝乾燥し、室温で溶媒留出し残渣に乾
燥−テトラヒドロフラシ1#6−を加え、さらにトリフ
ェニルホスフィン1.88fを加え溶解させ、アルゴン
封入下−夜放置後、反応液に塩化メチレンを加え飽和炭
酸水累ナトリウム水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留
出し残渣をシリカゲルクロマト精製し、8−(1−P−
ニトロヘンシルオキシカルボニルオキシエチル)−4−
C4−C1−P−二トロペンジルオキシカルボニルビペ
リジニル)−チオ〕−チオカルボニにチオ−1−(1−
P−二トロベンジルオキシカルボニル)トリフェニルホ
スホラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得た。 IR鼻”(m−”) : 1750.1690.160
8.1520゜14B5.1842.1250.110
5゜1070、1008 同様にして (88,4R)−8−((R)−1−P−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル−4−[4−(1−P
−ニトロベンジルオキシピペリジニル)−チオ〕−チオ
カルボニルチオー2−アゼチジノンから(88,4K)
−8−((R) −1−p−二トロペンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)−4−[4−(1−p−ニトロペ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チオクーチオ
カルボニルチオ−1−(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−トリフェニルホスホラニリデンメチル−
2−アゼチジノンを得た。 旋光度〔α]、+70.4°(C=0.82、c’1i
ctす(IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例75 4−(8−(p−二トロベジジルオキシカルボニル)ア
ミノ−2,2−ジメチルプロピルチオ)チオカルボニル
チオ8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ・ニル
オキシエチル)−1−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノンは参
考例78と同様の方法により、4−(8−(p−ニトロ
ヘンシルオキシカルボニルオキシエチル)−2−アゼチ
ジノンより得た。 IR県コニ (ffi ”) : 1755.
ta2s(sh)、 1612.1520゜14
42、18B0.1260.1110゜1078、85
0 参考例76 4−((1−アニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジル)チオ)チオカルボニルチオ−2−アゼチジノン1
.42fとp−ニトロベシジルグリオキサレートO,’
181を乾燥ベンゼン94−に溶解させ、2時間還流し
、溶媒留去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン42−に溶
解させ、2.6−ルチジン1.04Fを加え、窒素気流
下−10〜−15℃で城化チオニル1.151を滴下さ
せ、同温度で20分攪拌、反応液に塩化メチレンを加え
、IN−塩酸水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残
渣を乾燥テトラヒドロフラン1.2−に溶解さセ、サラ
にトリフエニJレフオスフィン1.69fを溶解さへ、
アルゴン封入下、室温で一夜放置後、反応液に塩化メチ
レジを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液流、水洗し
、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマト精
製し、4−((1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルビペリジニル)チオ)チオカルボニルチオ−1−P−
ニトロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデンメチ
ル−2−1ゼチジノンを得た。 lRcHOL”CaR−’) : 1758.1690
.1520.1485゜max 1B48.1272.1248.1107゜079 以下参考例76と同様にして各々対応する2−アゼチジ
ノン誘導体より以下の化合物を得た。 ■ 表中f’Nn5tp−二トロベンジル基を示す。 参考例84 4−(4−(p−メトキシベンジルオキシカルボニル)
−ベンゾイル)チオ−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノ
ン1.66gにアニソール0.541とトリフロロ酢酸
4.1−を加え、0℃80分攪拌。トリクロロ酢酸を8
0°以下で留去し、残渣にエーテル−酢酸エチル(5:
1)混液を加え、炭酸カリラム水溶液にて抽出。21−
Hotにて中和し酢酸エチル抽出、有機層を水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去し、4−(4−カルボキシベンゾイル
)チオ−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得た。 1514.1480.1840.1258゜1160.
11G0.1085. 905参考例86 ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド6.14
f%N、N−ジメチルアミノピリジン10.71をテ
トラヒドロフラジ120−1水10−の混合溶液に溶解
させ、これに氷点下p−ニトロベンジルクロロホルメー
ト9.5Iのテトラヒドロフラン25−溶液を滴下し、
そのまま80分、さらに室温で1時間攪拌した6反応液
を酢酸エチルで希釈し、IN−塩酸水で順次洗浄し、芒
硝乾燥、溶媒留去し、1: 残渣をイソプロピルエーテルとニーf Jl/ (7)
151合溶媒から再結晶して1−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−4−ピペリドンを得た。 IR二瞠−−’) : 1715.1690.1512
.144B。 1B40.12:l12.1122 NMRδ(ODCzs ) : 2.47 (4L
t、J=(%Hz )、8.88(4H,t、J=
6Hz)、 5.27(2H,!I)、7.50(2H,d。 J=9Hz)、8.17(2H,d、J=gHz)参考
例86 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ピ
ペリドン5.461を、メタノール54−とテトラヒド
ロフラン27−の混合溶液に溶解させ、これに水素化ホ
ウ素ナトリウム878w9を加え、0℃で10分間攪拌
し、反応液に水を加え酢酸エチルを抽出、水洗、ボウ硝
乾燥溶媒留去し、1−(P−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−4−ヒドロキシピペリジンを得た。 IRNu”Ll−’) : 8420.1670.15
10.1840゜m&x 1272.1280.1077 参考何87 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ヒ
ドロキシピペリジン10.54 Fを乾燥ピリジン10
5−に溶解させ、この溶液にp−)ルエンスルホニルク
ロライド14.85fを0℃で加え、25℃で28時間
攪拌し、反応液に水を加え、エーテル−塩化メチレン(
9:1)の溶媒で抽出、抽出液を飽和食塩水、IN−塩
酸水、飽和食塩水、飽和重曹水の順に洗浄し、ボウ硝乾
燥、溶媒留去し1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−4−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピペリ
ジンを得た。 IRNu”’(z−’) : 1702.1512.1
840.1225゜m&! 178 mδ(01)czs ) : 1.78(4H,(1,
’=6■す、2.47(8H,5)、8−18−4.0
0(4H,m)、4.75(IELquintet )
、5.22(2H,8)、7.87(2H,d、 J
=gHz )、7.50(2H,d、 J=9Hす、 8.22(2H,d、J==9Hz) 参考例88 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−(
p−トルエンスルホニルオキシ)ピペリジン14.78
fをアセトン222−に溶解させこの溶液にヨウ化ナ
トリウム12.71 fを加え28時間還流し、反応液
を一過、P液を溶媒留去し、残渣に酢酸エチルを加え1
0%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、
ボウ硝乾燥、溶媒留去し、1−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−4−ヨードピペリジンを得た。 NMRδ(OL)Czs ) : 2.02(4H,q
、 J=6Hz )、8.56(4J1. q、 J=
6H7)、6.22(2H,8)、7.50(21(、
d、J=9Hz)、6.16(2fl、 d、 J =
g)ig)参考例89 50X水素化ナトリウム1.21 fの乾燥ジメチルホ
ルムアミド28.5mのけんだく液に、喧素気流下、1
0℃でチオ酢酸2.87 Fの乾燥ジメチルホルムアミ
ド28.5−の溶液を加え、室温で20分間攪拌し、こ
の溶液に1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−4−M−トビベリジン9.841の乾燥ジメチルホル
ムアミド47dの溶液を加え室温で20時間攪拌し、反
応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出液を10%亜硫酸
水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残液をエーテ
ルより結晶化させ1−(P−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−4−チオアセトキシ−ピペリジンを得た。 IR”” (m−’ ) : 1710.1695.1
520.184B。 ax 1210、1112 NMRδ(CDCtす: 1.17−2.20(4H,
m)、2−88(8H,s)、2.90−4.20(5
H,m)、5.21(2H,8)、7.47 (2H,
d 、 J =gHz )、8、17(2H,d、 J
=9Hz)参考例90 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−チ
オアセトキシピペリジン−8,15gをメタノール12
6−に溶解させ、アルゴン気流F、IN−水酸化ナトリ
ウム水溶液8.9−を室温で加え、同温度で10分間攪
拌し、反応液に塩化メチレンを加え塩化メチレン層を水
洗、ボウ硝乾燥後、溶媒留去し、1−(P−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−4−メルカプトピペリジンを
得た。 参考例91 4−ビペリジンカルボシ酸8.28 fを4N−水酸化
ナトリウム水溶液15.6−にとかしp−ニトロベンジ
ルクロロホーメート6.451のジオキサン(16m)
溶液を10〜15℃で滴下、1.6時間攪拌し、生じた
結晶を集め、よく水洗し乾燥して、4−N−p−二トロ
ベンジルオキシカルボニルピペリジンカルボン酸を得た
。 m、p、 128〜126℃ IRNuJ”(m−’) : 170G(sh)、 1
688.1512ax 参考例92 4−N−p−二トロベンジルオキシカルボニルピペリジ
ンカルボン酸6.16#、)リエチルアミン2.48
fを乾燥テトラヒドロフラン120−にとかし、氷冷下
にクロルギ酸エチル2.61を滴下し、80分攪拌後、
沈殿を炉別した。ろ液に水冷下1、水素化ホウ素ナトリ
ウム1.52Fの水溶液(5f111)を滴下し、1時
間攪拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の水素化ホウ素ナ
トリウムを分解後、酢酸エチルで抽出。水洗、芒硝乾燥
、溶媒留去によりN−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−4−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。 m、p、 67〜69℃ IRNuj0’(m−” ) : 1695(lih)
、 1680.1528.1240ax 参考例98 −4−ヒドロキシメチルピペリジン2(lを乾燥ピリジ
ン127−にとかし、氷冷ドにp−トルエンスルホニル
クロリド26.81を加え、そのまま−夜放置後氷水を
腑え、エーテル−塩化メチレン抽出、水、希塩酸、ム曹
水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去し、メp /
−ルカ6M!+化し、N−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−4−p−)ルエシスルホニルオキシメチルビ
ペリジンを得た。 ”ape 95.5〜99℃ IIL ”j0’(2−’) : 17GG、 161
0.1595.1518゜ax 1842、1172 参考例94 N −p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−p−
トルエンスルホニルオキシメチルピペリジン8.721
を乾燥ジメチルホルムアIR”m(m−’ ) : 2
720.1715(ah)、 1690.1512゜m
ax 1845.1220.1125.1080゜01O 参考例97 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ホルミ
ルーピペリジシ4.281とt−ブチルオキシカルボニ
ルメチレントリフェニルホスホラン18.541を乾燥
塩化メチレジ150−中で1時間攪拌した後、溶媒留去
、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、8−(4−(
t−p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル)−アクリル酸t −ブチルエステルを得た。 m、p、 101〜108℃。 IRNu”’(m−’ ) : 1710(Sh)、
1688.1650.1515゜max 156 参考例98 8−(4−N−p−二トロベンジルオキシイン2−を加
え、室温でトリクロロ酢酸5−とともに15分攪拌、反
応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルにとかし、析出した
結晶を炉別乾燥し、8−(4−N−p−ニトロベシジル
オキシカルボニルビペリジニル)−アクリル酸を得た。 m、p、 170〜171.5℃ よりNujol(tyR″”) : 1690.164
0.1850.1228az 参考例99 2.2−ジメチルグルタル酸無水物19.84y、p−
アニスアルコール22.08 fを乾燥ジオキサン86
0−に溶かし、これにトリエチルアミン19.891を
加えて80℃で8.6時間攪拌。溶媒留去後、残渣に水
を加え次に炭酸カリウムを加えてp H= 9とし、ベ
ンゼンで洗浄後水層を希塩酸で酸性としベンゼン抽出、
水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、カルボキシ4−メチル
−吉草酸p−メトキシベンジルエステルを得た。 film −5 IR(cm ) : 1720.1690.160B
、 1510゜max 1240、1167、1010 25Nδ(ODCza) : 1.2B(6H,I)、
8.76(8H,8)、4.98(2H,l) 参考例100 2.2−ジメチルゲルタン酸無水物とp−二トロベンジ
ルアルコールよt)参考例99と同様にして得た4−カ
ルボキシ4−メチル−吉草111i p−ニトロベンジ
ルエステル17.261を乾燥ジメチルホルムアミド1
00−にとかし、P−メトキシベンジルクロリド9.1
6f。 トリエチルアミン5.911を加え、80℃で9時間攪
拌、残渣に水を加え、エーテル抽出、炭酸カリウム水、
水、希塩酸、水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去し、4−
p−メトキシペシジルオキシカルボニル−4−メチル吉
卓酸p−ニトロベンジルエステルヲ得り。 film −5 IR(cN) : 178G、 1614.1517.
1845゜max 1800、1246.1175.1080.828NM
RJ((DCzs) : 1.2G(6H,s)、8.
77(8H,s)、5.08(2f1.8)、5.17
(2f1.11)参考例101 硫化ソーグーの水和物12.85 Nの水溶液(7,0
d )に4−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−
4−メチル吉草酸−p−ニトロベシジルエステル25.
4Fのテトラヒドロフラン溶液(14(ld)を加え、
室温で7.5時間攪拌、反応液に水を加え、エーテル洗
浄後、水層を塩酸で酸性とし、エーテル抽出、水洗後芒
硝乾燥、溶媒留去し、4−p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−4−メチル−吉草酸を得た。 film −1 1R(cIN) : 1715.1612.1518.
1805゜ax 1248、1175.1128.101082N J(
CDOzs) : 1.20(6111,fl)、8.
76(8H,8)、5.01(2H,II) 参考例102 コハク酸無水物と0−ニトロベンジルアルコールより参
考例99と同様にして、8−カルボキシコハク酸0−ニ
トロベンジルエステルを得た。 m、9 68〜66℃ IR”j0’Ctz−” ) : 1726.169B
、 1528.1888゜ax 152 参考例108 8.8−ジメチルグルタル酸6.41の乾燥ジメチルホ
ルムアミド(100m)の溶液に窒素気流下、80〜4
0℃で水素化ナトリウム(50%) 1.921を4回
にわけて加え、そのまま80分攪拌、次にp−メトキシ
ベンジルクロリド6.281の乾燥ジメチルホルムアミ
ド溶液(20fMt)を加え、60〜70℃で10時間
、攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し
、#tx−ftt−stを炭酸カリウム水溶液で抽出し
、水層を水冷下濃塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出。水洗
、芒硝乾燥後、溶媒留去し8.8−ジメチルグルタル酸
モノ−p−メトキシベンジルエステルIt m fニー
。 IR”””(g 1) : 1715.1612.15
10.1240゜m&X 1170、1010 87Nδ(CI)Cza) : 1.18(6H,!
+)、a、go(an、 s)、5.04(2H,S) 参考例104 トランス−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸より参
考例10Bと同様にして、トランス−1,4−シクロヘ
キサンジカルボン酸、モノ−p−メトキシベンジルエス
テルを得た。 m、p、 87〜89℃ IRNuj”(m ’ ) : 1722.1692.
1618.1255.1165m&X 参考例105 8−カルボキシ−イソ吉草酸より参考例108と同様に
して、8−カルボキシ−イソ吉11i酸−p−メトキシ
ベンジルエステルと8−P−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−イソ吉草酸の混合物を得た。 ■1習:”(m−’) : 1720.161G、 1
240.1170mδ(ODCzs) : 1’、2
9(6H,8)、2.62(2f1..8)、8.78
(8■、s)、5−05(2H,bs)上記混合物は参
考例108の■と■の化合物に誘導し、分離精製した。 参考例106 4−カルボキシ−4−メチル−吉1[酸p −メトキシ
ベンジルエステル86.48 flの乾燥テトラヒドロ
フラン(167sj)J?[にトリエチルアミン14.
141を加え、窒素気流下、2〜6℃でクロルギ酸エチ
ル15.28 flの乾燥テトラヒドロフラン(50m
)溶液を滴下、0℃で16分攪拌。反応液を綿栓濾過、
P液をアジ化ナトリウム(7,401/ )の水溶液6
7−に激しく攪拌しながら2〜6℃で滴下、2℃で28
分攪拌、反応液の水層をベンゼン抽出し、有機層と合わ
せ、水洗、芒硝乾燥後−夜室温放置、80°以下で20
〜80Xまで濃縮し、更に80〜90℃で1時間攪拌、
溶媒留去。FJ渣にp−ニトロベンジルアルコール28
.82 g、乾燥ジオキサン22−を加え、120〜1
80℃で7時間攪拌、溶媒留去し4−メチル−4−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ吉草酸P−メト
キシベンジルエステルを得た。 IRCHCt”(crR’) : 1725.1610
.1515.1842゜ax 1244、1118.1080.1080゜2O NMRδ(ODOzs) : 1.29(6H,I)
、8.77(8H,s)、4.98(2H,11)、5
.06(2H,S)参考例107 4−メチル−4−p−二トロベンジルオキシカルボニル
アミノー吉草酸P−メトキシベンジルエステル2511
アニソール25Fにトリクロロ酢酸125−を加え、室
温で15分攪拌、トリクロロ酢酸を40℃以下で留去し
、残渣にエーテルを加え、炭酸ナトリウム水溶液で抽出
、水層をエーテル洗浄し、希塩酸により酸性とし、ベン
ゼン抽出、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去。残渣をニーチ
ル−イソプロピルエーテル混合液より、結晶化させ、4
−メチル−4−p−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ吉草酸を得た。 m−P−108〜112℃ fi1m −1 1R(i:+w ) : 1715.1606.15
20.1350゜aX 1260.1218.1085.845参考例108 以下の化合物は各々対応するカルボン酸より参考例10
5、参考例106と同様の方法により得た。 8−(p−二トロベンジルオキシカルボニル)アミノメ
チル−イソ吉草酸 m、p、 142〜145℃ IRNuj0’Cam ”) : 1705.1602
.1528.1848゜ax 275 8−(p−二トロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
イソ吉草酸 m、p、 128〜125.5℃ IRNuj”(m ”) : 1716.1695.1
606.1525゜ax 228 2−(p−二トロベンジルオキシヵルボニル)アミノメ
チル−イソ酪酸 m、p、 118〜Il1℃ ”RZax’fi−” ) : 1782−1690−
1604.1514−161 2−(2−(p−ニトロペンジルオキシカルボニルアi
〕)エチル)−イソ酪酸m、p、 122〜126
℃ IR潔’ (m−”): 1720.1680.160
4.1840゜1225.1126.1068.920
トランス−4−(p−ニトロベシジルオキシ力ルポニル
アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸 m、p、 214〜217℃ IR潔’(m−’) : 1685.1604.154
1.1515゜1264、1050 参考例109 水素化リチウムアルミニウム8fの乾燥テトラヒドロフ
ラン50−の懸濁液に窒素気流下50℃でP−シアノ安
息香酸5.6tの乾燥テトラヒドロフラジ(50d)溶
液を滴下し、1時間攪拌、室温まで冷却、水を6−加え
、次いで酢酸エチル150m・を加え、芒硝乾燥し、濾
過後、溶媒留去して4−ヒドロキシメチルベンジルアミ
ンを得た。 NMJLδ(CDOzs−1−cDaCD+−D、*0
) : 8.76(2H,す、4.58(2H,I)、
7.26(4H,8)参考例110 4−ヒドロキシメチルベンジルアミン1.871.4−
ジメチルアミノピリジン1.84Nを乾燥塩化メチレン
60−にとかし、これにp−二トロペシジルクロロホル
メート2.15fの乾燥塩化メチレン(tO−)溶液を
水冷下漬下し、そのまま1時間攪拌、その後・水と塩化
メチレンで希釈し、塩化メチレン層を希塩酸、水で順次
洗浄し、芒硝乾燥、f!Ii媒留去、後4−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノメチルベンジルア
ルコールを得た。 工Rrn’a’x (cm−” ) * 172
0m 1600* 1510 e 1886 m
1240、1128.1102.1088゜1007、
845 参考例111 &)4−CP−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミ
ノメチルベシジルアルコールヲ参考例96に記載の方法
により酸化し、4−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミノメチルベンズアルデヒドを得た。 b)上記a)で得たベンズアルデヒド 1.6fをアセトン80−にとかし氷冷下ジ町−レズ試
薬(Jones’ reagent )を加え、2時間
攪拌し、メタノール1.5−を加え、酢酸エチルで希釈
し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、4−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル−安JlfF
酸ヲ得j:。 IRNu”1(cm−”) : 1685.1618.
1580.1850゜ax 1820、1250.1052.862参考例112 m−シアノ安息香酸より参考例109゜110.111
に記載の方法と同様にして、8−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)参考例11B 4−メチル−4−p−二トロベンジルオキシカルボニル
アミノ吉草酸14.Ofを乾燥テトラヒドロフラン28
0−にとかし、トリエチルアミン5.251を加え、水
冷下、クロルギ酸エチル5.64Fを滴下し、そのまま
80分攪拌、生じたトリエチルアミン署酸幅を綿栓P遇
し、p液を再度氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム5gの
水溶液(90m)を加え1.5時間攪拌、減圧下約12
0mまで濃縮し塩化メチレン抽出。希塩酸、水で洗浄し
芒硝乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製して、4−メチル−4−(p−二トロベンジJレ
オキシカルボニル)アミノ−ペンタノールを得た。 film −* IR(51) : 1710.160?、 1515.
1848゜mJI! 1260.1218.1086 NFilRJ(CDCts) : 1.82(6H,8
)、5.09(2H,9)参考例114 4−メチル−4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ−ペンタノール1.68fを乾燥ピリジン1
7−にとかし、氷冷下にp−)ルエンスルホニルクロリ
ド2.BIlk加え冷蔵庫にて一夜放置、エーテルと水
で希釈し、希塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、5−p−トルエンスルホニルオキシ−
2−メチル−2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ−ペンクンを得た。 film −* IR(cM) : 1725.16G5.1520.1
B48.1258゜ax 1178.1092.958.915 NMRδ((Dczs ) : 1.25(6)1.8
)、2.42(811,1)、5.0g(2H,8) 参考例115 チオ安息香酸890wgを乾燥ジメチルホルムアミド8
−にとかし、氷冷下に水素化ナトリウム(60%)、2
20”fを加え、10分間攪拌t、、次に5−p−トル
エンスルホニルオキシ−2−メチル−2−(P−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ペンタン1.64
1の乾燥ジメチルホルムアミド(8m)溶液を滴下し、
25分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、杢で順次
洗浄後、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトにより精製し、5−ベンゾイルチオ−2−メチル−
2−(P−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
ペンタンを得た。 IR(p ): 172B、1668.16G6.1
515゜Ina工 184B、 1252.1206.1080.91ON
A(Rδ(CDCzs) : 1.80(6L II)
、5.06(2I1.8)参考例116 以下の化合物は対応するカルボン酸から参考例118,
114.115と同様の方法により得た。 4−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチル−1−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−アミノブタン m、p、 69〜70℃ IRNlljol(cN″’) : 1702.165
0.1550.1520゜ax 1252、1210 4−アセチルチオ−2−メチル−2− (p−二トロベンジルオキシカルボニル)−アミノブタ
ン film −1 1R(cM4) : 1720.1682.1518.
1B40゜m&X 1255.1210.1094.950.85ONMR
δ(CDOzs ) : 1.8?(6H,8)、2.
88(8H,8)、5.28(2H,8) 8−アセチルチオ−2,2−ジメチル−8−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノ−プロパン film −1 1R(twt ) : 1720.1680.160
0.1528゜m&X 1840.112G、 960.845NMRδ(CD
C2膳) : 0.95(6H,8)、2.87(8H
,IS)、5.22(2H,8) 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチル−1−アセチルチオブタン film −5 IR(3) : 1700.16G0.1510.18
40゜ax 1240.1125.960.845 NMkLδ(CDCts ) : 0.97(6H,S
)、2.84(811,8)、2.85(211,8
)、5.16 (211,り参考例117 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
4−メチル−ペンタンチオールは参考例90と同様の方
法により5−ベンゾイルチオ−2−メチル−2=(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノペンタシより
得た。 film −1 1R(α ) : 1715.1605.1515.1
842゜ax 1250、1208.1080 島化δ(CLCzs ) : 1.82(6L S)、
2.52(2H,q。 J=6,5H2)、5.15(2f1.り以下のチオー
ル誘導体も対応するチオアセテート体あるいはチオベン
ゾエート体より上述と同様の方法で得、各々次の反応に
用いた。 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
8,8−ジメチルブタンチオール ■Rfi1m −t Baz Ctytr ) a 1710 e 160
8 m 1520 m 1850 m1250.108
8 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
8−メチルブタンチオールIR、U:l” (3−1)
: 1715.1605.1517.1842゜12
58、1212.1085 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチルプロパンチオール IRfilm −1 ma工(cfR) : 1710.1608@ 152
0.1848゜287 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチルブタンチオール IR怠1.、m (n+s−’ ) : 1710.1
602.1512.1842゜1245
’r参考例118 a)l−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ピ
ペリドンから参考例97、同様の方法により1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニリデン
メチルカルボン酸tブチルエステルを得た。 m、p、 122〜124.5℃IRNu”’(
m−” ) : 1690.1650.1508−11
55m&X b)次いで上記a)で得たt−ブチルエステルを参考例
98と同様の方法により1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル−4−ビペリジニリデンメチルカルボン酸を
得た。 m、p、 isa〜191℃ In ”j”(511−’) : 1678.1625
.1510.1210ax 参考例119 a)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ピ
ペリジニリデンメチルヵルボン酸−tブチルエステル7
.54 fl ヲエタノール100−にとかし、p−ト
ルエンスルホニルヒドラジン4.461とトリエチルボ
レート8.651を加え、IN−水酸化ナトリウム液2
o−を1.5時間かけて還流下に滴下し、更に同量のp
−)ルエンスルホニルヒドラジントリエチルボレート、
IN−水酸化ナトリウムを用いて同じ操作をくり返し反
応液に水を加え、塩化メチレン抽出、2N−水酸化ナト
リウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し残渣
をシリカゲルクロマトにて精製して、1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニル酢酸しブチ
ルエステルを得た。 m、p、 99〜100℃ IRNu”’(m−’) : 1782.16B5.1
605.1518゜ax 084 b)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル=4−ピ
ペリジニル酢酸は上記で得られたt−ブチルエステルを
参考例98と同様の方法により処理して得tこ。 m−P−186〜187.5℃ IRNu”’(m−’) : 17BB、 1662.
1515.1255.。 ax 159 参考例120 a) 3−ヒドロキシピペリジンから参考例110と
同様の方法により1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−8−ヒドロキシピペリジンを得た。 b) 上ulk)で得た1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル− 参考例111b)と同様にしてジ叢ーンズ酸化に付する
ことにより、1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル
−8−ピペリドンを得た。 ” R 4’x Ctりi−” ) a 170
8* 1520 * 1480 − 1842
m1815、 1266、 1215. 1108mδ
(cDctす: 8−69(2H, t, J =57
(z )4、10(2H, 8)、5.24(211,
I+)参考例121 a)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−8−ピ
ペリドンから参考列97と同様の方法により1−p−二
トロベンジルオキシカルボニル−8−ピペリジニリデン
メチルカルボン酸tブチルエステルのシス、トランス異
性を得fこ。 トランス異性体 m.p. 88〜89℃ I RNu”’(cx ’) : 1710. 168
6. 1656. 1515。 ax 184B. 1240. 1188 シス異性体 噂 m.p. 109 〜110℃ I R Nu”’(3−’) : t7tg, 169
5. 1652. 1518。 ax 1842、 1272. 1187 b)上記a)で得たt−ブチルエステルシス、トランス
異性体、それぞれから参考例98と同様の方法により1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−8−ピペリジ
ニリデンメチルカルボン酸のシス、トランス異性体を得
た。 トランス異性体 m−P− 164〜1 6 5.5℃I R Nu
”’ (tyR’ ) : 17Q5. 1688,
1642. 1528。 nax 1228、1109 シス異性体 m.p. 202 〜208℃ IRNu”’(z−’) : 1700. 1648
, 1512. 1842。 ax 282 参考例122 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−8−ピペリ
ジニリデンメチルーカルボン酸t−ブチルエステルのシ
ス、トランス異性体混合物より参考例119と同様の方
法により1−p−二トロベンジルオキシカルボニルー8
−ピペリジニル酢酸を得た。 m.p. 165 〜166、5℃IR ””’(
m ”) : 1712. 1692. 1518.
1260。 m&X 155 参考例12B B−(4−(1−P−ニトロベンジノレオキシカルボニ
ル)ヒペリジニル)−アクIJ 7し酸t−ブチルエス
テルから参考例119の方法と同様にし、8−(4−(
1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
フレ)プロピオン酸を得た。 m、p、 99〜101℃ IR”””−一) : 1700.160?、 152
5.121B。 ax 参考例124 1122 a)2−P−二トロベンジルオキシカルボニJレアミノ
メチル−イソ酪酸から参1i例118.!−同様の方法
により8−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
−2,2−ジメチルプロパツールを得た。 IR”j0’(m−”) : 16g0.15g5.1
510.1888゜m&x 1275、1088 b)上記a)で得たアルコール誘導体を、参考例96と
同様の方法により酸化し8−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ−2,2−ifルブロパノールヲ得り
。 IRCHCL’(m−” ) : 172B、 151
2.1845ax NMRa(CDOta ) : 1 、1B(6L l
)、8.88(2H,d、 J=6.511iZ)、
6.18(2fI、 8)、9.44(IH,5)C)
上記b)で得tこアルデヒド誘導体と、p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラ
ンから、参考例97と同様の方法により、5−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチル
−2−ペシテン酸p−メトキシベンジルエステルを得た
。 film −5 Ia (CM) : 1718.1650.161
8.1520゜ax 1462、1847.1248.1082.82ONM
Rδ(CDCAs ) : 1−08 (6H* ’
)、8.17(2Ti、 d。 J=5.5Hz)、8.79(8H,IB)、5.10
(28,8)、5.15(2H,8)、5.88(IH
,d、 J=16Hz)、6.87(IL d、 J=
15Hz)参考例125 5−p−二トロベンジルオキシカルボニルアミノ−4,
4−ジメチル−2−ペシテン酸p−メトキシベンジルエ
ステルから参考例98と同様の方法により、5−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ− メチル−2−ペンテン酸を得た。 m.p. 128 〜126℃ IIL Nu”’(m−’) : 1725. 169
B. 1642. 1611。 ax 1620、 1142 参考例126 6−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−4.
4−ジメチル−2−ペンテシ酸Pーメトキシベンジルエ
ステルかう参考例119と同様の方法により5−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ−4.4−ジメチ
ルーペシタン酸を得た。 IR Nu)°’(m−”) : 1708. 166
0. 160B, 1519。 ax 1240、 1182. 1065 NMR J(CIXza) : 0.89(6H. I
)、3.06(2111, d。 J−7Hす、5.25(2H. fi )参考例127 8−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−イソ
吉草酸より参考例124及び126と同様の方法により
、5−p−二トロペンジルオキシカルボニルアミノ−6
−メチル−ヘキサン酸を得た。 m、p、 105〜108℃ fi1m −1 1R(儒 ) : 1710.1520.1260.1
212゜a1 090 参考例128 b)
H8−CLNCOt(Xis Q Not 4 tBu
ωCCBs8−CJji(X)tC&QNOs↓ a)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−メ
ルカプトピペリジン1 、19)とブロモ酢atブチル
780”fを乾燥ベンゼン7dに窒素気流下室温で1.
8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデシー7−エシ
(DBU)608qの乾燥ベンゼン8−を滴下し、6分
攪拌、反応液を水、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−4−tブトキシ力ルボニルメチルテオビペリジン
を得た。 I弓:1m(m−’) : 172g(Sh)、 17
18. teto、 1528゜185G、 1298
.1278.1250゜1218.1018.858 NMRδ(CDczs) : 1.46(9H,1
1)、 8.15(2H,s)、5.18(211,8
) 上記a)で得られたt−ブチルエステルを参考例98と
同様の方法により、1−P−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−4−カルボキシメチルチ□オーピペリジンを得
た。 m、p、 82〜86 ℃ IR’mar:(m−” ) : 1726 (” )
−1714−1608−1518−1846,1278
,1248,1210,1010参考例129 50%水素化ナトリウム4.801を乾燥石油エーテル
でよく洗浄した後、乾燥ジメチルホルムアミド50−を
加え、窒素気流中、βjooピt<ル酸18.661の
乾燥ジメチルホルムアミド(60d)溶液を室温で滴下
、80111拌。これにトリメチルクロルシラン10.
85 Fの乾燥ジメチルホルムアミド(lOm)溶液を
一5°〜−8℃で滴下、そのまま1時間攪拌。これにチ
オ安息香酸18.8Nと50%水素化ナトリウム4.8
0 fより調製したチオ安息香酸ナトリウムの乾燥ジメ
チルホルムアミド溶液70−を、−5〜−8℃で滴下し
、さらにヨウ化ナトリウム15.Ofを加え、室温で8
日間攪拌さらに40℃で7時間攪拌後、反応液に氷水を
加え、酢酸エチル抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、
残渣をイソプロピルエーテル−石油エーテルより再結晶
し、β−ペンゾイルチオピバル酸を得た。 xn flコH(m−’) : 1708.16
68. 1472. 1448゜1208.1175.
905 NMRJ(CDcts ) : 1.86(6H,8)
、8.89(2H,s)参考例180 &)2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
)−2−メチル−1−ベンゾイルチオプロパンは、参考
例106.107と同様の方法によりβ−ペンゾイルチ
オピバル酸から得た。 m、p、 87.5〜89℃ IRL’、′:(z−’ ) : 1720.166(
L 1602.151L1208、1080 b) 2−CP−二トロベンジルオキシヵルボニ
ル)アミノ−2−メチループロパンチオ−ルは上記りの
チオベンゾエートから参考例90と同様の方法により得
た。 IR”” (m ’) : 1718’、 1600.
1518.1848゜ax 242 参考例181 a)テレフタルアルデヒド酸25.81の乾燥ベンセン
80−の懸濁液に塩化チオニル80.72を還流下に滴
下し、少量のジメチルホルムアミドを加え、4時間還流
後、溶媒留去、残渣をも一ブタノール(180d)にと
かし乾燥ピリジン16.8Fを滴下し、5時間還流し、
冷却後水、ベシゼ、シで希釈し、希塩酸、水で洗浄し、
芒硝乾燥後溶媒留去し、テレフタルアルデヒド酸−tブ
チルエステルを得た。 film −1 1凡 (m ) : 2780.1728(ah)
、 1712.1292.1118ax NMRδ(CDCt畠) : 1−68(9H,s
)、 10.11(It−1,9)b) テレフタル
アルデヒドMt−ブチルエステル12.27Nの乾燥塩
化メチレン(250d)溶液に50%苛性ソーダ液5.
861を加えこt’LIc窒jll[下、トリエチルホ
スホノアセテート16.441を20〜80℃で滴ド。 25℃で40分攪拌。C3HC2a層を水洗、芒硝乾燥
し、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、
8−(4−tブチルオキシカルボニルフェニル)アクリ
ル酸エチルエステル、を得た。 film −1 1R(m ) : 1720.1710.1688.
1605゜ax 1866、1295.1117.11l105Nδ(C
DC!zs) : 1.88(8H,t、 J 〜6.
5Hz)、1.60(9H,S)、 4.24(2ft、 q、 J=5,5flz )、6
.46(IL d、 J ==15BZ)C)上記b)
で得られたエチルエステル11.521をエタノール1
15−にとかし、5Xパラジウム−炭素を用いて、常圧
水素下撹拌し、触媒を炉別し、ろ液を留去し、8−(4
−tブチルオキシカルボニルフェニル)プロピオン酸エ
チルを得た。 IR”fn(m−1) : 1787.1712.1B
68.1292゜m&x 1265.1166.1116.85ONMRδ(CD
Czs) : 1.20(8H,t、 J=7.5Hz
)、1.59(9H,11)、 4.09(2fl、 q、 J =7.51(z)d)
、上記C)で得られたエチル量ステルllfをメタ
ノール115−にとかし、lN−苛性ソーダ86−を氷
冷下に加え、25℃で4.5時間攪拌、水で希釈し、エ
ーテル洗浄後、水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出
、水洗、芒硝乾燥後溶媒留去し、4−(t−ブチルオキ
シカルボニル)フェニルプロピオン酸を得jこ。 m、pm 89〜90℃ IRNu”’(z ”) : 1696.1608.1
285.1161.1105ax 参考例182 4−(t−−/チルオキシカルボニル)フェニルプロピ
オン酸から参考例106.107と同様の方法により、
4−(2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ニーチル)安息香酸を得た。 m、p、 178〜175℃ IR”j0’Ccns−’ ) : 1688.160
7.154L 1510.1255m&X 寧考例188 トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
8.9B fの4N−苛性ソーダ液(8+d)に氷冷下
、p−ニトロベンジルクロロホーメート8.881のジ
オキサン(8−)溶液を滴下し、そのまま1.5時間攪
拌後、生じた沈殿をP去し、P液を水冷下に塩酸で酸性
とし、生じtコ結晶を集め、氷水で洗浄し、減圧乾燥し
てトランス−4−p−二トロベンジルオキシ力ルポニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。 m、p、 164〜166℃ IRNu”’(cm−’ ) : 1718.1674
.1602.1512゜ax 1B40.1275.1268 参考例184 p−アミノ安息香酸2.06Fの乾燥テトラヒドロフラ
ン(42tnり溶液に窒素気流中、水冷下にてビストリ
メチルシリルアセトアミド7.42−を滴ドし、0℃で
4時間攪拌。こ才tにp−ニトロベンジルクロロホーメ
ート8.28Fの乾燥テトラヒドロフラン(101nt
)溶液を水冷下で滴下、更に8時間攪拌。これにメタノ
ール8rntを15〜25℃で滴トし、室温で25分攪
拌後、エーテル180−を加え、冷却し、析出した結果
を炉取し、エーテルで洗浄後、減圧乾燥し、4−p−二
トロペンジルオキシカルボニルアミノ安息査酸を得た。 m、p、(dec) 245〜254℃IJL
Nu”’(4−’) : 1780.1667、159
0.1581゜n1kK 1508、1846.1218.1050.848参考
例185 a)8.4−ジヒドロキシベンズアルテ゛ヒト107N
を乾燥塩化メチレン61−にとがし、□ 4−ジメチルアミノピリジン4.081を加え、p−ニ
トロベンジルクロロホーメート7.14fの乾燥塩化メ
チレン(6811#l)溶液を水冷下で滴下し、20分
攪拌後水で希資し、希雇酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥
、溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトで精製し、8
.4−シ(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
)−ベンズアルデヒドを得た。 m、p、 127〜129℃ IRW:rlCt−In−’) : 2720.175
5.1695.1510゜1240、1186 b)上記で得られたベンズアルデヒドを参考例111b
)と同様にしてジローンズ酸化に付し、3.4−ジ(p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)−安息香酸
を得た。 m、p、 170〜172℃ IR:;(LM″’) * 1772.1758.16
86.1525゜1280、1240 参考例186 テレフタルアルデヒド酸7.5fとトリエチルアミン5
.21を乾燥ジメチルホルムアミド75−にとかし、室
温でp−メトキシベンジルクロリド7.6fを加え、2
時間攪拌し更に80℃で6時間攪拌した。水で希釈しエ
ーテル抽出、重曹水、水で洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去に
より、テレフタルアルデヒド酸p−メトキシベンジルエ
ステルを得た。 m−P−40〜41C IR工?1(帰一’) : 27B0.1712.16
10.1272゜1250、1100 参考例187 テレフタルアルデヒドHp−メトキシベンジ71/ エ
ステルを参考例111b)と同様にしてジW−ンズ酸化
に付することによりテレフタル酸モノp−メトキシベン
ジルエステルヲ得た。 m、p、 i64〜165℃ IR’:、:’:’c3−’ ) : 1712.16
86.1275.1255゜102 手続補正書(自発) 昭和57年 7月 2日 特許庁長官 若杉和夫 殿 l、事件の表示 昭和56年特許順第211416号 2、発明の名称 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造を去3、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区北浜5丁目15番地 (209) 住友化学工業株式会社 −代表者 土 方 武 4、代理人 5、補正の対象 6、補正の内容 (1)明細書第57頁第9行目にrl、39Jとある゛
のをrl、25」と訂正する。 (2)同書同頁第10行目にr4.06Jとあるのをr
3.89Jと訂正する。 (3)同書同頁第11行目にr5.78Jとあるのをr
5.63Jと訂正する。 以 し 手続補正書(自発) 乙 昭和57年?月5日 特許庁長官 若杉和夫 殿 1 事件の表示 昭和56年 特許願第 211416 号2 発明の
名称 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法3、補1にを
する者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市東区北浜5丁目1旙地名称 (209
)住友化学工業株式会社代表者 土 方
武 4、代理友 住 所 大阪市東区北浜5丁目1旙地& 補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 a 補正の内容 別紙訂正明細書のとおり。(補正の対象の欄に記載した
事項以外は内容番こ変更なし)以 上 訂正間 細 書 1、発明の名称 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法2、特許請求
の範囲 l)一般式[I] [式中、Rsは水素原子、1′−ヒドロキシエチル基あ
るいはその水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、R1は一般式 %式% (式中、R4、は水素原子又は通常の7ミノ基の保護基
を、n、mは0〜4を示す。)で表わされる置換基、一
般式 %式% (式中、山、n、mは前述と同じ意味を有する。) で表わされる置換基、一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、tはθ〜2を示
す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、χ。 YはXが水素原子でYが式 %式% −CH=CH−(式中tは0〜2を示す。)で表わされ
る置換基、又はXとYで −CH= を示す。)で表わされる置換基、一般式(式中、ルは前
述と同じ意味を有し、X−9Y1は、xlが水素原子で
Ylが式 %式% で表わされる置換基又はxlとYlで式CH− を示す。)で表わされる置換基、一般式%式% (式中R11は式 −(OH*)n’NHRa −0(aHs)1−(
CHすm′NHRa(式中ねは前述と同じ意味を有し、
n′は1または2を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、−は水素原子、通常のカルボキシル基の保護基
を示す。)で表わされる置換基を示す。) で表わされる置換基、一般式 %式% (式中、Ryは、低級アルコキシ基、低級アルキルカル
ボニルオキシ基、水酸基又は通常の保護基で保護された
水酸基の置換した低級アルキル基、あるいは式 で表わされる置換基を示す。なお、交中也は前述と同じ
意味を有する。) で表わされる置換基 式 %式% (式中、−は前述と同じ意味を有し、m′は2または8
を示す。) で表わされる置換基又はアリール基を示す。 Reは水素原子、通常のカルボキシル基の保護基な示す
。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
容される塩。 (2) 一般式[1コ 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、第は、一般式 −8(C;Hz )no(OHs ) * ((JIす
m−(式中仏 は通常のアミノ基の保護基を示す。n及
びmは、それぞれ0〜4を示す。)で表わされる置換基 一般式 %式% (式中、t、n、mは前述と同じ意味を有する。) で表わされる置換基 一般式 %式% (式中、蹟は前述と同じ意味を有し、LはO〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 【式中ムは前述と同じ意味を有し、X、YはXが水素原
子でYが式 %式% −CjH,CH−(式中tは0〜2を示す。)で表わさ
れる置換基、又は XとYで CH− を示す。)で表わされる置換基、 一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、Xt 。 Ylは、Xsが水素原子でYlが式 で表わされる置換基あるいはXtとYlで式−Cfl= を示す。)で表わされる置換基 一般式 %式% (式中RII+は、式 −(caすn’NtiRa −C(aHs)i−(
CH意)n’NHJLja(式中区は前述と同じ意味を
有し、n′ハ1又は2を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中 R−は、通常のカルボキシル基の保護基を示す
。)で表わされる置換基を示す。)で表わされる置換基
、 一般式 %式% (式中Ra 、 m’は前述と同じ意味を有する。)で
表わされる置換基又はアリール基を示す。 シは通常のカルボキシル基の保護基を示し、ムは酸素原
子、硫黄原子を示す。〕で表オ)される化合物を加熱し
て一般式 〔式中、R1、** 、 Rsは前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、次いで必要
に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基E−
の除去反応並びにそれぞれ対応するカルボキシル基、ア
ミノ基、水酸基の保護基を除去してカルボキシル基、ア
ミノ基、水酸基を復元する反応を適宜組合せて付すこと
を特徴とする一般式(11 〔式中、Rt 、 Rs 、 Rsは前述と同じ意味を
有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
容される塩の製造方法。 3、発明の詳細な説明 本発明は一般式(11 〔式中、R1は水素原子、1′−ヒドロキシエチル基又
はその水酸基が通常の保護層に保護された1′−ヒドロ
キシエチル基を示し、飾は(1)一般式%式% (式中、ムは水素原子又は通常のアミノ基の保護基を示
す。勤及びmはそれぞれ0〜4を示す。)で表わされる
置換基、 (2) 一般式 %式% (式中、Ra 、 n及びmは前述と同じ意味を有する
。) で表わされる置換基、 G) 一般式 %式% (式中、翫は前述と同じ意味を有し、tはθ〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基゛、(4
)一般式 (式中、翫は前述と同じ意味を有し、X及びYは、Xが
水素原子でYが式 %式% −C!H,,,OH−(式中lは0〜2を示す。)で表
わされる置換基又は、 Xと!で 一〇H冨 を示す。)で表わされる置換基 (5)一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、Xs及びYlは
xlが水素原子でYlが式 で表わされる置換基、又はxlとYlで式−CH= を示す。)で表わされる置換基 (6) 一般式 %式% 〔(式中R1は 式 −(Cut )n’−NHRa −C(OH麿
)宣−(OHt)B’ −NHRa(式中 R4は前述
と同じ意味を有し、dは1または2を示す。) で表わされる置換基、又は式 %式% (式中、Rsは水素原子、通常のカルボキシル基の保護
基を示す。)〕 で表わされる置換基、 (7)一般式 %式% (式中勧は低級アルコキシ基(例えば、メトキシ、エト
キシ等)aaアルキルカルボニルオキシ基(例えば、ア
セトキシ、エチルカルボニルオキシ等)、水酸基又は通
常の保護基で保護された水酸基の置換した低級アルキル
基あるいは式 で表わされる置換基を示す。なお式中R4は前述と同じ
意味を有する。) で示される置換基、 (8) アリール基、又は 0)式 %式% (式中、凰$は前述と同じ意味を有し、m′は2又は8
を示す。) で表わされる置換基を示す。 Rs 61水素原子、通常のカルボキシル基の保護基を
示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその製造方法に
関するものである。 前記一般式[r〕中Rt 、 Rg 、 Rgを詳細に
述べる。 R1が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシエチ
ル基を示す場合の水酸基の保護基としては、好適には、
tert−ブチルオキシカルボニルのような低級アルコ
キシカルボニル基、2−ヨウ化エチルオキシカルボニル
、2.2.2−1リクロロエチルオキシカルボニルのよ
うなハロゲノアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル、P−メトキシベンジルオキシカルボニル、
0−二トロペンジルオキシカルボニル、P−二トロベン
ジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基、tart−ブチルジメチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基、t−ブチル基等三級の04〜C10
のアルキル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、
ジフェニルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基、ト
リチル基などのモノ、ジ又はトリーアリールメチル基で
ある。 11が前述の一般式 %式% で表わされる置換基である場合の例として、たとえば −8(CHs )s 0(OIIs戸NHR4−8(C
HI)to((Ha)sOHtNH&−8(Of[*
)sc(CRs )tNHR4−80HsC(C!!ム
)意kUrma−80H! 0(CHs 戸GflIm
NfL]aa−8(!El!0(CHI )s (5H
*CHsMB+−8(CHI ) * 0(GIs 殉
(GEI! ) *NHR4−8(CH霊)t(GHs
)茸((H意)s?わEOILa〔式中、翫は前述と同
意味を有する。〕等を挙げることができる。 −が前述の一般式 %式% で表わされる置換基である場合において、その例として
は、たとえば −CHt C(OHs戸CHiNHRa−OHgC((
ms)gB但R4 −C山OflsC((311m )!NHR4−OHs
CHtC(CHすtCHxNHR4−CutCntCH
gO(CHs ) *NHR+−CH*CHs(l*o
(CHm ) ICH1lNHR4−(3fltC(0
11麿)sOHgOHgNiIR+−OHgC(CHI
)黛CklzOHa(Al*MKfia〔式中、R4
は前述のとおりである。〕等を挙げることができる。 R2が前述の一般式 で表わされる置換基である場合において、その例として
は、たとえば、式 %式% ( (式中、R4,tは前述と同じ意味を有する。)で表わ
される置換基を挙げることができろ。 Rsが前述の一般式 である場合の例としては、 (式中、R4は前述と同じ意味を有する。)で表わされ
る置換基をあげることができろ。 絢の好適な例としては、水素原子、tert −ブチル
オキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルM
、g−gつ化エチルオキシカルボニル、2.2.2−ト
リクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノアル
コキシカルポニベ ル基、神ンジルオキシカルボニル、P−メト繁ジベンジ
ルオキシカルボニル、0−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなア
ラルキルオキシカルホニル基等であるが、R4は、te
rt−ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシ
リル基、t−ブチル基などの三級の04〜Ctoのアル
キル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェ
ニルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基などの七ノ
ー、ジー又はトリアリールメチル基であってもよい。 R2がアリール基である場合の例としては、例えば、 〔式中、Dは、水素原子、−αM伍−R4、−L’H*
C■[NH−R4−COO几詞また、ここにおいて、R
4、Rs、及びm’ハ前述のとおりである。〕 で表わされる置換基を挙げることができろうR−は好適
には水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tar
t−ブチルのような直鎖状、若しくは分枝鎖状の低級ア
ルキル基、2−ヨウ化zチアL、、12.2−トリクロ
ロエチルのようナハロゲノ低級アルキル基、メトキシメ
チル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような低
級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピパロイルオ
キシメチルのような低較訴肪族アシルオキシメチル基、
1−メトキシカルボニルオキシエチル、1−メトキシカ
ルボニルオキシエチルのような1−低級アルコキシカル
ボニルオキシエチル基、ベンジル、p−メトキシベンジ
ル、O−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのような
アラlレキル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル
基である。 前記一般式〔!〕においてRsが水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理学ヒ、許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。 本発明の一般式〔■〕で表わされるβ−ラクタム化合物
はペネム誘導体に属しその2位に各種置換基を有する新
規な化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を
有し医薬として有用な化合物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中間体とし
ても有用であることを見出し本発明を完成した。 以下、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。 −前記一般式[11で表
わされる化合物中、一般式[−1 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、R−は一般式 %式% (式中、航は翫と同意味を有する。ただし、水素原子は
除く、n、mは0〜4を示す。)で表わされる置換基− 一般式 %式% (式中、瑣、n、mは前述と同じ意味を有する。)で表
わされる置換基、 一般式 %式% (式中、R−は前述と同じ意味を有し、tは0〜2を示
す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 (式中、X、Y及びR−は前述と同意味を有する。)で
表オ〕される置換基、 一般式 (式中、Xl、 Yt及び拍は前述の意味を有する。)
で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、RIsは前述の意味を有する。)で表わされる
置換基、 一般式 %式% (式中、Rs+は前述のとおり。)で表わされる置換基
、 一般式 %式%) (式中、m′及びR−は前述のとおり)で表わされる置
換基、又はアリール基ただし、アミノ基を有するアリー
ル基においては凶で示される保護基によって保護された
アリール基を示す。 で表わされる誘導体は、一般式〔π〕 ム c式中、R1,R’g 、 R’sは前述と同じ意味を
有し、phはベンゼン環を示す。Aは酸素原子または硫
黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱することにより
製造することができる。不活性#j躯としてはベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適であ
るが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
、シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用い
ることも可能である。反応部′度としては適宜冷却また
は加熱することにより、反応を抑制または促進すること
が可能であり、好適反応温度は40〜200℃である。 一般式[I−bl 〔式中、R1,Rfaは前述と向じ意味を有し、積は、
低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、
通常の保護基で保護された水酸基の置換した低級アルキ
ル基、あるいは式 (式中 瑣は前述と同じ意味を有する。)で表わされる
置換基を示す。] で表わされる誘導体は、一般式[1−01c式中、R1
及び五−は前述のとおり〕で表わされるアルコール誘導
体を一般式%式% 〔式中槓は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる誘
導体あるいは、その活性酸点水物誘導体との反応によっ
ても製造することができる。 その具体的な方法としては、脱水剤の存在下、カルボン
#誘導体と式CI −e ]で表わされるアルコール誘
導体を直接脱水縮合する方法、又はカルボン酸誘導体を
酸クロリド誘導体等活性酸無水物誘導体に導びき塩基存
在下反応させる方法等、通常、アルコール誘導体のアシ
ル化法として用いられる各種の一様が可能である。 一般式CI −d ] 〔式中、Rs 、 Rsは前述と同じ意味を有する〕で
表わされる誘導体は、一般式(z−clで表わされるア
ルコール誘導体を酸化し、一般式〔Iel で表わされるアルデヒド誘導体へ誘導後、一般式%式% 〔式中、島は前述と同じ意味を有し、Yはフェニル基あ
るいは、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基
を示す。〕 で表わされる化合物を塩基で処理後誘導体[I−e]
ト’) イf ッに: 夕()反応(WittiI−t
ypeReaction )を行うことによっても製造
することができる。 また、一般式rI−f) 〔式中R1,R10m′は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる誘導体は一般式[1−11〔式中、R1,
Rsは前述のとおり。〕で表わされる誘導体と一般式 〔式中、m′は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るアミヒ誘導体を脱水結合することによっても製造する
ことができる。脱水縮合の方法としては、通常に用いら
れる各種の簡様を用いることができる。 その他の一般式〔I]の化合物、即ち、〔式中、積は、
水素原子、又は1′−ヒドロキシエチル基を示す。Rs
vは、 一般式 %式% (n及びmは、各々θ〜4を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式%) (n及びmは、前述のとおり) で表わされる1換基、 一般式 %式%13 (tはθ〜2を示す。)で表わされるシクロヘキサン環
を有する置換基、 一般式 (式中、X及−びYは前述の意味を有する。)で表わさ
れる置換基、 (式中、Xl及びYlは、前述の意味を有する。)で表
わされる置換基、 一般式 %式%: (式中、ms ハ、−(aHt ) 、NH意又1.t
−C(C1(s ) s−(OH黛)、/ −NH!
を表わす。ここにおいて、n′は1又は2を意味す
る。)で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、R77は低級アルコキシ基、低級アルキルカル
ボニルオキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、あるいは
−CH*CH露NHs又は一般式 %式% (mは前述のとおり) 表わされる置換基、又はアリール基(ただし、水酸基、
カルボキシル基、アミノ基を有する場合は、それらは保
護基が除去されたフリーのもの)を意味する。〕 で表わされる化合物は、上記一般式[I−al、および
CI−b〕で表わされる化合物のカルボキシル基、水酸
基、アミノ基の各保護基(1′−ヒドロキシエチル基等
で用いられている水酸基の保護基、Rm 、 R′4等
)の除去処理を行なうことにより製造することができる
。 これらの基の除去は酸、塩基、環元剤等で処理するそれ
自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ化硼
素、塩化アルミニウム等またはその混合したものをあげ
ることができる。 塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化カ
リウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラ
ブチルアンモニウムをあけることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛および酢酸、
水素およびパラジウム−喫素あるいは白金等による接触
還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸およびこれらと水の混
合溶媒を用いることができる。 反応湿度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適湿度と
してはθ°〜室温であるということができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
d体をとり出すことができる。 なお、前記一般式(I)を有する化合物は、不斉炭素を
有しており、それに基く光学異性体および立体異性体が
存在し、それら異性体すべてが犀−の式で示されている
が、これによって本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではない。 しかしながら、好適には6位の炭素原子力;へニジリン
類と同一配位すなわち8配位を有する化合物を選択する
ことができる。 前記一般式(1)のうち、一般式(1−h )(式中、
1%1.Rsは前述と同じ意味を有し、2は水素原子ま
たは前述した通常の水酸基の保護基を示す。) で表わされる誘導体について述べると、好適1ζは(5
m、glL、sR)配位、(5B、6B、8R)配位、
(aR,6R,88)配位、(5R,68,88)配位
を有する化合物をあげることかで&、(SB。 6B、8R)配位、(sR,as、8R)配位の化合物
が特に好適なものとして選択すること力;できる・ 前記一般式[13で表わされる原料化合物は例えば以下
に示すルートで成造することができる。 (y) [V] (1) [11 [式中鯖は水素原子、通常の保護基で保護された1′−
ヒドロキシエチル基を示し、6゜R’s &びAは前述
と同じ意味を有す。〕(a) 化合物rV]の製造方
法 上記の一般式〔v〕で表わされる化合物は、上記の一般
式[F]で表わされる化合物を一般式〔■〕 M−80−R智 n [%[] 〔式中、魁、Aは前述と同じ意味を有し、Mは、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を示す
。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適にには、水、メタノール、エタノール、n−プロパツ
ール等のアルコール類、ジオキサン、テトラハイドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル等類あるいはそれ
らの混合溶媒をあげることができる。 向 化合物〔1〕の製造方法 上記化合物[11は、一般式〔v〕で表わされる化合物
と一般式[K] OHC−cooaa [K]c
式中、凡−は前述と同じ意味を有する・〕で表わされる
グリオキシル酸エステル誘導体を不活性#1IIx中、
酸あるいは塩基の存在下処理することにより製造するこ
とができる。また化合物[V]と化合物[1を無水条件
下、不活性#!媒中、加熱することによっても目的を達
することが可能である。 酸としては各種の酸を用いることができるが、好適には
三フッ化硼素、塩化アルミニウム等がめげられる。 IBMとしては各種の塩、好適にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1.4−ジア
ザビシクロ(5・4・? 0)ウンデシー舎−エン(DBU )等の有機1基をあ
げることができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類があげられる。 (c) 一般式[13の製造方法 一般式[11で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式〔π〕で表わされる化合物を得ることが
できる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化ゲ チオニル等のハロ→ン化チオニル讐オキシ塩化リン等の
オキシハロゲン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リン
またはオキザリルクロリド等のオキザリルハライドが好
適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基をあ
げることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類があげられる。 あるいは一般式[”l[]で表わされる化合物のあるも
のは、一般式 c式中、R1、B:mは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する方法に
よっても製造することができる。 に準じて合成することもできるが、下記一連の新sl!
導体を経る全く新規な製造方法によって容易に製造する
ことができる。 +8) (b)
(0)O (d) (e)〔式中、R
11は低級アルキル基、アリール低級アルキル基を、R
1!はモノアリールメチルあるいはジアリールメチル基
を示し、2′は通常の水酸基の保護基を示す。〕(1)
工 程: グリオキシル酸のエステル誘導体と一級アミン誘導体か
ら公知の方法により導びいたシッフ塩基(b)を塩化ク
ロトノイルで不活性溶媒中、塩基の存在下処理すること
によって、β−ラクタム化合物(0)を製造することが
できろ不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可
能であるが、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハ
ロゲン化炭化水素系i!BIIx1ベンゼン、トルエン
等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラハイドロフラン等エーテル系溶媒、あるいは
その蟲合溶媒をあげることができる。塩基としては、好
適には、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、1.
6−ジアザビシクロ[5,4゜0〕ウンデセン−5(D
BU )等有機塩基をあげることができる。好適な反応
温度としては、0〜100℃であるということができろ
。 は) 工 1i : β−ラクタム化合物(0)のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体向
に導くことができろ。エステル基のカルボン酸へのその
他公知方法として各種の一様が知られているが、もちろ
んそ、れらの方法によっても本反応を達成することは可
能である。 (8) 工 程: カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸鉛で処
理することによりアセテート−導体(e)に導びくこと
がで−る。酸化剤の量としては、反応が十分進行するだ
けの量が必要であるが、通常は1〜8倍モル用いる仁と
により達成することができる。反応温度としては、適宜
冷却または加熱することにより、反応を抑制または促進
することが可能であるが、好適には、0〜100℃であ
るということができる。不活性溶媒としては、各種溶媒
を用もすることか可能であるが、好適にはベンゼン、ト
ルエン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
等エーテル系溶媒、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ドある0はその混合溶媒をあげろことが1きる。また、
ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等反応補助剤
を必要に応じ加えろこともできる。 水銀ついで、水素化ホウ素ナトリウムで処理するξとに
よって、とドロキシエチル誘導体(0に導く仁とができ
る。不活性溶媒としては各種溶媒を用いることができる
が、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理においては
、酸化剤の好適量としては、1〜2倍モルであり、その
好適潤度としては0〜100℃という仁とができろ。次
に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウムを水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加え
ることにより達成することができる。 還元剤の好適量としては174〜6倍モルということが
でき、好適温間は一10℃〜40℃という仁とができる
。またアルカリ添加はアルカリ水溶液として、あるいは
粉末状にて加えることができ、好適添加量は172〜5
倍モルといえろ。 (5) 工 程: 水酸基を有する誘導体げ)をたとえば、p−ニトロベン
ジルクロロホーメート等のアシル化剤等で水酸基を保護
し、それをDMF、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エタノール、水あるいはそれらの混合
溶媒といった不活性溶媒中0〜60℃で2〜4倍モルの
士リンク・アンモニウムナイトレイ) (eerie
anrnonium n1trate )で処理するこ
とによって、化合物[y−alに導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかノ えた下記ルートによってもアゼチジt>誘導体[Fr−
a’lは製造することができろ。 (d) 憧) (h)山 [f−al 〔式中、R1! 、 Z’は前述と興じ意味を有する。 〕 (1)′オキシマーキュレージ曽シー説マーキュレージ
替ン反応による水酸基の導入反応(2)カルボキシル基
の7セトキシル基への変換反応 (Id保護基の導入反
応 (4イ置換基5の脱離反応であるが、いずれも前述
と同様の反応方法により達成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体(W−4
)の製造法は新規な製造法であり、また8位の保護され
たヒドロキシエチル基の水酸基の立体構造としてはスレ
オ体とエリスロ体とがあるがここで述べたこれらの方法
では、選択性良く、スレオ体を製造することができろと
いう特徴を有しても、)る。 原料化合物である一般式[Vllで表わされる化合物に
おいて、たとえば 〔式中、M 、 R’4は前述と同じ意味を有する。〕
で表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩は常
法に従い、一般式〔X−a’)〔式中、禎は前述と同じ
意味を有する。〕で表わされるメルカプタン化合物、二
硫化炭素および水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
金属水酸化物もしくはナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシドを用いて製造することができる。 なお、原料メルカプタン誘導体[X−alは、たとえば
、下記ルートで容易に製造することがで曇る。 [式中、PNBはp−ニトロベンジル基を示す。] また、 U 〔式中、M 、 R’4は前述と同じ意味を有する。〕
で表わされる金属塩は、常法に従い一般式[ 〔式中、蹟は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる
チオールカルボン酸誘導体と水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムメトキシド、カリウムエトキシド等アルカリ金
属アルコキシド、水素化ナトリウム等水素化アルカリ金
属等を用いて製造することができる。 なお原料化合物(x−b)はたとえば、上幻ヒK)C−
く二■)q−R2 〔式中禎は前述と同じ意味を有する。〕の活性酸無水物
体と硫化水素から容易に製造することができる。 一般式[VI]で表わされる他の誘導体も、上述の方法
に準じ製造することができる。 本発明の前記一般式r11で表わされろ新規なβ−ラク
タム化合物は、スタフィロコッカス・オウレウス、スタ
フィロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカ
ス・パイろエンス、ストレプトコッカス・フェカーリス
などのグラムII性If、エシェリキア・コリ、プロテ
ウス・ミラビリス、セラシア書マルセッセンス、シュー
ドモナス・エルギノーザなどのダラム陰性階を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有し、抗菌
剤として有用な化合物あるいは、それらの抗菌作用を表
わす化合物の重要合成中間体である。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等にょろ経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などにより非経口投与があげら
れる。投与量は宜状、年令、体重、投与形態、投与回数
等によって異なるが、通常は成人に対し1日約200〜
8000wgを1同または数回に分けて投与 。 する。必要に応じて一減量あるいは増量することができ
る。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。 L)8−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシ力ルポニルビペリジニル)−メチルチオ)−チオカ
ルボニルチオ−1−(1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−
アゼチジノン1.Ofを乾燥0−キシレン200−に溶
解させこれに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気流下
5時間還流し溶媒留去残渣をシリカゲルクロマト精製し
、2−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルビペリジニル)−メチルチオ)−6−(1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸p−二トロベンジルエステルのトランス異
性体績びシス異性体を得た。 5.6−トランス異性体 xR:13(、−’)1790.1750.1687.
1608゜1520、144G、 1847.1260
゜1114、85O NMRδ(CDCts) 1.51(8H,d、J−
6,5Hz)2.89(2H,d、 J==6Hz)L
92(ILdd J=1.5and 8Hz)5.22
(2H,s) 5.25(2H,I) 5.45(IH,d、 J−18,5Hz)5.86(
III、 d、 J±1.6Hす7.51 (4H,d
、 J=gHz )7.61(2H,d、 J=gHz
)8.11(2L d、 J =9Hz)8.18(
4H,d、 J =gHz)5.6−シス異性体 IR認:”(ffi−’) 1787.1740.16
85.1605゜1515、1845.1240.11
60゜1112、847 NMRl((Dcza ): 1.62C8H,d、
J=6 JIIz )4.11(IH,dd、 J−4
and 10Hz)5.22(2H,I)、5.26(
211,!I)5.46(lfl、d、に14Hz) 5.77(IH,d、 J=−4Hり 7J1(2H,d、J=6.5Hz) 7.54(2I1. d、 J=8.5Hz)7.61
(2Ii、 d、 J a=g、5flz )8.2
2(4H,d、 J2=:8.研り8−24(2H,d
、 J =3.5Hz)b−1) 2− (4−(1
〜p−ニトロベ〉ジルオキシカルボニルピペリジニル)
−メチルチオ)−6−(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−
ニトロベンジルエステルの5.6−トランス異性体15
0qをテトラヒドロフラン9−にとかし、さらにエタノ
ール1 m 、0.021’S藍−リン酸緩衝液(PH
6,8)10−を加え、5%パラジウム−炭素450m
11を用いて常王水素下1時間攪拌した。反応終了後触
媒をP去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わせ、5〜
10−まで減圧下濃縮し、M(3I−GELCdP−2
0P 15−を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、15%メタノール−水で溶出するフラクシ胃シを集
め、凍結乾燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル
メチルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−
8−カルボン酸の5.6−トランス異性体(811q)
を得た。 IRKBr(cm−”) : 1765.1568.1
8666K U”ma’i’ ヨ : 25(L 820彫δ(
D意0) : 1.21(8H,d、Jコロ、4比)、
8−81(IHe dads J= 1.2 and
6,4H2)4.15 (IH,quintet 、
J=6.4Hz )5.57 (IH,d、 J= 1
.2 Hz )b−2)5.6−シス異性体のエステル
体(180W)から同様にして無色粉末の2−(4−ピ
ペリジニルメチルチオ−6−(1−ヒドロキシエチル)
ペネム−8−カルポジ酸の6.6−シス異性体(261
1F)を得た。 UV AW:汎m: 250.817 また、(884B)−8−[(R)−1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(
1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル
)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−t−c 1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフェニルホス
ホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを上述のa)
と同様に処理することによって、(5R488)−2−
[4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペ
リジニル)−メチルチオ)−e−[(R)−sl−p−
二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム
−8−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル (比旋光度[a〕二’+71.6°(C−0,457、
CHCIm)、IR,NMILは前述のトランス体と一
致)と(58,68)−2−[4−(1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)−メチルチオ)
−6−((R)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸p−ニトロ
ベンジルエステル (比旋光度〔α:ID−68,0°(C=o 、22
(lOzm )、ILL、NMRは前述のシス体のそれ
と一致。)を得た。 更に(5B、68)−2−(4−(1−p−二トロベン
ジルオキシカルボニルビペリジニル)−メチルチオ)−
6−((R)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステルから b−1)と同様の処理によって(
5R,68)−2−(4−ピペリジニルメチルチオ)−
6−((R)−1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カ
ルボン酸を得た。 (比旋光度〔a]D+102.7°(C−0,21、H
意0 )I R、UVは上述の5.6−トランス異性体
と一致〕 実施例2 龜)8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルビペリジニル)−チオ)−チオカルボニ
ルチオ−1−(1−p−ニトロペンジルオキシカルボニ
ルトリフヱニルホスホラニリデンメチル−2−アゼチジ
ノン1.75Fを乾燥0−キシレン578−に溶解させ
これに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気流下9時間
還流し溶媒留去残渣をシリカゲルクロマト精製し2−(
4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)−チオ)−6−(1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸p
−ニトロベンジルエステルの5.6一ト?ンスJi性体
及び5.6−シス異性体を得た。 5.6−トランス異性体 IR”””(511−’) : 1785.1722.
1695.1601゜ax 1518、1840.110l 105N (CDCt虐) : 1.50(8H,d、
J=6.5Hね)8.91(IH,dd、 J=7.5
and 2HQs、2t(2H,s)、5.24(2
H,8)5.80(2H,ABq剃沁、J=14H*、
15.65(1f1. d、 J=2H%)5.6−シ
ス異性体 IRCl1lI””(5+’ ) : 1785.17
40.1700.1605゜ax 1520.1842.11l1 05Nδ(c■Z” ) : 1 ” BO(3fI−
d−J=6−5”! )4.18 (In、 dd 、
J =lQ、5and 4ttf )5.21(2f
1.8)、5.24(211,!I)5.26(2■、
ABqの中心、J=14.5Hj)5.78(IH,d
、 J=4fllI)2゜ b−1)2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルビペリジニル)−チオ)−6−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルの5.61−
ランス異性体200qをテトラヒドロフラン9−にとか
し、さらにエタノール1 d 、 0.025 M−リ
ン酸緩衝[(PH6,8)10−を加え、6%パラジウ
ム−炭素60011Fを用いて常圧水素下1時間攪拌し
た。反応終了後11111媒を炉去し、触媒を水洗後、
r液、洗液を合わせ、6〜10−まで減圧上濃縮し、M
CI−GEL CHP−20F5−を用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、lOXメタノール−水で溶出す
るフラクシ璽ンを集め、凍結乾燥を行い無色粉末の2−
(4−ピペリジニルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)ペネム−8−カルボン酸の5.6−)ランス異性体
(2219)を得た。 IRKBr(eWI−”) : 8400(br)、
1765.1625.1560゜ma! 1870、1282 b−2)2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカ
ルポニルビペリジニル)−チオ)−6−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸P−二トロベンジルエステルの5.6−シ
ス異性体(14011g)から b−1)と同様の処理
により2−(4−ピペリジニルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸の5.6−シス
異性体(aOsF)を得た・ 工RLBr(cIR″’) : IT’r0.1612
.1565.1872゜aK 1278、1125.1075 U′v”wag nm ” 255e ”8NMRJ(
Did) : 1.81!($IH,d、 J=7Hz
)8.91(lfi、 dd、 J=4.5andlQ
Hz)5.70(IH,d、 J=4.5H2’)また
(gs、4B)−8−[(幻−1−P−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ)−4−(4−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チオ)−
チオカルボニルチオ−t−ct−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフェニルホスホラ二!J f’ :
J )lチル)−2−アゼチジノンを上述と同様に処理
することによって、(5R,68)−2(4−(1−P
−ニトロベンジルオキレカルボニルビイリジニル)−チ
オ)−6−((R)−1−P−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチJし)ペネム−8−力ルボン酸P−
ニトロベンジルエステル (比旋光v ra〕:十so、s°(0=0.124
、CHCjzs )、IR,NMRは前述のトランス体
と一致)と(58,68)−2−こ4−(1−P−ニト
ロペンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チオ)−
6−r(R)−1−F−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−ニトロベ
ンジルエステル (比旋光If (αID−71,9°(0−0,095
、CI(C2s )IIL、NMRは前述のシス体のそ
れと一致)を得た。 更に、(5R,68)−2−(4−(1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チオ)−6−
((R)−1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)ペネム−8−カルポジ酸P−二トロペンジ
ルエステルから、上述と同様の処理によって(5ft、
68)−2−(4−ピペリジニルチオ)−6−((R)
−1−とドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸を
得た。 (比旋光度(’)D + 160−8@(c−o−07
、%O)1に、N臘、UV は上述の6.6−トランス
体と一致) c) 2− (4−(1= P−二トロペンジルオヰ
シカルポニルピペリジニル)−チオ)−6−(1−P−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム
−3−カルボン酸P −二トロペンジルエステルの8位
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
基の立体構造の異なる誘導体(エリスロ体)は1−(ジ
ーーーアニシルメチル)−3−ヒドロキシエチル−4−
アセトキシ−2−アゼチジノンの3位−ヒドロキシエチ
ル基の水酸基の立体構造がスレオ体、エリヌク体約1:
lの混合物から導いた3−(1−P−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)チオ〕
−チオカルポニルチt−1−(1−P−ニトロベンジル
オキシカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル
)−2−アゼチジノンを前述の如く閉環後シリカゲルク
ロマトグラフィーにで分離することにより得た。 IR””l (cs−1) : 17B8 、1746
、1693 。 !a息X 160B 、 1522 、1438 、 )347
、1246 、1205 。 10B NMRδ(α)CI、) : 1.52(3H,dJ■
6.5Hす。 4、Q5(IH,dd、Jsl、5 and 4.誹鳳
)。 5.22(2H,I) 、5.26(2H−・)、5.
60(lHs’eJ−1,6Hす、7.51(2H,d
、J−9Hす。 7.53(2H,dJ−9HI) #7.60(2H#
dtJ−9H1) a8.21(8H,d、J−9H冨
) d)2−(4−ピペリジニルチオ)−6−(1−とドロ
キシエチル)ペネム−3−カルボン酸の6位1−ヒドロ
キシエチル基の立体構造の異なる誘導体(エリスロ体)
は2−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルポニ
ルビペリジニル)チオ)−6−(1−P−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)工、ステルを上述と
同様のII&理によって得た。 UVlへ0 mゎ、−、、、: 258(5216)。 実施例8 a)8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ)エチル−4−(4−(1−Pだン 二すデンメチlし2−アゼチジノン1.70fを乾燥O
−キシレン85−に溶解させ、触媒量o> P−ハイド
ロキノジを加え、窒素気流下8.5時間還流し、溶媒留
去残渣をシリカゲルクロマト精製し、2−(4−(1−
F−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニル)
メチル−6−(1’−P−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−8−カルN ン酸P−二ト
ロペンジルエステルの5.6−シス、トランス異性体を
得た。 5.6−)ラシス異性体 IR0′″0“(z−’) : 1788.1745.
1700.1685゜ax 160g、 1520.1488.1g45゜1812
、1260.1107.1005゜46 NMRδ(ODCzs) : 1.49(8H,d、
J=(%、5Hz)8.92(in、 dd、 J =
l、5and7.5Hz)5.20(2■、8)、5.
28(2H,8)5.86(1f1. d、 J=14
Hz)5.61(IH,d、 J=1.5) 7.47(4H,d、J=g3.5Hz)7.57(2
H,d、J=8.512)8.18(6H,d、J=3
.5Hz)6.6−シス異性体 IR”””(m−’) : 1784.1750.16
95.1610゜ax 158G、 1526.144G、 1850゜181
5、1245.1168.1114゜1010、85O NMRδ(CDCtす: 1.60(8H,d、 J
=6Hz)5.21(2■、8)、5.26(2f(、
8)5.41(IH,d、 J=1g、5iiz)5.
70(IH,d、 J=4H2) 7.5Q(2H,d、 J =gJHz)7、!54(
2H,d、 J−4,511z)y、go(2a、 a
、 J=8.5Hz)8.22(6H,d、 J=8.
5Hz)b)2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピペリジニル)メチル−6−(1−P−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム
−8−カルボン酸−P−二トロベンジルエステルの5.
6−)ランス異性体200vをテトラヒドロフラジ9゛
−にとかし、更にエタノール1−10.025 M −
リン酸am液(pEl 6.8) 10 m+加え、5
%パラジウム−炭素6009を用いて常圧水素下1時間
攪伴した。反応終了後融媒を炉去し、触媒を水洗後、p
液、洗液を合わせ、6〜1゜wet 2 テ減圧下11
111 L、、MCI −GEL 0uF−20P2O
−を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、10%メ
タノール−水で溶出するフラクシッシを集め、凍結乾燥
を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル)メチル−6
−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸0
)5.6−)ランス異性体を得た。 Uvλ大汎m: 260.802 実施例φ C()JPNB ・)8−(1−p−二トロベンジルオキシヵルポニルオ
キシ)エチル−4−(2−(4−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)オスフォラエリデシメチノリ−
2−アゼチジノン0.841を乾燥トルエン42−を溶
解させp−ハイドロキノジ0.028 Fを加え、−素
気流下10時間還流し、溶媒留去、残液をシリカゲルク
ロマト精製し、2−(2−(4−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピペリジニル)エチニル)−6
−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)ペネム8−カルポジ酸p−ニトロベンジルエステ
ルの5.6−シス、トランス異性体を得た。 5.6−トランス異性体IR,NMR IR認gZa(ffi−t): 17g8.1745.
1690.1605゜1520、1440.1846.
1g14゜1245、1170.1184.1108゜
1012、845 NMRδ(CDCzs) : 1.50(8H,d、
J=6.5Hz)8.90(IH,dd、 J=1.5
and8flz)5、$!8(2H,8)、5.26(
211,8)5.58(IH,d、 J=l、5Hz)
6.02 (IH,dd 、 J=6.5 and 1
6Hz )7.21(IH,dd、コ=1&nd 16
Hz)7.52(2H,d、 J=3.5Hz )7.
52(2fi、 d、 J=3.5Hz)7.62(2
H,d、 J4.5Hz)8.21(6H,d、 J=
3.5Hz)5.6−シス異性体 IR?””(cyn−’) : 1784.1740(
1!h)、 1702゜1610、1524.1442
.1B49゜1815、1250.1168.101F
1゜965、850 b)!−(2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジニル)エチニル)−6−(1−p
−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネ
ム−8−カルf ン酸−p−二トロベンジルエステルの
5゜6−トランスJll性体160qをテトラヒドロフ
ラン7mにとかし、更にエタノール1−10.025
M−リン酸緩衝! (PH6,8”) 8−を加え、5
Nパラジウム−炭素500!lFを用いて常圧水素下1
時間攪拌した。反応終了後触媒を炉去し、触媒を水洗後
、ろ液、洗液を合わせ6〜10−まで減圧上濃縮し、M
CI−GEL・CHP−7gQP 20−を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、15Xメタノール−水で
溶出するフラクシーンを集め凍結乾燥を行い、無色粉末
の2−(2−(4−ピペリジニル)エチニル)−6−(
1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルポジ酸の5.
6−トランス異性体を得た。 IRKBr(z−’) : 1760.1580.13
58m&X NM幻(D!0) : 1.21(8H,d、 J=6
H$)8.75(Iff、 dd、 J=1.5and
6■I)4.16 (IH,qttjatet 、 J
=6Bg )5.47(171,d、 J=1.5Hf
)5.86(IH,dd、 J=5and 16Hl)
7・15(lfl、 d、 J=16H1)C)2−(
2−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)ピペリジニル)エチニル)−6−(1−p−二トロベ
ンジルオキシ力ルポニルオキシエチル)ペネム−8−カ
ルポジ酸p−ニトロベンジルエステルの6位1−p−二
トロベンジルオキシヵルボニルオキシエチル基の立体構
造の異なる誘導体(エリスロ体)はl−(ジ−p−アユ
シルメチル)−8−ヒドロキシエチル−4−アセトキシ
−2−アゼチジンの8位・ヒドロキシエチル基の水酸基
の狂体構造がスレオ体、エリスロヌク1:1の混合物か
ら導いた8−(1−p−ニトロペンジルオキシヵルポニ
ルオキシ)エチル−4−(2−(4−(1−P−ニトロ
メチyb)−2−アゼチジノンを前述の如く、閉環後シ
リカゲルクロマトにて分離することにより得た。 ”R忠”(z−”) : 1790.1745(11h
)、 1705゜1610、1525.1440.1g
50゜1818、1250.1178.1140゜10
16、858 NMRJ(CDcAa) : 1.45(8H,d、
J==5.5Hz)8.971(1M、 dd、 J=
1.5and4Hz )5.14(2H,8)、5.1
9(2H,S)5.86(IH,d、 J=14H2)
5.86(IH,d、 J=1.5Hz)5−95(I
H,dd、 J =6.5and 15Eh)7.21
(IH,d、 J=15Hす 7.42(2111,d、 J =8.5Hz )7.
45(2H,d、 J−6,5E1z)7.54(2H
,d、 J=8.5Hz )8.18(6■、d、 J
=4,5Hz)実施例5 a) 4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキ−ア
ゼチジノン1.68 Fを0−キシレン548−に溶解
させ、触媒量のp−ハイドロキノンを加え、窒素気流′
F4.5時間還流させ、溶媒留去、残渣をシリカゲルク
ロマト’1f41N、、2−(4−(1−p−二トロベ
ンジルオキシ力ルポニル2ペリジニル)チオ)ペネム−
8−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルヲ得た。 IRCH””(m−’) : 1790.1698.1
608.1F122゜m畠X 1848、1825.1250.1192゜110 mδ(ODCzs): 1.87−2.48(4H,
m)2.88−4.87(7EI、 m) 5.28(211,I)、5.28(in、 d。 J=14as)、5.46(LH,d、J =14th
)5.75(IH,dd、 J=2and 4Hz )
7.68(2H,d、 J =BkIz)7.64(2
H,d、 J =3Hz )8.28(4H,d、 J
=gfig)b) 2−(4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)チオ)ペネム−
8−カルボ〉酸p−ニトロベベンルエステル15011
Fをテトラヒドロフラン7mにとかし、更にエタノール
1−10.025 M−リン酸II4術液(pH6,8
)10−を加え、5%パラジウム−炭素250”Fを用
いて常圧水累下1時間攪洗後、?FM、洗液を合わせ、
6〜10−まで減圧F濃縮し、MCI −GEL 0f
iF−26P 10−を用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、10%メタノール−水で溶出するクラクシ1
ンを集め、凍結乾燥を行い、無色粉末の2−(4−ピペ
リジニル)チオペネム−8−カルボン酸を得た。 J3r IR−s : 1762.1620.1860.12
70m&X (@ UV λ吾二2 nm : 26Ge 818
以下同様にして各々対応するホスホラン籾導体から以下
の化合物を得た。 なお、閉環工程の反応溶媒は、表中に記述の反応湿度に
準じ、ベンゼン、トルエン、キシレジ、オルトキシレン
等から選択して用いた。 実施例44 2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルポジ酸p−ニ
トロベシジルエステル1684を乾燥塩(tlsメチレ
ン4−に浴解し、トリエチルアミン601’Fを加え、
次に水冷ドメトキシアセチルクロリド0.05−を加え
窒素気流ド1時間攪拌し、塩化メチレジで希刺し水、瀘
曹水、水で洗浄し芒硝乾燥後纒媒留去、残液を薄層クロ
マトグラフィにて精製し、2−メトキシアセトキシメチ
ル−ペネム−8−カルボンfllp−ニトロベンジルエ
ステルを得た。 IR”1m(cm−’ ) : 1780.1725.
1604.1580゜ax 1515、86O NMRδ(CI)Ctす: 3.48(gH,5)33
.62(In、 da 、 J =2and l 71
1z )8.79 (lfi、 dd 、 J =4a
nd 1711z )4.10(2fi、 fi)、5
.82(211,す5.72(in、 ctct、 J
==2and4fiz)7−65(2H,d、 J=4
.5Hz )s、26<zH,a、 J=g、5flz
)実権例45 2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸p−二
トロベンジルエステル150119とN −p−ニトロ
ベンジルオキシ力ルポニルフェニルグリシン1524を
乾燥テトラヒドロフラン15−に浴解し、ジシクロへキ
シルカルボジイミド(L)CC) 12 GWを加え、
窒素気流下室温で80時間攪拌侵、不溶物をP去しF液
を濃縮。残渣を薄層クロマトグラフィーICで精製し、
g−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルフェニル
グリシルオキシメチル−ペネム−8−カルボン0−p−
二トロベンジルエステルを得り。 IILg¥¥”Cc!fI−’) : 844G−17
95+ 1725.1606−1520.185G、1
819.1162゜1058. 906 8MR5(ODczm ) : 8.51(IHs a
a、 J=2and 16.5出Oa、72(lli、
dd、J=3.5and16,51k)5.17(2
fi、8)、5.41(2M、11)、7.88(5k
i、1)、7.55(211,d、 J=9−)8.1
7(4Ii、d、J==9Hz)実庸例46 グリコール酸、760’lとトリエチルアミン1.1f
の乾燥テトラヒドロフランIII液にp−ニトロペンジ
ルクロロホル、メート2.26 Fを加え、室温1時間
攪拌後酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄、芒
硝乾燥し、溶媒留去後、p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ酢酸を得た。次いで水晶800qを乾燥酢
酸エチル7.5−にとかし次に1.1−ジクロロジメチ
ルエーテル1−を加え、5時間還流後、#!謀留去して
、p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシアセチル
クロリドを得た。これを、2−ヒドロキシメチル゛−ペ
ネムー8−カルボン酸−p−ニトロベンジルエステル(
168w?)とトリエチルアミン0.14の乾燥塩化メ
チレン溶液10−に氷冷ド加え、以下実施例44と同様
の処理により2−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシアセトキシメチル−ペネム−8−カルボン酸−p
−ニトロベンジルエステルヲ得り。 IR2”””CeW1’) : 179(L 176L
170’L 160(L1519、1B42.181
2.1277゜1260.1178.902 NMI(δ(CDCzm ) : 8.64 (IH,
ati、 J=2and16.5fl! )8.82(
lli、 dd、 J−4and 16.5nZ )4
.70(2H,i)、5.80(411,!l)、5、
Q7(IH,dd、 J =2and4.tlす、7.
52(211,d、 J==9IiZ )、7.57(
2H,d、 J=gHz )、8.17C4H,d、
J=9uZ) 実施例47 β−アラニン1.141と4N−水酸化ナトリウム水溶
液7.8mからなる溶液に水冷下p−ニトロベンジルク
ロロ本ルメート8fのジオキサン(8−)溶液を加え、
1時間攪拌後カルボニルーβ−アラニンを得1こ。本M
(800q)を実施例54に記載の方法と同様の方法
により酸クロリドに変換後2−ヒドロキシメチル−ペネ
ム−8−カルボンfit−p−ニトロベンジルと反応さ
せ、2−C2−R−P−二トロベンジルオキシカルボニ
ルアミノブロピオニル)オキシメチル−ペネム−8−カ
ルボン酸−p−ニトロベンジルエステルを得た。 IR!i’、= (ffi−” ) : sago、
178261710.1602゜1575、1512.
1!’141.1(162゜1000.845 NMRδ(CDcAs ) : ’2.58(2H,t
、 J=6Hz)、8.44(2n、 t、 J =g
nz)、8.60(lfl、 dd、 J=2and
1611Z)、3.7g(IH,dd、 J =4an
d 1611す、5.18(IH,d、 J=14Hz
)、5.16(S’d、II)、5.21(In、 d
、 J=18Hz:5.41(lfLd、J=1g)i
z)、5.44(In、 ti、 、t=14Hす、5
.64(in、 act、 J=2and4R1)、7
.44(2H,d、 J=9fiz)、7.55(2n
、d、J=gnz)、 8.15(4Ld、J=9kLz) 実施例48 アセトキシ酢酸800”lFを、実施例54に−カルボ
ン酸−p−ニトロベンジルエステルと反応させ、2−ア
セトキシアセトキシメチ71/−’(ネムー8−カルポ
ジfll−p−ニトロヘンジルエステルヲ得り。 IR!i’r (cIIl−”) : 178(L t
7so、 1600.1575゜1515、84O NMRδ(CDcAs) : 2.17(8ji@ l
)6.65(In、 dd、 J =2and16ti
z)8.82(in、 dd、 J==4and16)
1り4.65(2M、8)、5.21(In、ct、J
==141h)6.27(in、 d、 J =18H
z)5.44(IIi、 d、 J=13Hz)5.5
6(IR,d、 J=14Hz)5.74(lji、
dd、 J ==p!and4Hz)7.62(2M、
d、 J−J、5fiz)8.22(2M、 d、
J=8.5Hz)実施例49 2−メトキシアセトキシメチル−ペネム−8−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステル66NIをl[エチル4
.6−にとかし、これに水2−を加え、5%パラジウム
−炭素120ηを用いて常圧水素下1時間攪拌した。反
応終J’ll咳媒をP去し、触媒を水洗後、FM。 洗液を合わせ、これに重曹80′qを加え、水層を約2
−まで濃縮しバイオゲルp−2(10−)を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、水で溶出したフラクシ曽
ンを集め、凍結乾燥を行い、無色粉末の2−メトキシア
セトキシメチル−ペネム−8−カルボン酸ナトリウム塩
を得tこ。 IR!zCcIfI−1) a 178L 1740.
158(L 1220αλ大¥nm : 255.80
8 実施例50 前述の実施例と同様に対応する原料化合物から以下の化
合物を得た。 実施例61 2−C4−カルボキシフェニル)−ペネム−8−:#ル
ボン酸p−ニトロベンジルエステル5ooqを乾燥テト
ラヒドロフラン1〇−にとかし、これにカルボニルジイ
ミダゾール210”fを加え、室a1丁6時間攪拌。こ
れに2−(2−アミノエチル)ピリジン21619を加
え、更に室温で8時間借拌し、酢酸エチルで希釈し、水
洗、芒硝乾燥後溶媒留去。残エニル)−ペネム−8−カ
ルポジ酸p−ニトロベンジルエステルヲ得た。 IR渾セ’(cm−’ ) : 885G、 1796
.171L 1642゜1520、1g45.1278
.118ONMRδ(CDOts ) : 8 、10
(2fl、 * 、 に6nz )5.08(IH,d
、 J=14klZ )5.25(lfi、 d、 J
=14Hz)5、so(tLm)、g、51(in、m
)実施例52 ( リ オキザリルクロリド(0,5m)の乾燥塩化メチレ
ン(80m)液に窒素気流下、−50〜−60℃でジメ
チルスルホキシド(0,85−)を滴下、10分後、2
−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸p−ニト
ロベンジルエステルの乾燥塩化メチレン(song)液
を滴1”(、,15分攪拌。次にトリエチルアミン(8
,5m )を滴下し、更に15分攪拌。 氷水で希叡し、エーテル抽出。エーテル層を希塩酸水洗
、水洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、2−ホルミル−ペネ
ム−8−カルボンWlp −二トロベンジルエステルを
得tこ。 IRCHct”(IyR−5: 1800.1720.
1665.1520゜ax 1850.1812,1060.908NMRδ(CD
Czm) : 8−78(LHldd、 J =2an
d17flz)8.86(1ki、、、dd、 J =
4and17H2)5.87(in、 d、 J=14
Rz)5.44(IH,d、 J=14Hz )5.7
8(IEI、 dd、 J ==2and4Hz)7.
68(!j11.d、コ=8 、51tZ )8.28
(2H,d、J=8.5■2)10.41(lti、
!1) b)上述の2−ホルミル−ペネム−8−カルボン酸p−
ニトロベンジルエステルとp−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチレントリフェニルホスホラン2.2fを乾
燥テトラヒドロフラン(200m)中で16分間還流し
、冷却後溶媒留去。残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し、2−(2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)エチニル)−ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベン
ジルエステルを得た。 IR!、’、1:′(/;” ) : 1785.1?
20.1600.1520゜1840.106B、10
08.845NMRδ(CDOzs) : 8.6B(
IH,dd、 J=2and16Hz)8.80 (i
n、 tici 、 J =8.5and 16J11
z)5.28(2H,II) 5.67 (IH,dd 、 J =2and9,5.
tlz )6.08(IR,d、 J=16Hz ’)
8 、17(4H,d、 J=gHz ’)c) 2
− (2−(p−二トロペンジルオキシカルボニル)エ
チニル)ペネム−3−カルボ二ノ酸−p−ニトロベンジ
ルエステル(140wIf)の酢酸エチル(6−)溶液
に5−パラジウノ・炭素260 ”jを加え、更に酢酸
エチル10−と水5m/を加えて常圧水素下1時間攪拌
、触媒を沖去し、触媒を水洗後、炉液、洗液を合わせ、
これに2.5倍モルの重曹を加え、水層を6−まで濃縮
し、バイオゲルp−2(30!!/)を用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、水で溶出するフラクションを
集め、凍結乾燥を行い無色の粉末状の2−(2−カルボ
キシエチニル)ペネム−3−カルボン酸ナトリウム塩を
得た。 Uv、H2,O: 255 、338 m亀x nm 実施例53〜55 実施例3と同様にして以下の化合物を得た。 参考例1 \ \、 \ \ \ 1、:]”、−・− ゛−−− ジ−p−アユシルメチルアミン(1ON)とn−ブチル
グ、リオキシレート(7,81)からトルエン共沸脱水
によりシラI塩基を作りそのトルエン溶液(約600d
)に、トリエチルアミン(6,21)を加え、塩化クロ
トノイル(5,11)をトルエン(25m)に溶解した
液を70℃で約1時間かけて滴下し、そのまま2時間攪
拌した。冷却後、水洗、2N−Jll!酸洗い、鳳ソウ
水洗い、7水洗、芒硝乾燥、濃縮後、シリカゲルクロマ
トにより1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−エチニ
ル−4−n−ブチルカルボキシル−2−アゼチジノンを
得た。 IRCHC”(a++−” ) : 1758.161
5.1252.1180゜ax 10g0.980.825 NMRδ(CDOts ) : 0.87(8H,br
、 t、 J=6)1.0〜1.7C4H,m)、8.
78(6M、 11)5.1〜5.8(8fi、m)、
5.77(In、 II)参考例2 n−ブチルエステル誘導体(0,5f )をlN−Na
OH水溶液(1,2m)−テトラヒドロフラン(15m
)−メタノール(15st/)に溶かし、2時間室温で
攪拌した。2N−塩酸(0,7mg )を加え、約17
4に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で再抽
出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にもどし、エ
ーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により1−(ジ
−p−アユシルメチル)−8−エチニル−4−カルボキ
シル−2−アゼチジノンを得た。 IH鼻”(3−’) : 1758.1612.129
7.1245゜1170.11G9.1027.828
NMRδ(CDCAs) : 8.80(6He I)
、5.1−5.9(8f1. m)、5.88(IH,
11)、s、a4(tH,s)参考例8 +1 カルボン酸誘導体(1,5F )をジメチルホルムアミ
ド(7,5m )に溶解後、酢酸カリウ4(0,8f
)を加え、室温攪拌下、四酢酸鉛(2,17F)を数回
に分けて加え、1時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸
エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルク
ロマトにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−
エチニル−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 0HC1s−1e IR,、&X(ffi ) 、 1760.1608
,1298.1240゜1174.1024.974.
928 励Bδ(CDOzs) : 1.90(8H,!I)、
8.79(68,*)、s e 74 (IH−bre
s)、5.91(Ill、 S)参考例4 エチニル誘導体(8,8Of)をテトラヒドロフラン(
10mg)に溶解し、水(4−)と酢酸第二水銀(3・
2f)を加え、室温で1時間攪拌後、lN−NaOH水
(9−)を0℃で加え水素化ホウ素ナトリウム(0,4
f/ )をlN−NaOH水(2−)に溶解した液を滴
下し、同湿度で5〜6分間攪拌後、希塩酸で中和し、エ
ーテルを加え、老ライト濾過した。エーテル抽出、重ソ
ウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロ
マトにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−(
1−ヒドロキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノンを得た。 IfL鼎Uzs(♂’) : 1752.1608.1
857.1802゜1242.1174.1028.9
58NMRδ(C圓Am ): 1.26(RH,d、
J=7)1.90.(8fi、 I ) B、07(IH,br、 d、 J=6.5)8.78
(6H,、!I)、5.88(lli、 8)5、Bg
(IH,br、 s) 参考例5 ヒドロキシエチル誘導体(5,8f/ ’)をジクロロ
メタン(tsfPt)に溶解し、4−ジメチルアミノピ
リジン(1,98F)を加え、P−ニトロベンジルクロ
ロホーメート(8,52f )をジクロロメタシ(9−
)に溶解した液を滴下後、室温で一晩攪拌し1こ。水洗
、8塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲル
クロマトにより、1−(ジ〜p−アニシルメチル)−8
−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 IR,441,= (it) : 177Q(shou
lder )、 1740.161(L1588、10
20.850.818.785協化δ(CDCza )
: 1.42(8f1.d、 J=6)、1.85(
8111,8)、3.23(IH,br、 d、 J=
6)、6.22(2H,S)、5.87(IH,S)、
6.11(IEI、 br、 s) 参考例6 (JUfls N−(ジ−p−アユシルメチル)III導体(6,06
F)を10イHg0−アセトニトリル(90d)に溶解
し、士リック・アンモニウム ナイトレイト(eeri
e ammonium n1trate。 12.1 f )を室温で1時間をかけて数回に分けて
加え、更に80分間攪拌した。水を加え酢酸エチル抽出
、水洗、芒硝乾燦、溶媒留去、シリカゲルクロマトによ
り8−(1−p−二トロペンジルオキシカルボニルオキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た
。 IRハ’x (♂”) : 1774−1745* 1
602g 151B。 1844.1268.1029.848彫δ(ODOz
s ) : 1.45(8f[、d、J=6)、2.Q
9 (8H,s )、8.87(IH,br、 d、
J =6. b)、5.87(IIll、 br、 s
)、6.96(1f(、br、 s)参考例7 ty ルホン199誘導体(61体)(10,24N)
の塩化メチレジ(45m)溶液に、ジメチルホルムアミ
ド(1滴)、オキザリルクロリド(4・251’)の塩
化メチレン(5−)溶液を室温で20分間剃下した。同
濃度で1.5時間攪拌後、溶媒留去し1こ。残渣を塩化
メチレン(80m’)に溶解し、t −(−)−メント
ール(4,59jl)、4−ジメチルアミノピリジン(
8,581>の塩化メチレン(80t/ )Wll液に
、水冷下滴下し、2時開撹拌しTコ。反応液を2N−塩
酸、飽和重曹水で洗浄し、水洗機芒硝乾燥、溶媒留去し
た。得られた残渣にメタノールを加えて、加熱溶解後、
冷却することにより、カルボン酸誘導体(dt体) Q
) L −チ (−)−メン7/ル工ステル体(2つの異性体比的1:
1)の結晶(mp、96〜97℃)を得た。 上述の結晶をメタノール(400d)に加熱溶解し、〜
−6℃に冷却後、析出結晶をPH5 取することにより、(16,4&)−1−(ジ−p−ア
ユシルメチル)−8−エチニル−4−1−[−1−メン
チル4ルボ←ルー2−アゼチジノンが得られた。メタノ
ールで再結晶する゛ことにより純品(mp、114〜1
15℃、比旋光度[α]、 +20.2°(c=o、
ge、CEIO7s ) )を得た。 * r:上述の2つの異性体比が約1=1のt−(−)
−メン・4鴫ル工ステル体は、af[U体りロマトグラ
フィー(カラム: Lichrosorb8I−(5Q
、溶111.5%イソプロパ/−JLt−nチル)−8
−エチニル−4−メンチコ戸≧斬′ルポ+÷ルー2−7
ゼチジノンを〔参考例2〕でシルメチル)−8−、zテ
ニル−4−カルボキシル−2−7ゼチジノン(比旋光度
〔α〕r′C+68.8°(0= 0.12. (、、
”HOlm ) )を得た。 参考例8 エチニル誘導体〜(1,01)をテトラヒドロフラン(
8・8−)に溶解し、水(2・Osg/)と、酢酸第二
水銀(0,91)を加え、8時間加熱還流した。IN−
に′、N5OH水(7,2m )を0℃で加え、水素化
ホウ素ナトリウム(0,1fI)をI N −NaOH
水(1−)に溶解しr、=液を滴ドし、同湿度で5〜6
分間攪拌後、6N−HO2で中和lノ、エーテルを加え
てセライト−過した。エーテル抽出、飽粕食塩水洗浄、
ご硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、1−
(ジ−p−アユシルメチル)8−(1−ヒドロキシエチ
ル)−4−カルボキシル−2−アゼチジノン(0,85
1)を得た。 IRNuj” (1?##I−”) : 8250.1
750.1728.1515゜ax 1805、1250.1177、1080゜86 NhlRa(CDOjm ) : 1 、f12(8H
,d、 J=6Hg )、Li2(IH,m)、8.7
2(6H,す、4.10(IH,d、 J−gHx)、
P−アニシルメチル>−S−エチニル−4−(ジ−p−
アユシルメチル) −8−((R) −1−ヒドロキシ
エチル)−4−カルボキシル−2−アゼチジノン(比旋
光度[α):”+22.0’(C=0・14 CJiC
lm ) )を得た。 参考例9 加え、40℃に加温攪拌f、四酢、酸鉛(5,81)を
数81番ζ分けて加えた。1時間攪拌後、エチレングリ
コールを加えて反応を停止し、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、1−(ジーP−アニシルメチ
ル)−8−(1−とドロキシエチル)−4−アセトキシ
−2−7ゼチジノン(8,08f )を得た。 IH鼻”(J−!R″”) : 1752.1857.
1802.1242゜1174.1028.958 NMji δ((DC4s ) : 1,26(
8H,d、J=6.5Hz )、1.90(8坂S)、 s、oy(in、 broad dJ=6.511す、
8.78(6fl、 l)、4.07(IH,m)、5
.88 (in、 broad I )、6、BB(1
11,broad s)、また光学活性な(as:、4
会、) −1−(ジ−p−アユシルメチル) −8−(
(R) −1−とドロキシエチル)−4−カルボキシル
−2−メチル)−8−((R)−1−ヒドロキシエチル
)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン(比旋光[[4
1:” + 26.0°(C= 0.04 、 CdD
ts ))を得た。 さらに、上述の光学活性アセトキシ−誘導体を用いて、
〔参考例5]、〔参考例6〕のに 反応を順次行うことにより、(8◆、4B)−1−(ジ
ーP−アニシルメチル) −8−((R)−t−p−ニ
トロベンジルオキレカルボニルオキシエチル)−4−ア
七トキシー2−アゼf シ/ ン(比旋光a Ca’J
’::” + 40−5°(0=0.88゜011Cj
s ) ) lk 経テ、(sK、 41L) −8−
((Ill)−1−二トロベンジルオキシカルポニルオ
キシエチル)−4−7セトキシー、2−アゼチジノン(
比旋光度[α]、 +ae、e°(C= O*09゜
C)1ct、a ) )を得fこ。 1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−アヤトキシー2−アゼチジノン(0,
401)をアセトン(5sd)に溶解し、ジッーンズ試
薬(〜1−)を室温で滴下後、10分攪拌した。水を加
え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去後シリ
カゲルクロマトで精製し、1−(ジーP−アニシルメチ
ル)−8−アセチル−4−ア士トキシー2−アゼチジノ
ンを得た。 film −1 1Rmaz (m ) : 176G、 1608.
1580.1508゜1860、 taoo、 117
0.1110゜1020、815 mδ(Or)Czs) : 1.88(8L 8)、2
.25(8)1. S)、8.76(611,8)、4
.10(lH,d J=1.5iLg)、5.78(1
11,8)、6.12(IH,dJ=1.5Hz) 1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−ア゛セチルー4
−アセトキシー2−1ゼチジノン(8971’lF)を
イソプロピルアルコール(6−)に溶かし、水素化硼素
ナトリウム(88去することによって、1−(ジ−p−
アユシルメチル)−ti−<x−ヒドロキシエチル)−
4−アセトキシ−2−アゼチジノンのヒドロキシエチル
基の2つの立体異性ヌク1=1の混合物として得た。 隅1δ(CDCzs) : 8.10(1力瓜dJ=6
.6■す8.16(1/H,dJ=4.4)l冨)他の
NMRにおけるピーク、 あるいはIRスペクトルは [参4例4〕で得られるもの と類似。 8−(1−p−二トロベンジルオキシヵルボニルオキシ
エチル)−4−7セトキシー2−アゼチジノン15.0
1のジオキチン56−の溶液に窒素気流ド、チオ酢酸8
.241のジオキサン8m−水21.51IIlcI)
4液とIN−水酸化ナトリウム水溶液42.61−より
調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液をo℃〜lo℃で滴
下し、0℃で!5分間魔押し、文応敲に氷冷した塩化メ
チレジを加え、塩化メチレン層を分散し、水洗、芒錆乾
繰、溶11B貿去し、残渣をシリカゲルクルマド精製し
、8−(1−p−ニトロペンジルオキ−レヵルボニルオ
キシエチル)−4−アセチルチオ−2−アゼチジノン1
に得た。 III !U’F CplI−1) : 1740.
Hti18e 1816e 1526゜1464、 t
sgs、 1:260.1180゜1188、 宜0
88.1017.960,852協Bδ(CjX)za
) : L4$!(8H,1* J、:6iLす、2.
0!(sIL l)、 8・87(IH,dd、 J−g、276.5Ih)、
5.28(2H,s) #it#!118 R−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−アヤチルチオ−2−アゼチジノン9.8
79とp−ニトロペンジルグリオキサレー) 6.14
1 ヲ乾煙ヘンイン80,0−中4時間選流し、溶媒留
去し残渣を乾燥テトラヒドロフラジ858−に[11さ
ぜ、ξれに2.6−ルチジン10.82Fを加え、さら
に窒素気流下−1〇℃〜−16℃で塩化チオニル10.
9JINを滴下し、同温度で20分間攪拌し、反応液を
濾過し、p液を溶媒留去、残渣を乾燥ジオキサン884
−に溶解させ、これに2.6−ルチジン6.561とト
リフェニルフォスフイン17.661を加、t、g素気
流下55℃〜65℃で20時間攪拌し、室温で溶媒留去
し、残渣に塩化メチレンを加え、IN−塩酸水洗、水洗
、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト精
製シ、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルポスフ
ォラぜリゾジメチル〕−2−アゼチジノンを得た。 CH(31m !Rm@1 (cw−’) : 1750−169L
162L 1605−1518.1486.1877
.1858゜1258.1202.1168.1102
゜1079、 842 参考例14 −2−7ゼチジノシ(2,41)とトリフルオロ酢酸銀
(0,71f)を塩化メチレン(2〇−)に溶かし、メ
タノール(80d)と1.5−ジアザビシクロ[5,4
,0:)ウシデセン−5(0・49f)を加え、室温で
6時間攪拌後、溶媒を留去した。メタノールを加え冷却
し、得られる結晶を炉取すること、により、銀8−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチJし
)−1−(1−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノン−4
−チオレートを得た。 IR暦:(♂”) : 1746.1620(1113
)、 1608.1518゜1487.1888.12
54.1102.845また、 で表わされる銀8−1−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アセチジノシー4−チオレートも上述に準じた方法
により対応するアセチル誘導体から製造することができ
た。あるいは、特開昭56−25110に記載の方法に
よってもこれらの銀塩を得ることが出来た。 参考例16 テシメチ71/)−2−アゼチジノン−4−チオレート
890■を乾燥塩化メチレン24−に溶解させ、4−ジ
メチルアミノピリジン244〜を加え、窒素気流下β−
(4−(1−pニトロベンジルオキシカルボニル)ピペ
リジニルアクリル酸クロリド0.5291の乾燥塩化メ
チレジ4−の溶液を室温で滴下し、同温度で30分間攪
拌反応液をセライト濾過し、F液をIN−塩酸水洗、水
洗、炭酸水素す) IJウム水洗、水洗し、ボウ硝乾燥
、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、8−(
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ2゜ ジエチル)−4−(+−(4−(1−p−二すデンメチ
7L/)−2−アゼチジノ〉を得た。 lRWag”(cIR″’) : 1746.1680
.161g、 1600゜1512.14g0.182
0.1245゜1100.1005. 888 なお、β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリドは以下の如く
対応するカルポジ酸誘導体から導いた。 β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)ビペーリジニルアクリル酸501岬を乾燥ベンゼン5
−にとかし、極少駅のジメチルホルムアミド豪加え、塩
化チオニル1、ortを滴下した後、5時間還流。反応
液を減圧上濃縮し、残渣を8回ベンセンで共沸して、未
反応の塩化チオニルを除去し、減圧乾燥後精製すること
なく、上述の反応に用いた。 以下参考例15で述べた方法と同様の方法で各々対応す
る銀塩、カルポジ酸誘導体の活性無水物誘導体から以下
の化合物を得た。 なお、カルポジ酸誘導体に酸クロリドへの温感は参考例
16中で述べた方法に準じ、塩化チ。 オニルあるいはオキザリルクロリドを用いることにより
達成した。 H中6) P N Bはp−ニトロベンジル基を示す。 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−アセトキシ−2ンジルオキシカルボニル
ビペリジニル−4−チオ酢酸2.26fのジオキサン(
18m)溶液とIN−苛性ソーダ水溶液7−とから調製
したナトリウム塩のジオキサン−水渭合溶液を滴下し、
同濃度で10分間挿拌、反応液に塩化メチレンを加え、
水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマ
トJ製し、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−(4−(1−P−二トロペン
ジルオキシ力ルポニルビへリジニル)−メチル)カルボ
ニルチオ−2−アビトジノンを得た。 臘瀝W”(all−”) : 1775.1750(l
)1)、 1685゜160&、 1520.1485
.1846゜1260.11!7.1012.848N
uルδ(UDL:Aすm 1−48 (8Nm d *
J==(3Hz )、8.89 (in、 dd 、
J−2and6.511z )、5.21(211,
1)、6.27(2i(、リナオξこで用いた4−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニル
−チオ酢酸は以下の方法で対応するカルボン酸誘導体か
ら導いた。 レジ70−にとかし、トリエチルアミン1.07−を加
え、5氷冷下にクロルギ酸エチル0.74−を加え、−
15℃に冷却。硫化水素ガスを45分吹き込んだ後、窒
素の吹き込みを1時間行い、2N−硫酸4−を加え、1
5分攪拌後、塩水洗浄、芒硝乾燥し、溶媒留去して得、
そのまま精製することなく、上述の反応に用いた。 l凰息’: b−”> : 2sso、 16g8.1
602.1510゜1840、1270.1282.1
200゜1122、840 なお、以下の参考例で用いたチオカルボン酸も上述の方
法に準じ対応するカルボン酸から酸クロリドあるいはク
ロルギ酸エチルとの側合酸無水物等の活性酸無水物を経
る方法を用いることにより各々チオカルボン酸誘導体へ
導いた。 参考例舎十B3 8−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4−(1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル)ビペリジニリデンメチル)カルボニルチオ
−2−ア2 ゼチジノシは、参考例中中と同様にして、3−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル)−4−アセ
トキシ−2−アゼチジノン、!−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルビペリジニリデンメチルチオカルボ
ン酸(IRふ”1h’x (il) : 2550−1
686−1842−1222.1105)のナトリウム
塩から得た。 IR盟g”(tM4−’) : 1775.1750(
!lh)@ 1685@1610、1520.1480
.1B40゜1255、1200.1105.1085
゜75 [δ(Or)CLs) : 1.44(8H,d、 J
=6fIす、5.26(4H,s)、5.98(IH,
bs)、7.58(4H,d、 J−9Hす、 8 、19(411,d、 J =gfiz )参考例
か÷31 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル
)−4−(4−(P−ニトロベンジルオキシカルボニル
)アミノメチルフェニル)カルボニルチオ−2−アゼチ
ジノンは参考例32と同様基こして3−(1−P−二)
四ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセ
トキシ−2−アゼチジノンと、4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)アミノメチルチオ安息香酸の
ナトリウム塩から得た。 IRfil+a(ci”)ロアロ0 、17加−関4,
16%−520゜諺11寛 1B45 、1260 、1215 、1173 、1
045 。 1014.908,85O NMRJ(Q)CJ3s) : 1.49(3H,d
、J−6,2Hす。 3.47(IH,dd、J!2.2sind 6.4
”) j−24(4H,bs) 。 5.44(IH,d、J−2,2Hり 参考例85 3−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4−P−二トロベンジルオキシ力ルポ
ニルアミノー・4−メチルバレリル)チオ−2−アゼチ
ジノンGi参考例32と同様にして3−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセ
トキシ−2−アゼチジノンと4−P−ニトロベンジルオ
キシカルボ二Jレアミノ−4−メチルチオ吉草酸のナト
リウム塩力)ら得た。 ■R0cl s < C1−’> : 177s 、
tフ2B 、t690.1520.1345 。 fiu 1256 、1078 NMRJI1078N、) : C31(6B、s)、
C43(3H,dtJ=6Hり、3゜34(tH,da
。 J =2.5 and 6tiす、5.12(2)1゜
S)、−(2B、I)#7.46(2H。 d、J=9.5Hz) 、7.49(2)1.d。 J −8,5Hす、8−13(lH*deJ=8.5H
す、8.16(2HtdlJ=8.5I(ffi) 以下参考例32と同様にして4−アセトキシ−2−アゼ
チジノンと各々対応するチオカルボン酸のナトリウム塩
から以下の化合物を得た。 なお、表中のPNBはP−ニトロベンジル基を示す。 パ\ ゝ、 ゛\ 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−メルカ
プトメチルピペリジン8.671を乾燥エタノール86
−に溶解させ、アlレゴン気流F水酸化カリウム0.6
81の乾燥エタノール6.8−の溶液を0〜6℃で滴下
し、同温度′c80分攪拌し二硫化炭素1.8Ofを室
温で加え、同温度で8時間攪拌、反応液を氷冷し、水1
B−を加え、この溶液を8−(1−p−ニトロベンジル
オキシカJレボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノン4.17 fのジオキサン14mの溶
液番とアルゴン気流F15℃で滴下し、同温度で80分
攪拌し、反応液に塩化メチレンを加え、水!先、ボウ硝
屹燥、溶媒留去、残渣をシ1)カゲルクロマト精製し、
8−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
)エチル−4−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシ
力ルポニルビペリジニル)メチルチオ)チオカルボニル
チオ−2−アゼチジノンを得た。 IR社’F (2−” ) : 1770(sh)、
1750.1680.16oO。 1510、1485.1g40.1245゜1108.
1055.846 NMRδ(C1)Ctす: 1.50(8111a、
J=6)IZ)、!5.20(2f1. !I)、5.
28(2H,l’)、5.61(lfl、 d、 J=
2JIZ)(8会、4k)−8−((R)−1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−ア
セトキシ−アゼチジン−2−オンから上述と同様の処理
で(88,4K)−8−((IL) −1−P−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル・オキシエチル)4−(4−
(1−P−二トロベンジルオキシカルボニルビベリジニ
ル)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−2−アゼチ
ジノンを得た。 比旋光度[”lD’ + 101−2 ’ (Cユ0−
86− C”C/−s )(IR,NMRは上述の化合
物のものと一致)8−(1−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼ
チジノン1.551をジオキサン−15dに溶解させ、
これにアルゴン気流″F4−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルポニlし)ヒペリジルトリチオカーボネート
カリウム塩1.9(lのジオキサン15−と出015−
の溶液を室温で加え、同温度で1時間攪拌し、反応液に
塩化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、
残渣をシリカゲlレクロマト精製し8−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−r4
−(1−P−ニトロベンジルオキシピペリジニル)−チ
オ〕−チオカルボニルチオー2−アゼチジノシを得た〇 26G 脇δ(ODOt富) : 1.45(8ji、 d、
J=@fIz )、8.48(IH,dd、J=2.6
.6jlZ)、5.28(2H,l)、 a、sgcia、ci、J=g、5Hj)、7.50(
2H0d、 J =9Llz )、8 、17(2fi
、 d、 J =911Z )なお、原料トリチオカー
ボネiトカリウム塩は以下の方法で得た。 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−メ
ルカプトピペリジン1.54 Fを乾燥エタノール25
−に溶解さけ、こ41.にアルゴン気流下、水酸化カリ
ウム292qの乾燥エタノール8−の溶液を0℃で加え
、同114 Itで80分間攪拌し、ニー化炭、Ig7
921Igを加え、室温で8時間攪拌し、析出した結晶
を戸数後エタノール洗滌、乾燥により4−(1−p−二
トロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニルトリチオ
カーボネートカリウム塩をf靜た。 同様にして、 (8台、4B)−8−((R)−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノンから、(88,4B)−8−((R)
−1−p−=トaベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−4−[4−(1−P−ニトロベンジルオキシピペ
リジニル)−チオ〕−チオカルボニルチオー2−アゼチ
ジノシを得た。 比旋光度〔α〕。+118.δ’(c寞0.75. (
3HOzs)(IR,NMRは上述の化合物のそれと一
致)参考列ニー ジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジメ9 2−1ゼチジノンは参考例−と同様にして、ジノンと8
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル′アミノ−2,
2−ジメチル−プロパンチオールより鍔導したトリチオ
カーボネートより得た。 工R鼻zs (clR″”) : 1780.1785
.1610.1522゜1860、1268.1010 78Nδ((3DOzs) : 1.0g(6H,I
)、1.45(8t1.d。 J=6Hす、8.12(2111,d、 J=6.5H
す、8.42(2B、 !I)、5.18(2H,す、
5.28(2H,I)、5.61(IH,d、 J =
2.2Hz)なお、原料トリチオカーボネートカリウム
塩は以下の方法により得た。8−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ−2,2−ジメチルプロパンチオ
ール4.051を乾燥エタノール72−にとかし、アル
ゴン気流中、(8,4m )溶液を水冷下に滴下し、同
濃度で80分撹拌し、二硫化炭素2.28fを加え、室
温で8時間攪拌し、水冷下に水271nlを加え、その
まま次の反応に用いた。 参考例;↓ 1−p−二トロベンジルオキシカルボニル−f−4−メ
ルカプトピペリジン2.761を乾燥エタノール59−
に溶解させ、アルゴン気流下水酸化カリウム0.47F
の乾燥エタノール4.7−の溶液を0〜5℃で滴下し、
同温度で80分攪拌し、二硫化炭素2.40fを室温で
加え、同温度で8時間−攪拌、反応液を氷冷し、水25
.4−を加え、この溶液を4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン1.2(lのジオキサン9.4−の溶液にアルゴ
ン気流下室温で滴下し、同温度で30分攪拌、反応液に
塩化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残
渣をシリカゲルクロマト精製し、4−(4−(1−P−
ニトロベンジルオキシ力ルポニルビヘリジニル)−チオ
)チオカルボニルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IR鼻”(LyR″”) : 8420.1775.1
692.1605゜1522、148g、 1845.
126fi。 1242.1062.1000.817NMRδ(CD
Czs) : 51120(2111,8)、5.5
8(lfi。 dd、コ= 2 、5 yw45Hz )、7.45(
2H,d、 J =9Llz)、アセトキシ−2−アゼ
チジノンと各々対応するメルカプタン誘導体より得られ
ろトリチオカーボネートカリウム塩から以Fの化合物を
4@1こ。 なお、トリチオカーボネートカリウム塩は、5”0
57− 参考例−およびに)で述べた方法と同様の方法により対
応するチオール銹導体から誘導し、そのものをそのまま
あるいは単離後反応に用いた。 表中のPNBはP−ニトロベンジル基を示す。 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4−、(1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピペリジニル)メチルカルボニルチオ−
2−アゼチジノン8.641とp−ニトロベンジルグリ
オキサレート1.571を乾燥ベンゼン10〇−せ、2
.6−ルチジン2.041を加え、・窒素気流下−10
〜−16℃で塩化チオニル2.06fを滴下し、同温度
で20分間攪拌反応液を溶媒留去し、残渣を乾燥ジオキ
サン17〇−に溶解させ、2.6−ルチジン1.251
)リフェニルフォスフィン8・881を加fL、WI
R気流下50〜60℃で80時間攪拌、反応液留去、残
渣をシリカゲルクロマト精製し、8−(j−P−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−
(1−P−二メチア1/)−2−アゼチジノンを得た。 IR岑”(m−”) : 1750.16g5.160
8.1515゜1485、1B41.1250.120
5(1th)。 1114.1102.1080.1007゜40 トロベンジルオキシ力ルポニルオキシエチル)−4−(
4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)ビペ
リジデンメチル)カルボニルチオ−2−7ゼチジノンよ
J)8−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−二トロペンキシカ
ルボニルホスホラニリデシメチ1L)−2−7ゼチジノ
ンを得た。 HL冨”(tyR″”) : 175g、 162B、
1602.14B8゜1842、1260.1165
.1105゜O 参考列目と同様にして、8−(1−p−二トロペンジル
オキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノメチルフェニル
)カルボニルチオ−2−7ゼチジノシより8−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4
−(4−(p−ニトロベンジオキシカルボニルホスホラ
ニリデンメチノリ−2−アゼチジノンを得1こ。 11息’、x (i’) * 1750s 1720
s 16bOs 1608−1518、1482.18
42.1258゜1170、1118 参考例63 3−(1−P−ニトロベンジルオキシカッボニルオキシ
エチル)−4−(4−P−二10ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−4−)チルバレリル)チオ−1−(t−p
−二トτペンジルオキシカルポニルトリフェニルホ;ホ
ラニリデンメチル)−2−アゼチジノン(;参考例60
と同様にして、3−(1−p−;トロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル−4−(4−P−二トロペンジル
オキシカ!ボニルアミノ−4−メチルバレリル)チオ−
2−アゼチジノンより得た。 IRcH”21 (cs−1) : 1757.x73
5(sh)、t700(sh)mx 1512 、1440 、1350.1262 。 1110 、1087.1526 以下参考例60と同様にして各々対応す42−アゼチジ
ノン誘導体より以下の化合物(得た。 表中、I’NBはP−ニトロベンジル基を示す。 E ONBは@−ニトロベンジル基を示す。 ) 参考例7z 8−(1−p−二トロベンジルオキシエチル)−4−(
4−(1−Pニニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)メチルチオ)チオカルボニル)チオ−2−アゼ
チジノン8.171とp−ニトロベンジルグリドキサレ
−ト1.08 fを乾燥ベンゼン100−に溶解させ2
時間還流し、溶媒留去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン
60mに溶解させ、2.6−ルチジン1.501を加え
、窒素気流下塩化チ2二k1.6TIを−10〜−15
℃−t’*Fし、同温度で16分間攪拌、反応液に塩化
メチレジを加え、IN−塩酸水洗、水洗を行ない、ボウ
硝乾燥、溶媒留去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン1.
7−に溶解させ、さらにトリフェニルフォスフィシ2.
70#を后解させ、アルゴン封入下、室温で一夜放置後
、反応液に塩化メチレジを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水J!!故、水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去
、残iをシリカゲルクロマト#I製し、8−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−
[4−(1−p−二トロベンジルオキシ力ルポニルビペ
リジニホラニリデンメチJl/)−2−7ゼチジノンを
得た。 IB eotm (♂’) : 1748.1680.
1600.1505゜1428、1888.1240.
1098゜86 同様にして、 (88,4R)−8−((R)−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−
P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)−
メチルチオ)−チオカフレボニルチオ−2−アゼチジノ
ンから、(88=4B)−8−((IL)−1−p−二
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(
4−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)−メチル、チオ)−チオカルボニルチオ−1−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを得た
。 比旋光度〔α兄”+74.8°(0= 0.825.
(IC2s)(IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例7◆ p−ニトロベンジルグリオキサレート・1水和物0.8
21を乾燥ベンゼンにより残線脱水した後、これに乾燥
ベンゼン50w/を加えた。この溶液に8−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル−4−〔
4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル〕−チ
オ〕−チオカルボニルチオー2−1ゼチジノシ2.88
1の乾燥ベンゼン5〇−の溶液を加え、2時間還流しS
aW去、残漬に乾燥テトラヒドロフラン6all&g、
2.6−ルチジン1.151を加え、これに窒素気流ド
造化チオニル1.28fを一15℃で加え同湿度で80
分間薫拌し、反応液に塩化メチレンを加えIN−塩酸水
洗、水洗ボウ硝乾燥し、室温で#l媒留出し残渣に乾燥
テトラヒドロフラン1.5−を加え、さらにトリフェニ
ルホスフィン1.889を加え溶解させ、アJレゴン封
入F−夜放置後、反応液に塩化メチレンを加え飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留出
し残渣をシリカゲルクロマト精製し、8−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−[
4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)−チオ〕−チオカルボニルチオ−1−(1−P
−ニトロベンジルオキシカルボニル)トリフェニルホス
ホラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得た。 IRaE″”” (51−”) : 1750.169
0.1608.1520゜1118! 14B5.1842.1250.1105゜1070、
1008 同様にして (88,4R) −8−((R)−1−P−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチルレ−4−r4−(1
−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)−チオ〕−チ
オカルボニルチオ− − ( (R) − 1 − p−二トロペンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−4−[4−( 1 −p
−ニトロベンジルオキシ力ルポニルビベリジニル)−チ
オ]ーチオカルボニルチオ−1−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−2−アゼチジノンを得た。 旋光度[Q)D+70.4°(0=0.82、(310
/−a)(IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例7↓ 4−(8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノ−2,2−ジメチルプロピルチオ)チオカルボニル
チオ8−(1−p−−(8−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−2−アゼチジノンより得
た。 IRp、;F (3’) : 1755.1626(I
lb)、 1612.1520゜1442、185G、
1260.1110゜p−″ 4− ((1−デニトロベンジルオキシカルボニルビペ
リジル)チオ)チオカルボニルチオシジルグリオキサレ
ート0.781を乾燥ヘンイン94−に溶解させ、2時
間還流し、溶媒留去、!!4tILを乾燥テトラヒドロ
フラン42−に溶解させ、2.6−ルチジン1.04
fを加え、窒素気流下−10〜−16℃で嘔化チオニル
1.161を滴下させ、同温度で20分攪拌、反応液に
塩化メチレジを加え、1N−1i酸水洗、水洗し、ボウ
硝乾燥、溶媒留去、残渣を乾燥テトラヒドロフラジ1.
2−に溶解させ、さらにトリフェニルフォスフイン1.
69fell解させ、アルゴン封入下、室温で一夜放置
後、反応液に塩化メチレンを加え、剛和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣を
シリカゲルクロマト精製し、4−((1−p−ニトロベ
ンジル−7ゼチジノンを得た。 ”R=za(tys−” ) : 1758−1690
−1520−1485゜1848.127L 1248
.1107゜−アゼチジノシ誘導体より以下の化合物を
得た。 表中PNBはp−ニトロベンジル基を示す。 9 参考例84 ラニリデンメチノリー2−7ゼチジノン1.66pにア
ニソール0.641とトリフロロ酢酸4.1−を加え、
0℃80分攪拌。トリクロロ酢酸を800以下で留去し
、残渣にエーテル−酢酸エチル抽出、有機層を水洗、芒
硝乾燥、アゼチジノンを得た。 ”L 0IICL”(am−’) : 1745.16
55.1615.160G。 m1工 1514.1480.1840.1258゜ピペリドン
モノハイドレートハイドロクロリド6.14f、N、N
−ジメチルアミノピリジン10.7Nをテトラヒドロフ
ラン120−1水10−の混合溶液に溶解させ、これに
氷点下p−ニトロベンジルクロロホルメート9.6Iの
テトラヒドロフラン25−溶液を滴下し、そのまま80
分、さらに室温で1時開撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、IN−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、JI
IQI留去し、残渣をイソプロピルエーテルとエーテル
の混合溶媒から再結晶して1−(p−ニトロベンジルオ
キシカ!レポニJし)−4−ピペリドンを得た。 IR渾セー’) : 1715.169G、 1512
.144B。 1B40.1282.1122 NMIL δ(coczs) : 2.47(4)1.
t、 J=6Hz)、8.88(4H,t、J=6H
z)、 5.27(2f11.す、7.50(2H,d。 J=9Hz)、8.17(2H,d、J=9uすに(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ピペリドン
5.461を、メタノール54−とテトラヒドロフラン
27++t/の混合溶液に溶解させ、これに水素化ホウ
素ナトリウム87B”lを加え、0℃で10分間攪拌し
、反応液に水を加え酢酸エチルを抽出、水洗、ボウ硝乾
燥溶媒留去し、1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−4−ヒドロキシピペリジンを得た。 127L 1280.1077 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ヒ
ドロキシピペリジン10.541を乾燥ピリジン105
−にだ解させ、この溶液にp−トルエンスルホニルクロ
ライド14.85tを0℃で加え、25℃で28時間攪
拌し、反応液に水を加え、エーテル−塩化メチレン(9
:1)の溶媒で抽出、抽出数を飽和食塩水、IN−@酸
水、飽和食塩水、飽相重惇水の項に洗浄し、ボウ硝乾燥
、溶媒留去し1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−4−(p−トルエンスルボニルオキシ)ピペリジ
ンを得た。 IR工j:11’ ) e 1702 t 1512−
1840−1225 。 178 協化δ(C圓lす: 1.78(4H,q、 J=6f
lす、2.47(8M、S)、8.18−4.00(4
H,m)、4.75(laquintet )、5.2
2(2H,8)、7.87(2kl、 d、 J =&
Hz)、7.50(2H,d、 J=9az)、1、−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−(P−
トルエンスルホニルオキシ)ピペリジン14.781を
アセトン222−に溶解させこの溶液にヨウ化ナトリウ
ム12.71 fを加え28時間還流し、反応液を濾過
、P液を溶媒留去し、残渣に酢酸工6チルを加えlOX
亜硫酸す) l)ラム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、
ボウ硝乾燥、溶媒留去し、1−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−4−ヨードピペリジンを得た。 lRN“jo”(m−’ ) : 1685.1512
.1B88.1265.12215ax N&lRd (C1JICAs ) m 2−02 (
4H、q 、 J =6Hz )、8−56(4H,q
、J=6Hz)、 5.22(2fl、 II)、7.50(ELL d、
J参考例←※ 60X水素化ナトリウム1.211の乾燥ジメチルホル
ムアミド28.5−のけんだく液に、窒素気流下、10
℃でチオ酢酸2.87f(lr)乾燥ジメチルホルムア
ミド28.54の溶液を加え、室温で20分間攪拌し、
この溶液に1−(p〜ニトロベンジルオキシカルボニル
)−4−!−ドビペリジシ9.841の乾燥ジメチルホ
ルムアミド47−の溶液を加え室温で20時間攪拌し、
反応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出液をlθ%亜硫
酸水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残置をエー
テル4−N−P−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジンカルボンfi6.16f、トリエチルアミン2.
48Fを乾燥テトラヒドロフラン120−にとかし、氷
冷下にクロJレギ酸エチル2.6gを滴下し、80分攪
拌後、沈殿をP別した。P液に水冷下、水素化ホウ素ナ
トリウム1.52Fの水溶液(5t/)を滴下し、1時
間啼拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の水素化ホウ素ナ
トリウムを分解後、酢酸エチルで抽出。水洗、芒硝乾燥
、溶媒留去によりN−p−二トロペンジルオキシカフレ
ボニAy −4−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。 参m、p、 67〜69℃ Nujol −5 IRmaI(ffi ) : 1695(Sh)、
1680.1528.1240琴考例9・7 N−p−二トロペンジルオキシカルボニル−4−ヒドロ
キシメチルピペリジン209を乾燥ビリジシ127−に
とかし、水冷トにp−トルエンスルホニルクロリド26
.8 fiを川1え、そのまま−孜放置後氷水を」え、
エーテル−塩化メチレン抽出、水、希塩酸、嵐惇水、水
で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去し、メタノールカラ
結晶化し、N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−
4−p−トルエンスルホニルオキシメチルピペリジンを
得た。 m、p、 96.5〜99℃ IR””’(all−’) : 17G0.1610.
1595.1518゜maI 1842、1172 考肉9◆ N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル −−4−p
−トルエンスルホニルオキシメチルピペリジン8.72
1 ’に乾燥ジメチルホルムアミド1OfIdにとかし
、これを、チオ酢酸と水素化ナトリウムより得rこ、チ
オ酢酸ナトリウム1gの乾燥ジメチルホルムアミド溶M
(10−)に加え、室温で4時間攪拌後、水で希釈し
、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、残
渣をシリカゲルクロマトにて精製L/、N−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−4−アセチルチオメ゛チル
ピペリジンを得 1こ 。 m、pm 81 〜88 ℃IRN
u”’(cm−” ) : 1700.1688.15
12ax 参考例94I9 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−メルカ
プトメチルピペリジンは参考列Φ 9−eと同様の方法により、N−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−4−アセチルチオメチルビペリジシよ
り得た。 m、p、 78〜76℃ オキザリルクロリド2−の乾燥塩化メチレン50−溶液
を一60℃に冷却し、これに乾燥ジメチルスルホキシド
8.4−を滴下し10分攪拌した。次にN−p−二トロ
ベンジlレオ−)を滴下後、15分攪拌、トリエチルア
ミシ14−を最後に加え、−60℃で5分、その後室温
まで昇温して80分攪拌後、塩化メチレンと水で希釈、
塩化メチレン層を水、希塩酸、水で順茨洗浄し芒硝乾燥
し溶媒留去後、N−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−4−ホルミルピペリジンを得た。 IR”” (m−’) : 272G、 1715(s
h)、 1690.1512゜ax 1845.1220.1125.1080゜010 1−p−ニトロベンジル−オキシカルボニル−4−ホル
ミル−ピペリジン4.281とt−プチルオキシカルボ
ニルメチレントリフェニルホスホラシ18.641を乾
燥塩化メチレジ160−中で1時間攪拌した後、#!l
!留去、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、8−(
4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペ
リジニル)−アクリル酸t−ブチルエステルを得た。 m、p、 101〜108℃ IR””’(m−’ ) : 1710(Ih)、 1
688.1650.1515゜az 165 8−(4−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルビ
ペリジニル)−アクリル酸t−? ブチルエステlし8.f Iにm−ジメトキシベンゼン
2−を加え、室温でトリゆロ1:l酢酸5mとともに1
5分攪拌、反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルにとか
し、析出した結晶をP別乾燥し、8−(4−N−p−二
トロペンジルオキシカルボニルビペリジニル)−アクリ
ル酸を得た。 m、p、 170〜171.5℃ 参考例赤♂ ′ 2.2−ジメチルグルタル酸無水物19・84f、p−
アニスアルコール22.081を乾燥ジオキサン860
−に溶かし、これにトリエチルアミン19.891を加
えて80℃で8.5時間攪拌。溶[’ll後後残渣に水
を加え次に炭酸カリウムを加えてPH−9とし、ベンゼ
ンで先陣後水層を希塩酸で酸性としベンゼン抽出、水洗
、芒硝乾燥後、溶媒留去し招ルボキシ4−メチルー吉草
酸p−メトキシベンジルエステルを得た。 film −1 ”R(cm ) : 1720.1690.1608
.1510゜ax 1240、1167、1010 25Nδ(CI)Cz++ ) : 1−28 (6”
e ’ )、8.76(8H,S)、4.98C2H,
II) 千 参考例to−f!r 2.2−ジメチルグルタル酸無水物とP’−Q3 ニトロベンジルアルコールより参考例か+と同様にして
得た4−カルボキシ4−メチル−吉草酸p−ニトロベン
ジルエステル17.26 Fを乾燥ジメチルホルムアミ
ド10G艷にとかし、p−メトキシベンジルクロリド9
.161゜トリエチルアミン5.91fを加え、80℃
で9時間攪拌、残渣に水を加え、エーテル抽出、炭酸カ
リウム水、水、希塩酸、水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留
去し、4−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−4
−メチル吉草酸p−ニトロベンジルエステルを得tこ。 1B ”” (cPR−”) : 178G、 161
4.1517.1845゜118に 1800、1246.1175.10g0.823NM
Ra(CDC1m ) : 1.2G(6M、す、8.
77(8ti、 り、5.08(2H,II)、5.1
7(2H,II)デ 参考例104p 硫イじソーグーの水和物12.851の水溶液(7ou
)に4−P−メトキシベンジルオキシカルボニル−4−
メチル青草M −p −二N−ロベンジルエステル25
.4 Fのテトラヒト。 フラン浴液(140d)を加え、室温で7.5時間攪拌
、反応液に水を加え、エーテル洗浄は、水層を塩酸で酸
性とし、エーテル抽出、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去し、
4−p−メトキシベンジルオキシカルボ・ニル−4−メ
チル−吉草酸を得た。 IRf′j1−♂”) : 1715.1612.15
18.1805゜ax 1248、1175.1128.101082Nδ(C
DOAs) : 1.20(6H,S)、8.76(8
t1. S)、5.01(2H,II) と 参考例10合 () コールより参考例幹キと同憬にし上、6−刀ルボキシコ
ハク酸o−ニトロベンジルエステルを得た。 m−P 6a〜65℃ IR二:セ’(1x−” ) : 1726.1698
.1528.188g。 8.8−ジメチルグルタル酸6.41の乾燥ジメチルホ
ルムアミド(100ad)のls液に窒素気流下、80
〜40℃で水素化ナトリウム(50X)1.921を4
回にわけて加え、そのまま80分攪拌、次にp−メトキ
シベンジルクロリド6.281の乾燥ジメチルポルムア
ミド溶液(20w/)を加え、60〜70℃で10時間
借攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで増稠し
、Ij#pシ層を炭酸カリウム水溶液で抽出し、水層を
水冷F濃塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出。水洗、ご硝乾
燥侵、sm留去し8.8−ジメチルグルタル酸モノ−p
−メトキシベンジルエステルを?i fこ。 IR0t10”(m−”) : 1715.1612.
1510.1240゜m&X 1170、1010 87NδCCDCL易) m 1−18(6H,s)
、8.80(81−1,fl)、6.04(2H,II
) 参考例104P ボン酸より参考例10=1)と同様にして、トランス−
1,4−シクロヘキサンジカルボン酸、モノ−p−メト
キシベンジルエステルlk 14た。 1口、p、 87 〜89 ℃参考例
1O♂ 8−カルボキシ−イソ吉草酸より参考例1O;と同様に
して、8−カルボキシ−イソ吉草酸−p−メトキシベン
ジルエステルと8−p−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル−イソ吉草酸の混合物を得た。 IRCHO”Gx−”) : 1720.1610.1
240.1170ax NMRδ(CDCzリ : 1.29(6fL II)
、2.62(211,II)、8.78(8fi、 ’
3)、6.05(2i(、b!’I)物に誘導し、分離
精製した。 0 参考例1伽尋 4−カルボキシ−4−メチル−吉草酸p−メトキシベベ
ンルエステル85.4811の乾燥テトラヒドロフラン
(167d)J@[にトリエチルアミン14.・14
Nを加え、窒素気流下、2〜6℃でクロルギ酸エチル1
5.28 Fの乾燥テトラヒドロフラン(50m)溶液
を滴下、0℃で16分攪拌。反応液を綿栓濾過、F1%
[をアジ化ナトリウム(7,401)の水溶液67−に
激しく攪拌しながら2〜6℃で滴下、2℃で28分攪拌
、反応液の水層をベンセン抽出し、有機層と合わせ、水
洗、芒硝乾燥後−夜室温放置、80°以下で20〜80
%まで濃縮し、更に80〜90℃で1時間撹拌、溶媒留
去。残渣にp−ニトロベンジルアルコール28、82
fl 、乾燥ジオキサン22−を加え、120〜180
℃で7時間攪拌、溶媒留去し4−メチル−4−P−二ト
ロペンジルオキシカルボニルアミノ吉草酸p−メトキシ
ベンジルエステルを得た。 I峠S71(儒−’) : 1725. 1610.
1515. 1B42。 1244、 1118. 1080. 1080。 20 mδ(CI)cts) :、l−29(6L ’)、
8.77(811. fl)、4、98(2fi. l
)、6−06(2h, s)4−メチル−4−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ−青草Mlpーメト
キシベンジルエステル2511アニソール25Fにトリ
中ロロ酢酸125−を加え、室温r1 5分攪拌、トリ
↓ロロ酢酸を40℃以下で留去し、残渣にエーテルを加
え、炭酸ナトリウム水溶液で抽出、水層をエーテル洗浄
し、希塩酸により酸性とし、ベンセン抽出、水洗、芒硝
乾燥後、溶媒留去。残渣をエーテル−イソプロピルエー
テル混合液より、結晶化させ、4−メチル−4−p−二
トロベンジルオキシ力ルポニルアミノ吉草酸を得た。 m.P. 108〜112℃ 111m −1 1R Cclll) : 1715. 1606.
1520. 1850。 ax 1260、1218.1086. 845により得た。 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノメ
チル−イソ吉草酸 m、p、 142〜145℃ IR””’(m−”) : 1785.1602.15
28.1848゜6x 275 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
イソ吉草酸 m、p、 128〜125.5℃ 1K ”””(m−”) : 1716.1695.1
606.1525゜ax 228 ニル)アミノメチル−イソ酪酸 m、p、 118〜120℃ IRZax’(1ff−” ) a 1782−169
0−1604−1514−161 27 (2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ)エチル)−イソ酪酸m−P−122〜126
℃ IR潔’ (z−”): 1720.1680.160
4.1840゜1225.1126.1068.920
トランス−4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸 m、p、 214〜217℃ IR富’(m−”) : 1685.1604.154
1.1515゜1264、1050 3 参考例1−4=iJ! 水素化リチウムアルミニウム81の乾燥テトラヒドロフ
ラン50gdの懸濁液に窒素気流1”50℃でp−シア
ノ安息香酸5.5gの乾燥テトラヒドロフラン(50−
)溶液を滴下し、1時間攪拌、室温まで冷却、水を6−
加え、次いで酢酸エチル150−を加え、芒硝乾燥し、
濾過後、溶媒留去して4−ヒドロキシメチルベンジルア
ミンを得り。 NMRδ(ODCt婁−1−CDsCD−1−D*0)
: 8.76(2Lす、4.58(2fi、 8)、
7.26(4H,s)÷ 参考例114 4−ヒドロキシメチルベンジルアミン1.87114−
ジメチルアミノピリジン1.84fを乾燥塩化メチレン
60−にとかし、これにp−ニトロベンジルクロロホル
メート2.15fの乾燥塩化メチレジ(1(ld)m液
を氷冷ド滴下し、そのまま1時間攪拌、その換水と塩化
メチレンで希釈し、塩化メチレン膚を希塩酸、水で順次
洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去後4−(p−二トロベンジ
ルオキシカルボニル)アミノメチルベンジルアルコール
ヲ得1こ。 film −5 IRCevs ) : 172G、 1600.15
10.1836゜m&X 1240、112B、 1102.1088゜1007
、845 参考例11士 a)4−(P−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミ
ノメチルベンジルアルコールを参考−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アミノメチルベンズアルデヒドを得た
。 b)上記りで得たベンズアルデヒドIJFをアセトン3
0−にとかし氷冷下ジョーンズ試薬(Jones’ r
eagent ) を加え、2時間攪拌し、メタノー
ル1.54を加え、酢酸エチルで希釈し、水洗、芒硝乾
燥後、溶媒留去し、4−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)アミノメチル−安息香酸を得た。 参考例116 m−シアノ安息香酸より参考例113 、114 。 115番ζ記載の方法と同様番こして、8−(P−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノメチル−安息香酸
を得たo ” −p * * 80〜t 33℃4−
メチル−4−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ吉草酸14.Ofを乾燥テトラヒドロフラン280m
gにとかし、トリエチルアミン5.25Fを加え、水冷
下、クロルギ酸エチル5・641を滴下し、そのまま8
0分攪拌、生じたトリエチルアミン塩酸塵を綿栓−過し
、P液を再度氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム5fの水
溶液(90m)を加え1.5時間攪拌、減圧下約120
−まで濃縮し塩化メチレン抽出。希塩酸、水で洗浄し芒
硝乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトにて
精製して、4−メチル−4−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)アミノ−ペンタノールを得た。 film −t IRCcIll) : 1710.1607.1515
.184g。 ax 1260.1218.1086 Nl[Rδ(CLX3As) : 1.82(6L l
)、5.09(2H,l)を 参考例11◆ 4−メチル−4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ−ペンタノール1.68fを乾燥ビリジシ1
7−にとかし、氷冷下にp−)ルエンスルホニルクロリ
ド2.81を加え冷蔵庫にて一夜放置、エーテルと水で
希釈し、希塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後
、溶媒留去し、5−p−トルエンスルホニルオキシ−2
−メチル−2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)アミノーペンタンを得た。 1Rftlシー’ ) : 1725.1605.16
20.1848.1268゜ax 1178.1092.958.916 鵬δ(CDCzす: 1.25(6M−)、2.42(
8H,1)、5.08(!H,II) 参考例11J ↓ チx安&Ti酸89G”9を乾燥ジメチルホルムアミド
8−にとかし、水冷下に水素化ナトリウム(50%)、
220wIgを加え、10分間攪拌し、次に5−p−ト
ルエンスルホニルオキシ−2−メチル−2−(P−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノーペンタン1.6
41の乾燥ジメチルホルムアミドC3yd>溶液を滴下
し、25分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で
順次洗浄後、芒硝乾燥、ssw去し、残渣をシリカゲル
クロマトにより精製し、5−ベンゾイルチオ−2−メチ
ル−2−Cp−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミ
ノ−ペンタンを得た。 ia 、=1:′CpR″”) : 1728.165
8.1606.1615゜1848.125!、 12
0g、 1080.910より得た。 4−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチル−1−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−アミノブタン m、p、 69〜70℃ IRN+す”(tvm−”): 1702.165G、
1550.1620゜ma工 1252、1210 4−アセチルチオ−2−メチル−2− (p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−アミノブタ
ン 1255.121G、1094.950.85ONMj
L J(CL)czs ) : 1.87(6H
−)、 2.88(8)1−)、6.28(2H,8) 8−アセチルチオ−2,2−ジメチル−↓−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノープロパン film −1 1RCcIII) : 1720.1680.1600
.1F)28゜mJ&X 1840.1120.950.845 NMRδ(CDOzs) : 0.95(6H,8)、
2.87(8tl、 s)、5.22(2H,8’) 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチル−1−アセチルチオブタン film −1 1R(m ) : 1700.16G0.1610.
1840゜1hK 1240.1125.950.845 鳩Rδ(CDCt#): 0.97(6H,a)、2.
34(81[、11)、参考例1←中 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
4−メチル−ペンタジチオール吟 は参考例9◆と同様の方法、により5−ベンゾイルチオ
−2−メチル−2−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミノブンタシより得た。 film −4 IR(51) : 1715.1605.1515.1
842゜m&X 1250、1208. H)8G Nlli(Rδ(cbczm) : 1.82(6HI
11)、2.52(21E1. ’1゜J=6,5H
す、5.16(2H,8)以Fのチオール誘導体も対応
するチオアセテート体あるいはチオベンゾエート体より
上述と同様の方法で得、各々次の反応に用いた。 α) 1慴/′S¥V鯨川雪○ROs4−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノ−8,8−ジメチ
ルブタンチオール film −1 1R(x ) : 1710.1608.1520.
18FIO。 ma! 1260.1088 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
8−メチルブタンチオールIRfilm c♂’) :
1715.16G5.1517.1842゜ax 1258、1212.1085 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチルプロパンチオール IR”” (m−’) : 1710.1608.16
20.184B。 ax 287 化メチレン抽出、2N−水酸化ナトリウム液、水でF#
4次洗浄し、芒硝乾燥、f8媒留去し残渣をシリカゲル
クロマトにて精製して、1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル−4−ピペリジニル酢酸亡−ブチルエステル
を得た。 m、p、 99〜100℃ IRNu”’(3−’) : 1782.1685.1
605.1518゜ax 084 b)1−P−ニトロベンジル著キシカルボニル−4−ピ
ペリジニル酢酸は上記で得られたt−ブチルエステルを
#考例場4と同様の方法により処理して得た。 ”−P−186〜187.5℃ IRN的”(ffi−1) : 17B8.1662.
1515.1255゜ax 159 十 参考例12+ 十 a) 8−ヒドロキシピペリジンから参考例1ieト
同様の方法により1−p−二トロベンジlレオキシカル
ボニル−8−ヒドロキシピペリジンを得た。 b) 上記a)で得た1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル−8−ヒドロキシピペリジンをテ 参考例11キb)と同様にしてジ1−ンズ酸化に付する
ことにより、1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル
−8−ピペリドンを得た。 film −5 IR(Glll ) : 1708.1520.14
80.1842゜m1工 1815、1266、1215.1108N6LRδ(
ODCts ) : 8−69 (’2L t 、 J
=5Hz )4.10(2H,11)、6.24(2U
、 l)参考例12−? 参考例124 8−(4−(1−P−ニトロベンジフレオキと同様にし
、f3−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ビペ1】ジニル)プロピオン酸を得た。 m、p、 99〜101℃ IRcHt0z″−一”) : 1700.1607.
1525.121B。 a1 1122 参考例124 a)2−P−ニトロベンジルオキシカルボ二Jしアミノ
メチル−イソ酪酸から参考例114と同様の方法により
8−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−2,
2−ジメチルプロパツールを得た。 Ia NuJOfCeM″”) : 1680.156
5.1510.1888゜ax Is!76、1088 b)上記a)で得たアルコール誘導体を、#月例00 今→と同様の方法により酸化し8−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ−2,2−メチルプロパツール
を得り。 IRCH””に’) : 172g、 1512.18
45m&x 躯δ(CDcAm) : 1.1B(6L %’)、8
.88(2H,d、 J=6.5Hz)、5.18(2
11,fi)、9.44(11(、5)C)上記b)で
得たアルデヒド誘導体と、P−メトキシベンジルオキシ
力ルポニルメチレント様の方法により、6−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチル−
2− ”< ンテン酸p−メトキシベンジルエステルを
得fこ。 Ia 、4−’、” (ffi−”) : 17181
165(L 161g、 152G。 1462、1847.1248.1082.82ONM
RδCCD0L” ) : 1 m 08 (6H,s
)、8.17(L!R,d。 J==x6.5111z)、8.79(8H−)、5.
10(2H,II)、5.15(2H,s)、5.88
(IH,d、 J =1g)lz)、6.87(IIl
、 d、 J=l@Hz)参考例12今 5−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−4,
4−ジメチル−2−ペシテン酸ンジルオキシカルボニル
アミノ−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸を得た。 m、p、 128〜126℃ IR:J:’(m−’) : 1725.1698.1
642.1611゜15ji!0.1142 0 参考例1参会 5−p−二トロベンジルオキシヵルホニルアミノ−4,
4−ジメチJレー2−ペシテン酸シジルオキシヵルボニ
ルアミノ−4,4−ジメチルーペシタシ酸を得た。 IR::”’(cm−’) : 1708.1660.
1608.1519゜1240、1182.1010 65Nδ(CDCta ) : 0.89(6M、 I
)、8.06(2R,d。 J=7Hz)、6.25(2M−) 8−p−ニトロベンジルオキシ力ルボニルベシジルオキ
シカルボニルアミノ−5−メチル−へキサン酸を得た。 m、p、 105〜108℃ fi1m −5 IR(3) : 171G、 152G、 1260.
1212゜ax HへIN(X)*CH! Q Not →tBu(XX
3CHi8()効西0恥−↓ a)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−メ
ルカプトビペリジシ1−197とブロモ酢atブチル7
8011Fを乾燥ベンセン7dに窒累気流下室温で1.
8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデシー7−エン
(110)608qの乾燥ベンゼシ8−を薦トし、5分
攪拌、反応液を水、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、1−p−−1−ロベンジルオキシカル
ポニルー4−tブトキシカルボニルメチルチオピペリジ
ンを得た。 film −s 工R(、pm ) : 1728(lh)、 171
8.1610.152g。 ax 185G、 1298.1278.1250゜121g
、1018.858 NMRδ(CDCzs) : 1.46(911,8)
、8.15(211,s)、5.18(2J1.fi) ニトロベンジルオキシカルボニル−4−カルボキシメチ
ルチオ−ピペリジンを得た。 m、p、 839〜86℃ fslm −1m IRCats ) 、 1725(!Ih)、171
4.1608.1518゜ax 1846、1278.1248.1210.10105
0%X水素化ナトリウム4.801を乾燥石油エーテル
でよく洗浄した後、乾燥ジメチルホルムアミド50−を
加え、窒素気流中、β−クロロピバル酸18.661の
乾燥ジメチルホルムアミド(60m)溶液を室温で滴下
、30分攪拌。これにトリメチルクロルシラシ10.8
5fの乾燥ジメチルホルムアミド(1〇−)溶液を一5
°〜−8℃で滴下、そのまま1暗闇撹拌。これにチオ安
息香酸1B、81と50%水素化ナトリウム4.8Of
より調製したチオ安息香酸ナトリウムの乾燥ジメチルホ
ルムアミド溶液70−を、−6〜−8℃で滴ドし、さら
にヨウ化ナトリウム15.(lを加え、室温で8日間攪
拌さらに40℃で7時間攪拌後、反応液に氷水を加え、
酢酸エチル抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣を
イソプロピルエーテル−石油エーテルより再結晶し、β
−ペンゾイルチオビバル酸を得た。 IIIL bl−♂’) : 17G8.166B、
1472.1448゜m&X 120g、1175.905 NMRa(CDOtす: 1.86(6M、 !+)、
8.89(211,1)十 参考例18◆ a)!−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
)−2−メチル−1−ペンゾイルチの方法によりβ−ペ
ンゾイルチオビパル酸から得た。 m、p、 87.5〜89℃ film −1 1R(51) : 1720.1660.1602.1
518゜AX 1208、1080 b) 2−(P−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ−2−メチル−プロパンチオールは上記8)
のチオベンゾエートから参考例斗 94)と同様の方法により得た。 film −1 1R(m ) : 1718.1600.1518.
184B。 ax 242 シ 参考例184P a)テレフタルアルデヒド酸25.81の乾燥ベンセン
80−の懸濁液に塩化チオニル80.7tを還流下に滴
下し、少量のジメチルホルムアミドを加え、4時間還流
後、溶媒留去、残渣をt−ブタノール(180m)にと
かし乾燥ピリジン16.8fを―下し、6時間還流し、
冷却後水、ベンゼシで希釈し、希塩酸、水で洗浄し、芒
硝乾燥後@*留去し、テレフタルアルデヒド酸−tブチ
ルエステルを得た。 film −* If’ (cm ) : 2780.1728(
Ih)、 171L 1292.1118ax N111 δ(C[X3A畠) : L68(9)
1.s)、 10.11(Ill、 5)b) テ
レフタルアルデヒド酸t−ブチルエステル12.27f
の乾燥域化メチレン(250d)溶液に50X苛性ソー
ダ液5.86fを加えこれにWi素%流下、トリエチル
ホスホノアセテし、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマ
トにて精製し、8−(4−tブチルオキシカルボニルフ
ェニル)アクリル酸エチルエステルを得た。 ■RfM1へ♂’) : 1720.1710.168
8.1605゜m&x 1866、1295.1117.11l106N J(
ODCzs ) : 1.88(8H,t、 J=6.
5Hz )、1.60(9f1. I)、 4.24(2f1. q、 J=5.511z )、6
.46(lfl、 d、 J=15flz )C)
上記b)で得られたエチルエステル11.52feエタ
ノール115−にとかし、5Kt<ラジウム−炭素を用
いて、常圧水素ド攬袢し、触媒を炉別し、P液を留去し
、8−(4−tブチルオキシカルボニルフェニル)プロ
ピオン酸エチルを得た。 film −1 1R(閂 ) : 17B7.1712.1B68.1
292゜aX 1265.1166.1116.85ONMa δ(C
DCzs) : 1.20(8H,t、 J ==7.
5Hz)、1.59(911,!I)、 4.09(2H,’q、 J =7.5Hz)d)ヒ記
C)で得られたエチルエステル11fIをメタノール1
15−にとかし、IN−苛性ソーダ86−を氷冷下に加
え、25℃で4.5時間攪拌、水で希釈し、エーテル洗
浄後、水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出、水洗、
芒硝乾燥後溶媒留去し、4−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)フェニルプロピオン酸ヲ得tこ 。 m、p、 89〜90℃ IRNu”’(m−’ ): 1696.1608.1
285.1161.1105aX ニルプロピオン酸がら参JIi例1参哨、l今雫と同様
の方法により、4−(2−(p−ニトロベンジルオキシ
ヵルボニルアミノ)エチル)安息香酸を得た。 tnapa 178〜175℃ トランス−4−7ミノメチルシクロヘキ廿ジカルボン酸
8.981の4N−苛性ソーダ液(8−)に水冷下、p
−ニトロベンジルクロロホーメート8.881のジオキ
サン(8−)溶液を滴下し、そのまま1.5時間攪袢計
、生じた沈殿をP去し、F液を水冷下に塩酸で酸性とし
、生じた結晶を集幀、氷水で洗浄し、減圧乾燥してトラ
ンス−4−p−二トロベンジルオキシカルポニルアミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。 m、p、 164〜166℃ IkLNuj0’(cpH−’ ) : 1718’、
1674.1602.1612゜ax 184G、 1276、1268 参考例18ψ P−アミノ安息香酸2.061の乾燥テトラヒドロフラ
ン(42+d)溶液に窒素気流中、水冷下にてビストリ
メチルシリルアセトアミド7.42−を滴Fし、0℃で
4時間攪拌。これにp−ニトロベンジルクロロホーメー
ト8.2BIの乾燥テトラヒドロフラン(10m)浴液
を水冷下で滴F、更に8時間攪拌。これにメタノール8
+dを15〜25℃で滴トシ、冨温で25分攪拌後、エ
ーテル180−を加え、冷却し、析出した結果を炉取し
、エーテルで洗浄後、減圧乾燥し、4−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ安息香酸を得た。 m、p・(dec) 246〜254℃IR::
U:’(m−”) : 1780.1667* 159
0.1581゜2.071を乾燥塩化メチレン61−に
とがし、4−ジメチルアミノピリジン4.08Fを加え
、p−ニトロベンジルクロロポーメート7.141の乾
燥塩化メチレン(68fnり溶液を水冷下で滴下し、2
0分攪拌後換水藷釈し、希喘酸、水で順次洗浄し、芒硝
乾燥、溶ts留去後、残渣をシリカゲルクロマトで精製
し、8,4−ダ(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ m,p. 127〜129℃ IR Nu”’(cy−’) : 272G. 175
5. 1695, 1510。 m&1 1240、1186 b)上記で得られたベンズアルデヒドを参考例デ tt+b)と同様にしてジツーンズ酸化ζこ付し、8、
4−ジ(p−ニトロペシジルオキシ力Jレボニルオキシ
)−安息香酸を%r=。 m,p. 1 7 0〜172℃にBr −1
− IR (m ) 、 1772. 1758.
1686. 1525。 ax 1280、1240 テレフタルアルデヒド酸7.5gとトリエチルアミン5
.2gを乾燥ジメチルホルムアミド7ルクロリド7、6
gを加え、2時間攪拌し更に80℃で6時間攪拌した。 水で希釈しエーテル抽出、重會水、水で洗浄、芒硝乾燥
、溶媒留去により、テレフタルアルデヒド酸Pーメトキ
シベンジルエステルを得た。 m−P− 40 〜41℃ HL ””’(z−1) : 2780. 1712.
1610, 1272。 m&X テレフタルアルデヒド酸pーメトギシベンシ ジルエステルを参考例11中b)と同様にしてジ習ーン
ス酸化に付することによりテレフタル酸モノp−メトキ
シベンジルエステルを得た。 m.p. 164 〜165℃ I n NuJol (cM″”) : 1712.
1686, 1275. 125F)。 ax 102 11
1700.1685゜ax 1608、1520.1488.1845゜1812、
1260.1107.1005゜45 NMRδ(ODOzs) : 1.49(8H,d、
J=6.5H2)3、g2(IH,dd、 J=1.5
and7.5Hz)5.20(2H,8)、5.28(
2H,8)5.86(IH,d、 J =14Hz)5
.61(IH,d、 J=1.5) 7.47(4H,d、J=3.5Hz)7.57(2H
,d、 J=3.511z)8 、18(6H,d、
J=8.5H1)5.6−シス異性体 IR”””(z−”) : 1784.1750.16
95.1610゜ax 1580、1526.1440.1850゜1B15.
1245.1168.1114゜1010、85O NMRδ(CDCzm) : 1.60(8H,d、
J=6.Hz)5.21(2U、 8)、5.26(2
7(、8)5.41(IH,d、 J=13,5tiz
)5.70(lfl、 d、 J=4Hz )7.50
(2H,d、 J=3.5Hz)7.54(2H,d、
J=8.5Hz)7.60(2H,d、 J=8.5
Hz)8.22(6H,d、 J=3,5Hz)b)2
−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジニル)メチル−6−(1−P−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン
酸−P−二トロペンジルエステルの5.6−トランス異
性体200■をテトラヒドロフラン9dにとかし、更に
エタノール1−10.025 M −リン酸緩衝液(p
H6,8) 10−を加え、5%パラジウム−炭素60
0■を用いて常圧水素F1時間攪拌した。反応終了後触
媒を炉去し、触媒を水洗後、炉液、洗液を合わせ、5〜
1゜−まで減圧上濃縮し、MCI −GEL CHP−
2oP20−を用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、10%メタノール−水で溶出するフラクシジシを集め
、凍結乾燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル)
メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カ
ルボン酸の5.6−)ランス異性体を得た。 120 trvλmaxnm:260,802 実施例弘 しυ0PNB a)8−(1−p−二トロペンジルオキシ力ルポニルオ
キシ)エチル−4−(2−(4−(1−p−二トロベン
ジルオキシヵルボニル)ピペリジニル)エチニル)カル
ボニルチオ−1−p−二トロベンジルオキシヵルボニル
フォスフォラニリデシメチル−2−アゼチジノン0.8
41を乾燥トルエン42−を溶解させp−ハイドロキノ
ジ0.0281を加え、窒素気流下10時間還流し、溶
媒留去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、2−(2−
(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジニル)エチニル)−6−(1−p−ニトロベンジ
ノレオキシカルボニルオキシエチルルエステルの5.6
ーシス、トランス異性体を得た。 5、、6−)ランス異性体IR,NMRIR認07s
(m″”) : 1788. 1745.−1690.
1605。 1520、 1440. 1846. 1B14。 1245、 1170. 1184. 1108。 1012、 845 NMRδ(CDctjl) : 1.50(8H, d
, J =6.5Hz)3、9Q(IH, dd, J
=l,5andgHz)5、28(2H, 8)、5.
26(2H, S)5、58(IH, d, J=l
、5Hz)6 、02 ( lfl, dd 、 J
=6.5 and 16Hz )7、21(IH,dd
,J =1and16Hz)7、52(2H, d,
J=3.5Hz)7、52(2H, d, J =g.
51iz)7 、62(2H, d, J =g 、5
Hz )8、21(6H, d, J=3.5Hz)5
、6−シス異性体 I几+n?g’ ” (u「’ ) : 17 8
4 e 17 4 0 (sh) * ’ 17 0
2 。 1610、 1524. 1442. 1B49。 1815、 1250. 1168. 1015。 965、 850 b) 2−( 2−( 4−( 1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピペリジニル)エチニル)−6
−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)ペネム−8−カルボン酸−p−ニトロベンジルエ
ステルの5。 6−トランス異性体tso+vをテトラヒドロフラン7
−にとかし、更にエタノール1mg、0、025 M−
リン酸緩衝液( pH6.8 ) 8 wtを加え、5
%パラジウム−炭素500+19を用いて常圧水素下1
時間攪拌した。反応終了後触媒をP去し、触媒を水洗後
、ろ液、洗液を合わせ5〜10−まで減圧上濃縮し、M
CI−GEL・CHP−20P 20−を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、15Xメタノール−水で溶
出するフラクシ習ンを集め凍結乾燥を行い、無色を末の
2−(2−(4−ピペリジニル)エチニル)−6−(1
−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸の5.6
−トランス異性体を得た。 IR KBrCcWl−’) : 1760.1580
.1158ax UVλ忠g nm : 260.88ONMRδ(D2
0) : 1.21(8u、tl、、T =QHg)
8.75(IH,dd、 J==l 、5and5H1
f)4.16(lfl、 quintet、 J=6H
j)5.47(IH,d、 J=1.5H*)5、g6
(IH,dd、 J =5and 16Hj)シ フ、15(IH,d、 J=16H4)c) 2−、
(2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジニル)エチニル)=6−(1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8−
カルボン酸p−ニトロベンジルエステルの6位1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル基の立体
構造の異なる誘導体(エリスロ体)は1−(ジーP−ア
ニシルメチル)−8−ヒドロキシエチル−4−ア士トキ
シー2−7ゼチジノシの8位・ヒドロキシエチル基の水
酸基の立体構造がスレオ体、エリスロ体約1=1の混合
物から導いた8−(1−p−二トロベシジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル−4−(2−(4−(1−p−二
トロペンジルオキシカルボニル)ピペリジニル)エチニ
ル)カルボニルチオ−1−p−ニトロペンジルオキシヵ
ルポニルホスポラニリデンメチル−2−アゼチジノンを
前述の如く、閉環後シリカゲルクロマトにて分離するこ
とにより得た。 IR児L8Ctrtr ’ ) : 1790 e 1
745(”h)、1705−1610、1525.14
40.1850゜1B18.1250.1178.11
40゜1016、858 NMAδ(CDCzs ) : 1.45(8H,d、
J =6.5Hz )F3.9B(IH,dd、 J
=l、5and 4Hz )5.14(2H,8)、
5.19(2H98)5.86(IH,d、 J=14
H1)5.86(IH,d、 J =1.5Hz)5.
95(IH,dd、 J=6.5and 15′Eh)
7.21(IH,d、 J=15Hす 7−42(2H,d、 J =3.5flz)7.45
(2H,d、 J =8.5H7)7.54(2H,d
、 J=3.5Hz)8−18(6H,d、 J=3.
5Hz)実施例5 a) 4−(4−(I P−ニトロベシジルオキシ
カルボニルビペリジニル)チオ)チオカルボニルチオ−
1−p−二トロベンジルオキシ力ルポニルフォスフォラ
ニリデンメチル−2−アゼチジノン1.68Fを0−キ
シレン548−に溶解させ、触媒量のP−ハイドロキノ
ンを加え、窒素気流r4.5時間還流させ、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、2−(4−(1−p
−二トロベンジルオキシ力ルポニルビペリジニル)チオ
)ペネム−3−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル
を得た。 、Rcsctm −t 。 m、xCcIIK) 、 1790.169g、160
8.1522゜1848、1g25.1250.119
2゜110 mδ(ODCzs) : 1.87−2−48(4H,
m)2.88−4.87(7H,m) 5.28(2H,s)、5.28(IH,d。 J=14H2)、5.46(IH,;、J =14ti
z)5.75(IH,aa、 J =2and4Hz)
7−58(2H,d、 J =8Hz)7−64(2H
,d、 J =8Hz)8.28(4H,d、 J =
8HQ b) 2−(4−(1−p−ニトロベシジルオキシカ
ルボニルビペリジニル)チオ)ペネム−8−カルボン酸
p−ニトロベンジルエステル15011vをテトラヒド
ロフラン7−にとかし、更にエタノールlsd、 0.
025M−リン酸轡衝液(pH6・8)10−を加え、
6Xパラジウム−炭素250キを用いて常圧水素下1時
間攪拌した。反応終了後触媒を炉去し、触媒を水洗後、
P液、洗液を合わせ、5〜10dまで減圧F濃縮t、、
MCI−GEL CUP−20P 10−を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、10%メタノール−水で
溶出するフラクシッンを集め、凍結乾燥を行い、無色粉
末の2−(4−ピペリジニル)チオペネム−8−カルボ
ン酸を得た。 Br IR−s : 1762.1620.1860.12
70aX Qn UV A=g nm : 25(L818以下同様にし
て各々対応するホスホラン誘導体から以下の化合物を得
た。 なお、閉環工程の反応溶媒は、表中に記述の反応温度に
準じ、ベンゼン、トルエン、キシレン、オルトキシレン
等から選択して用いた。 実施例44 2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸p−ニ
トロベンジルエステル168’9を乾燥塩イヒメチレン
4−に浴解し、トリエチルアミン60qを加え、次に水
冷下メトキシアセチルクロリド0.05mを加え窒素気
流下1時間攪拌し、塩化メチレンで希刺し水、重曹水、
水で洗浄し芒硝乾燥後俗媒留去、残渣を薄層クロマトグ
ラフィにて精製し、2−メトキシアセトキシメチル−ペ
ネム−8−カルボン酸P−ニトロベンジルエステルを得
た。 IBfilm −t mHl (cWI) : 1780.1725.160
4.15F[)。 1515、 86O NMRδ(CDOzす: 8.48(8H# S)8.
62(IH,dd、 J=2and1711z )9.
79(IH,dd、 J =4and17Hz )4.
10(2B、s)、5.82(2tl、F)5.72(
IH,dd、 J=2and4Hz )7.65(2H
,d、 J =8.5Hz)8.25C2n、 d、
J =g、5Hz )実施例45 2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸p−ニ
トロベンジルエステル150’FとN−p−二トロベン
ジルオキシ力ルポニルフェニルグリシシ−15219を
乾燥テトラヒト077 ン15 ml f(浴解し、ジ
シクロへキシルカルボジイミド(i)C!0)120W
qを加、IL、菫素気流ド室温で80時間攪拌後、不溶
物を戸去しP液を濃縮。残渣を薄層クロマトグラフィー
t(て11111.2−N−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニルフェニルグリシルオキシメチル−ペネム−8
−カルボン酸−p−ニトロベンジルエステルヲ得り。 IB S:HCLm (♂’) : 8440:噌79
5.1725.1606゜1520.1B50.181
9.1162゜1058. 906 NMRδ(CDcts ) : B 、51(In、
dd、 J=2and 16.5tlz )L72(I
L aa、、r =33,5and16.5Llz)5
.17(2M、す、5.41(2H,fi)、7.88
(5H,り、7−55(211,d、 J=9Hz )
8、17(4fi、 d、 J =9Hz )実施例4
6 グリコール酸、7604とトリエチルアミン1.1Fの
乾燥テトラヒドロフラン溶液にp−ニトロベンジルクロ
ロホルメー) 2.26 Fを加え、室温1時間攪拌後
酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄、芒硝乾燥
し、溶媒留去後、p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ酢酸を得た。次いで水晶800qを乾燥酢酸エチ
ル7.5−にとかし次に1.1−ジクロロジメチルエー
テル1−を加え、5時間還流後、溶媒留去して、p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシアセチルクロリド
を得た。これを、2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−
カルボン酸−p−ニトロベンジルエステル(168q)
とトリエチルアミン0.1−の乾燥塩化メチレン溶[1
0−に氷冷F加え、以下実施例44と同様の処理により
2−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシアセト
キシメチル−ペネム−8−カルボ>H−p−ニトロベン
ジルエステルヲ4 y、=。 IR費¥″′(副−’) : 1790.1752.1
705.1600゜1519、1842.1B12.1
277゜1260.1178.902 NMRδ(ODcts ) : 8.64 (IH,d
d 、 J =2and ts、snz )B 、B2
(IH,dd、 J =4andl(3,5Hz )4
.70(2H,8)、5.80(4H,S)、5.67
(IH,dd、 J =2and4Hz)、7.52(
2H,d、 J=gHz )、7.57 (2H,d
、 J=9H2)、8 、17(4H,d、 J =g
Hz )実施例47 β−アラニン1.14fと4N−水酸化ナトリウム水溶
液7.8−からなる溶液に氷冷ドP−ニトロベンジルク
ロロホルメート3gのジオキサン(8−)溶液を加え、
1時間攪拌後不溶物をF去、F液を塩酸で中和し、生じ
た結果を集め、N−p−二トロペンジルオキシカルボニ
ルーβ−アラニンを得1こ。水晶(800W)を実施例
54に記載の方法と同様の方法により酸クロリドに変換
後2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸−P
−ニトロベンジルと反応させ、2−(2−N−p−二ト
ロベシジルオキシカルボニルアミノプロピオニル)オキ
シメチル−ペネム−8−カルボンta−p−ニトロベン
ジルエステルを得た。 IR!、’、’: CcII4’ ) : 8880s
1782.1710.1602゜1575.1512
.1g41.1062゜1000.845 NMRδ((3DcAs) : 2.58(2H,t、
J=6[z)、8.44(2R,t、 J=6i1z
)、8.60(lji、 dd、 J =2awxl
1(311z )、8.78(IH,dd、 J =4
Bnd 15Hz)、5.18(in、d、J=14H
z)、5.16(2kL、1り、5.21(IH,d、
J=13Hz)5.41(IH,d、 J=l13H
z)、5.44(LH,d、J=14Hz)、5.64
(tH,act、 J =2and4Hz)、7.44
(2H,d、J=9Hz)、 7.55(2に、 d、 J =9jiz)、8−15
(4L d、 J =9tLz )実施例48 アセトキシ酢酸80011Iを、実施例54に記載の方
法と同様の方法により酸クロリドに交換後、2−ヒドロ
キシメチル−ペネム−8−カルボン酸−p−二トロベン
ジルエステルと反応させ、2−アセトキシアセトキシメ
チ7t、−ペネム−8−カルボン酸−P−ニトロベンジ
ルエステルヲ得り。 IR,44’、” (5−”) : 1780. ty
ao、 1600.1575゜1515、84O NMRJ(CDCza) : 2.t7(8L s)8
.65(lli、 dd、 J=2andl 6i1z
)8.82(IL aa、 J =4and16)1x
)4−65(2,a、s)、5.21 (IH,d、
J =14m)5.27(1)i、 d、 J=18M
Z)5.44(lli、 d、 J=18fiZ)5.
56(lH,d、 J=14Hz)5.74(tH,c
ta、 J =2and4Hz)7.62(211,d
、 J=8.5Hz )8.22(2]11. d、
J=8,51iz)実施例49 2−メトキシアセトキシメチル−ペネム−8−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステル65■を酢酸エチル4.
5−にとかし、これに水2dを加え、5%パラジウム−
炭素120〜を用いて常圧水素下1時間攪拌した。反応
路I後触媒を炉去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わ
せ、これに重gso’xqを加え、水層を約2−まで濃
縮しバイオゲルp−2(10−)を用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、水で溶出したフラクシロンを集め
、凍結乾燥ヲ行い、無色粉末の2−メトキシアセトキシ
メチル−ペネム−8−カルボン酸ナトリウム塩を得た。 IHメ、(ffi”) : 1788.1740−15
80.1220αλWニジnm : 2551808 実施例50 前述の実施例と同様に対応する原料化合物から以下の化
合物を得た。 実施例51 2−(4−カルボニルフェニル)−ペネム−8−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルエステル500qを乾燥テトラ
ヒドロフラン1〇−にとかし、これにカルボニルジイミ
ダゾ−Jし210”fを加え、室温下6時間攪拌。これ
に2−(2−アミノエチル)ピリジン215wIIを加
え、更に室温で8時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水
洗、芒硝乾燥後溶媒留去。残渣を薄層クロマトにて精製
し、2−(4−(2−ピリジルエチルアミノ)カルボニ
ルフェニル)−ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベン
ジルエステルを得た。 IR瀧1’(cm−1) : 8850.1795.1
712.1642゜1520、1B45.1278.1
18ONMRδ(CDC4s ) : 8 、10(2
ft、 t 、 J=6Hz )5.08(IH,d、
J=14Hz )5.25(lfi、 d、 J=]
4Hz)5.80(In、m)、8.51(IH,m)
実施例52 ( a)オキザリルクロリド(0,5tIIl)の乾燥環化
メチレン(80d)液に窒素気流下、−50〜−60℃
でジメチルスルホキシド(0,85−)を滴下、10分
後、2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸P
−ニトロベンジルエステルの乾燥塩化メチレン(80m
)液を滴下し、16分攪拌。次にトリエチルアミン(8
,5m )を滴下し、更に15分攪拌。 氷水で希釈し、エーテル抽出。エーテル層を希塩酸水洗
、水洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、2−ホルミル−ペネ
ム−8−カルボン酸p−二トロベンジルエステルを得f
こ。 IRR?¥”(tM−’): 1800.1720.1
665.1520゜1850.1B12.1050.9
08WMRδ(ODCzs) : 8.78(IH,d
d、 J=2and17Hz)23、g5(in、 d
d、 J =−4and1711z)5.87(lfi
、 d、 J=1411Z)5.44(IL d、 J
=14Hz )5.78(IH,dd、 J =2a
nd4H17,68(2fi、 d、 J==3.5H
z)8.28(2H,d、 J ==3.5Hz)10
.41(Ifl、 8) b’) 上述の2−ホルミル−ペネム−8−カルポジ
#p−ニトロベンジルエステルとp−ニトロベンジルオ
キシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン2.2
fを乾燥テトラヒドロフラン(200m)中で15分間
還流し、冷却後溶媒留去。残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、2−(2−(p−5トロベ〉ジルオキシカル
ボニル)エチニル)−ペネム−8−カルボンHp−ニト
ロベンジルエステルを得た。 IR謬、rn (♂’) : 1785.1720.1
600.1520゜1840、1068.1008.8
45WMRδ(CDC1s) : 8.68(IH,d
d、 J =2andlQflz)8.80 (IH,
dd、 J=8.5and16Hz)5.28(2H,
s ) 5.67(IH,dd、 J =2and8.5ffz
)6.08(IH,d、 J =16iiZ)8−1
7(4H0d、 J =9Hz )(S) 2−(2
−(p−ニトロベシジルオキシ力ルボニル)エチニル)
−ペネム−8−カルボン酸−p−ニトロベンジルエステ
ル(140W)の酢酸エチル(6m)溶液に596パラ
ジウム炭素260qを加え、更に酢酸エチル10+dと
水5f!11を加えて常圧水素ド1時間攪拌、触媒をP
去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わせ、これに2.
5倍モルの重曹を加え、水層を6−まで濃縮し、バイオ
ゲルp−2(80,d)を用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、水で溶出するフラクシッンを集め、凍結乾
燥を行い無色の粉末状の2−(2−カルボキシエチニル
)ペネム−8〜カルホン酸ナトリウム塩を得た。 αλM:♀nm : 255.888 参考例1 ジ−p−アユシルメチルアミン(10g)とn−ブチル
グリオキシレート(7,81)からトルエン共沸脱水に
よりシラI塩基を作りソノトルエン溶液(約eoov)
に、トリエチルアミン(6,2F )を加え、塩化クロ
トノイル(5,1F )をトルエン(25−)に溶解し
た液を70℃で約1時間かけて滴下し、そのまま2時間
攪拌した。冷却後、水洗、2N−塩酸洗い、重ソウ水洗
い、水洗、芒硝乾燥、濃縮後、シリカゲルクロマトによ
?) 1− (シーP−アニシルメチル)−8−エチニ
ル−4−D−ブチルカルボキシル−2−アゼチジノンを
得た。 IH晃Cts (♂’) : 1758.1615.1
252.1180゜1080、980.825 NMRδ(ODOti ) : 0.87(8H,br
、 t、 J=6)1−0〜1.7(4H,m)、8.
78(6H,8)5−1〜5.8(8H,m)、5.7
7(IH,s)参考例2 n−ブチルエステル誘導体(0,51り全lN−NaO
H水溶液(1,2d )−テトラヒドロフラン(15f
nt)−メタノール(15m)に溶かし、2時間室温で
攪拌した。2N−tlJ酸(0,7m )を加え、約1
74に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で再
抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にもどし、
エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により1−(
ジ−p−アユシルメチル)−8−二テニルー4−カルボ
キシルー2−アゼチジオンを得た。 IR鼻”(cM−’) : 1758.1612.12
97.1245゜1170.1109.1027.82
8NMl’Lδ((3LXEzs) : 8.80(6
H,8)、5.1〜5.9(8H,m’)、5.88(
1111,11)、8.64(Iff、8)参考例3 カルホン酸誘導体(1,51)をジメチルホルムアミド
(7,5m )に溶解後、酢酸カリ(o、s y )を
加え、室温攪拌下、四酢酸鉛(2,17g)を数回に分
けて加え、1時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマ
トにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−エチ
ニル−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 IR!”j”(cfn”) : 1760.1608.
1298.1240゜1174.1024.974.9
28 NMRδ(CDCts): 1.90(8H,り、8.
79(6H,S)、5.74(IH,br、 s)、5
.91(111,8)参考例4 エチニル誘導体(8,8ON)をテトラヒドロフラン(
10++d)に溶解し、水(4ml )と酢酸第二水銀
(8,21)を加え、室温で1時間攪拌後、lN−Na
OH水(9wt)を0℃で加え水素化ホウ素ナトリウム
(0,4II )をlN−NaOH水(2m)に溶解し
た液を滴下し、同温度で5〜6分間攪拌後、希塩酸で中
和し、エーテルを加え、セライト濾過した。エーテル抽
出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカ
ゲルクロマトにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)
−8−(1−ヒドロキシエチル)−4−アセトキシ−2
−アゼチジノンを得た。 1晃¥″S(♂1) : 1752.1608.185
7.1802゜1242.1174.1028. 95
8NMRδ(OIX3za ) : 1.25(8H,
d、 J=7)1.90(8fi、 8) 8.07(IH,br、 d、 J =6.5)8.7
8(611,11)、5.88(IK、 8)5.88
(IH,br、 s) 参考例5 ヒドロキシエチル誘導体(5,8f/ )ヲジクロロメ
タン(18td)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジ
ン(1,98N)を加え、p−ニトロベンジルクロロホ
ーメート(8,51)をジクロロメタンC9td’)に
溶解した液を滴下後、室温で一晩攪拌した。水洗、希塩
酸洗い、水洗、芒硝乾燥、#!媒留去、シリカゲルクロ
マトにより、1−(ジーP−アニシルメチル)−g−(
t−p−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 IR!W−CcrR−” ) : 1770(shou
lder )、 1740.161(L1588、10
20.850.818.785NMRδ(CDczs
) : 1.42(JIIfI、d、 J=6)、1.
85(8H,11)、8.28(IH,br、 d、
J=6)、5.22(2H,11)、5.87(IH,
11)、6−11(IIi、 br、 s) 参考例6 N−(ジ−p−アユシルメチル)S導体(6,06f)
を10%H2O−ア士トニトリル(90d)に溶解し、
セリツク・アンモニウム ナイトレイト(oerio
ammonium n1trate。 12.1 F )を室温で1時間をかけて数回に分けて
加え、更に80分間攪拌した。水を加え酢酸エチル抽出
、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトによ
り8−(1−p−二トロペンジルオ算ジカルボニルオキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た
。 IR!v1m(m−’) : 1774.1745.1
60L 151L1844.1258.1029.84
8褐倶δ(ODOzs) : 1−45(8H,d、J
=e6)、2.09(8H,8)、8.87(IH,b
r、 d、 J =(3,b)、5.87(IH,br
、 s)、6.96(IH,br、 s)参考例7 カルボン酸誘導体(dt体)(10,24F)(7)塩
化メチレン(45d)IIi液に、ジメチルホルムアミ
ド(1滴)、オキザリルクロリド(4,25f )の塩
化メチレン(5−)溶液を室温で20分間滴下した。同
渥度で1.5時間攪拌後、溶媒留去した。残渣を塩化メ
チレン(80m)に溶解し、1− (−)−メントール
(4,59f)、4−ジメチルアミノピリジン(8,5
81)の塩化メチレン(80111/)溶液に、水冷下
滴下し、2時間攪拌した。反応液を2N−塩酸、飽和重
曹水で洗浄し、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去した。得られ
た残渣にメタノールを加えて、加熱溶解後、冷却するこ
とにより、カルボン酸誘導体(dt体)の1−(−)−
メントールエステル体(2つの異性体比的1:1)の結
晶(mp、96〜97℃)を得た。 上述の結晶をメタノール(400mlりに加熱溶解し、
〜−5℃に冷却後、析出結晶をP取することにより、(
81!、4R)−1−(ジ−p−アユシルメチル)−8
−エチニル−4−1−[−1−メンチルカルボキシル−
2−アゼチジノンが得られた。メタノールで再結晶する
ことにより純品(mp、114〜115℃、比旋光度〔
α]、 +20.2°(C!=0.26、(3fiC
AI))を得た。 まTコ上述の2つの異性体比が約1:1のt−(−)−
メントールエステル体は、高速液体クロマトグラフィー
(カラム: Lichrosorb8I−60、溶lK
1.5Xイアプロパノールーn−ヘキサン)によっても
分離可能であった。 (88,4R)−1−(ジ−p−アユシルメチル)−8
−エチニル−4−メンチルカルボキシル−2−アゼチジ
ノンを〔参考例2〕で述べた方法と同様にして、エステ
ル基を加水分解し、(88,4R)−1−(ジ−p−ア
ユシルメチル)−8−エチニル−4−カルボキシル−2
−アゼチジノン(比旋光度〔α〕:、Q′c+68.8
°(0= 0−12. (51Cts ) ) ヲ得た
。 参考例8 エチニル誘導体〜(1,01>をテトラヒドロフラン(
8,8m )に溶解し、水(2,0g/ )と、酢酸第
二水銀(0,9f )を加え、8時間加熱還流した。I
N −NaOH水(7−2=++/)を0℃で加え、
水素化ホウ素ナトリウム(0・1p)をlN−NaOH
水(1−)に溶解しTこ液を滴下し、同温度で5〜6分
間攪拌後、6N−HOlで中和し、エーテルを加えてセ
ライト濾過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、芒硝
乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマト番こより、1−(
ジ−p−アユシルメチル)8−(1−ヒドロキシエチル
)−4−カルボキシル−2−アゼチジノン(0,85f
l )を得た。 IRNuJ” (z−”) : 8250.1750.
1728.1515゜ax 1805.1250.11’17.1080゜85 NMRδ(CDOzt) : 1.22(8H,d、
J=6Hz)、8.18(IH,m)、8.72(6f
t、 11)、4.10(IH,d、 J =2Hz)
、5.75(1f[、り また光学活性な(8,5’、4B)−1−(ジ−p−ア
ユシルメチル)−8−エチニル−4−カルボキシル−2
−アゼチジノンを用いることにより同様にして、(8s
、4K)−1−(ジ−p−アユシルメチル) −a −
((R) −1−ヒドロキシエチル)−4−カルボキシ
ル−2−アゼチジノン(比旋光度〔a]v′c+22.
o。 (c=o、t4CHCts ) ) e fl タ。 参考例9 加え、40℃に加温攪拌下、西酢酸給(5,8fI)を
数回に分けて加えた。1時間攪拌後、エチレングリコー
ルを加えて反応を停止し、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカ
ゲルクロマトにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)
−8−(1−ヒドロキシエチル)−4−アーケトキシー
2−アゼチジノン(8,08ダ)を得た。 IR’賀Ls(♂”) : 1752.1857.18
02.1242゜1174.1028.958 NMRδ(CDCts ) : 1.26(8H,d、
J=6.5)(z)、1.90(8H,す、 8 、07 (IH,broad d J=6.5Hz
)、8.78(6H,S)、4.07(IH,m)、
5.88(In、 broad s )、5 a 88
(IH,broad s )、また光学活性な(8J
、4R)−1−(ジ〜p−アニシルメチル) −8−(
(R) −1−ヒドロキシエチル)−4−カルボキシル
−2−アゼチジノンを用いることにより、同様にして、
(8L4R)−1−(ジーP−アニシルメチル)−8−
((R)−1−ヒドロキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノン(比旋光度[α]、 + 26.0
°(C= 0−04. CtIC!zs))を得た。 さらに、上述の光学活性アセトキシ−誘導体を用いて、
〔参考例5〕、〔参考例6〕の反応を順次行うことによ
り、(83,4R)−1−(ジ−p−アユシルメチル)
−8−CC凡)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−ア虫トキシー2−アゼチジノ
ン(比旋光度〔0片”+40.5°(c=o、as。 CHCLm ) )を経て、(8J、 4R) −8−
((R)−1−二トロペンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−7セトキシー2−アゼチジ” (比旋光
度[α]p” + 86−6°(C!= 0.09゜C
)lcts ) )を得1こ。 参考例10 1−(ジ−p−アユシルメチル)−3−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン(0,
40f/ )をア老トン(51m/)に溶解し、ジョー
ンズ試薬(〜1m)を室温で滴下後、10分攪拌した。 水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
後シリカゲルクロマトで精製し、1−(ジ−p−アユシ
ルメチル)−8−ア十チルー4−アセトキシー2−アゼ
チジノンを得た。 IR謬、” (ffi−”) : t7so、 teo
s、 1580e 1508゜1850、1800.1
170.1110゜1020、815 躯δ(ODcza) : 1.88(8H,l+)、2
.25(8H,8)、8.75(6H,s)、4.10
(IH,dJ=1.5Hz)、5=78(LH,す、6
.12(IH,dJ=1.5Hz) 参考例11 1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−アセチル−4−
アセトキシ−2−アゼチジノン(897■)ヲイソプロ
ビルアルコール(6ゴ)に溶かし、水素化硼素ナトリウ
ム(88去することによって、1−(ジ−p−アユシル
メチル)−8−(1−ヒドロキシエチル)−4−アセト
キシ−2−アゼチジノンのヒドロキシエチル基の2つの
立体異性体約1=1の混合物として得た。 NMRδ(CT)czm) : 8.10(1/2H,
d J=6.611z)8.16(1/21(、dJ=
4.4)IZ)他のNMRにおけるピーク、 あるいはIRスペクトルは 〔参考例4〕で得られるもの と類似。 参考例12 8−(1−p−二トロペンジルオ岑ジカルボニルオキシ
エチル)−4−アナトキシー2−アゼチジノン15.O
fのジオキサン56tltの溶液に窒素気流F、チオ酢
酸8.241のジオキサン8−一水21.5dの溶液と
IN−水酸化ナト・リウム水溶液42.611atより
調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液を0℃〜10℃で滴
下し、0℃で16分間攪拌し、反応故に氷冷した塩化メ
チレンを加え、塩化メチレン層を分液し、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去し、残液をシリカゲルクロマト精製シ、8
−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−アセチルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IR謬、−(crn−’ ) : 1740.169g
、 1615.1525゜1454、188B、 12
60.1180゜11B8.1056.1017.96
0.852mδ(ODC!78 ) : 1.42(8
H,d、 J=6Hz)、2.02(8H,S)、 8.87(IH,dd、 J=2.2and6.5Hz
)、5.28(2H,S) 参考例13 s−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−アセチルチオ−2−アゼチジノン9.8
7fとp−ニトロベンジルグリオキサレート6.141
を乾燥ベンゼン800−中4時間還流し、溶媒留去し残
渣を乾燥テトラヒドロフラン858−に溶解させ、これ
に2.6−ルチジン10.821を加え、さらに窒素気
流下−10℃〜−15℃で塩化チオニル10.981を
滴下し、同温度で20分間攪拌し、反応液をv5過し、
P液を溶媒留去、残渣を乾燥ジオキサン884−に溶解
させ、これに2.6−ルチジン6.56gとトリフェニ
ルフォスフイン17.66fをmt、窒素気流下55℃
〜65℃で20時間攪拌し、室温で溶媒留去し、残渣に
塩化メチレンを加え、IN−塩酸水洗、水洗、芒硝乾燥
、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製シ、a−
(t−p−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−4−アセチルチオ−1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニルフオスフオラリリデンメチル−2−アセチ
ジ/>を得た。 1518.1486.1B17.1858゜1258.
1202.1168.1102゜1079、 842 参考例14 8−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン(
2,41)とトリフルオロ酢酸銀(0,711)を塩化
メチレン(2〇−)に溶かし、メタノール(nov)と
1.5−ジアザビシクロ[5,4,01ウシデセン−5
(0・49g)を加え、室温で6時間攪拌後、溶媒を留
去した。メタノールを加え冷却し、得られる結晶を炉取
することにより、銀8−(1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−1−(1−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチ
ル−2−アゼチジノン−4−チオレートを得た。 IR::(4−’) : 1746.1620(sh)
、 1608.1518゜1487.188g、[54
,1102,845また、 で表わされる銀8−1−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アゼチジノン−4−チオレートも上述に準じた方法
により対応するアセチル誘導体から製造することができ
た。あるいは、特開111s56−25110に記載の
方法によってもこれらの銀塩を得ることが出来た。 参考例16 銀−8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルフォスフォラニリデンメチル−2−アゼチジノン−4
−チオレート890”Wを乾燥塩化メチレン24−に溶
解させ、4−ジメチルアミノピリジン244■を加え、
窒素気流下β−(4−(1−pニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリド0.529
f・の乾燥塩化メチレジ4−の溶液を室温で滴下し、同
温度で80分間攪拌反応液をセライト濾過し、P液をI
N−塩酸水洗、水洗、炭酸水素ナトリウム水洗、水洗し
、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマト精
製シ、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−4−(1−(4−(1−P−二トロペ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)エチニル)カル
ボニルチオ−1−(P−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルフォスフォラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得
た。 IIL冨”(I;’) : 1746.16g0.16
16.1600゜1512.1480.1820.12
45゜110G、1005. 888 なお、β−(4−(1−p−二トロベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリドは以下の如く
対応するカルボン酸誘導体から導いた。 β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)ピペリジニルアクリル酸501岬を乾燥ベンゼン5−
にとかし、極少量のジメチルホルムアミドを加え、塩化
チオニル1.0’llを滴下した後、5時間還流。反応
液を減圧上濃縮し、残渣を8回ペンセンで共沸して、未
反応の塩化チオニルを除去し、減圧乾燥後精製すること
なく、上述の反応に用いた。 以下参考例15で述べた方法と同様の方法で各々対応す
る銀塩、カルボン酸誘導体の活性無水物誘導体から以下
の化合物を得た。 なお、カルボン酸誘導体が酸クロリドへの誘導は参考例
15中で述べた方法に準じ、塩化チオニルあるいはオキ
ザリルクロリドを用いることにより達成した。 表中のPNBはp−ニトロベンジル基を示す。 参考例80 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−アセトキシ−2ンジルオキシカルボニル
ビペリジニル−4−チオ酢酸2.261のジオキサン(
18g)溶液とIN−苛性ソーダ水溶液7−とから調製
したナトリウム塩のジオキサン−水混合溶液を滴下し、
同温度で10分間攪拌、反応液に塩化メチレンを加え、
水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲル□クロ
マト精製し、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)−4−(4−(1−p −二トロ
ベシジルオキシカルボニルビベリジニル)−メチル)カ
ルボニルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IR瀝¥”(cm−’、) : 1775.1750(
!ih)、 1685゜1608、1520.1485
.1B46゜1260.1127.1012.848N
MRδ(ODCAs ) : 1−48(8H,d、
J ==5Hz )、8.89 (tH,dd 、 J
= 2and5 、5Hz )、5.21(2H,II
I)、5.27(2H,11)なおここで用いた4−(
1−p−二トロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル−チオ酢酸は以下の方法で対応するカルボン酸誘導体
から導いた。 4−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニル)−ピ
ペリジニル酢酸を乾燥塩化メチレン70−にとかし、ト
リエチルアミン1.07−を加え、水冷下にクロルギ酸
エチル0.74−を加え、−15℃に冷却。硫化水素ガ
スを45分吹き込んだ後、窒素の吹き込みを1時間行い
、2N−硫酸4−を加え、16分攪拌後、塩水洗浄、芒
硝乾燥し、溶媒留去して得、そのまま精製することなく
、上述の反応に用いた。 11c fil−♂’) : 2550.1688.1
602.1510゜aX 1840、1270.12B2.1200゜1122、
840 なお、以下の参考例で用いたチオカルボン、酸も上述の
方法に準じ対応するカルボン酸から酸クロリドあるいは
クロルギ酸エチルとの混合酸無水物等の活性酸無水物を
経る方法を用いることにより各々チオカルボン酸誘導体
へ導いた。 参考例81 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4〜(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジニリデンメチル)カルボニルチオ
−2−アゼチジノンは、参考例80と同様にして、8−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル)−
4−アセトキシ−2−フゼチジノンと1−p−二トロベ
ンジルオキシヵルボニルビペリジニリデンメチルチオヵ
ルボン酸(IR息’y (m−1) : 2550.1
686.1842.1222.1105)のナトリウム
塩から得た。 I RF、’¥” i” ) : 1775 + 17
50 (” h)−1685−1610、1520,1
480,1B40゜1255、1g00.1105.1
085゜75 NMRδCCT)C1s ) : 1−44(8H,d
、 J =6Hz )、5.26(4H,8)、5.9
8(IH,bs)、7−58 (4H,d 、 J=9
Hz )、8 、19(4H,d、 J−9H2)参考
例82 3〜(1−p−二トロベンジルオキシ力ルボニルエチル
)−4−(4−CP−二トロペンジルオキシカルボニル
)アミノメチルフェニル)カルボニルチオ−2−アゼチ
ジノンは参考例80と同様にして8−(1−p−二トロ
ベンジルオキシ力ルポニルエチル)−4−アセトキシ−
2−7ゼチジノンと、4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アミノメチルチオ安息香酸のナトリウ
ム塩から得た。 IRシX (m−”) : 176G、 1720.1
664.1606゜1520、1845.1260.1
215゜117g、 1045.1014.908.8
5ONMRδ(CDCtす: 1.49(8fi、 d
、 J =6.2H2)、8.47(LH,dd、 J
=2.2and6−4Hz)、5−24(4H,bs)
、 5.44(IH,4,J=2JHz )以下参考例80
と同様にして4−アセトキシ−2−アゼチジノンと各々
対応するチオカルボン酸のナトリウム塩から以下の化合
物を得た。 チオ、表中のPNBはp−ニトロベンジル基を示す。 参考例46 1−p−二トロベンジルオキシカルボニル−4−メルカ
プトメチルピペリジン8.62 yを乾燥エタノール8
5mに溶解させ、アルゴン気流下水酸化カリウム0.6
8 flの乾燥エタノール6.8−の溶液を0〜6℃で
滴下し、同温度で80分攪拌し二硫化炭素1.8Ofを
室温で加え、同温度で8時間攪拌、反応液を氷冷し、水
18−を加え、仁の溶液を8−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノン4.17Fのジオキサン14−の溶液
にアルゴン気流下15℃で滴下し、同温度で80分攪拌
し、反応液に塩化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、
溶媒留去、残液をシリカゲルクロマト精製し、8−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチル
−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペリジニル)メチルチオ)チオカルボニルチオ−2
−アゼチジノンを得た。 ■R1蓼(m−1) : 177G(!Ih)、 17
50.1680.1600゜1510、1485.18
40.1245゜1108.1055.845 NMRδ(CDctす: l 、5Q(gH,d、 J
=(5Hz )、5.20(2H,fi)、5.28(
2H,8)、5.61(in、 d、 J=2.6Hz
)(88,4R)−8−((R)−1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ
−アゼチジン−2−オンから上述と同様の処理で(88
,4B)−8−((R) −1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)4−(4−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルピペリジニル)−メチル
チオ)−チオカルボニルチオ−2−アゼチジノンを得た
。 比旋光度(alD+101.2°(c=o、se、 C
HCLtI)同様にして、 (88,4R)−8−((R)−1−p−二トロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノンから、(88,4R)−8−((R)
−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル4−[4−(1−p−ニトロベンジルオキシピペリジ
ニル)−チオクーチオカルボニルチオ−2−アゼチジノ
ンを得た。 比旋光度[a1D+118.5°( C! = 0 、
75, OHOzs )( IR,NMRは上述の化合
物のそれと一致)参考例48 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル
)−4−(8−p−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ−2.2−ジメチル−プロピルチオ)チオカルボニ
ルチオ−2−7ゼチジノンは参考例46と同様にして、
8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル
)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンと8−p−二ト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ−2.2−ジメチル
−プロパンチオールより誘導したトリチオカーボネート
より得た。 111L溺?′8(i” ) : 178 G − 1
785 − 1610 − 1522 −1850、
1258. 1078 NMRδ(CDCzm) : 1.08(6H.8)
、1.45(8H.d。 J=5Hす、8.12(2f11. d. J=6、5
■す、8.42(211. I!I)、5、18(2H
, 1り、5.28(2H. 8)、5−61(IH,
d, J =2.2Hz)なお、原料トリチオカーボ
ネートカリウム塩は以下の方法によ.り得た。8−P−
二トロベンジルオキシカルボニルアミノ−2.2−ジメ
チルプロパンチオール4.05 1を乾燥エタノール7
2mにとかし、アルゴン気流中、水酸化カリウム840
qの乾燥エタノール( 8.4 m )溶液を水冷下に
滴下し、同温度で80分攪拌し、二硫化炭素2.28f
を加え、室温で8時間攪拌し、氷冷下に水27−を加え
、そのまま次の反応に用いた。 参考例49 t−p−二トロベンジルオキシカルボニル−4−メルカ
プトピペリジン2.761を乾燥エタノール59mgに
溶解させ、アルブン気流下水酸化カリウムo.+ry゛
の乾燥エタノール4、7−の溶液を0.75℃で滴下し
、同温度で80分攪拌し、二硫化炭素2.401を室温
で加え、同温度で8時間攪拌、反応液を氷冷し、水25
.4−を加え、この溶液を4,−アセトキシ−2−アゼ
チジノン1.20 1のジオキサン9、4−の溶液にア
ルゴン気流下室!で滴下し、同湿度で80分攪拌、反応
液に塩化.メチレンを加え、水′洗、ボウ硝乾燥、溶媒
留去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、4−(4−(
1−p−ニトロベンジルオキシカルポニルビヘリジニル
)−チオ)チオカルボニルチオ−2−7ゼチジノンを得
た。 IH調”(m−、 ”) : 8420. 1775,
1692. 1605。 1522、 1488. 1845. 1265。 1242、1062.1000. 817地Bδ(CD
Ctリ : 5m20(2kL, 8)、5.58(I
Ii。 dd, J=2.5and 5Hz)、7、45(2H
. d, J=9H冨)、8 − 17(2H, d,
− J=9Hz )以下、参考例46〜49と同様にし
て、4−アセドキシー2−アゼチジノンと各々対応する
メルカプタン誘導体より得られるトリチオカーボネート
カリウム塩から以下の化合物を得た。 なお、トリチオカーボネートカリウム塩は、参考例47
および49で述べた方法と同様の方法により対応するチ
オール誘導体から誘導し、そのものをそのままあるいは
単離後反応に用いた。 表中(7) P N Bはp−ニトロベンジル基を示す
。 参考e157と同様にして8−(1−P−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−
P−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジデンメ
チル)カルボニルチオ−2−アゼチジノンより8−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)
−4−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジデンメチル)カルボニルチオ−1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデシメチJ
レ−2−アゼチジノンを得た。 IR冨Al(♂1) : 176B、 162B、 1
602.14B8゜1842、1260.1165.1
105゜975、842 参考例69 参考例57と同様にして、8−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(P−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノメチルフェニ
ル)カルボニルチオ−2−アゼチジノンより8−(1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−
4−(4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノメチルフェニル)−カルボニルチオ−1−p−二ト
ロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデンメチルー
2−7ゼチジノンを得た。 IRrn”g’x Ctwr”’−’ ) m 17
50s 1720* 1660# 160L1518、
1482.1842.125B。 1170、1118 以下参考例67と同様にして各々対応する2−アゼチジ
ノン誘導体より以下の化合物を得た。 fi中、PNBはP−二トロベンジル基を示す。 ONBは0−ニトロベンジル基ヲ示す。 −1α 参考例7B 8−(1−P−ニトロベシジルオキシエチル)−4−(
4−(1−P−二トロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)メチルチオ)−) 1.081を乾燥ベンゼン
100−に溶解させ2時間還流し、溶媒留去、残液を乾
燥テトラヒドロフラン60−に溶解させ、2.6−ルチ
ジン1.5Ofを加え、窒素気流下塩化チオニル1.6
71を−10〜−15℃で滴下し、同温度で16分間攪
拌、反応液に塩化メチレンを加え、IN−塩酸水洗、水
洗を行ない、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣を乾燥テトラ
ヒドロフラン1.7−に溶解させ、さらにトリフェニル
フォスフイン2.70 f +溶J[t セ、アルゴン
封入下、室温で一夜放置後、反応液に塩化メチレンを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、
ボウ硝乾燥、溶媒留去、″残渣をシリカゲルクロマト精
製し、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−4−[4−(1−P−二トロベンジル
オキシカルボニルビペリジニル)メチルチオ)チオカル
ボニルチオ−1−(p−二トロベンジルオキシカルボニ
ルホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得た。 IN冨”(z−”) : 1748.1680.160
0.1505゜1428、188g、 1240.10
98゜86 同様にして、 (88,4B)−8−((R)−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−
P−二トロベンジルオキシ力ルポニルビペリジニル)−
メチルチオ)−チオカルボニルチオ−2−7ゼチジノン
から、(88,4R)−8−((R)−1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−
(1−p−二トロベンジルオキシカルボニルビペリジニ
ル)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−1−(1−
p−二トロペンジルオキシカルボニルトリフェニルホス
ホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α]、+74.8°(C= 0.825.
CHCzs)(IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例74 P−ニトロベンジルグリオキサレート・l水和物0・8
21を乾燥ベンゼンにより共沸脱水した後、これに乾燥
ベンゼン50−を加えた。この溶液に8−(1−p−二
トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル−4−[4
−(1−p−ニトロベンジルオキシピペリジニル)−チ
オ]−チオカルボニルチオー2−アゼチジノン2.88
flの乾燥ベンゼン5〇−の溶液を加え、2時間還流
し溶媒留去、残漬に乾燥テトラヒドロフラン68ttd
、2.6−ルチジン1.15 Fを加え、これに窒素気
流F塩化チオニル1.281を一15℃で加え同温度で
80分間攪拌し、反応液に塩化メチジ〉を加えIN−塩
酸水洗、水洗ボウ硝乾燥し、室温で溶媒留出し残渣に乾
燥−テトラヒドロフラシ1#6−を加え、さらにトリフ
ェニルホスフィン1.88fを加え溶解させ、アルゴン
封入下−夜放置後、反応液に塩化メチレンを加え飽和炭
酸水累ナトリウム水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留
出し残渣をシリカゲルクロマト精製し、8−(1−P−
ニトロヘンシルオキシカルボニルオキシエチル)−4−
C4−C1−P−二トロペンジルオキシカルボニルビペ
リジニル)−チオ〕−チオカルボニにチオ−1−(1−
P−二トロベンジルオキシカルボニル)トリフェニルホ
スホラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得た。 IR鼻”(m−”) : 1750.1690.160
8.1520゜14B5.1842.1250.110
5゜1070、1008 同様にして (88,4R)−8−((R)−1−P−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル−4−[4−(1−P
−ニトロベンジルオキシピペリジニル)−チオ〕−チオ
カルボニルチオー2−アゼチジノンから(88,4K)
−8−((R) −1−p−二トロペンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)−4−[4−(1−p−ニトロペ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チオクーチオ
カルボニルチオ−1−(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−トリフェニルホスホラニリデンメチル−
2−アゼチジノンを得た。 旋光度〔α]、+70.4°(C=0.82、c’1i
ctす(IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例75 4−(8−(p−二トロベジジルオキシカルボニル)ア
ミノ−2,2−ジメチルプロピルチオ)チオカルボニル
チオ8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ・ニル
オキシエチル)−1−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノンは参
考例78と同様の方法により、4−(8−(p−ニトロ
ヘンシルオキシカルボニルオキシエチル)−2−アゼチ
ジノンより得た。 IR県コニ (ffi ”) : 1755.
ta2s(sh)、 1612.1520゜14
42、18B0.1260.1110゜1078、85
0 参考例76 4−((1−アニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジル)チオ)チオカルボニルチオ−2−アゼチジノン1
.42fとp−ニトロベシジルグリオキサレートO,’
181を乾燥ベンゼン94−に溶解させ、2時間還流し
、溶媒留去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン42−に溶
解させ、2.6−ルチジン1.04Fを加え、窒素気流
下−10〜−15℃で城化チオニル1.151を滴下さ
せ、同温度で20分攪拌、反応液に塩化メチレンを加え
、IN−塩酸水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残
渣を乾燥テトラヒドロフラン1.2−に溶解さセ、サラ
にトリフエニJレフオスフィン1.69fを溶解さへ、
アルゴン封入下、室温で一夜放置後、反応液に塩化メチ
レジを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液流、水洗し
、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマト精
製し、4−((1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルビペリジニル)チオ)チオカルボニルチオ−1−P−
ニトロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデンメチ
ル−2−1ゼチジノンを得た。 lRcHOL”CaR−’) : 1758.1690
.1520.1485゜max 1B48.1272.1248.1107゜079 以下参考例76と同様にして各々対応する2−アゼチジ
ノン誘導体より以下の化合物を得た。 ■ 表中f’Nn5tp−二トロベンジル基を示す。 参考例84 4−(4−(p−メトキシベンジルオキシカルボニル)
−ベンゾイル)チオ−1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノ
ン1.66gにアニソール0.541とトリフロロ酢酸
4.1−を加え、0℃80分攪拌。トリクロロ酢酸を8
0°以下で留去し、残渣にエーテル−酢酸エチル(5:
1)混液を加え、炭酸カリラム水溶液にて抽出。21−
Hotにて中和し酢酸エチル抽出、有機層を水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去し、4−(4−カルボキシベンゾイル
)チオ−1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得た。 1514.1480.1840.1258゜1160.
11G0.1085. 905参考例86 ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド6.14
f%N、N−ジメチルアミノピリジン10.71をテ
トラヒドロフラジ120−1水10−の混合溶液に溶解
させ、これに氷点下p−ニトロベンジルクロロホルメー
ト9.5Iのテトラヒドロフラン25−溶液を滴下し、
そのまま80分、さらに室温で1時間攪拌した6反応液
を酢酸エチルで希釈し、IN−塩酸水で順次洗浄し、芒
硝乾燥、溶媒留去し、1: 残渣をイソプロピルエーテルとニーf Jl/ (7)
151合溶媒から再結晶して1−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−4−ピペリドンを得た。 IR二瞠−−’) : 1715.1690.1512
.144B。 1B40.12:l12.1122 NMRδ(ODCzs ) : 2.47 (4L
t、J=(%Hz )、8.88(4H,t、J=
6Hz)、 5.27(2H,!I)、7.50(2H,d。 J=9Hz)、8.17(2H,d、J=gHz)参考
例86 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ピ
ペリドン5.461を、メタノール54−とテトラヒド
ロフラン27−の混合溶液に溶解させ、これに水素化ホ
ウ素ナトリウム878w9を加え、0℃で10分間攪拌
し、反応液に水を加え酢酸エチルを抽出、水洗、ボウ硝
乾燥溶媒留去し、1−(P−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−4−ヒドロキシピペリジンを得た。 IRNu”Ll−’) : 8420.1670.15
10.1840゜m&x 1272.1280.1077 参考何87 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ヒ
ドロキシピペリジン10.54 Fを乾燥ピリジン10
5−に溶解させ、この溶液にp−)ルエンスルホニルク
ロライド14.85fを0℃で加え、25℃で28時間
攪拌し、反応液に水を加え、エーテル−塩化メチレン(
9:1)の溶媒で抽出、抽出液を飽和食塩水、IN−塩
酸水、飽和食塩水、飽和重曹水の順に洗浄し、ボウ硝乾
燥、溶媒留去し1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−4−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピペリ
ジンを得た。 IRNu”’(z−’) : 1702.1512.1
840.1225゜m&! 178 mδ(01)czs ) : 1.78(4H,(1,
’=6■す、2.47(8H,5)、8−18−4.0
0(4H,m)、4.75(IELquintet )
、5.22(2H,8)、7.87(2H,d、 J
=gHz )、7.50(2H,d、 J=9Hす、 8.22(2H,d、J==9Hz) 参考例88 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−(
p−トルエンスルホニルオキシ)ピペリジン14.78
fをアセトン222−に溶解させこの溶液にヨウ化ナ
トリウム12.71 fを加え28時間還流し、反応液
を一過、P液を溶媒留去し、残渣に酢酸エチルを加え1
0%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、
ボウ硝乾燥、溶媒留去し、1−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−4−ヨードピペリジンを得た。 NMRδ(OL)Czs ) : 2.02(4H,q
、 J=6Hz )、8.56(4J1. q、 J=
6H7)、6.22(2H,8)、7.50(21(、
d、J=9Hz)、6.16(2fl、 d、 J =
g)ig)参考例89 50X水素化ナトリウム1.21 fの乾燥ジメチルホ
ルムアミド28.5mのけんだく液に、喧素気流下、1
0℃でチオ酢酸2.87 Fの乾燥ジメチルホルムアミ
ド28.5−の溶液を加え、室温で20分間攪拌し、こ
の溶液に1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−4−M−トビベリジン9.841の乾燥ジメチルホル
ムアミド47dの溶液を加え室温で20時間攪拌し、反
応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出液を10%亜硫酸
水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残液をエーテ
ルより結晶化させ1−(P−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−4−チオアセトキシ−ピペリジンを得た。 IR”” (m−’ ) : 1710.1695.1
520.184B。 ax 1210、1112 NMRδ(CDCtす: 1.17−2.20(4H,
m)、2−88(8H,s)、2.90−4.20(5
H,m)、5.21(2H,8)、7.47 (2H,
d 、 J =gHz )、8、17(2H,d、 J
=9Hz)参考例90 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−チ
オアセトキシピペリジン−8,15gをメタノール12
6−に溶解させ、アルゴン気流F、IN−水酸化ナトリ
ウム水溶液8.9−を室温で加え、同温度で10分間攪
拌し、反応液に塩化メチレンを加え塩化メチレン層を水
洗、ボウ硝乾燥後、溶媒留去し、1−(P−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−4−メルカプトピペリジンを
得た。 参考例91 4−ビペリジンカルボシ酸8.28 fを4N−水酸化
ナトリウム水溶液15.6−にとかしp−ニトロベンジ
ルクロロホーメート6.451のジオキサン(16m)
溶液を10〜15℃で滴下、1.6時間攪拌し、生じた
結晶を集め、よく水洗し乾燥して、4−N−p−二トロ
ベンジルオキシカルボニルピペリジンカルボン酸を得た
。 m、p、 128〜126℃ IRNuJ”(m−’) : 170G(sh)、 1
688.1512ax 参考例92 4−N−p−二トロベンジルオキシカルボニルピペリジ
ンカルボン酸6.16#、)リエチルアミン2.48
fを乾燥テトラヒドロフラン120−にとかし、氷冷下
にクロルギ酸エチル2.61を滴下し、80分攪拌後、
沈殿を炉別した。ろ液に水冷下1、水素化ホウ素ナトリ
ウム1.52Fの水溶液(5f111)を滴下し、1時
間攪拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の水素化ホウ素ナ
トリウムを分解後、酢酸エチルで抽出。水洗、芒硝乾燥
、溶媒留去によりN−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−4−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。 m、p、 67〜69℃ IRNuj0’(m−” ) : 1695(lih)
、 1680.1528.1240ax 参考例98 −4−ヒドロキシメチルピペリジン2(lを乾燥ピリジ
ン127−にとかし、氷冷ドにp−トルエンスルホニル
クロリド26.81を加え、そのまま−夜放置後氷水を
腑え、エーテル−塩化メチレン抽出、水、希塩酸、ム曹
水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去し、メp /
−ルカ6M!+化し、N−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−4−p−)ルエシスルホニルオキシメチルビ
ペリジンを得た。 ”ape 95.5〜99℃ IIL ”j0’(2−’) : 17GG、 161
0.1595.1518゜ax 1842、1172 参考例94 N −p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−p−
トルエンスルホニルオキシメチルピペリジン8.721
を乾燥ジメチルホルムアIR”m(m−’ ) : 2
720.1715(ah)、 1690.1512゜m
ax 1845.1220.1125.1080゜01O 参考例97 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ホルミ
ルーピペリジシ4.281とt−ブチルオキシカルボニ
ルメチレントリフェニルホスホラン18.541を乾燥
塩化メチレジ150−中で1時間攪拌した後、溶媒留去
、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、8−(4−(
t−p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル)−アクリル酸t −ブチルエステルを得た。 m、p、 101〜108℃。 IRNu”’(m−’ ) : 1710(Sh)、
1688.1650.1515゜max 156 参考例98 8−(4−N−p−二トロベンジルオキシイン2−を加
え、室温でトリクロロ酢酸5−とともに15分攪拌、反
応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルにとかし、析出した
結晶を炉別乾燥し、8−(4−N−p−ニトロベシジル
オキシカルボニルビペリジニル)−アクリル酸を得た。 m、p、 170〜171.5℃ よりNujol(tyR″”) : 1690.164
0.1850.1228az 参考例99 2.2−ジメチルグルタル酸無水物19.84y、p−
アニスアルコール22.08 fを乾燥ジオキサン86
0−に溶かし、これにトリエチルアミン19.891を
加えて80℃で8.6時間攪拌。溶媒留去後、残渣に水
を加え次に炭酸カリウムを加えてp H= 9とし、ベ
ンゼンで洗浄後水層を希塩酸で酸性としベンゼン抽出、
水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、カルボキシ4−メチル
−吉草酸p−メトキシベンジルエステルを得た。 film −5 IR(cm ) : 1720.1690.160B
、 1510゜max 1240、1167、1010 25Nδ(ODCza) : 1.2B(6H,I)、
8.76(8H,8)、4.98(2H,l) 参考例100 2.2−ジメチルゲルタン酸無水物とp−二トロベンジ
ルアルコールよt)参考例99と同様にして得た4−カ
ルボキシ4−メチル−吉草111i p−ニトロベンジ
ルエステル17.261を乾燥ジメチルホルムアミド1
00−にとかし、P−メトキシベンジルクロリド9.1
6f。 トリエチルアミン5.911を加え、80℃で9時間攪
拌、残渣に水を加え、エーテル抽出、炭酸カリウム水、
水、希塩酸、水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去し、4−
p−メトキシペシジルオキシカルボニル−4−メチル吉
卓酸p−ニトロベンジルエステルヲ得り。 film −5 IR(cN) : 178G、 1614.1517.
1845゜max 1800、1246.1175.1080.828NM
RJ((DCzs) : 1.2G(6H,s)、8.
77(8H,s)、5.08(2f1.8)、5.17
(2f1.11)参考例101 硫化ソーグーの水和物12.85 Nの水溶液(7,0
d )に4−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−
4−メチル吉草酸−p−ニトロベシジルエステル25.
4Fのテトラヒドロフラン溶液(14(ld)を加え、
室温で7.5時間攪拌、反応液に水を加え、エーテル洗
浄後、水層を塩酸で酸性とし、エーテル抽出、水洗後芒
硝乾燥、溶媒留去し、4−p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−4−メチル−吉草酸を得た。 film −1 1R(cIN) : 1715.1612.1518.
1805゜ax 1248、1175.1128.101082N J(
CDOzs) : 1.20(6111,fl)、8.
76(8H,8)、5.01(2H,II) 参考例102 コハク酸無水物と0−ニトロベンジルアルコールより参
考例99と同様にして、8−カルボキシコハク酸0−ニ
トロベンジルエステルを得た。 m、9 68〜66℃ IR”j0’Ctz−” ) : 1726.169B
、 1528.1888゜ax 152 参考例108 8.8−ジメチルグルタル酸6.41の乾燥ジメチルホ
ルムアミド(100m)の溶液に窒素気流下、80〜4
0℃で水素化ナトリウム(50%) 1.921を4回
にわけて加え、そのまま80分攪拌、次にp−メトキシ
ベンジルクロリド6.281の乾燥ジメチルホルムアミ
ド溶液(20fMt)を加え、60〜70℃で10時間
、攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し
、#tx−ftt−stを炭酸カリウム水溶液で抽出し
、水層を水冷下濃塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出。水洗
、芒硝乾燥後、溶媒留去し8.8−ジメチルグルタル酸
モノ−p−メトキシベンジルエステルIt m fニー
。 IR”””(g 1) : 1715.1612.15
10.1240゜m&X 1170、1010 87Nδ(CI)Cza) : 1.18(6H,!
+)、a、go(an、 s)、5.04(2H,S) 参考例104 トランス−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸より参
考例10Bと同様にして、トランス−1,4−シクロヘ
キサンジカルボン酸、モノ−p−メトキシベンジルエス
テルを得た。 m、p、 87〜89℃ IRNuj”(m ’ ) : 1722.1692.
1618.1255.1165m&X 参考例105 8−カルボキシ−イソ吉草酸より参考例108と同様に
して、8−カルボキシ−イソ吉11i酸−p−メトキシ
ベンジルエステルと8−P−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−イソ吉草酸の混合物を得た。 ■1習:”(m−’) : 1720.161G、 1
240.1170mδ(ODCzs) : 1’、2
9(6H,8)、2.62(2f1..8)、8.78
(8■、s)、5−05(2H,bs)上記混合物は参
考例108の■と■の化合物に誘導し、分離精製した。 参考例106 4−カルボキシ−4−メチル−吉1[酸p −メトキシ
ベンジルエステル86.48 flの乾燥テトラヒドロ
フラン(167sj)J?[にトリエチルアミン14.
141を加え、窒素気流下、2〜6℃でクロルギ酸エチ
ル15.28 flの乾燥テトラヒドロフラン(50m
)溶液を滴下、0℃で16分攪拌。反応液を綿栓濾過、
P液をアジ化ナトリウム(7,401/ )の水溶液6
7−に激しく攪拌しながら2〜6℃で滴下、2℃で28
分攪拌、反応液の水層をベンゼン抽出し、有機層と合わ
せ、水洗、芒硝乾燥後−夜室温放置、80°以下で20
〜80Xまで濃縮し、更に80〜90℃で1時間攪拌、
溶媒留去。FJ渣にp−ニトロベンジルアルコール28
.82 g、乾燥ジオキサン22−を加え、120〜1
80℃で7時間攪拌、溶媒留去し4−メチル−4−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ吉草酸P−メト
キシベンジルエステルを得た。 IRCHCt”(crR’) : 1725.1610
.1515.1842゜ax 1244、1118.1080.1080゜2O NMRδ(ODOzs) : 1.29(6H,I)
、8.77(8H,s)、4.98(2H,11)、5
.06(2H,S)参考例107 4−メチル−4−p−二トロベンジルオキシカルボニル
アミノー吉草酸P−メトキシベンジルエステル2511
アニソール25Fにトリクロロ酢酸125−を加え、室
温で15分攪拌、トリクロロ酢酸を40℃以下で留去し
、残渣にエーテルを加え、炭酸ナトリウム水溶液で抽出
、水層をエーテル洗浄し、希塩酸により酸性とし、ベン
ゼン抽出、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去。残渣をニーチ
ル−イソプロピルエーテル混合液より、結晶化させ、4
−メチル−4−p−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ吉草酸を得た。 m−P−108〜112℃ fi1m −1 1R(i:+w ) : 1715.1606.15
20.1350゜aX 1260.1218.1085.845参考例108 以下の化合物は各々対応するカルボン酸より参考例10
5、参考例106と同様の方法により得た。 8−(p−二トロベンジルオキシカルボニル)アミノメ
チル−イソ吉草酸 m、p、 142〜145℃ IRNuj0’Cam ”) : 1705.1602
.1528.1848゜ax 275 8−(p−二トロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
イソ吉草酸 m、p、 128〜125.5℃ IRNuj”(m ”) : 1716.1695.1
606.1525゜ax 228 2−(p−二トロベンジルオキシヵルボニル)アミノメ
チル−イソ酪酸 m、p、 118〜Il1℃ ”RZax’fi−” ) : 1782−1690−
1604.1514−161 2−(2−(p−ニトロペンジルオキシカルボニルアi
〕)エチル)−イソ酪酸m、p、 122〜126
℃ IR潔’ (m−”): 1720.1680.160
4.1840゜1225.1126.1068.920
トランス−4−(p−ニトロベシジルオキシ力ルポニル
アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸 m、p、 214〜217℃ IR潔’(m−’) : 1685.1604.154
1.1515゜1264、1050 参考例109 水素化リチウムアルミニウム8fの乾燥テトラヒドロフ
ラン50−の懸濁液に窒素気流下50℃でP−シアノ安
息香酸5.6tの乾燥テトラヒドロフラジ(50d)溶
液を滴下し、1時間攪拌、室温まで冷却、水を6−加え
、次いで酢酸エチル150m・を加え、芒硝乾燥し、濾
過後、溶媒留去して4−ヒドロキシメチルベンジルアミ
ンを得た。 NMJLδ(CDOzs−1−cDaCD+−D、*0
) : 8.76(2H,す、4.58(2H,I)、
7.26(4H,8)参考例110 4−ヒドロキシメチルベンジルアミン1.871.4−
ジメチルアミノピリジン1.84Nを乾燥塩化メチレン
60−にとかし、これにp−二トロペシジルクロロホル
メート2.15fの乾燥塩化メチレン(tO−)溶液を
水冷下漬下し、そのまま1時間攪拌、その後・水と塩化
メチレンで希釈し、塩化メチレン層を希塩酸、水で順次
洗浄し、芒硝乾燥、f!Ii媒留去、後4−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノメチルベンジルア
ルコールを得た。 工Rrn’a’x (cm−” ) * 172
0m 1600* 1510 e 1886 m
1240、1128.1102.1088゜1007、
845 参考例111 &)4−CP−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミ
ノメチルベシジルアルコールヲ参考例96に記載の方法
により酸化し、4−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミノメチルベンズアルデヒドを得た。 b)上記a)で得たベンズアルデヒド 1.6fをアセトン80−にとかし氷冷下ジ町−レズ試
薬(Jones’ reagent )を加え、2時間
攪拌し、メタノール1.5−を加え、酢酸エチルで希釈
し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、4−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル−安JlfF
酸ヲ得j:。 IRNu”1(cm−”) : 1685.1618.
1580.1850゜ax 1820、1250.1052.862参考例112 m−シアノ安息香酸より参考例109゜110.111
に記載の方法と同様にして、8−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)参考例11B 4−メチル−4−p−二トロベンジルオキシカルボニル
アミノ吉草酸14.Ofを乾燥テトラヒドロフラン28
0−にとかし、トリエチルアミン5.251を加え、水
冷下、クロルギ酸エチル5.64Fを滴下し、そのまま
80分攪拌、生じたトリエチルアミン署酸幅を綿栓P遇
し、p液を再度氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム5gの
水溶液(90m)を加え1.5時間攪拌、減圧下約12
0mまで濃縮し塩化メチレン抽出。希塩酸、水で洗浄し
芒硝乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製して、4−メチル−4−(p−二トロベンジJレ
オキシカルボニル)アミノ−ペンタノールを得た。 film −* IR(51) : 1710.160?、 1515.
1848゜mJI! 1260.1218.1086 NFilRJ(CDCts) : 1.82(6H,8
)、5.09(2H,9)参考例114 4−メチル−4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ−ペンタノール1.68fを乾燥ピリジン1
7−にとかし、氷冷下にp−)ルエンスルホニルクロリ
ド2.BIlk加え冷蔵庫にて一夜放置、エーテルと水
で希釈し、希塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、5−p−トルエンスルホニルオキシ−
2−メチル−2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ−ペンクンを得た。 film −* IR(cM) : 1725.16G5.1520.1
B48.1258゜ax 1178.1092.958.915 NMRδ((Dczs ) : 1.25(6)1.8
)、2.42(811,1)、5.0g(2H,8) 参考例115 チオ安息香酸890wgを乾燥ジメチルホルムアミド8
−にとかし、氷冷下に水素化ナトリウム(60%)、2
20”fを加え、10分間攪拌t、、次に5−p−トル
エンスルホニルオキシ−2−メチル−2−(P−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ペンタン1.64
1の乾燥ジメチルホルムアミド(8m)溶液を滴下し、
25分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、杢で順次
洗浄後、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトにより精製し、5−ベンゾイルチオ−2−メチル−
2−(P−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
ペンタンを得た。 IR(p ): 172B、1668.16G6.1
515゜Ina工 184B、 1252.1206.1080.91ON
A(Rδ(CDCzs) : 1.80(6L II)
、5.06(2I1.8)参考例116 以下の化合物は対応するカルボン酸から参考例118,
114.115と同様の方法により得た。 4−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチル−1−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−アミノブタン m、p、 69〜70℃ IRNlljol(cN″’) : 1702.165
0.1550.1520゜ax 1252、1210 4−アセチルチオ−2−メチル−2− (p−二トロベンジルオキシカルボニル)−アミノブタ
ン film −1 1R(cM4) : 1720.1682.1518.
1B40゜m&X 1255.1210.1094.950.85ONMR
δ(CDOzs ) : 1.8?(6H,8)、2.
88(8H,8)、5.28(2H,8) 8−アセチルチオ−2,2−ジメチル−8−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノ−プロパン film −1 1R(twt ) : 1720.1680.160
0.1528゜m&X 1840.112G、 960.845NMRδ(CD
C2膳) : 0.95(6H,8)、2.87(8H
,IS)、5.22(2H,8) 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチル−1−アセチルチオブタン film −5 IR(3) : 1700.16G0.1510.18
40゜ax 1240.1125.960.845 NMkLδ(CDCts ) : 0.97(6H,S
)、2.84(811,8)、2.85(211,8
)、5.16 (211,り参考例117 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
4−メチル−ペンタンチオールは参考例90と同様の方
法により5−ベンゾイルチオ−2−メチル−2=(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノペンタシより
得た。 film −1 1R(α ) : 1715.1605.1515.1
842゜ax 1250、1208.1080 島化δ(CLCzs ) : 1.82(6L S)、
2.52(2H,q。 J=6,5H2)、5.15(2f1.り以下のチオー
ル誘導体も対応するチオアセテート体あるいはチオベン
ゾエート体より上述と同様の方法で得、各々次の反応に
用いた。 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
8,8−ジメチルブタンチオール ■Rfi1m −t Baz Ctytr ) a 1710 e 160
8 m 1520 m 1850 m1250.108
8 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
8−メチルブタンチオールIR、U:l” (3−1)
: 1715.1605.1517.1842゜12
58、1212.1085 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチルプロパンチオール IRfilm −1 ma工(cfR) : 1710.1608@ 152
0.1848゜287 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチルブタンチオール IR怠1.、m (n+s−’ ) : 1710.1
602.1512.1842゜1245
’r参考例118 a)l−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ピ
ペリドンから参考例97、同様の方法により1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニリデン
メチルカルボン酸tブチルエステルを得た。 m、p、 122〜124.5℃IRNu”’(
m−” ) : 1690.1650.1508−11
55m&X b)次いで上記a)で得たt−ブチルエステルを参考例
98と同様の方法により1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル−4−ビペリジニリデンメチルカルボン酸を
得た。 m、p、 isa〜191℃ In ”j”(511−’) : 1678.1625
.1510.1210ax 参考例119 a)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ピ
ペリジニリデンメチルヵルボン酸−tブチルエステル7
.54 fl ヲエタノール100−にとかし、p−ト
ルエンスルホニルヒドラジン4.461とトリエチルボ
レート8.651を加え、IN−水酸化ナトリウム液2
o−を1.5時間かけて還流下に滴下し、更に同量のp
−)ルエンスルホニルヒドラジントリエチルボレート、
IN−水酸化ナトリウムを用いて同じ操作をくり返し反
応液に水を加え、塩化メチレン抽出、2N−水酸化ナト
リウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し残渣
をシリカゲルクロマトにて精製して、1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニル酢酸しブチ
ルエステルを得た。 m、p、 99〜100℃ IRNu”’(m−’) : 1782.16B5.1
605.1518゜ax 084 b)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル=4−ピ
ペリジニル酢酸は上記で得られたt−ブチルエステルを
参考例98と同様の方法により処理して得tこ。 m−P−186〜187.5℃ IRNu”’(m−’) : 17BB、 1662.
1515.1255.。 ax 159 参考例120 a) 3−ヒドロキシピペリジンから参考例110と
同様の方法により1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−8−ヒドロキシピペリジンを得た。 b) 上ulk)で得た1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル− 参考例111b)と同様にしてジ叢ーンズ酸化に付する
ことにより、1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル
−8−ピペリドンを得た。 ” R 4’x Ctりi−” ) a 170
8* 1520 * 1480 − 1842
m1815、 1266、 1215. 1108mδ
(cDctす: 8−69(2H, t, J =57
(z )4、10(2H, 8)、5.24(211,
I+)参考例121 a)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−8−ピ
ペリドンから参考列97と同様の方法により1−p−二
トロベンジルオキシカルボニル−8−ピペリジニリデン
メチルカルボン酸tブチルエステルのシス、トランス異
性を得fこ。 トランス異性体 m.p. 88〜89℃ I RNu”’(cx ’) : 1710. 168
6. 1656. 1515。 ax 184B. 1240. 1188 シス異性体 噂 m.p. 109 〜110℃ I R Nu”’(3−’) : t7tg, 169
5. 1652. 1518。 ax 1842、 1272. 1187 b)上記a)で得たt−ブチルエステルシス、トランス
異性体、それぞれから参考例98と同様の方法により1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−8−ピペリジ
ニリデンメチルカルボン酸のシス、トランス異性体を得
た。 トランス異性体 m−P− 164〜1 6 5.5℃I R Nu
”’ (tyR’ ) : 17Q5. 1688,
1642. 1528。 nax 1228、1109 シス異性体 m.p. 202 〜208℃ IRNu”’(z−’) : 1700. 1648
, 1512. 1842。 ax 282 参考例122 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−8−ピペリ
ジニリデンメチルーカルボン酸t−ブチルエステルのシ
ス、トランス異性体混合物より参考例119と同様の方
法により1−p−二トロベンジルオキシカルボニルー8
−ピペリジニル酢酸を得た。 m.p. 165 〜166、5℃IR ””’(
m ”) : 1712. 1692. 1518.
1260。 m&X 155 参考例12B B−(4−(1−P−ニトロベンジノレオキシカルボニ
ル)ヒペリジニル)−アクIJ 7し酸t−ブチルエス
テルから参考例119の方法と同様にし、8−(4−(
1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
フレ)プロピオン酸を得た。 m、p、 99〜101℃ IR”””−一) : 1700.160?、 152
5.121B。 ax 参考例124 1122 a)2−P−二トロベンジルオキシカルボニJレアミノ
メチル−イソ酪酸から参1i例118.!−同様の方法
により8−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
−2,2−ジメチルプロパツールを得た。 IR”j0’(m−”) : 16g0.15g5.1
510.1888゜m&x 1275、1088 b)上記a)で得たアルコール誘導体を、参考例96と
同様の方法により酸化し8−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ−2,2−ifルブロパノールヲ得り
。 IRCHCL’(m−” ) : 172B、 151
2.1845ax NMRa(CDOta ) : 1 、1B(6L l
)、8.88(2H,d、 J=6.511iZ)、
6.18(2fI、 8)、9.44(IH,5)C)
上記b)で得tこアルデヒド誘導体と、p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラ
ンから、参考例97と同様の方法により、5−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチル
−2−ペシテン酸p−メトキシベンジルエステルを得た
。 film −5 Ia (CM) : 1718.1650.161
8.1520゜ax 1462、1847.1248.1082.82ONM
Rδ(CDCAs ) : 1−08 (6H* ’
)、8.17(2Ti、 d。 J=5.5Hz)、8.79(8H,IB)、5.10
(28,8)、5.15(2H,8)、5.88(IH
,d、 J=16Hz)、6.87(IL d、 J=
15Hz)参考例125 5−p−二トロベンジルオキシカルボニルアミノ−4,
4−ジメチル−2−ペシテン酸p−メトキシベンジルエ
ステルから参考例98と同様の方法により、5−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ− メチル−2−ペンテン酸を得た。 m.p. 128 〜126℃ IIL Nu”’(m−’) : 1725. 169
B. 1642. 1611。 ax 1620、 1142 参考例126 6−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−4.
4−ジメチル−2−ペンテシ酸Pーメトキシベンジルエ
ステルかう参考例119と同様の方法により5−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ−4.4−ジメチ
ルーペシタン酸を得た。 IR Nu)°’(m−”) : 1708. 166
0. 160B, 1519。 ax 1240、 1182. 1065 NMR J(CIXza) : 0.89(6H. I
)、3.06(2111, d。 J−7Hす、5.25(2H. fi )参考例127 8−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−イソ
吉草酸より参考例124及び126と同様の方法により
、5−p−二トロペンジルオキシカルボニルアミノ−6
−メチル−ヘキサン酸を得た。 m、p、 105〜108℃ fi1m −1 1R(儒 ) : 1710.1520.1260.1
212゜a1 090 参考例128 b)
H8−CLNCOt(Xis Q Not 4 tBu
ωCCBs8−CJji(X)tC&QNOs↓ a)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−メ
ルカプトピペリジン1 、19)とブロモ酢atブチル
780”fを乾燥ベンゼン7dに窒素気流下室温で1.
8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデシー7−エシ
(DBU)608qの乾燥ベンゼン8−を滴下し、6分
攪拌、反応液を水、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−4−tブトキシ力ルボニルメチルテオビペリジン
を得た。 I弓:1m(m−’) : 172g(Sh)、 17
18. teto、 1528゜185G、 1298
.1278.1250゜1218.1018.858 NMRδ(CDczs) : 1.46(9H,1
1)、 8.15(2H,s)、5.18(211,8
) 上記a)で得られたt−ブチルエステルを参考例98と
同様の方法により、1−P−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−4−カルボキシメチルチ□オーピペリジンを得
た。 m、p、 82〜86 ℃ IR’mar:(m−” ) : 1726 (” )
−1714−1608−1518−1846,1278
,1248,1210,1010参考例129 50%水素化ナトリウム4.801を乾燥石油エーテル
でよく洗浄した後、乾燥ジメチルホルムアミド50−を
加え、窒素気流中、βjooピt<ル酸18.661の
乾燥ジメチルホルムアミド(60d)溶液を室温で滴下
、80111拌。これにトリメチルクロルシラン10.
85 Fの乾燥ジメチルホルムアミド(lOm)溶液を
一5°〜−8℃で滴下、そのまま1時間攪拌。これにチ
オ安息香酸18.8Nと50%水素化ナトリウム4.8
0 fより調製したチオ安息香酸ナトリウムの乾燥ジメ
チルホルムアミド溶液70−を、−5〜−8℃で滴下し
、さらにヨウ化ナトリウム15.Ofを加え、室温で8
日間攪拌さらに40℃で7時間攪拌後、反応液に氷水を
加え、酢酸エチル抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、
残渣をイソプロピルエーテル−石油エーテルより再結晶
し、β−ペンゾイルチオピバル酸を得た。 xn flコH(m−’) : 1708.16
68. 1472. 1448゜1208.1175.
905 NMRJ(CDcts ) : 1.86(6H,8)
、8.89(2H,s)参考例180 &)2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
)−2−メチル−1−ベンゾイルチオプロパンは、参考
例106.107と同様の方法によりβ−ペンゾイルチ
オピバル酸から得た。 m、p、 87.5〜89℃ IRL’、′:(z−’ ) : 1720.166(
L 1602.151L1208、1080 b) 2−CP−二トロベンジルオキシヵルボニ
ル)アミノ−2−メチループロパンチオ−ルは上記りの
チオベンゾエートから参考例90と同様の方法により得
た。 IR”” (m ’) : 1718’、 1600.
1518.1848゜ax 242 参考例181 a)テレフタルアルデヒド酸25.81の乾燥ベンセン
80−の懸濁液に塩化チオニル80.72を還流下に滴
下し、少量のジメチルホルムアミドを加え、4時間還流
後、溶媒留去、残渣をも一ブタノール(180d)にと
かし乾燥ピリジン16.8Fを滴下し、5時間還流し、
冷却後水、ベシゼ、シで希釈し、希塩酸、水で洗浄し、
芒硝乾燥後溶媒留去し、テレフタルアルデヒド酸−tブ
チルエステルを得た。 film −1 1凡 (m ) : 2780.1728(ah)
、 1712.1292.1118ax NMRδ(CDCt畠) : 1−68(9H,s
)、 10.11(It−1,9)b) テレフタル
アルデヒドMt−ブチルエステル12.27Nの乾燥塩
化メチレン(250d)溶液に50%苛性ソーダ液5.
861を加えこt’LIc窒jll[下、トリエチルホ
スホノアセテート16.441を20〜80℃で滴ド。 25℃で40分攪拌。C3HC2a層を水洗、芒硝乾燥
し、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、
8−(4−tブチルオキシカルボニルフェニル)アクリ
ル酸エチルエステル、を得た。 film −1 1R(m ) : 1720.1710.1688.
1605゜ax 1866、1295.1117.11l105Nδ(C
DC!zs) : 1.88(8H,t、 J 〜6.
5Hz)、1.60(9H,S)、 4.24(2ft、 q、 J=5,5flz )、6
.46(IL d、 J ==15BZ)C)上記b)
で得られたエチルエステル11.521をエタノール1
15−にとかし、5Xパラジウム−炭素を用いて、常圧
水素下撹拌し、触媒を炉別し、ろ液を留去し、8−(4
−tブチルオキシカルボニルフェニル)プロピオン酸エ
チルを得た。 IR”fn(m−1) : 1787.1712.1B
68.1292゜m&x 1265.1166.1116.85ONMRδ(CD
Czs) : 1.20(8H,t、 J=7.5Hz
)、1.59(9H,11)、 4.09(2fl、 q、 J =7.51(z)d)
、上記C)で得られたエチル量ステルllfをメタ
ノール115−にとかし、lN−苛性ソーダ86−を氷
冷下に加え、25℃で4.5時間攪拌、水で希釈し、エ
ーテル洗浄後、水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出
、水洗、芒硝乾燥後溶媒留去し、4−(t−ブチルオキ
シカルボニル)フェニルプロピオン酸を得jこ。 m、pm 89〜90℃ IRNu”’(z ”) : 1696.1608.1
285.1161.1105ax 参考例182 4−(t−−/チルオキシカルボニル)フェニルプロピ
オン酸から参考例106.107と同様の方法により、
4−(2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ニーチル)安息香酸を得た。 m、p、 178〜175℃ IR”j0’Ccns−’ ) : 1688.160
7.154L 1510.1255m&X 寧考例188 トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
8.9B fの4N−苛性ソーダ液(8+d)に氷冷下
、p−ニトロベンジルクロロホーメート8.881のジ
オキサン(8−)溶液を滴下し、そのまま1.5時間攪
拌後、生じた沈殿をP去し、P液を水冷下に塩酸で酸性
とし、生じtコ結晶を集め、氷水で洗浄し、減圧乾燥し
てトランス−4−p−二トロベンジルオキシ力ルポニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。 m、p、 164〜166℃ IRNu”’(cm−’ ) : 1718.1674
.1602.1512゜ax 1B40.1275.1268 参考例184 p−アミノ安息香酸2.06Fの乾燥テトラヒドロフラ
ン(42tnり溶液に窒素気流中、水冷下にてビストリ
メチルシリルアセトアミド7.42−を滴ドし、0℃で
4時間攪拌。こ才tにp−ニトロベンジルクロロホーメ
ート8.28Fの乾燥テトラヒドロフラン(101nt
)溶液を水冷下で滴下、更に8時間攪拌。これにメタノ
ール8rntを15〜25℃で滴トし、室温で25分攪
拌後、エーテル180−を加え、冷却し、析出した結果
を炉取し、エーテルで洗浄後、減圧乾燥し、4−p−二
トロペンジルオキシカルボニルアミノ安息査酸を得た。 m、p、(dec) 245〜254℃IJL
Nu”’(4−’) : 1780.1667、159
0.1581゜n1kK 1508、1846.1218.1050.848参考
例185 a)8.4−ジヒドロキシベンズアルテ゛ヒト107N
を乾燥塩化メチレン61−にとがし、□ 4−ジメチルアミノピリジン4.081を加え、p−ニ
トロベンジルクロロホーメート7.14fの乾燥塩化メ
チレン(6811#l)溶液を水冷下で滴下し、20分
攪拌後水で希資し、希雇酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥
、溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトで精製し、8
.4−シ(p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
)−ベンズアルデヒドを得た。 m、p、 127〜129℃ IRW:rlCt−In−’) : 2720.175
5.1695.1510゜1240、1186 b)上記で得られたベンズアルデヒドを参考例111b
)と同様にしてジローンズ酸化に付し、3.4−ジ(p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)−安息香酸
を得た。 m、p、 170〜172℃ IR:;(LM″’) * 1772.1758.16
86.1525゜1280、1240 参考例186 テレフタルアルデヒド酸7.5fとトリエチルアミン5
.21を乾燥ジメチルホルムアミド75−にとかし、室
温でp−メトキシベンジルクロリド7.6fを加え、2
時間攪拌し更に80℃で6時間攪拌した。水で希釈しエ
ーテル抽出、重曹水、水で洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去に
より、テレフタルアルデヒド酸p−メトキシベンジルエ
ステルを得た。 m−P−40〜41C IR工?1(帰一’) : 27B0.1712.16
10.1272゜1250、1100 参考例187 テレフタルアルデヒドHp−メトキシベンジ71/ エ
ステルを参考例111b)と同様にしてジW−ンズ酸化
に付することによりテレフタル酸モノp−メトキシベン
ジルエステルヲ得た。 m、p、 i64〜165℃ IR’:、:’:’c3−’ ) : 1712.16
86.1275.1255゜102 手続補正書(自発) 昭和57年 7月 2日 特許庁長官 若杉和夫 殿 l、事件の表示 昭和56年特許順第211416号 2、発明の名称 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造を去3、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 大阪市東区北浜5丁目15番地 (209) 住友化学工業株式会社 −代表者 土 方 武 4、代理人 5、補正の対象 6、補正の内容 (1)明細書第57頁第9行目にrl、39Jとある゛
のをrl、25」と訂正する。 (2)同書同頁第10行目にr4.06Jとあるのをr
3.89Jと訂正する。 (3)同書同頁第11行目にr5.78Jとあるのをr
5.63Jと訂正する。 以 し 手続補正書(自発) 乙 昭和57年?月5日 特許庁長官 若杉和夫 殿 1 事件の表示 昭和56年 特許願第 211416 号2 発明の
名称 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法3、補1にを
する者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市東区北浜5丁目1旙地名称 (209
)住友化学工業株式会社代表者 土 方
武 4、代理友 住 所 大阪市東区北浜5丁目1旙地& 補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 a 補正の内容 別紙訂正明細書のとおり。(補正の対象の欄に記載した
事項以外は内容番こ変更なし)以 上 訂正間 細 書 1、発明の名称 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法2、特許請求
の範囲 l)一般式[I] [式中、Rsは水素原子、1′−ヒドロキシエチル基あ
るいはその水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、R1は一般式 %式% (式中、R4、は水素原子又は通常の7ミノ基の保護基
を、n、mは0〜4を示す。)で表わされる置換基、一
般式 %式% (式中、山、n、mは前述と同じ意味を有する。) で表わされる置換基、一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、tはθ〜2を示
す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、χ。 YはXが水素原子でYが式 %式% −CH=CH−(式中tは0〜2を示す。)で表わされ
る置換基、又はXとYで −CH= を示す。)で表わされる置換基、一般式(式中、ルは前
述と同じ意味を有し、X−9Y1は、xlが水素原子で
Ylが式 %式% で表わされる置換基又はxlとYlで式CH− を示す。)で表わされる置換基、一般式%式% (式中R11は式 −(OH*)n’NHRa −0(aHs)1−(
CHすm′NHRa(式中ねは前述と同じ意味を有し、
n′は1または2を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、−は水素原子、通常のカルボキシル基の保護基
を示す。)で表わされる置換基を示す。) で表わされる置換基、一般式 %式% (式中、Ryは、低級アルコキシ基、低級アルキルカル
ボニルオキシ基、水酸基又は通常の保護基で保護された
水酸基の置換した低級アルキル基、あるいは式 で表わされる置換基を示す。なお、交中也は前述と同じ
意味を有する。) で表わされる置換基 式 %式% (式中、−は前述と同じ意味を有し、m′は2または8
を示す。) で表わされる置換基又はアリール基を示す。 Reは水素原子、通常のカルボキシル基の保護基な示す
。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
容される塩。 (2) 一般式[1コ 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、第は、一般式 −8(C;Hz )no(OHs ) * ((JIす
m−(式中仏 は通常のアミノ基の保護基を示す。n及
びmは、それぞれ0〜4を示す。)で表わされる置換基 一般式 %式% (式中、t、n、mは前述と同じ意味を有する。) で表わされる置換基 一般式 %式% (式中、蹟は前述と同じ意味を有し、LはO〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 【式中ムは前述と同じ意味を有し、X、YはXが水素原
子でYが式 %式% −CjH,CH−(式中tは0〜2を示す。)で表わさ
れる置換基、又は XとYで CH− を示す。)で表わされる置換基、 一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、Xt 。 Ylは、Xsが水素原子でYlが式 で表わされる置換基あるいはXtとYlで式−Cfl= を示す。)で表わされる置換基 一般式 %式% (式中RII+は、式 −(caすn’NtiRa −C(aHs)i−(
CH意)n’NHJLja(式中区は前述と同じ意味を
有し、n′ハ1又は2を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中 R−は、通常のカルボキシル基の保護基を示す
。)で表わされる置換基を示す。)で表わされる置換基
、 一般式 %式% (式中Ra 、 m’は前述と同じ意味を有する。)で
表わされる置換基又はアリール基を示す。 シは通常のカルボキシル基の保護基を示し、ムは酸素原
子、硫黄原子を示す。〕で表オ)される化合物を加熱し
て一般式 〔式中、R1、** 、 Rsは前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、次いで必要
に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基E−
の除去反応並びにそれぞれ対応するカルボキシル基、ア
ミノ基、水酸基の保護基を除去してカルボキシル基、ア
ミノ基、水酸基を復元する反応を適宜組合せて付すこと
を特徴とする一般式(11 〔式中、Rt 、 Rs 、 Rsは前述と同じ意味を
有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
容される塩の製造方法。 3、発明の詳細な説明 本発明は一般式(11 〔式中、R1は水素原子、1′−ヒドロキシエチル基又
はその水酸基が通常の保護層に保護された1′−ヒドロ
キシエチル基を示し、飾は(1)一般式%式% (式中、ムは水素原子又は通常のアミノ基の保護基を示
す。勤及びmはそれぞれ0〜4を示す。)で表わされる
置換基、 (2) 一般式 %式% (式中、Ra 、 n及びmは前述と同じ意味を有する
。) で表わされる置換基、 G) 一般式 %式% (式中、翫は前述と同じ意味を有し、tはθ〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基゛、(4
)一般式 (式中、翫は前述と同じ意味を有し、X及びYは、Xが
水素原子でYが式 %式% −C!H,,,OH−(式中lは0〜2を示す。)で表
わされる置換基又は、 Xと!で 一〇H冨 を示す。)で表わされる置換基 (5)一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、Xs及びYlは
xlが水素原子でYlが式 で表わされる置換基、又はxlとYlで式−CH= を示す。)で表わされる置換基 (6) 一般式 %式% 〔(式中R1は 式 −(Cut )n’−NHRa −C(OH麿
)宣−(OHt)B’ −NHRa(式中 R4は前述
と同じ意味を有し、dは1または2を示す。) で表わされる置換基、又は式 %式% (式中、Rsは水素原子、通常のカルボキシル基の保護
基を示す。)〕 で表わされる置換基、 (7)一般式 %式% (式中勧は低級アルコキシ基(例えば、メトキシ、エト
キシ等)aaアルキルカルボニルオキシ基(例えば、ア
セトキシ、エチルカルボニルオキシ等)、水酸基又は通
常の保護基で保護された水酸基の置換した低級アルキル
基あるいは式 で表わされる置換基を示す。なお式中R4は前述と同じ
意味を有する。) で示される置換基、 (8) アリール基、又は 0)式 %式% (式中、凰$は前述と同じ意味を有し、m′は2又は8
を示す。) で表わされる置換基を示す。 Rs 61水素原子、通常のカルボキシル基の保護基を
示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその製造方法に
関するものである。 前記一般式[r〕中Rt 、 Rg 、 Rgを詳細に
述べる。 R1が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシエチ
ル基を示す場合の水酸基の保護基としては、好適には、
tert−ブチルオキシカルボニルのような低級アルコ
キシカルボニル基、2−ヨウ化エチルオキシカルボニル
、2.2.2−1リクロロエチルオキシカルボニルのよ
うなハロゲノアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル、P−メトキシベンジルオキシカルボニル、
0−二トロペンジルオキシカルボニル、P−二トロベン
ジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基、tart−ブチルジメチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基、t−ブチル基等三級の04〜C10
のアルキル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、
ジフェニルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基、ト
リチル基などのモノ、ジ又はトリーアリールメチル基で
ある。 11が前述の一般式 %式% で表わされる置換基である場合の例として、たとえば −8(CHs )s 0(OIIs戸NHR4−8(C
HI)to((Ha)sOHtNH&−8(Of[*
)sc(CRs )tNHR4−80HsC(C!!ム
)意kUrma−80H! 0(CHs 戸GflIm
NfL]aa−8(!El!0(CHI )s (5H
*CHsMB+−8(CHI ) * 0(GIs 殉
(GEI! ) *NHR4−8(CH霊)t(GHs
)茸((H意)s?わEOILa〔式中、翫は前述と同
意味を有する。〕等を挙げることができる。 −が前述の一般式 %式% で表わされる置換基である場合において、その例として
は、たとえば −CHt C(OHs戸CHiNHRa−OHgC((
ms)gB但R4 −C山OflsC((311m )!NHR4−OHs
CHtC(CHすtCHxNHR4−CutCntCH
gO(CHs ) *NHR+−CH*CHs(l*o
(CHm ) ICH1lNHR4−(3fltC(0
11麿)sOHgOHgNiIR+−OHgC(CHI
)黛CklzOHa(Al*MKfia〔式中、R4
は前述のとおりである。〕等を挙げることができる。 R2が前述の一般式 で表わされる置換基である場合において、その例として
は、たとえば、式 %式% ( (式中、R4,tは前述と同じ意味を有する。)で表わ
される置換基を挙げることができろ。 Rsが前述の一般式 である場合の例としては、 (式中、R4は前述と同じ意味を有する。)で表わされ
る置換基をあげることができろ。 絢の好適な例としては、水素原子、tert −ブチル
オキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルM
、g−gつ化エチルオキシカルボニル、2.2.2−ト
リクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノアル
コキシカルポニベ ル基、神ンジルオキシカルボニル、P−メト繁ジベンジ
ルオキシカルボニル、0−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなア
ラルキルオキシカルホニル基等であるが、R4は、te
rt−ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシ
リル基、t−ブチル基などの三級の04〜Ctoのアル
キル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェ
ニルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基などの七ノ
ー、ジー又はトリアリールメチル基であってもよい。 R2がアリール基である場合の例としては、例えば、 〔式中、Dは、水素原子、−αM伍−R4、−L’H*
C■[NH−R4−COO几詞また、ここにおいて、R
4、Rs、及びm’ハ前述のとおりである。〕 で表わされる置換基を挙げることができろうR−は好適
には水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tar
t−ブチルのような直鎖状、若しくは分枝鎖状の低級ア
ルキル基、2−ヨウ化zチアL、、12.2−トリクロ
ロエチルのようナハロゲノ低級アルキル基、メトキシメ
チル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような低
級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピパロイルオ
キシメチルのような低較訴肪族アシルオキシメチル基、
1−メトキシカルボニルオキシエチル、1−メトキシカ
ルボニルオキシエチルのような1−低級アルコキシカル
ボニルオキシエチル基、ベンジル、p−メトキシベンジ
ル、O−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのような
アラlレキル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル
基である。 前記一般式〔!〕においてRsが水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理学ヒ、許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。 本発明の一般式〔■〕で表わされるβ−ラクタム化合物
はペネム誘導体に属しその2位に各種置換基を有する新
規な化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を
有し医薬として有用な化合物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中間体とし
ても有用であることを見出し本発明を完成した。 以下、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。 −前記一般式[11で表
わされる化合物中、一般式[−1 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、R−は一般式 %式% (式中、航は翫と同意味を有する。ただし、水素原子は
除く、n、mは0〜4を示す。)で表わされる置換基− 一般式 %式% (式中、瑣、n、mは前述と同じ意味を有する。)で表
わされる置換基、 一般式 %式% (式中、R−は前述と同じ意味を有し、tは0〜2を示
す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 (式中、X、Y及びR−は前述と同意味を有する。)で
表オ〕される置換基、 一般式 (式中、Xl、 Yt及び拍は前述の意味を有する。)
で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、RIsは前述の意味を有する。)で表わされる
置換基、 一般式 %式% (式中、Rs+は前述のとおり。)で表わされる置換基
、 一般式 %式%) (式中、m′及びR−は前述のとおり)で表わされる置
換基、又はアリール基ただし、アミノ基を有するアリー
ル基においては凶で示される保護基によって保護された
アリール基を示す。 で表わされる誘導体は、一般式〔π〕 ム c式中、R1,R’g 、 R’sは前述と同じ意味を
有し、phはベンゼン環を示す。Aは酸素原子または硫
黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱することにより
製造することができる。不活性#j躯としてはベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適であ
るが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
、シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用い
ることも可能である。反応部′度としては適宜冷却また
は加熱することにより、反応を抑制または促進すること
が可能であり、好適反応温度は40〜200℃である。 一般式[I−bl 〔式中、R1,Rfaは前述と向じ意味を有し、積は、
低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、
通常の保護基で保護された水酸基の置換した低級アルキ
ル基、あるいは式 (式中 瑣は前述と同じ意味を有する。)で表わされる
置換基を示す。] で表わされる誘導体は、一般式[1−01c式中、R1
及び五−は前述のとおり〕で表わされるアルコール誘導
体を一般式%式% 〔式中槓は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる誘
導体あるいは、その活性酸点水物誘導体との反応によっ
ても製造することができる。 その具体的な方法としては、脱水剤の存在下、カルボン
#誘導体と式CI −e ]で表わされるアルコール誘
導体を直接脱水縮合する方法、又はカルボン酸誘導体を
酸クロリド誘導体等活性酸無水物誘導体に導びき塩基存
在下反応させる方法等、通常、アルコール誘導体のアシ
ル化法として用いられる各種の一様が可能である。 一般式CI −d ] 〔式中、Rs 、 Rsは前述と同じ意味を有する〕で
表わされる誘導体は、一般式(z−clで表わされるア
ルコール誘導体を酸化し、一般式〔Iel で表わされるアルデヒド誘導体へ誘導後、一般式%式% 〔式中、島は前述と同じ意味を有し、Yはフェニル基あ
るいは、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基
を示す。〕 で表わされる化合物を塩基で処理後誘導体[I−e]
ト’) イf ッに: 夕()反応(WittiI−t
ypeReaction )を行うことによっても製造
することができる。 また、一般式rI−f) 〔式中R1,R10m′は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる誘導体は一般式[1−11〔式中、R1,
Rsは前述のとおり。〕で表わされる誘導体と一般式 〔式中、m′は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るアミヒ誘導体を脱水結合することによっても製造する
ことができる。脱水縮合の方法としては、通常に用いら
れる各種の簡様を用いることができる。 その他の一般式〔I]の化合物、即ち、〔式中、積は、
水素原子、又は1′−ヒドロキシエチル基を示す。Rs
vは、 一般式 %式% (n及びmは、各々θ〜4を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式%) (n及びmは、前述のとおり) で表わされる1換基、 一般式 %式%13 (tはθ〜2を示す。)で表わされるシクロヘキサン環
を有する置換基、 一般式 (式中、X及−びYは前述の意味を有する。)で表わさ
れる置換基、 (式中、Xl及びYlは、前述の意味を有する。)で表
わされる置換基、 一般式 %式%: (式中、ms ハ、−(aHt ) 、NH意又1.t
−C(C1(s ) s−(OH黛)、/ −NH!
を表わす。ここにおいて、n′は1又は2を意味す
る。)で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、R77は低級アルコキシ基、低級アルキルカル
ボニルオキシ基、低級ヒドロキシアルキル基、あるいは
−CH*CH露NHs又は一般式 %式% (mは前述のとおり) 表わされる置換基、又はアリール基(ただし、水酸基、
カルボキシル基、アミノ基を有する場合は、それらは保
護基が除去されたフリーのもの)を意味する。〕 で表わされる化合物は、上記一般式[I−al、および
CI−b〕で表わされる化合物のカルボキシル基、水酸
基、アミノ基の各保護基(1′−ヒドロキシエチル基等
で用いられている水酸基の保護基、Rm 、 R′4等
)の除去処理を行なうことにより製造することができる
。 これらの基の除去は酸、塩基、環元剤等で処理するそれ
自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ化硼
素、塩化アルミニウム等またはその混合したものをあげ
ることができる。 塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化カ
リウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラ
ブチルアンモニウムをあけることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛および酢酸、
水素およびパラジウム−喫素あるいは白金等による接触
還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸およびこれらと水の混
合溶媒を用いることができる。 反応湿度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適湿度と
してはθ°〜室温であるということができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
d体をとり出すことができる。 なお、前記一般式(I)を有する化合物は、不斉炭素を
有しており、それに基く光学異性体および立体異性体が
存在し、それら異性体すべてが犀−の式で示されている
が、これによって本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではない。 しかしながら、好適には6位の炭素原子力;へニジリン
類と同一配位すなわち8配位を有する化合物を選択する
ことができる。 前記一般式(1)のうち、一般式(1−h )(式中、
1%1.Rsは前述と同じ意味を有し、2は水素原子ま
たは前述した通常の水酸基の保護基を示す。) で表わされる誘導体について述べると、好適1ζは(5
m、glL、sR)配位、(5B、6B、8R)配位、
(aR,6R,88)配位、(5R,68,88)配位
を有する化合物をあげることかで&、(SB。 6B、8R)配位、(sR,as、8R)配位の化合物
が特に好適なものとして選択すること力;できる・ 前記一般式[13で表わされる原料化合物は例えば以下
に示すルートで成造することができる。 (y) [V] (1) [11 [式中鯖は水素原子、通常の保護基で保護された1′−
ヒドロキシエチル基を示し、6゜R’s &びAは前述
と同じ意味を有す。〕(a) 化合物rV]の製造方
法 上記の一般式〔v〕で表わされる化合物は、上記の一般
式[F]で表わされる化合物を一般式〔■〕 M−80−R智 n [%[] 〔式中、魁、Aは前述と同じ意味を有し、Mは、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を示す
。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適にには、水、メタノール、エタノール、n−プロパツ
ール等のアルコール類、ジオキサン、テトラハイドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル等類あるいはそれ
らの混合溶媒をあげることができる。 向 化合物〔1〕の製造方法 上記化合物[11は、一般式〔v〕で表わされる化合物
と一般式[K] OHC−cooaa [K]c
式中、凡−は前述と同じ意味を有する・〕で表わされる
グリオキシル酸エステル誘導体を不活性#1IIx中、
酸あるいは塩基の存在下処理することにより製造するこ
とができる。また化合物[V]と化合物[1を無水条件
下、不活性#!媒中、加熱することによっても目的を達
することが可能である。 酸としては各種の酸を用いることができるが、好適には
三フッ化硼素、塩化アルミニウム等がめげられる。 IBMとしては各種の塩、好適にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1.4−ジア
ザビシクロ(5・4・? 0)ウンデシー舎−エン(DBU )等の有機1基をあ
げることができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類があげられる。 (c) 一般式[13の製造方法 一般式[11で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式〔π〕で表わされる化合物を得ることが
できる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化ゲ チオニル等のハロ→ン化チオニル讐オキシ塩化リン等の
オキシハロゲン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リン
またはオキザリルクロリド等のオキザリルハライドが好
適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基をあ
げることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類があげられる。 あるいは一般式[”l[]で表わされる化合物のあるも
のは、一般式 c式中、R1、B:mは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する方法に
よっても製造することができる。 に準じて合成することもできるが、下記一連の新sl!
導体を経る全く新規な製造方法によって容易に製造する
ことができる。 +8) (b)
(0)O (d) (e)〔式中、R
11は低級アルキル基、アリール低級アルキル基を、R
1!はモノアリールメチルあるいはジアリールメチル基
を示し、2′は通常の水酸基の保護基を示す。〕(1)
工 程: グリオキシル酸のエステル誘導体と一級アミン誘導体か
ら公知の方法により導びいたシッフ塩基(b)を塩化ク
ロトノイルで不活性溶媒中、塩基の存在下処理すること
によって、β−ラクタム化合物(0)を製造することが
できろ不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可
能であるが、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハ
ロゲン化炭化水素系i!BIIx1ベンゼン、トルエン
等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラハイドロフラン等エーテル系溶媒、あるいは
その蟲合溶媒をあげることができる。塩基としては、好
適には、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、1.
6−ジアザビシクロ[5,4゜0〕ウンデセン−5(D
BU )等有機塩基をあげることができる。好適な反応
温度としては、0〜100℃であるということができろ
。 は) 工 1i : β−ラクタム化合物(0)のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体向
に導くことができろ。エステル基のカルボン酸へのその
他公知方法として各種の一様が知られているが、もちろ
んそ、れらの方法によっても本反応を達成することは可
能である。 (8) 工 程: カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸鉛で処
理することによりアセテート−導体(e)に導びくこと
がで−る。酸化剤の量としては、反応が十分進行するだ
けの量が必要であるが、通常は1〜8倍モル用いる仁と
により達成することができる。反応温度としては、適宜
冷却または加熱することにより、反応を抑制または促進
することが可能であるが、好適には、0〜100℃であ
るということができる。不活性溶媒としては、各種溶媒
を用もすることか可能であるが、好適にはベンゼン、ト
ルエン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
等エーテル系溶媒、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ドある0はその混合溶媒をあげろことが1きる。また、
ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等反応補助剤
を必要に応じ加えろこともできる。 水銀ついで、水素化ホウ素ナトリウムで処理するξとに
よって、とドロキシエチル誘導体(0に導く仁とができ
る。不活性溶媒としては各種溶媒を用いることができる
が、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理においては
、酸化剤の好適量としては、1〜2倍モルであり、その
好適潤度としては0〜100℃という仁とができろ。次
に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウムを水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加え
ることにより達成することができる。 還元剤の好適量としては174〜6倍モルということが
でき、好適温間は一10℃〜40℃という仁とができる
。またアルカリ添加はアルカリ水溶液として、あるいは
粉末状にて加えることができ、好適添加量は172〜5
倍モルといえろ。 (5) 工 程: 水酸基を有する誘導体げ)をたとえば、p−ニトロベン
ジルクロロホーメート等のアシル化剤等で水酸基を保護
し、それをDMF、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エタノール、水あるいはそれらの混合
溶媒といった不活性溶媒中0〜60℃で2〜4倍モルの
士リンク・アンモニウムナイトレイ) (eerie
anrnonium n1trate )で処理するこ
とによって、化合物[y−alに導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかノ えた下記ルートによってもアゼチジt>誘導体[Fr−
a’lは製造することができろ。 (d) 憧) (h)山 [f−al 〔式中、R1! 、 Z’は前述と興じ意味を有する。 〕 (1)′オキシマーキュレージ曽シー説マーキュレージ
替ン反応による水酸基の導入反応(2)カルボキシル基
の7セトキシル基への変換反応 (Id保護基の導入反
応 (4イ置換基5の脱離反応であるが、いずれも前述
と同様の反応方法により達成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体(W−4
)の製造法は新規な製造法であり、また8位の保護され
たヒドロキシエチル基の水酸基の立体構造としてはスレ
オ体とエリスロ体とがあるがここで述べたこれらの方法
では、選択性良く、スレオ体を製造することができろと
いう特徴を有しても、)る。 原料化合物である一般式[Vllで表わされる化合物に
おいて、たとえば 〔式中、M 、 R’4は前述と同じ意味を有する。〕
で表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩は常
法に従い、一般式〔X−a’)〔式中、禎は前述と同じ
意味を有する。〕で表わされるメルカプタン化合物、二
硫化炭素および水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
金属水酸化物もしくはナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシドを用いて製造することができる。 なお、原料メルカプタン誘導体[X−alは、たとえば
、下記ルートで容易に製造することがで曇る。 [式中、PNBはp−ニトロベンジル基を示す。] また、 U 〔式中、M 、 R’4は前述と同じ意味を有する。〕
で表わされる金属塩は、常法に従い一般式[ 〔式中、蹟は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる
チオールカルボン酸誘導体と水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムメトキシド、カリウムエトキシド等アルカリ金
属アルコキシド、水素化ナトリウム等水素化アルカリ金
属等を用いて製造することができる。 なお原料化合物(x−b)はたとえば、上幻ヒK)C−
く二■)q−R2 〔式中禎は前述と同じ意味を有する。〕の活性酸無水物
体と硫化水素から容易に製造することができる。 一般式[VI]で表わされる他の誘導体も、上述の方法
に準じ製造することができる。 本発明の前記一般式r11で表わされろ新規なβ−ラク
タム化合物は、スタフィロコッカス・オウレウス、スタ
フィロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカ
ス・パイろエンス、ストレプトコッカス・フェカーリス
などのグラムII性If、エシェリキア・コリ、プロテ
ウス・ミラビリス、セラシア書マルセッセンス、シュー
ドモナス・エルギノーザなどのダラム陰性階を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有し、抗菌
剤として有用な化合物あるいは、それらの抗菌作用を表
わす化合物の重要合成中間体である。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等にょろ経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などにより非経口投与があげら
れる。投与量は宜状、年令、体重、投与形態、投与回数
等によって異なるが、通常は成人に対し1日約200〜
8000wgを1同または数回に分けて投与 。 する。必要に応じて一減量あるいは増量することができ
る。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。 L)8−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシ力ルポニルビペリジニル)−メチルチオ)−チオカ
ルボニルチオ−1−(1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−
アゼチジノン1.Ofを乾燥0−キシレン200−に溶
解させこれに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気流下
5時間還流し溶媒留去残渣をシリカゲルクロマト精製し
、2−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルビペリジニル)−メチルチオ)−6−(1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸p−二トロベンジルエステルのトランス異
性体績びシス異性体を得た。 5.6−トランス異性体 xR:13(、−’)1790.1750.1687.
1608゜1520、144G、 1847.1260
゜1114、85O NMRδ(CDCts) 1.51(8H,d、J−
6,5Hz)2.89(2H,d、 J==6Hz)L
92(ILdd J=1.5and 8Hz)5.22
(2H,s) 5.25(2H,I) 5.45(IH,d、 J−18,5Hz)5.86(
III、 d、 J±1.6Hす7.51 (4H,d
、 J=gHz )7.61(2H,d、 J=gHz
)8.11(2L d、 J =9Hz)8.18(
4H,d、 J =gHz)5.6−シス異性体 IR認:”(ffi−’) 1787.1740.16
85.1605゜1515、1845.1240.11
60゜1112、847 NMRl((Dcza ): 1.62C8H,d、
J=6 JIIz )4.11(IH,dd、 J−4
and 10Hz)5.22(2H,I)、5.26(
211,!I)5.46(lfl、d、に14Hz) 5.77(IH,d、 J=−4Hり 7J1(2H,d、J=6.5Hz) 7.54(2I1. d、 J=8.5Hz)7.61
(2Ii、 d、 J a=g、5flz )8.2
2(4H,d、 J2=:8.研り8−24(2H,d
、 J =3.5Hz)b−1) 2− (4−(1
〜p−ニトロベ〉ジルオキシカルボニルピペリジニル)
−メチルチオ)−6−(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−
ニトロベンジルエステルの5.6−トランス異性体15
0qをテトラヒドロフラン9−にとかし、さらにエタノ
ール1 m 、0.021’S藍−リン酸緩衝液(PH
6,8)10−を加え、5%パラジウム−炭素450m
11を用いて常王水素下1時間攪拌した。反応終了後触
媒をP去し、触媒を水洗後、P液、洗液を合わせ、5〜
10−まで減圧下濃縮し、M(3I−GELCdP−2
0P 15−を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、15%メタノール−水で溶出するフラクシ胃シを集
め、凍結乾燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル
メチルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−
8−カルボン酸の5.6−トランス異性体(811q)
を得た。 IRKBr(cm−”) : 1765.1568.1
8666K U”ma’i’ ヨ : 25(L 820彫δ(
D意0) : 1.21(8H,d、Jコロ、4比)、
8−81(IHe dads J= 1.2 and
6,4H2)4.15 (IH,quintet 、
J=6.4Hz )5.57 (IH,d、 J= 1
.2 Hz )b−2)5.6−シス異性体のエステル
体(180W)から同様にして無色粉末の2−(4−ピ
ペリジニルメチルチオ−6−(1−ヒドロキシエチル)
ペネム−8−カルポジ酸の6.6−シス異性体(261
1F)を得た。 UV AW:汎m: 250.817 また、(884B)−8−[(R)−1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(
1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル
)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−t−c 1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフェニルホス
ホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを上述のa)
と同様に処理することによって、(5R488)−2−
[4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペ
リジニル)−メチルチオ)−e−[(R)−sl−p−
二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム
−8−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル (比旋光度[a〕二’+71.6°(C−0,457、
CHCIm)、IR,NMILは前述のトランス体と一
致)と(58,68)−2−[4−(1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)−メチルチオ)
−6−((R)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸p−ニトロ
ベンジルエステル (比旋光度〔α:ID−68,0°(C=o 、22
(lOzm )、ILL、NMRは前述のシス体のそれ
と一致。)を得た。 更に(5B、68)−2−(4−(1−p−二トロベン
ジルオキシカルボニルビペリジニル)−メチルチオ)−
6−((R)−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベ
ンジルエステルから b−1)と同様の処理によって(
5R,68)−2−(4−ピペリジニルメチルチオ)−
6−((R)−1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カ
ルボン酸を得た。 (比旋光度〔a]D+102.7°(C−0,21、H
意0 )I R、UVは上述の5.6−トランス異性体
と一致〕 実施例2 龜)8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルビペリジニル)−チオ)−チオカルボニ
ルチオ−1−(1−p−ニトロペンジルオキシカルボニ
ルトリフヱニルホスホラニリデンメチル−2−アゼチジ
ノン1.75Fを乾燥0−キシレン578−に溶解させ
これに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気流下9時間
還流し溶媒留去残渣をシリカゲルクロマト精製し2−(
4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)−チオ)−6−(1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸p
−ニトロベンジルエステルの5.6一ト?ンスJi性体
及び5.6−シス異性体を得た。 5.6−トランス異性体 IR”””(511−’) : 1785.1722.
1695.1601゜ax 1518、1840.110l 105N (CDCt虐) : 1.50(8H,d、
J=6.5Hね)8.91(IH,dd、 J=7.5
and 2HQs、2t(2H,s)、5.24(2
H,8)5.80(2H,ABq剃沁、J=14H*、
15.65(1f1. d、 J=2H%)5.6−シ
ス異性体 IRCl1lI””(5+’ ) : 1785.17
40.1700.1605゜ax 1520.1842.11l1 05Nδ(c■Z” ) : 1 ” BO(3fI−
d−J=6−5”! )4.18 (In、 dd 、
J =lQ、5and 4ttf )5.21(2f
1.8)、5.24(211,!I)5.26(2■、
ABqの中心、J=14.5Hj)5.78(IH,d
、 J=4fllI)2゜ b−1)2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルビペリジニル)−チオ)−6−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルの5.61−
ランス異性体200qをテトラヒドロフラン9−にとか
し、さらにエタノール1 d 、 0.025 M−リ
ン酸緩衝[(PH6,8)10−を加え、6%パラジウ
ム−炭素60011Fを用いて常圧水素下1時間攪拌し
た。反応終了後11111媒を炉去し、触媒を水洗後、
r液、洗液を合わせ、6〜10−まで減圧上濃縮し、M
CI−GEL CHP−20F5−を用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、lOXメタノール−水で溶出す
るフラクシ璽ンを集め、凍結乾燥を行い無色粉末の2−
(4−ピペリジニルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)ペネム−8−カルボン酸の5.6−)ランス異性体
(2219)を得た。 IRKBr(eWI−”) : 8400(br)、
1765.1625.1560゜ma! 1870、1282 b−2)2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカ
ルポニルビペリジニル)−チオ)−6−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸P−二トロベンジルエステルの5.6−シ
ス異性体(14011g)から b−1)と同様の処理
により2−(4−ピペリジニルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸の5.6−シス
異性体(aOsF)を得た・ 工RLBr(cIR″’) : IT’r0.1612
.1565.1872゜aK 1278、1125.1075 U′v”wag nm ” 255e ”8NMRJ(
Did) : 1.81!($IH,d、 J=7Hz
)8.91(lfi、 dd、 J=4.5andlQ
Hz)5.70(IH,d、 J=4.5H2’)また
(gs、4B)−8−[(幻−1−P−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ)−4−(4−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チオ)−
チオカルボニルチオ−t−ct−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフェニルホスホラ二!J f’ :
J )lチル)−2−アゼチジノンを上述と同様に処理
することによって、(5R,68)−2(4−(1−P
−ニトロベンジルオキレカルボニルビイリジニル)−チ
オ)−6−((R)−1−P−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチJし)ペネム−8−力ルボン酸P−
ニトロベンジルエステル (比旋光v ra〕:十so、s°(0=0.124
、CHCjzs )、IR,NMRは前述のトランス体
と一致)と(58,68)−2−こ4−(1−P−ニト
ロペンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チオ)−
6−r(R)−1−F−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)ペネム−8−カルボン酸P−ニトロベ
ンジルエステル (比旋光If (αID−71,9°(0−0,095
、CI(C2s )IIL、NMRは前述のシス体のそ
れと一致)を得た。 更に、(5R,68)−2−(4−(1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)−チオ)−6−
((R)−1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)ペネム−8−カルポジ酸P−二トロペンジ
ルエステルから、上述と同様の処理によって(5ft、
68)−2−(4−ピペリジニルチオ)−6−((R)
−1−とドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸を
得た。 (比旋光度(’)D + 160−8@(c−o−07
、%O)1に、N臘、UV は上述の6.6−トランス
体と一致) c) 2− (4−(1= P−二トロペンジルオヰ
シカルポニルピペリジニル)−チオ)−6−(1−P−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム
−3−カルボン酸P −二トロペンジルエステルの8位
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
基の立体構造の異なる誘導体(エリスロ体)は1−(ジ
ーーーアニシルメチル)−3−ヒドロキシエチル−4−
アセトキシ−2−アゼチジノンの3位−ヒドロキシエチ
ル基の水酸基の立体構造がスレオ体、エリヌク体約1:
lの混合物から導いた3−(1−P−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)チオ〕
−チオカルポニルチt−1−(1−P−ニトロベンジル
オキシカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル
)−2−アゼチジノンを前述の如く閉環後シリカゲルク
ロマトグラフィーにで分離することにより得た。 IR””l (cs−1) : 17B8 、1746
、1693 。 !a息X 160B 、 1522 、1438 、 )347
、1246 、1205 。 10B NMRδ(α)CI、) : 1.52(3H,dJ■
6.5Hす。 4、Q5(IH,dd、Jsl、5 and 4.誹鳳
)。 5.22(2H,I) 、5.26(2H−・)、5.
60(lHs’eJ−1,6Hす、7.51(2H,d
、J−9Hす。 7.53(2H,dJ−9HI) #7.60(2H#
dtJ−9H1) a8.21(8H,d、J−9H冨
) d)2−(4−ピペリジニルチオ)−6−(1−とドロ
キシエチル)ペネム−3−カルボン酸の6位1−ヒドロ
キシエチル基の立体構造の異なる誘導体(エリスロ体)
は2−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルポニ
ルビペリジニル)チオ)−6−(1−P−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)工、ステルを上述と
同様のII&理によって得た。 UVlへ0 mゎ、−、、、: 258(5216)。 実施例8 a)8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ)エチル−4−(4−(1−Pだン 二すデンメチlし2−アゼチジノン1.70fを乾燥O
−キシレン85−に溶解させ、触媒量o> P−ハイド
ロキノジを加え、窒素気流下8.5時間還流し、溶媒留
去残渣をシリカゲルクロマト精製し、2−(4−(1−
F−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニル)
メチル−6−(1’−P−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−8−カルN ン酸P−二ト
ロペンジルエステルの5.6−シス、トランス異性体を
得た。 5.6−)ラシス異性体 IR0′″0“(z−’) : 1788.1745.
1700.1685゜ax 160g、 1520.1488.1g45゜1812
、1260.1107.1005゜46 NMRδ(ODCzs) : 1.49(8H,d、
J=(%、5Hz)8.92(in、 dd、 J =
l、5and7.5Hz)5.20(2■、8)、5.
28(2H,8)5.86(1f1. d、 J=14
Hz)5.61(IH,d、 J=1.5) 7.47(4H,d、J=g3.5Hz)7.57(2
H,d、J=8.512)8.18(6H,d、J=3
.5Hz)6.6−シス異性体 IR”””(m−’) : 1784.1750.16
95.1610゜ax 158G、 1526.144G、 1850゜181
5、1245.1168.1114゜1010、85O NMRδ(CDCtす: 1.60(8H,d、 J
=6Hz)5.21(2■、8)、5.26(2f(、
8)5.41(IH,d、 J=1g、5iiz)5.
70(IH,d、 J=4H2) 7.5Q(2H,d、 J =gJHz)7、!54(
2H,d、 J−4,511z)y、go(2a、 a
、 J=8.5Hz)8.22(6H,d、 J=8.
5Hz)b)2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピペリジニル)メチル−6−(1−P−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネム
−8−カルボン酸−P−二トロベンジルエステルの5.
6−)ランス異性体200vをテトラヒドロフラジ9゛
−にとかし、更にエタノール1−10.025 M −
リン酸am液(pEl 6.8) 10 m+加え、5
%パラジウム−炭素6009を用いて常圧水素下1時間
攪伴した。反応終了後融媒を炉去し、触媒を水洗後、p
液、洗液を合わせ、6〜1゜wet 2 テ減圧下11
111 L、、MCI −GEL 0uF−20P2O
−を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、10%メ
タノール−水で溶出するフラクシッシを集め、凍結乾燥
を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル)メチル−6
−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸0
)5.6−)ランス異性体を得た。 Uvλ大汎m: 260.802 実施例φ C()JPNB ・)8−(1−p−二トロベンジルオキシヵルポニルオ
キシ)エチル−4−(2−(4−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)オスフォラエリデシメチノリ−
2−アゼチジノン0.841を乾燥トルエン42−を溶
解させp−ハイドロキノジ0.028 Fを加え、−素
気流下10時間還流し、溶媒留去、残液をシリカゲルク
ロマト精製し、2−(2−(4−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピペリジニル)エチニル)−6
−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)ペネム8−カルポジ酸p−ニトロベンジルエステ
ルの5.6−シス、トランス異性体を得た。 5.6−トランス異性体IR,NMR IR認gZa(ffi−t): 17g8.1745.
1690.1605゜1520、1440.1846.
1g14゜1245、1170.1184.1108゜
1012、845 NMRδ(CDCzs) : 1.50(8H,d、
J=6.5Hz)8.90(IH,dd、 J=1.5
and8flz)5、$!8(2H,8)、5.26(
211,8)5.58(IH,d、 J=l、5Hz)
6.02 (IH,dd 、 J=6.5 and 1
6Hz )7.21(IH,dd、コ=1&nd 16
Hz)7.52(2H,d、 J=3.5Hz )7.
52(2fi、 d、 J=3.5Hz)7.62(2
H,d、 J4.5Hz)8.21(6H,d、 J=
3.5Hz)5.6−シス異性体 IR?””(cyn−’) : 1784.1740(
1!h)、 1702゜1610、1524.1442
.1B49゜1815、1250.1168.101F
1゜965、850 b)!−(2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジニル)エチニル)−6−(1−p
−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル)ペネ
ム−8−カルf ン酸−p−二トロベンジルエステルの
5゜6−トランスJll性体160qをテトラヒドロフ
ラン7mにとかし、更にエタノール1−10.025
M−リン酸緩衝! (PH6,8”) 8−を加え、5
Nパラジウム−炭素500!lFを用いて常圧水素下1
時間攪拌した。反応終了後触媒を炉去し、触媒を水洗後
、ろ液、洗液を合わせ6〜10−まで減圧上濃縮し、M
CI−GEL・CHP−7gQP 20−を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、15Xメタノール−水で
溶出するフラクシーンを集め凍結乾燥を行い、無色粉末
の2−(2−(4−ピペリジニル)エチニル)−6−(
1−ヒドロキシエチル)ペネム−8−カルポジ酸の5.
6−トランス異性体を得た。 IRKBr(z−’) : 1760.1580.13
58m&X NM幻(D!0) : 1.21(8H,d、 J=6
H$)8.75(Iff、 dd、 J=1.5and
6■I)4.16 (IH,qttjatet 、 J
=6Bg )5.47(171,d、 J=1.5Hf
)5.86(IH,dd、 J=5and 16Hl)
7・15(lfl、 d、 J=16H1)C)2−(
2−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)ピペリジニル)エチニル)−6−(1−p−二トロベ
ンジルオキシ力ルポニルオキシエチル)ペネム−8−カ
ルポジ酸p−ニトロベンジルエステルの6位1−p−二
トロベンジルオキシヵルボニルオキシエチル基の立体構
造の異なる誘導体(エリスロ体)はl−(ジ−p−アユ
シルメチル)−8−ヒドロキシエチル−4−アセトキシ
−2−アゼチジンの8位・ヒドロキシエチル基の水酸基
の狂体構造がスレオ体、エリスロヌク1:1の混合物か
ら導いた8−(1−p−ニトロペンジルオキシヵルポニ
ルオキシ)エチル−4−(2−(4−(1−P−ニトロ
メチyb)−2−アゼチジノンを前述の如く、閉環後シ
リカゲルクロマトにて分離することにより得た。 ”R忠”(z−”) : 1790.1745(11h
)、 1705゜1610、1525.1440.1g
50゜1818、1250.1178.1140゜10
16、858 NMRJ(CDcAa) : 1.45(8H,d、
J==5.5Hz)8.971(1M、 dd、 J=
1.5and4Hz )5.14(2H,8)、5.1
9(2H,S)5.86(IH,d、 J=14H2)
5.86(IH,d、 J=1.5Hz)5−95(I
H,dd、 J =6.5and 15Eh)7.21
(IH,d、 J=15Hす 7.42(2111,d、 J =8.5Hz )7.
45(2H,d、 J−6,5E1z)7.54(2H
,d、 J=8.5Hz )8.18(6■、d、 J
=4,5Hz)実施例5 a) 4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキ−ア
ゼチジノン1.68 Fを0−キシレン548−に溶解
させ、触媒量のp−ハイドロキノンを加え、窒素気流′
F4.5時間還流させ、溶媒留去、残渣をシリカゲルク
ロマト’1f41N、、2−(4−(1−p−二トロベ
ンジルオキシ力ルポニル2ペリジニル)チオ)ペネム−
8−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルヲ得た。 IRCH””(m−’) : 1790.1698.1
608.1F122゜m畠X 1848、1825.1250.1192゜110 mδ(ODCzs): 1.87−2.48(4H,
m)2.88−4.87(7EI、 m) 5.28(211,I)、5.28(in、 d。 J=14as)、5.46(LH,d、J =14th
)5.75(IH,dd、 J=2and 4Hz )
7.68(2H,d、 J =BkIz)7.64(2
H,d、 J =3Hz )8.28(4H,d、 J
=gfig)b) 2−(4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルビペリジニル)チオ)ペネム−
8−カルボ〉酸p−ニトロベベンルエステル15011
Fをテトラヒドロフラン7mにとかし、更にエタノール
1−10.025 M−リン酸II4術液(pH6,8
)10−を加え、5%パラジウム−炭素250”Fを用
いて常圧水累下1時間攪洗後、?FM、洗液を合わせ、
6〜10−まで減圧F濃縮し、MCI −GEL 0f
iF−26P 10−を用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、10%メタノール−水で溶出するクラクシ1
ンを集め、凍結乾燥を行い、無色粉末の2−(4−ピペ
リジニル)チオペネム−8−カルボン酸を得た。 J3r IR−s : 1762.1620.1860.12
70m&X (@ UV λ吾二2 nm : 26Ge 818
以下同様にして各々対応するホスホラン籾導体から以下
の化合物を得た。 なお、閉環工程の反応溶媒は、表中に記述の反応湿度に
準じ、ベンゼン、トルエン、キシレジ、オルトキシレン
等から選択して用いた。 実施例44 2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルポジ酸p−ニ
トロベシジルエステル1684を乾燥塩(tlsメチレ
ン4−に浴解し、トリエチルアミン601’Fを加え、
次に水冷ドメトキシアセチルクロリド0.05−を加え
窒素気流ド1時間攪拌し、塩化メチレジで希刺し水、瀘
曹水、水で洗浄し芒硝乾燥後纒媒留去、残液を薄層クロ
マトグラフィにて精製し、2−メトキシアセトキシメチ
ル−ペネム−8−カルボンfllp−ニトロベンジルエ
ステルを得た。 IR”1m(cm−’ ) : 1780.1725.
1604.1580゜ax 1515、86O NMRδ(CI)Ctす: 3.48(gH,5)33
.62(In、 da 、 J =2and l 71
1z )8.79 (lfi、 dd 、 J =4a
nd 1711z )4.10(2fi、 fi)、5
.82(211,す5.72(in、 ctct、 J
==2and4fiz)7−65(2H,d、 J=4
.5Hz )s、26<zH,a、 J=g、5flz
)実権例45 2−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸p−二
トロベンジルエステル150119とN −p−ニトロ
ベンジルオキシ力ルポニルフェニルグリシン1524を
乾燥テトラヒドロフラン15−に浴解し、ジシクロへキ
シルカルボジイミド(L)CC) 12 GWを加え、
窒素気流下室温で80時間攪拌侵、不溶物をP去しF液
を濃縮。残渣を薄層クロマトグラフィーICで精製し、
g−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルフェニル
グリシルオキシメチル−ペネム−8−カルボン0−p−
二トロベンジルエステルを得り。 IILg¥¥”Cc!fI−’) : 844G−17
95+ 1725.1606−1520.185G、1
819.1162゜1058. 906 8MR5(ODczm ) : 8.51(IHs a
a、 J=2and 16.5出Oa、72(lli、
dd、J=3.5and16,51k)5.17(2
fi、8)、5.41(2M、11)、7.88(5k
i、1)、7.55(211,d、 J=9−)8.1
7(4Ii、d、J==9Hz)実庸例46 グリコール酸、760’lとトリエチルアミン1.1f
の乾燥テトラヒドロフランIII液にp−ニトロペンジ
ルクロロホル、メート2.26 Fを加え、室温1時間
攪拌後酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄、芒
硝乾燥し、溶媒留去後、p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ酢酸を得た。次いで水晶800qを乾燥酢
酸エチル7.5−にとかし次に1.1−ジクロロジメチ
ルエーテル1−を加え、5時間還流後、#!謀留去して
、p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシアセチル
クロリドを得た。これを、2−ヒドロキシメチル゛−ペ
ネムー8−カルボン酸−p−ニトロベンジルエステル(
168w?)とトリエチルアミン0.14の乾燥塩化メ
チレン溶液10−に氷冷ド加え、以下実施例44と同様
の処理により2−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシアセトキシメチル−ペネム−8−カルボン酸−p
−ニトロベンジルエステルヲ得り。 IR2”””CeW1’) : 179(L 176L
170’L 160(L1519、1B42.181
2.1277゜1260.1178.902 NMI(δ(CDCzm ) : 8.64 (IH,
ati、 J=2and16.5fl! )8.82(
lli、 dd、 J−4and 16.5nZ )4
.70(2H,i)、5.80(411,!l)、5、
Q7(IH,dd、 J =2and4.tlす、7.
52(211,d、 J==9IiZ )、7.57(
2H,d、 J=gHz )、8.17C4H,d、
J=9uZ) 実施例47 β−アラニン1.141と4N−水酸化ナトリウム水溶
液7.8mからなる溶液に水冷下p−ニトロベンジルク
ロロ本ルメート8fのジオキサン(8−)溶液を加え、
1時間攪拌後カルボニルーβ−アラニンを得1こ。本M
(800q)を実施例54に記載の方法と同様の方法
により酸クロリドに変換後2−ヒドロキシメチル−ペネ
ム−8−カルボンfit−p−ニトロベンジルと反応さ
せ、2−C2−R−P−二トロベンジルオキシカルボニ
ルアミノブロピオニル)オキシメチル−ペネム−8−カ
ルボン酸−p−ニトロベンジルエステルを得た。 IR!i’、= (ffi−” ) : sago、
178261710.1602゜1575、1512.
1!’141.1(162゜1000.845 NMRδ(CDcAs ) : ’2.58(2H,t
、 J=6Hz)、8.44(2n、 t、 J =g
nz)、8.60(lfl、 dd、 J=2and
1611Z)、3.7g(IH,dd、 J =4an
d 1611す、5.18(IH,d、 J=14Hz
)、5.16(S’d、II)、5.21(In、 d
、 J=18Hz:5.41(lfLd、J=1g)i
z)、5.44(In、 ti、 、t=14Hす、5
.64(in、 act、 J=2and4R1)、7
.44(2H,d、 J=9fiz)、7.55(2n
、d、J=gnz)、 8.15(4Ld、J=9kLz) 実施例48 アセトキシ酢酸800”lFを、実施例54に−カルボ
ン酸−p−ニトロベンジルエステルと反応させ、2−ア
セトキシアセトキシメチ71/−’(ネムー8−カルポ
ジfll−p−ニトロヘンジルエステルヲ得り。 IR!i’r (cIIl−”) : 178(L t
7so、 1600.1575゜1515、84O NMRδ(CDcAs) : 2.17(8ji@ l
)6.65(In、 dd、 J =2and16ti
z)8.82(in、 dd、 J==4and16)
1り4.65(2M、8)、5.21(In、ct、J
==141h)6.27(in、 d、 J =18H
z)5.44(IIi、 d、 J=13Hz)5.5
6(IR,d、 J=14Hz)5.74(lji、
dd、 J ==p!and4Hz)7.62(2M、
d、 J−J、5fiz)8.22(2M、 d、
J=8.5Hz)実施例49 2−メトキシアセトキシメチル−ペネム−8−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステル66NIをl[エチル4
.6−にとかし、これに水2−を加え、5%パラジウム
−炭素120ηを用いて常圧水素下1時間攪拌した。反
応終J’ll咳媒をP去し、触媒を水洗後、FM。 洗液を合わせ、これに重曹80′qを加え、水層を約2
−まで濃縮しバイオゲルp−2(10−)を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、水で溶出したフラクシ曽
ンを集め、凍結乾燥を行い、無色粉末の2−メトキシア
セトキシメチル−ペネム−8−カルボン酸ナトリウム塩
を得tこ。 IR!zCcIfI−1) a 178L 1740.
158(L 1220αλ大¥nm : 255.80
8 実施例50 前述の実施例と同様に対応する原料化合物から以下の化
合物を得た。 実施例61 2−C4−カルボキシフェニル)−ペネム−8−:#ル
ボン酸p−ニトロベンジルエステル5ooqを乾燥テト
ラヒドロフラン1〇−にとかし、これにカルボニルジイ
ミダゾール210”fを加え、室a1丁6時間攪拌。こ
れに2−(2−アミノエチル)ピリジン21619を加
え、更に室温で8時間借拌し、酢酸エチルで希釈し、水
洗、芒硝乾燥後溶媒留去。残エニル)−ペネム−8−カ
ルポジ酸p−ニトロベンジルエステルヲ得た。 IR渾セ’(cm−’ ) : 885G、 1796
.171L 1642゜1520、1g45.1278
.118ONMRδ(CDOts ) : 8 、10
(2fl、 * 、 に6nz )5.08(IH,d
、 J=14klZ )5.25(lfi、 d、 J
=14Hz)5、so(tLm)、g、51(in、m
)実施例52 ( リ オキザリルクロリド(0,5m)の乾燥塩化メチレ
ン(80m)液に窒素気流下、−50〜−60℃でジメ
チルスルホキシド(0,85−)を滴下、10分後、2
−ヒドロキシメチル−ペネム−8−カルボン酸p−ニト
ロベンジルエステルの乾燥塩化メチレン(song)液
を滴1”(、,15分攪拌。次にトリエチルアミン(8
,5m )を滴下し、更に15分攪拌。 氷水で希叡し、エーテル抽出。エーテル層を希塩酸水洗
、水洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、2−ホルミル−ペネ
ム−8−カルボンWlp −二トロベンジルエステルを
得tこ。 IRCHct”(IyR−5: 1800.1720.
1665.1520゜ax 1850.1812,1060.908NMRδ(CD
Czm) : 8−78(LHldd、 J =2an
d17flz)8.86(1ki、、、dd、 J =
4and17H2)5.87(in、 d、 J=14
Rz)5.44(IH,d、 J=14Hz )5.7
8(IEI、 dd、 J ==2and4Hz)7.
68(!j11.d、コ=8 、51tZ )8.28
(2H,d、J=8.5■2)10.41(lti、
!1) b)上述の2−ホルミル−ペネム−8−カルボン酸p−
ニトロベンジルエステルとp−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチレントリフェニルホスホラン2.2fを乾
燥テトラヒドロフラン(200m)中で16分間還流し
、冷却後溶媒留去。残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し、2−(2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)エチニル)−ペネム−8−カルボン酸p−ニトロベン
ジルエステルを得た。 IR!、’、1:′(/;” ) : 1785.1?
20.1600.1520゜1840.106B、10
08.845NMRδ(CDOzs) : 8.6B(
IH,dd、 J=2and16Hz)8.80 (i
n、 tici 、 J =8.5and 16J11
z)5.28(2H,II) 5.67 (IH,dd 、 J =2and9,5.
tlz )6.08(IR,d、 J=16Hz ’)
8 、17(4H,d、 J=gHz ’)c) 2
− (2−(p−二トロペンジルオキシカルボニル)エ
チニル)ペネム−3−カルボ二ノ酸−p−ニトロベンジ
ルエステル(140wIf)の酢酸エチル(6−)溶液
に5−パラジウノ・炭素260 ”jを加え、更に酢酸
エチル10−と水5m/を加えて常圧水素下1時間攪拌
、触媒を沖去し、触媒を水洗後、炉液、洗液を合わせ、
これに2.5倍モルの重曹を加え、水層を6−まで濃縮
し、バイオゲルp−2(30!!/)を用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、水で溶出するフラクションを
集め、凍結乾燥を行い無色の粉末状の2−(2−カルボ
キシエチニル)ペネム−3−カルボン酸ナトリウム塩を
得た。 Uv、H2,O: 255 、338 m亀x nm 実施例53〜55 実施例3と同様にして以下の化合物を得た。 参考例1 \ \、 \ \ \ 1、:]”、−・− ゛−−− ジ−p−アユシルメチルアミン(1ON)とn−ブチル
グ、リオキシレート(7,81)からトルエン共沸脱水
によりシラI塩基を作りそのトルエン溶液(約600d
)に、トリエチルアミン(6,21)を加え、塩化クロ
トノイル(5,11)をトルエン(25m)に溶解した
液を70℃で約1時間かけて滴下し、そのまま2時間攪
拌した。冷却後、水洗、2N−Jll!酸洗い、鳳ソウ
水洗い、7水洗、芒硝乾燥、濃縮後、シリカゲルクロマ
トにより1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−エチニ
ル−4−n−ブチルカルボキシル−2−アゼチジノンを
得た。 IRCHC”(a++−” ) : 1758.161
5.1252.1180゜ax 10g0.980.825 NMRδ(CDOts ) : 0.87(8H,br
、 t、 J=6)1.0〜1.7C4H,m)、8.
78(6M、 11)5.1〜5.8(8fi、m)、
5.77(In、 II)参考例2 n−ブチルエステル誘導体(0,5f )をlN−Na
OH水溶液(1,2m)−テトラヒドロフラン(15m
)−メタノール(15st/)に溶かし、2時間室温で
攪拌した。2N−塩酸(0,7mg )を加え、約17
4に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で再抽
出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にもどし、エ
ーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により1−(ジ
−p−アユシルメチル)−8−エチニル−4−カルボキ
シル−2−アゼチジノンを得た。 IH鼻”(3−’) : 1758.1612.129
7.1245゜1170.11G9.1027.828
NMRδ(CDCAs) : 8.80(6He I)
、5.1−5.9(8f1. m)、5.88(IH,
11)、s、a4(tH,s)参考例8 +1 カルボン酸誘導体(1,5F )をジメチルホルムアミ
ド(7,5m )に溶解後、酢酸カリウ4(0,8f
)を加え、室温攪拌下、四酢酸鉛(2,17F)を数回
に分けて加え、1時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸
エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルク
ロマトにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−
エチニル−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 0HC1s−1e IR,、&X(ffi ) 、 1760.1608
,1298.1240゜1174.1024.974.
928 励Bδ(CDOzs) : 1.90(8H,!I)、
8.79(68,*)、s e 74 (IH−bre
s)、5.91(Ill、 S)参考例4 エチニル誘導体(8,8Of)をテトラヒドロフラン(
10mg)に溶解し、水(4−)と酢酸第二水銀(3・
2f)を加え、室温で1時間攪拌後、lN−NaOH水
(9−)を0℃で加え水素化ホウ素ナトリウム(0,4
f/ )をlN−NaOH水(2−)に溶解した液を滴
下し、同湿度で5〜6分間攪拌後、希塩酸で中和し、エ
ーテルを加え、老ライト濾過した。エーテル抽出、重ソ
ウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロ
マトにより、1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−(
1−ヒドロキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノンを得た。 IfL鼎Uzs(♂’) : 1752.1608.1
857.1802゜1242.1174.1028.9
58NMRδ(C圓Am ): 1.26(RH,d、
J=7)1.90.(8fi、 I ) B、07(IH,br、 d、 J=6.5)8.78
(6H,、!I)、5.88(lli、 8)5、Bg
(IH,br、 s) 参考例5 ヒドロキシエチル誘導体(5,8f/ ’)をジクロロ
メタン(tsfPt)に溶解し、4−ジメチルアミノピ
リジン(1,98F)を加え、P−ニトロベンジルクロ
ロホーメート(8,52f )をジクロロメタシ(9−
)に溶解した液を滴下後、室温で一晩攪拌し1こ。水洗
、8塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲル
クロマトにより、1−(ジ〜p−アニシルメチル)−8
−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 IR,441,= (it) : 177Q(shou
lder )、 1740.161(L1588、10
20.850.818.785協化δ(CDCza )
: 1.42(8f1.d、 J=6)、1.85(
8111,8)、3.23(IH,br、 d、 J=
6)、6.22(2H,S)、5.87(IH,S)、
6.11(IEI、 br、 s) 参考例6 (JUfls N−(ジ−p−アユシルメチル)III導体(6,06
F)を10イHg0−アセトニトリル(90d)に溶解
し、士リック・アンモニウム ナイトレイト(eeri
e ammonium n1trate。 12.1 f )を室温で1時間をかけて数回に分けて
加え、更に80分間攪拌した。水を加え酢酸エチル抽出
、水洗、芒硝乾燦、溶媒留去、シリカゲルクロマトによ
り8−(1−p−二トロペンジルオキシカルボニルオキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た
。 IRハ’x (♂”) : 1774−1745* 1
602g 151B。 1844.1268.1029.848彫δ(ODOz
s ) : 1.45(8f[、d、J=6)、2.Q
9 (8H,s )、8.87(IH,br、 d、
J =6. b)、5.87(IIll、 br、 s
)、6.96(1f(、br、 s)参考例7 ty ルホン199誘導体(61体)(10,24N)
の塩化メチレジ(45m)溶液に、ジメチルホルムアミ
ド(1滴)、オキザリルクロリド(4・251’)の塩
化メチレン(5−)溶液を室温で20分間剃下した。同
濃度で1.5時間攪拌後、溶媒留去し1こ。残渣を塩化
メチレン(80m’)に溶解し、t −(−)−メント
ール(4,59jl)、4−ジメチルアミノピリジン(
8,581>の塩化メチレン(80t/ )Wll液に
、水冷下滴下し、2時開撹拌しTコ。反応液を2N−塩
酸、飽和重曹水で洗浄し、水洗機芒硝乾燥、溶媒留去し
た。得られた残渣にメタノールを加えて、加熱溶解後、
冷却することにより、カルボン酸誘導体(dt体) Q
) L −チ (−)−メン7/ル工ステル体(2つの異性体比的1:
1)の結晶(mp、96〜97℃)を得た。 上述の結晶をメタノール(400d)に加熱溶解し、〜
−6℃に冷却後、析出結晶をPH5 取することにより、(16,4&)−1−(ジ−p−ア
ユシルメチル)−8−エチニル−4−1−[−1−メン
チル4ルボ←ルー2−アゼチジノンが得られた。メタノ
ールで再結晶する゛ことにより純品(mp、114〜1
15℃、比旋光度[α]、 +20.2°(c=o、
ge、CEIO7s ) )を得た。 * r:上述の2つの異性体比が約1=1のt−(−)
−メン・4鴫ル工ステル体は、af[U体りロマトグラ
フィー(カラム: Lichrosorb8I−(5Q
、溶111.5%イソプロパ/−JLt−nチル)−8
−エチニル−4−メンチコ戸≧斬′ルポ+÷ルー2−7
ゼチジノンを〔参考例2〕でシルメチル)−8−、zテ
ニル−4−カルボキシル−2−7ゼチジノン(比旋光度
〔α〕r′C+68.8°(0= 0.12. (、、
”HOlm ) )を得た。 参考例8 エチニル誘導体〜(1,01)をテトラヒドロフラン(
8・8−)に溶解し、水(2・Osg/)と、酢酸第二
水銀(0,91)を加え、8時間加熱還流した。IN−
に′、N5OH水(7,2m )を0℃で加え、水素化
ホウ素ナトリウム(0,1fI)をI N −NaOH
水(1−)に溶解しr、=液を滴ドし、同湿度で5〜6
分間攪拌後、6N−HO2で中和lノ、エーテルを加え
てセライト−過した。エーテル抽出、飽粕食塩水洗浄、
ご硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、1−
(ジ−p−アユシルメチル)8−(1−ヒドロキシエチ
ル)−4−カルボキシル−2−アゼチジノン(0,85
1)を得た。 IRNuj” (1?##I−”) : 8250.1
750.1728.1515゜ax 1805、1250.1177、1080゜86 NhlRa(CDOjm ) : 1 、f12(8H
,d、 J=6Hg )、Li2(IH,m)、8.7
2(6H,す、4.10(IH,d、 J−gHx)、
P−アニシルメチル>−S−エチニル−4−(ジ−p−
アユシルメチル) −8−((R) −1−ヒドロキシ
エチル)−4−カルボキシル−2−アゼチジノン(比旋
光度[α):”+22.0’(C=0・14 CJiC
lm ) )を得た。 参考例9 加え、40℃に加温攪拌f、四酢、酸鉛(5,81)を
数81番ζ分けて加えた。1時間攪拌後、エチレングリ
コールを加えて反応を停止し、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、1−(ジーP−アニシルメチ
ル)−8−(1−とドロキシエチル)−4−アセトキシ
−2−7ゼチジノン(8,08f )を得た。 IH鼻”(J−!R″”) : 1752.1857.
1802.1242゜1174.1028.958 NMji δ((DC4s ) : 1,26(
8H,d、J=6.5Hz )、1.90(8坂S)、 s、oy(in、 broad dJ=6.511す、
8.78(6fl、 l)、4.07(IH,m)、5
.88 (in、 broad I )、6、BB(1
11,broad s)、また光学活性な(as:、4
会、) −1−(ジ−p−アユシルメチル) −8−(
(R) −1−とドロキシエチル)−4−カルボキシル
−2−メチル)−8−((R)−1−ヒドロキシエチル
)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン(比旋光[[4
1:” + 26.0°(C= 0.04 、 CdD
ts ))を得た。 さらに、上述の光学活性アセトキシ−誘導体を用いて、
〔参考例5]、〔参考例6〕のに 反応を順次行うことにより、(8◆、4B)−1−(ジ
ーP−アニシルメチル) −8−((R)−t−p−ニ
トロベンジルオキレカルボニルオキシエチル)−4−ア
七トキシー2−アゼf シ/ ン(比旋光a Ca’J
’::” + 40−5°(0=0.88゜011Cj
s ) ) lk 経テ、(sK、 41L) −8−
((Ill)−1−二トロベンジルオキシカルポニルオ
キシエチル)−4−7セトキシー、2−アゼチジノン(
比旋光度[α]、 +ae、e°(C= O*09゜
C)1ct、a ) )を得fこ。 1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−アヤトキシー2−アゼチジノン(0,
401)をアセトン(5sd)に溶解し、ジッーンズ試
薬(〜1−)を室温で滴下後、10分攪拌した。水を加
え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去後シリ
カゲルクロマトで精製し、1−(ジーP−アニシルメチ
ル)−8−アセチル−4−ア士トキシー2−アゼチジノ
ンを得た。 film −1 1Rmaz (m ) : 176G、 1608.
1580.1508゜1860、 taoo、 117
0.1110゜1020、815 mδ(Or)Czs) : 1.88(8L 8)、2
.25(8)1. S)、8.76(611,8)、4
.10(lH,d J=1.5iLg)、5.78(1
11,8)、6.12(IH,dJ=1.5Hz) 1−(ジ−p−アユシルメチル)−8−ア゛セチルー4
−アセトキシー2−1ゼチジノン(8971’lF)を
イソプロピルアルコール(6−)に溶かし、水素化硼素
ナトリウム(88去することによって、1−(ジ−p−
アユシルメチル)−ti−<x−ヒドロキシエチル)−
4−アセトキシ−2−アゼチジノンのヒドロキシエチル
基の2つの立体異性ヌク1=1の混合物として得た。 隅1δ(CDCzs) : 8.10(1力瓜dJ=6
.6■す8.16(1/H,dJ=4.4)l冨)他の
NMRにおけるピーク、 あるいはIRスペクトルは [参4例4〕で得られるもの と類似。 8−(1−p−二トロベンジルオキシヵルボニルオキシ
エチル)−4−7セトキシー2−アゼチジノン15.0
1のジオキチン56−の溶液に窒素気流ド、チオ酢酸8
.241のジオキサン8m−水21.51IIlcI)
4液とIN−水酸化ナトリウム水溶液42.61−より
調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液をo℃〜lo℃で滴
下し、0℃で!5分間魔押し、文応敲に氷冷した塩化メ
チレジを加え、塩化メチレン層を分散し、水洗、芒錆乾
繰、溶11B貿去し、残渣をシリカゲルクルマド精製し
、8−(1−p−ニトロペンジルオキ−レヵルボニルオ
キシエチル)−4−アセチルチオ−2−アゼチジノン1
に得た。 III !U’F CplI−1) : 1740.
Hti18e 1816e 1526゜1464、 t
sgs、 1:260.1180゜1188、 宜0
88.1017.960,852協Bδ(CjX)za
) : L4$!(8H,1* J、:6iLす、2.
0!(sIL l)、 8・87(IH,dd、 J−g、276.5Ih)、
5.28(2H,s) #it#!118 R−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−アヤチルチオ−2−アゼチジノン9.8
79とp−ニトロペンジルグリオキサレー) 6.14
1 ヲ乾煙ヘンイン80,0−中4時間選流し、溶媒留
去し残渣を乾燥テトラヒドロフラジ858−に[11さ
ぜ、ξれに2.6−ルチジン10.82Fを加え、さら
に窒素気流下−1〇℃〜−16℃で塩化チオニル10.
9JINを滴下し、同温度で20分間攪拌し、反応液を
濾過し、p液を溶媒留去、残渣を乾燥ジオキサン884
−に溶解させ、これに2.6−ルチジン6.561とト
リフェニルフォスフイン17.661を加、t、g素気
流下55℃〜65℃で20時間攪拌し、室温で溶媒留去
し、残渣に塩化メチレンを加え、IN−塩酸水洗、水洗
、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト精
製シ、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルポスフ
ォラぜリゾジメチル〕−2−アゼチジノンを得た。 CH(31m !Rm@1 (cw−’) : 1750−169L
162L 1605−1518.1486.1877
.1858゜1258.1202.1168.1102
゜1079、 842 参考例14 −2−7ゼチジノシ(2,41)とトリフルオロ酢酸銀
(0,71f)を塩化メチレン(2〇−)に溶かし、メ
タノール(80d)と1.5−ジアザビシクロ[5,4
,0:)ウシデセン−5(0・49f)を加え、室温で
6時間攪拌後、溶媒を留去した。メタノールを加え冷却
し、得られる結晶を炉取すること、により、銀8−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチJし
)−1−(1−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデンメチル−2−アゼチジノン−4
−チオレートを得た。 IR暦:(♂”) : 1746.1620(1113
)、 1608.1518゜1487.1888.12
54.1102.845また、 で表わされる銀8−1−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アセチジノシー4−チオレートも上述に準じた方法
により対応するアセチル誘導体から製造することができ
た。あるいは、特開昭56−25110に記載の方法に
よってもこれらの銀塩を得ることが出来た。 参考例16 テシメチ71/)−2−アゼチジノン−4−チオレート
890■を乾燥塩化メチレン24−に溶解させ、4−ジ
メチルアミノピリジン244〜を加え、窒素気流下β−
(4−(1−pニトロベンジルオキシカルボニル)ピペ
リジニルアクリル酸クロリド0.5291の乾燥塩化メ
チレジ4−の溶液を室温で滴下し、同温度で30分間攪
拌反応液をセライト濾過し、F液をIN−塩酸水洗、水
洗、炭酸水素す) IJウム水洗、水洗し、ボウ硝乾燥
、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、8−(
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ2゜ ジエチル)−4−(+−(4−(1−p−二すデンメチ
7L/)−2−アゼチジノ〉を得た。 lRWag”(cIR″’) : 1746.1680
.161g、 1600゜1512.14g0.182
0.1245゜1100.1005. 888 なお、β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリドは以下の如く
対応するカルポジ酸誘導体から導いた。 β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)ビペーリジニルアクリル酸501岬を乾燥ベンゼン5
−にとかし、極少駅のジメチルホルムアミド豪加え、塩
化チオニル1、ortを滴下した後、5時間還流。反応
液を減圧上濃縮し、残渣を8回ベンセンで共沸して、未
反応の塩化チオニルを除去し、減圧乾燥後精製すること
なく、上述の反応に用いた。 以下参考例15で述べた方法と同様の方法で各々対応す
る銀塩、カルポジ酸誘導体の活性無水物誘導体から以下
の化合物を得た。 なお、カルポジ酸誘導体に酸クロリドへの温感は参考例
16中で述べた方法に準じ、塩化チ。 オニルあるいはオキザリルクロリドを用いることにより
達成した。 H中6) P N Bはp−ニトロベンジル基を示す。 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−アセトキシ−2ンジルオキシカルボニル
ビペリジニル−4−チオ酢酸2.26fのジオキサン(
18m)溶液とIN−苛性ソーダ水溶液7−とから調製
したナトリウム塩のジオキサン−水渭合溶液を滴下し、
同濃度で10分間挿拌、反応液に塩化メチレンを加え、
水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマ
トJ製し、8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−(4−(1−P−二トロペン
ジルオキシ力ルポニルビへリジニル)−メチル)カルボ
ニルチオ−2−アビトジノンを得た。 臘瀝W”(all−”) : 1775.1750(l
)1)、 1685゜160&、 1520.1485
.1846゜1260.11!7.1012.848N
uルδ(UDL:Aすm 1−48 (8Nm d *
J==(3Hz )、8.89 (in、 dd 、
J−2and6.511z )、5.21(211,
1)、6.27(2i(、リナオξこで用いた4−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニル
−チオ酢酸は以下の方法で対応するカルボン酸誘導体か
ら導いた。 レジ70−にとかし、トリエチルアミン1.07−を加
え、5氷冷下にクロルギ酸エチル0.74−を加え、−
15℃に冷却。硫化水素ガスを45分吹き込んだ後、窒
素の吹き込みを1時間行い、2N−硫酸4−を加え、1
5分攪拌後、塩水洗浄、芒硝乾燥し、溶媒留去して得、
そのまま精製することなく、上述の反応に用いた。 l凰息’: b−”> : 2sso、 16g8.1
602.1510゜1840、1270.1282.1
200゜1122、840 なお、以下の参考例で用いたチオカルボン酸も上述の方
法に準じ対応するカルボン酸から酸クロリドあるいはク
ロルギ酸エチルとの側合酸無水物等の活性酸無水物を経
る方法を用いることにより各々チオカルボン酸誘導体へ
導いた。 参考例舎十B3 8−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4−(1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル)ビペリジニリデンメチル)カルボニルチオ
−2−ア2 ゼチジノシは、参考例中中と同様にして、3−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル)−4−アセ
トキシ−2−アゼチジノン、!−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルビペリジニリデンメチルチオカルボ
ン酸(IRふ”1h’x (il) : 2550−1
686−1842−1222.1105)のナトリウム
塩から得た。 IR盟g”(tM4−’) : 1775.1750(
!lh)@ 1685@1610、1520.1480
.1B40゜1255、1200.1105.1085
゜75 [δ(Or)CLs) : 1.44(8H,d、 J
=6fIす、5.26(4H,s)、5.98(IH,
bs)、7.58(4H,d、 J−9Hす、 8 、19(411,d、 J =gfiz )参考例
か÷31 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル
)−4−(4−(P−ニトロベンジルオキシカルボニル
)アミノメチルフェニル)カルボニルチオ−2−アゼチ
ジノンは参考例32と同様基こして3−(1−P−二)
四ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセ
トキシ−2−アゼチジノンと、4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)アミノメチルチオ安息香酸の
ナトリウム塩から得た。 IRfil+a(ci”)ロアロ0 、17加−関4,
16%−520゜諺11寛 1B45 、1260 、1215 、1173 、1
045 。 1014.908,85O NMRJ(Q)CJ3s) : 1.49(3H,d
、J−6,2Hす。 3.47(IH,dd、J!2.2sind 6.4
”) j−24(4H,bs) 。 5.44(IH,d、J−2,2Hり 参考例85 3−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4−P−二トロベンジルオキシ力ルポ
ニルアミノー・4−メチルバレリル)チオ−2−アゼチ
ジノンGi参考例32と同様にして3−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセ
トキシ−2−アゼチジノンと4−P−ニトロベンジルオ
キシカルボ二Jレアミノ−4−メチルチオ吉草酸のナト
リウム塩力)ら得た。 ■R0cl s < C1−’> : 177s 、
tフ2B 、t690.1520.1345 。 fiu 1256 、1078 NMRJI1078N、) : C31(6B、s)、
C43(3H,dtJ=6Hり、3゜34(tH,da
。 J =2.5 and 6tiす、5.12(2)1゜
S)、−(2B、I)#7.46(2H。 d、J=9.5Hz) 、7.49(2)1.d。 J −8,5Hす、8−13(lH*deJ=8.5H
す、8.16(2HtdlJ=8.5I(ffi) 以下参考例32と同様にして4−アセトキシ−2−アゼ
チジノンと各々対応するチオカルボン酸のナトリウム塩
から以下の化合物を得た。 なお、表中のPNBはP−ニトロベンジル基を示す。 パ\ ゝ、 ゛\ 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−メルカ
プトメチルピペリジン8.671を乾燥エタノール86
−に溶解させ、アlレゴン気流F水酸化カリウム0.6
81の乾燥エタノール6.8−の溶液を0〜6℃で滴下
し、同温度′c80分攪拌し二硫化炭素1.8Ofを室
温で加え、同温度で8時間攪拌、反応液を氷冷し、水1
B−を加え、この溶液を8−(1−p−ニトロベンジル
オキシカJレボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノン4.17 fのジオキサン14mの溶
液番とアルゴン気流F15℃で滴下し、同温度で80分
攪拌し、反応液に塩化メチレンを加え、水!先、ボウ硝
屹燥、溶媒留去、残渣をシ1)カゲルクロマト精製し、
8−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
)エチル−4−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシ
力ルポニルビペリジニル)メチルチオ)チオカルボニル
チオ−2−アゼチジノンを得た。 IR社’F (2−” ) : 1770(sh)、
1750.1680.16oO。 1510、1485.1g40.1245゜1108.
1055.846 NMRδ(C1)Ctす: 1.50(8111a、
J=6)IZ)、!5.20(2f1. !I)、5.
28(2H,l’)、5.61(lfl、 d、 J=
2JIZ)(8会、4k)−8−((R)−1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−ア
セトキシ−アゼチジン−2−オンから上述と同様の処理
で(88,4K)−8−((IL) −1−P−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル・オキシエチル)4−(4−
(1−P−二トロベンジルオキシカルボニルビベリジニ
ル)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−2−アゼチ
ジノンを得た。 比旋光度[”lD’ + 101−2 ’ (Cユ0−
86− C”C/−s )(IR,NMRは上述の化合
物のものと一致)8−(1−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼ
チジノン1.551をジオキサン−15dに溶解させ、
これにアルゴン気流″F4−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルポニlし)ヒペリジルトリチオカーボネート
カリウム塩1.9(lのジオキサン15−と出015−
の溶液を室温で加え、同温度で1時間攪拌し、反応液に
塩化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、
残渣をシリカゲlレクロマト精製し8−(1−P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−r4
−(1−P−ニトロベンジルオキシピペリジニル)−チ
オ〕−チオカルボニルチオー2−アゼチジノシを得た〇 26G 脇δ(ODOt富) : 1.45(8ji、 d、
J=@fIz )、8.48(IH,dd、J=2.6
.6jlZ)、5.28(2H,l)、 a、sgcia、ci、J=g、5Hj)、7.50(
2H0d、 J =9Llz )、8 、17(2fi
、 d、 J =911Z )なお、原料トリチオカー
ボネiトカリウム塩は以下の方法で得た。 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−メ
ルカプトピペリジン1.54 Fを乾燥エタノール25
−に溶解さけ、こ41.にアルゴン気流下、水酸化カリ
ウム292qの乾燥エタノール8−の溶液を0℃で加え
、同114 Itで80分間攪拌し、ニー化炭、Ig7
921Igを加え、室温で8時間攪拌し、析出した結晶
を戸数後エタノール洗滌、乾燥により4−(1−p−二
トロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニルトリチオ
カーボネートカリウム塩をf靜た。 同様にして、 (8台、4B)−8−((R)−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノンから、(88,4B)−8−((R)
−1−p−=トaベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−4−[4−(1−P−ニトロベンジルオキシピペ
リジニル)−チオ〕−チオカルボニルチオー2−アゼチ
ジノシを得た。 比旋光度〔α〕。+118.δ’(c寞0.75. (
3HOzs)(IR,NMRは上述の化合物のそれと一
致)参考列ニー ジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジメ9 2−1ゼチジノンは参考例−と同様にして、ジノンと8
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル′アミノ−2,
2−ジメチル−プロパンチオールより鍔導したトリチオ
カーボネートより得た。 工R鼻zs (clR″”) : 1780.1785
.1610.1522゜1860、1268.1010 78Nδ((3DOzs) : 1.0g(6H,I
)、1.45(8t1.d。 J=6Hす、8.12(2111,d、 J=6.5H
す、8.42(2B、 !I)、5.18(2H,す、
5.28(2H,I)、5.61(IH,d、 J =
2.2Hz)なお、原料トリチオカーボネートカリウム
塩は以下の方法により得た。8−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ−2,2−ジメチルプロパンチオ
ール4.051を乾燥エタノール72−にとかし、アル
ゴン気流中、(8,4m )溶液を水冷下に滴下し、同
濃度で80分撹拌し、二硫化炭素2.28fを加え、室
温で8時間攪拌し、水冷下に水271nlを加え、その
まま次の反応に用いた。 参考例;↓ 1−p−二トロベンジルオキシカルボニル−f−4−メ
ルカプトピペリジン2.761を乾燥エタノール59−
に溶解させ、アルゴン気流下水酸化カリウム0.47F
の乾燥エタノール4.7−の溶液を0〜5℃で滴下し、
同温度で80分攪拌し、二硫化炭素2.40fを室温で
加え、同温度で8時間−攪拌、反応液を氷冷し、水25
.4−を加え、この溶液を4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン1.2(lのジオキサン9.4−の溶液にアルゴ
ン気流下室温で滴下し、同温度で30分攪拌、反応液に
塩化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残
渣をシリカゲルクロマト精製し、4−(4−(1−P−
ニトロベンジルオキシ力ルポニルビヘリジニル)−チオ
)チオカルボニルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IR鼻”(LyR″”) : 8420.1775.1
692.1605゜1522、148g、 1845.
126fi。 1242.1062.1000.817NMRδ(CD
Czs) : 51120(2111,8)、5.5
8(lfi。 dd、コ= 2 、5 yw45Hz )、7.45(
2H,d、 J =9Llz)、アセトキシ−2−アゼ
チジノンと各々対応するメルカプタン誘導体より得られ
ろトリチオカーボネートカリウム塩から以Fの化合物を
4@1こ。 なお、トリチオカーボネートカリウム塩は、5”0
57− 参考例−およびに)で述べた方法と同様の方法により対
応するチオール銹導体から誘導し、そのものをそのまま
あるいは単離後反応に用いた。 表中のPNBはP−ニトロベンジル基を示す。 8−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4−、(1−P−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピペリジニル)メチルカルボニルチオ−
2−アゼチジノン8.641とp−ニトロベンジルグリ
オキサレート1.571を乾燥ベンゼン10〇−せ、2
.6−ルチジン2.041を加え、・窒素気流下−10
〜−16℃で塩化チオニル2.06fを滴下し、同温度
で20分間攪拌反応液を溶媒留去し、残渣を乾燥ジオキ
サン17〇−に溶解させ、2.6−ルチジン1.251
)リフェニルフォスフィン8・881を加fL、WI
R気流下50〜60℃で80時間攪拌、反応液留去、残
渣をシリカゲルクロマト精製し、8−(j−P−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−
(1−P−二メチア1/)−2−アゼチジノンを得た。 IR岑”(m−”) : 1750.16g5.160
8.1515゜1485、1B41.1250.120
5(1th)。 1114.1102.1080.1007゜40 トロベンジルオキシ力ルポニルオキシエチル)−4−(
4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)ビペ
リジデンメチル)カルボニルチオ−2−7ゼチジノンよ
J)8−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−p−二トロペンキシカ
ルボニルホスホラニリデシメチ1L)−2−7ゼチジノ
ンを得た。 HL冨”(tyR″”) : 175g、 162B、
1602.14B8゜1842、1260.1165
.1105゜O 参考列目と同様にして、8−(1−p−二トロペンジル
オキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノメチルフェニル
)カルボニルチオ−2−7ゼチジノシより8−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4
−(4−(p−ニトロベンジオキシカルボニルホスホラ
ニリデンメチノリ−2−アゼチジノンを得1こ。 11息’、x (i’) * 1750s 1720
s 16bOs 1608−1518、1482.18
42.1258゜1170、1118 参考例63 3−(1−P−ニトロベンジルオキシカッボニルオキシ
エチル)−4−(4−P−二10ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−4−)チルバレリル)チオ−1−(t−p
−二トτペンジルオキシカルポニルトリフェニルホ;ホ
ラニリデンメチル)−2−アゼチジノン(;参考例60
と同様にして、3−(1−p−;トロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル−4−(4−P−二トロペンジル
オキシカ!ボニルアミノ−4−メチルバレリル)チオ−
2−アゼチジノンより得た。 IRcH”21 (cs−1) : 1757.x73
5(sh)、t700(sh)mx 1512 、1440 、1350.1262 。 1110 、1087.1526 以下参考例60と同様にして各々対応す42−アゼチジ
ノン誘導体より以下の化合物(得た。 表中、I’NBはP−ニトロベンジル基を示す。 E ONBは@−ニトロベンジル基を示す。 ) 参考例7z 8−(1−p−二トロベンジルオキシエチル)−4−(
4−(1−Pニニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)メチルチオ)チオカルボニル)チオ−2−アゼ
チジノン8.171とp−ニトロベンジルグリドキサレ
−ト1.08 fを乾燥ベンゼン100−に溶解させ2
時間還流し、溶媒留去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン
60mに溶解させ、2.6−ルチジン1.501を加え
、窒素気流下塩化チ2二k1.6TIを−10〜−15
℃−t’*Fし、同温度で16分間攪拌、反応液に塩化
メチレジを加え、IN−塩酸水洗、水洗を行ない、ボウ
硝乾燥、溶媒留去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン1.
7−に溶解させ、さらにトリフェニルフォスフィシ2.
70#を后解させ、アルゴン封入下、室温で一夜放置後
、反応液に塩化メチレジを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水J!!故、水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去
、残iをシリカゲルクロマト#I製し、8−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−
[4−(1−p−二トロベンジルオキシ力ルポニルビペ
リジニホラニリデンメチJl/)−2−7ゼチジノンを
得た。 IB eotm (♂’) : 1748.1680.
1600.1505゜1428、1888.1240.
1098゜86 同様にして、 (88,4R)−8−((R)−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−
P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)−
メチルチオ)−チオカフレボニルチオ−2−アゼチジノ
ンから、(88=4B)−8−((IL)−1−p−二
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(
4−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)−メチル、チオ)−チオカルボニルチオ−1−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを得た
。 比旋光度〔α兄”+74.8°(0= 0.825.
(IC2s)(IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例7◆ p−ニトロベンジルグリオキサレート・1水和物0.8
21を乾燥ベンゼンにより残線脱水した後、これに乾燥
ベンゼン50w/を加えた。この溶液に8−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル−4−〔
4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル〕−チ
オ〕−チオカルボニルチオー2−1ゼチジノシ2.88
1の乾燥ベンゼン5〇−の溶液を加え、2時間還流しS
aW去、残漬に乾燥テトラヒドロフラン6all&g、
2.6−ルチジン1.151を加え、これに窒素気流ド
造化チオニル1.28fを一15℃で加え同湿度で80
分間薫拌し、反応液に塩化メチレンを加えIN−塩酸水
洗、水洗ボウ硝乾燥し、室温で#l媒留出し残渣に乾燥
テトラヒドロフラン1.5−を加え、さらにトリフェニ
ルホスフィン1.889を加え溶解させ、アJレゴン封
入F−夜放置後、反応液に塩化メチレンを加え飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留出
し残渣をシリカゲルクロマト精製し、8−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−[
4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニルビペリ
ジニル)−チオ〕−チオカルボニルチオ−1−(1−P
−ニトロベンジルオキシカルボニル)トリフェニルホス
ホラニリデンメチル−2−アゼチジノンを得た。 IRaE″”” (51−”) : 1750.169
0.1608.1520゜1118! 14B5.1842.1250.1105゜1070、
1008 同様にして (88,4R) −8−((R)−1−P−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチルレ−4−r4−(1
−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)−チオ〕−チ
オカルボニルチオ− − ( (R) − 1 − p−二トロペンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−4−[4−( 1 −p
−ニトロベンジルオキシ力ルポニルビベリジニル)−チ
オ]ーチオカルボニルチオ−1−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−2−アゼチジノンを得た。 旋光度[Q)D+70.4°(0=0.82、(310
/−a)(IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例7↓ 4−(8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノ−2,2−ジメチルプロピルチオ)チオカルボニル
チオ8−(1−p−−(8−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−2−アゼチジノンより得
た。 IRp、;F (3’) : 1755.1626(I
lb)、 1612.1520゜1442、185G、
1260.1110゜p−″ 4− ((1−デニトロベンジルオキシカルボニルビペ
リジル)チオ)チオカルボニルチオシジルグリオキサレ
ート0.781を乾燥ヘンイン94−に溶解させ、2時
間還流し、溶媒留去、!!4tILを乾燥テトラヒドロ
フラン42−に溶解させ、2.6−ルチジン1.04
fを加え、窒素気流下−10〜−16℃で嘔化チオニル
1.161を滴下させ、同温度で20分攪拌、反応液に
塩化メチレジを加え、1N−1i酸水洗、水洗し、ボウ
硝乾燥、溶媒留去、残渣を乾燥テトラヒドロフラジ1.
2−に溶解させ、さらにトリフェニルフォスフイン1.
69fell解させ、アルゴン封入下、室温で一夜放置
後、反応液に塩化メチレンを加え、剛和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣を
シリカゲルクロマト精製し、4−((1−p−ニトロベ
ンジル−7ゼチジノンを得た。 ”R=za(tys−” ) : 1758−1690
−1520−1485゜1848.127L 1248
.1107゜−アゼチジノシ誘導体より以下の化合物を
得た。 表中PNBはp−ニトロベンジル基を示す。 9 参考例84 ラニリデンメチノリー2−7ゼチジノン1.66pにア
ニソール0.641とトリフロロ酢酸4.1−を加え、
0℃80分攪拌。トリクロロ酢酸を800以下で留去し
、残渣にエーテル−酢酸エチル抽出、有機層を水洗、芒
硝乾燥、アゼチジノンを得た。 ”L 0IICL”(am−’) : 1745.16
55.1615.160G。 m1工 1514.1480.1840.1258゜ピペリドン
モノハイドレートハイドロクロリド6.14f、N、N
−ジメチルアミノピリジン10.7Nをテトラヒドロフ
ラン120−1水10−の混合溶液に溶解させ、これに
氷点下p−ニトロベンジルクロロホルメート9.6Iの
テトラヒドロフラン25−溶液を滴下し、そのまま80
分、さらに室温で1時開撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、IN−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、JI
IQI留去し、残渣をイソプロピルエーテルとエーテル
の混合溶媒から再結晶して1−(p−ニトロベンジルオ
キシカ!レポニJし)−4−ピペリドンを得た。 IR渾セー’) : 1715.169G、 1512
.144B。 1B40.1282.1122 NMIL δ(coczs) : 2.47(4)1.
t、 J=6Hz)、8.88(4H,t、J=6H
z)、 5.27(2f11.す、7.50(2H,d。 J=9Hz)、8.17(2H,d、J=9uすに(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ピペリドン
5.461を、メタノール54−とテトラヒドロフラン
27++t/の混合溶液に溶解させ、これに水素化ホウ
素ナトリウム87B”lを加え、0℃で10分間攪拌し
、反応液に水を加え酢酸エチルを抽出、水洗、ボウ硝乾
燥溶媒留去し、1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−4−ヒドロキシピペリジンを得た。 127L 1280.1077 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ヒ
ドロキシピペリジン10.541を乾燥ピリジン105
−にだ解させ、この溶液にp−トルエンスルホニルクロ
ライド14.85tを0℃で加え、25℃で28時間攪
拌し、反応液に水を加え、エーテル−塩化メチレン(9
:1)の溶媒で抽出、抽出数を飽和食塩水、IN−@酸
水、飽和食塩水、飽相重惇水の項に洗浄し、ボウ硝乾燥
、溶媒留去し1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−4−(p−トルエンスルボニルオキシ)ピペリジ
ンを得た。 IR工j:11’ ) e 1702 t 1512−
1840−1225 。 178 協化δ(C圓lす: 1.78(4H,q、 J=6f
lす、2.47(8M、S)、8.18−4.00(4
H,m)、4.75(laquintet )、5.2
2(2H,8)、7.87(2kl、 d、 J =&
Hz)、7.50(2H,d、 J=9az)、1、−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−(P−
トルエンスルホニルオキシ)ピペリジン14.781を
アセトン222−に溶解させこの溶液にヨウ化ナトリウ
ム12.71 fを加え28時間還流し、反応液を濾過
、P液を溶媒留去し、残渣に酢酸工6チルを加えlOX
亜硫酸す) l)ラム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、
ボウ硝乾燥、溶媒留去し、1−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−4−ヨードピペリジンを得た。 lRN“jo”(m−’ ) : 1685.1512
.1B88.1265.12215ax N&lRd (C1JICAs ) m 2−02 (
4H、q 、 J =6Hz )、8−56(4H,q
、J=6Hz)、 5.22(2fl、 II)、7.50(ELL d、
J参考例←※ 60X水素化ナトリウム1.211の乾燥ジメチルホル
ムアミド28.5−のけんだく液に、窒素気流下、10
℃でチオ酢酸2.87f(lr)乾燥ジメチルホルムア
ミド28.54の溶液を加え、室温で20分間攪拌し、
この溶液に1−(p〜ニトロベンジルオキシカルボニル
)−4−!−ドビペリジシ9.841の乾燥ジメチルホ
ルムアミド47−の溶液を加え室温で20時間攪拌し、
反応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出液をlθ%亜硫
酸水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残置をエー
テル4−N−P−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジンカルボンfi6.16f、トリエチルアミン2.
48Fを乾燥テトラヒドロフラン120−にとかし、氷
冷下にクロJレギ酸エチル2.6gを滴下し、80分攪
拌後、沈殿をP別した。P液に水冷下、水素化ホウ素ナ
トリウム1.52Fの水溶液(5t/)を滴下し、1時
間啼拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の水素化ホウ素ナ
トリウムを分解後、酢酸エチルで抽出。水洗、芒硝乾燥
、溶媒留去によりN−p−二トロペンジルオキシカフレ
ボニAy −4−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。 参m、p、 67〜69℃ Nujol −5 IRmaI(ffi ) : 1695(Sh)、
1680.1528.1240琴考例9・7 N−p−二トロペンジルオキシカルボニル−4−ヒドロ
キシメチルピペリジン209を乾燥ビリジシ127−に
とかし、水冷トにp−トルエンスルホニルクロリド26
.8 fiを川1え、そのまま−孜放置後氷水を」え、
エーテル−塩化メチレン抽出、水、希塩酸、嵐惇水、水
で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去し、メタノールカラ
結晶化し、N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−
4−p−トルエンスルホニルオキシメチルピペリジンを
得た。 m、p、 96.5〜99℃ IR””’(all−’) : 17G0.1610.
1595.1518゜maI 1842、1172 考肉9◆ N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル −−4−p
−トルエンスルホニルオキシメチルピペリジン8.72
1 ’に乾燥ジメチルホルムアミド1OfIdにとかし
、これを、チオ酢酸と水素化ナトリウムより得rこ、チ
オ酢酸ナトリウム1gの乾燥ジメチルホルムアミド溶M
(10−)に加え、室温で4時間攪拌後、水で希釈し
、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、残
渣をシリカゲルクロマトにて精製L/、N−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−4−アセチルチオメ゛チル
ピペリジンを得 1こ 。 m、pm 81 〜88 ℃IRN
u”’(cm−” ) : 1700.1688.15
12ax 参考例94I9 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−メルカ
プトメチルピペリジンは参考列Φ 9−eと同様の方法により、N−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−4−アセチルチオメチルビペリジシよ
り得た。 m、p、 78〜76℃ オキザリルクロリド2−の乾燥塩化メチレン50−溶液
を一60℃に冷却し、これに乾燥ジメチルスルホキシド
8.4−を滴下し10分攪拌した。次にN−p−二トロ
ベンジlレオ−)を滴下後、15分攪拌、トリエチルア
ミシ14−を最後に加え、−60℃で5分、その後室温
まで昇温して80分攪拌後、塩化メチレンと水で希釈、
塩化メチレン層を水、希塩酸、水で順茨洗浄し芒硝乾燥
し溶媒留去後、N−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−4−ホルミルピペリジンを得た。 IR”” (m−’) : 272G、 1715(s
h)、 1690.1512゜ax 1845.1220.1125.1080゜010 1−p−ニトロベンジル−オキシカルボニル−4−ホル
ミル−ピペリジン4.281とt−プチルオキシカルボ
ニルメチレントリフェニルホスホラシ18.641を乾
燥塩化メチレジ160−中で1時間攪拌した後、#!l
!留去、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、8−(
4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペ
リジニル)−アクリル酸t−ブチルエステルを得た。 m、p、 101〜108℃ IR””’(m−’ ) : 1710(Ih)、 1
688.1650.1515゜az 165 8−(4−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルビ
ペリジニル)−アクリル酸t−? ブチルエステlし8.f Iにm−ジメトキシベンゼン
2−を加え、室温でトリゆロ1:l酢酸5mとともに1
5分攪拌、反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルにとか
し、析出した結晶をP別乾燥し、8−(4−N−p−二
トロペンジルオキシカルボニルビペリジニル)−アクリ
ル酸を得た。 m、p、 170〜171.5℃ 参考例赤♂ ′ 2.2−ジメチルグルタル酸無水物19・84f、p−
アニスアルコール22.081を乾燥ジオキサン860
−に溶かし、これにトリエチルアミン19.891を加
えて80℃で8.5時間攪拌。溶[’ll後後残渣に水
を加え次に炭酸カリウムを加えてPH−9とし、ベンゼ
ンで先陣後水層を希塩酸で酸性としベンゼン抽出、水洗
、芒硝乾燥後、溶媒留去し招ルボキシ4−メチルー吉草
酸p−メトキシベンジルエステルを得た。 film −1 ”R(cm ) : 1720.1690.1608
.1510゜ax 1240、1167、1010 25Nδ(CI)Cz++ ) : 1−28 (6”
e ’ )、8.76(8H,S)、4.98C2H,
II) 千 参考例to−f!r 2.2−ジメチルグルタル酸無水物とP’−Q3 ニトロベンジルアルコールより参考例か+と同様にして
得た4−カルボキシ4−メチル−吉草酸p−ニトロベン
ジルエステル17.26 Fを乾燥ジメチルホルムアミ
ド10G艷にとかし、p−メトキシベンジルクロリド9
.161゜トリエチルアミン5.91fを加え、80℃
で9時間攪拌、残渣に水を加え、エーテル抽出、炭酸カ
リウム水、水、希塩酸、水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留
去し、4−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−4
−メチル吉草酸p−ニトロベンジルエステルを得tこ。 1B ”” (cPR−”) : 178G、 161
4.1517.1845゜118に 1800、1246.1175.10g0.823NM
Ra(CDC1m ) : 1.2G(6M、す、8.
77(8ti、 り、5.08(2H,II)、5.1
7(2H,II)デ 参考例104p 硫イじソーグーの水和物12.851の水溶液(7ou
)に4−P−メトキシベンジルオキシカルボニル−4−
メチル青草M −p −二N−ロベンジルエステル25
.4 Fのテトラヒト。 フラン浴液(140d)を加え、室温で7.5時間攪拌
、反応液に水を加え、エーテル洗浄は、水層を塩酸で酸
性とし、エーテル抽出、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去し、
4−p−メトキシベンジルオキシカルボ・ニル−4−メ
チル−吉草酸を得た。 IRf′j1−♂”) : 1715.1612.15
18.1805゜ax 1248、1175.1128.101082Nδ(C
DOAs) : 1.20(6H,S)、8.76(8
t1. S)、5.01(2H,II) と 参考例10合 () コールより参考例幹キと同憬にし上、6−刀ルボキシコ
ハク酸o−ニトロベンジルエステルを得た。 m−P 6a〜65℃ IR二:セ’(1x−” ) : 1726.1698
.1528.188g。 8.8−ジメチルグルタル酸6.41の乾燥ジメチルホ
ルムアミド(100ad)のls液に窒素気流下、80
〜40℃で水素化ナトリウム(50X)1.921を4
回にわけて加え、そのまま80分攪拌、次にp−メトキ
シベンジルクロリド6.281の乾燥ジメチルポルムア
ミド溶液(20w/)を加え、60〜70℃で10時間
借攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで増稠し
、Ij#pシ層を炭酸カリウム水溶液で抽出し、水層を
水冷F濃塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出。水洗、ご硝乾
燥侵、sm留去し8.8−ジメチルグルタル酸モノ−p
−メトキシベンジルエステルを?i fこ。 IR0t10”(m−”) : 1715.1612.
1510.1240゜m&X 1170、1010 87NδCCDCL易) m 1−18(6H,s)
、8.80(81−1,fl)、6.04(2H,II
) 参考例104P ボン酸より参考例10=1)と同様にして、トランス−
1,4−シクロヘキサンジカルボン酸、モノ−p−メト
キシベンジルエステルlk 14た。 1口、p、 87 〜89 ℃参考例
1O♂ 8−カルボキシ−イソ吉草酸より参考例1O;と同様に
して、8−カルボキシ−イソ吉草酸−p−メトキシベン
ジルエステルと8−p−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル−イソ吉草酸の混合物を得た。 IRCHO”Gx−”) : 1720.1610.1
240.1170ax NMRδ(CDCzリ : 1.29(6fL II)
、2.62(211,II)、8.78(8fi、 ’
3)、6.05(2i(、b!’I)物に誘導し、分離
精製した。 0 参考例1伽尋 4−カルボキシ−4−メチル−吉草酸p−メトキシベベ
ンルエステル85.4811の乾燥テトラヒドロフラン
(167d)J@[にトリエチルアミン14.・14
Nを加え、窒素気流下、2〜6℃でクロルギ酸エチル1
5.28 Fの乾燥テトラヒドロフラン(50m)溶液
を滴下、0℃で16分攪拌。反応液を綿栓濾過、F1%
[をアジ化ナトリウム(7,401)の水溶液67−に
激しく攪拌しながら2〜6℃で滴下、2℃で28分攪拌
、反応液の水層をベンセン抽出し、有機層と合わせ、水
洗、芒硝乾燥後−夜室温放置、80°以下で20〜80
%まで濃縮し、更に80〜90℃で1時間撹拌、溶媒留
去。残渣にp−ニトロベンジルアルコール28、82
fl 、乾燥ジオキサン22−を加え、120〜180
℃で7時間攪拌、溶媒留去し4−メチル−4−P−二ト
ロペンジルオキシカルボニルアミノ吉草酸p−メトキシ
ベンジルエステルを得た。 I峠S71(儒−’) : 1725. 1610.
1515. 1B42。 1244、 1118. 1080. 1080。 20 mδ(CI)cts) :、l−29(6L ’)、
8.77(811. fl)、4、98(2fi. l
)、6−06(2h, s)4−メチル−4−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ−青草Mlpーメト
キシベンジルエステル2511アニソール25Fにトリ
中ロロ酢酸125−を加え、室温r1 5分攪拌、トリ
↓ロロ酢酸を40℃以下で留去し、残渣にエーテルを加
え、炭酸ナトリウム水溶液で抽出、水層をエーテル洗浄
し、希塩酸により酸性とし、ベンセン抽出、水洗、芒硝
乾燥後、溶媒留去。残渣をエーテル−イソプロピルエー
テル混合液より、結晶化させ、4−メチル−4−p−二
トロベンジルオキシ力ルポニルアミノ吉草酸を得た。 m.P. 108〜112℃ 111m −1 1R Cclll) : 1715. 1606.
1520. 1850。 ax 1260、1218.1086. 845により得た。 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノメ
チル−イソ吉草酸 m、p、 142〜145℃ IR””’(m−”) : 1785.1602.15
28.1848゜6x 275 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
イソ吉草酸 m、p、 128〜125.5℃ 1K ”””(m−”) : 1716.1695.1
606.1525゜ax 228 ニル)アミノメチル−イソ酪酸 m、p、 118〜120℃ IRZax’(1ff−” ) a 1782−169
0−1604−1514−161 27 (2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ)エチル)−イソ酪酸m−P−122〜126
℃ IR潔’ (z−”): 1720.1680.160
4.1840゜1225.1126.1068.920
トランス−4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸 m、p、 214〜217℃ IR富’(m−”) : 1685.1604.154
1.1515゜1264、1050 3 参考例1−4=iJ! 水素化リチウムアルミニウム81の乾燥テトラヒドロフ
ラン50gdの懸濁液に窒素気流1”50℃でp−シア
ノ安息香酸5.5gの乾燥テトラヒドロフラン(50−
)溶液を滴下し、1時間攪拌、室温まで冷却、水を6−
加え、次いで酢酸エチル150−を加え、芒硝乾燥し、
濾過後、溶媒留去して4−ヒドロキシメチルベンジルア
ミンを得り。 NMRδ(ODCt婁−1−CDsCD−1−D*0)
: 8.76(2Lす、4.58(2fi、 8)、
7.26(4H,s)÷ 参考例114 4−ヒドロキシメチルベンジルアミン1.87114−
ジメチルアミノピリジン1.84fを乾燥塩化メチレン
60−にとかし、これにp−ニトロベンジルクロロホル
メート2.15fの乾燥塩化メチレジ(1(ld)m液
を氷冷ド滴下し、そのまま1時間攪拌、その換水と塩化
メチレンで希釈し、塩化メチレン膚を希塩酸、水で順次
洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去後4−(p−二トロベンジ
ルオキシカルボニル)アミノメチルベンジルアルコール
ヲ得1こ。 film −5 IRCevs ) : 172G、 1600.15
10.1836゜m&X 1240、112B、 1102.1088゜1007
、845 参考例11士 a)4−(P−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミ
ノメチルベンジルアルコールを参考−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アミノメチルベンズアルデヒドを得た
。 b)上記りで得たベンズアルデヒドIJFをアセトン3
0−にとかし氷冷下ジョーンズ試薬(Jones’ r
eagent ) を加え、2時間攪拌し、メタノー
ル1.54を加え、酢酸エチルで希釈し、水洗、芒硝乾
燥後、溶媒留去し、4−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)アミノメチル−安息香酸を得た。 参考例116 m−シアノ安息香酸より参考例113 、114 。 115番ζ記載の方法と同様番こして、8−(P−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノメチル−安息香酸
を得たo ” −p * * 80〜t 33℃4−
メチル−4−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ吉草酸14.Ofを乾燥テトラヒドロフラン280m
gにとかし、トリエチルアミン5.25Fを加え、水冷
下、クロルギ酸エチル5・641を滴下し、そのまま8
0分攪拌、生じたトリエチルアミン塩酸塵を綿栓−過し
、P液を再度氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム5fの水
溶液(90m)を加え1.5時間攪拌、減圧下約120
−まで濃縮し塩化メチレン抽出。希塩酸、水で洗浄し芒
硝乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトにて
精製して、4−メチル−4−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)アミノ−ペンタノールを得た。 film −t IRCcIll) : 1710.1607.1515
.184g。 ax 1260.1218.1086 Nl[Rδ(CLX3As) : 1.82(6L l
)、5.09(2H,l)を 参考例11◆ 4−メチル−4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ−ペンタノール1.68fを乾燥ビリジシ1
7−にとかし、氷冷下にp−)ルエンスルホニルクロリ
ド2.81を加え冷蔵庫にて一夜放置、エーテルと水で
希釈し、希塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後
、溶媒留去し、5−p−トルエンスルホニルオキシ−2
−メチル−2−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
)アミノーペンタンを得た。 1Rftlシー’ ) : 1725.1605.16
20.1848.1268゜ax 1178.1092.958.916 鵬δ(CDCzす: 1.25(6M−)、2.42(
8H,1)、5.08(!H,II) 参考例11J ↓ チx安&Ti酸89G”9を乾燥ジメチルホルムアミド
8−にとかし、水冷下に水素化ナトリウム(50%)、
220wIgを加え、10分間攪拌し、次に5−p−ト
ルエンスルホニルオキシ−2−メチル−2−(P−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノーペンタン1.6
41の乾燥ジメチルホルムアミドC3yd>溶液を滴下
し、25分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で
順次洗浄後、芒硝乾燥、ssw去し、残渣をシリカゲル
クロマトにより精製し、5−ベンゾイルチオ−2−メチ
ル−2−Cp−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミ
ノ−ペンタンを得た。 ia 、=1:′CpR″”) : 1728.165
8.1606.1615゜1848.125!、 12
0g、 1080.910より得た。 4−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチル−1−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−アミノブタン m、p、 69〜70℃ IRN+す”(tvm−”): 1702.165G、
1550.1620゜ma工 1252、1210 4−アセチルチオ−2−メチル−2− (p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−アミノブタ
ン 1255.121G、1094.950.85ONMj
L J(CL)czs ) : 1.87(6H
−)、 2.88(8)1−)、6.28(2H,8) 8−アセチルチオ−2,2−ジメチル−↓−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノープロパン film −1 1RCcIII) : 1720.1680.1600
.1F)28゜mJ&X 1840.1120.950.845 NMRδ(CDOzs) : 0.95(6H,8)、
2.87(8tl、 s)、5.22(2H,8’) 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチル−1−アセチルチオブタン film −1 1R(m ) : 1700.16G0.1610.
1840゜1hK 1240.1125.950.845 鳩Rδ(CDCt#): 0.97(6H,a)、2.
34(81[、11)、参考例1←中 4−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
4−メチル−ペンタジチオール吟 は参考例9◆と同様の方法、により5−ベンゾイルチオ
−2−メチル−2−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)アミノブンタシより得た。 film −4 IR(51) : 1715.1605.1515.1
842゜m&X 1250、1208. H)8G Nlli(Rδ(cbczm) : 1.82(6HI
11)、2.52(21E1. ’1゜J=6,5H
す、5.16(2H,8)以Fのチオール誘導体も対応
するチオアセテート体あるいはチオベンゾエート体より
上述と同様の方法で得、各々次の反応に用いた。 α) 1慴/′S¥V鯨川雪○ROs4−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)アミノ−8,8−ジメチ
ルブタンチオール film −1 1R(x ) : 1710.1608.1520.
18FIO。 ma! 1260.1088 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
8−メチルブタンチオールIRfilm c♂’) :
1715.16G5.1517.1842゜ax 1258、1212.1085 8−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノ−
2,2−ジメチルプロパンチオール IR”” (m−’) : 1710.1608.16
20.184B。 ax 287 化メチレン抽出、2N−水酸化ナトリウム液、水でF#
4次洗浄し、芒硝乾燥、f8媒留去し残渣をシリカゲル
クロマトにて精製して、1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル−4−ピペリジニル酢酸亡−ブチルエステル
を得た。 m、p、 99〜100℃ IRNu”’(3−’) : 1782.1685.1
605.1518゜ax 084 b)1−P−ニトロベンジル著キシカルボニル−4−ピ
ペリジニル酢酸は上記で得られたt−ブチルエステルを
#考例場4と同様の方法により処理して得た。 ”−P−186〜187.5℃ IRN的”(ffi−1) : 17B8.1662.
1515.1255゜ax 159 十 参考例12+ 十 a) 8−ヒドロキシピペリジンから参考例1ieト
同様の方法により1−p−二トロベンジlレオキシカル
ボニル−8−ヒドロキシピペリジンを得た。 b) 上記a)で得た1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル−8−ヒドロキシピペリジンをテ 参考例11キb)と同様にしてジ1−ンズ酸化に付する
ことにより、1−P−ニトロベンジルオキシカルボニル
−8−ピペリドンを得た。 film −5 IR(Glll ) : 1708.1520.14
80.1842゜m1工 1815、1266、1215.1108N6LRδ(
ODCts ) : 8−69 (’2L t 、 J
=5Hz )4.10(2H,11)、6.24(2U
、 l)参考例12−? 参考例124 8−(4−(1−P−ニトロベンジフレオキと同様にし
、f3−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ビペ1】ジニル)プロピオン酸を得た。 m、p、 99〜101℃ IRcHt0z″−一”) : 1700.1607.
1525.121B。 a1 1122 参考例124 a)2−P−ニトロベンジルオキシカルボ二Jしアミノ
メチル−イソ酪酸から参考例114と同様の方法により
8−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−2,
2−ジメチルプロパツールを得た。 Ia NuJOfCeM″”) : 1680.156
5.1510.1888゜ax Is!76、1088 b)上記a)で得たアルコール誘導体を、#月例00 今→と同様の方法により酸化し8−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ−2,2−メチルプロパツール
を得り。 IRCH””に’) : 172g、 1512.18
45m&x 躯δ(CDcAm) : 1.1B(6L %’)、8
.88(2H,d、 J=6.5Hz)、5.18(2
11,fi)、9.44(11(、5)C)上記b)で
得たアルデヒド誘導体と、P−メトキシベンジルオキシ
力ルポニルメチレント様の方法により、6−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチル−
2− ”< ンテン酸p−メトキシベンジルエステルを
得fこ。 Ia 、4−’、” (ffi−”) : 17181
165(L 161g、 152G。 1462、1847.1248.1082.82ONM
RδCCD0L” ) : 1 m 08 (6H,s
)、8.17(L!R,d。 J==x6.5111z)、8.79(8H−)、5.
10(2H,II)、5.15(2H,s)、5.88
(IH,d、 J =1g)lz)、6.87(IIl
、 d、 J=l@Hz)参考例12今 5−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−4,
4−ジメチル−2−ペシテン酸ンジルオキシカルボニル
アミノ−4,4−ジメチル−2−ペンテン酸を得た。 m、p、 128〜126℃ IR:J:’(m−’) : 1725.1698.1
642.1611゜15ji!0.1142 0 参考例1参会 5−p−二トロベンジルオキシヵルホニルアミノ−4,
4−ジメチJレー2−ペシテン酸シジルオキシヵルボニ
ルアミノ−4,4−ジメチルーペシタシ酸を得た。 IR::”’(cm−’) : 1708.1660.
1608.1519゜1240、1182.1010 65Nδ(CDCta ) : 0.89(6M、 I
)、8.06(2R,d。 J=7Hz)、6.25(2M−) 8−p−ニトロベンジルオキシ力ルボニルベシジルオキ
シカルボニルアミノ−5−メチル−へキサン酸を得た。 m、p、 105〜108℃ fi1m −5 IR(3) : 171G、 152G、 1260.
1212゜ax HへIN(X)*CH! Q Not →tBu(XX
3CHi8()効西0恥−↓ a)1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−メ
ルカプトビペリジシ1−197とブロモ酢atブチル7
8011Fを乾燥ベンセン7dに窒累気流下室温で1.
8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデシー7−エン
(110)608qの乾燥ベンゼシ8−を薦トし、5分
攪拌、反応液を水、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、1−p−−1−ロベンジルオキシカル
ポニルー4−tブトキシカルボニルメチルチオピペリジ
ンを得た。 film −s 工R(、pm ) : 1728(lh)、 171
8.1610.152g。 ax 185G、 1298.1278.1250゜121g
、1018.858 NMRδ(CDCzs) : 1.46(911,8)
、8.15(211,s)、5.18(2J1.fi) ニトロベンジルオキシカルボニル−4−カルボキシメチ
ルチオ−ピペリジンを得た。 m、p、 839〜86℃ fslm −1m IRCats ) 、 1725(!Ih)、171
4.1608.1518゜ax 1846、1278.1248.1210.10105
0%X水素化ナトリウム4.801を乾燥石油エーテル
でよく洗浄した後、乾燥ジメチルホルムアミド50−を
加え、窒素気流中、β−クロロピバル酸18.661の
乾燥ジメチルホルムアミド(60m)溶液を室温で滴下
、30分攪拌。これにトリメチルクロルシラシ10.8
5fの乾燥ジメチルホルムアミド(1〇−)溶液を一5
°〜−8℃で滴下、そのまま1暗闇撹拌。これにチオ安
息香酸1B、81と50%水素化ナトリウム4.8Of
より調製したチオ安息香酸ナトリウムの乾燥ジメチルホ
ルムアミド溶液70−を、−6〜−8℃で滴ドし、さら
にヨウ化ナトリウム15.(lを加え、室温で8日間攪
拌さらに40℃で7時間攪拌後、反応液に氷水を加え、
酢酸エチル抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣を
イソプロピルエーテル−石油エーテルより再結晶し、β
−ペンゾイルチオビバル酸を得た。 IIIL bl−♂’) : 17G8.166B、
1472.1448゜m&X 120g、1175.905 NMRa(CDOtす: 1.86(6M、 !+)、
8.89(211,1)十 参考例18◆ a)!−(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
)−2−メチル−1−ペンゾイルチの方法によりβ−ペ
ンゾイルチオビパル酸から得た。 m、p、 87.5〜89℃ film −1 1R(51) : 1720.1660.1602.1
518゜AX 1208、1080 b) 2−(P−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ−2−メチル−プロパンチオールは上記8)
のチオベンゾエートから参考例斗 94)と同様の方法により得た。 film −1 1R(m ) : 1718.1600.1518.
184B。 ax 242 シ 参考例184P a)テレフタルアルデヒド酸25.81の乾燥ベンセン
80−の懸濁液に塩化チオニル80.7tを還流下に滴
下し、少量のジメチルホルムアミドを加え、4時間還流
後、溶媒留去、残渣をt−ブタノール(180m)にと
かし乾燥ピリジン16.8fを―下し、6時間還流し、
冷却後水、ベンゼシで希釈し、希塩酸、水で洗浄し、芒
硝乾燥後@*留去し、テレフタルアルデヒド酸−tブチ
ルエステルを得た。 film −* If’ (cm ) : 2780.1728(
Ih)、 171L 1292.1118ax N111 δ(C[X3A畠) : L68(9)
1.s)、 10.11(Ill、 5)b) テ
レフタルアルデヒド酸t−ブチルエステル12.27f
の乾燥域化メチレン(250d)溶液に50X苛性ソー
ダ液5.86fを加えこれにWi素%流下、トリエチル
ホスホノアセテし、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマ
トにて精製し、8−(4−tブチルオキシカルボニルフ
ェニル)アクリル酸エチルエステルを得た。 ■RfM1へ♂’) : 1720.1710.168
8.1605゜m&x 1866、1295.1117.11l106N J(
ODCzs ) : 1.88(8H,t、 J=6.
5Hz )、1.60(9f1. I)、 4.24(2f1. q、 J=5.511z )、6
.46(lfl、 d、 J=15flz )C)
上記b)で得られたエチルエステル11.52feエタ
ノール115−にとかし、5Kt<ラジウム−炭素を用
いて、常圧水素ド攬袢し、触媒を炉別し、P液を留去し
、8−(4−tブチルオキシカルボニルフェニル)プロ
ピオン酸エチルを得た。 film −1 1R(閂 ) : 17B7.1712.1B68.1
292゜aX 1265.1166.1116.85ONMa δ(C
DCzs) : 1.20(8H,t、 J ==7.
5Hz)、1.59(911,!I)、 4.09(2H,’q、 J =7.5Hz)d)ヒ記
C)で得られたエチルエステル11fIをメタノール1
15−にとかし、IN−苛性ソーダ86−を氷冷下に加
え、25℃で4.5時間攪拌、水で希釈し、エーテル洗
浄後、水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出、水洗、
芒硝乾燥後溶媒留去し、4−(t−ブチルオキシカルボ
ニル)フェニルプロピオン酸ヲ得tこ 。 m、p、 89〜90℃ IRNu”’(m−’ ): 1696.1608.1
285.1161.1105aX ニルプロピオン酸がら参JIi例1参哨、l今雫と同様
の方法により、4−(2−(p−ニトロベンジルオキシ
ヵルボニルアミノ)エチル)安息香酸を得た。 tnapa 178〜175℃ トランス−4−7ミノメチルシクロヘキ廿ジカルボン酸
8.981の4N−苛性ソーダ液(8−)に水冷下、p
−ニトロベンジルクロロホーメート8.881のジオキ
サン(8−)溶液を滴下し、そのまま1.5時間攪袢計
、生じた沈殿をP去し、F液を水冷下に塩酸で酸性とし
、生じた結晶を集幀、氷水で洗浄し、減圧乾燥してトラ
ンス−4−p−二トロベンジルオキシカルポニルアミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。 m、p、 164〜166℃ IkLNuj0’(cpH−’ ) : 1718’、
1674.1602.1612゜ax 184G、 1276、1268 参考例18ψ P−アミノ安息香酸2.061の乾燥テトラヒドロフラ
ン(42+d)溶液に窒素気流中、水冷下にてビストリ
メチルシリルアセトアミド7.42−を滴Fし、0℃で
4時間攪拌。これにp−ニトロベンジルクロロホーメー
ト8.2BIの乾燥テトラヒドロフラン(10m)浴液
を水冷下で滴F、更に8時間攪拌。これにメタノール8
+dを15〜25℃で滴トシ、冨温で25分攪拌後、エ
ーテル180−を加え、冷却し、析出した結果を炉取し
、エーテルで洗浄後、減圧乾燥し、4−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ安息香酸を得た。 m、p・(dec) 246〜254℃IR::
U:’(m−”) : 1780.1667* 159
0.1581゜2.071を乾燥塩化メチレン61−に
とがし、4−ジメチルアミノピリジン4.08Fを加え
、p−ニトロベンジルクロロポーメート7.141の乾
燥塩化メチレン(68fnり溶液を水冷下で滴下し、2
0分攪拌後換水藷釈し、希喘酸、水で順次洗浄し、芒硝
乾燥、溶ts留去後、残渣をシリカゲルクロマトで精製
し、8,4−ダ(p−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ m,p. 127〜129℃ IR Nu”’(cy−’) : 272G. 175
5. 1695, 1510。 m&1 1240、1186 b)上記で得られたベンズアルデヒドを参考例デ tt+b)と同様にしてジツーンズ酸化ζこ付し、8、
4−ジ(p−ニトロペシジルオキシ力Jレボニルオキシ
)−安息香酸を%r=。 m,p. 1 7 0〜172℃にBr −1
− IR (m ) 、 1772. 1758.
1686. 1525。 ax 1280、1240 テレフタルアルデヒド酸7.5gとトリエチルアミン5
.2gを乾燥ジメチルホルムアミド7ルクロリド7、6
gを加え、2時間攪拌し更に80℃で6時間攪拌した。 水で希釈しエーテル抽出、重會水、水で洗浄、芒硝乾燥
、溶媒留去により、テレフタルアルデヒド酸Pーメトキ
シベンジルエステルを得た。 m−P− 40 〜41℃ HL ””’(z−1) : 2780. 1712.
1610, 1272。 m&X テレフタルアルデヒド酸pーメトギシベンシ ジルエステルを参考例11中b)と同様にしてジ習ーン
ス酸化に付することによりテレフタル酸モノp−メトキ
シベンジルエステルを得た。 m.p. 164 〜165℃ I n NuJol (cM″”) : 1712.
1686, 1275. 125F)。 ax 102 11
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式〔!〕 〔式中、R1は水素原子、1′−ヒドロキシエチル基あ
るいはその水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、Rgは一般式 %式% (式中、ルは水素原子又は通常のアミノ基の保護基を、
n、mはO〜4を示す。)で表わされる置換基、一般式 %式% (式中、R4、n 、 mは前述と同じ意味を有する。 ) で表わされる置換基、一般式 (式中、翫は前述と同じ意味を有し、tはO〜2を示す
。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、一般式 (式中、ルは前述と同じ意味を有し、X。 IはXが水素原子でYが式 %式% −OH諺(3H−(式中tはθ〜2を示す。)で表わさ
れる置換基、又はXとIで CH− を示す。)で表わされる置換基、一般式(式中、絢は前
述と同じ意味を有し、Xl。 Ylは、xlが水素原子でYlが式 −CH* − で表わされる置換基又はxlとYlで式を示す。)で表
わされる置換基、一般式−OH=CH−Rg (式中&は式 −(GjH雪)n’ NEIR4−0(OHs戸−(a
nすn’ NHRa(式中也は前述と同じ意味を有し、
n′は1または2を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、−は水素原子、通常のカルボキシル基の保護基
を示す。)で表わされる置換基を示す。) で表わされる置換基、一般式 %式% (式中、R7は、低級アルコキシ基、低級アルキルカル
ボニルオキシ基、水酸基又は通常の保護基で保護された
水酸基の゛置換した低級アルキル基、あるいは式 で表わされる置換基を示す。なお、文中拘は前述と同じ
意味を有する。) で表わされる置換基 式 %式% (式中、−は前述と同じ意味を有し、m′は2または8
を示す。) で表わされる置換基又はアリール基を示す。 ILsは水素原子、通常のカルボキシル基の保護基を示
す。、〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
容される塩。 C)一般式[II] 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、蹟は、一般式 %式% (式中R′4 は通常のアミノ基の保護基を示す。n
及びmは、それぞれ0〜4を示す。)で表わされる置換
基 一般式 %式% (式中、R4,n、fflは前述と同じ意味を有する。 ) で表わされる置換基 一般式 −C)−(CMすを朋禎 (式中、n′4は前述と同じ意味を有し、tは0〜2を
示す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 (式中爪は前述と同じ意味を有し、X、 YはXが水素
原子でYが式 %式% −CH=CH−(式中tはθ〜2を示す。)で表わされ
る置換基、又は XとYで −CH= を示す。)で表わされる置換基、 一般式 (式中、n′4は前述と同じ意味を有し、XI 。 Ylは、Xlが水素原子でYlが式 −C1h− で表わされる置換基あるいはx1″と¥1で式%式% を示す。)で表わされる置換基 一般式 %式% (式中現は、式 −(OHs)n’NHJLja −(3(01(す
s −(CHすn’冊払(式中瓜は前述と同じ意味を有
し、n′ハ1又は2を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中6は、通常のカルボキシル基の保護基を示す。)
で表わされる置換基を示す。)で表わされる置換基、′ 一般式 %式% (式中Rs 、 m’は前述と同し意味を有する。)で
表わされる置換基又はアリール基を示す。 ムは酸素原子、硫黄原子を示す。〕で表わされる化合物
を加熱して一般式 〔式中、R1,ms 、 Rsは前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、次いで必要
に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基R−
の除去反応並びにそれぞれ対応するカルボキシル基、ア
ミノ基、水酸基の保護奉を除去してカルボキシル基、ア
ミノ基、水酸基を復元する反応を適宜組合せて付すこと
を特徴とする一般式(1 〔式中、Rs 、 Rz 、 Rsは前述と同じ意味を
有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
容される塩の製造方法。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56211416A JPS58116487A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
AU86053/82A AU8605382A (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Penicillins and azetidinones |
MX887582A MX155962A (es) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Procedimiento para preparar compuestos penem |
DE8585200793T DE3279647D1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Process of preparing azetidinone compounds |
US06/398,489 US4742052A (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Antibacterial β-lactam compounds |
EP85200793A EP0180252B1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Process of preparing azetidinone compounds |
AT85200793T ATE42543T1 (de) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Verfahren zur herstellung von azetidinonverbindungen. |
DE8282303731T DE3277696D1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
AT82303731T ATE30917T1 (de) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxyl-beta-lactam verbindungen und ihre herstellung. |
EP82303731A EP0070204B1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56211416A JPS58116487A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58116487A true JPS58116487A (ja) | 1983-07-11 |
JPH044320B2 JPH044320B2 (ja) | 1992-01-27 |
Family
ID=16605588
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56211416A Granted JPS58116487A (ja) | 1981-07-15 | 1981-12-28 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58116487A (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53137951A (en) * | 1977-05-09 | 1978-12-01 | Ciba Geigy Ag | Thiaaaza compound having betaalactum ring |
JPS5488291A (en) * | 1977-11-17 | 1979-07-13 | Merck & Co Inc | Substituteddpenn22mmcarboxylic acids |
JPS54119486A (en) * | 1978-02-02 | 1979-09-17 | Ciba Geigy Ag | 66substituted thiaaaza compound |
-
1981
- 1981-12-28 JP JP56211416A patent/JPS58116487A/ja active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53137951A (en) * | 1977-05-09 | 1978-12-01 | Ciba Geigy Ag | Thiaaaza compound having betaalactum ring |
JPS5488291A (en) * | 1977-11-17 | 1979-07-13 | Merck & Co Inc | Substituteddpenn22mmcarboxylic acids |
JPS54119486A (en) * | 1978-02-02 | 1979-09-17 | Ciba Geigy Ag | 66substituted thiaaaza compound |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH044320B2 (ja) | 1992-01-27 |
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