JPH044320B2 - - Google Patents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式〔〕
〔式中、R1は1′−ヒドロキシエチル基又はその
水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキ
シエチル基を示し、R3は水素原子又は通常のカ
ルボキシル基の保護基を示す。 R2は (1) 一般式 (式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基
の保護基を、lは0〜2を示す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換
基、 (2) 一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X及
びYは、Xが水素原子でYが式 −(CH2)l−,−SCH2−,−CH2S− −CH=CH−(式中lは0〜2を示す。) で表わされる置換基又は、 XとYで −CH= を示す。)で表わされる置換基、 (3) 一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X1及
びY1はX1が水素原子でY1が式 −CH2− で表わされる置換基、又はX1とY1で式 −CH= を示す。)で表わされる置換基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩に関するものである。 前記一般式〔〕中R1,R2,R3を詳細に述べ
る。 R1が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシ
エチル基を示す場合の水酸基の保護基としては、
好適には、tert−ブチルオキシカルボニルのよう
な低級アルコキシカルボニル基、2−ヨウ化エチ
ルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエ
チルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、P
−メトキシベンジルオキシカルボニル、O−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、P−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、tert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基、t−ブチル基等三級の
C4〜C10のアルキル基、ベンジル基、p−メトキ
シベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ(p−ア
ニシル)メチル基、トリメチル基などのモノ、ジ
又はトリ−アリールメチル基である。 R2が前述の一般式 で表わされる置換基である場合において、その例
としては、たとえば、式 (式中、R1,lは前述と同じ意味を有する。) で表わされる置換基を挙げることができる。 R2が前述の一般式 である場合の例としては、
水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキ
シエチル基を示し、R3は水素原子又は通常のカ
ルボキシル基の保護基を示す。 R2は (1) 一般式 (式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基
の保護基を、lは0〜2を示す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換
基、 (2) 一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X及
びYは、Xが水素原子でYが式 −(CH2)l−,−SCH2−,−CH2S− −CH=CH−(式中lは0〜2を示す。) で表わされる置換基又は、 XとYで −CH= を示す。)で表わされる置換基、 (3) 一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X1及
びY1はX1が水素原子でY1が式 −CH2− で表わされる置換基、又はX1とY1で式 −CH= を示す。)で表わされる置換基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩に関するものである。 前記一般式〔〕中R1,R2,R3を詳細に述べ
る。 R1が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシ
エチル基を示す場合の水酸基の保護基としては、
好適には、tert−ブチルオキシカルボニルのよう
な低級アルコキシカルボニル基、2−ヨウ化エチ
ルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエ
チルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、P
−メトキシベンジルオキシカルボニル、O−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、P−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、tert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基、t−ブチル基等三級の
C4〜C10のアルキル基、ベンジル基、p−メトキ
シベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ(p−ア
ニシル)メチル基、トリメチル基などのモノ、ジ
又はトリ−アリールメチル基である。 R2が前述の一般式 で表わされる置換基である場合において、その例
としては、たとえば、式 (式中、R1,lは前述と同じ意味を有する。) で表わされる置換基を挙げることができる。 R2が前述の一般式 である場合の例としては、
【式】
(式中、R4は前述と同じ意味を有する。)
で表わされる置換基をあげることができる。
R4の好適な例としては、水素原子、tert−ブチ
ルオキシカルボニルのような低級アルコキシカル
ボニル基、2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、
2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル
のようなハロゲノアルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、O−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基等である
が、R4は、tert−ブチルジメチルシリル基のよう
なトリアルキルシリル基、t−ブチル基などの三
級のC4〜C10のアルキル基、ベンジル基、p−メ
トキシベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ(p
−アニシル)メチル基などのモノ−、ジ−又はト
リアリールメチル基であつてもよい。 R3は好適には水素原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状、若し
くは分枝鎖状の低級アルキル基、2−ヨウ化エチ
ル、2,2,2−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、メトキシメチル、エトキシ
メチル、イソブトキシメチルのような低級アルコ
キシメチル基、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピパロイ
ルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシ
メチル基、1−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、1−エトキシカルボニルオキシエチルのよう
な1−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、ベンジル、p−メトキシベンジル、O−ニト
ロベンジル、p−ニトロベンジルのようなアラル
キル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基
である。 前記一般式〔〕においてR3が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はペネム誘導体に属しその2位に各種置
換基を有する新規な化合物であり、これらの化合
物は優れた抗菌活性を有し医薬として有用な化合
物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中
間体としても有用であることを見出し本発明を完
成した。 以下、本発明化合物の製造方法について詳細に
述べる。 前記一般式〔〕で表わされる化合物中、一般
式〔−a〕 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、R′2は 一般式 (式中、R′4はR4と同じ意味を有する。ただ
し、水素原子は除く、lは0〜2を示す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 (式中、X,Y及びR′4は前述と同意味を有す
る。)で表わされる置換基、 一般式 (式中、X1,Y1及びR′4は前述の意味を有す
る。)で表わされる置換基、 R′3は通常のカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる誘導体は、一般式〔〕 〔式中、R1,R′2,R′3は前述と同じ意味を有
し、phはベンゼン環を示す。Aは酸素原子また
は硫黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱すること
により製造することができる。不活性溶媒として
はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類が好適であるが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、シクロヘキサン、クロ
ロホルム等の各種の溶媒を用いることも可能であ
る。反応温度としては適宜冷却または加熱すする
ことにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度は40〜200℃である。 その他の一般式〔〕の化合物、即ち、 〔式中、R′1は、1′−ヒドロキシエチル基を示
す。R22は、 一般式 (lは0〜2を示す。)で表わされるシクロヘ
キサン環を有する置換基、 一般式 (式中、X及びYは前述の意味を有する。) で表わされる置換基、 一般式 (式中、X1及びY1は、前述の意味を有する。) で表わされる置換基、 を意味する。〕 で表わされる化合物は、上記一般式〔−a〕、
および〔−b〕で表わされる化合物のカルボキ
シル基、水酸基、アミノ基の各保護基(1′−ヒド
ロキシエチル基等で用いられている水酸基の保護
基、R′3,R′4等)の除去処理を行なうことにより
製造することができる。 これらの基の除去は酸、塩基、環元剤等で処理
するそれ自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三
フツ化硼素、塩化アルミニウム等またはその混合
したものをあげることができる。 塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム
あるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、
あるいはフツ化テトラブチルアンモニウムをあけ
ることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛およ
び酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白
金等による接触還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、好適にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸等の
脂肪酸およびこれらと水の混合溶媒を用いること
ができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱すること
により反応を抑制または促進することが可能であ
り、好適温度としては0゜〜室温であるということ
ができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法
により成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式()を有する化合物は、不
斉炭素を有しており、それに基く光学異性体およ
び立体異性体が存在し、それら異性体すべてが単
一の式で示されているが、これによつて本発明の
記載の範囲は限定されるものではない。しかしな
がら、好適には5位の炭素原子がペニシリン類と
同一配位すなわちR配位を有する化合物を選択す
ることができる。 前記一般式()のうち、一般式(−h) (式中、R2,R3は前述と同じ意味を有し、Z
は水素原子または前述した通常の水酸基の保護基
を示す。) で表わされる誘導体について述べると、好適には
(5R,6R,8R)配位、(5R,6S,8R)配位、
(5R,6R,8S)配位、(5R,6S,8S)配位を有
する化合物をあげることができ、(5R,6R,8R)
配位、(5R,6S,8R)配位の化合物が特に好適
なものとして選択することができる。 前記一般式〔〕で表わされる原料化合物は例
えば以下に示すルートで製造することができる。 〔式中R″1は通常の保護基で保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、R′2,R′3及びAは前述
と同じ意味を有す。〕 (a) 化合物〔〕の製造方法 上記の一般式〔〕で表わされる化合物は、
上記の一般式〔〕で表わされる化合物を一般
式〔〕 〔式中、R′2,Aは前述と同じ意味を有し、
Mは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属原子を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させ
ることによつて製造することができる。本反応
に用いる不活性溶媒としては、各種溶媒を用い
ることが可能であるが、好適にには、水、メタ
ノール、エタノール、n−プロパノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラハイドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル等類あるい
はそれらの混合溶媒をあげることができる。 (b) 化合物〔〕の製造方法 上記化合物〔〕は、一般式〔〕で表わさ
れる化合物と一般式〔〕 CHC−COOR′3 〔〕 〔式中、R′3は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるグリオキシル酸エステル誘導体を
不活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理す
ることにより製造することができる。また化合
物〔〕と化合物〔〕を無水条件下、不活性
溶媒中、加熱することによつても目的を達する
ことが可能である。 酸としては各種の酸を用いることができる
が、好適には三フツ化硼素、塩化アルミニウム
等があげられる。 塩基としては各種の塩、好適にはトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、1,8−ジアザビシクロ(5・4・0)ウ
ンデシ−7−エン(DBU)等の有機塩基をあ
げることができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類があげられる。 (c) 一般式〔〕の製造方法 一般式〔〕で表わされる化合物の水酸基を
ハロゲン化剤とそのままあるいは塩基の存在下
反応させ、ハライドに誘導後、トリフエニルホ
スフインと塩基で処理することにより一般式
〔〕で表わされる化合物を得ることができる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等
のオキシハロゲン化リン、五塩化リン等のハロゲ
ン化リンまたはオキザリルクロリド等のオキザリ
ルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン
等の有機塩基をあげることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適には
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。 あるいは一般式〔〕で表わされる化合物のあ
るものは、一般式 〔式中、R1,R′3は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する
方法によつても製造することができる。 なお、前述の原料アゼチジノン誘導体〔〕
は、特開昭55−153789等に記載の公知方法に準じ
て合成することもできるが、下記一連の新規誘導
体を経る全く新規な製造方法によつて容易に製造
することができる。 〔式中、R11は低級アルキル基、アリール低級
アルキル基を、R12はモノアリールメチルあるい
はジアリールメチル基を示し、Z′は通常の水酸基
の保護基を示す。〕 (1) 工程: グリオキシ酸のエステル誘導体と一級アミン
誘導体から公知の方法により導びいたシツフ塩
基(b)を塩化クロトノイルで不活性溶媒中、塩基
の存在下処理することによつて、β−ラクタム
化合物(c)を製造することができる。不活性溶媒
としては各種の溶媒を用いることが可能である
が、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラハイドロフラン等エーテル
系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげることが
できる。塩基としては、好適には、トリエチル
アミン、ピリジン、ルチジン、1,5−ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−5
(DBU)等有機塩基をあげることができる。好
適な反応温度としては、0〜100℃であるとい
うことができる。 (2) 工程: β−ラクタム化合物(c)のエステル基を酸ある
いはアルカリで加水分解することによつてカル
ボン酸誘導体(d)に導くことができる。エステル
基のカルボン酸へのその他公知方法として各種
の態様が知られているが、もちろんそれらの方
法によつても本反応を達成することは可能であ
る。 (3) 工程: カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸
鉛で処理することによりアセテート誘導体(e)に
導びくことができる。酸化剤の量としては、反
応が十分進行するだけの量が必要であるが、通
常は1〜3倍モル用いることにより達成するこ
とができる。反応温度としては、適宜冷却また
は加熱することにより、反応を抑制または促進
することが可能であるが、好適には、0〜100
℃であるということができる。不活性溶媒とし
ては、各種溶媒を用いることが可能であるが、
好適にはベンゼン、トルエン等芳香族炭化水
素、酢酸、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等エ
ーテル系溶媒、ヘキサメチルホスホリツクトリ
アミドあるいはその混合溶媒をあげることがで
きる。また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等反応補助剤を必要に応じ加えること
もできる。 (4) 工程: アセテート誘導体(e)を不活性溶媒中酢酸第二
水銀ついで、水素化ホウ素ナトリウムで処理す
ることによつて、ヒドロキシエチル誘導体(f)に
導くことができる。不活活性溶媒としては各種
溶媒を用いることができるが、好適にはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理に
おいては、酸化剤の好適量としては、1〜2倍
モルであり、その好適温度としては0〜100℃
ということができる。次に還元工程は上記反応
液に水素化ホウ素ナトリウムを水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加えるこ
とにより達成することができる。 還元剤の好適量としては1/4〜5倍モルとい
うことができ、好適温度は−10℃〜40℃という
ことができる。またアルカリ添加はアルカリ水
溶液として、あるいは粉末状にて加えることが
でき、好適添加量は1/2〜5倍モルといえる。 (5) 工程: 水酸基を有する誘導体(f)をたとえば、p−ニ
トロベンジルクロロホーメート等のアシル化剤
等で水酸基を保護し、それをDMF、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
タノール、水あるいはそれらの混合溶媒といつ
た不活性溶媒中0〜60℃で2〜4倍モルのセリ
ツク・アンモニウムナイトレイト(ceric
ammonium nitrate)で処理することによつ
て、化合物〔−a〕に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた
下記ルートによつてもアゼチジノン誘導体〔−
a〕は製造することができる。 〔式中、R12,Z′は前述と同じ意味を有する。〕 (1)′オキシマーキユレーシヨン−脱マーキユレ
ーシヨン反応による水酸基の導入反応 (2)′カル
ボキシル基のアセトキシル基への変換反応 (3)′
保護基の導入反応 (4)′置換基R12の脱離反応で
あるが、いずれも前述と同様の反応方法により達
成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体
(−a)の製造法は新規な製造法であり、また
3位の保護されたヒドロキシエチル基の水酸基の
立体構造としてはスレオ体とエリスロ体とがある
がここで述べたこれらの方法では、選択性良く、
スレオ体を製造することができるという特徴を有
している。 原料化合物である一般式〔〕で表わされる化
合物において、たとえば 〔式中、M,R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属
塩は常法に従い、一般式〔−a〕 〔式中、R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタン化合物、二硫化炭素お
よび水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属
水酸化物もしくはナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシドを用いて製造することができ
る。 なお、原料メルカプタン誘導体〔−a〕は、
たとえば、下記ルートで容易に製造することがで
きる。 〔式中、PNBはp−ニトロベンジル基を示
す。〕 また、 〔式中、M,R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる金属塩は、常法に従い一般式〔−
b〕 〔式中、R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるチオールカルボン酸誘導体と水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムエトキシド等アルカリ金属アルコキシ
ド、水素化ナトリウム等水素化アルカリ金属等を
用いて製造することができる。 なお原料化合物(−b)はたとえば、 〔式中R′4は前述と同じ意味を有する。〕 の活性酸無水物体と硫化水素から容易に製造する
ことができる。 一般式〔〕で表わされる他の誘導体も、上述
の方法に準じ製造することができる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物あるいは、それら
の抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などにより非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し1日約200〜3000mg
を1回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 実施例 1 a) 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)−4−(4−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルピペリジニル)
−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−1−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチ
ジノン1.0gを乾燥0−キシレン200mlに溶解さ
せこれに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気
流下5時間還流し溶媒留去残渣をシリカゲルク
ロマト精製し、2−(4−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピペリジニル)−メチル
チオ)−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステルのトランス異性
体及びシス異性体を得た。 5,6−トランス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1)1790,1750,1687,1608,1520,
1440,1347,1260,1114,850 NMRδ(CDCl3)1.51(3H,d,J=6.5Hz)
2.89(2H,d,J=6Hz) 3.92(1H,dd J
=1.5and 8Hz) 5.22(2H,s) 5.25
(2H,s) 5.45(1H,d,J=13.5Hz)
5.66(1H,d,J=1.5Hz) 7.51(4H,d,
J=9Hz) 7.61(2H,d,J=9Hz)
8.11(2H,d,J=9Hz) 8.13(4H,d,
J=9Hz) 5,6−シス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1)1787,1740,1685,1605,1515,
1345,1240,1160,1112,847 NMRδ(CDCl3):1.62(3H,d,J=6.5Hz)
4.11(1H,dd,J=4and10Hz) 5.22(2H,
s)、5.26(2H,s) 5.46(1H,d,J=14
Hz) 5.77(1H,d,J=4Hz) 7.51(2H,
d,J=8.5Hz) 7.54(2H,d,J=8.5Hz)
7.61(2H,d,J=8.5Hz) 8.22(4H,
d,J=8.5Hz) 8.24(2H,d,J=8.5Hz) b−1) 2−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル)−メチルチオ)
−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステルの5,6−ト
ランス異性体150mgをテトラヒドロフラン9
mlにとかし、さらにエタノール1ml、
0.025M−リン酸緩衝液(PH6.8)10mlを加
え、5%パラジウム−炭素450mgを用いて常
圧水素下1時間撹拌した。反応終了後触媒を
去し、触媒を水洗後、液、洗液を合わ
せ、5〜10mlまで減圧下濃縮し、MCI−
GELCHP−20P 15mlを用いるカラムクロマ
トグラフイーに付し、15%メタノール−水で
溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を行
い無色粉末の2−(4−ピペリジニルメチル
チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム
−3−カルボン酸の5,6−トランス異性体
(31mg)を得た。 IRKBr nax(cm-1):1765,1568,1366 UVλH2O nax on:250,320 NMRδ(D2O):1.21(3H,d,J=6.4Hz)、
3.81(1H,d,d,J=1.2and6.4Hz)
4.15(1H,quintet,J=6.4Hz) 5.57
(1H,d,J=1.2Hz) b−2) 5,6−シス異性体のエステル体
(130mg)から同様にして無色粉末の2−(4
−ピペリジニルメチルチオ−6−(1−ヒド
ロキシエチル)ペネム−3−カルボン酸の
5,6−シス異性体(26mg)を得た。 UVλH2O nax on:250,317 また、(3S 4R)−3−〔(R)−1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−
(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジニル)−メチルチオ)−チオカルボニルチ
オ−1−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルトリフエニルホスホラニリデンメチル)−2
−アゼチノンを上述のa)と同様に処理すること
によつて、(5R,6S)−2−〔4−(1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルピペリジニル)−メ
チルチオ)−6−〔(R)−1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)ペネム−3−カ
ルボン酸p−ニトロベンジルエステル (比旋光度〔α〕20 D+71.6゜(C=0.457、CHCl3)、
IR、NMRは前述のトランス体と一致) と(5S,6S)−2−〔4−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルピペリジニル)−メチルチオ)
−6−〔(R)−1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸
p−ニトロベンジルエステル (比旋光度〔α〕20 D−68.0゜(C=0.22CHCl3)、IR、
NMRは前述のシス体のそれと一致。)を得た。 更に(5R,6S)−2−(4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルピペリジニル)−メチル
チオ)−6−((R)−1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルエステルから b−1)
と同様の処理によつて(5R,6S)−2−(4−ピ
ペリジニルメチルチオ)−6−((R)−1−ヒドロ
キシエチル)ペネム−3−カルボン酸を得た。 (比旋光度〔α〕20 D+102.7゜(C=0.27、H2O)
IR、UVは上述の5,6−トランス異性体と一
致) 実施例 2 a) 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル−4−(4−(1−P−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル)メチルカルボニルチオ−1−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフ
オスフオラニリデンメチル)−2−アゼチジノ
ン1.70gを乾燥O−キシレン85mlに溶解させ、
触媒量のP−ハイドロキノンを加え、窒素気流
下3.5時間還流し、溶媒留去残渣をシリカゲル
クロマト精製し、2−(4−(1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジニル)メチ
ル−6−(1−P−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸
P−ニトロベンジルエステルの5,6−シス、
トランス異性体を得た。 5,6−トランス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1):1783,1745,1700,1685,
1603,1520,1438,1345,1312,1260,
1107,1005,845 NMRδ(CDCl3):1.49(3H,d,J=6.5Hz)
3.92(1H,dd,J=1.5and7.5Hz) 5.20
(2H,S)、5.23(2H,S) 5.36(1H,d,
J=14Hz) 5.61(1H,d,J=1.5) 7.47
(4H,d,J=8.5Hz) 7.57(2H,d,J=
8.5Hz) 8.13(6H,d,J=8.5Hz) 5,6−シス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1):1784,1750,1695,1610,
1580,1526,1440,1350,1315,1245,
1168,1114,1010,850 NMRδ(CDCl3):1.60(3H,d,J=6Hz)
5.21(2H,S)、5.26(2H,S) 5.41(1H,
d,J=13.5Hz) 5.70(1H,d,J=4Hz)
7.50(2H,d,J=8.5Hz) 7.54(2H,
d,J=8.5Hz) 7.60(2H,d,J=8.5Hz)
8.22(6H,d,J=8.5Hz) b) 2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジニル)メチル−6−(1
−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)ペネム−3−カルボン酸−P−ニトロ
ベンジルエステルの5,6−トランス異性体
200mgをテトラヒドロフラン9mlにとかし、更
にエタノール1ml、0.025M−リン酸緩衝液
(PH6.8)10mlを加え、5%バラジウム−炭素
600mgを用いて常圧水素下1時間撹拌した。反
応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、液、
洗液を合わせ、5〜10mlまで減圧下濃縮し、
MCI−GEL CHP−20P 20mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、10%メタノール−
水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を
行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル)メチ
ル−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−3
−カルボン酸の5,6−トランス異性体を得
た。 UVλH2O nax on:260,302 実施例 3 a) 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル−4−(2−(4−(1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリ
ジニル)エテニル)カルボニルチオ−1−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルフオスフオラニリデンメチル)−2−ア
ゼチジノン0.84gを乾燥トルエン42mlを溶解さ
せp−ハイドロキノン0.028gを加え、窒素気
流下10時間還流し、溶媒留去、残渣をシリカゲ
ルクロマト精製し、2−(2−(4−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル)エテニル)−6−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)ペネム3−カ
ルボン酸p−ニトロベンジルエステルの5,6
−シス、トランス異性体を得た。 5,6−トランス異性体IR,NMR IRCHCl3 nax(cm-1):1783,1745,1690,1605,
1520,1440,1346,1314,1245,1170,
1134,1108,1012,845 NMRδ(CDCl3):1.50(3H,d,J=6.5Hz)
3.90(1H,dd,J=1.5and8Hz) 5.23(2H,
S)、5.26(2H,S) 5.53(1H,d,J=
1.5Hz) 6.02(1H,dd,J=6.5and16Hz)
7.21(1H,dd,J=1and16Hz) 7.52(2H,
d,J=8.5Hz) 7.52(2H,d,J=8.5Hz)
7.62(2H,d,J=8.5Hz) 8.21(6H,
d,J=8.5Hz) 5,6−シス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1):1784,1740(sh),1702,1610
,
1524,1442,1349,1315,1250,1163,
1015,965,850 b) 2−(2−(4−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジニル)エテニル)
−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸−
p−ニトロベンジルエステルの5,6−トラン
ス異性体160mgをテトラヒドロフラン7mlにと
かし、更にエタノール1ml、0.025M−リン酸
緩衝液(PH6.8)8mlを加え、5%パラジウム
−炭素500mgを用いて常圧水素下1時間撹拌し
た。反応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、
洗液を合わせ5〜10mlまで減圧下濃縮し、
MCI−GEL・CHP−20P 20mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、15%メタノール−
水で溶出するフラクシヨンを集め凍結乾燥を行
い、無色粉末の2−(2−(4−ピペリジニル)
エテニル)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネ
ム−3−カルボン酸の5,6−トランス異性体
を得た。 IRKBr nax(cm-1):1760,1580,1353 UVλH2O nax on:260,330 NMRδ(D2O):1.21(3H,d,J=6Hz)
3.75(1H,dd,J=1.5and6Hz) 4.16(1H,
quintet,J=6Hz) 5.47(1H,d,J=
1.5Hz) 5.86(1H,dd,J=6and16Hz)
7.15(1H,d,J=16Hz) c) 2−(2−(4−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジニル)エテニル)
−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸p
−ニトロベンジルエステルの6位1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル基の
立体構造の異なる誘導体(エリスロ体)は1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−ヒドロキシエ
チル−4−アセトキシ−2−アゼチジノンの3
位・ヒドロキシエチル基の水酸基の立体構造が
スレオ体、エリスロ体約1:1の混合物から導
いた3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル−4−(2−(4−(1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリ
ジニル)エテニル)カルボニルチオ−1−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エエニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼ
チジノンを前述の如く、閉環後シリカゲルクロ
マトにて分離することにより得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1790,1745(sh),1705,1610
,
1525,1440,1350,1318,1250,1178,
1140,1016,853 NMRδ(CDCl3):1.45(3H,d,J=6.5Hz)
3.93(1H,dd,J=1.5and4Hz) 5.14(2H,
S)、5.19(2H,S) 5.36(1H,d,J=14
Hz) 5.36(1H,d,J=1.5Hz) 5.95
(1H,dd,J=6.5and15Hz) 7.21(1H,
d,J=15Hz) 7.42(2H,d,J=8.5Hz)
7.45(2H,d,J=8.5Hz) 以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体
から以下の化合物を得た。
ルオキシカルボニルのような低級アルコキシカル
ボニル基、2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、
2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル
のようなハロゲノアルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、O−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基等である
が、R4は、tert−ブチルジメチルシリル基のよう
なトリアルキルシリル基、t−ブチル基などの三
級のC4〜C10のアルキル基、ベンジル基、p−メ
トキシベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ(p
−アニシル)メチル基などのモノ−、ジ−又はト
リアリールメチル基であつてもよい。 R3は好適には水素原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状、若し
くは分枝鎖状の低級アルキル基、2−ヨウ化エチ
ル、2,2,2−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、メトキシメチル、エトキシ
メチル、イソブトキシメチルのような低級アルコ
キシメチル基、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピパロイ
ルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシ
メチル基、1−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、1−エトキシカルボニルオキシエチルのよう
な1−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、ベンジル、p−メトキシベンジル、O−ニト
ロベンジル、p−ニトロベンジルのようなアラル
キル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基
である。 前記一般式〔〕においてR3が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はペネム誘導体に属しその2位に各種置
換基を有する新規な化合物であり、これらの化合
物は優れた抗菌活性を有し医薬として有用な化合
物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中
間体としても有用であることを見出し本発明を完
成した。 以下、本発明化合物の製造方法について詳細に
述べる。 前記一般式〔〕で表わされる化合物中、一般
式〔−a〕 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、R′2は 一般式 (式中、R′4はR4と同じ意味を有する。ただ
し、水素原子は除く、lは0〜2を示す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 (式中、X,Y及びR′4は前述と同意味を有す
る。)で表わされる置換基、 一般式 (式中、X1,Y1及びR′4は前述の意味を有す
る。)で表わされる置換基、 R′3は通常のカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる誘導体は、一般式〔〕 〔式中、R1,R′2,R′3は前述と同じ意味を有
し、phはベンゼン環を示す。Aは酸素原子また
は硫黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱すること
により製造することができる。不活性溶媒として
はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類が好適であるが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、シクロヘキサン、クロ
ロホルム等の各種の溶媒を用いることも可能であ
る。反応温度としては適宜冷却または加熱すする
ことにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度は40〜200℃である。 その他の一般式〔〕の化合物、即ち、 〔式中、R′1は、1′−ヒドロキシエチル基を示
す。R22は、 一般式 (lは0〜2を示す。)で表わされるシクロヘ
キサン環を有する置換基、 一般式 (式中、X及びYは前述の意味を有する。) で表わされる置換基、 一般式 (式中、X1及びY1は、前述の意味を有する。) で表わされる置換基、 を意味する。〕 で表わされる化合物は、上記一般式〔−a〕、
および〔−b〕で表わされる化合物のカルボキ
シル基、水酸基、アミノ基の各保護基(1′−ヒド
ロキシエチル基等で用いられている水酸基の保護
基、R′3,R′4等)の除去処理を行なうことにより
製造することができる。 これらの基の除去は酸、塩基、環元剤等で処理
するそれ自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三
フツ化硼素、塩化アルミニウム等またはその混合
したものをあげることができる。 塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム
あるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、
あるいはフツ化テトラブチルアンモニウムをあけ
ることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛およ
び酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白
金等による接触還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、好適にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸等の
脂肪酸およびこれらと水の混合溶媒を用いること
ができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱すること
により反応を抑制または促進することが可能であ
り、好適温度としては0゜〜室温であるということ
ができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法
により成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式()を有する化合物は、不
斉炭素を有しており、それに基く光学異性体およ
び立体異性体が存在し、それら異性体すべてが単
一の式で示されているが、これによつて本発明の
記載の範囲は限定されるものではない。しかしな
がら、好適には5位の炭素原子がペニシリン類と
同一配位すなわちR配位を有する化合物を選択す
ることができる。 前記一般式()のうち、一般式(−h) (式中、R2,R3は前述と同じ意味を有し、Z
は水素原子または前述した通常の水酸基の保護基
を示す。) で表わされる誘導体について述べると、好適には
(5R,6R,8R)配位、(5R,6S,8R)配位、
(5R,6R,8S)配位、(5R,6S,8S)配位を有
する化合物をあげることができ、(5R,6R,8R)
配位、(5R,6S,8R)配位の化合物が特に好適
なものとして選択することができる。 前記一般式〔〕で表わされる原料化合物は例
えば以下に示すルートで製造することができる。 〔式中R″1は通常の保護基で保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、R′2,R′3及びAは前述
と同じ意味を有す。〕 (a) 化合物〔〕の製造方法 上記の一般式〔〕で表わされる化合物は、
上記の一般式〔〕で表わされる化合物を一般
式〔〕 〔式中、R′2,Aは前述と同じ意味を有し、
Mは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属原子を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させ
ることによつて製造することができる。本反応
に用いる不活性溶媒としては、各種溶媒を用い
ることが可能であるが、好適にには、水、メタ
ノール、エタノール、n−プロパノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラハイドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル等類あるい
はそれらの混合溶媒をあげることができる。 (b) 化合物〔〕の製造方法 上記化合物〔〕は、一般式〔〕で表わさ
れる化合物と一般式〔〕 CHC−COOR′3 〔〕 〔式中、R′3は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるグリオキシル酸エステル誘導体を
不活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理す
ることにより製造することができる。また化合
物〔〕と化合物〔〕を無水条件下、不活性
溶媒中、加熱することによつても目的を達する
ことが可能である。 酸としては各種の酸を用いることができる
が、好適には三フツ化硼素、塩化アルミニウム
等があげられる。 塩基としては各種の塩、好適にはトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、1,8−ジアザビシクロ(5・4・0)ウ
ンデシ−7−エン(DBU)等の有機塩基をあ
げることができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類があげられる。 (c) 一般式〔〕の製造方法 一般式〔〕で表わされる化合物の水酸基を
ハロゲン化剤とそのままあるいは塩基の存在下
反応させ、ハライドに誘導後、トリフエニルホ
スフインと塩基で処理することにより一般式
〔〕で表わされる化合物を得ることができる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等
のオキシハロゲン化リン、五塩化リン等のハロゲ
ン化リンまたはオキザリルクロリド等のオキザリ
ルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン
等の有機塩基をあげることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適には
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。 あるいは一般式〔〕で表わされる化合物のあ
るものは、一般式 〔式中、R1,R′3は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する
方法によつても製造することができる。 なお、前述の原料アゼチジノン誘導体〔〕
は、特開昭55−153789等に記載の公知方法に準じ
て合成することもできるが、下記一連の新規誘導
体を経る全く新規な製造方法によつて容易に製造
することができる。 〔式中、R11は低級アルキル基、アリール低級
アルキル基を、R12はモノアリールメチルあるい
はジアリールメチル基を示し、Z′は通常の水酸基
の保護基を示す。〕 (1) 工程: グリオキシ酸のエステル誘導体と一級アミン
誘導体から公知の方法により導びいたシツフ塩
基(b)を塩化クロトノイルで不活性溶媒中、塩基
の存在下処理することによつて、β−ラクタム
化合物(c)を製造することができる。不活性溶媒
としては各種の溶媒を用いることが可能である
が、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラハイドロフラン等エーテル
系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげることが
できる。塩基としては、好適には、トリエチル
アミン、ピリジン、ルチジン、1,5−ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−5
(DBU)等有機塩基をあげることができる。好
適な反応温度としては、0〜100℃であるとい
うことができる。 (2) 工程: β−ラクタム化合物(c)のエステル基を酸ある
いはアルカリで加水分解することによつてカル
ボン酸誘導体(d)に導くことができる。エステル
基のカルボン酸へのその他公知方法として各種
の態様が知られているが、もちろんそれらの方
法によつても本反応を達成することは可能であ
る。 (3) 工程: カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸
鉛で処理することによりアセテート誘導体(e)に
導びくことができる。酸化剤の量としては、反
応が十分進行するだけの量が必要であるが、通
常は1〜3倍モル用いることにより達成するこ
とができる。反応温度としては、適宜冷却また
は加熱することにより、反応を抑制または促進
することが可能であるが、好適には、0〜100
℃であるということができる。不活性溶媒とし
ては、各種溶媒を用いることが可能であるが、
好適にはベンゼン、トルエン等芳香族炭化水
素、酢酸、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等エ
ーテル系溶媒、ヘキサメチルホスホリツクトリ
アミドあるいはその混合溶媒をあげることがで
きる。また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等反応補助剤を必要に応じ加えること
もできる。 (4) 工程: アセテート誘導体(e)を不活性溶媒中酢酸第二
水銀ついで、水素化ホウ素ナトリウムで処理す
ることによつて、ヒドロキシエチル誘導体(f)に
導くことができる。不活活性溶媒としては各種
溶媒を用いることができるが、好適にはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理に
おいては、酸化剤の好適量としては、1〜2倍
モルであり、その好適温度としては0〜100℃
ということができる。次に還元工程は上記反応
液に水素化ホウ素ナトリウムを水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加えるこ
とにより達成することができる。 還元剤の好適量としては1/4〜5倍モルとい
うことができ、好適温度は−10℃〜40℃という
ことができる。またアルカリ添加はアルカリ水
溶液として、あるいは粉末状にて加えることが
でき、好適添加量は1/2〜5倍モルといえる。 (5) 工程: 水酸基を有する誘導体(f)をたとえば、p−ニ
トロベンジルクロロホーメート等のアシル化剤
等で水酸基を保護し、それをDMF、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
タノール、水あるいはそれらの混合溶媒といつ
た不活性溶媒中0〜60℃で2〜4倍モルのセリ
ツク・アンモニウムナイトレイト(ceric
ammonium nitrate)で処理することによつ
て、化合物〔−a〕に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた
下記ルートによつてもアゼチジノン誘導体〔−
a〕は製造することができる。 〔式中、R12,Z′は前述と同じ意味を有する。〕 (1)′オキシマーキユレーシヨン−脱マーキユレ
ーシヨン反応による水酸基の導入反応 (2)′カル
ボキシル基のアセトキシル基への変換反応 (3)′
保護基の導入反応 (4)′置換基R12の脱離反応で
あるが、いずれも前述と同様の反応方法により達
成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体
(−a)の製造法は新規な製造法であり、また
3位の保護されたヒドロキシエチル基の水酸基の
立体構造としてはスレオ体とエリスロ体とがある
がここで述べたこれらの方法では、選択性良く、
スレオ体を製造することができるという特徴を有
している。 原料化合物である一般式〔〕で表わされる化
合物において、たとえば 〔式中、M,R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属
塩は常法に従い、一般式〔−a〕 〔式中、R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタン化合物、二硫化炭素お
よび水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属
水酸化物もしくはナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシドを用いて製造することができ
る。 なお、原料メルカプタン誘導体〔−a〕は、
たとえば、下記ルートで容易に製造することがで
きる。 〔式中、PNBはp−ニトロベンジル基を示
す。〕 また、 〔式中、M,R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる金属塩は、常法に従い一般式〔−
b〕 〔式中、R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるチオールカルボン酸誘導体と水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムエトキシド等アルカリ金属アルコキシ
ド、水素化ナトリウム等水素化アルカリ金属等を
用いて製造することができる。 なお原料化合物(−b)はたとえば、 〔式中R′4は前述と同じ意味を有する。〕 の活性酸無水物体と硫化水素から容易に製造する
ことができる。 一般式〔〕で表わされる他の誘導体も、上述
の方法に準じ製造することができる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物あるいは、それら
の抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などにより非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し1日約200〜3000mg
を1回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 実施例 1 a) 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)−4−(4−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルピペリジニル)
−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−1−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチ
ジノン1.0gを乾燥0−キシレン200mlに溶解さ
せこれに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気
流下5時間還流し溶媒留去残渣をシリカゲルク
ロマト精製し、2−(4−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピペリジニル)−メチル
チオ)−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステルのトランス異性
体及びシス異性体を得た。 5,6−トランス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1)1790,1750,1687,1608,1520,
1440,1347,1260,1114,850 NMRδ(CDCl3)1.51(3H,d,J=6.5Hz)
2.89(2H,d,J=6Hz) 3.92(1H,dd J
=1.5and 8Hz) 5.22(2H,s) 5.25
(2H,s) 5.45(1H,d,J=13.5Hz)
5.66(1H,d,J=1.5Hz) 7.51(4H,d,
J=9Hz) 7.61(2H,d,J=9Hz)
8.11(2H,d,J=9Hz) 8.13(4H,d,
J=9Hz) 5,6−シス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1)1787,1740,1685,1605,1515,
1345,1240,1160,1112,847 NMRδ(CDCl3):1.62(3H,d,J=6.5Hz)
4.11(1H,dd,J=4and10Hz) 5.22(2H,
s)、5.26(2H,s) 5.46(1H,d,J=14
Hz) 5.77(1H,d,J=4Hz) 7.51(2H,
d,J=8.5Hz) 7.54(2H,d,J=8.5Hz)
7.61(2H,d,J=8.5Hz) 8.22(4H,
d,J=8.5Hz) 8.24(2H,d,J=8.5Hz) b−1) 2−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル)−メチルチオ)
−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステルの5,6−ト
ランス異性体150mgをテトラヒドロフラン9
mlにとかし、さらにエタノール1ml、
0.025M−リン酸緩衝液(PH6.8)10mlを加
え、5%パラジウム−炭素450mgを用いて常
圧水素下1時間撹拌した。反応終了後触媒を
去し、触媒を水洗後、液、洗液を合わ
せ、5〜10mlまで減圧下濃縮し、MCI−
GELCHP−20P 15mlを用いるカラムクロマ
トグラフイーに付し、15%メタノール−水で
溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を行
い無色粉末の2−(4−ピペリジニルメチル
チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム
−3−カルボン酸の5,6−トランス異性体
(31mg)を得た。 IRKBr nax(cm-1):1765,1568,1366 UVλH2O nax on:250,320 NMRδ(D2O):1.21(3H,d,J=6.4Hz)、
3.81(1H,d,d,J=1.2and6.4Hz)
4.15(1H,quintet,J=6.4Hz) 5.57
(1H,d,J=1.2Hz) b−2) 5,6−シス異性体のエステル体
(130mg)から同様にして無色粉末の2−(4
−ピペリジニルメチルチオ−6−(1−ヒド
ロキシエチル)ペネム−3−カルボン酸の
5,6−シス異性体(26mg)を得た。 UVλH2O nax on:250,317 また、(3S 4R)−3−〔(R)−1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−
(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジニル)−メチルチオ)−チオカルボニルチ
オ−1−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルトリフエニルホスホラニリデンメチル)−2
−アゼチノンを上述のa)と同様に処理すること
によつて、(5R,6S)−2−〔4−(1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルピペリジニル)−メ
チルチオ)−6−〔(R)−1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)ペネム−3−カ
ルボン酸p−ニトロベンジルエステル (比旋光度〔α〕20 D+71.6゜(C=0.457、CHCl3)、
IR、NMRは前述のトランス体と一致) と(5S,6S)−2−〔4−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルピペリジニル)−メチルチオ)
−6−〔(R)−1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸
p−ニトロベンジルエステル (比旋光度〔α〕20 D−68.0゜(C=0.22CHCl3)、IR、
NMRは前述のシス体のそれと一致。)を得た。 更に(5R,6S)−2−(4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルピペリジニル)−メチル
チオ)−6−((R)−1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルエステルから b−1)
と同様の処理によつて(5R,6S)−2−(4−ピ
ペリジニルメチルチオ)−6−((R)−1−ヒドロ
キシエチル)ペネム−3−カルボン酸を得た。 (比旋光度〔α〕20 D+102.7゜(C=0.27、H2O)
IR、UVは上述の5,6−トランス異性体と一
致) 実施例 2 a) 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル−4−(4−(1−P−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル)メチルカルボニルチオ−1−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフ
オスフオラニリデンメチル)−2−アゼチジノ
ン1.70gを乾燥O−キシレン85mlに溶解させ、
触媒量のP−ハイドロキノンを加え、窒素気流
下3.5時間還流し、溶媒留去残渣をシリカゲル
クロマト精製し、2−(4−(1−P−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジニル)メチ
ル−6−(1−P−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸
P−ニトロベンジルエステルの5,6−シス、
トランス異性体を得た。 5,6−トランス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1):1783,1745,1700,1685,
1603,1520,1438,1345,1312,1260,
1107,1005,845 NMRδ(CDCl3):1.49(3H,d,J=6.5Hz)
3.92(1H,dd,J=1.5and7.5Hz) 5.20
(2H,S)、5.23(2H,S) 5.36(1H,d,
J=14Hz) 5.61(1H,d,J=1.5) 7.47
(4H,d,J=8.5Hz) 7.57(2H,d,J=
8.5Hz) 8.13(6H,d,J=8.5Hz) 5,6−シス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1):1784,1750,1695,1610,
1580,1526,1440,1350,1315,1245,
1168,1114,1010,850 NMRδ(CDCl3):1.60(3H,d,J=6Hz)
5.21(2H,S)、5.26(2H,S) 5.41(1H,
d,J=13.5Hz) 5.70(1H,d,J=4Hz)
7.50(2H,d,J=8.5Hz) 7.54(2H,
d,J=8.5Hz) 7.60(2H,d,J=8.5Hz)
8.22(6H,d,J=8.5Hz) b) 2−(4−(1−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジニル)メチル−6−(1
−P−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)ペネム−3−カルボン酸−P−ニトロ
ベンジルエステルの5,6−トランス異性体
200mgをテトラヒドロフラン9mlにとかし、更
にエタノール1ml、0.025M−リン酸緩衝液
(PH6.8)10mlを加え、5%バラジウム−炭素
600mgを用いて常圧水素下1時間撹拌した。反
応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、液、
洗液を合わせ、5〜10mlまで減圧下濃縮し、
MCI−GEL CHP−20P 20mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、10%メタノール−
水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を
行い無色粉末の2−(4−ピペリジニル)メチ
ル−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−3
−カルボン酸の5,6−トランス異性体を得
た。 UVλH2O nax on:260,302 実施例 3 a) 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル−4−(2−(4−(1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリ
ジニル)エテニル)カルボニルチオ−1−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルフオスフオラニリデンメチル)−2−ア
ゼチジノン0.84gを乾燥トルエン42mlを溶解さ
せp−ハイドロキノン0.028gを加え、窒素気
流下10時間還流し、溶媒留去、残渣をシリカゲ
ルクロマト精製し、2−(2−(4−(1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジニ
ル)エテニル)−6−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)ペネム3−カ
ルボン酸p−ニトロベンジルエステルの5,6
−シス、トランス異性体を得た。 5,6−トランス異性体IR,NMR IRCHCl3 nax(cm-1):1783,1745,1690,1605,
1520,1440,1346,1314,1245,1170,
1134,1108,1012,845 NMRδ(CDCl3):1.50(3H,d,J=6.5Hz)
3.90(1H,dd,J=1.5and8Hz) 5.23(2H,
S)、5.26(2H,S) 5.53(1H,d,J=
1.5Hz) 6.02(1H,dd,J=6.5and16Hz)
7.21(1H,dd,J=1and16Hz) 7.52(2H,
d,J=8.5Hz) 7.52(2H,d,J=8.5Hz)
7.62(2H,d,J=8.5Hz) 8.21(6H,
d,J=8.5Hz) 5,6−シス異性体 IRCHCl3 nax(cm-1):1784,1740(sh),1702,1610
,
1524,1442,1349,1315,1250,1163,
1015,965,850 b) 2−(2−(4−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジニル)エテニル)
−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸−
p−ニトロベンジルエステルの5,6−トラン
ス異性体160mgをテトラヒドロフラン7mlにと
かし、更にエタノール1ml、0.025M−リン酸
緩衝液(PH6.8)8mlを加え、5%パラジウム
−炭素500mgを用いて常圧水素下1時間撹拌し
た。反応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、
洗液を合わせ5〜10mlまで減圧下濃縮し、
MCI−GEL・CHP−20P 20mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、15%メタノール−
水で溶出するフラクシヨンを集め凍結乾燥を行
い、無色粉末の2−(2−(4−ピペリジニル)
エテニル)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネ
ム−3−カルボン酸の5,6−トランス異性体
を得た。 IRKBr nax(cm-1):1760,1580,1353 UVλH2O nax on:260,330 NMRδ(D2O):1.21(3H,d,J=6Hz)
3.75(1H,dd,J=1.5and6Hz) 4.16(1H,
quintet,J=6Hz) 5.47(1H,d,J=
1.5Hz) 5.86(1H,dd,J=6and16Hz)
7.15(1H,d,J=16Hz) c) 2−(2−(4−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジニル)エテニル)
−6−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)ペネム−3−カルボン酸p
−ニトロベンジルエステルの6位1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル基の
立体構造の異なる誘導体(エリスロ体)は1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−ヒドロキシエ
チル−4−アセトキシ−2−アゼチジノンの3
位・ヒドロキシエチル基の水酸基の立体構造が
スレオ体、エリスロ体約1:1の混合物から導
いた3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ)エチル−4−(2−(4−(1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリ
ジニル)エテニル)カルボニルチオ−1−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エエニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼ
チジノンを前述の如く、閉環後シリカゲルクロ
マトにて分離することにより得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1790,1745(sh),1705,1610
,
1525,1440,1350,1318,1250,1178,
1140,1016,853 NMRδ(CDCl3):1.45(3H,d,J=6.5Hz)
3.93(1H,dd,J=1.5and4Hz) 5.14(2H,
S)、5.19(2H,S) 5.36(1H,d,J=14
Hz) 5.36(1H,d,J=1.5Hz) 5.95
(1H,dd,J=6.5and15Hz) 7.21(1H,
d,J=15Hz) 7.42(2H,d,J=8.5Hz)
7.45(2H,d,J=8.5Hz) 以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体
から以下の化合物を得た。
【表】
【表】
【表】
参考例 1
ジ−p−アニシルメチルアミン(10g)とn−
ブチルグリオキシレート(7.3g)からトルエン
共沸脱水によりシツク塩基を作りそのトルエン溶
液(約600ml)に、トリエチルアミン(6.2g)を
加え、塩化クロトノイル(5.1g)をトルエン
(25ml)に溶解した液を70℃で約1時間かけて滴
下し、そのまま2時間撹拌した。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより1−(ジ−p
−アニシルメチル)−3−エテニル−4−n−ブ
チルカルボキシル−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1758,1615,1252,1180,
1030,930,825 NMRδ(CDCl3):0.87(3H,br,t,J=6)
1.0〜1.7(4H,m)、3.78(6H,s) 5.1〜
5.8(3H,m)、5.77(1H,s) 参考例 2 n−ブチルエステル誘導体(0.5g)を1N−
NaOH水溶液(1.2ml)−テトラヒドロフラン(15
ml)−メタノール(15ml)に溶かし、2時間室温
で撹拌した。2N−塩酸(0.7ml)を加え、約1/4
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で
再抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性に
もどし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去により1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−エ
テニル−4−カルボキシル−2−アゼチジオンを
得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1753,1612,1297,1245,
1170,1109,1027,828 NMRδ(CDCl3):3.80(6H,s)、5.1〜5.9(3H,
m)、5.83(1H,s)、8.64(1H,s) 参考例 3 カルボン酸誘導体(1.5g)をジメチルホルム
アミド(7.5ml)に溶解後、酢酸カリウム(0.8
g)を加え、室温撹拌下、四酢酸鉛(2.17g)を
数回に分けて加え、1時間室温で撹拌した。水を
加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、1−(ジ−p−
アニシルメチル)−3−エテニル−4−アセトキ
シ−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1760,1608,1298,1240,
1174,1024,974,923 NMRδ(CDCl3):1.90(3H,s)、3.79(6H,
s)、5.74(1H,br,s)、5.91(1H,s) 参考例 4 エテニル誘導体(3.80g)をテトラヒドロフラ
ン(10ml)に溶解し、水(4ml)と酢酸第二水銀
(3.2g)を加え、室温で1時間撹拌後、1N−
NaOH水(9ml)を0℃で加え水素化ホウ素ナ
トリウム(0.4g)を1N−NaOH水(2ml)に溶
解した液を滴下し、同温度で5〜6分間撹拌後、
希塩酸で中和し、エーテルを加え、セライト過
した。エーテル抽出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝
乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、1
−(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1−ヒドロ
キシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノ
ンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1752,1608,1357,1302,
1242,1174,1028,953 NMRδ(CDCl3):1.25(3H,d,J=7)
1.90(3H,s) 3.07(1H,br,d,J=
6.5) 3.78(6H,s)、5.83(1H,s) 5.88
(1H,br,s) 参考例 5 ヒドロキシエチル誘導体(5.3g)をジクロロ
メタン(18ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピ
リジン(1.98g)を加え、p−ニトロベンジルク
ロロホーメート(3.52g)をジクロロメタン(9
ml)に溶解した液を滴下後、室温で一晩撹拌し
た。水洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、1−(ジ−p−
アニシルメチル)−3−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキ
シ−2−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1770(shoulder),1740,1610
,
1583,1020,850,818,735 NMRδ(CDCl3):1.42(3H,d,J=6)、1.85
(3H,s)、3.28(1H,br,d,J=6)、
5.22(2H,s)、5.87(1H,s)、6.11(1H,
br,s) 参考例 6 N−(ジ−p−アニシルメチル)誘導体(6.06
g)を10%H2O−アセトニトリル(90ml)に溶
解し、セリツク・アンモニウム ナイトレイト
(ceric smmonium nitrate,12.1g)を室温で1
時間をかけて数回に分けて加え、更に30分間撹拌
した。水を加え酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより3−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
を得た。 IRfilm nax(cm-1):1774,1745,1602,1513,1344
,
1258,1029,843 NMRδ(CDCl3):1.45(3H,d,J=6)、2.09
(3H,s)、3.37(1H,br,d,J=6,
b)、5.87(1H,br,s)、6.96(1H,br,s) 参考例 7 カルボン酸誘導体(dl体)(10.24g)の塩化メ
チレン(45ml)溶液に、ジメチルホルムアミド
(1滴)、オキザリルクロリド(4.25g)の塩化メ
チレン(5ml)溶液を室温で20分間滴下した。同
温度で1.5時間撹拌後、溶媒留去した。残渣を塩
化メチレン(30ml)に溶解し、l−(−)−メント
ール(4.59g)、4−ジメチルアミノピリジン
(3.58g)の塩化メチレン(30ml)溶液に、氷冷
下滴下し、2時間撹拌した。反応液を2N−塩酸、
飽和重曹水で洗浄し、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去
した。得られた残渣にメタノールを加えて、加熱
溶解後、冷却することにより、カルボン酸誘導体
(dl体)のl−(−)−メンチルエステル体(2つ
の異性体比約1:1)の結晶(mp.9.6〜9.7℃)
を得た。 上述の結晶をメタノール(400ml)に加熱溶解
し、〜−5℃に冷却後、折出結晶を取すること
により、(3R,4S)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−エテニル−4−l−〔−〕−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノンが得られた。
メタノールで再結晶することにより純品
(mp.114〜115℃、比旋光度〔α〕22℃D+20.2゜(C=
0.26、CHCl3))を得た。 また上述の2つの異性体比が約1:1のl−
(−)−メンチルエステル体は、高速液体クロマト
グラフイー(カラム:Lichrosorb SI−60、溶媒
1.5%イソプロパノール−n−ヘキサン)によつ
ても分離可能であつた。 (3R,4S)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−
3−エテニル−4−メンチルオキシカルボニル−
2−アゼチジノンを〔参考例2〕で述べた方法と
同様にして、エステル基を加水分解し、(3R,
4S)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−エテ
ニル−4−カルボキシル−2−アゼチジノン(比
旋光度〔α〕22℃ D+63.3゜(C=0.12,CHCl3))を
得た。 参考例 8 エテニル誘導体〜(1.0g)をテトラヒドロフ
ラン(8.8ml)に溶解し、水(2.0ml)と、酢酸第
二水銀(0.9g)を加え、8時間加熱還流した。
1N−NaOH水(7.2ml)を0℃で加え、水素化ホ
ウ素ナトリウム(0.1g)を1N−NaOH水(1
ml)に溶解した液を滴下し、同温度で5〜6分間
撹拌後、6N−HClで中和し、エーテルを加えて
セライト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗
浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトに
より、1−(ジ−p−アニシルメチル)3−(1−
ヒドロキシエチル)−4−カルボキシル−2−ア
ゼチジノン(0.85g)を得た。 IRNujol nax(cm-1):3250,1750,1723,1515,
1305,1250,1177,1030,835 NMRδ(CDCl3):1.22(3H,d,J=6Hz)、
3.18(1H,m)、3.72(6H,s)、4.10(1H,
d,J=2Hz)、5.75(1H,s) また光学活性な(3R,4S)−1−(ジ−p−ア
ニシルメチル)−3−エテニル−4−カルボキシ
ル−2−アゼチジノンを用いることにより同様に
して、(3S,4S)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−((R)−1−ヒドロキシエチル)−4−
カルボキシル−2−アゼチジノン(比旋光度
〔α〕22℃ D+22.0゜(C=0.14CHCl3))を得た。 参考例 9 カルボン酸誘導体(4.0g)をジメチルホルム
アミドに溶解し、酢酸カリウム(1.0g)を加え、
40℃に加温撹拌下、四酢酸鉛(5.3g)を数回に
分けて加えた。1時間撹拌後、エチレングリコー
ルを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物をセライト過により除去し、
酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、1−(ジ−p−アニシ
ルメチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−
アセトキシ−2−アゼチジノン(3.03g)を得
た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1752,1357,1302,1242,
1174,1028,953 NMRδ(CDCl3):1.26(3H,d,J=6.5Hz)、
1.90(3H,s)、3.07(1H,broad dJ=6.5
Hz)、3.78(6H,s)、4.07(1H,m)、5.83
(1H,broad s)、5.88(1H,broad s)、 また光学活性な(3S,4S)−1−(ジ−p−ア
ニシルメチル)−3−((R)−1−ヒドロキシエチ
ル)−4−カルボキシル−2−アゼチジノンを用
いることにより、同様にして、(3R,4R)−1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−((R)−1−ヒ
ドロキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン(比旋光度〔α〕22℃ D+26.0゜(C=0.04,
CHCl3))を得た。 さらに、上述の光学活性アセトキシ−誘導体を
用いて、参考例5、参考例6の反応を順次行うこ
とにより、(3R,4R)−1−(ジ−p−アニシル
メチル)−3−((R)−1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ
−2−アゼチジノン(比旋光度〔α〕22℃ D+
40.5゜(C=0.38,CHCl3))を経て、(3R,4R)−
3−(R)−1−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジ
ノン(比旋光度〔α〕22℃ D+36.6゜(C=0.09,
CHCl3))を得た。 参考例 10 1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1−ヒ
ドロキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン(0.40g)をアセトン(5ml)に溶解し、
ジヨーンズ試薬(〜1ml)を室温で滴下後、10分
撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後シリカゲルクロマトで精製
し、1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−アセチ
ル−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1760,1608,1580,1508,1350
,
1300,1170,1110,1020,815 NMRδ(CDCl3):1.83(3H,s)、2.25(3H,
s)、3.75(6H,s)、4.10(1H,dJ=1.5Hz)、
5.78(1H,s)、6.12(1H,dJ=1.5Hz) 参考例 11 1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−アセチル
−4−アセトキシ−2−アゼチジノン(397mg)
をイソプロピルアルコール(6ml)に溶かし、水
素化硼素ナトリウム(38mg)を加え、室温で0.5
時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去することによつて、1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
のヒドロキシエチル基の2つの立体異性体約1:
1の混合物として得た。 NMRδ(CDCl3):3.10(1/2H,dJ=6.6Hz)
3.16(1/2H,dJ=4.4Hz) 他のNMRにおけるピーク、あるいはIRスペ
クトルは参考例4で得られるものと類似。 参考例 12 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン15.0gのジオキサン56mlの溶液に窒素気流
下、チオ酢酸3.24gのジオキサン8ml−水21.5ml
の溶液と1N−水酸化ナトリウム水溶液42.61mlよ
り調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液を0℃〜10
℃で滴下し、0℃で15分間撹拌し、反応液に氷冷
した塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を分液
し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマト精製し、3−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセ
チルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1740,1693,1615,1525,1454
,
1383,1260,1180,1133,1056,1017,960,
852 NMRδ(CDCl3):1.42(3H,d,J=6Hz)、
2.02(3H,s)、3.37(1H,dd,J=
2.2and6.5Hz)、5.23(2H,s) 参考例 13 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−アセチルチオ−2−アゼ
チジノン9.37gとp−ニトロベンジルグリオキサ
レート6.14gを乾燥ベンゼン300ml中4時間還流
し、溶媒留去し残渣を乾燥テトラヒドロフラン
358mlに溶解させ、これに2.6−ルチジン10.82g
を加え、さらに窒素気流下−10℃〜−15℃で塩化
チオニル10.93gを滴下し、同温度で20分間撹拌
し、反応液を過し、液を溶媒留去、残渣を乾
燥ジオキサン884mlに溶解させ、これに2,6−
ルチジン6.56gとトリフエニルフオスフイン
17.66gを加え、窒素気流下55℃〜65℃で20時間
撹拌し、室温で溶媒留去し、残渣に塩化メチレン
を加え、1N−塩酸水洗、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル)−4−アセチルチオ−1−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフオ
スフオラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを
得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1750,1692,1622,1605,
1518,1436,1377,1353,1258,1202,
1168,1102,1079,842 参考例 14 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−アセチルチオ−1−(1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン
(2.4g)とトリフルオロ酢酸銀(0.71g)を塩化
メチレン(20ml)に溶かし、メタノール(30ml)
と1.5−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセ
ン−5(0.49g)を加え、室温で6時間撹拌後、
溶媒を留去した。メタノールを加え冷却し、得ら
れる結晶を取することにより、銀3−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−1−(1−ニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルホスホラニリデンメチル−2−アゼ
チジノン−4−チオレートを得た。 IRKBr nax(cm-1):1746,1620(sh),1603,1518,
1437,1333,1254,1102,845 参考例 15 銀−3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)−1−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルトリフエニルフオスフオラ
ニリデンメチル)−2−アゼチジノン−4−チオ
レート890mgを乾燥塩化メチレン24mlに溶解させ、
4−ジメチルアミノピリジン244mgを加え、窒素
気流下β−(4−(1−pニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリド
0.529gの乾燥塩化メチレン4mlの溶液を室温で
滴下し、同温度で30分間撹拌反応液をセライト
過し、液を1N−塩酸水洗、水洗、炭酸水素ナ
トリウム水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−4−(2−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル)エテニル)カルボ
ニルチオ−1−(1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルトリフエニルフオスフオラニリデンメ
チル)−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1746,1680,1616,1600,
1512,1430,1320,1245,1100,1005,838 なお、β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリド
は以下の如く対応するカルボン酸誘導体から導い
た。 β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジニルアクリル酸501mgを乾燥ベ
ンゼン5mlにとかし、極少量のジメチルホルムア
ミドを加え、塩化チオニル1.07gを滴下した後、
5時間還流。反応液を減圧下濃縮し、残渣を3回
ベンゼンで共沸して、未反応の塩化チオニルを除
去し、減圧乾燥後精製することなく、上述の反応
に用いた。 以下参考例15で述べた方法と同様の方法で各々
対応する銀塩、カルボン酸誘導体の活性無水物誘
導体から以下の化合物を得た。 なお、カルボン酸誘導体を酸クロリドへの誘導
は参考例15中で述べた方法に準じ、塩化チオニル
あるいはオキザリルクロリドを用いることにより
達成した。
ブチルグリオキシレート(7.3g)からトルエン
共沸脱水によりシツク塩基を作りそのトルエン溶
液(約600ml)に、トリエチルアミン(6.2g)を
加え、塩化クロトノイル(5.1g)をトルエン
(25ml)に溶解した液を70℃で約1時間かけて滴
下し、そのまま2時間撹拌した。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより1−(ジ−p
−アニシルメチル)−3−エテニル−4−n−ブ
チルカルボキシル−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1758,1615,1252,1180,
1030,930,825 NMRδ(CDCl3):0.87(3H,br,t,J=6)
1.0〜1.7(4H,m)、3.78(6H,s) 5.1〜
5.8(3H,m)、5.77(1H,s) 参考例 2 n−ブチルエステル誘導体(0.5g)を1N−
NaOH水溶液(1.2ml)−テトラヒドロフラン(15
ml)−メタノール(15ml)に溶かし、2時間室温
で撹拌した。2N−塩酸(0.7ml)を加え、約1/4
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で
再抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性に
もどし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去により1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−エ
テニル−4−カルボキシル−2−アゼチジオンを
得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1753,1612,1297,1245,
1170,1109,1027,828 NMRδ(CDCl3):3.80(6H,s)、5.1〜5.9(3H,
m)、5.83(1H,s)、8.64(1H,s) 参考例 3 カルボン酸誘導体(1.5g)をジメチルホルム
アミド(7.5ml)に溶解後、酢酸カリウム(0.8
g)を加え、室温撹拌下、四酢酸鉛(2.17g)を
数回に分けて加え、1時間室温で撹拌した。水を
加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、1−(ジ−p−
アニシルメチル)−3−エテニル−4−アセトキ
シ−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1760,1608,1298,1240,
1174,1024,974,923 NMRδ(CDCl3):1.90(3H,s)、3.79(6H,
s)、5.74(1H,br,s)、5.91(1H,s) 参考例 4 エテニル誘導体(3.80g)をテトラヒドロフラ
ン(10ml)に溶解し、水(4ml)と酢酸第二水銀
(3.2g)を加え、室温で1時間撹拌後、1N−
NaOH水(9ml)を0℃で加え水素化ホウ素ナ
トリウム(0.4g)を1N−NaOH水(2ml)に溶
解した液を滴下し、同温度で5〜6分間撹拌後、
希塩酸で中和し、エーテルを加え、セライト過
した。エーテル抽出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝
乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、1
−(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1−ヒドロ
キシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノ
ンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1752,1608,1357,1302,
1242,1174,1028,953 NMRδ(CDCl3):1.25(3H,d,J=7)
1.90(3H,s) 3.07(1H,br,d,J=
6.5) 3.78(6H,s)、5.83(1H,s) 5.88
(1H,br,s) 参考例 5 ヒドロキシエチル誘導体(5.3g)をジクロロ
メタン(18ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピ
リジン(1.98g)を加え、p−ニトロベンジルク
ロロホーメート(3.52g)をジクロロメタン(9
ml)に溶解した液を滴下後、室温で一晩撹拌し
た。水洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、1−(ジ−p−
アニシルメチル)−3−(1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキ
シ−2−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1770(shoulder),1740,1610
,
1583,1020,850,818,735 NMRδ(CDCl3):1.42(3H,d,J=6)、1.85
(3H,s)、3.28(1H,br,d,J=6)、
5.22(2H,s)、5.87(1H,s)、6.11(1H,
br,s) 参考例 6 N−(ジ−p−アニシルメチル)誘導体(6.06
g)を10%H2O−アセトニトリル(90ml)に溶
解し、セリツク・アンモニウム ナイトレイト
(ceric smmonium nitrate,12.1g)を室温で1
時間をかけて数回に分けて加え、更に30分間撹拌
した。水を加え酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより3−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
を得た。 IRfilm nax(cm-1):1774,1745,1602,1513,1344
,
1258,1029,843 NMRδ(CDCl3):1.45(3H,d,J=6)、2.09
(3H,s)、3.37(1H,br,d,J=6,
b)、5.87(1H,br,s)、6.96(1H,br,s) 参考例 7 カルボン酸誘導体(dl体)(10.24g)の塩化メ
チレン(45ml)溶液に、ジメチルホルムアミド
(1滴)、オキザリルクロリド(4.25g)の塩化メ
チレン(5ml)溶液を室温で20分間滴下した。同
温度で1.5時間撹拌後、溶媒留去した。残渣を塩
化メチレン(30ml)に溶解し、l−(−)−メント
ール(4.59g)、4−ジメチルアミノピリジン
(3.58g)の塩化メチレン(30ml)溶液に、氷冷
下滴下し、2時間撹拌した。反応液を2N−塩酸、
飽和重曹水で洗浄し、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去
した。得られた残渣にメタノールを加えて、加熱
溶解後、冷却することにより、カルボン酸誘導体
(dl体)のl−(−)−メンチルエステル体(2つ
の異性体比約1:1)の結晶(mp.9.6〜9.7℃)
を得た。 上述の結晶をメタノール(400ml)に加熱溶解
し、〜−5℃に冷却後、折出結晶を取すること
により、(3R,4S)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−エテニル−4−l−〔−〕−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノンが得られた。
メタノールで再結晶することにより純品
(mp.114〜115℃、比旋光度〔α〕22℃D+20.2゜(C=
0.26、CHCl3))を得た。 また上述の2つの異性体比が約1:1のl−
(−)−メンチルエステル体は、高速液体クロマト
グラフイー(カラム:Lichrosorb SI−60、溶媒
1.5%イソプロパノール−n−ヘキサン)によつ
ても分離可能であつた。 (3R,4S)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−
3−エテニル−4−メンチルオキシカルボニル−
2−アゼチジノンを〔参考例2〕で述べた方法と
同様にして、エステル基を加水分解し、(3R,
4S)−1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−エテ
ニル−4−カルボキシル−2−アゼチジノン(比
旋光度〔α〕22℃ D+63.3゜(C=0.12,CHCl3))を
得た。 参考例 8 エテニル誘導体〜(1.0g)をテトラヒドロフ
ラン(8.8ml)に溶解し、水(2.0ml)と、酢酸第
二水銀(0.9g)を加え、8時間加熱還流した。
1N−NaOH水(7.2ml)を0℃で加え、水素化ホ
ウ素ナトリウム(0.1g)を1N−NaOH水(1
ml)に溶解した液を滴下し、同温度で5〜6分間
撹拌後、6N−HClで中和し、エーテルを加えて
セライト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗
浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトに
より、1−(ジ−p−アニシルメチル)3−(1−
ヒドロキシエチル)−4−カルボキシル−2−ア
ゼチジノン(0.85g)を得た。 IRNujol nax(cm-1):3250,1750,1723,1515,
1305,1250,1177,1030,835 NMRδ(CDCl3):1.22(3H,d,J=6Hz)、
3.18(1H,m)、3.72(6H,s)、4.10(1H,
d,J=2Hz)、5.75(1H,s) また光学活性な(3R,4S)−1−(ジ−p−ア
ニシルメチル)−3−エテニル−4−カルボキシ
ル−2−アゼチジノンを用いることにより同様に
して、(3S,4S)−1−(ジ−p−アニシルメチ
ル)−3−((R)−1−ヒドロキシエチル)−4−
カルボキシル−2−アゼチジノン(比旋光度
〔α〕22℃ D+22.0゜(C=0.14CHCl3))を得た。 参考例 9 カルボン酸誘導体(4.0g)をジメチルホルム
アミドに溶解し、酢酸カリウム(1.0g)を加え、
40℃に加温撹拌下、四酢酸鉛(5.3g)を数回に
分けて加えた。1時間撹拌後、エチレングリコー
ルを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物をセライト過により除去し、
酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、1−(ジ−p−アニシ
ルメチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−
アセトキシ−2−アゼチジノン(3.03g)を得
た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1752,1357,1302,1242,
1174,1028,953 NMRδ(CDCl3):1.26(3H,d,J=6.5Hz)、
1.90(3H,s)、3.07(1H,broad dJ=6.5
Hz)、3.78(6H,s)、4.07(1H,m)、5.83
(1H,broad s)、5.88(1H,broad s)、 また光学活性な(3S,4S)−1−(ジ−p−ア
ニシルメチル)−3−((R)−1−ヒドロキシエチ
ル)−4−カルボキシル−2−アゼチジノンを用
いることにより、同様にして、(3R,4R)−1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−((R)−1−ヒ
ドロキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン(比旋光度〔α〕22℃ D+26.0゜(C=0.04,
CHCl3))を得た。 さらに、上述の光学活性アセトキシ−誘導体を
用いて、参考例5、参考例6の反応を順次行うこ
とにより、(3R,4R)−1−(ジ−p−アニシル
メチル)−3−((R)−1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)−4−アセトキシ
−2−アゼチジノン(比旋光度〔α〕22℃ D+
40.5゜(C=0.38,CHCl3))を経て、(3R,4R)−
3−(R)−1−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジ
ノン(比旋光度〔α〕22℃ D+36.6゜(C=0.09,
CHCl3))を得た。 参考例 10 1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1−ヒ
ドロキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン(0.40g)をアセトン(5ml)に溶解し、
ジヨーンズ試薬(〜1ml)を室温で滴下後、10分
撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後シリカゲルクロマトで精製
し、1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−アセチ
ル−4−アセトキシ−2−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1760,1608,1580,1508,1350
,
1300,1170,1110,1020,815 NMRδ(CDCl3):1.83(3H,s)、2.25(3H,
s)、3.75(6H,s)、4.10(1H,dJ=1.5Hz)、
5.78(1H,s)、6.12(1H,dJ=1.5Hz) 参考例 11 1−(ジ−p−アニシルメチル)−3−アセチル
−4−アセトキシ−2−アゼチジノン(397mg)
をイソプロピルアルコール(6ml)に溶かし、水
素化硼素ナトリウム(38mg)を加え、室温で0.5
時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去することによつて、1−
(ジ−p−アニシルメチル)−3−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン
のヒドロキシエチル基の2つの立体異性体約1:
1の混合物として得た。 NMRδ(CDCl3):3.10(1/2H,dJ=6.6Hz)
3.16(1/2H,dJ=4.4Hz) 他のNMRにおけるピーク、あるいはIRスペ
クトルは参考例4で得られるものと類似。 参考例 12 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン15.0gのジオキサン56mlの溶液に窒素気流
下、チオ酢酸3.24gのジオキサン8ml−水21.5ml
の溶液と1N−水酸化ナトリウム水溶液42.61mlよ
り調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液を0℃〜10
℃で滴下し、0℃で15分間撹拌し、反応液に氷冷
した塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を分液
し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマト精製し、3−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセ
チルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1740,1693,1615,1525,1454
,
1383,1260,1180,1133,1056,1017,960,
852 NMRδ(CDCl3):1.42(3H,d,J=6Hz)、
2.02(3H,s)、3.37(1H,dd,J=
2.2and6.5Hz)、5.23(2H,s) 参考例 13 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−アセチルチオ−2−アゼ
チジノン9.37gとp−ニトロベンジルグリオキサ
レート6.14gを乾燥ベンゼン300ml中4時間還流
し、溶媒留去し残渣を乾燥テトラヒドロフラン
358mlに溶解させ、これに2.6−ルチジン10.82g
を加え、さらに窒素気流下−10℃〜−15℃で塩化
チオニル10.93gを滴下し、同温度で20分間撹拌
し、反応液を過し、液を溶媒留去、残渣を乾
燥ジオキサン884mlに溶解させ、これに2,6−
ルチジン6.56gとトリフエニルフオスフイン
17.66gを加え、窒素気流下55℃〜65℃で20時間
撹拌し、室温で溶媒留去し、残渣に塩化メチレン
を加え、1N−塩酸水洗、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル)−4−アセチルチオ−1−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフオ
スフオラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを
得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1750,1692,1622,1605,
1518,1436,1377,1353,1258,1202,
1168,1102,1079,842 参考例 14 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−アセチルチオ−1−(1−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン
(2.4g)とトリフルオロ酢酸銀(0.71g)を塩化
メチレン(20ml)に溶かし、メタノール(30ml)
と1.5−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセ
ン−5(0.49g)を加え、室温で6時間撹拌後、
溶媒を留去した。メタノールを加え冷却し、得ら
れる結晶を取することにより、銀3−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−1−(1−ニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルホスホラニリデンメチル−2−アゼ
チジノン−4−チオレートを得た。 IRKBr nax(cm-1):1746,1620(sh),1603,1518,
1437,1333,1254,1102,845 参考例 15 銀−3−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル)−1−(1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルトリフエニルフオスフオラ
ニリデンメチル)−2−アゼチジノン−4−チオ
レート890mgを乾燥塩化メチレン24mlに溶解させ、
4−ジメチルアミノピリジン244mgを加え、窒素
気流下β−(4−(1−pニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリド
0.529gの乾燥塩化メチレン4mlの溶液を室温で
滴下し、同温度で30分間撹拌反応液をセライト
過し、液を1N−塩酸水洗、水洗、炭酸水素ナ
トリウム水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−4−(2−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル)エテニル)カルボ
ニルチオ−1−(1−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルトリフエニルフオスフオラニリデンメ
チル)−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1746,1680,1616,1600,
1512,1430,1320,1245,1100,1005,838 なお、β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピペリジニルアクリル酸クロリド
は以下の如く対応するカルボン酸誘導体から導い
た。 β−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジニルアクリル酸501mgを乾燥ベ
ンゼン5mlにとかし、極少量のジメチルホルムア
ミドを加え、塩化チオニル1.07gを滴下した後、
5時間還流。反応液を減圧下濃縮し、残渣を3回
ベンゼンで共沸して、未反応の塩化チオニルを除
去し、減圧乾燥後精製することなく、上述の反応
に用いた。 以下参考例15で述べた方法と同様の方法で各々
対応する銀塩、カルボン酸誘導体の活性無水物誘
導体から以下の化合物を得た。 なお、カルボン酸誘導体を酸クロリドへの誘導
は参考例15中で述べた方法に準じ、塩化チオニル
あるいはオキザリルクロリドを用いることにより
達成した。
【表】
参考例 24
3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン2.46gのジオキサン10mlの溶液に窒素気流
下0℃で1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペリジニル−4−チオ酢酸2.26gのジオキサ
ン(13ml)溶液と1N−苛性ソーダ水溶液7mlと
から調製したナトリウム塩のジオキサン−水混合
溶液を滴下し、同混度で10分間撹拌、反応液に塩
化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニル)−メチル)カルボニ
ルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1775,1750(sh),1685,1608
,
1520,1435,1345,1260,1127,1012,848 NMRδ(CDCl3):1.43(3H,d,J=6Hz)、
3.39(1H,dd,J=2and6.5Hz)、5.21(2H,
s)、5.27(2H,s) なおここで用いた4−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジニル−チオ酢酸は
以下の方法で対応するカルボン酸誘導体から導い
た。 4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−ピペリジニル酢酸2.25gを乾燥塩化メチレ
ン70mlにとかし、トリエチルアミン1.07mlを加
え、氷冷下にクロルギ酸エチル0.74mlを加え、−
15℃に冷却。硫化水素ガスを45分吹き込んだ後、
窒素の吹き込みを1時間行い、2N−硫酸4mlを
加え、15分撹拌後、塩水水洗浄、芒硝乾燥し、溶
媒留去して得、そのまま精製することなく、上述
の反応に用いた。 IRfilm nax(cm-1):2550,1688,1602,1510,1340
,
1270,1232,1200,1122,840 なお、以下の参考例で用いたチオカルボン酸も
上述の方法に準じ対応するカルボン酸から酸クロ
リドあるいはクロルギ酸エチルとの混合酸無水物
等の活性酸無水物を経る方法を用いることにより
各々チオカルボン酸誘導体へ導いた。 参考例 25 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−(4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジニリデンメチ
ル)カルボニルチオ−2−アゼチジノンは、参考
例24と同様にして、3−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノンと1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニリデンメチルカルボン酸
(IRfilm nax(cm-1):2500,1686,1342,1222,1105
)
のナトリウム塩から得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1775,1750(sh),1685,1610
,
1520,1430,1340,1255,1200,1105,
1035,975 NMRδ(CDCl3):1.44(3H,d,J=6Hz)、
5.26(4H,s)、5.98(1H,bs)、7.53(4H,
d,J=9Hz)、8.19(4H,d,J=9Hz) 参考例 26 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−メルカプトメチルピペリジン3.67gを乾燥エタ
ノール35mlに溶解させ、アルゴン気流下水酸化カ
リウム0.63gの乾燥エタノール6.3mlの溶液を0
〜5℃で滴下し、同温度で30分撹拌し二硫化炭素
1.80gを室温で加え、同温度で3時間撹拌、反応
液を氷冷し、水13mlを加え、この溶液を3−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン4.17
gのジオキサン14mlの溶液にアルゴン気流下15℃
で滴下し、同温度で30分撹拌し、反応液に塩化メ
チレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥水、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピペリジニル)メチルチオ)チオカルボ
ニルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1770(sh),1750,1680,1600
,
1510,1435,1340,1245,1108,1055,845 NMRδ(CDCl3):1.50(3H,d,J=6Hz)、
5.20(2H,s)、5.23(2H,s)、5.61(1H,
d,J=2.5Hz) (3R,4R)−3−((R)−1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセ
トキシ−アゼチジノン−2−オンから上述と同様
の処理で(3S,4R)−3−((R)−1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)4−
(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジニル)−メチルチオ)−チオカルボニルチ
オ−2−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α〕22 D+101.2゜(C=0.86,CHCl3) 参考例 27 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−(4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジニル)メチル
カルボニルチオ−2−アゼチジノン3.64gとp−
ニトロベンジルグリオキサレート1.57gを乾燥ベ
ンゼン100mlに溶解させ、10時間還流し、溶媒留
去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン69mlに溶解さ
せ、2,6−ルチジン2.04gを加え、窒素気流下
−10〜−15℃で塩化チオニル2.06gを滴下し、同
温度で20分間撹拌反応液を溶媒留去し、残渣を乾
燥ジオキサン170mlに溶解させ、2,6−ルチジ
ン1.25gトリフエニルフオスフイン3.33gを加
え、窒素気流下50〜60℃で30時間撹拌、反応液を
溶媒留去し、残渣に塩化メチレンを加え、1N−
塩酸水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣
をシリカゲルクロマト精製し、3−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−
4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピペリジニル)メチルカルボニルチオ−1
−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルト
リフエニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼ
チジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1750,1685,1603,1515,
1435,1341,1250,1205(sh),1114,1102,
1080,1007,840 参考例 28 参考例27と同様にして3−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4
−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジデンメチル)カルボニルチオ−2−アゼ
チジノンより3−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジデ
ンメチル)カルボニルチオ−1−(1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデンメ
チル)−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1753,1623,1602,1438,
1342,1260,1165,1105,975,842 参考例 29 3−(1−p−ニトロベンジルオキシエチル)−
4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピペリジニル)メチルチオ)チオカルボニ
ル)チオ−2−アゼチジノン3.17gとp−ニトロ
ベンジルオキサレート1.08gを乾燥ベンゼン100
mlに溶解させ2時間還流し、溶媒留去、残渣を乾
燥テトラヒドロフラン60mlに溶解させ、2,6−
ルチジン1.50gを加え、窒素気流下塩化チオニル
1.67gを−10〜−15℃で滴下し、同温度で15分間
撹拌、反応液に塩化メチレンを加え、1N−塩酸
水洗、水洗を行ない、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残
渣を乾燥テトラヒドロフラン1.7mlに溶解させ、
さらにトリフエニルフオスフイン2.70gを溶解さ
せ、アルゴン封入下、室温で一夜放置後、反応液
に塩化メチレンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−〔4−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニル)メチルチオ)チオカ
ルボニルチオ−1−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル)−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1743,1680,1600,1505,
1428,1338,1240,1098,835 同様にして、 (3S,4R)−3−((R)−1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジニル)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−
2−アゼチジノンから、(3S,4R)−3−((R)−
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル)−メチルチオ)−チ
オカルボニル−1−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル)−2−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α〕20 D+74.3゜(C=0.325,CHCl3) (IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例 30 ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド
6.14g、N,N−ジメチルアミノピリジン10.7g
をテトラヒドロフラン120ml、水10mlの混合溶液
に溶解させ、これに氷点下p−ニトロベンジルク
ロロホルメート9.5gのテトラヒドロフラン25ml
溶液を滴下し、そのまま30分、さらに室温で1時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N
−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、
残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混合溶
媒から再結晶して1−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−4−ピペリドンを得た。 IRNujol nax(cm-1):1715,1690,1512,1443,
1340,1232,1122 NMRδ(CDCl3):2.47(4H,t,J=6Hz)、
3.83(4H,t,J=6Hz)、5.27(2H,s)、
7.20(2H,d,J=9Hz)、8.17(2H,d,J
=9Hz) 参考例 31 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
4−ピペリドン5.46gを、メタノール54mlとテト
ラヒドロフラン27mlの混合溶液に溶解させ、これ
に水素化ホウ素ナトリウム373mgを加え、0℃で
10分間撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチルを抽
出、水洗、ボウ硝乾燥溶媒留去し、1−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキ
シピペリジンを得た。 IRNujol nax(cm-1):3420,1670,1510,1340,
1272,1230,1077 参考例 32 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
4−ヒドロキシピペリジン10.54gを乾燥ピリジ
ン105mlに溶解させ、この溶液にp−トルエンス
ルホニルクロライド14.35gを0℃で加え、25℃
で23時間撹拌し、反応液に水を加え、エーテル−
塩化メチレン(9:1)の溶媒で抽出、抽出液を
飽和食塩水、1N−塩酸水水、飽和食塩水、飽和
重曹水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し1
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−
(p−トルエンスルホニルオキシ)ピペリジンを
得た。 IRNujol nax(cm-1):1702,1512,1340,1225,1173 NMRδ(CDCl3):1.78(4H,q,J=6Hz)、
2.47(3H,s)、3.13−4.00(4H,m)、4.75
(1H,quintet)、5.22(2H,s)、7.37(2H,
d,J=8Hz)、7.50(2H,d,J=9Hz)、
8.22(2H,d,J=9Hz) 参考例 33 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
4−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピペリジ
ン14.78gをアセトン222mlに溶解させこの溶液に
ヨウ化ナトリウム12.71gを加えて23時間還流し、
反応液を過、液を溶媒留去し、残渣に酢酸エ
チルを加え10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、1−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ヨ
ードピペリジンを得た。 IRNujol nax(cm-1):1685,1512,1338,1265,1225 NMRδ(CDCl3):2.02(4H,q,J=6Hz)、
3.56(4H,q,J=6Hz)、5.22(2H,s)、
7.50(2H,d,J=9Hz)、8.18(2H,d,J
=9Hz) 参考例 34 50%水素化ナトリウム1.21gの乾燥ジメチルホ
ルムアミド23.5mlのけんだく液に、窒素気流下、
10℃でチオ酢酸2.37gの乾燥ジメチルホルムアミ
ド23.5mlの溶液を加え、室温で20分間撹拌し、こ
の溶液に1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−4−ヨードピペリジン9.34gの乾燥ジメ
チルホルムアミド47mlの溶液を加え室温で20時間
撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出
液を10%亜硫酸水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶
媒留去、残渣をエーテルより結晶化させ1−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−チオ
アセトキシ−ピペリジンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1710,1695,1520,1343,1210
,
1112 NMRδ(CDCl3):1.17−2.20(4H,m)、2.33
(3H,s)、2.90−4.20(5H,m)、5.21(2H,
s)、7.47(2H,d,J=9Hz)、8.17(2H,
d,J=9Hz) 参考例 35 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
4−チオアセトキシ−ピペリジン3.15gをメタノ
ール126mlに溶解させ、アルゴン気流下、1N−水
酸化ナトリウム水溶液8.9mlを室温で加え、同温
度で10分間撹拌し、反応液に塩化メチレンを加え
塩化メチレン層を水洗、ボウ硝乾燥後、溶媒留去
し、1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−4−メルカプトピペリジンを得た。 参考例 36 4−ピペリジンカルボン酸3.23gを4N−水酸
化ナトリウム水溶液15.6mlにとかしp−ニトロベ
ンジルクロロホーメート6.45gのジオキサン(16
ml)溶液を10〜15℃で滴下、1.5時間撹拌し、生
じた結晶を集め、よく水洗し乾燥して、4−N−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジン
カルボン酸を得た。 m.p. 123〜126℃ IRNujol nax(cm-1):1700(sh),1688,1512 参考例 37 4−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジンカルボン酸6.16g、トリエチルアミン
2.43gを乾燥テトラヒドロフラン120mlにとかし、
氷冷下にクロルギ酸エチル2.6gを滴下し、30分
撹拌後、沈殿を別した。液に氷冷下、水素化
ホウ素ナトリウム1.52gの水溶液(5ml)を滴下
し、1時間撹拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の
水素化ホウ素ナトリウムを分解後、酢酸エチルで
抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によりN−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキ
シメチルピペリジンを得た。 m.p. 67〜69℃ IRNujol nax(cm-1):1695(sh),1680,1528,1240 参考例 38 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−ヒドロキシメチルピペリジン20gを乾燥ピリジ
ン127mlにとかし、氷冷下にp−トルエンスルホ
ニルクロリド25.8gを加え、そのまま一夜放置後
氷水を加え、エーテル−塩化メチレン抽出、水、
希塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶
媒留去し、メタノールから結晶化し、N−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−4−p−トルエ
ンスルホニルオキシメチルピペリジンを得た。 m.p. 96.5〜99℃ IRNujol nax(cm-1):1700,1610,1595,1518,
1342,1172 参考例 39 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−p−トルエンスルホニルオキシメチルピペリジ
ン3.72gを乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとか
し、これを、チオ酢酸と水素化ナトリウムより得
た、チオ酢酸ナトリウム1gの乾燥ジメチルホル
ムアミド溶液(10ml)に加え、室温で4時間撹拌
後、水で希釈し、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、N−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−4−アセチルチオメチルピペリジンを得
た。 m.p. 81〜83℃ IRNujol nax(cm-1):1700,1688,1512 参考例 40 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−メルカプトメチルピペリジンは参考例35と同様
の方法により、N−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−4−アセチルチオメチルピペリジンよ
り得た。 m.p. 73〜75℃ IRNujol nax(cm-1):1685,1517,1340,1242 参考例 41 オキザリルクロリド2mlの乾燥塩化メチレン50
ml溶液を−60℃に冷却し、これに乾燥ジメチルス
ルホキシド3.4mlを滴下し10分撹拌した。次にN
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ヒ
ドロキシメチルピペリジン5.88gの乾燥塩化メチ
レン溶液(40ml)を滴下後、15分撹拌、トリエチ
ルアミン14mlを最後に加え、−60℃で5分、その
後室温まで昇温して30分撹拌後、塩化メチレンと
水で希釈、塩化メチレン層を水、希塩酸、水で順
次洗浄し芒硝乾燥し溶媒留去後、N−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−4−ホルミルピペリ
ジンを得た。 IRfilm nax(cm-1):2720,1715(sh),1690,1512
,
1345,1220,1125,1080,1010 参考例 42 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−ホルミル−ピペリジン4.23gとt−ブチルオキ
シカルボニルメチレントリフエニルホスホラン
13.54gを乾燥塩化メチレン150ml中で1時間撹拌
した後、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、3−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピペリジニル)−アクリル酸t
−ブチルエステルを得た。 m.p. 101〜103℃ IRNujol nax(cm-1):1710(sh),1688,1650,1515
,
1155 参考例 43 3−(4−N−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルピペリジニル)−アクリル酸t−ブチルエ
ステル3.9gにm−ジメトキシベンゼン2mlを加
え、室温でトリフロロ酢酸5mlとともに15分撹
拌、反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルにとか
し、析出した結晶を別乾燥し、3−(4−N−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジニ
ル)−アクリル酸を得た。 m.p. 170〜171.5℃ IRNujol nax(cm-1):1690,1640,1350,1223 参考例 44 トランス−1,4−シクロヘキサンジカルボン
酸6.88gの乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)
の溶液に窒素気流下、30〜40℃で水素化ナトリウ
ム(50%)1.92gを4回にわけて加え、そのまま
30分撹拌、次にp−メトキシベンジルクロリド
6.28gの乾燥ジメチルホルムアミド溶液(20ml)
を加え、60〜70℃で10時間、撹拌した。反応液を
飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層
を炭酸カリウム水溶液で抽出し、水層を氷冷下濃
塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出、水洗、芒硝乾燥
後、溶媒留去しトランス−1,4−シクロヘキサ
ンジカルボン酸モノ−p−メトキシベンジルエス
テルを得た。 m.p. 87〜89℃ IRNujol nax(cm-1):1722,1692,1613,1255,1165 参考例 45 (a) トランス−1,4−シクロヘキサンジカルボ
ン酸メトキシベンジルエステル2.90gの乾燥テ
トラヒドロフラン(30ml)溶液にトリエチルア
ミン1.0gを加え、窒素気流下、2〜6℃でク
ロルギ酸エチル1.08gの乾燥テトラヒドロフラ
ン(10ml)溶液を滴下、−10〜0℃で30分撹拌。
反応液を綿栓過、液をアジ化ナトリウム
(0.58g)の水溶液6mlに激しく撹拌しながら
−10〜0℃で滴下、0℃で1時間撹拌、反応液
の水層をベンゼン抽出し、有機層と合わせ、水
洗、芒硝乾燥後一夜室温放置、30以下で20〜30
%まで濃縮し、更に60〜70℃で1時間撹拌、溶
媒留去、残渣にp−ニトロベンジルアルコール
1.82g、乾燥ジオキサン1.8mlを加え、100℃で
5時間撹拌、溶媒留去しトランス−1,4−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)
シクロヘキサンカルボン酸p−メトキシベンジ
ルエステルを得た。 (b) (a)で得たトランス−1,4−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)−シクロヘキ
サンカルボン酸p−メトキシベンジルエステル
にアニソール2.15g、トリフロロ酢酸12mlを加
え、室温で10分撹拌、トリフロロ酢酸を40℃以
下で留去し、残渣にエーテルを加え、炭酸ナト
リウム水溶液で抽出、水層をエーテル洗浄し、
希塩酸により酸性とし、ベンゼン抽出、水洗、
芒硝乾燥後、溶媒留去。残渣をエーテルより結
晶化させトランス−4−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカ
ルボン酸を得た。 m.p. 214〜217℃ IRNujol nax(cm-1):1685,1604,1541,1515,
1264,1050 参考例 46 a) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−ピペリドンから参考例42と同様の方法に
より1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−ピペリジニリデンメチルカルボン酸tブ
チルエステルを得た。 m.p. 122〜124.5℃ IRNujol nax(cm-1):1690,1650,1508,1155 b) 次いで上記a)で得たt−ブチルエステル
を参考例43と同様の方法により1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニリ
デンメチルカルボン酸を得た。 m.p. 188〜191℃ IRNujol nax(cm-1):1678,1625,1510,1210 参考例 47 a) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−ピペリジニリデンメチルカルボン酸−t
ブチルエステル7.54gをエタノール100mlにと
かし、p−トルエンスルホニルヒドラジン4.46
gとトリエチルボレート3.65gを加え、1N−
水酸化ナトリウム液20mlを1.5時間かけて還流
下に滴下し、更に同量のp−トルエンスルホニ
ルヒドラジントリエチルボレート、1N−水酸
化ナトリウムを用いて同じ操作をくり返し反応
液に水を加え、塩化メチレン抽出、2N−水酸
化ナトリウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて精製
して、1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−4−ピペリジニル酸t−ブチルエステルを
得た。 m.p. 99〜100℃ IRNujol nax(cm-1):1732,1685,1605,1518,1084 b) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−ピペリジニル酢酸は上記で得られたt−
ブチルエステルを参考例43と同様の方法により
処理して得た。 m.p. 136〜137.5℃ IRNujol nax(cm-1):1733,1662,1515,1255,1159 参考例 48 a) 3−ヒドロキシピペリジンから参考例と同
様の方法により1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−3−ヒドロキシピペリジンを得
た。 b) 上記a)で得た1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−3−ヒドロキシピペリジンを
ジヨーンズ酸化に付することにより、1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−3−ピペリ
ドンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1708,1520,1430,1342,1315
,
1266,1215,1108 NMRδ(CDCl3):3.69(2H,t,J=6Hz)
4.10(2H,s)、5.24(2H,s) 参考例 49 a) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−3−ピペリドンから参考例42と同様の方法に
より1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−3−ピペリジニリデンメチルカルボン酸tブ
チルエステルのシス、トランス異性を得た。 トランス異性体 m.p. 88〜89℃ IRNujol nax(cm-1):1710,1686,1656,1515,
1343,1240,1138 シス異性体 m.p. 109〜110℃ IRNujol nax(cm-1):1712,1695,1652,1518,
1342,1272,1137 b) 上記a)で得たt−ブチルエステルシス,
トランス異性体、それぞれから参考例43と同様
の方法により1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−3−ピペリジニリデンメチルカルボ
ン酸のシス、トランス異性体を得た。 トランス異性体 m.p. 164〜165.5℃ IRNujol nax(cm-1):1775,1688,1642,1523,
1223,1109 シス異性体 m.p. 202〜203℃ IRNujol nax(cm-1):1700,1643,1512,1342,1232 参考例 50 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−3
−ピペリジニリデンメチル−カルボン酸t−ブチ
ルエステルのシス、トランス異性体混合物より参
考例47と同様の方法により1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−3−ピペリジニル酢酸を得
た。 m.p. 165〜166.5℃ IRNujol nax(cm-1):1712,1692,1518,1260,1155 参考例 51 3−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジニル)−アクリル酸t−ブチル
エステルから参考例47の方法と同様にし、3−
(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジニル)プロピオン酸を得た。 m.p. 99〜101℃ IRCH 2 Cl3 nax(cm-1):1700,1607,1525,1218,
1122 参考例 52 a) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−メルカプトピペリジン1.19gとブロモ酢
酸tブチル780mgを乾燥ベンゼン7mlに窒素気
流下室温で1,8−ジアザビシクロ〔5,4,
0〕ウンデン−7−エン(DBU)608mgの乾燥
ベンゼン3mlを滴下し、5分撹拌、反応液を
水、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶
媒留去し、1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−4−tブトキシカルボニルメチルチオ
ピペリジンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1723(sh),1713,1610,1523
,
1350,1298,1278,1250,1213,1013,853 NMRδ(CDCl3):1.46(9H,s)、3.15(2H,
s)、5.18(2H,s) b) 上記a)で得られたt−ブチルエステルを
参考例43と同様の方法により、1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−4−カルボキシメ
チルチオ−ピペリジンを得た。 m.p. 82〜86℃ IRfilm nax(cm-1):1725(sh),1714,1608,1518
,
1346,1273,1248,1210,1010 参考例 53 トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸3.93gの4N−苛性ソーダ液(8ml)に
氷冷下、p−ニトロベンジルクロロホーメート
3.38gのジオキサン(8ml)溶液を滴下し、その
まま1.5時間撹拌後、生じた沈殿を去し、液
を氷冷下に塩酸で酸性とし、生じた結晶を集め、
氷水で洗浄し、減圧乾燥してトランス−4−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸を得た。 m.p. 164〜166℃ IRNujol nax(cm-1):1713,1674,1602,1512,
1340,1275,1263
ルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチ
ジノン2.46gのジオキサン10mlの溶液に窒素気流
下0℃で1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペリジニル−4−チオ酢酸2.26gのジオキサ
ン(13ml)溶液と1N−苛性ソーダ水溶液7mlと
から調製したナトリウム塩のジオキサン−水混合
溶液を滴下し、同混度で10分間撹拌、反応液に塩
化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニル)−メチル)カルボニ
ルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1775,1750(sh),1685,1608
,
1520,1435,1345,1260,1127,1012,848 NMRδ(CDCl3):1.43(3H,d,J=6Hz)、
3.39(1H,dd,J=2and6.5Hz)、5.21(2H,
s)、5.27(2H,s) なおここで用いた4−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジニル−チオ酢酸は
以下の方法で対応するカルボン酸誘導体から導い
た。 4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−ピペリジニル酢酸2.25gを乾燥塩化メチレ
ン70mlにとかし、トリエチルアミン1.07mlを加
え、氷冷下にクロルギ酸エチル0.74mlを加え、−
15℃に冷却。硫化水素ガスを45分吹き込んだ後、
窒素の吹き込みを1時間行い、2N−硫酸4mlを
加え、15分撹拌後、塩水水洗浄、芒硝乾燥し、溶
媒留去して得、そのまま精製することなく、上述
の反応に用いた。 IRfilm nax(cm-1):2550,1688,1602,1510,1340
,
1270,1232,1200,1122,840 なお、以下の参考例で用いたチオカルボン酸も
上述の方法に準じ対応するカルボン酸から酸クロ
リドあるいはクロルギ酸エチルとの混合酸無水物
等の活性酸無水物を経る方法を用いることにより
各々チオカルボン酸誘導体へ導いた。 参考例 25 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−(4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジニリデンメチ
ル)カルボニルチオ−2−アゼチジノンは、参考
例24と同様にして、3−(1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルエチル)−4−アセトキシ−
2−アゼチジノンと1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニリデンメチルカルボン酸
(IRfilm nax(cm-1):2500,1686,1342,1222,1105
)
のナトリウム塩から得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1775,1750(sh),1685,1610
,
1520,1430,1340,1255,1200,1105,
1035,975 NMRδ(CDCl3):1.44(3H,d,J=6Hz)、
5.26(4H,s)、5.98(1H,bs)、7.53(4H,
d,J=9Hz)、8.19(4H,d,J=9Hz) 参考例 26 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−メルカプトメチルピペリジン3.67gを乾燥エタ
ノール35mlに溶解させ、アルゴン気流下水酸化カ
リウム0.63gの乾燥エタノール6.3mlの溶液を0
〜5℃で滴下し、同温度で30分撹拌し二硫化炭素
1.80gを室温で加え、同温度で3時間撹拌、反応
液を氷冷し、水13mlを加え、この溶液を3−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン4.17
gのジオキサン14mlの溶液にアルゴン気流下15℃
で滴下し、同温度で30分撹拌し、反応液に塩化メ
チレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥水、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピペリジニル)メチルチオ)チオカルボ
ニルチオ−2−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1770(sh),1750,1680,1600
,
1510,1435,1340,1245,1108,1055,845 NMRδ(CDCl3):1.50(3H,d,J=6Hz)、
5.20(2H,s)、5.23(2H,s)、5.61(1H,
d,J=2.5Hz) (3R,4R)−3−((R)−1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−アセ
トキシ−アゼチジノン−2−オンから上述と同様
の処理で(3S,4R)−3−((R)−1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)4−
(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジニル)−メチルチオ)−チオカルボニルチ
オ−2−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α〕22 D+101.2゜(C=0.86,CHCl3) 参考例 27 3−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル)−4−(4−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジニル)メチル
カルボニルチオ−2−アゼチジノン3.64gとp−
ニトロベンジルグリオキサレート1.57gを乾燥ベ
ンゼン100mlに溶解させ、10時間還流し、溶媒留
去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン69mlに溶解さ
せ、2,6−ルチジン2.04gを加え、窒素気流下
−10〜−15℃で塩化チオニル2.06gを滴下し、同
温度で20分間撹拌反応液を溶媒留去し、残渣を乾
燥ジオキサン170mlに溶解させ、2,6−ルチジ
ン1.25gトリフエニルフオスフイン3.33gを加
え、窒素気流下50〜60℃で30時間撹拌、反応液を
溶媒留去し、残渣に塩化メチレンを加え、1N−
塩酸水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣
をシリカゲルクロマト精製し、3−(1−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−
4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)ピペリジニル)メチルカルボニルチオ−1
−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルト
リフエニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼ
チジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1750,1685,1603,1515,
1435,1341,1250,1205(sh),1114,1102,
1080,1007,840 参考例 28 参考例27と同様にして3−(1−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4
−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピペリジデンメチル)カルボニルチオ−2−アゼ
チジノンより3−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−4−(4−(1−p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジデ
ンメチル)カルボニルチオ−1−(1−p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデンメ
チル)−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1753,1623,1602,1438,
1342,1260,1165,1105,975,842 参考例 29 3−(1−p−ニトロベンジルオキシエチル)−
4−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピペリジニル)メチルチオ)チオカルボニ
ル)チオ−2−アゼチジノン3.17gとp−ニトロ
ベンジルオキサレート1.08gを乾燥ベンゼン100
mlに溶解させ2時間還流し、溶媒留去、残渣を乾
燥テトラヒドロフラン60mlに溶解させ、2,6−
ルチジン1.50gを加え、窒素気流下塩化チオニル
1.67gを−10〜−15℃で滴下し、同温度で15分間
撹拌、反応液に塩化メチレンを加え、1N−塩酸
水洗、水洗を行ない、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残
渣を乾燥テトラヒドロフラン1.7mlに溶解させ、
さらにトリフエニルフオスフイン2.70gを溶解さ
せ、アルゴン封入下、室温で一夜放置後、反応液
に塩化メチレンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、3−(1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−〔4−(1−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニル)メチルチオ)チオカ
ルボニルチオ−1−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル)−2−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax(cm-1):1743,1680,1600,1505,
1428,1338,1240,1098,835 同様にして、 (3S,4R)−3−((R)−1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(4−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジニル)−メチルチオ)−チオカルボニルチオ−
2−アゼチジノンから、(3S,4R)−3−((R)−
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル)−4−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル)−メチルチオ)−チ
オカルボニル−1−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル)−2−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α〕20 D+74.3゜(C=0.325,CHCl3) (IRは上述の化合物のそれと一致) 参考例 30 ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド
6.14g、N,N−ジメチルアミノピリジン10.7g
をテトラヒドロフラン120ml、水10mlの混合溶液
に溶解させ、これに氷点下p−ニトロベンジルク
ロロホルメート9.5gのテトラヒドロフラン25ml
溶液を滴下し、そのまま30分、さらに室温で1時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N
−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、
残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混合溶
媒から再結晶して1−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−4−ピペリドンを得た。 IRNujol nax(cm-1):1715,1690,1512,1443,
1340,1232,1122 NMRδ(CDCl3):2.47(4H,t,J=6Hz)、
3.83(4H,t,J=6Hz)、5.27(2H,s)、
7.20(2H,d,J=9Hz)、8.17(2H,d,J
=9Hz) 参考例 31 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
4−ピペリドン5.46gを、メタノール54mlとテト
ラヒドロフラン27mlの混合溶液に溶解させ、これ
に水素化ホウ素ナトリウム373mgを加え、0℃で
10分間撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチルを抽
出、水洗、ボウ硝乾燥溶媒留去し、1−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキ
シピペリジンを得た。 IRNujol nax(cm-1):3420,1670,1510,1340,
1272,1230,1077 参考例 32 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
4−ヒドロキシピペリジン10.54gを乾燥ピリジ
ン105mlに溶解させ、この溶液にp−トルエンス
ルホニルクロライド14.35gを0℃で加え、25℃
で23時間撹拌し、反応液に水を加え、エーテル−
塩化メチレン(9:1)の溶媒で抽出、抽出液を
飽和食塩水、1N−塩酸水水、飽和食塩水、飽和
重曹水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し1
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−
(p−トルエンスルホニルオキシ)ピペリジンを
得た。 IRNujol nax(cm-1):1702,1512,1340,1225,1173 NMRδ(CDCl3):1.78(4H,q,J=6Hz)、
2.47(3H,s)、3.13−4.00(4H,m)、4.75
(1H,quintet)、5.22(2H,s)、7.37(2H,
d,J=8Hz)、7.50(2H,d,J=9Hz)、
8.22(2H,d,J=9Hz) 参考例 33 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
4−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピペリジ
ン14.78gをアセトン222mlに溶解させこの溶液に
ヨウ化ナトリウム12.71gを加えて23時間還流し、
反応液を過、液を溶媒留去し、残渣に酢酸エ
チルを加え10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、1−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−ヨ
ードピペリジンを得た。 IRNujol nax(cm-1):1685,1512,1338,1265,1225 NMRδ(CDCl3):2.02(4H,q,J=6Hz)、
3.56(4H,q,J=6Hz)、5.22(2H,s)、
7.50(2H,d,J=9Hz)、8.18(2H,d,J
=9Hz) 参考例 34 50%水素化ナトリウム1.21gの乾燥ジメチルホ
ルムアミド23.5mlのけんだく液に、窒素気流下、
10℃でチオ酢酸2.37gの乾燥ジメチルホルムアミ
ド23.5mlの溶液を加え、室温で20分間撹拌し、こ
の溶液に1−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−4−ヨードピペリジン9.34gの乾燥ジメ
チルホルムアミド47mlの溶液を加え室温で20時間
撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出
液を10%亜硫酸水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶
媒留去、残渣をエーテルより結晶化させ1−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−チオ
アセトキシ−ピペリジンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1710,1695,1520,1343,1210
,
1112 NMRδ(CDCl3):1.17−2.20(4H,m)、2.33
(3H,s)、2.90−4.20(5H,m)、5.21(2H,
s)、7.47(2H,d,J=9Hz)、8.17(2H,
d,J=9Hz) 参考例 35 1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
4−チオアセトキシ−ピペリジン3.15gをメタノ
ール126mlに溶解させ、アルゴン気流下、1N−水
酸化ナトリウム水溶液8.9mlを室温で加え、同温
度で10分間撹拌し、反応液に塩化メチレンを加え
塩化メチレン層を水洗、ボウ硝乾燥後、溶媒留去
し、1−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−4−メルカプトピペリジンを得た。 参考例 36 4−ピペリジンカルボン酸3.23gを4N−水酸
化ナトリウム水溶液15.6mlにとかしp−ニトロベ
ンジルクロロホーメート6.45gのジオキサン(16
ml)溶液を10〜15℃で滴下、1.5時間撹拌し、生
じた結晶を集め、よく水洗し乾燥して、4−N−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジン
カルボン酸を得た。 m.p. 123〜126℃ IRNujol nax(cm-1):1700(sh),1688,1512 参考例 37 4−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジンカルボン酸6.16g、トリエチルアミン
2.43gを乾燥テトラヒドロフラン120mlにとかし、
氷冷下にクロルギ酸エチル2.6gを滴下し、30分
撹拌後、沈殿を別した。液に氷冷下、水素化
ホウ素ナトリウム1.52gの水溶液(5ml)を滴下
し、1時間撹拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の
水素化ホウ素ナトリウムを分解後、酢酸エチルで
抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によりN−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキ
シメチルピペリジンを得た。 m.p. 67〜69℃ IRNujol nax(cm-1):1695(sh),1680,1528,1240 参考例 38 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−ヒドロキシメチルピペリジン20gを乾燥ピリジ
ン127mlにとかし、氷冷下にp−トルエンスルホ
ニルクロリド25.8gを加え、そのまま一夜放置後
氷水を加え、エーテル−塩化メチレン抽出、水、
希塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶
媒留去し、メタノールから結晶化し、N−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−4−p−トルエ
ンスルホニルオキシメチルピペリジンを得た。 m.p. 96.5〜99℃ IRNujol nax(cm-1):1700,1610,1595,1518,
1342,1172 参考例 39 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−p−トルエンスルホニルオキシメチルピペリジ
ン3.72gを乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとか
し、これを、チオ酢酸と水素化ナトリウムより得
た、チオ酢酸ナトリウム1gの乾燥ジメチルホル
ムアミド溶液(10ml)に加え、室温で4時間撹拌
後、水で希釈し、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、N−p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−4−アセチルチオメチルピペリジンを得
た。 m.p. 81〜83℃ IRNujol nax(cm-1):1700,1688,1512 参考例 40 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−メルカプトメチルピペリジンは参考例35と同様
の方法により、N−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−4−アセチルチオメチルピペリジンよ
り得た。 m.p. 73〜75℃ IRNujol nax(cm-1):1685,1517,1340,1242 参考例 41 オキザリルクロリド2mlの乾燥塩化メチレン50
ml溶液を−60℃に冷却し、これに乾燥ジメチルス
ルホキシド3.4mlを滴下し10分撹拌した。次にN
−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−ヒ
ドロキシメチルピペリジン5.88gの乾燥塩化メチ
レン溶液(40ml)を滴下後、15分撹拌、トリエチ
ルアミン14mlを最後に加え、−60℃で5分、その
後室温まで昇温して30分撹拌後、塩化メチレンと
水で希釈、塩化メチレン層を水、希塩酸、水で順
次洗浄し芒硝乾燥し溶媒留去後、N−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−4−ホルミルピペリ
ジンを得た。 IRfilm nax(cm-1):2720,1715(sh),1690,1512
,
1345,1220,1125,1080,1010 参考例 42 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4
−ホルミル−ピペリジン4.23gとt−ブチルオキ
シカルボニルメチレントリフエニルホスホラン
13.54gを乾燥塩化メチレン150ml中で1時間撹拌
した後、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、3−(4−(1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピペリジニル)−アクリル酸t
−ブチルエステルを得た。 m.p. 101〜103℃ IRNujol nax(cm-1):1710(sh),1688,1650,1515
,
1155 参考例 43 3−(4−N−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルピペリジニル)−アクリル酸t−ブチルエ
ステル3.9gにm−ジメトキシベンゼン2mlを加
え、室温でトリフロロ酢酸5mlとともに15分撹
拌、反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルにとか
し、析出した結晶を別乾燥し、3−(4−N−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジニ
ル)−アクリル酸を得た。 m.p. 170〜171.5℃ IRNujol nax(cm-1):1690,1640,1350,1223 参考例 44 トランス−1,4−シクロヘキサンジカルボン
酸6.88gの乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)
の溶液に窒素気流下、30〜40℃で水素化ナトリウ
ム(50%)1.92gを4回にわけて加え、そのまま
30分撹拌、次にp−メトキシベンジルクロリド
6.28gの乾燥ジメチルホルムアミド溶液(20ml)
を加え、60〜70℃で10時間、撹拌した。反応液を
飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層
を炭酸カリウム水溶液で抽出し、水層を氷冷下濃
塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出、水洗、芒硝乾燥
後、溶媒留去しトランス−1,4−シクロヘキサ
ンジカルボン酸モノ−p−メトキシベンジルエス
テルを得た。 m.p. 87〜89℃ IRNujol nax(cm-1):1722,1692,1613,1255,1165 参考例 45 (a) トランス−1,4−シクロヘキサンジカルボ
ン酸メトキシベンジルエステル2.90gの乾燥テ
トラヒドロフラン(30ml)溶液にトリエチルア
ミン1.0gを加え、窒素気流下、2〜6℃でク
ロルギ酸エチル1.08gの乾燥テトラヒドロフラ
ン(10ml)溶液を滴下、−10〜0℃で30分撹拌。
反応液を綿栓過、液をアジ化ナトリウム
(0.58g)の水溶液6mlに激しく撹拌しながら
−10〜0℃で滴下、0℃で1時間撹拌、反応液
の水層をベンゼン抽出し、有機層と合わせ、水
洗、芒硝乾燥後一夜室温放置、30以下で20〜30
%まで濃縮し、更に60〜70℃で1時間撹拌、溶
媒留去、残渣にp−ニトロベンジルアルコール
1.82g、乾燥ジオキサン1.8mlを加え、100℃で
5時間撹拌、溶媒留去しトランス−1,4−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)
シクロヘキサンカルボン酸p−メトキシベンジ
ルエステルを得た。 (b) (a)で得たトランス−1,4−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)−シクロヘキ
サンカルボン酸p−メトキシベンジルエステル
にアニソール2.15g、トリフロロ酢酸12mlを加
え、室温で10分撹拌、トリフロロ酢酸を40℃以
下で留去し、残渣にエーテルを加え、炭酸ナト
リウム水溶液で抽出、水層をエーテル洗浄し、
希塩酸により酸性とし、ベンゼン抽出、水洗、
芒硝乾燥後、溶媒留去。残渣をエーテルより結
晶化させトランス−4−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ)−シクロヘキサンカ
ルボン酸を得た。 m.p. 214〜217℃ IRNujol nax(cm-1):1685,1604,1541,1515,
1264,1050 参考例 46 a) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−ピペリドンから参考例42と同様の方法に
より1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−ピペリジニリデンメチルカルボン酸tブ
チルエステルを得た。 m.p. 122〜124.5℃ IRNujol nax(cm-1):1690,1650,1508,1155 b) 次いで上記a)で得たt−ブチルエステル
を参考例43と同様の方法により1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニリ
デンメチルカルボン酸を得た。 m.p. 188〜191℃ IRNujol nax(cm-1):1678,1625,1510,1210 参考例 47 a) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−ピペリジニリデンメチルカルボン酸−t
ブチルエステル7.54gをエタノール100mlにと
かし、p−トルエンスルホニルヒドラジン4.46
gとトリエチルボレート3.65gを加え、1N−
水酸化ナトリウム液20mlを1.5時間かけて還流
下に滴下し、更に同量のp−トルエンスルホニ
ルヒドラジントリエチルボレート、1N−水酸
化ナトリウムを用いて同じ操作をくり返し反応
液に水を加え、塩化メチレン抽出、2N−水酸
化ナトリウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて精製
して、1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−4−ピペリジニル酸t−ブチルエステルを
得た。 m.p. 99〜100℃ IRNujol nax(cm-1):1732,1685,1605,1518,1084 b) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−ピペリジニル酢酸は上記で得られたt−
ブチルエステルを参考例43と同様の方法により
処理して得た。 m.p. 136〜137.5℃ IRNujol nax(cm-1):1733,1662,1515,1255,1159 参考例 48 a) 3−ヒドロキシピペリジンから参考例と同
様の方法により1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−3−ヒドロキシピペリジンを得
た。 b) 上記a)で得た1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−3−ヒドロキシピペリジンを
ジヨーンズ酸化に付することにより、1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−3−ピペリ
ドンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1708,1520,1430,1342,1315
,
1266,1215,1108 NMRδ(CDCl3):3.69(2H,t,J=6Hz)
4.10(2H,s)、5.24(2H,s) 参考例 49 a) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−3−ピペリドンから参考例42と同様の方法に
より1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−3−ピペリジニリデンメチルカルボン酸tブ
チルエステルのシス、トランス異性を得た。 トランス異性体 m.p. 88〜89℃ IRNujol nax(cm-1):1710,1686,1656,1515,
1343,1240,1138 シス異性体 m.p. 109〜110℃ IRNujol nax(cm-1):1712,1695,1652,1518,
1342,1272,1137 b) 上記a)で得たt−ブチルエステルシス,
トランス異性体、それぞれから参考例43と同様
の方法により1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−3−ピペリジニリデンメチルカルボ
ン酸のシス、トランス異性体を得た。 トランス異性体 m.p. 164〜165.5℃ IRNujol nax(cm-1):1775,1688,1642,1523,
1223,1109 シス異性体 m.p. 202〜203℃ IRNujol nax(cm-1):1700,1643,1512,1342,1232 参考例 50 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−3
−ピペリジニリデンメチル−カルボン酸t−ブチ
ルエステルのシス、トランス異性体混合物より参
考例47と同様の方法により1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−3−ピペリジニル酢酸を得
た。 m.p. 165〜166.5℃ IRNujol nax(cm-1):1712,1692,1518,1260,1155 参考例 51 3−(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピペリジニル)−アクリル酸t−ブチル
エステルから参考例47の方法と同様にし、3−
(4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジニル)プロピオン酸を得た。 m.p. 99〜101℃ IRCH 2 Cl3 nax(cm-1):1700,1607,1525,1218,
1122 参考例 52 a) 1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−4−メルカプトピペリジン1.19gとブロモ酢
酸tブチル780mgを乾燥ベンゼン7mlに窒素気
流下室温で1,8−ジアザビシクロ〔5,4,
0〕ウンデン−7−エン(DBU)608mgの乾燥
ベンゼン3mlを滴下し、5分撹拌、反応液を
水、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶
媒留去し、1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−4−tブトキシカルボニルメチルチオ
ピペリジンを得た。 IRfilm nax(cm-1):1723(sh),1713,1610,1523
,
1350,1298,1278,1250,1213,1013,853 NMRδ(CDCl3):1.46(9H,s)、3.15(2H,
s)、5.18(2H,s) b) 上記a)で得られたt−ブチルエステルを
参考例43と同様の方法により、1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−4−カルボキシメ
チルチオ−ピペリジンを得た。 m.p. 82〜86℃ IRfilm nax(cm-1):1725(sh),1714,1608,1518
,
1346,1273,1248,1210,1010 参考例 53 トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸3.93gの4N−苛性ソーダ液(8ml)に
氷冷下、p−ニトロベンジルクロロホーメート
3.38gのジオキサン(8ml)溶液を滴下し、その
まま1.5時間撹拌後、生じた沈殿を去し、液
を氷冷下に塩酸で酸性とし、生じた結晶を集め、
氷水で洗浄し、減圧乾燥してトランス−4−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸を得た。 m.p. 164〜166℃ IRNujol nax(cm-1):1713,1674,1602,1512,
1340,1275,1263
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式〔〕 〔式中、R1は1′−ヒドロキシエチル基又はその
水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキ
シエチル基を示し、R3は水素原子又は通常のカ
ルボキシル基の保護基を示す。 R2は (1) 一般式 (式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基
の保護基を、lは0〜2を示す。) で表わされるシクロヘキサン環を有する置換
基、 (2) 一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X及
びYは、Xが水素原子でYが式 −(CH2)l−,−SCH2−,−CH2S− −CH=CH−(式中lは0〜2を示す。) で表わされる置換基又は、 XとYで −CH= を示す。)で表わされる置換基、 (3) 一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X1及
びY1はX1が水素原子でY1が式 −CH2− で表わされる置換基、又はX1とY1で式 −CH= を示す。)で表わされる置換基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩。 2 R2で示される基が、一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X,Y
はXが水素原子でYが式 −(CH2)l−、−SCH2−、−CH2S− −CH=CH−(式中lは0〜2を示す。) で表わされる置換基、又はXとYで −CH= を示す。)で表わされる置換基である特許請求の
範囲第1項記載のβ−ラクタム化合物およびその
薬理学上許容される塩。 3 R2で示される基が、一般式 (式中、R4は前述と同じ意味を有し、X1,Y1
は、X1が水素原子でY1が式 −CH2− で表わされる置換基又はX1とY1で式 −CH= を示す。)で表わされる置換基である特許請求の
範囲第1項記載のβ−ラクタム化合物およびその
薬理学上許容される塩。
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AU86053/82A AU8605382A (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Penicillins and azetidinones |
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DE8585200793T DE3279647D1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Process of preparing azetidinone compounds |
US06/398,489 US4742052A (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Antibacterial β-lactam compounds |
EP85200793A EP0180252B1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Process of preparing azetidinone compounds |
AT85200793T ATE42543T1 (de) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Verfahren zur herstellung von azetidinonverbindungen. |
DE8282303731T DE3277696D1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
AT82303731T ATE30917T1 (de) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxyl-beta-lactam verbindungen und ihre herstellung. |
EP82303731A EP0070204B1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
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JPS58116487A (ja) | 1983-07-11 |
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