JPH0379355B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
を有する新規なカルバペネム−３−カルボン酸誘
導体、ペネム−３−カルボン酸誘導体およびそれ
らの薬理上許容される塩並びにそれらの製法に関
するものである。 上記式中、R1は、R5Ａ−基（R5は水酸基、ア
シルオキシ基またはトリアルキルシリルオキシ基
を示し、Ａはエチリデン基を示す。）を表わし、
R2は低級アルキル基を示し、R3は酸素原子、ま
たは硫黄原子を環内に含んでもよい４員環乃至６
員環の環状脂肪族アミン残基を表わし、その中の
窒素原子は式
導体、ペネム−３−カルボン酸誘導体およびそれ
らの薬理上許容される塩並びにそれらの製法に関
するものである。 上記式中、R1は、R5Ａ−基（R5は水酸基、ア
シルオキシ基またはトリアルキルシリルオキシ基
を示し、Ａはエチリデン基を示す。）を表わし、
R2は低級アルキル基を示し、R3は酸素原子、ま
たは硫黄原子を環内に含んでもよい４員環乃至６
員環の環状脂肪族アミン残基を表わし、その中の
窒素原子は式
【式】基（式中、R6および
R7は同一または異なつて水素原子または低級ア
ルキル基を示す。）で置換されていてもよく、R4
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表わ
し、Ｘはメチレン基またはチオ基を示す。 前記一般式(1)において好適な化合物としては
R1は例えば、R5Ａ基−（式中、R5は水酸基；例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリ
ルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪
族アシルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボ
ニルオキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシのようなアラルキルオキシカルボニルオ
キシ基；例えばトリメチルシリルオキシ、tert−
ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ低級ア
ルキルシリルオキシ基を示し、Ａはエチリデン基
を示す。）であり、R2は例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基であり、
R3は例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒド
ロオキサジン、テトラヒドロチアジンのような酸
素原子または硫黄原子を環内に含んでもよい４員
環乃至６員環の環状脂肪族アミン残基で、その中
の窒素原子は （式中、R6およびR7は同一または異なつて水
素原子または例えばメチル、エチルのような低級
アルキル基を示す。）で置換されてもよいもので
あり、R4は水素原子；例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは分
枝鎖状の低級アルキル基；例えば２−ヨードエチ
ル、２，２−ジブロモエチル、２，２，２−トリ
クロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プ
ロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブ
トキシメチル、イソブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基；例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイル
オキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシメ
チル基；例えば１−メトキシカルボニルオキシエ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１
−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−
イソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ
−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブ
トキシカルボニルオキシエチルのような１−低級
アルコキシカルボニルオキシエチル基；例えばベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル
基；ベンズヒドリル基またはフタリジル基であ
り、Ｘはメチレン基またはチオ基である化合物を
あげることができる。 前記一般式(1)においてさらに好適な化合物とし
ては、R1がα−ヒドロキシエチル、α−アセト
キシエチル、α−プロピオニルオキシエチル、α
−ｎ−ブチリルオキシエチル基のようなα位が水
酸基若しくは低級脂肪族アシルオキシ基で置換さ
れたエチル基でありR2がメチル基またはエチル
基であり、R3が３−アゼチジニル、３−ピロリ
ジニル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、５−
（１，３−オキサゾリジニル）５−（１，３−チア
ゾリジニル）、２−モルホリニル、２−（チオモル
ホリニル）基またはこれら環状アミン残基の窒素
原子が （式中、R6およびR7は同一または異なつて水
素原子またはメチル基を示す。）で置換されたイ
ミドイル誘導体であり、R4が水素原子またはピ
バロイルオキシメチル基であり、Ｘがメチレン基
またはチオ基である化合物をあげることができ
る。 前記一般式(1)における特に好適な化合物として
は、R1が水素原子または１−ヒドロキシエチル
基であり、R2がメチル基であり、R3が３−アゼ
チジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジル、
４−ピペリジル、５−（１，３−オキサゾリジニ
ル）、５−（１，３−チアゾリジニル）、２−モル
ホリニル、２−チオモルホリニル基またはこれら
の環状アミン残基の窒素原子がホルムイミドイル
基若しくはアセトイミドイル基で置換された基で
あり、R4が水素原子またはピバロイルオキシメ
チル基であり、Ｘがメチレン基またはチオ基であ
る化合物をあげることができる。 本発明に係る前記一般式(1)を有する化合物は新
規化合物であり、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌等の感染症の治療に対して極めて顕著な効果を
有する広範囲抗生物質である。 チエナマイシンはグラム陽性菌に対して強力な
抗菌活性を示すだけでなく、緑膿菌を含む広範囲
のグラム陰性菌に対して強い活性を示す抗生物質
である。近年、チエナマイシンおよびその誘導体
の合成法がメルク社において確立され、新規化合
物の合成が可能となり、以後多数のチエナマイシ
ン誘導体が合成されている（特開昭55−27169
号；特開昭56−5478号等）。また一方において、
チエナマイシンの類緑化合物としてチエナマイシ
ンの１位メチレン基を硫黄原子で置換したペネム
化合物の合成に関する報告も多くなつている。し
かしながらいずれの場合にも抗菌力においてチエ
ナマイシンを凌駕する化合物は、文献上殆ど知ら
れていない。 本発明者らは、長年に亘つてペネムおよびチエ
ナマイシン関連化合物の合成に関して研究を重ね
た結果、カルバペネムあるいはペネム骨格の２位
に低級アルキルチオ基を有する場合、そのアルキ
ル基のα位に、酸素原子、または硫黄原子を環内
に含んでもよい環状脂肪族アミン置換分を導入す
ることにより、強力な抗菌活性を発現することを
見い出した。更に本発明による化合物のあるもの
は従来最も強力な抗菌剤と云われているチエナマ
イシンよりもさらに強力な抗菌作用を有すること
を明らかにすることができた。 なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がチエナマイシンと同一配位
すなわちＲ配位を有する化合物を選択することが
できる。 また、前記一般式(1)において、R4が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の
塩、リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸
の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアン
モニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあ
げることができるが、好適にはナトリウム塩およ
びカリウム塩である。 本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペネ
ムあるいはチエナマイシン類似化合物であり、そ
の２位に、酸素原子または硫黄原子を含む環状脂
肪族アミンで置換された低級アルキルチオ基を有
する新規な化合物の一群であり、これらの化合物
は優れた抗菌活性を表わし医薬として有用な化合
物であるか、あるいはそれらの活性を表わす化合
物の重要合成中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物のうち、すぐれた抗菌活性を有する化合物
としては例えば以下に記載するカルボン酸化合物
およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピ
バロイルオキシメチルエステルをあげることがで
きる。 以下に上記式中のＸがメチレン基およびチオ基
の化合物について、
ルキル基を示す。）で置換されていてもよく、R4
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表わ
し、Ｘはメチレン基またはチオ基を示す。 前記一般式(1)において好適な化合物としては
R1は例えば、R5Ａ基−（式中、R5は水酸基；例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリ
ルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪
族アシルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボ
ニルオキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシのようなアラルキルオキシカルボニルオ
キシ基；例えばトリメチルシリルオキシ、tert−
ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ低級ア
ルキルシリルオキシ基を示し、Ａはエチリデン基
を示す。）であり、R2は例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基であり、
R3は例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒド
ロオキサジン、テトラヒドロチアジンのような酸
素原子または硫黄原子を環内に含んでもよい４員
環乃至６員環の環状脂肪族アミン残基で、その中
の窒素原子は （式中、R6およびR7は同一または異なつて水
素原子または例えばメチル、エチルのような低級
アルキル基を示す。）で置換されてもよいもので
あり、R4は水素原子；例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは分
枝鎖状の低級アルキル基；例えば２−ヨードエチ
ル、２，２−ジブロモエチル、２，２，２−トリ
クロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プ
ロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブ
トキシメチル、イソブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基；例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイル
オキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシメ
チル基；例えば１−メトキシカルボニルオキシエ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１
−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−
イソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ
−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブ
トキシカルボニルオキシエチルのような１−低級
アルコキシカルボニルオキシエチル基；例えばベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル
基；ベンズヒドリル基またはフタリジル基であ
り、Ｘはメチレン基またはチオ基である化合物を
あげることができる。 前記一般式(1)においてさらに好適な化合物とし
ては、R1がα−ヒドロキシエチル、α−アセト
キシエチル、α−プロピオニルオキシエチル、α
−ｎ−ブチリルオキシエチル基のようなα位が水
酸基若しくは低級脂肪族アシルオキシ基で置換さ
れたエチル基でありR2がメチル基またはエチル
基であり、R3が３−アゼチジニル、３−ピロリ
ジニル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、５−
（１，３−オキサゾリジニル）５−（１，３−チア
ゾリジニル）、２−モルホリニル、２−（チオモル
ホリニル）基またはこれら環状アミン残基の窒素
原子が （式中、R6およびR7は同一または異なつて水
素原子またはメチル基を示す。）で置換されたイ
ミドイル誘導体であり、R4が水素原子またはピ
バロイルオキシメチル基であり、Ｘがメチレン基
またはチオ基である化合物をあげることができ
る。 前記一般式(1)における特に好適な化合物として
は、R1が水素原子または１−ヒドロキシエチル
基であり、R2がメチル基であり、R3が３−アゼ
チジニル、３−ピロリジニル、３−ピペリジル、
４−ピペリジル、５−（１，３−オキサゾリジニ
ル）、５−（１，３−チアゾリジニル）、２−モル
ホリニル、２−チオモルホリニル基またはこれら
の環状アミン残基の窒素原子がホルムイミドイル
基若しくはアセトイミドイル基で置換された基で
あり、R4が水素原子またはピバロイルオキシメ
チル基であり、Ｘがメチレン基またはチオ基であ
る化合物をあげることができる。 本発明に係る前記一般式(1)を有する化合物は新
規化合物であり、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌等の感染症の治療に対して極めて顕著な効果を
有する広範囲抗生物質である。 チエナマイシンはグラム陽性菌に対して強力な
抗菌活性を示すだけでなく、緑膿菌を含む広範囲
のグラム陰性菌に対して強い活性を示す抗生物質
である。近年、チエナマイシンおよびその誘導体
の合成法がメルク社において確立され、新規化合
物の合成が可能となり、以後多数のチエナマイシ
ン誘導体が合成されている（特開昭55−27169
号；特開昭56−5478号等）。また一方において、
チエナマイシンの類緑化合物としてチエナマイシ
ンの１位メチレン基を硫黄原子で置換したペネム
化合物の合成に関する報告も多くなつている。し
かしながらいずれの場合にも抗菌力においてチエ
ナマイシンを凌駕する化合物は、文献上殆ど知ら
れていない。 本発明者らは、長年に亘つてペネムおよびチエ
ナマイシン関連化合物の合成に関して研究を重ね
た結果、カルバペネムあるいはペネム骨格の２位
に低級アルキルチオ基を有する場合、そのアルキ
ル基のα位に、酸素原子、または硫黄原子を環内
に含んでもよい環状脂肪族アミン置換分を導入す
ることにより、強力な抗菌活性を発現することを
見い出した。更に本発明による化合物のあるもの
は従来最も強力な抗菌剤と云われているチエナマ
イシンよりもさらに強力な抗菌作用を有すること
を明らかにすることができた。 なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がチエナマイシンと同一配位
すなわちＲ配位を有する化合物を選択することが
できる。 また、前記一般式(1)において、R4が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の
塩、リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸
の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアン
モニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあ
げることができるが、好適にはナトリウム塩およ
びカリウム塩である。 本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペネ
ムあるいはチエナマイシン類似化合物であり、そ
の２位に、酸素原子または硫黄原子を含む環状脂
肪族アミンで置換された低級アルキルチオ基を有
する新規な化合物の一群であり、これらの化合物
は優れた抗菌活性を表わし医薬として有用な化合
物であるか、あるいはそれらの活性を表わす化合
物の重要合成中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物のうち、すぐれた抗菌活性を有する化合物
としては例えば以下に記載するカルボン酸化合物
およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピ
バロイルオキシメチルエステルをあげることがで
きる。 以下に上記式中のＸがメチレン基およびチオ基
の化合物について、
【式】部分を表わすこ
とによつて具体的化合物を例示する。
本例示化合物において上述したように立体異性
体が存在するがそれらの異性体のうちで好適なも
のとしては、（5R，6S）配位あるいは（5R，6R）
配位を有する化合物ならびに６位置換基である１
−ヒドロキシエチル基に関してはＲ配位を有する
化合物、さらに２位置換基のα位炭素が不斉炭素
の場合はそれがＲ配位である化合物をあげること
ができる。 本発明による新規化合物(1)のうちＸがメチレン
基である化合物（1a）は、以下に示す方法によ
つて製造することができる。 上記式中、R1，R2，R3およびR4は前述したも
のと同意義を示し、R8はR11Ａ−基（式中、R11
は水酸基、アシルオキシ基またはトリアルキルシ
リルオキシ基を示し、Ａはエチリデン基を示す。）
を表わし、R10はカルボキシル基の保護基を表わ
し、R12はアルカンスルホニル基、アリールスル
ホニル基、ジアルキルホスホリル基またはジアリ
ールホスホリル基を表わし、R9は酸素原子また
は硫黄原子を環内に含んでもよい４員環乃至６員
環を形成する環状脂肪族アミン残基で、その中の
窒素原子は保護基を有するものを表わす。 本合成法は一般式(2)を有する化合物に塩基存在
下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジ
アリールホスホリルハライドを反応させて一般式
(3)を有する化合物を製造し、得られた化合物(3)を
単離することなく塩基存在下一般式(4)を有するメ
ルカプタンを反応させて一般式(5)を有する化合物
を製造し、次いで所望に応じて得られた化合物を
カルボキシル基の保護基R10の除去反応ならびに
R8およびR9に含まれるそれぞれ対応する保護基
を除去して水酸基および環状アミノ基を復元する
反応に付し、さらに得られた化合物の２位におけ
る環状アミノ基部分を式
体が存在するがそれらの異性体のうちで好適なも
のとしては、（5R，6S）配位あるいは（5R，6R）
配位を有する化合物ならびに６位置換基である１
−ヒドロキシエチル基に関してはＲ配位を有する
化合物、さらに２位置換基のα位炭素が不斉炭素
の場合はそれがＲ配位である化合物をあげること
ができる。 本発明による新規化合物(1)のうちＸがメチレン
基である化合物（1a）は、以下に示す方法によ
つて製造することができる。 上記式中、R1，R2，R3およびR4は前述したも
のと同意義を示し、R8はR11Ａ−基（式中、R11
は水酸基、アシルオキシ基またはトリアルキルシ
リルオキシ基を示し、Ａはエチリデン基を示す。）
を表わし、R10はカルボキシル基の保護基を表わ
し、R12はアルカンスルホニル基、アリールスル
ホニル基、ジアルキルホスホリル基またはジアリ
ールホスホリル基を表わし、R9は酸素原子また
は硫黄原子を環内に含んでもよい４員環乃至６員
環を形成する環状脂肪族アミン残基で、その中の
窒素原子は保護基を有するものを表わす。 本合成法は一般式(2)を有する化合物に塩基存在
下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジ
アリールホスホリルハライドを反応させて一般式
(3)を有する化合物を製造し、得られた化合物(3)を
単離することなく塩基存在下一般式(4)を有するメ
ルカプタンを反応させて一般式(5)を有する化合物
を製造し、次いで所望に応じて得られた化合物を
カルボキシル基の保護基R10の除去反応ならびに
R8およびR9に含まれるそれぞれ対応する保護基
を除去して水酸基および環状アミノ基を復元する
反応に付し、さらに得られた化合物の２位におけ
る環状アミノ基部分を式
【式】基（式
中、R6およびR7は前述したものと同意義を示
す。）に変換する反応に適宜組合せて付して、一
般式(1)を有する本発明の目的化合物のうち、Ｘが
メチレン基である化合物（1a）を製造する反応
である。 本発明の方法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物を無水アルカンスルホン酸、無
水アリールスルホン酸、ジアルキルホスホリルハ
ライドまたはジアリールホスホリルハライドと反
応させて前記一般式(3)を有する化合物を製造し、
次いで得られた化合物(3)に前記一般式(4)を有する
メルカプタン化合物を反応させて、一般式(5)を有
する化合物を製造する反応は、不活性溶剤中塩基
共存下で好適に行なわれる。前記化合物(2)から前
記化合物(3)を得る反応において使用される無水ア
ルカンスルホン酸としては例えば無水メタンスル
ホン酸、無水エタンスルホン酸などを、無水アリ
ールスルホン酸としては例えば無水ベンゼンスル
ホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸などを、ジ
アルキルホスホリルハライドとしては例えばジメ
チルホスホリルクロライド、ジエチルホスホリル
クロライドなどを、ジアリールホスホリルハライ
ドとしては例えばジフエニルホスホリルクロライ
ド、ジフエニルホスホリルブロマイドなどをあげ
ることができるが、これらの試剤のうちでは特に
無水トルエンスルホン酸またはジフエニルホスホ
リルクロライドが好適である。使用される溶剤と
しては本反応に関与しなければ特に限定はなく、
例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類またはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類があげられる。また使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラク
タム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
のような有機塩基があげられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行なうのが望ましく、通
常は−20℃乃至40℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、反応試薬の種類によつて異なるが
10分間乃至５時間である。 かくして得られた前記化合物(3)は単離すること
なく反応混合液を塩基存在下前記一般式(4)を有す
るメルカプタンと処理することができる。本工程
において使用される塩基としてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩
基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような
無機塩基があげられる。 反応温度には特に限定はないが、通常は−20℃
乃至室温で行なわれる。反応時間30分間乃至８時
間である。 反応終了後、本反応の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
液または反応混合物の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
殿またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。 次いで、得られた化合物(5)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R10の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(5)
を有する化合物のうちの置換基R10がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛−酢酸が好適
であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリ
ル基である場合には水素およびパラジウム−炭素
のような接触還元触媒または硫化ナトリウム若し
くは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が
好適である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使
用される溶剤としては本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近
であり、反応時間は原料化合物および還元剤の種
類によつて異なるが、通常は５分間乃至12時間で
ある。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また、化合物(5)において置換基R8がアシルオ
キシ基、アラルキルオキシカルボニルオキシ基ま
たはトリアルキルシリルオキシ基を有する時ある
いは置換基R9に含まれる窒素原子がアラルキル
基、アラルキルオキシカルボニル基またはアシル
基のような保護基を有する時には所望に応じて、
以下に記載するように常法に従つてそれぞれの保
護基を除去して対応する水酸基である化合物に変
換し、さらにこのようにして得られた化合物を上
述したカルボキシル基の保護基R10の除去反応に
付することができる。すなわち、前記一般式(5)を
有する化合物から、一般式（1a）を有する化合
物の置換基R1が水酸基を有する化合物を製造す
る反応は、一般式(5)を有する化合物のうちのR8
がアシルオキシ基、アラルキルオキシカルボニル
オキシ基あるいはトリアルキルシリルオキシ基を
有する化合物より水酸基のアシル、アラルキルオ
キシカルボニルあるいはトリアルキルシリル保護
基を除去することによつて達成される。R8がア
セトキシのような低級脂肪族アシルオキシ基を有
する場合には、反応は相当する化合物(5)を水性溶
剤の存在下で塩基で処理することにより実施する
ことができる。使用される溶剤としては通常の加
水分解反応に使用される溶剤であれば特に限定は
ないが、水あるいは水とメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールのようなアルコール類若し
くはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類などの有機溶剤と混合溶剤が好適であ
る。また、使用される塩基としては化合物の他の
部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
を用いて行なわれる。反応温度は特に限定はない
が、副反応を抑制するために０℃乃至室温付近が
好適である。反応に要する時間は原料化合物の種
類および反応温度などによつて異なるが、通常は
１時間乃至６時間である。 さらに上記の置換基R8がベンジルオキシカル
ボニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシのようなアラルキルオキシカル
ボニルオキシ基を有する場合には、反応は相当す
る化合物(5)を還元剤と接触させることによつて実
施することができる。本反応に使用される還元剤
の種類および反応条件は前述したカルボキシル基
の保護基R10であるアラルキル基を除去する場合
と同様であり、従つてカルボキシル基の保護基
R10も同時に除去することができる。なお、本還
元反応によつて、前記一般式(5)を有する化合物の
うちの置換基R9が環状アミノ基の保護基である
ベンジルオキシカルボニル若しくはｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキ
シカルボニル基あるいはジフエニルメチルのよう
なアラルキル基を有する化合物よりこれらの保護
基を除去して相当するアミノ化合物に変換するこ
とができる。 また、上記の置換基R8がtert−ブチルジメチル
シリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオ
キシ基を有する場合には、反応は相当する化合物
(5)をフツ化テトラブチルアンモニウムで処理する
ことにより実施することができる。使用される溶
剤としては特に限定はないが、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において10時間乃至18時間処
理することによつて好適に行なわれる。 また、前記一般式(5)を有する化合物のうちの置
換基R9が環状アミノ基の保護基であるトリフル
オロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよう
なハロゲノアセチル基を有する場合には、その除
去反応は相当する化合物(5)を水性溶剤の存在下で
塩基で処理することにより実施することができ
る。本反応に使用される塩基の種類および反応条
件は前述した置換基R8における水酸基の低級脂
肪族アシル保護基を除去する場合と同様である。 前記一般式（1a）を有する化合物のうち、置
換基R3が
す。）に変換する反応に適宜組合せて付して、一
般式(1)を有する本発明の目的化合物のうち、Ｘが
メチレン基である化合物（1a）を製造する反応
である。 本発明の方法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物を無水アルカンスルホン酸、無
水アリールスルホン酸、ジアルキルホスホリルハ
ライドまたはジアリールホスホリルハライドと反
応させて前記一般式(3)を有する化合物を製造し、
次いで得られた化合物(3)に前記一般式(4)を有する
メルカプタン化合物を反応させて、一般式(5)を有
する化合物を製造する反応は、不活性溶剤中塩基
共存下で好適に行なわれる。前記化合物(2)から前
記化合物(3)を得る反応において使用される無水ア
ルカンスルホン酸としては例えば無水メタンスル
ホン酸、無水エタンスルホン酸などを、無水アリ
ールスルホン酸としては例えば無水ベンゼンスル
ホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸などを、ジ
アルキルホスホリルハライドとしては例えばジメ
チルホスホリルクロライド、ジエチルホスホリル
クロライドなどを、ジアリールホスホリルハライ
ドとしては例えばジフエニルホスホリルクロライ
ド、ジフエニルホスホリルブロマイドなどをあげ
ることができるが、これらの試剤のうちでは特に
無水トルエンスルホン酸またはジフエニルホスホ
リルクロライドが好適である。使用される溶剤と
しては本反応に関与しなければ特に限定はなく、
例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類またはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類があげられる。また使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラク
タム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
のような有機塩基があげられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行なうのが望ましく、通
常は−20℃乃至40℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、反応試薬の種類によつて異なるが
10分間乃至５時間である。 かくして得られた前記化合物(3)は単離すること
なく反応混合液を塩基存在下前記一般式(4)を有す
るメルカプタンと処理することができる。本工程
において使用される塩基としてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩
基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような
無機塩基があげられる。 反応温度には特に限定はないが、通常は−20℃
乃至室温で行なわれる。反応時間30分間乃至８時
間である。 反応終了後、本反応の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
液または反応混合物の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
殿またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。 次いで、得られた化合物(5)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R10の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(5)
を有する化合物のうちの置換基R10がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛−酢酸が好適
であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリ
ル基である場合には水素およびパラジウム−炭素
のような接触還元触媒または硫化ナトリウム若し
くは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が
好適である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使
用される溶剤としては本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近
であり、反応時間は原料化合物および還元剤の種
類によつて異なるが、通常は５分間乃至12時間で
ある。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また、化合物(5)において置換基R8がアシルオ
キシ基、アラルキルオキシカルボニルオキシ基ま
たはトリアルキルシリルオキシ基を有する時ある
いは置換基R9に含まれる窒素原子がアラルキル
基、アラルキルオキシカルボニル基またはアシル
基のような保護基を有する時には所望に応じて、
以下に記載するように常法に従つてそれぞれの保
護基を除去して対応する水酸基である化合物に変
換し、さらにこのようにして得られた化合物を上
述したカルボキシル基の保護基R10の除去反応に
付することができる。すなわち、前記一般式(5)を
有する化合物から、一般式（1a）を有する化合
物の置換基R1が水酸基を有する化合物を製造す
る反応は、一般式(5)を有する化合物のうちのR8
がアシルオキシ基、アラルキルオキシカルボニル
オキシ基あるいはトリアルキルシリルオキシ基を
有する化合物より水酸基のアシル、アラルキルオ
キシカルボニルあるいはトリアルキルシリル保護
基を除去することによつて達成される。R8がア
セトキシのような低級脂肪族アシルオキシ基を有
する場合には、反応は相当する化合物(5)を水性溶
剤の存在下で塩基で処理することにより実施する
ことができる。使用される溶剤としては通常の加
水分解反応に使用される溶剤であれば特に限定は
ないが、水あるいは水とメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールのようなアルコール類若し
くはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類などの有機溶剤と混合溶剤が好適であ
る。また、使用される塩基としては化合物の他の
部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
を用いて行なわれる。反応温度は特に限定はない
が、副反応を抑制するために０℃乃至室温付近が
好適である。反応に要する時間は原料化合物の種
類および反応温度などによつて異なるが、通常は
１時間乃至６時間である。 さらに上記の置換基R8がベンジルオキシカル
ボニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシのようなアラルキルオキシカル
ボニルオキシ基を有する場合には、反応は相当す
る化合物(5)を還元剤と接触させることによつて実
施することができる。本反応に使用される還元剤
の種類および反応条件は前述したカルボキシル基
の保護基R10であるアラルキル基を除去する場合
と同様であり、従つてカルボキシル基の保護基
R10も同時に除去することができる。なお、本還
元反応によつて、前記一般式(5)を有する化合物の
うちの置換基R9が環状アミノ基の保護基である
ベンジルオキシカルボニル若しくはｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキ
シカルボニル基あるいはジフエニルメチルのよう
なアラルキル基を有する化合物よりこれらの保護
基を除去して相当するアミノ化合物に変換するこ
とができる。 また、上記の置換基R8がtert−ブチルジメチル
シリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオ
キシ基を有する場合には、反応は相当する化合物
(5)をフツ化テトラブチルアンモニウムで処理する
ことにより実施することができる。使用される溶
剤としては特に限定はないが、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において10時間乃至18時間処
理することによつて好適に行なわれる。 また、前記一般式(5)を有する化合物のうちの置
換基R9が環状アミノ基の保護基であるトリフル
オロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよう
なハロゲノアセチル基を有する場合には、その除
去反応は相当する化合物(5)を水性溶剤の存在下で
塩基で処理することにより実施することができ
る。本反応に使用される塩基の種類および反応条
件は前述した置換基R8における水酸基の低級脂
肪族アシル保護基を除去する場合と同様である。 前記一般式（1a）を有する化合物のうち、置
換基R3が
【式】基（式中、R6および
R7は前述したものと同意義を示す。）を有する化
合物を製造する反応は前述した反応によつて得ら
れる一般式（1a）を有する化合物（R3が環状脂
肪族アミン残基であり、NH基を有するもの）
を一般式 （式中、R6およびR7は前述したものと同意義
を示し、R13は例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピルのような低級アルキル基を示
す。）を有するイミドエステルと接触させること
によつて達成される。反応に使用される溶剤とし
ては特に限定はないが、PH８付近に保たれたリン
酸緩衝液の使用が好適である。反応温度は０℃乃
至室温付近の比較的低温が望ましく、反応時間は
通常10分間乃至２時間である。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイー、カ
ラムクロマトグラフイーなどによつてさらに精製
することができる。 本発明による新規化合物(1)のうちＸがチオ基で
ある化合物（1b）は、以下に示す方法によつて
製造することができる。 上記式中、R1，R2，R3，R4，R9およびR10は
前述したものと同意義を示し、R8′はR11Ａ−基
（式中、R11は水酸基、アシルオキシ基またはト
リアルキルシリルオキシ基を示し、Ａはエチリデ
ン基を示す。）を表わし、Ｑはアセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ベンゾイルオキシのようなアシ
ルオキシ基、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ルのようなアルカンスルホニル基またはベンゼン
スルホニル、ｐ−トルエンスルホニルのようなア
リールスルホニル基を示し、Ｍはナトリウム、カ
リウムのようなアルカリ金属原子を示し、Ｙは塩
素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示し、
Ｚ○＋ はトリ−ｎ−ブチルホスホニオのようなトリ
低級アルキルホスホニオ基若しくはトリフエニル
ホスホニオのようなトリアリールホスホニオなど
の三置換ホスホニオ基またはリチウム若しくはナ
トリウムイオンを伴なつたジエチルホスホノ基の
ような陽イオンを伴なつたジエステル化ホスホノ
基を示す。 第１工程は一般式(9)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(7)を有する化合物を一般式(8)を有
するトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩と反応
させる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、原料とし
て用いられる前記一般式(8)を有するトリチオ炭酸
エステルアルカリ金属塩は、常法に従つて前記一
般式 （式中、R2およびR9は前述したものと同意義
を示す。）を有するメルカプタン化合物、二硫化
炭素および水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物若しくはナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエト
キシドなどのアルカリ金属アルコキシドを用いて
生成させることができる。 反応は前記一般式(7)を有する化合物を溶剤の存
在下で１乃至1.5モル量の上記のようにして得ら
れる前記一般式(8)を有する化合物と接触させるこ
とによつて達成される。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、例えば水、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノールのようなアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なジアルキル脂肪酸アミド類並びにこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度は
特に限定はないが、通常−20°乃至50℃で好適に
行なわれる。反応に要する時間は主に原料化合物
の種類、反応温度などによつて異なるが、約10分
間乃至２時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(9)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
てさらに精製することができる。 第２工程は一般式(10)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(9)を有する化合物に一般式(10)を有
するグリオキシル酸エステル誘導体を付加反応さ
せる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(9)を有する化合物を溶剤の存在下で前記
一般式(10)を有する化合物と接触させることによつ
て達成される。反応に使用される溶剤としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなジアルキル脂肪酸アミド類なら
びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。
本付加反応は塩基の存在下で促進されることがあ
るが、その目的のために使用される塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジンのような有機塩基あるいは
ケイ酸ナトリウムアルミニウム分子ふるいなどを
あげることができる。反応温度は特に限定はな
く、通常は室温乃至100℃付近であるが、上記の
塩基を使用する場合は室温付近で、使用しない場
合には溶剤の還流温度付近に加熱して行なうのが
好適であり、必要ならば窒素のような不活性ガス
のふん囲気中で行なうことができる。反応に要す
る時間は主に原料化合物の種類、反応温度などに
よつて異なるが、約１時間乃至20時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(11)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば不溶物を別して後、水洗、乾燥
し溶剤および過剰の試薬を留去することによつて
得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。 第３工程は一般式(12)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(11)を有する化合物をハロゲン化す
る工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(11)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩化チオニル、臭化チオニルのような
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リンのようなオ
キシハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンの
ようなハロゲン化リンまたはオキザリルクロリド
のようなオキザリルハライドが好適なものとして
あげることができる。本反応は塩基の存在下で好
適に実施されるが、その目的のために使用される
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジンまたはルチジンのような
有機塩基が好適である。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類が好適である。反応温度は特に限
定はないが、副反応を抑えるために比較的低温が
望ましく、−15℃乃至室温付近で行なうのが好適
であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふ
ん囲気中で行なうことができる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度などによつ
て異なるが、約10分間乃至30分間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(12)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶剤および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができるが、通常は反応液をその
まゝで生成物を単離することなしに次の第４工程
の反応に使用される。 なお、このようにして得られる目的化合物(12)に
おいて、置換基Ｙで表わされるハロゲン原子を公
知の方法によつて他のハロゲン原子に変換するこ
とができる。例えば相当する塩素化合物をエーテ
ルのような有機溶剤中で臭化リチウム、ヨウ化カ
リウムのような無機の臭化物塩またはヨウ化物塩
で処理することによつて、臭素化合物またはヨウ
素化合物にすることができる。 第４工程は一般式〓を有する化合物を製造する
工程で、一般式(12)を有する化合物をリン−イリド
化合物に変換する工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(12)を有する化合物を溶剤の存在下でホス
フイン化合物若しくは亜リン酸エステル化合物お
よび塩基と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるホスフイン化合物としては、ト
リ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級アル
キルホスフインまたはトリフエニルホスフインの
ようなトリアリールホスフインなどがあげられ、
亜リン酸エステル化合物としては、亜リン酸トリ
エチルエステルのような亜リン酸トリ低級アルキ
ルエステルまたは亜リン酸ジメチルエステルナト
リウム塩のような亜リン酸ジ低級アルキルエステ
ルアルカリ金属塩などを好適な試薬としてあげる
ことができる。使用される塩基としては、ホスフ
イン化合物を用いる場合にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６
−ルチジンのような有機塩基が好適であり、亜リ
ン酸エステル化合物を用いる場合には水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化物あるいはｎ
−ブチルリチウムのような低級アルキルリチウム
化合物が好適である。反応に使用される溶剤とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないが、例えばヘキサン、シクロヘキサンのよう
な脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
のような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル脂
肪酸アミド類が好適である。反応温度は特に限定
はないが、通常30℃乃至100℃で行なうのが好適
であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふ
ん囲気中で行なうことができる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度などによつ
て異なるが、約１時間乃至50時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(13)は常法に
従つて反応混合物から採取される。例えば反応混
合物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶
剤および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗
浄し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤
を留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 第５工程は一般式(14)を有するペネム−３−カ
ルボン酸誘導体を製造する工程で、一般式(13)を
有する化合物を加熱、閉環反応させる工程であ
る。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(13)を有する化合物を溶剤の存在下また
は不存在下で加熱することによつて達成される。
反応に使用される溶剤としては特に限定はない
が、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が
好適である。加熱反応温度には特に限定はない
が、通常は100℃乃至200℃で行なうのが好適であ
り、必要ならば溶剤の存在下においては窒素、ア
ルゴンのような不活性ガスのふん囲気中で、また
溶剤の不存在下においては減圧下の反応容器中で
行なうことができる。反応に要する時間は主に原
料化合物の種類、反応温度などによつて異なる
が、約５時間乃至15時間である。反応中、生成物
の分解を抑えるため少量のハイドロキノンを存在
させることが望ましい。 反応終了後、本工程の目的化合物(14)は常法に
従つて反応混合物から採取される。例えば反応混
合物より減圧下で溶剤を留去した後、残留物に酢
酸エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を
別し、液より溶剤を留去することによつて得る
ことができる。 このようにして得られた化合物(14)は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
てさらに精製することができる。 第６工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有する化合物のうちのペネム−３−カルボン酸
誘導体（1b）を製造する工程で、所望に応じて
一般式(14)を有する化合物をカルボキシル基の保
護基R10の除去反応ならびにR8′およびR9に含ま
れるそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基お
よび環状アミノ基を復元する反応に付し、さらに
得られた化合物の２位における環状アミノ基部分
を式
合物を製造する反応は前述した反応によつて得ら
れる一般式（1a）を有する化合物（R3が環状脂
肪族アミン残基であり、NH基を有するもの）
を一般式 （式中、R6およびR7は前述したものと同意義
を示し、R13は例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピルのような低級アルキル基を示
す。）を有するイミドエステルと接触させること
によつて達成される。反応に使用される溶剤とし
ては特に限定はないが、PH８付近に保たれたリン
酸緩衝液の使用が好適である。反応温度は０℃乃
至室温付近の比較的低温が望ましく、反応時間は
通常10分間乃至２時間である。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイー、カ
ラムクロマトグラフイーなどによつてさらに精製
することができる。 本発明による新規化合物(1)のうちＸがチオ基で
ある化合物（1b）は、以下に示す方法によつて
製造することができる。 上記式中、R1，R2，R3，R4，R9およびR10は
前述したものと同意義を示し、R8′はR11Ａ−基
（式中、R11は水酸基、アシルオキシ基またはト
リアルキルシリルオキシ基を示し、Ａはエチリデ
ン基を示す。）を表わし、Ｑはアセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ベンゾイルオキシのようなアシ
ルオキシ基、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ルのようなアルカンスルホニル基またはベンゼン
スルホニル、ｐ−トルエンスルホニルのようなア
リールスルホニル基を示し、Ｍはナトリウム、カ
リウムのようなアルカリ金属原子を示し、Ｙは塩
素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示し、
Ｚ○＋ はトリ−ｎ−ブチルホスホニオのようなトリ
低級アルキルホスホニオ基若しくはトリフエニル
ホスホニオのようなトリアリールホスホニオなど
の三置換ホスホニオ基またはリチウム若しくはナ
トリウムイオンを伴なつたジエチルホスホノ基の
ような陽イオンを伴なつたジエステル化ホスホノ
基を示す。 第１工程は一般式(9)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(7)を有する化合物を一般式(8)を有
するトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩と反応
させる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、原料とし
て用いられる前記一般式(8)を有するトリチオ炭酸
エステルアルカリ金属塩は、常法に従つて前記一
般式 （式中、R2およびR9は前述したものと同意義
を示す。）を有するメルカプタン化合物、二硫化
炭素および水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物若しくはナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエト
キシドなどのアルカリ金属アルコキシドを用いて
生成させることができる。 反応は前記一般式(7)を有する化合物を溶剤の存
在下で１乃至1.5モル量の上記のようにして得ら
れる前記一般式(8)を有する化合物と接触させるこ
とによつて達成される。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、例えば水、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノールのようなアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なジアルキル脂肪酸アミド類並びにこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度は
特に限定はないが、通常−20°乃至50℃で好適に
行なわれる。反応に要する時間は主に原料化合物
の種類、反応温度などによつて異なるが、約10分
間乃至２時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(9)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
てさらに精製することができる。 第２工程は一般式(10)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(9)を有する化合物に一般式(10)を有
するグリオキシル酸エステル誘導体を付加反応さ
せる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(9)を有する化合物を溶剤の存在下で前記
一般式(10)を有する化合物と接触させることによつ
て達成される。反応に使用される溶剤としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなジアルキル脂肪酸アミド類なら
びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。
本付加反応は塩基の存在下で促進されることがあ
るが、その目的のために使用される塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジンのような有機塩基あるいは
ケイ酸ナトリウムアルミニウム分子ふるいなどを
あげることができる。反応温度は特に限定はな
く、通常は室温乃至100℃付近であるが、上記の
塩基を使用する場合は室温付近で、使用しない場
合には溶剤の還流温度付近に加熱して行なうのが
好適であり、必要ならば窒素のような不活性ガス
のふん囲気中で行なうことができる。反応に要す
る時間は主に原料化合物の種類、反応温度などに
よつて異なるが、約１時間乃至20時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(11)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば不溶物を別して後、水洗、乾燥
し溶剤および過剰の試薬を留去することによつて
得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。 第３工程は一般式(12)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(11)を有する化合物をハロゲン化す
る工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(11)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩化チオニル、臭化チオニルのような
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リンのようなオ
キシハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンの
ようなハロゲン化リンまたはオキザリルクロリド
のようなオキザリルハライドが好適なものとして
あげることができる。本反応は塩基の存在下で好
適に実施されるが、その目的のために使用される
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジンまたはルチジンのような
有機塩基が好適である。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類が好適である。反応温度は特に限
定はないが、副反応を抑えるために比較的低温が
望ましく、−15℃乃至室温付近で行なうのが好適
であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふ
ん囲気中で行なうことができる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度などによつ
て異なるが、約10分間乃至30分間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(12)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶剤および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができるが、通常は反応液をその
まゝで生成物を単離することなしに次の第４工程
の反応に使用される。 なお、このようにして得られる目的化合物(12)に
おいて、置換基Ｙで表わされるハロゲン原子を公
知の方法によつて他のハロゲン原子に変換するこ
とができる。例えば相当する塩素化合物をエーテ
ルのような有機溶剤中で臭化リチウム、ヨウ化カ
リウムのような無機の臭化物塩またはヨウ化物塩
で処理することによつて、臭素化合物またはヨウ
素化合物にすることができる。 第４工程は一般式〓を有する化合物を製造する
工程で、一般式(12)を有する化合物をリン−イリド
化合物に変換する工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(12)を有する化合物を溶剤の存在下でホス
フイン化合物若しくは亜リン酸エステル化合物お
よび塩基と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるホスフイン化合物としては、ト
リ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級アル
キルホスフインまたはトリフエニルホスフインの
ようなトリアリールホスフインなどがあげられ、
亜リン酸エステル化合物としては、亜リン酸トリ
エチルエステルのような亜リン酸トリ低級アルキ
ルエステルまたは亜リン酸ジメチルエステルナト
リウム塩のような亜リン酸ジ低級アルキルエステ
ルアルカリ金属塩などを好適な試薬としてあげる
ことができる。使用される塩基としては、ホスフ
イン化合物を用いる場合にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６
−ルチジンのような有機塩基が好適であり、亜リ
ン酸エステル化合物を用いる場合には水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化物あるいはｎ
−ブチルリチウムのような低級アルキルリチウム
化合物が好適である。反応に使用される溶剤とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないが、例えばヘキサン、シクロヘキサンのよう
な脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
のような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル脂
肪酸アミド類が好適である。反応温度は特に限定
はないが、通常30℃乃至100℃で行なうのが好適
であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふ
ん囲気中で行なうことができる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度などによつ
て異なるが、約１時間乃至50時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(13)は常法に
従つて反応混合物から採取される。例えば反応混
合物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶
剤および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗
浄し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤
を留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 第５工程は一般式(14)を有するペネム−３−カ
ルボン酸誘導体を製造する工程で、一般式(13)を
有する化合物を加熱、閉環反応させる工程であ
る。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(13)を有する化合物を溶剤の存在下また
は不存在下で加熱することによつて達成される。
反応に使用される溶剤としては特に限定はない
が、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が
好適である。加熱反応温度には特に限定はない
が、通常は100℃乃至200℃で行なうのが好適であ
り、必要ならば溶剤の存在下においては窒素、ア
ルゴンのような不活性ガスのふん囲気中で、また
溶剤の不存在下においては減圧下の反応容器中で
行なうことができる。反応に要する時間は主に原
料化合物の種類、反応温度などによつて異なる
が、約５時間乃至15時間である。反応中、生成物
の分解を抑えるため少量のハイドロキノンを存在
させることが望ましい。 反応終了後、本工程の目的化合物(14)は常法に
従つて反応混合物から採取される。例えば反応混
合物より減圧下で溶剤を留去した後、残留物に酢
酸エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を
別し、液より溶剤を留去することによつて得る
ことができる。 このようにして得られた化合物(14)は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
てさらに精製することができる。 第６工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有する化合物のうちのペネム−３−カルボン酸
誘導体（1b）を製造する工程で、所望に応じて
一般式(14)を有する化合物をカルボキシル基の保
護基R10の除去反応ならびにR8′およびR9に含ま
れるそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基お
よび環状アミノ基を復元する反応に付し、さらに
得られた化合物の２位における環状アミノ基部分
を式
【式】基（式中、R6およびR7は前
述したものと同意義を示す。）に変換する反応を
適宜組合せて実施する工程からなつている。 本工程は前記カルバペネム誘導体（1a）の製
造方法における、化合物(5)から化合物（1a）を
得る工程と同様にして実施することができる。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。 本発明の化合物(1)を製造する際、使用されるメ
ルカプト化合物(4)のうち新規化合物は例えば以下
の方法で製造される。 化合物(4)において、R9が式 （式中、R14はアラルキルオキシカルボニル基
を示し、ｍは２乃至３の整数を示す。）である化
合物（4a）は以下に示す方法に従つて製造する
ことができる。 上記式中、R2，R14，Ｍおよびｍは前述したも
のと同意義を示し、R15はアルカンスルホニル基
またはアリールスルホニル基を示し、R16はアシ
ル基を示し、ｎは３乃至４の整数を示す。 第１工程は一般式(17)を有する化合物を製造す
る工程で、ジイソプロピルリチウムアミド、ジシ
クロヘキシルリチウムアミドのような塩基と化合
物(15)を処理した後に、一般式(16)を有するアル
デヒド誘導体と反応させることによつて達成され
る。本工程で得られる化合物(17)はジアステレオ
マーの混合物で得られるが、カラムクロマトグラ
フイーによつて２種のものに分離できる。 第２工程は一般式(18)を有する化合物を製造す
る工程で、化合物(17)を水素化リチウムアルミニ
ウムのような還元剤と反応させることにより行わ
れる。 第３工程は、化合物(18)におけるアミノ基の保
護基をベンジル基からアラルキルオキシカルボニ
ル基に変換する行程で、化合物(18)の水酸基をア
セチルのようなアシル基で保護した後、得られた
化合物をアラルキルオキシカルボニルハライドと
反応させ、最後に通常のエステル交換条件下で、
アシル基を除去することによつて達成される。 第４工程は一般式(20)を有する化合物を製造す
る工程で、化合物(21)を常法に従つて、アルカン
スルホニルハライドまたはアリールスルホニルハ
ライドと反応させることによつて達成される。 第５工程は一般式（22）を有する化合物を製造
する工程で、化合物(14)を一般式（21）を有する
化合物と反応させることによつて達成される。 第６工程は一般式（4a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（22）を通常のエステル交
換反応条件下で反応させ、アシル基を除去するこ
とによつて達成される。 化合物(4)において、R2がメチル基であり、R9
が式
適宜組合せて実施する工程からなつている。 本工程は前記カルバペネム誘導体（1a）の製
造方法における、化合物(5)から化合物（1a）を
得る工程と同様にして実施することができる。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。 本発明の化合物(1)を製造する際、使用されるメ
ルカプト化合物(4)のうち新規化合物は例えば以下
の方法で製造される。 化合物(4)において、R9が式 （式中、R14はアラルキルオキシカルボニル基
を示し、ｍは２乃至３の整数を示す。）である化
合物（4a）は以下に示す方法に従つて製造する
ことができる。 上記式中、R2，R14，Ｍおよびｍは前述したも
のと同意義を示し、R15はアルカンスルホニル基
またはアリールスルホニル基を示し、R16はアシ
ル基を示し、ｎは３乃至４の整数を示す。 第１工程は一般式(17)を有する化合物を製造す
る工程で、ジイソプロピルリチウムアミド、ジシ
クロヘキシルリチウムアミドのような塩基と化合
物(15)を処理した後に、一般式(16)を有するアル
デヒド誘導体と反応させることによつて達成され
る。本工程で得られる化合物(17)はジアステレオ
マーの混合物で得られるが、カラムクロマトグラ
フイーによつて２種のものに分離できる。 第２工程は一般式(18)を有する化合物を製造す
る工程で、化合物(17)を水素化リチウムアルミニ
ウムのような還元剤と反応させることにより行わ
れる。 第３工程は、化合物(18)におけるアミノ基の保
護基をベンジル基からアラルキルオキシカルボニ
ル基に変換する行程で、化合物(18)の水酸基をア
セチルのようなアシル基で保護した後、得られた
化合物をアラルキルオキシカルボニルハライドと
反応させ、最後に通常のエステル交換条件下で、
アシル基を除去することによつて達成される。 第４工程は一般式(20)を有する化合物を製造す
る工程で、化合物(21)を常法に従つて、アルカン
スルホニルハライドまたはアリールスルホニルハ
ライドと反応させることによつて達成される。 第５工程は一般式（22）を有する化合物を製造
する工程で、化合物(14)を一般式（21）を有する
化合物と反応させることによつて達成される。 第６工程は一般式（4a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（22）を通常のエステル交
換反応条件下で反応させ、アシル基を除去するこ
とによつて達成される。 化合物(4)において、R2がメチル基であり、R9
が式
【式】基
（式中、R14およびｍは前述したものと同意義
を示し、Ｂは酸素原子または硫黄原子を示す。）
である化合物（4b）は以下に示す方法に従つて
製造することができる。 上記式中、R14，R15，R16，ＢおよびＹは前述
したものと同意義を示し、R17はテトラヒドロピ
ラニル基を示す。 第１工程は一般式（24a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（23a；Ｄ−スレオニン）
を硫酸のような酸の存在下、亜硝酸ナトリウムの
ような亜硝酸塩および臭化ナトリウム、沃化ナト
リウム、塩化カリウム、臭化カリウム、沃化カリ
ウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物と反応さ
せることによつて達成される。 第２工程は化合物（24a）の水酸基を保護する
工程で、通常の方法に従つて、化合物（24a）を
ジヒドロピランと反応させることによつて達成さ
れる。 第３工程は一般式（26a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（25a）をトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチル、ブロム炭酸イソブチルのよ
うなハロゲノ炭酸低級アルキルと反応させ、混合
酸無水物誘導体を製造し、次いで得られた化合物
をホウ素化水素ナトリウムのような還元剤と反応
させることによつて達成される。 第４工程は一般式（27a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（26a）を水素化ナトリウ
ムのような塩基と処理することによつて達成され
る。 第５工程は一般式（29a）を有する化合物を製
造する工程で、一般式（28）を有する化合物と加
熱することにより達成される。 第６工程、第７工程および第８工程は化合物
（29a）に含まれる
を示し、Ｂは酸素原子または硫黄原子を示す。）
である化合物（4b）は以下に示す方法に従つて
製造することができる。 上記式中、R14，R15，R16，ＢおよびＹは前述
したものと同意義を示し、R17はテトラヒドロピ
ラニル基を示す。 第１工程は一般式（24a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（23a；Ｄ−スレオニン）
を硫酸のような酸の存在下、亜硝酸ナトリウムの
ような亜硝酸塩および臭化ナトリウム、沃化ナト
リウム、塩化カリウム、臭化カリウム、沃化カリ
ウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物と反応さ
せることによつて達成される。 第２工程は化合物（24a）の水酸基を保護する
工程で、通常の方法に従つて、化合物（24a）を
ジヒドロピランと反応させることによつて達成さ
れる。 第３工程は一般式（26a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（25a）をトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチル、ブロム炭酸イソブチルのよ
うなハロゲノ炭酸低級アルキルと反応させ、混合
酸無水物誘導体を製造し、次いで得られた化合物
をホウ素化水素ナトリウムのような還元剤と反応
させることによつて達成される。 第４工程は一般式（27a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（26a）を水素化ナトリウ
ムのような塩基と処理することによつて達成され
る。 第５工程は一般式（29a）を有する化合物を製
造する工程で、一般式（28）を有する化合物と加
熱することにより達成される。 第６工程、第７工程および第８工程は化合物
（29a）に含まれる
【式】基または水酸基をア
ルカンスルホニル化若しくはアリールスルホニル
化する工程で、化合物（29a）をアルカンスルホ
ニルハライド若しくはアリールスルホニルハライ
ドと塩基の存在下反応させることによつて達成さ
れる。本三工程において、各工程の原料とほゞ同
等のアルカンスルホニルハライド若しくはアリー
ルスルホニルハライドを用いて、使用される塩基
若しくは溶剤の種類を選択することによつて、段
階的に
化する工程で、化合物（29a）をアルカンスルホ
ニルハライド若しくはアリールスルホニルハライ
ドと塩基の存在下反応させることによつて達成さ
れる。本三工程において、各工程の原料とほゞ同
等のアルカンスルホニルハライド若しくはアリー
ルスルホニルハライドを用いて、使用される塩基
若しくは溶剤の種類を選択することによつて、段
階的に
【式】基、一級の水酸基および二級の
水酸基にR15基を導入して、化合物（30a），
（31a）および（32a）を製造することができる。
すなわち、第６工程では塩基としてトリエチルア
ミンおよび溶剤としてメチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素を用い、第７
工程および第８工程では塩基と溶剤を兼ねて過剰
のピリジンを用いて、目的を達成することができ
る。 第９工程は一般式（33a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（31a）を水素化ナトリウ
ムのような塩基と処理することによつて達成され
る。 第10工程は一般式（33b）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（32a）を硫化ナトリウ
ム、硫化カリウムのようなアルカリ金属水硫化物
またはナトリウムスルフイド、カリウムスルフイ
ドのようなアルカリ金属硫化物と反応させること
によつて達成される。 以上の工程において、第１工程、第４工程およ
び第10工程の反応が立体選択的に進行するため、
Ｌ−アロスレオニン（23b）からは前記と同様の
工程により次に示す立体配位を有する化合物
（33c）および（33d）を得ることができる。
（31a）および（32a）を製造することができる。
すなわち、第６工程では塩基としてトリエチルア
ミンおよび溶剤としてメチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素を用い、第７
工程および第８工程では塩基と溶剤を兼ねて過剰
のピリジンを用いて、目的を達成することができ
る。 第９工程は一般式（33a）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（31a）を水素化ナトリウ
ムのような塩基と処理することによつて達成され
る。 第10工程は一般式（33b）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（32a）を硫化ナトリウ
ム、硫化カリウムのようなアルカリ金属水硫化物
またはナトリウムスルフイド、カリウムスルフイ
ドのようなアルカリ金属硫化物と反応させること
によつて達成される。 以上の工程において、第１工程、第４工程およ
び第10工程の反応が立体選択的に進行するため、
Ｌ−アロスレオニン（23b）からは前記と同様の
工程により次に示す立体配位を有する化合物
（33c）および（33d）を得ることができる。
【式】
【式】
【式】
上記式中、R15，R17およびｍは前述したもの
と同意義を示す。 従つて、化合物（33）において、酸素原子また
は硫黄原子が結合している不斉炭素について、望
ましい配位の化合物を選択的に得ることができ
る。 第11工程は一般式（34）を有する化合物を製造
する工程で、化合物（33）を水素化−ビス（２−
メトキシエトキシ）ナトリウムアルミニウムのよ
うな水素化金属還元試薬と処理して、環状アミン
誘導体を製造し、次いでアラルキルオキシカルボ
ニルハライドと反応させることによつて達成され
る。 第12工程は一般式（35）を有する化合物を製造
する工程で、常法に従つて、化合物（34）を酸と
処理して、水酸基の保護基を除去することによつ
て達成される。 第13工程、第14工程および第15工程はそれぞれ
前記化合物（4a）を製造する方法における第４
工程、第５工程および第６工程と同様に反応を行
うことができる。 本発明の前記一般式(1)を有するカルバペネム−
３−カルボン酸誘導体およびペネム−３−カルボ
ン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
るかあるいはそれらの抗菌作用を示す化合物の重
要合成中間体である。そのうちの抗菌作用を示す
化合物についてその活性を寒天平板希釈法により
測定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯草
菌などのグラム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、肺
炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクター、
緑膿菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病
原菌に対して強力な活性を示した。その試験結果
を示すと次表の通りである。
と同意義を示す。 従つて、化合物（33）において、酸素原子また
は硫黄原子が結合している不斉炭素について、望
ましい配位の化合物を選択的に得ることができ
る。 第11工程は一般式（34）を有する化合物を製造
する工程で、化合物（33）を水素化−ビス（２−
メトキシエトキシ）ナトリウムアルミニウムのよ
うな水素化金属還元試薬と処理して、環状アミン
誘導体を製造し、次いでアラルキルオキシカルボ
ニルハライドと反応させることによつて達成され
る。 第12工程は一般式（35）を有する化合物を製造
する工程で、常法に従つて、化合物（34）を酸と
処理して、水酸基の保護基を除去することによつ
て達成される。 第13工程、第14工程および第15工程はそれぞれ
前記化合物（4a）を製造する方法における第４
工程、第５工程および第６工程と同様に反応を行
うことができる。 本発明の前記一般式(1)を有するカルバペネム−
３−カルボン酸誘導体およびペネム−３−カルボ
ン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
るかあるいはそれらの抗菌作用を示す化合物の重
要合成中間体である。そのうちの抗菌作用を示す
化合物についてその活性を寒天平板希釈法により
測定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯草
菌などのグラム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、肺
炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクター、
緑膿菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病
原菌に対して強力な活性を示した。その試験結果
を示すと次表の通りである。
【表】
【表】
従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射剤、筋肉内
注射剤などによる非経口投与があげられる。投与
量は年令、体重、症状など並びに投与形態および
投与回数によつて異なるが、通常は成人に対して
１日約200乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。 次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 参考例 １ １−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ピロリドン ジイソプロピルアミン23.1g（0.229mole）をテ
トラヒドロフラン288mlに溶かし、窒素気流下−
78℃に冷却し、15％ブチルリチウム−ヘキサン溶
液128ml（0.21mole）を加える。20分後、１−ベ
ンジルピロリドン20g（0.114mole）をテトラヒド
ロフラン56mlに溶かした溶液をゆつくり加える。
同温度で10分間攪拌後、アセトアルデヒド10g
（0.227mole）をゆつくり滴下し、後30分間攪拌
する。酢酸15ｇ（0.25mole）を滴下した後、酢
酸エチルを加えて反応液を稀釈し飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減
圧下留去し、得られる油状物をシリカゲル400ｇ
を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（１：１〜１：２）混合溶剤で
溶出し、先に溶出する異性体A8.07g（収率32％）
と後から溶出する異性体B5.25g（収率21％）をそ
れぞれ油状物として得た。 異性体Ａ： IRスペクトル νLiq naxcm-1：3420，1660 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.18（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.5〜2.7（3H，ｍ），3.05〜 3.4（2H，ｍ），3.87（1H，dq，Ｊ＝8.5， ６Hz），4.45（2H，ｓ），5.1（1H，br.）， 7.25（5H，ｓ）。 異性体Ｂ： IRスペクトル νLiq naxcm-1：3420，1660 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.20（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.7〜2.2（2H，ｍ），2.6（1H， ｍ），3.21（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.75 （1H，br.），4.33（1H，qd，Ｊ＝６， 3.5Hz），4.45（2H，ｓ），7.25（5H，ｓ） 参考例 ２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−アセトキシエチル）ピロリジン 参考例１で得た１−ベンジル−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ピロリドンの異性体A8.90g
をテトラヒドロフラン180mlに溶かした溶液に、
氷冷下窒素気流中、水素化リチウムアルミニウム
1.85gを加え、次いで２時間加熱還流する。反応
終了後、反応液を氷冷し、メタノール90mlをゆつ
くり滴下し次に水45mlを加え約15分間攪拌する。
セライトを用いて不溶物を去し、液から溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して6.2gの
粗製の１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジンを油状物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.10（3H，ｄ， Ｊ＝６，５Hz），1.4〜2.9（5H，ｍ），3.43 （1H，br.s），3.55（2H，ｓ），3.7（1H， ｍ），7.27（5H，ｓ）。 上で得た物質をそのまゝ塩化メチレン90mlに溶
かし氷冷下、トリエチルアミン9.30gと無水酢酸
9.39gを加えた後、室温で１時間放置する。溶媒
を減圧下留去し、残留物に酢酸エチルを加え、
水、５％重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥
後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル60gを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−酢酸エチル−エタノール（７：５：１）で
溶出して5.70gの１−ベンジル−３−（１−アセト
キシエチル）ピロリジンを油状物として得た。 上述の１−ベンジル−３−（１−アセトキシエ
チル）ピロリジン5.70ｇを塩化メチレン100mlに
溶かし氷冷攪拌下、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロリド7.45gを加え、同温度で１時間
攪拌する。反応終了後、水、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
100gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒で溶出
し、標題の目的化合物5.70g（参考例１で得た異性
体Ａからの収率42％）を油状物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.25（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），2.03（3H，ｓ），1.5〜2.8（3H， ｍ），2.8〜3.9（4H，ｍ），4.8（1H，ｍ）， 5.15（2H，ｓ），7.47（2H，ｄ），8.15 （2H，ｄ）。 参考例 ３ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン 参考例２で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３−（１−アセトキシエチル）ピ
ロリジン5.40gをテトラヒドロフラン50mlに溶か
し、これにナトリウム400mgをメタノール50mlに
溶かした溶液を加え、１時間室温で放置する。反
応終了後、酢酸エチルを加えて稀釈し、飽和食塩
水で洗浄して乾燥後溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲル100gを用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）混合
溶媒で溶出して4.20g（収率89％）の目的化合物を
油状物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.22（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），1.5〜2.7（3H，ｍ），2.35 （1H，br.），2.9〜4.0（5H，ｍ），5.20 （2H，ｓ），7.48（2H，ｄ），8.18（2H，ｄ）。 参考例 ４ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−メタンスルホニルオキシエチル）ピ
ロリジン 参考例３で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン4.20gを塩化メチレン50mlに溶かし、氷
冷下、トリエチルアミン1.73gとメタンスルホニ
ルクロリド1.80gを加え、同温度で30分間攪拌す
る。反応終了後、飽和食塩水で洗浄し乾燥後溶媒
を留去して目的化合物5.30g（収率100％）を油状
物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.47（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），1.5〜2.8（3H，ｍ），3.02 （3H，ｓ），3.0〜3.9（4H，ｍ），4.76（1H， quintet，Ｊ＝6.5Hz），5.20（2H，ｍ）， 7.46（2H，ｄ），8.16（2H，ｄ）。 参考例 ５ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）−３−〔１−
（アセチルチオ）エチル〕ピロリジン 55％水素化ナトリウム1.25gをヘキサンで洗つ
てジメチルホルムアミド20mlを加え、窒素気流下
−10℃でチオ酢酸3.26ｇをゆつくり滴下する。15
分間攪拌した後、参考例４で得た１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−３−（１−メタン
スルホニルオキシエチル）ピロリジン5.30gをジ
メチルホルムアミド30mlに溶かした溶液を加え60
℃で５時間加熱する。反応終了後、反応液を酢酸
エチルで稀釈し、水、飽和食塩水で洗浄し乾燥後
溶媒を留去する。残留物をシリカゲル100gを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル（５：１）混合溶媒で溶出し、目的
化合物2.86g（収率57％）を油状物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.34（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.5〜2.7（3H，ｍ），2.8〜4.0 （5H，ｍ），5.20（2H，ｓ），7.48（2H， ｄ），8.19（2H，ｄ）。 参考例 ６ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−メルカプトエチル）ピロリジン 参考例５で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シ）−３−〔１−（アセチルチオ）エチル〕ピロリ
ジン565mgをテトラヒドロフラン７mlに溶かし、
これにナトリウム50mgをメタノール７mlに溶かし
た溶液を窒素気流下−10℃で加え同温度で10分間
攪拌する。稀塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで
稀釈して水、飽和食塩水で洗浄する。乾燥後溶媒
を留去して目的化合物473mg（収率95％）を固体
として得る。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を
行ない、融点73〜74℃を有する純品を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：2550，1700 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.39（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.50（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 1.5〜4.0（8H，ｍ），5.21（2H，ｓ），7.50 （2H，ｄ），8.19（2H，ｄ） 参考例 ７ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−メルカプトエチル）ピロリジン 参考例１で得た１−ベンジル−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ピロリドンの異性体Ｂを出
発原料として参考例２，３，４，５，６で述べた
と全く同様の操作により、標題化合物を得る。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶を行ない、融点93
〜94℃を有する純品を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：2550，1698 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.39（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.50（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 1.7〜4.0（8H，ｍ），5.21（2H，ｓ）， 7.50（2H，ｄ），8.19（2H，ｄ） 参考例 ８ （Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−〔（Ｒ）−１−メルカプトエチル〕モ
ルホリン ナトリウム23mgをメタノール５mlに溶かし、窒
素気流下０℃で攪拌しながら（Ｒ）−４−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−〔（Ｒ）−１
−（アセチルチオ）エチル〕モルホリン282mgをテ
トラヒドロフラン２mlに溶かした溶液を加える。
５分後、稀塩酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチル
を加え、水、飽和食塩水で洗う。乾燥後溶媒を留
去して結晶性の目的物233mg（収率93％）を得る。
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶をおこない、融
点85〜88℃を有する純品を得た。 IRスペクトル νnujol naxcm-1：2560，1695 比旋光度〔α〕D−19.6°（ｃ＝0.57，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.36（3H， ｄ，Ｊ＝７Hz），1.88（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 2.6〜4.4（8H，ｍ），5.22（2H，ｓ）， 7.49（2H，ｄ），8.22（2H，ｄ）。 参考例 ９ （Ｓ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−〔（Ｒ）−１−メルカプトエチル〕モ
ルホリン 参考例８で述べたと同様にして、（Ｓ）−４−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
〔（Ｒ）−１−（アセチルチオ）エチル〕モルホリン
の脱アセチル化反応を行ない、収率95％で結晶性
の目的化合物を得る。ベンゼン−ヘキサンより再
結晶を行ない融点103.5〜106.5℃を有する純品を
得た。 IRスペクトル νnujol naxcm-1：2560，1702 比旋光度〔α〕D＋ 5.2°（ｃ＝0.60，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.34（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.65（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 2.6〜4.4（8H，ｍ），5.22（2H，ｓ）， 7.49（2H，ｄ），8.22（2H，ｄ）。 実施例 １ （5R，6S）−２−［１−［１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル （5R，6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（155mg）のアセ
トニトリル溶液（３ml）に氷冷，窒素気流下、ジ
イソプロピルエチルアミン（63mg）とジフエニル
ホスホリルクロリド（126mg）を加える。同温度
で30分攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン
（63mg）と参考例６で得た１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−３−（１−メルカプトエチ
ル）ピロリジン（152mg）を加え、さらに4.5時間
攪拌する。反応液を酢酸エチルで稀釈した後、飽
和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して
得られる油状物を分取用薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒：10％エタノール−酢酸エチル）によ
つて精製して134mg（収率、47％）の目的物を油
状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3400（br.）， 1770，1690（br.） NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.40（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.6〜2.7（4H，ｍ），2.8〜3.9 （8H，ｍ），3.9〜4.4（2H，ｍ），5.16（2H， ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.45（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），7.43（2H，ｄ），7.58（2H， ｄ），8.16（4H，ｄ） 実施例 ２ （5R，6S）−２−［１−（ピロリジン−３−イ
ル）エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸 実施例１で得た（5R，6S）−２−［１−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−３−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボン
酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（134mg）をテ
トラヒドロフラン4.5mlおよび0.1M−リン酸緩衝
液（PH7.1）4.5mlに溶かし、酸化白金42mgを加
え、常圧水素下４時間攪拌する。触媒を去した
後、液を酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧下
約半分に濃縮し、ダイヤイオンHP20AG15mlを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、１％ア
セトン−水で溶出する画分を集めて凍結乾燥し、
粉末状の目的化合物15mg（収率、22％）を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1765， 1590 NMRスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.38（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.6〜2.8（3H，ｍ），2.9〜3.8 （8H，ｍ），4.1〜4.4（2H，ｍ） 実施例 ３ （5R，6S）−２−［１−［１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル 実施例１と同様にして（5R，6S）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペ
ナム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエス
テル172mgと参考例７で得た１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−３−（１−メルカプトエ
チル）ピロリジン（169mg）から、目的とするカ
ルバペネムエステル199mg（収率、70％）を油状
物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3400，1770， 1690 NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.42（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），1.6〜2.9（4H，ｍ），2.9〜3.9 （8H，ｍ），3.9〜4.5（2H，ｍ） 実施例 ４ （5R，6S）−２−［１−（ピロリジン−３−イ
ル）エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸 実施例３で得た（5R，6S）−２−［１−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−３−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボン
酸 ｐ−ニトロベンジルエステル199mgをテトラ
ヒドロフラン５mlと0.1Mリン酸緩衝液（PH7.14）
５mlに溶かし、酸化白金62mgを加え、常圧水素下
2.5時間攪拌する。触媒を去した後、液を酢
酸エチルで洗浄する。水層を減圧下約1/2に濃縮
し、ダイヤイオンHP20AG15mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、1.5％アセトン−水
で溶出する画分を集めて凍結乾燥し、粉末状の目
的化合物42.6mg（収率、42％）を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1765， 1590 nmrスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.38（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz）、1.6〜2.8（3H，ｍ），2.9〜3.8 （8H，，ｍ），4.0〜4.4（2H，ｍ） 実施例 ５ （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボ
ン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−オキソカルバペナム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル202mg
（0.58mmole）をアセトニトリル４mlに溶かし、
氷冷窒素気流下ジイソプロピルエチルアミン82mg
（0.64mmole）とジフエニルホスホリルクロリド
164mg（0.61mmole）を加える。同温度で10分間
攪拌した後、ジイソプロピルアミン82mg
（0.64mmole）と参考例８で得た（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（Ｒ）
−１−メルカプトエチル］モルホリン226mg
（0.69mmole）を加え一晩０℃で放置する。反応
液を酢酸エチルで稀釈した後、飽和食塩水、５％
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を
留去する。残留物を分取用薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒：８％エタノール−酢酸エチル）で
精製して272mg（収率、71％）の目的化合物を油
状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3450，1778， 1700 NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.40（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），2.5〜4.5（13H，ｍ），5.23（2H， ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.51（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），7.48（2H，ｄ），7.63（2H， ｄ），8.21（4H，ｄ） 実施例 ６ （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボ
ン酸 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリン
−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］カルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル261mgをテトラヒド
ロフラン９mlと0.1Mリン酸緩衝液（PH7.1）９ml
に溶かし、酸化白金80mgを加え、常圧水素下2.5
時間攪拌する。触媒を去した後、液を酢酸エ
チルで洗浄する。水層を減圧下約1/2に濃縮し、
ダイヤイオンHP20AG15mlを用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、１〜２％アセトン−水で
溶出する画分を凍結乾燥し50mgの粉末物質を得
た。これを再度ダイヤイオンHP20AGカラムク
ロマトグラフイーで精製して34mg（収率、25％）
の粉末状の目的化合物を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3380，1768， 1587 NMRスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.38（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），3.0〜4.5（13H，ｍ） 実施例 ７ （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボ
ン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル 実施例５と全く同様にして、（5R，6S）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカル
バペナム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル
エステル150mg（0.43mmole）と参考例９で得た
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［（Ｒ）−１−メルカプトエチル）モルホ
リン166mg（0.47mmole）から目的とする標題化
合物204mg（収率、72％）を油状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3390，1775， 1700 NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 1.33（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.40（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），2.6〜4.5（13H，ｍ），5.23（2H， ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.52（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），7.51（2H，ｄ），7.66（2H， ｄ，），8.22（2H，ｄ），8.24（2H，ｄ） 実施例 ８ （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボ
ン酸 実施例６と全く同様に、（5R，6S）−２−［（Ｒ）
−１−［（Ｓ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペ
ネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエス
テル185mgを酸化白金30mgを用いて２時間還元反
応に付し後処理をおこない、粉末状の目的化合物
36.6mg（収率、38％）を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1770， 1590 nmrスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.31（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.35（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），2.9〜3.6（8H，ｍ），3.7〜4.4 （5H，ｍ） UVスペクトル λH2O nax300nm（ε，7800） 実施例 ９ （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１
−［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］
チオカルボニル］チオアゼチジン−２−オン 金属ナトリウム7.4mg（0.32mmole）をメタノ
ール2.5mlに溶かした溶液（０℃）に、参考例８
で得た（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［（Ｒ）−１−メルカプトエチル］
モルホリン111mg（0.34mmole）をテトラヒドロ
フラン１mlに溶かして加え５分間攪拌した後、０
℃で二硫化炭素26mg（0.34mmole）を加える。10
分後に溶液を−15℃に冷やし、（3R，4R）−４−
アセトキシ３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン92
mg（0.32mmole）を加え、同温度で30分間攪拌す
る。酢酸１滴を加えてから酢酸エチルで稀釈し飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残留
物をシリカゲル薄層クロマトグラフイーで精製し
て［展開溶媒：クロロホルム−酢酸エチル（９：
１）］、黄色油状の目的物142mg（収率、70％）を
得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3420，1779， 1703 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，ｓ），0.87（9H，ｍ），1.20 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.48（3H，ｄ，Ｊ＝ ７Hz），3.20（1H，dd，Ｊ＝４，2.5Hz）， 2.6〜4.6（9H，ｍ），5.22（2H，ｓ），5.66 （1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz），6.63（1H，br.s）， 7.51（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 10 （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１
−［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］
チオカルボニル］チオ−１−［ヒドロキシ（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］
アゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１−
［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］チオカ
ルボニル］チオアゼチジン−２−オン740mg
（1.17mmole），ｐ−ニトロベンジルグリオキシレ
ート水和物398mg（1.75mmole）をベンゼン12ml
中で26時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を留
去し残留物をシリカゲル20gを用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、アセトン−ヘキサン
（１：３）混合溶媒で溶出し、目的物915mg（収
率、93％）を黄色油状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3400，1780， 1750（sh.），1700 実施例 11 （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１
−［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］
チオカルボニル］チオ−１−［１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）トリフエニルホス
ホラニリデンメチル］アゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１−
［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］チオカ
ルボニル］チオ−１−［ヒドロキシ（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）メチル］アゼチジン
−２−オン948mg（1.13mmole）をテトラヒドロ
フラン15mlに溶かし、−10℃で２，６−ルチジン
133mg（1.24mmole）ついで塩化チオニル148mg
（1.24mmole）を加え同温度で15分間攪拌する。
さらに２，６−ルチジン242mg（2.26mmole）お
よびトリフエニルホスフイン740mg（2.82mmole）
を加え、窒素気流下70℃で45時間攪拌する。反応
終了後、酢酸エチルを加えて稀釈し、水洗した後
乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
20gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
15〜20％酢酸エチル−ベンゼンで溶出して、813
mg（収率、66％）の目的化合物を黄色油状物とし
て得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1755，1700， 1625 実施例 12 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ペ
ネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエ
ステル （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１−
［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］チオカ
ルボニル］チオ−１−［１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル］アゼチジン−２−オン805mg，ハイド
ロキノン60mgをキシレン80ml中、窒素気流下、浴
温125−128℃で19.5時間加熱する。反応終了後、
減圧下で溶媒を留去し残留物をシリカゲル25gを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、２〜５
％酢酸エチル−ベンゼン混合溶媒で溶出し、目的
とする環化生成物（５，６−トランス体）とその
（5R）−異性体（５，６−シス体）の約3.5：１混
合物を約500mg得た。この混合物をローバーカラ
ムＢ（メルク）を用いる液体クロマトグラフイー
により分割して［溶出溶媒：酢酸エチル−ベンゼ
ン（１：４）］、トランス体340mg（収率、58％）
とシス体100mg（収率、17％）をそれぞれ油状物
として得た。 トランス体のIRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1790，1700 トランス体のnmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.04（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（9H， ｓ），1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.46（3H， ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.69（1H，dd，Ｊ＝4.5， 1.5Hz），2.6〜4.5（9H，ｍ），5.21（2H， ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），5.39（1H， ｄ，Ｊ＝13Hz），7.46（2H，ｄ），7.57（2H， ｄ），8.16（2H，ｄ），8.19（2H，ｄ） 実施例 13 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリン
−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ペネム−
３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル
441mg（0.56mmole）をテトラヒドロフラン18ml
に溶かし、酢酸335mg（5.6mmole）およびフツ化
テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム440mg
（1.68mmole）を加え、室温下60時間放置する。
酢酸エチルを加えて稀釈し、水、飽和食塩水で洗
浄した後乾燥し溶媒を留去する。残留油状物をシ
リカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチル−ベンゼン（１：１）混合溶
媒で溶出して、目的化合物309mg（収率、82％）
を油状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3370，1785， 1698 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.46（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），2.14（1H，br.），2.6〜4.5 （10H，ｍ），5.22（2H，ｓ），5.16（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），5.46（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.47（2H，ｄ）， 7.58（2H，ｄ），8.18（2H，ｄ），8.20 （2H，ｄ） 実施例 14 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］ペネム−３−カルボン酸 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリン
−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］ペネム−３−カルボン酸 ｐ−ニ
トロベンジルエステル305mgをテトラヒドロフラ
ン30mlに溶かし、0.1M−リン酸ナトリウム緩衝
液（PH7.1）30mlを加え、10％パラジウム−炭素
600mgとともに常圧水素下、5.5時間攪拌する。反
応終了後 セライトを用いて触媒を去し、ロ液
を酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧下約1/2ま
で濃縮し、ダイヤイオンHP20AG15mlを用いる
カラムクロマトグラフイーに付し、５〜10％アセ
トン−水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾
燥を行ない、粉末状の目的化合物119mg（収率、
73％）を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1770， 1585 nmrスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.44（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），3.92（1H，dd，Ｊ＝６，1.5Hz）， 2.9〜4.2（8H，ｍ），4.27（1H，ｍ），5.72 （1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 15 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−アセ
トイミドイルモルホリン−２−イル］エチルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ペネ
ム−３−カルボン酸 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］ペネム−３−カルボン酸57.5mg
（0.160mmole）を0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液
（PH7.1）28mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら2N
−水酸化ナトリウム溶液を滴下し、PH8.5に調節
する。エチルアセトイミデート塩酸塩150mg
（1.21mmole）を少量ずつ２〜３分間で加えてい
く。同時に2N−水酸化ナトリウム溶液を滴下し
ながら、反応液をPH8.5に保つ。15分間攪拌した
後2N−塩酸を加えてPH7.0にし、この溶液をダイ
ヤイオンHP20AG（15ml）を用いるカラムクロマ
トグラフイーに付す。水で無機塩を溶出させた
後、４〜６％アセトン−水で溶出するフラクシヨ
ンを凍結乾燥し、出発化合物24.7mg（43％）を回
収する。さらに８〜10％アセトン−水で溶出する
フラクシヨンを集め凍結乾燥を行い、目的化合物
18mg（収率、28％）を無色粉末として得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400（br.）， 1765，1675，1620，1580 比旋光度〔α〕22 D＋119°（Ｃ＝0.50，H2Ｏ） nmrスペクトル（D2Ｏ）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.46（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），2.35（3H，ｓ），3.90（1H， dd，Ｊ＝６，1.5Hz），3.0〜4.5（9H，ｍ）， 5.65（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 16 （5R，6S）−２−［［（Ｒ）−１−（アゼチジン−
３−イル）エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （5R，6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［［（Ｒ）−１−［（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アゼチジン−３−イル］エチ
ル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル260mgをテトラヒ
ドロフラン13.5mlと0.1Mリン酸緩衝液（PH7.1）
13.5mlの混合液に溶かし、10％パラジウム−炭素
540mgを加え、常圧水素下１時間攪拌した。反応
終了後、反応混合物をろ過し触媒を上記リン酸緩
衝液５mlで洗つた。ろ液と洗浄液を合わせて酢酸
エチルで２回洗浄した。水層を減圧下室温で約10
mlまで濃縮したのち、ダイヤイオンHP20AG10
mlを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、４
％アセトン−水で溶出する画分を集めて凍結乾燥
を行なつた。無色粉末状の目的化合物46.1mg（収
率36％）を得た。 比旋光度［α］25 D＋39.5°（Ｃ＝0.47，H2Ｏ） NMRスペクトル（400MHz，D2Ｏ）δ（ext.
SiMe4）；1.10（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），1.11（3H，
ｄ，Ｊ＝6.3Hz），2.85−3.0（1H，ｍ），2.93（1H，
dd，Ｊ＝17.1，8.3Hz），3.09（1H，dd，Ｊ＝17.1，
9.8Hz），3.22（1H，dd，Ｊ＝6.0，2.5Hz），3.2−
3.35（1H，ｍ），3.84（2H，dt，Ｊ＝11.2，7.3Hz），
3.9−4.1（4H，ｍ）． 実施例 17 （5R，6S）−２−［［（Ｓ）−１−（アゼチジン−
３−イル）エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （5R，6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［［（Ｓ）−１−［１−［（ ｐ−ニトロベ
ン
ジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］
エチル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル154mgを、テ
トラヒドロフラン7.7mlと0.1Mリン酸緩衝液（PH
7.1）7.7mlの混合液に溶かし、10％パラジウム−
炭素308mgを加え、常圧水素下１時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物をろ過し触媒を上記リン
酸緩衝液５mlで洗つた。ろ液と洗浄液を合わせて
酢酸エチルで２回洗浄した。水層を減圧下室温で
約８mlまで濃縮したのち、ダイヤイオン
HP20AG15mlを用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、7.5％アセトン−水で溶出する画分を
集めて凍結乾燥を行なつた。得られた粉末状物質
をさらに同クロマトグラフイーで精製して、無色
粉末状の目的化合物28.4mg（収率37％）を得た。 比旋光度［α］25 D＋80°（Ｃ＝0.20，D2Ｏ） NMRスペクトル（400MHz，D2Ｏ）δ（ext.
SiMe4）；1.09（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz），1.10（3H，
ｄ，Ｊ＝6.8Hz），2.96（1H，dd，Ｊ＝17.1，8.3
Hz），2.95−3.05（1H，ｍ），3.10（1H，dd，Ｊ＝
17.1，9.3Hz），3.24（1H，dd，Ｊ＝6.0，2.5Hz），
3.29（1H，quintet−like，Ｊ＝〜７Hz），3.83
（2H，td，Ｊ＝11.2，8.3Hz），3.94（2H，brt），
4.0−4.1（2H，ｍ）。
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射剤、筋肉内
注射剤などによる非経口投与があげられる。投与
量は年令、体重、症状など並びに投与形態および
投与回数によつて異なるが、通常は成人に対して
１日約200乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。 次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 参考例 １ １−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ピロリドン ジイソプロピルアミン23.1g（0.229mole）をテ
トラヒドロフラン288mlに溶かし、窒素気流下−
78℃に冷却し、15％ブチルリチウム−ヘキサン溶
液128ml（0.21mole）を加える。20分後、１−ベ
ンジルピロリドン20g（0.114mole）をテトラヒド
ロフラン56mlに溶かした溶液をゆつくり加える。
同温度で10分間攪拌後、アセトアルデヒド10g
（0.227mole）をゆつくり滴下し、後30分間攪拌
する。酢酸15ｇ（0.25mole）を滴下した後、酢
酸エチルを加えて反応液を稀釈し飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減
圧下留去し、得られる油状物をシリカゲル400ｇ
を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（１：１〜１：２）混合溶剤で
溶出し、先に溶出する異性体A8.07g（収率32％）
と後から溶出する異性体B5.25g（収率21％）をそ
れぞれ油状物として得た。 異性体Ａ： IRスペクトル νLiq naxcm-1：3420，1660 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.18（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.5〜2.7（3H，ｍ），3.05〜 3.4（2H，ｍ），3.87（1H，dq，Ｊ＝8.5， ６Hz），4.45（2H，ｓ），5.1（1H，br.）， 7.25（5H，ｓ）。 異性体Ｂ： IRスペクトル νLiq naxcm-1：3420，1660 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.20（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.7〜2.2（2H，ｍ），2.6（1H， ｍ），3.21（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.75 （1H，br.），4.33（1H，qd，Ｊ＝６， 3.5Hz），4.45（2H，ｓ），7.25（5H，ｓ） 参考例 ２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−アセトキシエチル）ピロリジン 参考例１で得た１−ベンジル−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ピロリドンの異性体A8.90g
をテトラヒドロフラン180mlに溶かした溶液に、
氷冷下窒素気流中、水素化リチウムアルミニウム
1.85gを加え、次いで２時間加熱還流する。反応
終了後、反応液を氷冷し、メタノール90mlをゆつ
くり滴下し次に水45mlを加え約15分間攪拌する。
セライトを用いて不溶物を去し、液から溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して6.2gの
粗製の１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジンを油状物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.10（3H，ｄ， Ｊ＝６，５Hz），1.4〜2.9（5H，ｍ），3.43 （1H，br.s），3.55（2H，ｓ），3.7（1H， ｍ），7.27（5H，ｓ）。 上で得た物質をそのまゝ塩化メチレン90mlに溶
かし氷冷下、トリエチルアミン9.30gと無水酢酸
9.39gを加えた後、室温で１時間放置する。溶媒
を減圧下留去し、残留物に酢酸エチルを加え、
水、５％重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥
後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル60gを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−酢酸エチル−エタノール（７：５：１）で
溶出して5.70gの１−ベンジル−３−（１−アセト
キシエチル）ピロリジンを油状物として得た。 上述の１−ベンジル−３−（１−アセトキシエ
チル）ピロリジン5.70ｇを塩化メチレン100mlに
溶かし氷冷攪拌下、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロリド7.45gを加え、同温度で１時間
攪拌する。反応終了後、水、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
100gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒で溶出
し、標題の目的化合物5.70g（参考例１で得た異性
体Ａからの収率42％）を油状物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.25（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），2.03（3H，ｓ），1.5〜2.8（3H， ｍ），2.8〜3.9（4H，ｍ），4.8（1H，ｍ）， 5.15（2H，ｓ），7.47（2H，ｄ），8.15 （2H，ｄ）。 参考例 ３ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン 参考例２で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３−（１−アセトキシエチル）ピ
ロリジン5.40gをテトラヒドロフラン50mlに溶か
し、これにナトリウム400mgをメタノール50mlに
溶かした溶液を加え、１時間室温で放置する。反
応終了後、酢酸エチルを加えて稀釈し、飽和食塩
水で洗浄して乾燥後溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲル100gを用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）混合
溶媒で溶出して4.20g（収率89％）の目的化合物を
油状物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.22（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），1.5〜2.7（3H，ｍ），2.35 （1H，br.），2.9〜4.0（5H，ｍ），5.20 （2H，ｓ），7.48（2H，ｄ），8.18（2H，ｄ）。 参考例 ４ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−メタンスルホニルオキシエチル）ピ
ロリジン 参考例３で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン4.20gを塩化メチレン50mlに溶かし、氷
冷下、トリエチルアミン1.73gとメタンスルホニ
ルクロリド1.80gを加え、同温度で30分間攪拌す
る。反応終了後、飽和食塩水で洗浄し乾燥後溶媒
を留去して目的化合物5.30g（収率100％）を油状
物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.47（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），1.5〜2.8（3H，ｍ），3.02 （3H，ｓ），3.0〜3.9（4H，ｍ），4.76（1H， quintet，Ｊ＝6.5Hz），5.20（2H，ｍ）， 7.46（2H，ｄ），8.16（2H，ｄ）。 参考例 ５ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）−３−〔１−
（アセチルチオ）エチル〕ピロリジン 55％水素化ナトリウム1.25gをヘキサンで洗つ
てジメチルホルムアミド20mlを加え、窒素気流下
−10℃でチオ酢酸3.26ｇをゆつくり滴下する。15
分間攪拌した後、参考例４で得た１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−３−（１−メタン
スルホニルオキシエチル）ピロリジン5.30gをジ
メチルホルムアミド30mlに溶かした溶液を加え60
℃で５時間加熱する。反応終了後、反応液を酢酸
エチルで稀釈し、水、飽和食塩水で洗浄し乾燥後
溶媒を留去する。残留物をシリカゲル100gを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル（５：１）混合溶媒で溶出し、目的
化合物2.86g（収率57％）を油状物として得た。 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.34（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.5〜2.7（3H，ｍ），2.8〜4.0 （5H，ｍ），5.20（2H，ｓ），7.48（2H， ｄ），8.19（2H，ｄ）。 参考例 ６ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−メルカプトエチル）ピロリジン 参考例５で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シ）−３−〔１−（アセチルチオ）エチル〕ピロリ
ジン565mgをテトラヒドロフラン７mlに溶かし、
これにナトリウム50mgをメタノール７mlに溶かし
た溶液を窒素気流下−10℃で加え同温度で10分間
攪拌する。稀塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで
稀釈して水、飽和食塩水で洗浄する。乾燥後溶媒
を留去して目的化合物473mg（収率95％）を固体
として得る。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を
行ない、融点73〜74℃を有する純品を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：2550，1700 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.39（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.50（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 1.5〜4.0（8H，ｍ），5.21（2H，ｓ），7.50 （2H，ｄ），8.19（2H，ｄ） 参考例 ７ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
３−（１−メルカプトエチル）ピロリジン 参考例１で得た１−ベンジル−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ピロリドンの異性体Ｂを出
発原料として参考例２，３，４，５，６で述べた
と全く同様の操作により、標題化合物を得る。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶を行ない、融点93
〜94℃を有する純品を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：2550，1698 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.39（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.50（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 1.7〜4.0（8H，ｍ），5.21（2H，ｓ）， 7.50（2H，ｄ），8.19（2H，ｄ） 参考例 ８ （Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−〔（Ｒ）−１−メルカプトエチル〕モ
ルホリン ナトリウム23mgをメタノール５mlに溶かし、窒
素気流下０℃で攪拌しながら（Ｒ）−４−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−〔（Ｒ）−１
−（アセチルチオ）エチル〕モルホリン282mgをテ
トラヒドロフラン２mlに溶かした溶液を加える。
５分後、稀塩酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチル
を加え、水、飽和食塩水で洗う。乾燥後溶媒を留
去して結晶性の目的物233mg（収率93％）を得る。
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶をおこない、融
点85〜88℃を有する純品を得た。 IRスペクトル νnujol naxcm-1：2560，1695 比旋光度〔α〕D−19.6°（ｃ＝0.57，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.36（3H， ｄ，Ｊ＝７Hz），1.88（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 2.6〜4.4（8H，ｍ），5.22（2H，ｓ）， 7.49（2H，ｄ），8.22（2H，ｄ）。 参考例 ９ （Ｓ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−〔（Ｒ）−１−メルカプトエチル〕モ
ルホリン 参考例８で述べたと同様にして、（Ｓ）−４−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
〔（Ｒ）−１−（アセチルチオ）エチル〕モルホリン
の脱アセチル化反応を行ない、収率95％で結晶性
の目的化合物を得る。ベンゼン−ヘキサンより再
結晶を行ない融点103.5〜106.5℃を有する純品を
得た。 IRスペクトル νnujol naxcm-1：2560，1702 比旋光度〔α〕D＋ 5.2°（ｃ＝0.60，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.34（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.65（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 2.6〜4.4（8H，ｍ），5.22（2H，ｓ）， 7.49（2H，ｄ），8.22（2H，ｄ）。 実施例 １ （5R，6S）−２−［１−［１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル （5R，6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（155mg）のアセ
トニトリル溶液（３ml）に氷冷，窒素気流下、ジ
イソプロピルエチルアミン（63mg）とジフエニル
ホスホリルクロリド（126mg）を加える。同温度
で30分攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン
（63mg）と参考例６で得た１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−３−（１−メルカプトエチ
ル）ピロリジン（152mg）を加え、さらに4.5時間
攪拌する。反応液を酢酸エチルで稀釈した後、飽
和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して
得られる油状物を分取用薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒：10％エタノール−酢酸エチル）によ
つて精製して134mg（収率、47％）の目的物を油
状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3400（br.）， 1770，1690（br.） NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.40（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.6〜2.7（4H，ｍ），2.8〜3.9 （8H，ｍ），3.9〜4.4（2H，ｍ），5.16（2H， ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.45（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），7.43（2H，ｄ），7.58（2H， ｄ），8.16（4H，ｄ） 実施例 ２ （5R，6S）−２−［１−（ピロリジン−３−イ
ル）エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸 実施例１で得た（5R，6S）−２−［１−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−３−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボン
酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（134mg）をテ
トラヒドロフラン4.5mlおよび0.1M−リン酸緩衝
液（PH7.1）4.5mlに溶かし、酸化白金42mgを加
え、常圧水素下４時間攪拌する。触媒を去した
後、液を酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧下
約半分に濃縮し、ダイヤイオンHP20AG15mlを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、１％ア
セトン−水で溶出する画分を集めて凍結乾燥し、
粉末状の目的化合物15mg（収率、22％）を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1765， 1590 NMRスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.38（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），1.6〜2.8（3H，ｍ），2.9〜3.8 （8H，ｍ），4.1〜4.4（2H，ｍ） 実施例 ３ （5R，6S）−２−［１−［１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル 実施例１と同様にして（5R，6S）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペ
ナム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエス
テル172mgと参考例７で得た１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−３−（１−メルカプトエ
チル）ピロリジン（169mg）から、目的とするカ
ルバペネムエステル199mg（収率、70％）を油状
物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3400，1770， 1690 NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.42（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），1.6〜2.9（4H，ｍ），2.9〜3.9 （8H，ｍ），3.9〜4.5（2H，ｍ） 実施例 ４ （5R，6S）−２−［１−（ピロリジン−３−イ
ル）エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸 実施例３で得た（5R，6S）−２−［１−［１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−３−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボン
酸 ｐ−ニトロベンジルエステル199mgをテトラ
ヒドロフラン５mlと0.1Mリン酸緩衝液（PH7.14）
５mlに溶かし、酸化白金62mgを加え、常圧水素下
2.5時間攪拌する。触媒を去した後、液を酢
酸エチルで洗浄する。水層を減圧下約1/2に濃縮
し、ダイヤイオンHP20AG15mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、1.5％アセトン−水
で溶出する画分を集めて凍結乾燥し、粉末状の目
的化合物42.6mg（収率、42％）を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1765， 1590 nmrスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.38（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz）、1.6〜2.8（3H，ｍ），2.9〜3.8 （8H，，ｍ），4.0〜4.4（2H，ｍ） 実施例 ５ （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボ
ン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−オキソカルバペナム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル202mg
（0.58mmole）をアセトニトリル４mlに溶かし、
氷冷窒素気流下ジイソプロピルエチルアミン82mg
（0.64mmole）とジフエニルホスホリルクロリド
164mg（0.61mmole）を加える。同温度で10分間
攪拌した後、ジイソプロピルアミン82mg
（0.64mmole）と参考例８で得た（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（Ｒ）
−１−メルカプトエチル］モルホリン226mg
（0.69mmole）を加え一晩０℃で放置する。反応
液を酢酸エチルで稀釈した後、飽和食塩水、５％
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を
留去する。残留物を分取用薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒：８％エタノール−酢酸エチル）で
精製して272mg（収率、71％）の目的化合物を油
状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3450，1778， 1700 NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.40（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），2.5〜4.5（13H，ｍ），5.23（2H， ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.51（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），7.48（2H，ｄ），7.63（2H， ｄ），8.21（4H，ｄ） 実施例 ６ （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボ
ン酸 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリン
−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］カルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル261mgをテトラヒド
ロフラン９mlと0.1Mリン酸緩衝液（PH7.1）９ml
に溶かし、酸化白金80mgを加え、常圧水素下2.5
時間攪拌する。触媒を去した後、液を酢酸エ
チルで洗浄する。水層を減圧下約1/2に濃縮し、
ダイヤイオンHP20AG15mlを用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、１〜２％アセトン−水で
溶出する画分を凍結乾燥し50mgの粉末物質を得
た。これを再度ダイヤイオンHP20AGカラムク
ロマトグラフイーで精製して34mg（収率、25％）
の粉末状の目的化合物を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3380，1768， 1587 NMRスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.38（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），3.0〜4.5（13H，ｍ） 実施例 ７ （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボ
ン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル 実施例５と全く同様にして、（5R，6S）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカル
バペナム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル
エステル150mg（0.43mmole）と参考例９で得た
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［（Ｒ）−１−メルカプトエチル）モルホ
リン166mg（0.47mmole）から目的とする標題化
合物204mg（収率、72％）を油状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3390，1775， 1700 NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 1.33（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.40（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），2.6〜4.5（13H，ｍ），5.23（2H， ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.52（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），7.51（2H，ｄ），7.66（2H， ｄ，），8.22（2H，ｄ），8.24（2H，ｄ） 実施例 ８ （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボ
ン酸 実施例６と全く同様に、（5R，6S）−２−［（Ｒ）
−１−［（Ｓ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペ
ネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエス
テル185mgを酸化白金30mgを用いて２時間還元反
応に付し後処理をおこない、粉末状の目的化合物
36.6mg（収率、38％）を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1770， 1590 nmrスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.31（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.35（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），2.9〜3.6（8H，ｍ），3.7〜4.4 （5H，ｍ） UVスペクトル λH2O nax300nm（ε，7800） 実施例 ９ （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１
−［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］
チオカルボニル］チオアゼチジン−２−オン 金属ナトリウム7.4mg（0.32mmole）をメタノ
ール2.5mlに溶かした溶液（０℃）に、参考例８
で得た（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［（Ｒ）−１−メルカプトエチル］
モルホリン111mg（0.34mmole）をテトラヒドロ
フラン１mlに溶かして加え５分間攪拌した後、０
℃で二硫化炭素26mg（0.34mmole）を加える。10
分後に溶液を−15℃に冷やし、（3R，4R）−４−
アセトキシ３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン92
mg（0.32mmole）を加え、同温度で30分間攪拌す
る。酢酸１滴を加えてから酢酸エチルで稀釈し飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残留
物をシリカゲル薄層クロマトグラフイーで精製し
て［展開溶媒：クロロホルム−酢酸エチル（９：
１）］、黄色油状の目的物142mg（収率、70％）を
得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3420，1779， 1703 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，ｓ），0.87（9H，ｍ），1.20 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.48（3H，ｄ，Ｊ＝ ７Hz），3.20（1H，dd，Ｊ＝４，2.5Hz）， 2.6〜4.6（9H，ｍ），5.22（2H，ｓ），5.66 （1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz），6.63（1H，br.s）， 7.51（2H，ｄ），8.26（2H，ｄ） 実施例 10 （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１
−［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］
チオカルボニル］チオ−１−［ヒドロキシ（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］
アゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１−
［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］チオカ
ルボニル］チオアゼチジン−２−オン740mg
（1.17mmole），ｐ−ニトロベンジルグリオキシレ
ート水和物398mg（1.75mmole）をベンゼン12ml
中で26時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を留
去し残留物をシリカゲル20gを用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、アセトン−ヘキサン
（１：３）混合溶媒で溶出し、目的物915mg（収
率、93％）を黄色油状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3400，1780， 1750（sh.），1700 実施例 11 （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１
−［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］
チオカルボニル］チオ−１−［１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）トリフエニルホス
ホラニリデンメチル］アゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１−
［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］チオカ
ルボニル］チオ−１−［ヒドロキシ（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）メチル］アゼチジン
−２−オン948mg（1.13mmole）をテトラヒドロ
フラン15mlに溶かし、−10℃で２，６−ルチジン
133mg（1.24mmole）ついで塩化チオニル148mg
（1.24mmole）を加え同温度で15分間攪拌する。
さらに２，６−ルチジン242mg（2.26mmole）お
よびトリフエニルホスフイン740mg（2.82mmole）
を加え、窒素気流下70℃で45時間攪拌する。反応
終了後、酢酸エチルを加えて稀釈し、水洗した後
乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
20gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
15〜20％酢酸エチル−ベンゼンで溶出して、813
mg（収率、66％）の目的化合物を黄色油状物とし
て得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1755，1700， 1625 実施例 12 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ペ
ネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエ
ステル （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［（Ｒ）−１−
［（Ｒ）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］チオカ
ルボニル］チオ−１−［１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル］アゼチジン−２−オン805mg，ハイド
ロキノン60mgをキシレン80ml中、窒素気流下、浴
温125−128℃で19.5時間加熱する。反応終了後、
減圧下で溶媒を留去し残留物をシリカゲル25gを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、２〜５
％酢酸エチル−ベンゼン混合溶媒で溶出し、目的
とする環化生成物（５，６−トランス体）とその
（5R）−異性体（５，６−シス体）の約3.5：１混
合物を約500mg得た。この混合物をローバーカラ
ムＢ（メルク）を用いる液体クロマトグラフイー
により分割して［溶出溶媒：酢酸エチル−ベンゼ
ン（１：４）］、トランス体340mg（収率、58％）
とシス体100mg（収率、17％）をそれぞれ油状物
として得た。 トランス体のIRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1790，1700 トランス体のnmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.04（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（9H， ｓ），1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.46（3H， ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.69（1H，dd，Ｊ＝4.5， 1.5Hz），2.6〜4.5（9H，ｍ），5.21（2H， ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），5.39（1H， ｄ，Ｊ＝13Hz），7.46（2H，ｄ），7.57（2H， ｄ），8.16（2H，ｄ），8.19（2H，ｄ） 実施例 13 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリン
−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］ペネム−
３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル
441mg（0.56mmole）をテトラヒドロフラン18ml
に溶かし、酢酸335mg（5.6mmole）およびフツ化
テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム440mg
（1.68mmole）を加え、室温下60時間放置する。
酢酸エチルを加えて稀釈し、水、飽和食塩水で洗
浄した後乾燥し溶媒を留去する。残留油状物をシ
リカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチル−ベンゼン（１：１）混合溶
媒で溶出して、目的化合物309mg（収率、82％）
を油状物として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3370，1785， 1698 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.46（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），2.14（1H，br.），2.6〜4.5 （10H，ｍ），5.22（2H，ｓ），5.16（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），5.46（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.47（2H，ｄ）， 7.58（2H，ｄ），8.18（2H，ｄ），8.20 （2H，ｄ） 実施例 14 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］ペネム−３−カルボン酸 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリン
−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］ペネム−３−カルボン酸 ｐ−ニ
トロベンジルエステル305mgをテトラヒドロフラ
ン30mlに溶かし、0.1M−リン酸ナトリウム緩衝
液（PH7.1）30mlを加え、10％パラジウム−炭素
600mgとともに常圧水素下、5.5時間攪拌する。反
応終了後 セライトを用いて触媒を去し、ロ液
を酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧下約1/2ま
で濃縮し、ダイヤイオンHP20AG15mlを用いる
カラムクロマトグラフイーに付し、５〜10％アセ
トン−水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾
燥を行ない、粉末状の目的化合物119mg（収率、
73％）を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1770， 1585 nmrスペクトル（100MHz，D2Ｏ）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.44（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），3.92（1H，dd，Ｊ＝６，1.5Hz）， 2.9〜4.2（8H，ｍ），4.27（1H，ｍ），5.72 （1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 15 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−４−アセ
トイミドイルモルホリン−２−イル］エチルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ペネ
ム−３−カルボン酸 （5R，6S）−２−［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−モルホリ
ン−２−イル］エチルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］ペネム−３−カルボン酸57.5mg
（0.160mmole）を0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液
（PH7.1）28mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら2N
−水酸化ナトリウム溶液を滴下し、PH8.5に調節
する。エチルアセトイミデート塩酸塩150mg
（1.21mmole）を少量ずつ２〜３分間で加えてい
く。同時に2N−水酸化ナトリウム溶液を滴下し
ながら、反応液をPH8.5に保つ。15分間攪拌した
後2N−塩酸を加えてPH7.0にし、この溶液をダイ
ヤイオンHP20AG（15ml）を用いるカラムクロマ
トグラフイーに付す。水で無機塩を溶出させた
後、４〜６％アセトン−水で溶出するフラクシヨ
ンを凍結乾燥し、出発化合物24.7mg（43％）を回
収する。さらに８〜10％アセトン−水で溶出する
フラクシヨンを集め凍結乾燥を行い、目的化合物
18mg（収率、28％）を無色粉末として得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400（br.）， 1765，1675，1620，1580 比旋光度〔α〕22 D＋119°（Ｃ＝0.50，H2Ｏ） nmrスペクトル（D2Ｏ）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.46（3H，ｄ， Ｊ＝７Hz），2.35（3H，ｓ），3.90（1H， dd，Ｊ＝６，1.5Hz），3.0〜4.5（9H，ｍ）， 5.65（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 16 （5R，6S）−２−［［（Ｒ）−１−（アゼチジン−
３−イル）エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （5R，6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［［（Ｒ）−１−［（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アゼチジン−３−イル］エチ
ル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル260mgをテトラヒ
ドロフラン13.5mlと0.1Mリン酸緩衝液（PH7.1）
13.5mlの混合液に溶かし、10％パラジウム−炭素
540mgを加え、常圧水素下１時間攪拌した。反応
終了後、反応混合物をろ過し触媒を上記リン酸緩
衝液５mlで洗つた。ろ液と洗浄液を合わせて酢酸
エチルで２回洗浄した。水層を減圧下室温で約10
mlまで濃縮したのち、ダイヤイオンHP20AG10
mlを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、４
％アセトン−水で溶出する画分を集めて凍結乾燥
を行なつた。無色粉末状の目的化合物46.1mg（収
率36％）を得た。 比旋光度［α］25 D＋39.5°（Ｃ＝0.47，H2Ｏ） NMRスペクトル（400MHz，D2Ｏ）δ（ext.
SiMe4）；1.10（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），1.11（3H，
ｄ，Ｊ＝6.3Hz），2.85−3.0（1H，ｍ），2.93（1H，
dd，Ｊ＝17.1，8.3Hz），3.09（1H，dd，Ｊ＝17.1，
9.8Hz），3.22（1H，dd，Ｊ＝6.0，2.5Hz），3.2−
3.35（1H，ｍ），3.84（2H，dt，Ｊ＝11.2，7.3Hz），
3.9−4.1（4H，ｍ）． 実施例 17 （5R，6S）−２−［［（Ｓ）−１−（アゼチジン−
３−イル）エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （5R，6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［［（Ｓ）−１−［１−［（ ｐ−ニトロベ
ン
ジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］
エチル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル154mgを、テ
トラヒドロフラン7.7mlと0.1Mリン酸緩衝液（PH
7.1）7.7mlの混合液に溶かし、10％パラジウム−
炭素308mgを加え、常圧水素下１時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物をろ過し触媒を上記リン
酸緩衝液５mlで洗つた。ろ液と洗浄液を合わせて
酢酸エチルで２回洗浄した。水層を減圧下室温で
約８mlまで濃縮したのち、ダイヤイオン
HP20AG15mlを用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、7.5％アセトン−水で溶出する画分を
集めて凍結乾燥を行なつた。得られた粉末状物質
をさらに同クロマトグラフイーで精製して、無色
粉末状の目的化合物28.4mg（収率37％）を得た。 比旋光度［α］25 D＋80°（Ｃ＝0.20，D2Ｏ） NMRスペクトル（400MHz，D2Ｏ）δ（ext.
SiMe4）；1.09（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz），1.10（3H，
ｄ，Ｊ＝6.8Hz），2.96（1H，dd，Ｊ＝17.1，8.3
Hz），2.95−3.05（1H，ｍ），3.10（1H，dd，Ｊ＝
17.1，9.3Hz），3.24（1H，dd，Ｊ＝6.0，2.5Hz），
3.29（1H，quintet−like，Ｊ＝〜７Hz），3.83
（2H，td，Ｊ＝11.2，8.3Hz），3.94（2H，brt），
4.0−4.1（2H，ｍ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［R1は、R5Ａ−基（R5は水酸基、アシルオキ
シ基またはトリアルキルシリルオキシ基を示し、
Ａはエチリデン基を示す。）を表わし、R2は低級
アルキル基を示し、R3は酸素原子または硫黄原
子を環内に含んでもよい４員環乃至６員環の環状
脂肪族アミン残基を表わしその中の窒素原子は
【式】基（式中、R6およびR7は同一ま たは異なつて水素原子または低級アルキル基を示
す。）で置換されていてもよく、R4は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基を表わし、Ｘはメチ
レン基またはチオ基を示す。］を有するカルバペ
ネム−３−カルボン酸誘導体ならびにそれらの薬
理上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57114570A JPS595189A (ja) | 1982-07-01 | 1982-07-01 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびペネム−３−カルボン酸誘導体ならびにそれらの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57114570A JPS595189A (ja) | 1982-07-01 | 1982-07-01 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびペネム−３−カルボン酸誘導体ならびにそれらの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS595189A JPS595189A (ja) | 1984-01-12 |
| JPH0379355B2 true JPH0379355B2 (ja) | 1991-12-18 |
Family
ID=14641129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57114570A Granted JPS595189A (ja) | 1982-07-01 | 1982-07-01 | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびペネム−３−カルボン酸誘導体ならびにそれらの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS595189A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61236785A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55105686A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-13 | Schering Corp | Organic compound*its manufacture and medical composition containing it |
| JPS56154484A (en) * | 1980-05-01 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
-
1982
- 1982-07-01 JP JP57114570A patent/JPS595189A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55105686A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-13 | Schering Corp | Organic compound*its manufacture and medical composition containing it |
| JPS56154484A (en) * | 1980-05-01 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS595189A (ja) | 1984-01-12 |
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