JPH0372630B2 - - Google Patents

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JPH0372630B2
JPH0372630B2 JP54044050A JP4405079A JPH0372630B2 JP H0372630 B2 JPH0372630 B2 JP H0372630B2 JP 54044050 A JP54044050 A JP 54044050A JP 4405079 A JP4405079 A JP 4405079A JP H0372630 B2 JPH0372630 B2 JP H0372630B2
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Japan
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mmol
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tert
solvent
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Eiji Ooki
Sadao Oida
Akira Yoshida
Teruo Hayashi
Shinichi Sugawara
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Sankyo Co Ltd
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なペネム−３−カルボン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩に関するものであ
る。上記式中、R1はR4Ａ−基（式中、R4は水酸
基、トリアルキルシリルオキシ基またはアラルキ
ルオキシカルボニルオキシ基を示し、Ａはアルキ
リデン基を示す。）を示し、R2はR5Ｂ−基（式
中、R5は水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ア
シルアミノ基またはアジド基を示し、Ｂはアルキ
レン基を示す。）を表し、R3は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を表す。
前記一般式（）において、R1は好適には、
R4Ａ−基（式中、R4は水酸基、例えばtert−ブチ
ルジメチルシリルオキシのようなトリアルキルシ
リルオキシ基または例えばベンジルオキシカルボ
ニルオキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシのようなアラルキルオキシカルボニルオ
キシ基を示し、Ａは例えばメチレン、エチリデ
ン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンの
ようなアルキリデン基を示す。）であり、 R2のR5Ｂ−基において好適なR5は、水酸基、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシのようなアルコキシ基、アミノ基、例え
ばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、イソブチリルアミノのような低級脂肪
族アシルアミノ基若しくはベンジルオキシカルボ
ニルアミノ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基などのアシルアミノ基またはアジド基
を示し、Ｂは例えばメチレン、エチレン、トリメ
チレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレンのようなアルキレン基を示す。）であり、
R3は好適には水素原子、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
tert−ブチルのような直鎖状若しくは分岐鎖状の
低級アルキル基、例えば２−ヨードエチル、２，
２−ジブロムエチル、２，２，２，−トリクロル
エチルのようなハロゲノ低級アルキル基、例えば
メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、
イソブトキシメチルのような低級アルコキシメチ
ル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのよう
な低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−
メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボ
ニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチル、１−ブトキシカルボニルオキシ
エチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチ
ルのような１−低級アルコキシカルボニルオキシ
エチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、ベンズヒドリル基またはフ
タリジル基である。
さらに、前記一般式（）における特に好適な
化合物としては、R1がヒドロキシメチル基、ま
たはα−ヒドロキシルエチル基であり、 R2がR5Ｂ−基（式中、R5は水酸基、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
のようなアルコキシ基、アミノ基、例えばアセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノのようなアシルアミノ基
またはアジド基を示し、Ｂは例えばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レンのようなアルキレン基を示す。）であり、 R3は水素原子またはピバロイルオキシメチル基
である化合物をあげることができる。
なお、前記一般式（）を有する化合物におい
ては不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異
性体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式
で示されているが、これによつて本発明の記載の
範囲は限定されるものではない。しかしながら、
好適には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配
位すなわちＲ配位を有する化合物を選択すること
ができる。
また、前記一般式（）において、R3が水素
原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理
上許容される塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムのような無機金属
の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアン
モニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあ
げることができるが、好適にはナトリウム塩およ
びカリウム塩である。
本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
ペニシリン環の２位と３位の間に二重結合が存在
するペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メ
ルカプト基を有する新規な化合物の一群であり、
これらの化合物は優れた抗菌活性を表し医薬とし
て有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性
を表す化合物の重要合成中間体である。
本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
があげられる。
(1) ２−〔（２−ヒドロキシエチル）チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸あるいはそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩 (2) ２−〔（２−メトキシエチル）チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (3) ２−〔（２−エトキシエチル）チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (4) ２−〔（２−アジドエチル）チオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸あ
るいはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (5) ２−〔（２−アミノエチル）チオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸あ
るいはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (6) ２−〔（２−アセドアミドエチル）チオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸あるいはそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩 (7) ２−〔（３−ヒドロキシプロピル）チオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸あるいはそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩 (8) ２−〔（３−メトキシプロピル）チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸あるいはそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩 (9) ２−〔（３−アジドプロピル）チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (10) ２−〔（３−アミノプロピル）チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (11) ２−〔（３−アセドアミドプロピル）チオ〕
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸あるいはそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (12) ２−〔（２−アミノエチル）チオ〕−６−（１
−アセトキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (13) ２−〔（２−ヒドロキシエチル）チオ〕−６
−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル (14) ２−〔（２−ヒドロキシエチル）チオ〕−６
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル (15) ２−〔（２−アジドエチル）チオ〕−６−（１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル (16) ２−〔（２−アジドエチル）チオ〕−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル (17) ２−〔（３−ヒドロキシプロピル）チオ〕−
６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル (18) ２−〔（３−ヒドロキシプロピル）チオ〕−
６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル (19) ２−〔（３−アジドプロピル）チオ〕−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル (20) ２−〔（３−アジドプロピル）チオ〕−６−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル (21) ２−〔（２−アミノエチル）チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル (22) ２−〔（３−アミノプロピル）チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル (23) ２−〔（２−アミノエチル）チオ〕−６−（ヒ
ドロキシメチル）ペネム−３−カルボン酸ある
いはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (24) ２−〔（３−アミノプロピル）チオ〕−６−
（ヒドロキシメチル）ペネム−３−カルボン酸
あるいはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6R）配位および（5R，
６MS）配位を有する化合物並びに６位置換基の
α位に水素基のような置換分を有する場合にはそ
の配位がＲ配位である化合物をあげることができ
る。
本発明による新規化合物（）は以下に示す方
法によつて製造することができる。
塩素、臭素のようなハロゲン原子を示し、Ｂは
メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレ
ン、テトラメチレンのような炭素数１乃至４個を
有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキレン基を
示す。）であり、R3は水素原子またはピバロイル
オキシメチル基である化合物をあげることができ
る。
なお、前記一般式（）を有する化合物におい
ては不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異
性体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式
で示されているが、これによつて本発明の記載の
範囲は限定されるものではない。しかしながら、
好適には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配
位すなわちＲ配位を有する化合物を選択すること
ができる。
また、前記一般式（）において、R3が水素
原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理
上許容される塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウムのような無機 上記式中、R1，R2およびR3は前述したものと
同意義を示し、R6はアルキル基またはR9Ａ−基
（式中、R9はアルコキシ基、アシルオキシ基、
トリアルキルシリルオキシ基またはアシルアミノ
基を示し、Ａはトリフルオルメチルで置換されて
もよいアルキリデン基を示す。）を表わし、R7は
アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリ
ール基またはR10Ｂ−基 （式中、R10はアルコキシ基、アシルオキシ
基、トリアルキルシリルオキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シ
アノ基、アルキルチオ基またはアシルアミノ基を
示し、Ｂはアルキレン基を示す。）を表わし、R8
はカルボキシル基の保護基を表わし、ここでR6，
R7およびR8における各置換基は前述したR1，R2
およびR3における対応する基に一致するもので
あり、Ｘはアセトキシ、プロピオニルオキシ、ベ
ンゾイルオキシのようなアシルオキシ基、メチル
スルホニル、エチルスルホニルのようなアルキル
スルホニル基またはベンゼンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニルのようなアリールスルホニル基
を表わし、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロ
ゲン原子を表し、Ｚ はトリ−ｎ−ブチルホスホ
ニオのようなトリ低級アルキルホスホニオ基若し
くはトリフエニルホスホニオのようなトリアリー
ルホスホニオなどの三置換ホスホニオ基またはリ
チウム若しくはナトリウムイオンを伴なつたジエ
チルホスホノ基のような陽イオンを伴なつたジエ
ステル化ホスホノ基を表わす。
第１工程は一般式(3)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(2)を有する化合物を一般式 （式中、R7は前述したものと同意義を示し、
Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原
子を示す。） を有するトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩と
反応させる工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、原料とし
て用いられる前記一般式(8)を有するトリチオ炭酸
エステルアルカリ金属塩は、常法に従つて一般式 R7SH (9) （式中、R7は前述したものと同意義を示す。）
を有するメルカブタン化合物、二硫化炭素および
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物若しくはナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなど
のアルカリ金属アルコキシドを用いて生成させる
ことができる。
反応は前記一般式(2)を有する化合物を溶剤の存
在下で１乃至1.5モル量の上記のようにして得ら
れる前記一般式(8)を有する化合物と接触させるこ
とによつて達成される。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、例えば水、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノールのようなアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なジアルキル脂肪酸アミド類並びにこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度は
特に限定はないが、通常０乃至50℃で好適に行な
われる。反応に要する時間は主に原料化合物の種
類、反応温度などによつて異なるが、約10分間乃
至２時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
てさらに精製することができる。
第２工程は一般式(4)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(8)を有する化合物に一般式 OHC−COOR8 (10) （式中、R8は前述したものと同意義を示す。） を有するグリオキシル酸エステル誘導体を付加反
応させる工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(3)を有する化合物を溶剤の存在下で前記
一般式(10)を有する化合物と接触させることによつ
て達成される。反応に使用される溶剤としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなジアルキル脂肪酸アミド類並び
にこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。本
付加反応は塩基の存在下で促進されることがある
が、その目的のために使用される塩基としては、
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジンのような有機塩基あるいはケイ
酸ナトリウムアルミニウム分子ふるいなどをあげ
ることができる。反応温度は特に限定はなく、通
常は室温乃至100℃付近であるが、上記の塩基を
使用する場合は室温付近で、使用しない場合には
溶剤の還流温度付近に加熱して行なうのが好適で
あり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによつて
異なるが、約１乃至６時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば不溶物を別して後、水洗、乾燥
し溶剤および過剰の試薬を留去することによつて
得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。
第３工程は一般式(5)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(4)を有する化合物をハロゲン化す
る工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(4)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩化チオニル、臭化チオニルのような
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リンのようなオ
キシハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンの
ようなハロゲン化リンまたはオキサリルクロリド
のようなオキサリルハライドが好適なものとして
あげることができる。本反応は塩基の存在下で好
適に実施されるが、その目的のために使用される
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジンまたはルチジンのような
有機塩基が好適である。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類が好適である。反応温度は特に限
定はないが、副反応を抑えるために比較的低温が
望ましく、−15℃乃至室温付近で行なうのが好適
であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふ
ん囲気中で行なうことができる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度などによつ
て異なるが、約10乃至30分間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶剤および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。通常、得られた目的化合
物はさらに精製することなしに次の工程の反応に
使用される。
なお、このようにして得られる目的化合物(5)に
おいて、置換基Ｙで表わされるハロゲン原子を公
知の方法によつて他のハロゲン原子に変換するこ
とができる。例えば相当する塩素化合物をエーテ
ルのような有機溶剤中で臭化リチウム、ヨウ化カ
リウムのような無機の臭化物塩またはヨウ化物塩
で処理することによつて、臭素化合物またはヨウ
素化合物にすることができる。
第４工程は一般式(6)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(5)を有する化合物をリンーイリド
化合物に変換する工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(5)を有する化合物を溶剤の存在下でホス
フイン化合物若しくは亜リン酸エステル化合物お
よび塩基と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるホスフイン化合物としては、ト
リ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級アル
キルホスフインまたはトリフエニルホスフインの
ようなトリアリ−ルホスフインなどがあげられ、
亜リン酸エステル化合物としては、亜リン酸トリ
エチルエステルのような亜リン酸トリ低級アルキ
ルエステルまたは亜リン酸ジメチルエステルナト
リウム塩のような亜リン酸ジ低級アルキルエステ
ルアルカリ金属塩などを好適な試薬としてあげる
ことができる。使用される塩基としては、ホスフ
イン化合物を用いる場合にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６
−ルチジンのような有機塩基が好適であり、亜リ
ン酸エステル化合物を用いる場合には水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化物あるいはｎ
−ブチルリチウムのような低級アルキルリチウム
化合物が好適である。反応に使用される溶剤とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないが、例えばヘキサン、シクロヘキサンのよう
な脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
のような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル脂
肪酸アミド類が好適である。反応温度は特に限定
はないが、通常30乃至100℃で行なうのが好適で
あり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによつて
異なるが、約１乃至20時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(6)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。
第５工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る工程で、一般式(6)を有する化合物を加熱、閉環
反応させて一般式 （式中、R6，R7およびR8は前述したものと同
意義を示す。） を有する化合物を得て（ａ段階）、次いで所望に
応じて得られた化合物(7)を用いてカルボキシル基
の保護基R8の除去反応並びにR6およびR7に含ま
れるそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基、
アミノ基若しくはカルボキシル基を復元する反
応、さらに得られた化合物における水酸基をアシ
ルオキシ基、ハロゲン原子、アジド基、アミノ
基、アルキル置換アミノ基、アシルアミノ基、シ
アノ基若しくはアルキルチオ基に変換する反応を
適宜組合わせて実施する工程（ｂ段階）からなつ
ている。
本工程の反応を実施するにあたつて、はじめの
前記一般式(7)を有するペネム誘導体を製造する反
応は、前記一般式(6)を有する化合物を溶剤の存在
下または不存在下で加熱することによつて達成さ
れる。反応に使用される溶剤としては特に限定は
ないが、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類が好適である。加熱反応温度には特に限定はな
いが、通常は100乃至200℃で行なうのが好適であ
り、必要ならば溶剤の存在下においては窒素、ア
ルゴンのような不活性ガスのふん囲気中で、また
溶剤の不存在下においては減圧下の反応容器中で
行なうことができる。反応に要する時間は主に原
料化合物の種類、反応温度などによつて異なる
が、約５乃至12時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(7)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より減圧下で溶剤を留去して後、残留物に酢酸
エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を別
し、液より溶剤を留去することによつて得るこ
とができる。
このようにして得られた目的化合物(7)は、必要
ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。
次いで、得られた化合物(7)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R8の除去処理
を行なつて、カルボン酸誘導体に変換することが
できる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(7)
を有する化合物のうちの置換基R8がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロムエチ
ル、２，２，２−トリクロルエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室
温付近であり、反応時間は原料化合物および還元
剤の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12
時間である。
反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。
こようにして得られた目的化合物は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
精製することができる。
また、化合物(7)において置換基R9および／ま
たはR10がアシルオキシ基、トリアルキルシリル
オキシ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニ
ル基またはアラルキルオキシカルボニル基である
時には所望に応じて、以下に記載するように常法
に従つてそれぞれの保護基を除去して対応する水
酸基、アミノ基またはカルボキシル基である化合
物に変換し、ここで得られる化合物における水酸
基をアシルオキシ基、ハロゲン原子、アジド基、
アミノ基、アルキル置換アミノ基、アシルアミノ
基、シアノ基またはアルキルチオ基に変換するこ
とができ、さらにこのようにして得られた化合物
を上述したカルボキシル基の保護基R8の除去反
応に付することもできる。
すなわち、前記一般式（）を有する化合物の
うち、置換基R4および／またはR5が水酸基を表
わす化合物を製造する反応は、一般式(7)を有する
化合物のうちのR9および／またはR10がアシルオ
キシ基あるいはトリアルキルシリルオキシ基を表
わす化合物より水酸基のアシルあるいはトリアル
キルシリル保護基を除去することによつて達成さ
れる。R9および／またはR10がアセトキシのよう
な低級脂肪族アシルオキシ基である場合には、反
応は相当する化合物(7)を水性溶剤の存在下で塩基
で処理することにより実施することができる。使
用される溶剤としては通常の加水分解反応に使用
される溶剤であれば特に限定はないが、水あるい
は水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ルのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類などの有機
溶剤との混合溶剤が好適である。また、使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラク
タム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれ
る。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制
するために０℃乃至室温付近が好適である。反応
に要する時間は原料化合物の種類および反応温度
などによつて異なるが、通常は１乃至６時間であ
る。
さらに、上記の置換基R9，R10の一方または両
方がベンジルオキシカルボニルオキシあるいはｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシのよう
なアラルキルオキシカルボニルオキシ基である場
合には、反応は相当する化合物(7)を還元剤と接触
させることによつて実施することができる。本反
応に使用される還元剤の種類および反応条件は前
述したカルボキシル基の保護基R8であるアラル
キル基を除去する場合と同様であり、従つてカル
ボキシル基の保護基R8も同時に除去することが
できる。
また、上記の置換基R9および／またはR10が
tert−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基である場合には、反
応は相当する化合物(7)をフツ化テトラブチルアン
モニウムで処理することにより実施することがで
きる。使用される溶剤としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応は室温付近において
10乃至18時間処理することによつて好適に行なわ
れる。
前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R5がカルボキシル基を表わす化合物を製造する
反応は、一般式(7)を有する化合物のうちのR10が
アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシ
カルボニル基を表わす化合物よりカルボキシル基
の保護基を除去することによつて達成される。
R10がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
のようなアルコキシカルボニル基である場合の反
応は、前述したR9，R10がアセトキシのような低
級脂肪族アシルオキシ基である場合の塩基性加水
分解反応と同様に実施することができ、R10がベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基である場合の反応は、前述したカルボキシ
ル基の保護基R8のアラルキル基を除去する還元
反応と同様に実施することができる。
前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R4および／またはR5がアジド基を表わす化合物
を製造する反応は、前述した反応によつて得られ
る一般式(1)を有する化合物のうちのR4，R5の一
方または両方が水酸基を表わす化合物をホスフイ
ン誘導体およびアゾジカルボン酸ジエステルの存
在下でアジ化水素またはジフエニルリン酸アジド
と反応させることによつて達成される。使用され
るホスフイン誘導体としてはトリ−ｎ−ブチルホ
スフイン、トリフエニルホスフインが好適であ
り、アゾジカルボン酸ジアルキルエステルとして
はアゾジカルボン酸のジメチルエステルまたはジ
エチルエステルが好適である。使用される溶剤と
しては塩化メチレン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類が好適である。反応温度
は０乃至50℃、反応時間は10分間乃至２時間が好
適である。
前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R4および／またはR5がアミノ基を表わす化合物
を製造する反応は、前述した反応によつて得られ
る一般式(1)を有する化合物のうちのR4，R5の一
方または両方がアジド基を表わす化合物を還元す
ることによつて達成される。本還元反応は溶剤の
存在下で相当するアジド化合物を還元剤と接触さ
せることにより実施することができる。使用され
る還元剤の種類および反応条件は前述したカルボ
キシル基の保護基R8のアラルキル基を除去する
場合と同様であるか、あるいは硫化アンモニウム
若しくは硫化水素−トリエチルアミンを還元剤と
して０℃乃至室温付近で行なうことができる。従
つて還元剤の種類によつてはカルボキシル基の保
護基R8も同時に除去することもできる。なお、
本還元反応によつて、前記一般式(7)を有する化合
物のうちの置換基R9，R10の一方または両方がベ
ンジルオキシカルボニルアミノあるいはｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノのようなアラ
ルキルオキシカルボニルアミノ基である化合物を
相当するアミノ基を表わす化合物に変換すること
ができる。
前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R4および／またはR5がアシルオキシ基またはア
シルアミノ基を表わす化合物を製造する反応は、
前述した反応によつて得られる一般式(1)を有する
化合物のうちのR4，R5の一方または両方が水酸
基またはアミノ基である化合物をアシル化するこ
とによつて達成される。本アシル化反応は溶剤の
存在下で相当するヒドロキシまたはアミノ化合物
をアシル化剤と接触させることにより実施するこ
とができる。使用される溶剤としては特に限定は
ないが、クロロホルム、メチレンクロリドのよう
なハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類が好適である。使
用されるアシル化剤としては通常のヒドロキシま
たはアミノ化合物をアシル化するものであれば特
に限定はないが、無水酢酸、無水プロピオン酸の
ような脂肪酸無水物、アセチルクロリド、プロピ
オニルクロリド、ｎ−ブチリルプロミド、イソブ
チリルプロミド、メトキサリルクロリドのような
脂肪酸ハライド誘導体をあげることができる。本
反応は塩基の存在下で好適に実施されるが、使用
される塩基としてはトリエチルアミン、ビリジン
のような有機塩基あるいは酢酸ナトリウム、酢酸
カリウムのような脂肪酸アルカリ金属塩が好適で
ある。反応温度は特に限定はないが、０℃乃至室
温付近が好適である。反応に要する時間はアシル
化剤の種類および反応温度などによつて異なる
が、通常は0.5乃至５時間である。
前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R5がハロゲン原子を表わす化合物を製造する反
応は、前述した反応によつて得られる一般式(1)を
有する化合物のうちのR5が水酸基を表わす化合
物を常法に従つてハロゲン化することによつて達
成される。使用されるハロゲン化剤としてはチオ
ニルクロリド、チオニルプロミド、オキサリルク
ロリド、四塩化炭素−トリフエニルホスフイン、
四臭化炭素−トリフエニルホスフインなどが好適
である。使用される溶剤としてはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適で
ある。反応温度は０℃乃至室温付近の比較的低温
が望ましく、反応時間は通常15分間乃至２時間で
ある。
前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R5がアルキル置換アミノ基を表わす化合物を製
造する反応は前述した反応によつて得られる一般
式(1)を有する化合物のうちのR5がハロゲン原子
を表わす化合物を常法に従つてモノアルキルアミ
ン若しくはジアルキルアミン化合物と反応させる
ことによつて達成される。反応は脱ハロゲン化水
素剤として上記のアミン類を過剰に用いて好適に
行なうことができる。使用される溶剤としては特
に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエンのような芳香族炭化水素類が好適であ
る。反応は通常、室温付近において１乃至10時間
にわたつて行なわれる。
前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R4および／またはR5がアルキルチオ基を表わす
化合物を製造する反応は、前述した反応によつて
得られる一般式(1)を有する化合物のうちのR4，
R5の一方または両方が水酸基である化合物を前
述したようにハロゲン化し、得られるハロゲン化
合物をアルキルメルカプタンのアルカリ金属塩と
反応させることによつて達成される。使用される
アルキルメルカプタンのアルカリ金属塩としては
ナトリウム塩またはカリウム塩が好適である。使
用される溶剤としてはメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコールのようなアルコール類が
好適である。反応は通常、室温付近において30分
間乃至５時間にわたつて行なわれる。
前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R5がシアノ基を表わす化合物を製造する反応は、
前述した反応によつて得られる一般式(1)を有する
化合物のうちのR5が水酸基である化合物をホス
フイン誘導体およびアゾジカルボン酸ジエステル
の存在下でシアン化水素と反応させることによつ
て達成される。使用されるホスフイン誘導体およ
びアゾジカルボン酸ジエステル並びに溶剤として
は前述したアジド化反応に用いられるものが好適
である。反応温度は０℃乃至室温付近の比較的低
温が望ましく、反応時間は通常、15分間乃至２時
間である。
なお、前記一般式(1)を有する化合物において、
置換基R1が１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロ
キシプロピルのような第２級アルコール部分を含
む場合には、所望に応じてその水酸基の配位の転
換反応を実施することができる。すなわち、例え
ばR1がＳ配位の１−ヒドロキシエチル基を有す
る化合物をトリフエニルホスフインのようなホス
フイン誘導体およびアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステルのようなアゾジカルボン酸ジエステルの存
在下で有機酸と処理すると、６位側鎖の１位の反
転したＲ配位を有する相当する１−アシルオキシ
エチル誘導体に導くことができる。使用される有
機酸としてはギ酸、酢酸、ブロピオン酸のような
低級脂肪酸または安息香酸、フエニル酢酸のよう
な芳香族カルボン酸若しくは芳香脂肪酸などが好
適であり、使用される溶剤および反応条件は前述
したアジド化反応の場合と同様である。このよう
にして得られたアシルオキシ体は前述した反応を
組合わせることによつて他の各種置換体に変換す
ることができる。
以上の各種の変換反応を実施した後、各反応の
目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取さ
れる。例えば反応混合物より減圧下で溶剤を留去
して後、残留物に水と混和しない有機溶剤および
水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄し、乾
燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去す
ることによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができ、また得られた化合物
を用いて上述した反応と同様にカルボキシル基の
保護基R8の除去反応を実施することもできる。
本発明の製造法の出発原料である前記一般式(2)
を有する４−アシルオキシまたは４−スルホニル
アゼチジン−２−オン化合物は、以下に例示する
方法によつて合成することができる。
上記式中、R11はメチル、エチル、tert−ブチ
ルのようなアルキル基、ベンジルのようなアラル
キル基などのカルボキシル基の保護基を示し、
R12はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルある
いはtert−ブチルジメチルシリルのような水酸基
の保護基を示す。
上記反応経路によつて公知化合物である6α−
〔（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸エステル （F.DiNinno，T.R.Beattie，
B.G.Christensen；J.Org.Chem.，42巻、2960頁、
1977年）を常法に従つて６位側鎖の1′位の水酸基
をｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルあるいは
tert−ブチルジメチルシリルのような保護基で保
護して化合物１２に導く。
化合物１２をｍ−クロル過安息香酸のような有機
過酸で酸化し、得られたｓ−オキシド化合物１３
を亜リン酸トリメチルエステルおよび酢酸の存在
下で加熱すると、開環化合物１４が得られる。化
合物１４をトリエチルアミンのような有機塩基で
処理して異性化せしめ、化合物１５となし、これ
を過マンガン酸カリウムの存在下で過沃素酸ナト
リウムで酸化すると、本発明の原料化合物である
４−アセトキシアゼチジン−２−オン化合物２ａ
を得ることができる。
上記式中、R11は前述したものと同意義を有す
るカルボキシル基に保護基を示し、R12は前述し
たものと同意義を有する水酸基の保護基を示す。
上記反応経路によつて公知化合物である6α−
ブロモペニシラン酸エステル１６（J.P.
Clayton；J.Chem.Soc.(C)，1969年、2123頁）を
トリメチルオキソニウムテトラフルオルボレー
ト、次いで塩基性アルミナのような塩基で処理す
ると、開環した化合物１７に導くことができる。
化合物１７をメチルマグネシウムブロミドのよう
なグリニヤル試薬若しくはジメチル銅−リチウム
のようなジアルキル銅リチウムで処理するか、あ
るいはジエチルアルミニウムクロリドのようなジ
アルキルアルミニウムハライドの存在下で亜鉛で
処理することによつて得られるエノレートアニオ
ンにアセトアルデヒドを反応させると、化合物１
８が得られる。化合物１８の1′位の水酸基を前記
ａ法と同様に保護して化合物１９となし、これを
酢酸水銀で処理し、さらに過マンガン酸カリウム
の存在下で過沃素酸カリウムで酸化すると、前述
の原料化合物２ａを得ることができるし、また化
合物１９を過マンガン酸カリウムの存在下で過沃
素酸カリウムで酸化すると、４−メチルスルホニ
ルアゼジン−２−オン化合物２ｂを得ることがで
きる。
化合物１６より出発する上記の反応において
は、アゼチジノン環の３位側鎖のヒドロキシエチ
ル基の1′位の配位は主成分としてＳ配位である
が、前述したように化合物１８をトリフエニルホ
スフインおよびアゾジカルボン酸ジエチルエステ
ルの存在下で有機酸で処理すると、１′の反転し
た、１′Ｒ配位のアシルオキシ体を得ることがで
き、これを常法に従つてメタノール−ナトリウム
メトキシドのようなアルコール−アルカリ金属ア
ルコキシドで処理すると、３位側鎖の1′R配位の
水酸基を有する化合物１８に転換することがで
き、以下の反応に使用される。さらに本反応にお
いて、化合物１７に対してアセトアルデヒド以外
の脂肪族アルデヒドを反応させることによつて、
１−ヒドロキシエチル基以外の１−ヒドロキシア
ルキル基をアゼチジノン環の３位に導入した化合
物を得ることができる。
上記式中、R12は前述したものと同意義を有す
る水酸基の保護基を示し、R13はtert−ブチルジ
メチルシリルのようなアミド基の保護基を示す。
上記反応経路によつて公知化合物である４−フ
エニルチオアゼチジン−２−オン２０（K.
ClauB，D.Grimm，G.Prossel；Ann.Chem.1974
年、539頁）のアミド基を常法に従つてtert−ブ
チルジメチルシリルのような保護基で保護して化
合物２１となし、化合物２１をリチウムジイソプ
ロピルアミドのようなリチウムアミドで処理して
得られるエノレートアニオンにアセトアルデヒド
を反応せしめて化合物２２に導き、さらにその３
位側鎖の1′位水酸基による立体異性体を分離する
ことができる。得られた化合物２２のいずれかの
異性体を用いてその水酸基を常法に従つて前記ａ
法と同様に保護して化合物２３となし、これをｍ
−クロル過安息香酸のような有機過酸で酸化し、
ついでフツ化テトラブチルアンモニウムで処理し
てアミド基の保護基を除去すると、４−フエニル
スルホニルアゼチジン−２−オン化合物２ｃを得
ることができる。
本反応によつて得られる化合物２ｃはラセミ体
であるが、必要に応じて常法に従つて光学分割す
ることによつて各光学異性体を分離することがで
きる。さらに、化合物２１に対してアセトアルデ
ヒド以外の脂肪族アルデヒドを反応させることに
よつて、１−ヒドロキシエチル基以外の１−ヒド
ロキシアルキル基をアゼチジノン環の３位に導入
した化合物を得ることができる。
上記式中、R11は前述したものと同意義を有す
るカルボキシル基の保護基を示す。
前述したｂ法における化合物１８を常法に従つ
てそのメシルオキシ体２４となし、上記反応経路
によつて化合物２４をDBU（１，５−ジアザビシ
クロ〔5.4.0〕ウンデセン−５）のような有機塩
基で処理すると、アルキリデン誘導体２５が得ら
れる。化合物２５を白金触媒の存在下水素で還元
すると、３位にエチル基を有するアゼチジノン体
２６を与え、化合物２６をｂ法と同様に酸化する
と、目的の原料化合物２ｄを得ることができる。
さらに本反応において、化合物１８の３位に有
する１−ヒドロキシエチル基以外の１−ヒドロキ
シアルキル基を有する化合物を用いることによつ
て、３位にエチル基以外のアルキル基を導入した
化合物を得ることができる。
なお、本発明の目的化合物１における置換基
R4が水酸基である化合物について、本反応を実
施することによつて、置換基R1がアルキル基で
ある化合物に変換することができる。
上記式中、R11は好適にはメチル、エチルのよ
うなアルキル基であるカルボキシル基の保護基を
示し、R14はアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リルのようなアシル基を示す。
上記反応経路によつて前述したｂ法における化
合物１８をトリフエニルホスフインおよびアゾジ
カルボン酸ジエチルエステルの存在下でアジ化水
素で処理すると、アジド誘導体２７に導く。化合
物２７を白金あるいはパラジウム触媒を用いて水
素気流中で接触還元を行なつて、得られるアミノ
化合物２８を常法に従つてアシル化してアシルア
ミノ誘導体２９となし、化合物２９をｂ法を同様
に酸化すると、目的の原料化合物２ｅを得ること
ができる。
本発明の前記一般式(1)を有するペネム−３−カ
ルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすも
のであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化
合物の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作
用を表わす化合物についてその活性を寒天平板希
釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤
痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰
性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活性を示
した。
従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、病状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。
次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。
参考例 40 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エトキ
シエチル）チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジ
ン−２−オン 金属ナトリウム27mg（1.17mmol）をメタノー
ル４mlに溶かした溶液に、０℃で２−エトキシエ
タンチオール129mg（1.12mmol）を加え５分間攪
拌する。ついで二硫化炭素92mg（1.21mmol）を
加え、同温度で５分間攪拌したのち、参考例５で
得られる（3R，4R）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン316mg
（1.10mmol）を加え、０℃で１時間攪拌する。反
応終了後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗
浄して乾燥後、溶剤を留去し残留物を分取用シリ
カゲル薄層クロマトグラフイー（展開剤、アセト
ン：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、353mg
（收率、78％）の黄色結晶を得る。冷ヘキサンよ
り再結晶し、融点69〜71℃を有する細針状晶を得
る。
元素分析値 C16H31O3NS3Siとして 計算値：Ｃ，46.90；Ｈ，7.63；Ｎ，3.42； Ｓ，23.48 実測値：Ｃ，46.88；Ｈ，7.61；Ｎ，3.26； Ｓ，23.48 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3425，1779 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，Ｓ） 0.88（9H，Ｓ） 1.20（3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz） 1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.22（1H，dd，Ｊ＝４，2.5Hz） 3.55（2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz） 3.66（4H，br・Ｓ） 4.3（1H，ｍ） 5.73（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz） 6.80（1H，br・Ｓ） 参考例 41 （3S，4R）−３−〔（RS）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エトキシ
エチル）チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン
−２−オン 参考例５で得られる結晶母液を濃縮して油状物
として（3R，4RS）−４−アセトキシ−３−
〔（RS）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン1.55ｇ
（5.40mmol）を得るが、これをメタノール８mlに
溶かす。
ナトリウム137mg（5.94mmol）をメタノール15
mlに溶かした溶液に２−エトキシエタンチオール
661mg（6.24mmol）を加え℃で５分間攪拌する。
ついで二硫化炭素474mg（6.24mmol）を加え０℃
で５分間攪拌する。この溶液に上記メタノール溶
液を加え０℃で1.5時間攪拌する。反応終了後、
酢酸エチルを加えて希釈し食塩水で洗浄する。乾
燥後、溶剤を留去し残留油状物をシリカゲル50ｇ
を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、アセ
トン−ｎ−ヘキサン（１：４）混合溶剤で溶出し
て1.25ｇ（収率、57％）の黄色油状物を得る。ｎ
−ヘキサンに溶かし、−15℃に冷却すると参考例
１記載の融点69−71℃を有する黄色細針状晶432
mgを得る。結晶母液は（3S，4R）−３−〔（RS）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−４−〔〔（２−エトキシエチル）チオ〕チオカル
ボニル〕チオアゼチジン−２−オン（約１：１の
混合物）である。そのうちの（3S，4R）−３−
〔（Ｓ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−４−〔〔（２−エトキシエチル）チオ〕チ
オカルボニル〕チオアゼチジン−２−オンに相当
するnmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，Ｓ） 0.88（9H，Ｓ） 1.20（3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz） 1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.25（1H） 3.55（2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz） 3.66（4H，br・Ｓ） 4.3（1H，ｍ） 5.59（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz） 6.8（1H） 参考例 42 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エトキシ
エチル）チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１
−ヒドロキシ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）メチル〕アゼチジン−２−オン （3S，4R）−３〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エトキシエ
チル）チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−
２−オン598mg（1.45mmol）、ｐ−ニトロベンジ
ルグリオキシレート水和物454mg（2.00mmol）を
ベンゼン10ml中で10時間加熱還流する。反応終了
後、溶剤を留去し、残留物をシリカゲル15ｇを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル（10：１）の混合溶剤で溶出し、
901mg（収率、100％）の黄色油状物として目的物
を得る。
元素分析値 C25H38O8N2S3Siとして 計算値：Ｃ，48.52；Ｈ，6.19；Ｎ，4.53； Ｓ，15.54 実測値：Ｃ，48.48；Ｈ，6.03；Ｎ，4.88； Ｓ，15.62 IRスペクトル νliq naxcm-1：3430，1775 1750（Sh） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.06（6H，Ｓ） 0.85（9H，Ｓ） 1.15（3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz） 1.21（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.45（2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz） 3.56（4H，br・） 4.1（1H，ｍ），〜5.3（3H，ｍ） ６．19，6.23（1H，約１：１，ｄ，Ｊ＝2.5
Hz） 7.55（2H，ｄ） 8.26（2H，ｄ） 参考例 43 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エトキ
シエチル）チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ト
リフエニルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン
−２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エトキシ
エチル）チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔ヒ
ドロキシ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチル〕アゼチジン−２−オン162mg
（0.26mmol）をテトラヒドロフラン３mlにとか
し、−15℃で２，６ルチジン34mg（0.32mmol）、
次いで塩化チオニル38mg（0.32mmol）を加え、
同温度で20分間攪拌する。さらに２，６ルチジン
56mg（0.52mmol）及びトリフエニルホスフイン
136mg（0.52mmol）を加え、窒素気流下、30時間
おだやかに加熱還流する（浴温70℃）。反応終了
後、酢酸エチルを加えて水洗したのち、乾燥溶剤
を留去し、残留油状物をシリカゲル15ｇを用いる
クロマトグラフイーに付し15％アセトン−ヘキサ
ン混合溶剤で溶出し、145mg（収率、64％）の目
的物を黄色油状物として得る。
元素分析値 C43H51O7N2S3PSiとして 計算値：Ｃ，59.83；Ｈ，5.96；Ｎ，3.25； Ｐ，3.59 実測値：Ｃ，58.85；Ｈ，5.93；Ｎ，3.33； Ｐ，3.32 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1755，1620 実施例 １ （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル及びその（5S）異性体 （3S，4R）−３〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エトキシ
エチル）チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）トリ
フエニルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン−
２−オン 615mg、ハイドロキノン40mgをキシレ
ン60mg中、135℃で10時間窒素気流下加熱する。
反応終了後、減圧下溶剤を留去し、残留物をシリ
カゲルを用いる分取用薄層クロマトグラフイー
（展開溶剤、ベンゼン：酢酸エチレン＝７：１）
で精製し目的物221mg（収率、53％）およびその
5S異性体71mg（収率、17％）をそれぞれ油状物
として得る。出発原料52mg（８％）を同時に回収
した。
元素分析値 C25H36O7N2S2Siとして 計算値：Ｃ，52.79；Ｈ，6.38；Ｎ，4.93； Ｓ，11.28 実測値：Ｃ，53.08；Ｈ，6.64；Ｎ，4.65； Ｓ，11.42 5S異性体： 実測値：Ｃ，53.11；Ｈ，6.27；Ｎ，4.73； Ｓ，11.56 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1790，1691 5s異性体：1790，1692 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.04，0.006（6H，Ｓ） 0.80（9H，Ｓ） 1.16（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），〜3.2 （2H，ｍ），〜3.7（2H，ｍ） 3.55（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 3.75（1H，dd，Ｊ＝4.15Hz） 4.3（1H，ｍ） 5.23（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.50（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.70（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 7.70（2H，ｄ） 8.32（2H，ｄ）； 5S異性体： 0.12（6H，Ｓ） 0.84（9H，Ｓ） 1.16（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 1.40（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），〜3.2 （2H，ｍ），〜3.7（2H，ｍ） 3.55（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 3.90（1H，dd，Ｊ＝10.5Hz） 4.4（1H，ｍ） 5.21（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.56（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.76（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.70（2H，ｄ） 8.31（2H，ｄ） 比旋光度〔α〕20 D＋83°（ｃ＝0.98，CHCl3；（5S
異性体： −97°（ｃ＝1.22，CHCl3）． 実施例 ２ （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ぺネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル260mg（0.457mmol），酢酸
270mg（4.5mmol）フツ化テトラ（ｎ−プチル）
アンモニウム320mg（1.23mmol）をテトラヒドラ
フラン７ml中室温で22時間放置する。反応終了
後、クロロホルム15mlを加え水で洗浄する。乾燥
した後、溶剤を留去する。結晶性の残留物を酢酸
エチルで洗い、融点174−175.5℃の目的物を淡黄
色リン片状晶として162mg得る。結晶母液を濃縮
し、シリカゲルを用いる分取用薄層クロマトグラ
フイー（展開溶剤、アセトン：ｎ−ヘキサン＝
１：２）で精製し目的物をさらに８mg得る。（総
収率、82％）同時に出発原料22mg、８％を回収し
た。
元素分析値 C19H22O7N2S2として 計算値：Ｃ，50.20；Ｈ，4.88；Ｎ，6.16； Ｓ，14.11 実測値：Ｃ，49.67；Ｈ，4.95；Ｎ，5.83； Ｓ，14.20 UVスペクトル λEtOH naxnm：262.6 （ε，16100），340.6（ε，10500） IRスペクトル νnujoll naxcm-1：3440，1773，1689. 比旋光度〔α〕20 D＋99°（ｃ＝0.42、 テトラヒドロフラン） nmrスペクトル（d7−ジメチルホルムアミド）
δppn： 1.12（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 〜3.25（2H，ｍ），〜3.7（2H，ｍ） 3.53（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 3.91（1H，dd，Ｊ＝８，1.5Hz） 5.15（1H，ｍ） 5.35（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 5.34（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz） 5.65（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz） 5.90（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 7.88（2H，ｄ） 8.35（2H，ｄ） 実施例 ３ （5S，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル （5S，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チオ〕
−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル93mg （0.16mmol），酢酸97
mg（1.6mmol）、フツ化テトラ（ｎ−プチル）ア
ンモニウム115mg（0.44mmol）をテトラヒドラフ
ラン2.5ml中室温で22時間放置する。反応終了後、
酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、乾燥する。
溶剤を留去して得られる残留物をシリカゲルを用
いる分取用薄層クロマトグラフイー（展開溶剤、
アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し目的
物60mg（収率、81％）を得る。ベンゼンより再結
晶を行なうと融点126−127℃のプリズム晶を得
る。
元素分析値 C19H22O7N2Ｓとして 計算値：Ｃ，50.20；Ｈ，4.88；Ｎ，6.16； Ｓ，14.11 実測値：Ｃ，50.07；Ｈ，4.77；Ｎ，5.97； Ｓ，14.30 UVスペクトル λEtOH naxnm：261.7 （ε，16900），336.5（ε，11400） IRスペクトル νnujol naxcm-1：3410，1796， 1788，1690，1681 比旋光度3 20 D−127°（ｃ＝0.93，CHCl3） nmrスペクトル（CDC3）δppn： 1.12（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 1.41（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.1（1H，br，Ｓ） 3.22（2H，ｍ） 3.72（2H，ｍ） 3.55（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 3.88（1H，dd，Ｊ＝10.4.5Hz） 4.4（（1H，ｍ） 5.22（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.55（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.78（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz） 7.68（2H，ｄ） 8.30（2H，ｄ）． 実施例 ４ （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩 （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
128mgをテトラヒドロフラン10.5mlに溶かし、
0.1M−リン酸緩衝液（pH7.0）９mlを加え10％パ
ラジウム−炭素270mgとともに常圧水素下、25時
間攪拌する。反応終了後、セライトを用いて触媒
を過して除き、液に0.1M−リン酸緩衝液
（pH7.0）５mlを加えて、酢酸エチルで洗浄する。
水層を減圧下約５mlまで濃縮し HP−20AG（三
菱化成社製）15mlを用いるカラムクロマトグラフ
イーに付し３％アセトン−水で溶出するフラクシ
ヨンを凍結乾燥し、63mg（収率、66％）の目的物
を粉末として得る。
元素分析値 C12H16O5NS2Naとして 計算値：Ｃ，42.22；Ｈ，4.72；Ｎ，4.10； Ｓ，18.78 実測値：Ｃ，41.87；Ｈ，4.91；Ｎ，4.05； Ｓ，18.58 UVスペクトル λH2O naxnm：254.0（ε，5520）， 322.0（ε，7220） IRスペクトル νnujol naxcm-1：3350，1770， 1590 比旋光度〔α〕20 D＋183°（ｃ＝0.57，H2Ｏ）． nmrスペクトル（D2Ｏ）δppn： 1.20（3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、 1.33（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 3.15（2H，ｍ）、3.9 （2H，ｍ）、3.70（2H，ｑ， Ｊ＝6.5Hz）、4.00 （1H，dd，Ｊ＝6.1Hz）、4.4（1H，ｍ）、5.81 （1H，ｄ，Ｊ＝１Hz）． 実施例 ５ （5S，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩 （5S，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル40
mgをテトラニドロフラン3.5mlに溶かし、0.1M−
リン酸緩衝液（pH7.0）３mlを加え、10％パラジ
ウム−炭素85mgとともに常圧水素下３時間攪拌す
る。反応終了後、セライトを用いて触媒を過し
て除き、液に0.1M−リン酸緩衝液（pH7.0）５
mlを加えて酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧下
約３mlまで濃縮しHP−20AG（三菱化成社製）15
mlを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、５
％アセトン−水で溶出するフラクシヨンを凍結乾
燥し、25mg（収率、83％）の目的物を粉末として
得る。
元素分析値 C12H16O5NS2Naとして 計算値： Ｃ，42.22；Ｈ，4.72；Ｎ，4.10； Ｓ，18.78 実測値： Ｃ，41.74；Ｈ，4.88；Ｎ，4.00； Ｓ，18.51 UVスペクトル λH2O naxnm：251.5（ε，5660）， 319.0（ε，7620） IRスペクトル νnujol naxcm-1： 3380，1764，1588 比旋光度 〔α〕20 D−192°（Ｃ＝0.53，H2Ｏ） nmrスペクトル（D2Ｏ）δppm：1.27 （3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.47（3H， ｄ，Ｊ＝６Hz），3.3（2H，ｍ），3.9 （2H，ｍ），3.72（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）， 4.03（1H，dd，Ｊ＝10.4Hz）， 4.4(1H,m)，5.88(1H,d,J=4Hz) 参考例 44 （3S，4R）−３−〔（Ｓ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エト
キシエチル）チオ〕チオカルボニル〕チオ−１
−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）トリフエニルホスホラニリデンメチル〕ア
ゼチジン−２−オン 参考例41記載の（3S，4R）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−
１−tert−ブチルメチルシリルオキシエチル〕−
４−〔〔（２−エトキシエチル）チオ〕チオカルボ
ニル〕チオアゼチジン−２−オン（１：１混合
物）0.82ｇ（20mmol）をベンゼンに溶かし、ｐ
−ニトロベンジルグリオキシレート水和物0.61ｇ
（2.7mmol）を加えて10時間加熱還流する。反応
終了後、溶剤を留去し残留油状物をシリカゲル25
ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（10：１）混合溶剤で溶出
し、1.09ｇ（収率、88％）の（3S，4R）−３−
〔（Ｒ，Ｓ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−４−〔〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１−ヒドロキ
シ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル〕アゼチジン−２−オンを黄色油状物とし
て得る。この生成物を976mg（1.57mmol）とり、
テトラヒドロフラン15mlに溶かし、−15℃に冷却
し2.6−ルチジン207mg（1.93mmol）ついで塩化
チオニル230mg（1.93mmol）を加え同温度で20分
間攪拌する。さらに2.6−ルチジン336mg
（3.14mmol）およびトリフエニルホスフイン823
mg（3.14mmol）を加え、窒素気流下浴温70℃で
30時間おだやかに加熱還流をおこなう。反応終了
後、酢酸エチルを加えてうすめ、水洗した後乾燥
し、溶剤を留去する。残留油状物をシリカゲル60
ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、15
％アセトン−ｎ−ヘキサン混合溶剤で溶出するフ
ラクシヨンを集め810mg（収率、60％）の１：１
異性体混合物を得る。シリカゲル25ｇを用いて再
びカラムクロマトグラフイーをおこない、ベンゼ
ン−酢酸エチレン（６：１）混合溶剤で溶出して
目的物の（3S，4R）−３−〔（Ｓ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−
エトキシエチル）チオ〕チオカルボニル〕チオ−
１−〔ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ト
リフエニルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン
−２−オンを分離することができる。
元素分析値 C43H51O7N2S3PSiとして 計算値： Ｃ，59.83；Ｈ，5.96；Ｎ，3.25； Ｐ，3.59 実測値： Ｃ，59.57；Ｈ，5.84；Ｎ，3.16； Ｐ，3.20 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1755，1620 nmrスペクトル（CDCl3）δppm：0.03 （6H，ｓ），0.80(9H,s)， 1.20(3H,t,J=6.5Hz)，3.53 (2H,q,J=6.5Hz)，4.15(1H.m)． 実施例 ６ （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｓ）−１−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル （3S，4R）−３−〔（Ｓ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（２−エトキ
シエチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ト
リフエニルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン
−２−オン158mg、ハイドロキノン10mgをキシレ
ン15ml中、窒素気流下、135℃で10時間加熱する。
減圧下、溶剤を留去して残留物を分取用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（展開溶剤、ベンゼ
ン：酢酸エチル＝７：１）で分離精製し、80mg
（収率77％）の油状物質として得る。
元素分析値 C25H36O7N2S2Siとして 計算値： Ｃ，52.79；Ｈ，6.38；Ｎ，4.98； Ｓ，11.28 実測値： Ｃ，53.04；Ｈ，6.56；Ｎ，4.81； Ｓ，11.02 UVスペクトル λEtOH naxnm：262.5（ε，17600），
340.0（ε，11600）． IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1790，1692. 比旋光度 〔α〕20 D＋64°（Ｃ＝1.08，CHCl3）． nmrスペクトル（CDCl3）δppm： 0.08（6H，ｓ）0.80（9H，ｓ）， 1.11（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.26 （3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.1（2H.m） 3.7（2H，ｍ），3.50（2H，ｑ， Ｊ＝７Hz）、3.81（1H，dd，Ｊ＝3.5， 1.5Hz）、4.2（1H，ｍ），5.20（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.47（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 5.53(1H,d,J=1.5Hz)，7.65(2H,d)， 8.24（2H，ｄ）． 実施例 ７ （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエス
テル （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｓ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル77mg（0.135mmol）をテ
トラヒドラフラン２mlに溶かし、酢酸80mg
（1.33mmol）およびフツ化テトラ（ｎ−ブチル）
アンモニウム95mg（0.36mmol）を加え、室温下
24時間放置する。酢酸エチル５mlを加え、水洗し
た後乾燥し溶剤を留去する。残留油状物を分取用
シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶剤、
アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：２）で分離して46
mg（収率、75％）の目的物を油状物質として得
る。
元素分析値 C19H22O7N2S2として 計算値： Ｃ，50.20；Ｈ，4.88；Ｎ，6.16； Ｓ，14.11 実測値： Ｃ，49.87；Ｈ，4.93；Ｎ，6.31； Ｓ，14.08 ｍ UVスペクトル λEtOH naxnm：262.5(〓,16400) 340.
0(〓,11300)， IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3350，1793，1698. 比旋光度 〔α〕20 D＋90°（Ｃ＝0.93，CHCl3）． nmrスペクトル（CDCl3）δppm：1.15 （3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）1.35（3H， ｄ，Ｊ＝6.5Hz），2.65（1H，br）， 3.15（2H，ｍ），3.65（2H，ｍ）3.51 （2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.85（1H，dd， Ｊ＝4.5，1.5Hz），4.3（1H，ｍ）， 5.18（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 5.51(1H,d,J=14Hz)、5.67（1H， ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.70(2H,d)，8.27(2H,d)． 実施例 ８ （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸 ナトリウム塩 （5R，6S）−２−〔（２−エトキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム
−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル
46mgをテトラヒドラフラン3.5mlに溶かし、0.1M
−リン酸緩衝液（pH7.0）3.5mlを加え、10％−パ
ラジウム−炭素100mgとともに常圧水素下、２時
間攪拌する。反応終了後、セライトを用いて触媒
を過して除き、液に0.1M−リン酸緩衝液
（pH7.0）４mlを加えて、酢酸エチルで洗浄する。
水層を減圧下約２mlまで濃縮し、HP−20AG（三
菱化成社製）15mlを用いるカラムクロマトグラフ
イーに付し、５％アセトン−水で溶出するフラク
シヨンを凍結乾燥し、30mg（収率、87％）の目的
物を粉末として得る。
元素分析値 C12H16O5NS2Naとして 計算値： Ｃ，42.22；Ｈ，4.72；Ｎ，4.10； Ｓ，18.78. 実測値： Ｃ，41.37；Ｈ，5.13；Ｎ，3.85； Ｓ，18.13. UVスペクトル λH2O naxnm：254.5（ε，5580）， 322.0（ε，7290）． IRスペクトル νnujol naxcm-1：3340，1769，1587. 比旋光度 〔α〕20 D＋112°（Ｃ＝0.59，H2Ｏ）． nmrスペクトル（D2Ｏ）δppm：1.24（3H， ｔ，Ｊ＝７Hz）1.39（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）， 3.25（2H，ｍ），3.73（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）， 3.85（2H，ｍ），40.5（1H，dd， Ｊ＝4.5，1.5Hz），4.35（1H，ｍ），5.78 （1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）． 参考例 45 （3S，4R）−４−〔（２−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチルチオ）チオカルボニル〕チ
オ−３−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−
オン 金属ナトリウム63.5mg（2.76mmol）とiso−プ
ロパノール15mlより得られるナトリウムiso−プ
ロポキシド溶液に氷冷下、窒素気流中攪拌しなが
ら２−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル
メルカプタン590mg（3.07mmol）を加え、ついで
５分間後に、二硫化炭素233mg（3.07mmol）を加
えさらに10分間攪拌する。これに参考例15で得ら
れる（3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｓ）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン1.14ｇのテトラヒ
ドロフラン６ml溶液をゆつくり加えた後、１時間
20分攪拌する。反応終了後、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）の混合溶剤200mlを加え、飽和
食塩水で洗浄する。乾燥後溶剤を留去して得られ
る残留物を、シリカゲル30ｇを用いるカラムクロ
マトグラフイー〔展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチ
ル（15：１）〕に付し目的物1.27ｇ（収率、69％）
を得て、本品をシクロヘキサン−iso−プロピル
エーテルの混合溶剤から再結晶すると、融点
94.5°−95.5℃の目的物680mg（37％）が純粋に得
られる。結晶母液を、メルク製 ロ−バ−Ｂカラ
ムを用いる液体クロマトグラフイー〔展開溶剤：
ベンゼン−酢酸エチル（12：１）に付し、さらに
220mg（12％）得る。
元素分析値 C22H32N2O7S3Siとして 計算値： Ｃ，47.12；Ｈ，5.75；Ｎ，5.00； Ｓ；17.15 実測値： Ｃ，47.27；Ｈ，5.76；Ｎ，5.00； Ｓ；17.27 IRスペクトル νnujol naxcm-1：3210，1781， 1740. nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，ｓ），0.89（9H，ｓ）， 1.48（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.49（2H，ｍ）， 3.82（2H，ｍ），5.22（2H，ｓ），5.48（1H， ｄ，Ｊ＝３Hz），6.68(1H,br,s)，7.57(2H)， 8.26（2H） 参考例 46 （3S，4R）−４−〔（２−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチルチオ）チオカルボニル〕チ
オ−１−〔１−ヒドロキシ（ｐ−ニトロベンジ
ルオキカルボニル）メチル〕−３−〔（Ｓ）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕アゼチジン−２−オン （3S，4R）−４−〔（２−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチルチオ）チオカルボニル〕チオ
−３−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−アゼチジン−２−オン
1.22ｇ（2.18mmol）およびｐ−ニトロベンジ
ルグリオキシレート水和物0.721ｇ（3.18mmol）
をベンゼン14ml中で４時間加熱還流する。反応終
了後、溶剤を留去して、残留物をシリカゲル20ｇ
を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（12：１）混合溶剤で溶出して
黄色油状物1.49ｇ（収率、89％）を得る。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3530，1787， 1760，1610，1522，1354 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.04（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ）， 1.45(3H,d,J=6.5Hz)，3.53(2H,m)， 3.86(2H,m)，421および4.35(4:3,1H,s)， 5.26および5.29(4:3,2H、s)， 6.01および6.09（４：３，1H，ｄ， Ｊ＝2.5Hz），7.60（2H），8.29（2H） 参考例 47 （3S，4R）−４−〔（２−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチルチオ）チオカルボニル〕チ
オ−３−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−１−〔１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）トリフエニ
ルホスホラニリデンメチル〕−アゼチジン−２
−オン （3S，4R）−４−〔（２−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチルチオ）チオカルボニル〕チオ
−１−〔１−ヒドロキシ（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）メチル〕−３−〔（Ｓ）−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−アゼチジン−２−オン 335mg（0.44mmol）を
テトラヒドラフラン５mlに溶かし、−10℃に冷却
攪拌下、2.6−ルチジン80mg（0.75mmol），つい
で塩化チオニル86mg（0.72mmol）を滴下する。
同温度で50分間ついで室温で30分間攪拌した後、
さらに2.6−ルチジン91mg（0.85mmol）、トリフ
エニルホスフイン224mg（0.85mmol）および臭化
カリウム101mg）0.85mmol）を加え、窒素気流下
浴温70〜80℃で加熱しながら６時間攪拌する。反
応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄
する。有機溶剤層を乾燥後、溶剤を留去し、得ら
れる残留油状物をシリカゲル13ｇを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、ベンゼン−アセトン
（20：１）混合溶剤で溶出し240mg（46％）の目的
物を黄色油状物として得る。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1759，1622， 1608，1513，1342 実施例 ９ （5R，6S）−２−〔（２−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）チオ〕−６−〔（Ｓ）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル （3S，4R）−４−〔（２−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチルチオ）チオカルボニル〕チオ
−３−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−１−〔１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル〕アゼチジン−２−オン 456
mg（0.45mmol）及びｐ−ハイドロキノン27mgを
キシレン27ml中で、窒素気流下において浴温130
℃で11.5時間加熱する。反応終了後、キシレンを
減圧下に留去し、残留物をシリカゲル10ｇを用い
るカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−
酢酸エチル（30：１）混合溶剤で溶出し、目的物
165mg（収率81％、未回収原料にもとづく）を油
状物として得る。ベンゼン−酢酸エチル（６：
１）混合溶剤でさらに溶出すると未反応の原料
168mg（回収率、37％）を回収する。
UVスペクトル λEtoH naxnm：263（ε，25300）， 338（ε，10300） IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1790，1748， 1690，1602，1512，1343 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.04（6H，ｓ），0.84（9H，ｓ）， 1.46（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.07 （2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.84（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz）， 4.04（1H，dd，Ｊ＝5.15Hz）5.24（1H，ｄ， Ｊ＝15Hz），5.27（2H，ｓ），5.49（1H，ｄ， Ｊ＝15Hz），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）， 7.56（2H），7.63（2H），8.21（4H） 比旋光度 〔α〕20 D＋98°（Ｃ＝1.03，CHCl3） 実施例 10 （5R，6S）−２−〔（２−ヒドロキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S）−２−〔（２−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）チオ〕−６−〔（Ｓ）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル 165mg（0.23mmol）をテトラヒドロ
フラン0.45mlに溶かし、酢酸413mg（6.9mmol）
及びフツ化テトラ（ｎ−ビチル）アンモニウム
156mg（0.60mmol）のテトラヒドロフラン1.1ml
溶液を加え室温で3.5時間放置する。反応終了後、
酢酸エチルを加えて希重曹水で洗浄し、酢酸を除
いた後、飽和食塩水で洗い、乾燥する。溶剤を留
去すると結晶性の残留物を得る。クロロホルム−
酢酸エチルの混合溶剤で再結晶を行うと、融点
158〜160℃を有する無色針状晶87mgを得る。液
を濃縮し、シリカゲル３ｇを用いるクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（３：２）
混合溶剤で溶出し、さらに35mgを得る。全収量
122mg（収率、88％） 元素分析値 C25H23N3O11S2として 計算値： Ｃ，49.58；Ｈ，3.83；Ｎ，6.94； Ｓ；10.59 実測値： Ｃ，49.19；Ｈ，3.73；Ｎ，6.49； Ｓ；10.71 IRスペクトル νnujol naxcm-1：3520，1764， 1755，1682，1607，1520，1260 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 1.48（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）， 3.10（2H，ｍ），3.83（2H，ｍ）， 4.03（1H，dd，Ｊ＝41.5Hz），5.21（1H，ｄ， Ｊ＝15Hz），5.29(2H,s)，5.46（1H， ｄ，Ｊ＝15Hz），5.61(1H,d,J=1.5Hz)， 7.65（2H），7.71(2H)，8.27(2H)，8.28(2H) 比旋光度：〔α〕20 D＋74°（Ｃ＝0.51，CHCl3） 実施例 11 （5R，6S）−２−〔（２−アジドエチル）チオ〕
−６−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S）−２−〔（２−ヒドロキシエチル）チ
オ〕−６−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル112mg
（0.19mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶か
し、攪拌しながらトリフエニルホスフイン53mg
（0.20mmol），1.1Mアジ化水素ベンゼン溶液0.22
ml（0.24mmol）、アジゾカルボン酸ジエチルエス
テル35mg（0.20mmol）の順に加える。室温で10
分間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加えて水
で洗浄し、乾燥後、溶剤を留去する。残留物をシ
ルカゲル３ｇを用いるカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（８：１）混合溶
剤で溶出し、58mg（収率、50％）の目的物を油状
物として得る。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：2110，1795， 1700，1610，1520，1345 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 1.50（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.11（2H，ｍ）， 3.60（2H，ｍ），4.08（1H，dd，Ｊ＝4.2Hz）， 5.23(1H,d,J=15Hz)， 5.31（2H，ｓ），5.54（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）， 5.68（1H，ｄ，Ｊ＝25Hz），7.63（2H）， 7.70（2H），8.32（4H） 比旋光度：〔α〕20 D＋69°（Ｃ＝1.12，CHCl3） 実施例 12 （5R−6S）−２−〔（２−アミノエチル）チオ〕
−６−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕−ペネム
−３−カルボン酸 （5R−6S）−２−〔（２−アジドエチル）チオ〕
−６−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−ペネム−３−カルボン
酸 ｐ−ニトロベンジルエステル43mgをテトラヒ
ドロフラン3.5mlおよび0.1M−リン酸緩衝液2.5ml
の混合液に乳濁させ、10％−パラジウム炭素100
mgを加え、常圧下2.5時間水素を通じて接触還元
を行なう。反応終了後、反応混合物を過し、触
媒を0.1M−リン酸緩衝液で洗う。液と洗液を
合わせ、酢酸エチルで洗浄した後、約４mlまで減
圧下濃縮し、HP−20AG（三菱化成社）製８mlを
用いるカラムクロマトグラフイーに付す。５％ア
セトン−水より溶出する画分を凍結乾燥し、粉末
状の目的物7.1mg（収率、36％）を得る。
UVスペクトル λH2O naxnm：320（ε，5700）， 252（ε，4700） IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1762，1561 nmrスペクトル （D2Ｏ）δppn： 1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），2.9〜3.5(4H,m)， 4.02(1H,dd,J=4.2Hz)，4.25(1H,dq,J=4.65
Hz）， 5.70（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 比旋光度：〔α〕20 D＋198°（ｃ＝0.57，H2Ｏ） 参考例 48 （±）−3α−〔（ｓ）−１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−4β−〔（ｎ−ブチルチ
オ）チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−オ
ン 窒素気流下、ナトリウム26mg（1.1mmol）とメ
タノール4.0mlより得られるナトリウムメトキシ
ド溶液にｎ−ブチルメルカプタン101mg
（1.1mmol）を加える。５分後に二硫化炭素86mg
（1.1mmol）を加え、さらに10分間攪拌すること
により0.28Mナトリウムｎ−ブチルトリチオカル
ボナ−ト 溶液を調整する。
この溶液0.56ml（0.16mmol）を窒素気流下、
氷冷攪拌しつつ、参考例20で得られる±−3α−
〔（ｓ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−4α−フエニルスルホニルアゼチジン−
２−オン 59mg（0.16mmol）のメタノール0.7ml
溶液に加え、同温度に25時間保持する。酢酸エチ
ルで反応液を希釈し 水洗した後、有機層を乾燥
し、溶剤を留去し、得られた残渣61mgを分取用薄
層シリカゲルプレートを用いて精製し（展開溶
剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）目的物40mg
（収率、64％）を油状物質として得る。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3010，1773. nmrスペクトル （CDCl3）δppn： 0.09（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.34（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz）， 3.49(2H,t,J=7Hz)〜4.3(1H,m)， 5.60(1H,d,J=25Hz)，6.82(1H,br.s) マススペクトル ｍ／ｅ：336（M+，C16H31
NO2S3Si，−C4H9） 参考例 49 （±）−3α−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−4β−〔（ｎ−ブチルチ
オ）チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−オ
ン 参考例48に延べたようにして得られる0.36Mナ
トリウムｎ−ブチルトリチオカルボナートメタノ
ール溶液0.46ml（0.16mmol）を窒素気流下氷冷
した（±）−3α−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−4β−フエニルスルホニ
ルアゼチジン−２−オン 59mg（0.16mmol）の
メタノール0.7ml溶液に加える。同温度で２時間
20分さらに室温で20分間攪拌したのち、反応液を
酢酸エチルで希釈し、２回水洗する。有機層を乾
燥溶剤を留去し、残渣62mgを分取用シリカゲル
プレート（展開溶剤、ベンゼン−酢酸エチル＝
８：１）で分離精製し10mgの原料回収後 目的物
27mg（収率、52％、未回収原料にもとづく）を結
晶として得る。ヘキサンより再結晶し黄色針状
晶、融点96.5〜97.5℃を得る。
元素分析値 C16H31NO2S3Siとして 計算値： Ｃ，48.81；Ｈ，7.94；Ｎ，3.56； Ｓ，24.43. 実測値： Ｃ，48.61；Ｈ，7.83；Ｎ，3.32； Ｓ，24.27. IRスペクトル νnujol naxcm-1： 3140，3060，1763，1728 nmrスペクトル （CDCl3）δppn： 0.07（6H，ｓ），0.88（9H，ｓ）， 1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.21（1H，ｔ， Ｊ＝３Hz），3.36（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.31 （1H，ｍ），5.70（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 6.75（1H，br，ｓ） 参考例 50 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン
−２−オン 金属ナトリウム60.9mg（2.64mmol）をメタノ
ール６mgに溶かした溶液に、０℃で２−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンチ
オール712mg（2.78mmol）を加え５分間攪拌した
のち、０℃で二硫化炭素211mg（2.78mmol）を加
え20分間攪拌する。得られた黄色溶液を−10℃に
冷却し、参考例５あるいは26で得られる（3R，
4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕アゼチジン−
２−オン800mg（2.79mmol）を加え、−10℃で40
分間攪拌する。反応終了後、溶液を酢酸で微酸性
とし、酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄して
乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリカゲル25ｇを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン−アセトン（10：１）の混合溶剤で溶出し、目
的物1.37ｇ（收率、88％）を油状物として得た。
元素分析値 C22H33N3O6S3Siとして 計算値：Ｃ，47.22；Ｈ，5.90；Ｎ，7.51； Ｓ，17.17 実測値：Ｃ，47.97；Ｈ，5.89；Ｎ，7.39； Ｓ，17.10 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400（br）， 1770，1720 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.05（6H，Ｓ），0.90（9H，Ｓ），1.20 （3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.23（1H，dd， Ｊ＝４，２Hz），3.55（4H，br.s）， 4.20（1H，ｍ），5.52（2H，ｓ），5.59 （1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.15（1H，br，ｓ），
７，50 （2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.16（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz） 参考例 51 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−１−〔１−ヒドロ
キシ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕チオカ
ルボニル〕チオアゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−２
−オン1.00ｇ（1.78mmol），ｐ−ニトロベンジル
グリオキシレート水和物404mg（1.78mmol）をベ
ンゼン10ml中で５時間加熱還流する。反応終了
後、溶剤を留去し、残留物をシリカゲル15ｇを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、アセトン
−ｎ−ヘキサン（１：３）混合溶剤で溶出し、目
的物を黄色油状物として1.08ｇ（収率、78％）得
た。
元素分析値 C31H40N4O11S3Siとして 計算値：Ｃ，48.44；Ｈ，5.20；Ｎ，7.30； Ｓ，12.50 実測値：Ｃ，48.42；Ｈ，5.95；Ｎ，7.66； Ｓ，12.28 IRスペクトル νliq naxcm-1：3350，1770，1720 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：0.04（3H， ｓ），0.06（3H，ｓ），0.82（9H，ｓ），1.15 （3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.30（1H，ｍ），3.50 （4H，br.s），3.9〜4.3（2H，ｍ），6.2 （1H，ｍ），7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.54 （2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.18（2H，ｄ， Ｊ＝９Hz）．8.20（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 52 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ト
リフエニルホスホラニリデンメチル〕アゼチジ
ン−２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−１−〔１−ヒドロキ
シ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチ
ル〕−４−〔〔〔２−）ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオアミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニ
ル〕チオアゼチジン−２−オン865mg
（1.12mmol）をテトラヒドロフラン32mlに溶かし
−18〜−15℃で、２，６ルチジン181mg
（1.69mmol）次いで塩化チオニル201mg（1.68mg）
を加え、同温度で、15分間攪拌する。反応終了
後、低温で溶剤を減圧除去し得られた残留物を、
テトラヒドロフラン25mlに溶解し、２，６−ルチ
ジン241mg（2.24mmol）及びトリフエニルホスフ
イン590mg（2.24mmol）を加え、窒素気流下42時
間おだやかに加熱還流する（浴温75℃）。反応終
了後、酢酸エチルを加えて水洗したのち、乾燥し
溶剤を留去し残留物を、15倍のシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−酢酸エチル（20：１）の混合溶剤で溶出し、
705mg（収率、61.9％）の目的物を、黄色油状物
として得た。
元素分析値 C49H53N4O10S3Siとして 計算値：Ｃ，58.10；Ｈ，5.23；Ｎ，5.53； Ｓ，9.48 実測値：Ｃ，58.29；Ｈ，5.31；Ｎ，5.66； Ｓ，9.65 IRスペクトル νliq naxcm-1：1760，1710 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.05（3H，ｓ），0.08（3H，ｓ），0.90 （9H，ｓ），1.16（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 4.45（1H，ｍ），3.65（4H，ｍ），5.28 （1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），5.30（2H，ｓ）， 5.58（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），6.35（1/2Ｈ，ｍ）， 7.7（19H，ｍ），8.4（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 13 （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル及びその（5S）異性体 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）トリフエニ
ルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン−２−オ
ン1.33ｇ、ハイドロキノン92mgをキシレン130ml
中、125〜130℃で15時間、窒素気流下加熱する。
反応終了後、減圧下溶剤を留去し、残留物をシリ
カゲル20ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに
付し、ベンゼンで溶出し目的物717mg（収率、76
％）およびその（5s）−異性体158mg（収率、16.9
％）を、それぞれ油状物として得た。
元素分析値 C31H38N4O10S2Siとして 計算値：Ｃ，51.81；Ｈ，5.29；Ｎ，7.80； Ｓ，8.91 実測値：Ｃ，51.68；Ｈ，5.30；Ｎ，7.71； Ｓ，9.20 （5S）−異性体： 実測値：Ｃ，51.78；Ｈ，5.42；Ｎ，7.91； Ｓ，9.10 IRスペクトル νnujol naxcm-1：1780，1710，1670 （5S）−異性体：1780，1730，1690 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.03（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.80 （9H，ｓ），1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.04 （2H，ｍ），3.38（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），3.66 （1H，dd，Ｊ＝４，２Hz），4.12（1H，ｍ）， 5.04（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.10（2H，ｓ）， 5.37（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.57（1H，ｄ， Ｊ＝２Hz）、7.38（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.50 (2H,d,J=9Hz)，8.58（4H，ｄ， Ｊ＝９Hz）（5S）−異性体： 0.10（6H，ｓ），０，18（9H，ｓ），1.32 （3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.01（2H，ｍ），3.36 （2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），3.74（1H，dd， Ｊ＝10，４Hz），4.22(1H,dq,J=10,6Hz)， 5.01(1H,d,J=14Hz)，5.05(2H,s)， 5.40（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.58（1H，ｄ， Ｊ＝４Hz），7.34（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.47 (2H,d,J=9Hz)，8.60(4H,d,J=9Hz)． 実施例 14 （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル200mg（0.278mmol）、酢酸167mg
（2.78mmol）、フツ化テトラ（ｎ−ブチル）アン
モニウム218mg（0.835mmol）をテトラヒドロフ
ラン５ml中室温で14時間攪拌する。反応終了後、
酢酸エチル40mlを加え、水次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄する。乾燥した後、溶剤を留
去する。結晶性の残留物をベンゼン−メタノール
の混合溶剤から再結晶して融点189〜190℃の目的
物156mg（収率、92％）を淡黄色粉末状に得た。
元素分析値 C25H24N4O10S2として 計算値：Ｃ，49.67；Ｈ，3.97；Ｎ，9.27； Ｓ，10.59 実測値：Ｃ，49.84；Ｈ，4.02；Ｎ，9.30； Ｓ，10.48 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3425，3275， 1780，1690 比旋光度〔α〕25D＋71°（Ｃ＝0.63，DMF） nmrスペクトル（D7−DMF）δppn： 1.28(3H,d,J=6Hz)，3.3(4H,br)， 3.79(1H,dd,J=6,2Hz)，4.0(1H,m)， 5.18（2H，ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 5.54（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.80（1H，ｄ， Ｊ＝２Hz），7.60（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.72 (2H,d,J=9Hz)，8.20(4H,d,J=9Hz)． 実施例 15 （5S，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5S，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル134mg（0.186mmol）、酢酸111mg
（1.86mmol）、フツ化テトラ（ｎ−ブチル）アン
モニウム146mg（0.558mmol）を、テトラヒドロ
フラン３ml中室温で7.5時間攪拌する。反応終了
後、酢酸エチル30mlを加え、水、次いで飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥後、溶剤を
留去し、残留物をシリカゲルを用いる分取用薄層
クロマトグラフイー〔展開溶剤：クロロホルム−
酢酸エチル（４：１）〕で精製し目的物100mg（收
率88％）を油状物として得た。同時に出発原料６
mg（４％）を回収した。
元素分析値 C25H24N4O10S2として 計算値：Ｃ，49.67；Ｈ，3.97；Ｎ，9.27； Ｓ，10.59 実測値：Ｃ，49.78；Ｈ，3.89；Ｎ，9.12； Ｓ，10.60 IRスペクトル νliq naxcm-1：3400，1780 比旋光度〔α〕25 D−87°（Ｃ＝0.98，DMF） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.10（2H，ｍ）， 3.45（2H，br.t），3.82（1H，dd，Ｊ＝10， ４Hz），4.24（1H，ｍ），5.14（1H，ｄ，Ｊ＝ 14Hz），5.17（2H，ｓ），5.48（1H，ｄ， Ｊ＝14Hz），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.50 （2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.62（2H，ｄ，Ｊ＝ ９Hz），8.22（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）． 実施例 16 （5R，6S）−２−〔（２−アミノエチル）チオ〕
−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム
−３−カルボン酸 （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル120mgをテ
トラヒドロフラン10mlおよび0.1M−リン酸緩衝
液（pH7.1）10mlに溶かし10％−パラジウム炭素
240mgを加え、常圧下5.5時間水素を通じて接触還
元を行なう。反応終了後、反応混合物を過し、
触媒を0.1M−リン酸緩衝液で洗う。液と洗液
を合わせて酢酸エチルで洗浄したのち、約５mlに
減圧下低温で濃縮しHP−20AG（三菱化成社製）
20mlを用いるカラムクロマトグラフイーに付す。
水より溶出する画面を凍結乾燥し、粉末状の目的
物28mg（收率48.6％）を得た。
UVスペクトル λH2O naxnm：253.0（ε，4790）， 320.5（ε，6130） IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400−2300（br.）， 1770 比旋光度〔α〕25 D°＋175°（Ｃ＝0.44，H2０） nmrスペクトル（D2Ｏ）δppn（ext.TMS）： 1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.32（4H，ｍ）， 3.90（1H，dd，Ｊ＝６，２Hz），4.26（1H， ｍ），5.75（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 実施例 17 （5R，6S）−２−〔（２−アセトアミドエチル）
チオ〕−６−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例12で得られる（5R，6S）−２−〔（２−ア
ミノエチル）チオ〕−６−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシ
エチル〕ペネム−３−カルボン酸8.4mg
（0.029mmol）を水１mlとテトラヒドロフラン１
mlの混合溶剤に懸濁させ、氷冷下重曹５mg
（0.059mmol）と無水酢酸3.5mg（0.034mmol）を
加え、室温に戻した後30分間攪拌する。反応終了
後、0.1Mリン酸緩衝液３mlを加え、酢酸エチル
で洗浄する、水層を減圧下２mlまで濃縮し、HP
−20AG（三菱化成社製）８mlを用いるカラムク
ロマトグラフイーに付し、１〜２％アセトン水溶
液で溶出し、凍結乾燥を行ない目的物2.6mg（25
％）を粉末として得る。
IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1760， 1640，1585 NMRスペクトル（D2Ｏ）δppn：1.33（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.99（3H，ｓ），3.10（2H，ｍ）， 3.48（2H，ｍ），3.96（1H，dd，Ｊ＝４，２ Hz），4.24（1H，dq，4.6Hz），5.64 （1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 比旋光度〔α〕20 D＋168°（Ｃ＝0.29，H2Ｏ） 参考例 53 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（３−tert
−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）チ
オ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−オ
ン ナトリウム68mg（2.96mmol）をメタノール13
mlに溶かした溶液に、０℃で３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシプロピルメルカプタン675mg
（3.28mmol）を加え、５分間攪拌する。ついで二
硫化炭素246mg（3.24mmol）を加え同温度で５分
間攪拌した後、参考例５あるいは26で得られる
（3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕アゼ
チジン−２−オン768mg（2.68mmol）を加え、０
℃で５時間放置する。反応終了後、酢酸50mgを加
えベンゼンで抽出する。飽和食塩水で洗浄して乾
燥後、溶剤を留去し得られる結晶残留物をメタノ
ールより再結晶して、融点115〜117℃を有する黄
色プリズム晶500mgを得る。結晶母液を濃縮し残
留物をシリカゲル25ｇを用いるカラムクロマトグ
ラフイーに付し、２％酢酸エチル−ベンゼン混合
溶剤で溶出して目的物結晶をさらに457mg得る。
全収量957mg（収率、70％）。
元素分析値 C21H43O3NS3Siとして 計算値：Ｃ，49.46；Ｈ，8.50；Ｎ，2.75； Ｓ，18.87 実測値：Ｃ，49.35；Ｈ，8.53；Ｎ，2.72； Ｓ，19.17 IRスペクトル νnujol naxcm-1：3140（sh.）， 3080，1773，1731 比旋光度〔α〕20 D＋180°（Ｃ＝0.85，CHCl3０） nmrスペクトル（CDCl3）δppn：0.10（12H， ｓ），0.90（18H，ｓ），1.20（3H，ｄ，Ｊ＝ 6.5Hz），1.95（2H，ｍ），3.26（1H，dd， Ｊ＝4.5，３Hz），3.52（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 3.78（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.35（1H，ｍ）， 5.80（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），6.75（1H，br.s）． 参考例 54 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（３−tert
−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）チ
オ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔ヒドロキシ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）エチ
ル〕アゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（３−tert−
ブチルジメチルシリルオキシプロピル）チオ〕チ
オカルボニル〕チオアゼチジン−２−オン1.177
ｇ（2.31mmol），ｐ−ニトロベンジルグリオキシ
レート水和物787mg（3.47mmol）をベンゼン20ml
中で13時間加熱還流する。反応終了後、溶剤を留
去し残留物をシリカゲル30ｇを用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（10：１）混合溶剤で溶出し、目的物1.608ｇ（収
率、97％）を黄色油状物として得る。
元素分析値 C30H50O8N2S3Siとして 計算値：Ｃ，50.13；Ｈ，6.96；Ｎ，3.90； Ｓ，13.38 実測値：Ｃ，50.30；Ｈ，7.36；Ｎ，3.76； Ｓ，13.66 IRスペクトル νnujol naxcm-1：3470，3390， 1770（br.） nmrスペクトル（CDCl3）δppn：0.06（12H， ｓ），0.88（18H，ｓ），1.23（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），1.90（2H，ｍ），3.32（1H， dd，Ｊ＝4.5，2.5Hz），3.48（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）， 3.70（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz），4.25（1H，ｍ）， 5.30，5.38（2H，約１：３，ｓ），5.25，5.62 （1H，ｄ），6.26，6.30（1H，約３：１，ｄ， Ｊ＝2.5Hz），7.16（2H，ｄ），8.32（2H，ｄ） 参考例 55 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（３−tert
−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）チ
オ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）トリフエニル
ホスホラニリデンメチル〕アゼチジン−２−オ
ン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（３−tert−
ブチルジメチルシリルオキシプロピル）チオ〕チ
オカルボニル〕チオ−１−〔ヒドロキシ（Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）メチル〕アゼチ
ジン−２−オン1.55ｇ（2.16mmol）をテトラヒ
ドロフラン30mlに溶かし、−10℃で２，６−ルチ
ジン300mg（2.80mmol）ついで塩化チオニル308
mg（2.59mmol）を加え同温度で15分間攪拌する。
さらに２，６−ルチジン462mg（4.32mmol）およ
びトリフエニルホスフイン1.13ｇ（4.31mmol）
を加え、窒素気流下、65℃で32時間攪拌する。反
応終了後、酢酸エチルを加えて希釈し、水洗した
後乾燥する。溶剤を留去し、残留物をシリカゲル
30ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
５〜10％酢酸エチル−ベンゼン混合溶剤で溶出
し、1.19ｇ（収率、57％）の目的物を黄色油状物
として得る。
元素分析値 C48H63O7N2S3PSi2として 計算値：Ｃ，59.84；Ｈ，6.59；Ｎ，2.91； Ｐ，3.21 実測値：Ｃ，59.71；Ｈ，6.65；Ｎ，2.98； Ｐ，3.17 IRスペクトル νnujol naxcm-1：1756，1623 実施例 18 （5R，6S）−２−〔（３−tert−ブチルジメチル
シリルオキシプロピル）チオ〕−６−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルおよびその（5S）−異性体 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（３−tert−
ブチルジメチルシリルオキシプロピル）チオ〕チ
オカルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）トリフエニルホスホラニ
リデンメチル〕アゼチジン−２−オン1.125ｇ，
ハイドロキノン80mgをキシレン100ml中、窒素気
流下、浴温130〜135℃で13時間加熱する。反応終
了後、減圧下で溶剤を留去し、残留物をシリカゲ
ル25ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、1.5％酢酸エチル−ベンゼン混合溶剤で溶出
し、目的とする環化生成物（５，６−トランス
体）およびその（5S）−異性体（５，６−シス
体）の約４：１混合物（nmrスペクトルによる）
を514ｇ（収率、66％）得る。ｎ−ヘキサンより
再結晶をおこない、融点124〜126℃を有する純品
の５，６−トランス体93mgを細針状晶として得
る。
元素分析値 C30H48O7N2S2Siとして 計算値：Ｃ，53.86；Ｈ，7.23；Ｎ，4.19； Ｓ，9.59 実測値：Ｃ，53.81；Ｈ，7.25；Ｎ，4.24； Ｓ，9.63 UVスペクトル λ〓toH naxnm：262.7（ε，17600）， 342.0（ε，11900） IRスペクトル νnujol naxcm-1：1796，1691 比旋光度〔α〕20 D＋11.2°（Ｃ＝1.13，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.05（12H，ｓ），0.87（9H，ｓ），0.92（9H，
ｓ）， 1.26（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.90（2H，ｍ）， 3.00（2H，ｍ），3.66（1H，dd，Ｊ＝4.15Hz）， 3.67（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.25（1H，ｍ）， 5.17（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 5.44（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.62 (1H,d,J=1.5Hz)，7.66（2H，ｄ）， 8.25（2H，ｄ） 混合物中の（5S）−異性体のnmrスペクトル
（CDCl3） δppn：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.69（1H， ｄ，Ｊ＝４Hz） 実施例 19 （5R，6S）−２−〔（３−ヒドロキシプロピル）
チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル(A)，その（5S）−
異性体(B)および（5R，6S）−２−〔（３−ヒドロ
キシプロピル）チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル(C) 実施例18で述べた結晶母液から溶出を留去して
得られる（5R，6S）−２−〔（３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシプロピル）チオ〕−６−〔（Ｒ）
−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルとその（5S）−異性体との混合物420mg
（0.63mmol）をテトラヒドロフラン20mlに溶か
し、酢酸378mg（6.3mmol）およびフツ化テトラ
（ｎ−ブチル）アンモニウム329mg（1.26mmol）
を加え、室温で３時間放置する。酢酸エチルを加
えて希釈し、重曹水ついで飽和食塩水で洗浄す
る。乾燥した後、溶剤を留去し得られる残留物を
シリかゲルの分取用薄層クロマトグラフイー〔展
開溶剤：酢酸エチル−ベンゼン（１：３）〕で分
離し、目的物の５，６−トランス体(A)を139mg
（収率，40％．純品はベンゼン−ｎ−ヘキサン混
合溶剤より再結晶をおこない融点100〜101℃を有
する細針状晶）、（5S）−異性体（５，５−シス
体、Ｂ）を油状物として53mg（収率、15％）およ
びジヒドロキシ体(C)の純品30mg（収率、11％．メ
タノール−酢酸エチルより再結晶をおこない、融
点177〜179℃を有する細針状晶）を得るほか、出
発物質100mg（24％）を回収する。
元素分析値 (A) C24H34O7N2S2Siとして 計算値：Ｃ，51.96；Ｈ，6.18；Ｎ，5.05； 実測値：Ｃ，51.68；Ｈ，6.24；Ｎ，4.85； (C) C18H20O7N2S2として 計算値：Ｃ，49.08；Ｈ，4.58；Ｎ，6.36； Ｓ，14.56 実測値：Ｃ，49.22；Ｈ，4.77；Ｎ，6.14； Ｓ，14.79 IRスペクトル (A) νnujol naxcm-1：3360，1782，1671 (B) νCHCl3 naxcm-1：3400，1790，1692 (C) νnujol naxcm-1：3430，1770，1692 比旋光度 (A)〔α〕20 D＋96°（Ｃ＝0.91，CHCl3） (B)〔α〕20 D−64°（Ｃ＝1.10，CHCl3） (C)〔α〕20 D＋98°（Ｃ＝0.52，THF） nmrスペクトル (A)（CDCl3）δppn：0.08（6H，ｓ），0.80（9H，
ｓ），1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.90（2H，
ｍ），3.04（2H，ｍ），3.68（1H，dd），3.73
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.25（1H，ｍ），
5.16（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.44（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz），5.63（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），
7.65（2H，ｄ），8.23（2H，ｄ） (B)（CDCl3）δppn：0.11（6H，ｓ），0.83（9H，
ｓ），1.36（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.90（2H，
ｍ），3.07（2H，ｍ），3.74（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），3.84（1H，dd，Ｊ＝10.5，４Hz），
4.37（1H，ｍ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），
5.48（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.68（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz），7.62（2H，ｄ），8.23（2H，ｄ） (C)（d7−DMF）δppn：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），1.80（2H，ｍ），2.98（2H，ｍ），3.46
（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz），3.74（1H，dd，Ｊ
＝７，1.5Hz），4.00（1H，ｍ），4.52（1H，
ｔ，Ｊ＝5.5Hz），5.21（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.45（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝1.5
Hz），7.69（2H，ｄ），8.18（2H，ｄ）。
実施例 20 （5R，6S）−２−〔（３−アジドプロピル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル （5R，6S）−２−〔（３−ヒドロキシプロピル）
チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル77mg（0.14mmol）をテ
トラヒドロフラン2.5mlに溶かし、氷冷攪拌下、
トリフエニルホスフイン73mg（0.28mmol），
1.1M−アジ化水素ベンゼン溶液0.28ml
（0.31mmol）ついでアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステル49mg（0.28mmol）を加える。氷浴をとり
去り10分後、反応液に酢酸エチルを加えて希釈
し、水で洗浄し乾燥した後、溶剤を留去する。残
留物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフイ
ーで精製し〔展開溶剤：アセトン−ｎ−ヘキサン
（１：３）〕、黄色結晶81mg（収率、100％）を得
る。ベンゼン−ｎ−ヘキサン混合溶剤より再結晶
をおこない、融点92.5〜93.5℃を有する淡黄色針
状晶を得る。
元素分析値 C24H33O6N5S2Siとして 計算値：Ｃ，49.72；Ｈ，5.74；Ｎ，12.08； Ｓ，11.06 実測値：Ｃ，49.68；Ｈ，5.71；Ｎ，12.02； Ｓ，11.15 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 2110，1791，1695 比旋光度〔α〕20 D＋79°（Ｃ＝0.93，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn：0.06（6H， ｓ），0.80（9H，ｓ），1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６ Hz），1.90（2H，ｍ），2.97（2H，ｍ）， 3.39（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz），3.65（1H，dd， Ｊ＝４，1.5Hz），4.2（1H，ｍ），5.13（1H， ｄ， Ｊ＝14Hz），5.43(1H,d,J=14Hz)， 5.63(1H,d,J=1.5Hz)、7.61(2H,d)， 8.22（2H，ｄ）。
実施例 21 （5R，6S）−２−〔（３−アジドプロピル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S）−２−〔（３−アジドプロピル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル80mg（0.14mmol）をテト
ラヒドロフラン３mlに溶かし、酢酸84mg
（1.4mmol）およびフツ化テトラ（ｎ−ブチル）
アンモニウム110mg（0.42mmol）を加え、室温で
45時間放置する。酢酸エチルを加えて希釈し、重
曹水ついで飽和食塩水で洗浄する。乾燥後、溶剤
を留去し得られる結晶性残留物を酢酸エチル−ベ
ンゼンより再結晶して、融点161〜162℃を有する
目的物18mgを細針状晶として得る。結晶母液をシ
リカゲルの分取用薄層クロマトグラフイー〔展開
溶剤：酢酸エチル−ベンゼン（１：２）〕で分離
し、出発物質23mg（29％）を回収するほか、さら
に目的物結晶25mgを得る。全収量43mg（収率、67
％） 元素分析値 C18H19O6N5S2として 計算値：Ｃ，46.44；Ｈ，4.11；Ｎ，15.05； Ｓ，13.78 実測値：Ｃ，46.31；Ｈ，4.37；Ｎ，15.22； Ｓ，13.59 IRスペクトル νnujol naxcm-1：3460，2110， 1772，1687 比旋光度 〔α〕20 D＋94°（Ｃ＝0.96，THF） nmrスペクトル （D7−DMF）δppn： 1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.90（2H，ｍ）， 3.00（2H，ｍ），3.42 （2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz），3.78（1H，dd， Ｊ＝6.15Hz），4.0（1H，ｍ），5.19（1H， ｄ，Ｊ＝14Hz），5.47（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 5.77（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.73（2H，ｄ） 8.22（2H，ｄ）。
実施例 22 （5R，6S）−２−〔（３−アミノプロピル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム
−３−カルボン酸 （5R，6S）−２−〔（３−アジドプロピル）チ
オ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル75
mgをテトラヒドロフラン６mlおよび0.1M−リン
酸緩衝液（pH7.10）６mlの混合溶液に溶かし、
10％パラジウム−炭素200mgを加え、常圧水素下、
４時間攪拌する。反応終了後、触媒を過して除
き液に上記緩衝溶液４mlを加えて、酢酸エチル
で洗浄する。水層を室温減圧下、約３mlまで濃縮
したのち、HP−20AG（三菱化成社製）15mlを用
いるカラムクロマトグラフイーに付し、１％アセ
トン−水で溶出するフラクションを集め、凍結乾
燥をおこなつて白色粉末状の目的物21mg（収率、
43％）を得る。
UVスペクトル λH2O naxnm：254.3（ε，5020）， 322.0（ε，6620） IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1767，1572 比旋光度 〔α〕20 D＋199°（Ｃ＝0.49，H2Ｏ） nmrスペクトル （D2Ｏ）δppn：1.32（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），2.05（2H，ｍ），3.01（2H，ｍ）， 3.14（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.94（1H，dd， Ｊ＝６，1.5Hz），4.30（1H，ｍ），5.75（1H， ｄ，Ｊ＝1.5Hz）。
実施例 22 （5R，6S）−２−〔（３−ヒドロキシプロピル）
チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩 実施例19で得られる（5R，6S）−２−〔（３−ヒ
ドロキシプロピル）チオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル31mgをテトラヒドロフラン３
mlおよび0.1M−リン酸緩衝液（pH7.10）2.5mlの
混合溶液に溶かし、10％パラジウム−炭素75mgを
加え、常圧水素下、２時間攪拌する。反応終了
後、触媒を過して除き、液に上記リン酸緩衝
液２mlを加えて酢酸エチルで洗浄する。水層を室
温減圧下、約1.5mlまで濃縮したのち、HP−
20AG（三菱化成社製）15mlを用いるカラムクロ
マトグラフイーで２回精製し（水で溶出後、凍結
乾燥）、11mg（収率、48％）の白色粉末を得る。
UVスペクトル λH2O naxnm：253.5（ε，5190）， 323.1（ε，6810） IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400，1760，1583 比旋光度 〔α〕20 D＋195°（Ｃ＝0.38，H2Ｏ） nmrスペクトル （D2Ｏ）δppn：1.38（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.99（2H，ｍ），3.05（2H，ｍ）， 3.77（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.95（1H，dd， Ｊ＝16，1.5Hz），4.32（1H，ｍ），5.76（1H， ｄ，Ｊ＝1.5Hz）。
参考例 １ 6α−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペニシラン酸ベンジルエステル 6α−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペニシラ
ン酸ベンジルエステルを主成分として含む異性体
混合物261mg（0.78mmol）をジメチルホルムアミ
ド1.3mlに溶かしtert−ブチルジメチルクロルシラ
ン164mg（10.9mmol）およびイミダゾール74mg
（10.9mmol）を加え、室温で５時間放置する。反
応終了後、酢酸エチルを加えて稀釈し水洗して後
乾燥する。溶剤を留去して得られる残留油状物を
シリカゲル５ｇを用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン−ｎ−ヘキサン（10：１）混
合溶剤およびベンゼンで溶出し310mg（収率、89
％）の目的化合物を油状物質として得る。
元素分析値 C23H35O4NSSiとして 計算値： Ｃ，61.43；Ｈ，7.85；Ｎ，3.12； Ｓ，7.13 実測値： Ｃ，60.96；Ｈ，7.80；Ｎ，2.98； Ｓ，7.38 IRスペクトル νlid naxcm-1：1780，1750. nmrスペクトル （CDCl3）δppn： （主成分の吸収） 0.05（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.25（3H， ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.40(3H,s)，1.60(3H,s)， 3.24（1H，dd，Ｊ＝5.2Hz），4.2（1H，ｍ）， 4.49（1H，ｓ），5.21（2H，ｓ），5.30（1H， ｄ，Ｊ＝２Hz），7.43（5H，ｓ）． 参考例 ２ 6α−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペニシラン酸ベンジルエステル
１オキシド 6α−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペニシラン酸ベンジルエステルを
主成分として含む異性体混合物192mg
（0.43mmol）を塩化メチレン４mlに溶かし０℃で
ｍ−クロル過安息香酸100mg（純度85％，
0.49mmol）を加え１時間攪拌する。反応終了後、
酢酸エチルを加え稀炭酸ソーダ水溶液ついで水で
洗浄し乾燥する。溶剤を留去し、残留物を分取用
シリカゲル薄層クロマトグラフイー〔展開溶剤：
アセトン−ｎ−ヘキサン（１：３）〕で精製して
187mg（収率、94％）の目的物を油状物質として
得る。
元素分析値 C23H35O5NSSiとして 計算値 Ｃ，59.31；Ｈ，7.58；Ｎ，3.01； Ｓ，6.89 実測値 Ｃ，59.22；Ｈ，7.73；Ｎ，2.94； Ｓ，6.59 IRスペクトル νliq naxcm-1：1781，1751 nmrスペクトル （CDCl3）δppn： （主成分の吸収） 0.07（6H，ｓ），0.89（9H，ｓ），1.10 （3H，ｓ），1.25（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 1.63（3H，ｓ），3.59（1H， dd，Ｊ＝4.2Hz），4.4（1H，ｍ），4.55 （1H，ｓ），4.98（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）， 5.28（2H，ｓ），7.44（5H，ｓ）。
参考例 ３ （3R，4RS）−４−アセトキシ−１−〔（Ｒ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプ
ロプ−２−エニル〕−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕アゼチジン
−２−オン 6α−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペニシラン酸ベンジルエステル
１−オキシドを主成分として含む異性体混合物
4.54ｇ（9.76mmol）をベンゼン200mlに溶かし亜
リン酸トリメチル7.3ml（61.5mmol），酢酸2.30ｇ
（38.3mmol）を加えて８時間加熱還流する。冷
後、重曹水ついで水で洗浄し乾燥後溶剤を留去す
る。残留油状物をシリカゲル50ｇを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（30：１）混合溶剤で溶出して3.91ｇ（収率、
84％）の目的物を油状物質として得る。主成分は
4Sおよび4R−配位を有する異性体１：１の混合
物である。
元素分析値 C25H37O6NSiとして 計算値 Ｃ，63.12；Ｈ，7.84；Ｎ，2.95 実測値 Ｃ，63.37；Ｈ，7.92；Ｎ，2.84 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1777，1750 nmrスペクトル （CDCl3）δppn，３，４−シ
ス異性体： 0.05（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.35（3H， ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.82（3H，ｓ），2.08 （3H，ｓ），3.39（1H，dd，Ｊ＝8.5.5Hz）， 4.3（1H，ｍ），4.87，4.99（それぞれ 1H，br.s），5.1（1H，ｍ），5.23 （2H，ｓ），6.34（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.42 （5H，ｓ）；３，４−トランス異性体：0.08 （6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.26 (3H,d,J=6Hz)，1.82(3H,s)， 1.98（3H，ｓ），3.10（1H，dd， Ｊ＝５，１Hz）4.3（1H，ｍ），4.87，4.99 (それぞれ1H,br,s)，5.1(1H,m)， 5.23(2H,m)，6.60(1H,d,J=1Hz)， 7.42（5H，ｓ）。
参考例 ４ （3R，4RS）−４−アセトキシ−１−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−エメチルプロプ
−１−エニル）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕アゼチジン−２
−オン （3R，4RS）−４−アセトキシ−１−〔（Ｒ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロ
プ−２−エニル〕−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕アゼチジン−２−
オンを主成分として含む異性体混合物3.91ｇを塩
化メチレン50mlに溶かしトリエチルアミン１ｇを
加えて、室温下１時間放置する。反応終了後、溶
剤およびトリエチルアミンを減圧下留去し、残留
油状物をシリカゲル20ｇを用いるカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（20：
１）混合溶剤で溶出して3.91ｇ（収率、100％）
の目的物を油状物質として得る。主成分は4Sお
よび4R−配位を有する異性体１：１の混合物で
ある。
元素分析値 C25H37O6NSiとして 計算値 Ｃ，63.12；Ｈ，7.84；Ｎ，2.95 実測値 Ｃ，63.46；Ｈ，7.73；Ｎ，2.86 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1765，1721. nmrスペクトル （CDCl3）δppn， 3.4−シス異性体： 0.10（6H，ｓ），0.14（3H，ｓ），0.09 （9H，ｓ），1.40（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 1.98（3H，ｓ），2.01（3H，ｓ）， 2.25（3H，ｓ），3.37（1H，dd， Ｊ＝８，4.5Hz），4.25（1H，ｍ），5.27 （2H，ｓ），6.35（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）， 7.44（5H，ｓ）；３，４−トランス異性体： 0.05（6H，ｓ），0.09（9H，ｓ）， 1.98（3H，ｓ），2.01（3H，ｓ），2.25 （3H，ｓ），3.21（1H，dd， Ｊ＝6.5，1.5Hz），4.25（1H，ｍ）， 5.27（2H，ｓ），6.26（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）， 7.44（5H，ｓ）。
参考例 ５ （3R，4RS）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン （3R，4RS）−４−アセトキシ−１−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルプロブ−２
−エニル〕−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕アゼチジン−２−オン
3.79ｇ（7.98mmol）をアセトン300mlに溶かし、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム9.50ｇ（44.4mmol）
および過マンガン酸カリウム100mg（0.63mmol）
を水220mlおよび0.1M−リン酸緩衝液 （pH7.0）
110mlに溶かした溶液に加え、室温下23時間攪拌
する。反応液を過し液を減圧下約400mlまで
濃縮する。食塩で飽和し酢酸エチルで２回抽出
し、有機溶剤層を飽和食塩水で洗浄した後乾燥す
る。溶剤を留去し得られる油状物をシリカゲル40
ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ア
セトン−ｎ−ヘキサン（１：３）混合溶剤で溶出
して1.86ｇ（収率、81％）の目的物を油状物質と
して得る。主成分は4Sおよび4R−配位を有する
異性体１：１の混合物であるが、ｎ−ヘキサンに
溶かし−15℃に冷却すると4R異性体（３，４−
トランス体）の一部は結晶化し融点102−104℃を
有する針状晶が312mg得られる。
元素分析値 C13H25O4NSiとして 計算値： Ｃ，54.32；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87 実測値： Ｃ，54.04；Ｈ，8.79；Ｎ，4.71 IRスペクトル νnujol naxcm-1：3175，1783，1743. 比施光度〔α〕20 D＋48.8℃(C=0.41)，CHCl3 nmrスペクトル（CDCl3）δppn， ３，４−トランス異性体： 0.07(6H,s)，0.88(9H,s)，1.25（3H，ｄ， Ｊ＝6.5Hz），2.13（3H，ｓ），3.10（1H，dd， Ｊ＝3.5，1.5Hz），4.3(1H,m)，5.98（1H， ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.24(1H,br)； ３，４−シス異性体： 0.07(6H,s)，0.88(9H,s)，1.35（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），2.10（3H，ｓ），3.38（1H，dd， Ｊ＝９，５，２Hz），4.3（1H，ｍ），5.99
（1H， ｄ，Ｊ＝５Hz），7.24（1H，br.）。
参考例 ６ （3S，4R）−３−ブロモ−１−（１−メトキシ
カルボニル−２−メチルプロブ−１−エニル）
−４−メチルチオアゼチジン−２−オン ６−α−ブロモペニシリン酸メチルエステル
（8.56ｇ）を61mlのニトロメタンに溶解し、窒素
気流下、氷冷攪拌しつゝ、トリメチルオキソニウ
ム テトラフルオロボレイト （4.52ｇ，1.05当
量）を加える。約10分間そのまゝ攪拌を続けた
後、密栓して５℃で48時間放置する。反応液を新
たに60mlのニトロメタン、次いで塩基性アルミナ
（ウオーレム社、活性度１）24ｇを加え、氷冷下
15分室温で約１時間攪拌する。この反応混合物を
114ｇのアルミナカラム（ウオーレム社、塩基性、
活性度１）を通し目的物が流出しなくなるまで、
酢酸エチルにて洗う。溶出液を集め、減圧にて溶
媒を留去し目的物を油状として得る。（5.96ｇ
（66％））更にイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶し融点55〜56℃の粉末として得られ
る。
元素分析値 C10H14BrNO3Ｓとして 計算値： Ｃ，38.96；Ｈ，4.55；Ｎ，4.55； Br，25.97；Ｓ，10.39. 実測値： Ｃ，38.85；Ｈ，4.54；Ｎ，4.37； Br，26.14；Ｓ，10.57。
IRスペクトル νKBr naxcm-1：1770，1730，1640， 1380，1360，1210，1080. NMRスペクトル （CDCl3）δppn： 2.00(3H,s)，2.16(3H,s)，2.27(3H,s)， 3.80（3H，ｓ），4.85（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）， 5.13（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。
参考例 ７ （3S，4R）−３−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルプロプ−１−エニル）−４−メチルチオ−ア
ゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−ブロモ−１−（１−メトキシ
カルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−
４−メチルチオアゼチジン−２−オン（1.96ｇ，
6.38mmol）、アセトアルデヒド（843mg，３当量）
をテトラヒドロフラン20mlに溶かし、この溶液を
亜鉛（625mg，1.5当量）、ジエチルアルミニウム
クロリド（6.68ml，1.5当量、85％ヘキサン溶液）
のテトラヒドロフラン15mlの溶液に攪拌下15〜20
℃で40分間に加える。そのまゝ１時間攪拌したの
ち、生ずる白色沈澱物をセライトを用いて別
し、液を酢酸エチルにて抽出する。常法により
処理し、粗目的物250ｇを油状物として得る。
これをシリカゲルカラムクロマト〔約30ｇ、ク
ロロホルム−酢酸エチル（５：１）で展開〕で分
離し目的物を1.04ｇ（収率、60％）の無色油状物
として得た。本品は３位側鎖について1′S，1′R配
位の混合物でその比は４：１である。
元素分析値 C12H19NO4Ｓとして 計算値： Ｃ，52.74；Ｈ，6.96；Ｎ，5.13； Ｓ，11.72 実測値： Ｃ，52.81；Ｈ，7.21；Ｎ，5.43； Ｓ，11.78 IRスペクトル νliq nax cm-1：3450，1760， 1710，1380，1360，1225. nmrスペクトル （CDCl3）δppn，1′S：1.30 (3H,d,J=6Hz)，1.93(3H,s)， 2.05(3H,s)，3.14(1H,dd,J=6,3Hz)， 3.72(3H,s)，4.12(1H,m)， 4.92（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）； 1′R：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 1.93（3H，ｓ），2.05（3H，ｓ）， 2.16（3H，ｓ），3.14（1H，dd， Ｊ＝6.3Hz），3.72（3H，ｓ），4.12（1H， ｍ），5.04（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）。
参考例 ８ （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ベンゾイルオキ
シエチル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２
−メチルプロプ−１−エニル）−４−メチルチ
オアゼチジン−２−オン （3S，4R）−３〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプ
ロプ−１−エニル）−４−メチルチオアゼチジン
−２−オン（105mg，0.38mmol）、トリフエニル
ホスフイン（201mg、２当量）、安息香酸（94mg、
２当量）を２mlのテトラヒドロフランにとかし、
これに、アゾジカルボン酸ジエチルエステル
（134mg、２当量）のテトラヒドロフラン（１ml）
溶液を20℃で徐々に10分間を要して加え、その
まゝ1.5時間攪拌をつゞける。溶剤を留去し、残
渣をベンゼン−酢酸エチル（６：１）の混合溶液
３mlに溶解し、冷所に放置し、析出する結晶を
別し、液を薄層クロマトグラフイー（展開剤、
ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）で分離し、目的
物119mg（収率、82％）を油状物として得た。本
品は少量の1′位の異性体を含有する。
元素分析値 C19H23NO5Ｓとして 計算値： Ｃ，60.48；Ｈ，6.10；Ｎ，3.71； Ｓ，8.49. 実測値： Ｃ，59.20；Ｈ，6.36；Ｎ，3.52； Ｓ，8.68 IRスペクトル νliq nax cm-1：1765，1720， 1380，1360，1270. nmrスペクトル（CDCl3）δppn、主成分(1′R)： 1.49（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.95（3H，ｓ）， 2.03（3H，ｓ），2.17（3H，ｓ）， 3.33（1H，dd，Ｊ＝７，３Hz）， 3.74（3H，ｓ），5.14（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 5.63（1H，dq，Ｊ＝7.6Hz），7.54 （3H，ｍ），8.10（2H，ｍ）；副成分（1′S）： 1.52（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.95（3H，ｓ），
2.03 （3H，ｓ），2.17（3H，ｓ），3.33（1H，dd， Ｊ＝7.3Hz），3.74（3H，ｓ），4.96（1H，ｄ， Ｊ＝３Hz），5.63（1H，dq，Ｊ＝7.6Hz），7.54 （3H，ｍ），8.10（2H，ｍ）。
参考例 ９ （3S，4R）−３〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル
プロプ−１−エニル）−４−メチルチオアゼチ
ジン−２−オン （3S，4R）−３〔（Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ
エチル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チルプロプ−１−エニル）−４−メチルチオアゼ
ジチン−２−オン91mg（0.24mmol）をメタノー
ルに溶かし、これにナトリウム7.17mg
（0.31mmol）をメタノール0.65mlに溶かした溶液
を、０℃で加えた後、室温（18°〜20℃）で５時
間攪拌する。反応終了後、酢酸で微酸性とし酢酸
エチル20mlを加えて、水で洗浄する。乾燥した
後、溶剤を留去する。得られた残留物をシリカゲ
ルを用いる分取用薄層クロマトグラフイー〔展開
溶剤：ベンゼン−酢酸エチル（２：１）〕によつ
て精製して純品を得る。このものはnmrスペクト
ルより1′Rおよび1′S配位の混合物でありその比率
は約４対１である。油状物として50mg（収率、
74.4％）を得る。
元素分析値 C12H19O4Ｓとして 計算値： Ｃ，52.74；Ｈ，6.96；Ｎ，5.13； Ｓ，11.72 実験値： Ｃ，53.03；Ｈ，7.33；Ｎ，4.68； Ｓ，11.39 IRスペクトル νliq nax cm-1：3450（br），1750， 1720. nmrスペクトル （CDCl3）δppn， 主成分(1R′)：1.26(3H,d,J=6Hz)，1.93 （3H，ｓ），2.05（3H，ｓ），2.15（3H，ｓ）， 3.10(1H,dd,J=6,3Hz)，3.72(3H,s)， 4.23(1H,dq,J=6,6Hz)，5.03（1H，ｄ， Ｊ＝３Hz）； 副成分（1′S）：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 1.93(3H,s)，2.05(3H,s)，2.15(3H,s)， 3.10(1H,dd,J=6,3Hz)，3.72（3H，ｓ）， 4.23(1H,dq,J=6,6Hz)，4.90（1H，ｄ， Ｊ＝３Hz）。
参考例 10 （3S，4R）−１−（１−メトキシカルボニル−
２−メチルプロプ−１−エニル）−４−メチル
チオ−３−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２
−オン （3S，4R）−３〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプ
ロプ−１−エニル）−４−メチルチオアゼチジン
−２−オン100mg（0.36mmol）、４−ジメチルア
ミノピリジン89mg（0.72mmol）をメチレンクロ
リド３mlに溶かし、これにｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルクロリド157mg（0.72mmol）をメ
チレンクロリド２mlに溶かした溶液を０℃で加
え、同温度で10分、さらに室温で１時間攪拌す
る。反応終了後、メチレンクロリドを加えて、水
で洗浄する。乾燥した後、溶剤を留去する。得ら
れた油状物をシリカゲルを用いる分取用薄層クロ
マトグラフイー〔展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチ
ル（５：１）〕によつて精製して目的物148mg（収
率、89％）を油状物として得る。
元素分析値 C20H24O8Ｓとして 計算値： Ｃ，53.09；Ｈ，5.31；Ｎ，6.19； Ｓ，7.08 実測値： Ｃ，53.12；Ｈ，5.26；Ｎ，6.30； Ｓ，6.69. IRスペクトル νliq nax cm-1：1765（br），1725. nmrスペクトル （CDCl3）δppn、 主成分（1R′）： 1.50(3H,d,J=6Hz)， 2.00（3H，ｓ），2.10（3H，ｓ）， 2.22（3H，ｓ），3.50（1H，dd， Ｊ＝7.3Hz），3.70（3H，ｓ），5.02（1H，ｄ， Ｊ＝３Hz），5.22（12，ｓ），5.30（1H，ｍ）， 7.60（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.30（2H，ｄ， Ｊ＝９Hz）； 副成分（1′S系）：1.50（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 2.00（3H，ｓ），2.10（3H，ｓ）， 2.22（ｓ，3H），3.30（1H， dd，Ｊ＝７，３Hz），3.70（3H，ｓ）， 4.94（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），5.22 （2H，ｓ），5.30（1H，ｍ）， 7.60（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.30 （2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）。
参考例 11 （3R，4R）−４−アセトキシ−１−（１−メト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−
オン （3S，4R）−１−（１−メトキシカルボニル−
２−メチルプロプ−１−エニル）−４−メチルチ
オ−３−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−オン
100mg（0.22mmol）、酢酸第二水銀105mg
（0.33mmol）を酢酸１mlに溶かし110℃で１時間
攪拌する。反応終了後、酢酸を減圧除去して得ら
れた残留物に酢酸エチル・水（約１：１）の混合
溶剤を加えて短時間攪拌する。酢酸エチル層を水
で洗浄し、乾燥した後溶剤を留去して得られる残
留物をシリカゲルを用いる分取用薄層クロマトグ
ラフイーで精製し目的物を87mg（収率、87％）得
る。このものをさらに精製し、トランス体（3R，
4R）75mg、シス体（3R，4S）４mgを得る。
元素分析値 C21H24N2O10として 計算値 Ｃ，54.31；Ｈ，5.17；Ｎ，6.03 実測値 Ｃ，54.09；Ｈ，5.49；Ｎ，5.95 IRスペクトル νliq nax cm-1：1780，1750，
1720. nmrスペクトル （CDCl3）δppn、 主成分（トランス−1′R系）： 1.48（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.95（3H，ｓ）， 2.05（3H，ｓ），2.23（3H，ｓ）， 3.38（1H，dd，Ｊ＝７，２Hz）， 3.78（3H，ｓ），5.30（2H，ｓ），5.30 （1H，ｍ），6.27（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.60 （2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.28（2H，ｄ， Ｊ＝８Hz）； 副成分（トランス−1′S系）：1.50（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz）， 1.95（3H，ｓ），2.05（3H，
ｓ），2.23（3H， ｓ），3.38（1H，dd，Ｊ＝7.2Hz） 3.78（3H，ｓ），5.30（2H，ｓ）， 5.30（1H，ｍ），6.15（1H， ｄ，Ｊ＝２Hz），7.60（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）， 8.28（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。
参考例 12 （3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン （3R，4R）−４−アセトキシ−１−（１−−メ
トキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ｐニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−オン
968mg（2.086mmol）をアセトン90mlに溶かし、
それに、メタ過ヨウ素酸ナトリウム1.33ｇ
（6.26mmol）、過マンガン酸カリウム53mgを水30
mlおよび0.1M−リン酸緩衝液（pH7.0）60mlに溶
かした溶液を15℃〜20℃でゆつくり加え、その
まゝ10時間攪拌する。反応終了後、減圧下アセト
ンを低温で除去し酢酸エチルで抽出する。乾燥し
た後溶剤を除去して得られた残留物を、５ｇのシ
リカゲルカラムクロマトグラフフイー〔展開溶
剤：ベンゼン−酢酸エチル（５：１）〕に付し分
離精製して目的物を油状物として594mg（収率、
81％）を得る。
元素分析値 C15H16N2O8として 計算値： Ｃ，51.14；Ｈ，4.54；Ｎ，7.95 実測値： Ｃ，51.28；Ｈ，4.36；Ｎ，7.92. IRスペクトル νliq nax cm-1：3300，1790，
1740. nmrスペクトル （CDCl3）δppn：1.39（3H， ｄ，Ｊ＝７Hz），2.05（3H，ｓ）， 3.29（1H，dd，Ｊ＝６，２Hz）， 5.13（1H，ｍ），5.23（2H，ｓ）， 6.85（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），6.85（1H，br）， 7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）， 8.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）。
参考例 13 （3R，4R）−１−（１−メトキシカルボニル−
２−メチルプロプ−１−エニル）−４−メチル
チオ−３〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−
オン （3S，4R）−１−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル
プロプ−１−エニル）−４−メチルチオアゼチジ
ン−２−オン2.57ｇ（9.4mmol）、トリエチルア
ミン1.19ｇ（11.8mmol）および４−ジメチルア
ミノビリジン1.04ｇ（8.5mmol）を塩化メチレン
30mlに溶かし、氷冷下ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロリド3.79ｇ（17.6mmol）を加え、
直ちに室温としそのまま５時間攪拌する。反応終
了後、塩化メチレンで希釈し希塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄する。乾燥後、溶剤を留去し得られた
残留物を、シリカゲル70ｇを用いたカラムクロマ
トグラフイー〔展開溶剤：クロロホルム−酢酸エ
チル（20：１）〕に付し、目的物3.40ｇ（収率、
80％）を油状物として得る。
IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：1760，1722，1627. nmrスペクトル(CDCl3)δppn：1.42（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），1.92（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ）， 2.16（3H，ｓ），3.39（1H，dd，Ｊ＝5.3Hz）， 3.71（3H，ｓ），4.94（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 5.26(2H,s)，7.58(2H)，8.22(2H)。
参考例 14 （3R，4R）−４−アセトキシ−１−（１−メト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）−３−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−
オン （3S，4R）−１−（１−メトキシカルボニル−
２−メチルプロプ−１−エニル）−４−メチルチ
オ−３−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−オン
4.16ｇ（9.20mmol）および酢酸第二水銀4.40ｇ
（13.8mmol）を酢酸42mlに溶かし、110℃で30分
加熱する。反応終了後、減圧下酢酸を留去し、残
留物を酢酸エチルと水に分配する。有機層を水で
洗浄した後、乾燥する。溶剤を留去して得られる
残渣を、シリカゲル60ｇを用いるカラムクロマト
グラフイー〔展開溶剤：クロロホルム−酢酸エチ
ル（30：１）〕に付し目的物3.87ｇ（収率、91％）
を油状物として得る。本品は約20％のシス体
（3R，4S）を含む混合物である。
IRスペクトル νCHCl3 nax cm-1：1780，1753， 1728，1635. nmrスペクトル(CDCl3)δppn トランス異性体（主成分）： 1.42(3H,d,J=6Hz)，1.88(3H,s)， 3.99（3H，ｓ），2.15（3H，ｓ）， 3.40（1H，dd，Ｊ＝５，２Hz）， 3.69（3H，ｓ），5.27（2H，ｓ）， 6.09（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.59（2H）， 8.25（2H）。
参考例 15 （3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｓ）−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン （3R，4R）−４−アセトキシ−１−（１−メト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）−３−〔（Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−オン
2.18ｇ（4.70mmol）〔約20％のシス体（3R，4S）
を含む〕をアセトン158mlに溶かし、それにメタ
過ヨウ素酸ナトリウム4.52ｇ（21.1mmol）、過マ
ンガン酸カリウム48mg、0.1Mリン酸緩衝液
PH7.058mlおよび水115mlの溶液を、氷冷下加え
る。直ちに室温に戻した後、3.5時間同温度で攪
拌する。反応終了後、５％重曹水溶液0.6mlを加
え反応液を中性とし、沈澱物をセライトを用い
別する。得られた溶液を、減圧下濃縮してアセト
ンを除き、食塩で飽和した後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄後、乾燥
し、溶剤を留去する。得られた残留物をシリカゲ
ル30ｇを用いるカラムクロマトグラフイー〔展開
溶剤：クロロホルム−酢酸エチル（10：１）〜
（５：１）〕に付し、トランス体（3R，4R）1.22
ｇを油状物質として、シス体（3R，4S）0.30ｇ
を結晶として得る（総収率，91％）。後者をエー
テル−酢酸エチルの混合溶剤から再結晶すると融
点117〜120℃の無色プリズム晶を与える。
元素分析値 シス体（3R，4S） C15H16N2O8
として 計算値 Ｃ，51.14；Ｈ，4.58；Ｎ，7.95 実測値 Ｃ，50.86；Ｈ，4.56；Ｎ，7.63 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1，トランス体(3R,4R)： 3410，1789，1747，1609，1528；シス体 （3R，4S）：3410、1788，1743，1607，1523 nmrスペクトル （CDCl3）δppn， トランス体（3R，4R）： 1.39(3H,d,J=6Hz)，2.01(3H,s)， 3.36（1H，dd，Ｊ＝４，１Hz）， 5.18（2H，ｓ），5.59（1H， ｄ，Ｊ＝１Hz），7.12（1H，br，ｓ），7.63 （2H），8.27（2H）；シス（3R，4S）体： 1.37(3H,d,J=6Hz)，1.93(3H,s)， 3.46（1H，ｍ），5.24（2H，ｓ）， 5.88（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）， 6.84（1H，br，ｓ），7.58（2H），8.24（2H）。
参考例 16 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
４−フエニルチオアゼチジン−２−オン 窒素気流下、（±）−４−フエニルチオアゼチジ
ン−２−オン3.00ｇ（16.8mmol）とトリエチル
アミン1.86ｇ（18.4mmol）のジメチルホルムア
ミド18mg溶液に氷冷却下攪拌しつつ、tert−ブチ
ルジメチルクロムシラン2.78ｇ（18.4mmol）を
加える。同温度で、更に1.5時間攪拌した後、ベ
ンゼン−ヘキサン混合溶剤（１：１）120mlを加
え水洗する。水層をベンゼン−ヘキサン混合溶剤
で抽出し、先の溶液と合せて乾燥し、溶剤を留去
後、得られた残渣（5.2ｇ）をシリカゲル25ｇを
用いたカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ンにて溶出し4.82ｇ（収率，98％）の目的物を油
状物質として得る。
元素分析値 C15H23NOSSiとして 計算値： Ｃ，61.38；Ｈ，7.90；Ｎ，4.77； Ｓ，10.92. 実測時： Ｃ，61.32；Ｈ，8.07；Ｎ，4.63； Ｓ，11.31. IRスペクトル νliq nax cm-1：1759，1584. nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.29（6H，ｓ）， 0.95（9H，ｓ），2.95（1H，dd，Ｊ＝15.3Hz）， 3.43（1H，dd，Ｊ＝５Hz），4.87（1H，dd， Ｊ＝5.3Hz），7.36（5H，ｓ） 参考例 17 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
３−〔１−ヒドロキシエチル〕−４−フエニルチ
オアゼチジン−２−オン 窒素気流下、−78℃に冷却した4.26mmolのリチ
ウムジイソプロピルアミドを含むテトラヒドロフ
ラン溶液に、攪拌しながら（±）−１−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−４−フエニルチオアゼチ
ジン−２−オン1.0ｇ（3.41mmol）のテトラヒド
ロフラン2.5mlの溶液を加える。２分後にアセト
アルデヒド0.30ｇ（6.81mmol）を含むテトラヒ
ドロフラン2.5ml溶液を加え、ついで５分後に酢
酸0.51ｇ（8.50mmol）を加えて反応を終了せし
める。
反応後を室温にもどしたのち、ベンゼン−ヘキ
サン（１：１）混合溶剤50mlを加え、水洗し、有
機層を分離乾燥後、溶剤を留去し、えたる残渣に
つきシリカゲル４ｇを用いてカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶剤，ベンゼン：酢酸エチル＝５：
１）を行い、1.23ｇの粗製の目的物を得る。これ
をさらにローバーカラムＢ（メルク）を用いた液
体クロマトグラフイー（溶出溶剤、クロロホル
ム：酢酸エチル＝10：１）により分離し、溶出さ
れる順にしたがい、3α4α1′RS異性体、393mg（収
率，34％）及び3α4β1′S−異性体310mg（収率，
27％）を油状物質として、及び3α4β1′R異性体
390mg（収率，34％）を結晶として得る。後者は
ヘキサンより再結晶し、針状晶、融点66〜69℃を
与える。
元素分析値 ，3α4βα1′R体、C17H27NO2SSiと
して 計算値： Ｃ，60.49；Ｈ，8.06；Ｎ，4.15. 実測時： Ｃ，60.48；Ｈ，8.08；Ｎ，4.24. IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1，3α4α1′RS体： 3500，1740，1581；3α4β1′S体：3450（br） 1738，1581；νKBr nax cm-1，3α4β1′R体： 3350，1720. nmrスペクトル（CDCl3）δppn，3α4α1′RS体： 0.02(6H,s)，0.73(9H,s)，1.10（3H，ｄ， Ｊ＝６Hz），2.61(1H,br,d,J=3Hz)， 3.31（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），〜4.0 （1H，ｍ），4.81(1H,d,J=5Hz)， 7.11（5H，ｓ）；3α4β1′S体： 0.02（6H，ｓ），0.70（9H，ｓ），0.90（3H， ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.77（1H，br.d，Ｊ＝５Hz） 2.87（1H，dd，Ｊ＝６，２Hz），3.76 （1H，ｍ），4.51（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）， 7.11（5H，ｍ）；3α4β1′R体： 0.02（6H，ｓ），0.72（9H，ｓ），0.78 (3H,d,J=7Hz)，2.07(1H,br,s)，2.85 （1H，dd，Ｊ＝4.5，２Hz），〜3.8 （1H，ｍ），4.71(1H,d,J=2Hz)， 〜7.1（5H，ｍ） マススペクトル ｍ／ｅ（いづれの異性体につ
いて）： 228（M+，C17H27NO2SSi，−SC6H5）；210 （228−H2Ｏ），141. 参考例 18 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
3α−〔１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−4α−フエニルチオアゼチジン−２−
オン 窒素気流下、（±）−１−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−3α−〔１−ヒドロキシエチル）−4α−
フエニルチオアゼチジン−２−オン622mg
（1.85mmol）とイミダゾール264mg（3.88mmol）
のN′N−ジメチルホルムアミド3.5ml溶液にtert−
ブチルジメチルクロルシラン587mg（3.89mmol）
を加え、２時間攪拌する。反応液にベンゼン−ヘ
キサン（１：１）混合溶剤を加え、水洗後乾燥
し、溶剤を留去し、残渣をシリカゲル10ｇを用い
てカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−
クロロホルム（５：１）混合溶剤にて溶出し目的
物805mg（収率、97％）を油状物質として得る。
元素分析値 C23H41NO2SSi2として 計算値： Ｃ，61.14；Ｈ，9.15；Ｎ，3.10； Ｓ，7.10. 実測値： Ｃ，61.79；Ｈ，9.08；Ｎ，3.36； Ｓ，7.49. IRスペクトル νCHCl3 nax cm-1：1738，1580 nmrスペクトル （CDCl3）δppn，1′S異性体
（主成分）： 0.02(6H,s)，0.20(6H,s)，0.98（18H， ｓ），1.43(3H,d,J=7Hz)，3.63（1H， dd，Ｊ＝8.5，5.5Hz），〜4.4(1H,m)，5.06 (1H,d,J=5.5Hz)，7.41 （5H，ｓ）；1′R異性体（主成分の1/3）： 0.14（6H，ｓ），0.25（6H，ｓ）， 0.99（18H，ｓ），1.47（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）， 3.59(1H,dd,J=5.5,3Hz)， 〜4.4（1H，ｍ），5.19(1H,d,J=5.5Hz)， 7.41（5H，ｓ） マススペクトル ｍ／ｅ： 436（M+，C23H41NO2SSi2，−CH3）， 394(M+-C4H9)，342(M+-SC6H5) 参考例 19 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
3α−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−4α−フエニルスルホニルアゼチジン
−２−オン （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
3α−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−4α−フエニルチオアゼチジン−２−オン
525mg（1.16mmol）、アセチルアセトンマンガ
ン塩15mg、酢酸ナトリウム（三水塩） 145mg
（1.07mmol）及び40％過酢酸109ml（6.42mmol）、
及び、酢酸エチル10mlの混合物を氷冷下５時間攪
拌する。次いで酢酸エチルにて希釈したのち、同
温度で亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の
過酸を分解する。有機層を分取し希重曹水にて洗
浄し水洗後乾燥する。溶剤を留去し残渣570mgを
分取用薄層クロマトグラフイー（展開溶剤：ベン
ゼン：酢酸エチル＝８：１）に付し３，４−cis
−1′R異性体95mg（収率、17％）及び３，４−cis
−1′S異性体314mg（収率、56％）をそれぞれ油状
物質として得る。
IRスペクトル νCHCl3 nax cm-1： ３，４−cis−1′R 異性体：1763、1581；３，４−cis−1′S 異性体：1767，1581. nmrスペクトル （CDCl3）δppn，３，４ −cis−1′R異性体 0.10(6H,s)，0.20(6H,s)，0.90(9H,s)， 1.04(9H,s)，1.46(3H,d,J=7Hz)，3.82 (1H,d,J=6Hz)，4.7(1H,m)，5.04 （1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.6〜8.3 （5H，ｍ）；３，４−cis−1′S異性体： 0.05（6H，ｓ），0.19（6H，ｓ）， 0.83(9H,s)，0.95(3H,d,J=6Hz)， 0.96（9H，ｓ），3.55（1H，dd， Ｊ＝9.6Hz），4.32(1H,m)，4.87（1H，ｄ， Ｊ＝６Hz），7.6〜8.2（5H，ｍ） マススペクトル ｍ／ｅ（いづれの異性体につき）： 468（M+，C23H41NO4SSi2，−CH3），426 （M+−C4H9），342（M+−SO2C6H5），199 参考例 20 （±）−3α−〔（Ｓ）−１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−4α−フエニルスルホニ
ルアゼチジン−２−オン 窒素気流下、（±）−１−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−3α−〔（Ｓ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−4α−フエニルスルホニ
ルアゼチジン−２−オン364mg（0.75mmol）のテ
トラヒドロフラン1.8ml溶液に氷冷下、フツ化テ
トラ（ｎ−ブチル）アンモニウム227mg
（0.87mmol）及び酢酸104mg（1.7mmol）のテト
ラヒドロフラン0.5ml溶液を加える。同温度で１
時間15分攪拌後、酢酸エチルで反応液を希釈し、
重曹水、水で、順次洗浄する。有機層を乾燥後、
溶剤留去し、残渣270mgを得、之を分取用薄層ク
ロマトグラフイー（展開溶剤：ベンゼン：酢酸エ
チル＝１：１）で分離し目的物187mg（収率、68
％）で得る。エタノール・ヘキサン混合溶剤より
再結晶し、プリズム晶、融点120.5〜134℃、を得
る。
元素分析値 C17H27NO4SSiとして 計算値： Ｃ，55.25；Ｈ，7.36；Ｎ，3.79 実測値： Ｃ，55.14；Ｈ，7.34；Ｎ，3.65 IRスペクトル νnujol nax cm-1：3190，3080， 1778，1580. nmrスペクトル （CDCl3）δppn： 0.07（6H，ｓ），0.91（9H，ｓ）， 1.41（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.58 （1H，dd，Ｊ＝10，５Hz）， 4.68（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）， 4.80（1H，ｍ），7.18（1H，br.s） 7.6〜8.2（5H，ｍ） 参考例 21 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
3α（（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−4β−フエニルチオアゼチジン−
２−オン 参考例18と同様に（±）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリル）−3α−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−4β−フエニルチオアゼチジン−２−オン
を処理し 収率93％にて目的物を油状物質として
得る。
IRスペクトル νCHCl3 nax cm-1：1743，1581 nmrスペクトル （CDCl3）δppn： 0.01（6H，ｓ），0.05（6H，ｓ）， 0.63(9H,s)，0.75(3H,d,J=6Hz)， 0.77(9H,s)，2.92(1H,t,J=3Hz)， 〜3.9(1H,m)，4.86(1H,d,J=2Hz)， 7.1〜7.4（5H，ｍ） マススペクトル ｍ／ｅ： 394（M+，C23H41NO2SSi2， −C4H9），342（M+−SC6H5）． 参考例 22 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
3α−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−4β−フエニルスルホニルアゼ
チジン−２−オン 参考例19の場合と同様に（±）−１−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−3α−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−4β−フエニ
ルチオアゼチジン−２−オンを処理して収率81％
で目的物を結晶として得る。メタノールより再結
晶し、融点116〜116.5℃の無色プリズム晶を得
る。
元素分析値 C23H41NO4SSiとして 計算値： Ｃ，57.10；Ｈ，8.54；Ｎ，2.90； Ｓ，6.63. 実測値： Ｃ，57.09；Ｈ，8.59；Ｎ，2.72； Ｓ，6.85. IRスペクトル νnujol nax cm-1：1759，1582. nmrスペクトル （CDCl3）δppn： 0.01（6H，ｓ）， 0.41(6H,s)，0.45(3H,d,J=7Hz)， 0.86（9H，ｓ），1.09（9H，ｓ）， 3.32（1H，ｔ，Ｊ＝2.5Hz）， 〜4.2(1H,m)，4.74(1H,d,J=2.5Hz)， 7.6〜8.2（5H，ｍ） 参考例 23 （±）−3α−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−4β−フエニルスルホニ
ルアゼチジン−２−オン 参考例20の場合と同様に（±）−１−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−3α−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−4β−フエニ
ルスルホニルアゼチジン−２−オンを処理して収
率83％で結晶性目的物を得る。ヘキサン−メタノ
ール混合溶剤より再結晶し融点145.5〜146.5℃の
無色針状晶を得る。
元素分析値 C17H27NO4SSiとして 計算値： Ｃ，55.25；Ｈ，7.36；Ｎ，3.79 実測値： Ｃ，55.15；Ｈ，7.38；Ｎ，3.64 IRスペクトル νnujol nax cm-1：3180，3090， 1773，1737. nmrスペクトル （CDCl3）δppn： 0.00（6H，ｓ），0.81(9H,s)，1.09 （3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.41（1H， ｔ，Ｊ＝２Hz），4.27（1H，ｍ），4.70 （1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），6.7 (1H,br,s)，7.6〜8.2(5H,m) 参考例 24 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−１−（１−メトキシ
カルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−
４−メチルチオアゼチジン−２−オン 参考例９で得られる（3S，4R）−３〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−（１−メトキシカルボ
ニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−４−メ
チルチオアゼチジン−２−オンを主成分とする混
合物5.69ｇ（20.8mmol）、イミダゾール2.54ｇ
（37.3mmol）を、ジメチルホルムアミド110mlに
溶解し、０℃でtert−ブチルジメチルクロルシラ
ン5.33ｇ（35.3mmol）を加え室温で一晩攪拌す
る。反応終了後、ベンゼン200mlを加え水で洗浄
する。乾燥後溶剤を留去し得られる残留物を10位
量のシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）〕の
混合溶剤で溶出し、目的物7.95ｇ（収率94％）を
無色油状物として得た。同時に原料370mg（６％）
を回収した。生成物は、nmrスペクトルより、３
位側鎖の1′R，1′S配位異性体の混合物でありその
比率は約４：１である。
元素分析値 C18H33NO4SSiとして 計算値：Ｃ，55.81；Ｈ，8.53；Ｎ，3.62； Ｓ，8.29 実測値：Ｃ，55.44；Ｈ，8.70；Ｎ，3.42； Ｓ，8.45 IRスペクトル νliq naxcm-1：1760，1720， nmrスペクトル （CDCl3）δppn： 主成分（1′R系）： 0.10（6H，ｓ），0.89（9H，ｓ），1.35 （3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.01（3H，ｓ），2.13 （3H，ｓ），2.24（3H，ｓ），3.18（1H， dd，Ｊ＝５，２Hz），3.70（3H，ｓ），4.30 （1H，ｍ），5.11（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）； 副成分（1′S系）：0.10（6H，ｓ），0.89（9H， ｓ），1.37（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.01 （3H，ｓ），2.13（3H，ｓ），2.24（3H，ｓ）， 3.20（1H，ｍ），3.70（3H，ｓ），4.30 （1H，ｍ），4.97（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。
参考例 25 （3R，4R）−４−アセトキシ−３〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１
−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロプ
−１−エニル）アゼチジン−２−オン 参考例24で得られる（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１
−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロプ
−１−エニル）−４−メチルチオアゼチジン−２
−オンを主成分とする混合物3.85ｇ
（9.95mmol）、酢酸第二水銀5.08ｇ（15.9mmol）
を酢酸38mlに溶かし窒素気流下浴温95〜100℃で
20分間加熱攪拌する。反応終了後、酢酸を減圧留
去し得られる白色残留物を、０℃で水−酢酸エチ
ル（約１：１）の混合溶剤を加えて攪拌する。酢
酸エチル層を水で洗浄し、乾燥後溶剤を留去し得
られる残留物を、30ｇのシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エ
チル（５：１）の混合溶剤で溶出し、目的物3.50
ｇ（収率、88％）を油状物として得た。このもの
は、nmrスペクトルより３位側鎖の1′S配位異性
体を少量含む。
元素分析値 C19H33NO6Siとして 計算値：Ｃ，57.14；Ｈ，8.27；Ｎ，3.51 実測値：Ｃ，56.80；Ｈ，8.44；Ｎ，3.29 IRスペクトル νliq naxcm-1：1780，1755， 1725 nmrスペクトル （CDCl3）δppn： 主成分（1′R系）； 0.10（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.32（3H， ｄ，Ｊ＝６Hz），1.94（3H，ｓ），2.06（3H， ｓ），2.22（3H，ｓ），3.23（1H，dd，Ｊ＝５， ２Hz），3.80（3H，ｓ），4.26（1H，ｍ）， 6.32（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）； 副成分（1′S系）；0.10（6H，ｓ），0.90（9H， ｓ），1.34（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.94（3H， ｓ），2.06（3H，ｓ），2.22（3H，ｓ），3.23 （1H，ｍ），3.80（3H，ｓ），4.26（1H，ｍ）， 6.25（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）。
参考例 26 （3R，4R）−４−アセトキシ−３〔（Ｒ）−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチルアゼチ
ジン−２−オン 参考例25で得られる（3R，4R）−４−アセト
キシ−３〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−１−（１−メトキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−
２−オンを主成分とする混合物３ｇ（7.5mmol）
をアセトン300mlに溶解し、これにメタ過ヨウ素
酸ナトリウム6.43ｇ（30.1mmol）、過マンガン酸
カリウム120mgを、水150ml、0.1M−リン酸緩衝
液（pH7.02）150mlに溶かした溶液を18℃付近で
30分間で加え、同温度で４時間攪拌する。反応終
了後、沈澱物を別し、液に緩衝液約25mlを加
えpH6.8とした後減圧下低温でアセトンを除去し
ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を集めて乾燥後
溶剤を留去すると結晶性固体が得られる。ｎ−ヘ
キサンから、再結晶して目的物0.934ｇ（43.3％）
を針状晶として得た。融点102〜104℃を示し、参
考例５で得られる化合物とスペクトルデータが一
致した。
参考例 56 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルメ
チルシリルオキシエチル〕４−〔〔〔４−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル
チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−
オン 金属ナトリウム69.9mg（2.64mmol）をメタノ
ール16mlに溶かした溶液に、０℃で４−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタンチ
オール789mg（2.78mmol）を加え10分間攪拌した
のち、０℃で二流化炭素211mg（2.78mmol）を加
え20分間そのまま攪拌する。得られた黄色溶液に
参考例５あるいは26で得られる（3R，4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕アゼチジン−２−オ
ン800mg（2.78mmol）を０℃で加え、そのまま３
時間攪拌する。反応終了後、溶液を酢酸で微酸性
とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し
て乾燥後、溶剤を留去し、残留物をシリカゲル34
ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ
−ヘキサン−アセトン（３：１）〕の混合溶剤で
溶出し、目的物1.39ｇ（収率85％）を油状物とし
て得た。メタノールから再結晶して融点101〜103
℃の粉末として得た。
元素分析値 C24H37N3O6S3Siとして 計算値： Ｃ，49.06；Ｈ，6.30；Ｎ，7.15； Ｓ，16.35 実測値： Ｃ，49.23；Ｈ，6.38；Ｎ，7.11； Ｓ，16.35 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3425，1780， 1725，1610 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.10（6H，ｓ） 0.85（9H，ｓ） 1.15（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.60（4H，ｍ） 3.10（5H，ｍ） 4.12（1H，dq，Ｊ＝６＆2.5Hz） 5.05（2H，ｓ） 5.50（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 7.33（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.02（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 57 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−１−〔１−ヒドロ
キシ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル〕−４−〔〔〔４−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）ブチル〕チオ〕チオカ
ルボニル〕チオアゼチジン−２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔４−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル〕
チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−オ
ン1.316ｇ（2.24mmol）、ｐ−ニトロベンジルグ
リオキシレート水和物662mg（1.3当量）をベンゼ
ン10ml中で、22.5時間加熱還流する。反応終了
後、溶剤を留去し、残留物をシリカゲル22ｇを用
いるカラムクロマトグラフイーに付しアセトン−
ｎ−ヘキサン（１：３）混合溶剤で溶出し、目的
物を黄色油状物として1.06ｇ（収率78％）得た。
同時に原料183mgを回収した。
元素分析値 C33H44N4O11S3Siとして 計算値： Ｃ，49.75；Ｈ，5.52；Ｎ，7.03； Ｓ，12.06 実測値： Ｃ，49.46；Ｈ，5.98；Ｎ，6.84； Ｓ，12.23 IRスペクトル νliq naxcm-1：3400（br）， 1780，1725，1605 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.04（3H，ｓ） 0.05（3H，ｓ） 0.83（9H，ｓ） 1.16（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.60（4H.m） 2.9〜３，８（5H，ｍ） 4.00（1H，ｍ） 5.06（2H，ｓ） 5.15＆5.23（2H，ｍ） 6.03＆6.09（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 7.31（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 7.38（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.02（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.06（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 58 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔４−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチ
ル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）トリフ
エニルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン−
２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルメ
チルシリルオキシエチル〕−１−〔１−ヒドロキシ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル〕
−４−〔〔〔４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）ブチル〕チオ〕チオカルボニル〕チ
オアゼチジン−２−オン1.13ｇ（1.42mmol）を
テトラヒドロフラン44mlに溶かし、−15℃で2.6−
ルチジン228mg（1.5当量）、次いで塩化チオニル
253mg（1.5当量）を加え、同温度で15分間攪拌す
る。反応終了後低温で溶剤を減圧除去し得られた
残留物を、テトラヒドロフラン33mlに溶解し、
２，６−ルチジン304mg（２当量）、およびトリフ
エニルホスフイン744mg（２当量）を加え、窒素
気流下41.5時間おだやかに加熱還流する。
（浴温75℃）。反応終了後酢酸エチルを加えて水
洗したのち、乾燥し溶剤を留去し得られる残留物
を、シリカゲル30ｇを用いるカラムクロマトグラ
フイーに付しベンゼン−酢酸エチルの混合溶剤で
溶出する。混合比（８：１）から相当するクロラ
イド187mgを回収し、（４：１）から目的物818mg
を油状物として得た。回収したクロライドを同条
件下（24時間還流）処理して、さらに目的物52mg
を得た。（全収率59％） 元素分析値 C51H57N4O10S3SiPとして 計算値： Ｃ，58.85；Ｈ，5.48；Ｎ，5.38； Ｓ，9.23 実測値： Ｃ，58.94；Ｈ，5.10；Ｎ，4.99； Ｓ，9.35 IRスペクトル νliq naxcm-1：3350，1760， 1730，1610 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 1.10（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.6（4H，ｍ） 2.9〜3.5（5H，ｍ） 4.1（1H，ｍ） 5.10（2H，ｓ） 5.05（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.35（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 6.2（１／２Ｈ，ｍ） 7.45（19H，ｍ） 8.15（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例24 （5R−6S）−２−〔〔４−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）ブチル〕チオ〕−
６−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル及びその（5S）−異性体 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔４−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチ
ル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）トリフエニ
ルホスホラニリデンメチル〕アゼチジン−２−オ
ン787mg、ハイドロキノン55mgをキシレン78ml中
125℃〜130℃で16時間窒素気流下加熱する。反応
終了後、減圧下溶剤を留去し、残留物をシリカゲ
ル20ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付し
ベンゼン−酢酸エチル（10：１）の混合溶剤で溶
出し目的物326mg（収率57.8％）、融点164〜165℃
（針状晶、ベンゼン）およびその（5S）−異性体
114mg（20.2％）を油状物として得た。同時に原
料51mgを回収した。
元素分析値 C33H42N4O10S2Siとして 計算値： Ｃ，53.08；Ｈ，5.63；Ｎ，7.50； Ｓ，8.57 実測値： Ｃ，53.01；Ｈ，5.69；Ｎ，7.58； Ｓ，8.59 （5S）−異性体： 実測値： Ｃ，53.20；Ｈ，5.56；Ｎ，7.62； Ｓ，8.56 比旋光度〔α〕25 D＋57.0°（ｃ＝0.5，THF） （5S）−異性体： 〔α〕25 D＋63.9°（ｃ＝2.25，THF） IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400（br）， 1790，1725 （5S）−異性体：3400（br），1790，1730 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.05（3H，ｓ） 0.07（3H，ｓ） 0.80（9H，ｓ） 1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.52（4H，ｍ） 2.8〜3.4（4H，ｍ） 3.78（1H，dd，Ｊ＝５＆２Hz） 5.20（2H，ｓ） 5.14（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.48（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.65（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 7.62（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.22（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.25（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） （5S）−異性体： 0.15（6H，ｓ） 0.86（9H，ｓ） 1.38（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.68（4H，ｍ） 2.8〜3.3（4H，ｍ） 3.85（1H，dd，Ｊ＝10＆４Hz） 4.35（1H，ｍ） 5.20（2H，ｓ） 5.12（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.49（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.72（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 5.65（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.22（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 25 （5R−6S）−２−〔〔４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）ブチル〕チオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R−6S）−２−〔〔４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）ブチル〕チオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル332mg（0.445mmol）、酢酸267mg
（10当量）、フッ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニ
ウム406mg（3.5当量）をテトラヒドフラン５ml中
室温で１晩攪拌する。反応終了後、酢酸エチル
100mlを加え、水次いで飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄する。乾燥したのち、溶剤を留去し、
淡黄色固体352mgを得た。ベンゼン−メタノール
の混合溶剤から再結晶して融点171〜172℃の目的
物258mg（収率91.7％）を淡黄色粉末状に得た。
元素分析値 C27H28N4O10S2として 計算値： Ｃ，51.26；Ｈ，4.43；Ｎ，8.86； Ｓ，10.12 実測値： Ｃ，51.32；Ｈ，4.45；Ｎ，8.78； Ｓ，10.08 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3425（br）， 3300（sh），1780，1690 nmrスペクトル（d7−DMF）δppn： 1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.65（4H，ｍ） 3.04（4H，ｍ） 3.82（1H，dd，Ｊ＝6.5＆1.5Hz） 4.13（1H，ｍ） 5.23（2H，ｓ） 5.25（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.56（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.83（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 7.68（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 7.81（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.32（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 26 （5R−6S）−２−〔（４−アミノブチル）チオ〕
−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム
−３−カルボン酸 （5R−6S）−２−〔〔４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）ブチル〕チオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル100mgをテ
トラヒドロフラン10mlおよび0.1M−リン酸緩衝
液（pH7.1）10mlに溶かし10％−パラジウム炭素
200mg加え、常圧下20時間水素を通じて接触還元
を行なう。反応終了後、反応混合物を過し、触
媒を0.1M−りん酸緩衝液で洗う。液と洗液を
合わせて酢酸エチルで洗浄したのち、約５mlに減
圧下低温で濃縮し、ダイヤイオンHP−20AGカ
ラムクロマトグラフイーに付す。水より溶出する
画分を集めて凍結乾燥し粉末状の目的物31mg（収
率61.6％）を得た。融点153〜155℃（発泡分解） 比旋光度〔α〕25 D＋209.7（ｃ＝0.39，H2Ｏ） UVスペクトルH2O naxnm：253.7（ε，5030）， 322.4（ε，6680） IRスペクトル νKBr naxcm-1：3500−2500 （br），1780，1570 nmrスペクトル（D2Ｏ），δppn（ext.TMS）： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.78（4H，ｍ） 3.02（4H，ｍ） 3.90（1H，dd，Ｊ＝６＆２Hz） 4.26（1H，ｍ） 5.68（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 実施例 27 （5S−6S）−２−〔〔４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）ブチル〕チオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5S−6S）−２−〔〔４−（ｐ−ニトロベンジリ
オキシカルボニルアミノ）ブチル〕チオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル115mg（0.154mmol）、酢酸92.4mg
（10当量）、フッ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニ
ウム140.8mg（3.5当量）をテトラヒドフラン２ml
中室温で１晩攪拌する。反応終了後、酢酸エチル
40mlを加え水次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄する。乾燥した後、溶剤を留去し得られた
残留物を、シリカゲルを用いる分取用薄層クロマ
トグラフイー〔展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチル
＝２：１〕で分離精製して目的物82mg（収率84
％）を油状物として得た。
元素分析値 C27H28N4O10S2として 計算値： Ｃ，51.26；Ｈ，4.43；Ｎ，8.86； Ｓ，10.12 実測値： Ｃ，51.35；Ｈ，4.12；Ｎ，8.58； Ｓ，9.98 IRスペクトル νliq naxcm-1：3400（br）， 1785，1700，1610 nmrスペクトル（CDCl3）δppn：1.36（3H，ｄ，
Ｊ＝６Hz）， 1.64（4H，ｍ） 2.8〜3.25（4H，ｍ） 3.82（1H，dd，Ｊ＝10＆４Hz） 4.24（1H，ｍ） 5.17（2H，ｓ） 5.14（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.49（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.73（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 7.64（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.26（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 28 （5S，6S）−２−〔（４−アミノブチル）チオ〕
−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ベネム
−３−カルボン酸 （5S，6S）−２−〔〔４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）ブチル〕チオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ベネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル80mgをテト
ラヒドロフラン４mlおよび0.1M−リン酸緩衝液
４mlに溶かし、10％−パラジウム炭素160mgを加
え、常圧下16時間水素を通じて接触還元を行な
う。反応終了後、反応混合物を過し、触媒を
0.1M−リン酸緩衝液で洗う。液と洗液を合わ
せて酢酸エチルで洗浄したのち、約５mlに減圧下
低温で濃縮しダイヤイオンHP−20AGカラムク
ロマトグラフイーに付す。水より溶出する画分を
集めて凍結乾燥し、粉末状の目的物23.5mg（収率
58％）を得た。融点158〜160℃（発泡分解） 比旋光度〔α〕25 D−189.5°（ｃ＝0.43，H2Ｏ） UVスペクトルλH2O naxnm：252.2（ε，5190）， 318（ε，6760） IRスペクトル νKBr naxcm-1：3500−2400 （br），1760，1560 nmrスペクトル（D2Ｏ）δppn（ext.TMS）： 1.41（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz） 1.80（4H，ｍ） 3.04（4H，ｍ） 3.98（1H，dd，Ｊ＝10＆4Hz） 4.30（1H，dq，Ｊ＝10＆6Hz） 5.80（1H，ｄ，Ｊ＝4Hz） 参考例 59 （3S，4R）−３−〔tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−〔〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチルチオ〕チ
オカルボニル〕チオアゼチジン−２−オン ナトリウム60mg（2.6mmol）をメタノール10ml
にとかし０℃で２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エタンチオール698mg
（2.73mmol）を加えた後、室温で約５分攪拌す
る、ふたたび０℃に戻し、二硫化炭素207mg
（2.73mmol）を加え５分攪拌する。この溶液に参
考例32で得られる（3R，4R）−４−アセトキシ
−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）アゼチジン−２−オンおよびその（3R，4S）
−異性体の１：１混合物645mg（2.36mmol）をメ
タノール５mlに溶かした溶液を加え、０℃で30分
放置する。酢酸少量を加えて微酸性とし酢酸エチ
ルを加えて水洗する。乾燥後溶媒を留去し、残留
油状物をシリカゲル20gを用いるカラムクロマト
グラフイーに付し、７％酢酸エチル−ベンゼンで
溶出するフラクシヨンを集め、得られる油状物
（約700mg）をベンゼン−ヘキサンに溶かし析出す
る黄色副生成物190mgを除く。母液を濃縮しシリ
カゲルを用いる分取用薄層クロマトグラフイー
（展開溶剤：アセトン−ヘキサン１：２）で分離
精製し、黄色油状の目的物を391mg（収率30％）
得る。nmrスペクトルよりシス異性体約10％含
む。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3450，3410， 1780，1730 比旋光度〔α〕25 D＋81°（ｃ＝0.86，CHl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，ｓ） 0.87（9H，ｓ） 3.2〜3.7（3H，ｍ） 3.95（2H，ｍ） 5.20（2H，ｓ） 5.47（1H，br） 5.61（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz） 6.90（1H，br） 7.47（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 8.22（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） シス異性体の4β−Ｈの吸収： 5.90（ｄ，Ｊ＝4.5Hz） 参考例 60 （3R，4S）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チ
オ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−オ
ン（トランス異性体）およびその（3R，4R）
−異性体（シス異性体） ナトリウム38mg（1.60mmol）をメタノール6.5
mlにとかし、０℃で２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エタンチオール430mg
（1.68mmol）を加えたのち室温で約５分攪拌す
る。ついで−８℃に冷却し、二硫化炭素128mg
（1.68mmol）を加えて20分攪拌する。同温度で参
考例33で得られる（3S，4S）−４−アセトキシ−
３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
アゼチジン−２−オン430mg（1.58mmol）をメタ
ノール3.5mlに溶かした溶液を加え30分間攪拌す
る。（この間に反応液温度は−３℃まで上がる）
酢酸を少量加えて微酸性をし酢酸エチルを加えて
水および重曹水で洗浄する。乾燥後溶媒を留去し
残留物をシリカゲル15gを用いるカラムクロマト
グラフイーに付し、7.5％酢酸エチル−ベンゼン
で溶出し、486mgのトランス異性体を黄色油状物
として得る。さらに7.5％〜10％酢酸エチル−ベ
ンゼンで溶出を続けシス、トランスの異性体混合
物を約200mg得るが、シリカゲルを用いる分取用
薄層クロマトグラフイー〔展開溶剤：クロロホル
ム−酢酸エチル（４：１）〕によつて分離し、ト
ランス異性体をさらに139mgとシス異性体59mg
（収率6.9％）を得る。トランス異性体の合計収量
625mg（収率73％） トランス異性体： 元素分析値 C21H31N3O6S3Siとして 計算値：Ｃ，46.21；Ｈ，5.73；Ｎ，7.70； Ｓ，17.63 実測値：Ｃ，46.41；Ｈ，5.77；Ｎ，7.53； Ｓ，17.41 IR，nmrスペクトルは実施例50で得られる物
質のそれと一致した。
比旋光度〔α〕25 D−126°（ｃ＝0.67，CHCl3） シス異性体： 元素分析値 実測値：Ｃ，46.72；Ｈ，5.92；Ｎ，7.52； Ｓ，17.34 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3460，3410，
1785，1735 比旋光度〔α〕25 D＋77°（ｃ＝0.70，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.10（6H，ｓ） 0.87（9H，ｓ） 3.3〜4.2（7H，ｍ） 5.20（2H，ｓ） 5.25（1H，br） 5.90（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz） 6.65（1H，br） 7.47（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 8.22（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 参考例 61 （3S，4R）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−１−〔１−ヒドロキシ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル〕−
４−〔〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオ
アゼチジン−２−オン 参考例59で得られる（3S，4R）−３−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−〔〔〔２
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン
−２−オン430mg（0.79mmol）、ｐ−ニトロベン
ジルグリオキシレート水和物230mg（1.01mmol）
をベンゼン５ml中24時間加熱還流した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲル10gを用いるカラムク
ロマトグラフイーに付し、10〜15％酢酸エチル−
ベンゼンで溶出し、478mg（収率80％）の目的物
を黄色油状物として得た。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3500，3430， 1783，1756，1733 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.07（6H，ｓ） 0.84（9H，ｓ） 〜3.5（5H，ｍ） 〜3.95（2H，ｍ） 〜4.2（1H，ｍ） 5.19（2H，ｓ） 5.1〜5.7（4H，ｍ） 6.04，6.16（1H，ca，５：４，ｄ，Ｊ＝
2.5Hz） 7.51（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 7.56（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 8.22（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 参考例 62 （3R，4S）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−１−〔１−ヒドロキシ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル〕−
４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニル〕
チオアゼチジン−２−オン （3R，4S）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕チ
オカルボニル〕チオアゼチジン−２−オン644mg
（1.18mmol）、ｐ−ニトロベンジルグリオキシレ
ート水和物400mg（1.76mmol）をベンゼン10ml中
15時間加熱還流した。溶媒を留去し残留物をシリ
カゲル15gを用いるクロマトグラフイーに付し10
〜15％酢酸エチル−ベンゼンで溶出し690mg（収
率77％）の目的物を黄色油状物として得た。
IR、nmrスペクトルは参考例61で得た物質の
それと一致した。
参考例 63 （3S，4R）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チ
オ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）トリフエニル
ホスホラニリデンメチル〕アゼチジン−２−オ
ン （3S，4R）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−１−〔１−ヒドロキシ（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）メチル〕−４−
〔〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼ
チジン−２−オン478mg（0.63mmol）をテトラヒ
ドロフラン15mlに溶かし、−15℃で攪拌し、２，
６−ルチジン90mg（0.84mmol）、ついで塩化チオ
ニル90mg（0.76mmol）を加え15分攪拌する。さ
らに２，６−ルチジン135mg（1.26mmol）、トリ
フエニルホスフイン330mg（1.26mmol）を加え、
窒素気流下浴温70〜75℃で25時間おだやかに還流
した。反応終了後酢酸エチルを加えて水洗し乾燥
後溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル
30gを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、
15％酢酸エチル−ベンゼンで溶出するフラクシヨ
ンを集め、再度カラムクロマトグラフイーで精製
をおこない、315mg（収率50％）の目的物を黄色
油状物として得た。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3450， 1760，1730，1620（sh） 参考例 64 （3R，4S）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チ
オ〕チオカルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）トリフエニル
ホスホラニリデンメチル〕アゼチジン−２−オ
ン （3R，4S）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）メチル）−１−〔１−ヒドロキシ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル〕−４
−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル〕チオ〕チオカルボニル〕チオア
ゼチジン−２−オン690mg（0.91mmol）をテトラ
ヒドロフラン17.5mlに溶かし、−15℃で攪拌しな
がら２，６−ルチジン107mg（1.0mmol）、ついで
塩化チオニル119mg（1.0mmol）を加え15分間攪
拌する。さらに２，６−ルチジン200mg
（1.89mmol）、トリフエニルホスフイン477mg
（1.82mmol）を加え窒素気流下、浴温70℃で38時
間おだやかに加熱還流する。反応終了後、酢酸エ
チルを加え水、稀塩酸、重曹水の順で洗浄し、乾
燥後、溶剤を留去し、得られる油状物をシリカゲ
ル20gを用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、10〜15％酢酸エチル−ベンゼンで溶出し458
mg（収率50％）の目的物を黄色油状物として得
た。
IRスペクトルは参考例63で得た物質のそれと
一致した。
実施例 29 （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（トランス異性体）およびその（5S，
6S）−異性体（シス異性体） （3S，4R）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕チ
オカルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）トリフエニルホスホラニ
リデンメチル〕アゼチジン−２−オン94mg、ハイ
ドロキノン６mgをキシレン10ml中、窒素気流下
130℃で6.5時間加熱した。反応終了後、減圧下キ
シレンを留去し残留物をシリカゲルを用いる分取
用薄層クロマトグラフイー〔展開溶剤：酢酸エチ
ル−クロロホルム（１：５）〕で分離精製し、ト
ランス異性体31mg（収率47％）とシス異性体16mg
（収率24％）をそれぞれ油状物として得た。
トランス異性体： IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3450，1792， 1732，1700（sh） UVスペクトル λTHF naxnm：265（ε，25960）， 340（ε，10490） 比旋光度〔α〕25 D＋42°（ｃ＝0.68，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.07（6H，ｓ） 0.85（9H，ｓ） 3.06（2H，ｍ） 3.43（2H，br.t，Ｊ＝6Hz） 3.9（3H，ｍ） 5.18（2H，ｓ） 5.18（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.45（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 7.50（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 7.62（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 8.22（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） シス異性体： IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3450， 1792，1732，1700（sh） UVスペクトル λTHF naxnm：265（ε，25340）， 336（ε，9920） 比旋光度〔α〕25 D−72°（ｃ＝0.71，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.07（6H，ｓ） 0.85（9H，ｓ） 3.13（2H，ｍ） 3.46（2H，br，ｔ，Ｊ＝6Hz） 4.1（2H，ｍ） 5.18（2H，ｓ） 5.18（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.47（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） ５，74（1H，ｄ，Ｊ＝3.5Hz） 7.50（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 7.62（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 8.22（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 実施例 30 （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル （5S，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル44mg、ハイドロキノン６mgを窒素気流下、キシ
レン10ml中で128〜130℃で3.5時間加熱した。反
応後減圧下溶媒を留去し残留物をシリカゲルを用
いる分取用薄層クロマトグラフイー〔展開溶剤：
酢酸エチル−クロロホルム（１：５）〕で分離精
製し、出発物（シス異性体）を16mg（36％）とト
ランス異性体を27mg（収率61％）得た。
実施例 31 （5S，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（トランス異性体）およびその（5R，
6R）−異性体（シス異性体） （3R，4S）−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−〔〔〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕チ
オカルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）トリフエニルホスホラニ
リデンメチル〕アゼチジン−２−オン455mgをハ
イドロキノン27mgとともにキシレン45ml中で窒素
気流下130℃で12時間加熱した。反応終了後減圧
下キシレンを留去し、残留物をシリカゲル15gを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、５％酢
酸エチル−ベンゼンで溶出するフラクシヨンを集
めシリカゲルを用いる分取用薄層クロマトグラフ
イー〔展開溶剤：酢酸エチル−ベンゼン（１：
３）〕で精製を行なつて、シス異性体86mg（収率
28％）を油状物として得た。さらに10〜15％酢酸
エチル−ベンゼンで溶出するフラクシヨンを集め
シリカゲルを用いる分取用薄層クロマトグラフイ
ー〔展開溶剤：酢酸エチル−ベンゼン（１：３）〕
で精製しトランス異性体174mg（収率54％）を油
状物として得た。
トランス異性体： IR，UV，nmrスペクトルは実施例54で得たト
ランス異性体のそれと一致した。
此旋光度〔α〕D−65°（ｃ＝0.62、CHCl3） シス異性体： IR，UV，nmrスペクトルは実施例54で得たシ
ス異性体のそれと一致した。
此旋光度〔α〕D＋77°（ｃ＝0.55、CHCl3） 実施例 32 （5R，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル （5S，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル160mg、ハイドロキノン10mgをキシレン17ml中、
窒素気流下、130℃で3.5時間加熱した。キシレン
を減圧下留去し残留物をシリカゲルを用いる分取
用薄層クロマトグラフイー〔展開溶剤：酢酸エチ
ル−クロロホルム（１：５）〕で分離し、出発物
（トランス異性体）を76mg（48％）とシス異性体
を40mg（収率25％）得た。
実施例 33 （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−（ヒドロキシメチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5S，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル31mg（0.044mmol）をテトラヒドロフラン１ml
に溶かし、酢酸24mg（0.40mmol），フツ化テトラ
（ｎ−ブチル）アンモニウム28mg（0.11mmol）を
加え２時間15分放置した。酢酸エチルを加え、
水、重曹水で洗い乾燥後溶媒を留去し得られる結
晶性残留物を酢酸エチルで洗い融点166〜168℃を
有する目的物を16mg得た。結晶母液をシリカゲル
を用いる分取用薄層クロマトグラフイー〔展開溶
剤：メタノール−クロロホルム（１：９）〕で精
製し、さらに目的物７mgを得た。合計収量23mg
（収率89％） 元素分析値 C30H22N4O10S2として 計算値：Ｃ，48.81；Ｈ，3.76；Ｎ，9.49； Ｓ，10.86 実測値：Ｃ，48.92；Ｈ，3.91；Ｎ，9.15； Ｓ，10.69 IRスペクトル νnujol naxcm-1：3560，3300， 1792，1685，1672 此旋光度〔α〕25 D＝＋61°（ｃ＝0.46、THF） nmrスペクトル（d7−DMF）δppn： 3.0〜3.6（5H，ｍ） 3.7〜4.0（2H，ｍ） 5.14（2H，ｓ） 5.20（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz） 5.46（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz） 5.71（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 7.60（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 7.73（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 8.20（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 実施例 34 （5S，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−（ヒドロキシメチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5S，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル72mg（0.10mmol）をテトラヒドロフラン2.5ml
に溶かし、酢酸62mg（1.03mmol），フツ化テトラ
（ｎ−ブチル）アンモニウム53mg（0.20mmol）を
加え、室温で３時間放置した。酢酸エチルを加
え、水、重曹水で洗い乾燥後溶媒を留去し、得ら
れる結晶性残留物を酢酸エチルで洗い、融点167
〜170℃を有する目的物を54mg（収率90％）得た。
元素分析値 実測値：Ｃ，48.62；Ｈ，3.85；Ｎ，9.32； Ｓ，10.98 IR，nmrスペクトルは実施例33で得た物質の
それと一致した。
此旋光度〔α〕25 D−67°（ｃ＝0.48、THF） 実施例 35 （5R，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−（ヒドロキシメチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル110mg（0.16mmol）をテトラヒドロフラン3.5
mlに溶かし酢酸94mg（1.57mmol），フツ化テトラ
（ｎ−ブチル）アンモニウム81mg（0.31mmol）を
加え、室温で２時間放置した。酢酸エチルを加え
水、重曹水で洗い、乾燥後溶媒を留去して得られ
る油状物をシリカゲルを用いる分取用薄層クロマ
トグラフイー〔展開溶剤：酢酸エチル〕で精製
し、80mg（収率87％）の目的物を油状物として得
た。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3450，1795， 1730，1690（sh） 此旋光度〔α〕25 D＋61°（ｃ＝0.86、THF） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 2.3（1H，br） 3.15（2H，ｍ） 3.48（2H，br，ｔ，Ｊ＝6Hz） 3.6（1H，ｍ） 4.15（2H，br） 5.20（2H，ｓ） 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.48（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.75（1H，ｄ，Ｊ＝3Hz） 7.51（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 7.62（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 8.23（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 実施例 36 （5R，6S）−２−〔（２−（アミノエチル）チオ〕
−６−（ヒドロキシメチル）ペネム−３−カル
ボン酸 （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
（ヒドロキシメチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル61mgをテトラヒドロフ
ラン６mlに溶かし0.1M−リン酸緩衝液（pH7.1）
６mlを加え10％パラジウム−炭素140mgを用いて
常圧水素下５時間攪拌して還元反応を行なつた。
反応終了後触媒を過して除き上記リン酸緩衝液
４mlを加え酢酸エチルで洗浄する。水層を室温減
圧下約５mlまで濃縮したのち、ダイヤイオン
HP20AG15mlを用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、１％アセトン−水で溶出するフラクシ
ヨンを集め、凍結乾燥をおこなつて無色粉末の目
的物を11mg（収率39％）得る。
IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400（br）， 1764，1570 UVスペクトル λH2O naxnm：252（ε，4500）， 319（ε，5300） 此旋光度〔α〕25 D＋160°（ｃ＝0.75、H2Ｏ） nmrスペクトル（D2Ｏ）δppn： 3.0〜3.6（5H，ｍ） 3.9〜4.3（2H，ｍ） 5.80（1H，ｓ） 実施例 37 （5R，6R）−２−〔（２−（アミノエチル）チ
オ〕−６−（ヒドロキシメチル）ペネム−３−カ
ルボン酸 （5R，6R）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６−
（ヒドロキシメチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル80mgをテトラヒドロフ
ラン８ml、0.1M−リン酸緩衝液８mlに溶かし、
10％パラジウム−炭素180mgを加え常圧水素下2.5
時間攪拌した。反応終了後触媒を過して除き上
記リン酸緩衝液５mlを加えて酢酸エチルで洗浄す
る。水層を約５mlまで濃縮したのちダイヤイオン
HP20AG15mlを用いるカラムクロマトグラフイ
ーで２回精製し（水で溶出）、凍結乾燥を行なつ
て無色粉末の目的物を５mg（収率13％）得た。
IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400（br）， 1760，1575 UVスペクトル λH2O naxnm：252，316 此旋光度〔α〕25 D＋153°（ｃ＝0.36、H2Ｏ） nmrスペクトル（D2Ｏ）δppn： 3.2〜3.5（5H，ｍ） 4.1〜4.3（2H，ｍ） 5.90（1H，ｄ，Ｊ＝3Hz） 参考例 27 ６−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸メチル
エステル 15％ジエチルアルミニウムクロリドヘキサン溶
液6.2ml（ca，6.2mmol）をテトラヒドロフラン
25mlに溶かし、活性化亜鉛600mg（9.2mmol）、パ
ラホルムアルデヒド500mg（16.7mmol）を加え室
温攪拌下、6α−ブロムペニシラン酸メチルエス
テル1.95g（6.6mmol）をテトラヒドロフラン10ml
にとかした溶液を1.5時間で滴下する。滴下後2.5
時間攪拌を続けた後、酢酸エチルを加え氷水を加
えて攪拌する。生成する不溶物をセライトを用い
て過して除く。液を稀塩酸、飽和食塩水で洗
つた後、乾燥して溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲル25gを用いるカラムクロマトグラフイーに
付し、ベンゼン−酢酸エチル混合溶剤（２：１〜
５：３）で溶出するフラクシヨンを集め目的物を
油状物として485mg（収率30％）得る。nmrより
シス：トランス＝３：２の混合物である。
IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：3450，1776， 1755 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 1.42（3H，ｓ） 1.59（3H，ｓ） 2.66（1H，br） 3.4，3.7（1H，ｍ） 3.9（2H，ｍ） 4.37，4.45（1H，ca，３：２，ｓ） 5.22（２／5H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 5.39（３／5H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 参考例 28 ６−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）ペニシラン酸メチルエステル 参考例27で得られた６−ヒドロキシメチル）ペ
ニシラン酸メチルエステル（シス：トランス＝
３：２）436mg（1.78mmol）をジメチルホルムア
ミド３mlに溶かし、イミダゾール182mg
（2.67mmol）、ｔ−ブチルジメチルクロルシラン
368mg（2.44mmol）を加え、室温下２時間放置す
る。ベンゼンを加え水洗、乾燥後シリカゲル10g
を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン〜ベンゼン−酢酸エチル混合溶剤（20：１）
で溶出して目的物461mg（収率72％）を油状物と
して得る。nmrよりシス：トランス＝３：２の混
合物である。
元素分析値 C16H29O5NSSiとして 計算値：Ｃ，53.44；Ｈ，8.13；Ｎ，3.90； Ｓ，8.92 実測値：Ｃ，53.41；Ｈ，8.06；Ｎ，3.72； Ｓ，9.15 IRスペクトル νliq naxcm-1：1783，1756 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.07（6H，ｓ） 0.84（9H，ｓ） 1.41（3H，ｓ） 1.58（3H，ｓ） 3.35、3.75（1H，ｍ） 3.72（3H，ｓ） 3.9（2H，ｍ） 4.32，4.45（1H，ca，３：２，ｓ） 5.75（２／5H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 5.43（３／5H，ｄ，Ｊ＝3.5Hz） 参考例 29 6β−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）ペニシラン酸メチルエステル 1β−オキ
シド(A) 6β−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）ペニシラン酸メチルエステル 1α−オキ
シド(B) 6α−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）ペニシラン酸メチルエステル 1β−オキ
シド(C) 6α−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）ペニシラン酸メチルエステル 1α−オキ
シド(D) 参考例28で得られた６−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）ペニシラン酸メチルエス
テル5.48g（15.2mmol）を塩化メチレン75mlに溶
かし氷冷攪拌しながらｍ−クロル過安息香酸
3.00g（17.4mmol）を加え20分攪拌する。亜硫酸
ソーダ溶液ついで重曹水で洗浄し、乾燥後溶媒を
留去する。結晶性残留物をベンゼン−ヘキサンよ
り再結晶をおこない1.78gのＢをリンペン状晶と
して得る。融点136〜137℃、母液を濃縮し、シリ
カゲル60gを用いるカラムクロマトグラフイーに
付す。７％酢酸エチル−ベンゼン混合溶剤で溶出
して0.27ｇ（５％）の出発物（シス体のみ）を回
収する。続いて溶出するフラクシヨンを集め
1.08g（収率19％）のＡを得る。ベンゼン−ヘキサ
ン混合溶剤より再結晶すると、融点91〜92℃を有
する純品、プリズム晶を得る。さらに15％酢酸エ
チル−ベンゼンで溶出するフラクシヨンを集め、
ベンゼン−ヘキサン混合溶剤で析出するB0.04g
を除き、1.79ｇ（収率34％）のＣを油状物として
得る。Ｃはnmrより少量（約５〜10％）のＢを含
んでいるＢの全収量は1.82g（収率32％）。さらに
15％酢酸エチル−ベンゼン混合溶剤で溶出するフ
ラクシヨンを再度クロマトグラフイーにより精製
し、0.32g（収率5.6％）のＤを結晶として得た。
ヘキサンより再結晶をおこない融点94〜94.5℃を
有する針状晶を得た。
元素分析値 C16H29O5NSSiとして 計算値：Ｃ，51.17；Ｈ，7.78；Ｎ，3.73； Ｓ，8.54 実測値： (A)Ｃ，51.45；Ｈ，7.80；Ｎ，3.89 Ｓ，8.80 (B)Ｃ，51.20；Ｈ，7.74；Ｎ，3.72； Ｓ，8.75 (C)Ｃ，51.35；Ｈ，8.10；Ｎ，3.89 Ｓ，8.32 (D)Ｃ，51.18；Ｈ，7.76；Ｎ，3.70 Ｓ，8.82 IRスペクトル (A)νnujol naxcm-1：1787，1772，1738 (B)νnujol naxcm-1：1770，1763（sh） (C)νCHCl3 naxcm-1：1788，1760 (D)νnujol naxcm-1：1778，1737 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： (A)0.09（6H，ｓ），0.91（9H，ｓ），1.21 （3H，ｓ），1.69（3H，ｓ），3.85（3H， ｓ），3.8〜4.5（3H，ｍ），4.62（1H，ｓ）， 4.77（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） (B)0.10（6H，ｓ），0.92（9H，ｓ），1.33 （3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），3.86（3H， ｓ），3.8〜4.3（3H，ｍ），4.34（1H，ｓ）， 4.67（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） (C)0.09（6H，ｓ），0.91（9H，ｓ），1.23 （3H，ｓ），1.70（3H，ｓ），3.75（1H， ｍ），3.80（3H，ｓ），4.1（2H，ｍ）， 4.55（1H，ｓ），4.98（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） (D)0.09（6H，ｓ），0.91（9H，ｓ），1.37 （3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），3.75（1H， ｍ），3.80（3H，ｓ），4.46（1H，ｓ）， 4.73（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 30 （3R，4RS）−４−アセトキシ−１−（１−メ
トキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エ
ニル）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル）アゼチジン−２−オン 参考例29で得られる6α−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）ペニシラン酸メチルエス
テル1β−オキシド(C)2.10g（5.6mmol）、亜リン酸
トリメチル4.35g（3.51mmol）、酢酸1.34g
（22.3mmol）をベンゼン100mlに溶かし、10時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し得られた粗生
成物を塩化メチレン40mlに溶かしトリエチルアミ
ン3.0gを加えて室温で３時間放置した。反応終了
後、反応液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留物を
シリカゲル20gを用いてカラムクロマトグラフイ
ーに付し、５％酢酸エチル−ベンゼン混合溶剤で
溶出して1.82g（収率84％）の目的物を油状物とし
て得た。nmrよりシス：トランス＝１：１の混合
物である。
IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：1776，1748（sh） 1728 nmrスペクトル（CDCl3）δppn： トランス異性体：0.09（6H，ｓ），0.90（9H， ｓ），1.94（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ），2.19 （3H，ｓ），3.32（1H，dt，Ｊ＝1.5，４Hz）， 3.78（3H，ｓ），4.03（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz）， 6.24（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）；シス異性体： 0.09（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.92（３ Ｈ，ｓ），2.04（3H，ｓ），2.19（3H，ｓ）， 3.78（3H，ｓ），3.7（1H，ｍ），4.0（2H， ｍ），6.38（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 参考例 31 （3S，4RS）−４−アセトキシ−１−（１−メト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）アゼチジン−２−オン 参考例29で得られる6β−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）ペニシラン酸メチルエス
テル1β−オキシド(A)0.98g（2.61mmol）および1α
−オキシド(B)2.05g（5.47mmol）を一緒にし、亜
リン酸トリメチル6.20g（5.47mmol）、酢酸1.94g
（32.3mmol）とともにベンゼン140ml中で11時間
還流した。参考例30と同様に塩化メチレン中トリ
エチルアミン処理し、さらに同様に精製して目的
物2.77g（収率89％）を得た。IRおよびnmrスペク
トルは参考例30で得た物質のそれと一致した。
参考例 32 （3R，4R）−４−アセトキシ−３−（tert−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）アゼチジン
−２−オン（トランス異性体）およびその
（3R，4S）−異性体（シス異性体） 参考例30で得られる（3R，4RS）−４−アセト
キシ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルプロプ−１−エニル）−３−（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）アゼチジン−２−オン
（シス：トランス＝１：１混合物）1.82ｇ
（4.73mmol）をアセトン175mlにとかし、この溶
液をメタ過沃素酸ソーダ4.55ｇ（21.3mmol）、過
マンガン酸カリ70mgを0.1M−リン酸緩衝液（PH
7.1）175mlに溶かした溶液に加え、室温で45時間
撹拌する。食塩を加えて飽和させ過して不溶物
を除く。液をベンゼンで抽出し乾燥後溶媒を留
去する。残留物をシリカゲル20ｇを用いたカラム
クロマトグラフイーに付し、10％酢酸エチル−ベ
ンゼンで溶出するフラクシヨンを集め、322mg
（収率25％）のトランス異性体を油状物として得
る。さらに10〜15％酢酸エチル−ベンゼン混合溶
剤で溶出するフラクシヨンを集め、303mg（収率
23％）のシス異性体を油成物として得る。
トランス異性体； IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3420，1788， 1743 比旋光度〔α〕25 D＋46°（ｃ＝0.73，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，ｓ） 0.86（9H，ｓ） 2.03（3H，ｓ） 3.21（1H，dt，Ｊ＝1.5，３Hz） 3.90（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 5.78（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 6.88（1H，br） シス異性体； IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：3420，1790， 1742 比旋光度〔α〕25 D−86°（ｃ＝0.71，CHCl3） nmrスペクトル（CDCl3δppn： 0.08（6H，ｓ） 0.86（9H，ｓ） 2.03（3H，ｓ） 3.52（1H，ｍ） 3.75〜2H，ｍ） 5.95（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.0（1H，br） 参考例 33 （3S，4S）−４−アセトキシ−３−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）アゼチジン−
２−オン 参考例31で得られる（3S，4RS）−４−アセト
キシ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルプロブ−１−エニル）−３−（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）アゼチジン−２−オン2.77ｇ
（7.19mmol）をアセトン250mlに溶かし、この溶
液をメタ過沃素酸6.93ｇ（32.4mmol）、過マンガ
ン酸カリ100mgを0.1Mリン酸緩衝液（PH7.1）250
mlに溶かした溶液に加え室温で12.5時間撹拌す
る。反応液に食塩を加えて飽和させ不溶物を過
して除く、液をベンゼンで抽出し、乾燥後溶媒
を留去する。残留物をシリカゲル30ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフイーに付し、10％酢酸エチル
−ベンゼンで溶出するフラクシヨンを集め、420
mg（収率21％）のトランス異性体を油成物として
得た。シス異性体はほとんど得られなかつた。
IR，nmrスペクトルは参考例32で得たトラン
ス異性体のそれと一致した。
比旋光度〔α〕25 D−63°（ｃ＝0.82，CHCl3） 参考例 34 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
3α−エチル−4β−フエニルチオアゼチジン−
２−オン 窒素気流下ヘキサメチルジシラザン384mg
（2.39mmol）のテトラヒドロフラン11.6ml溶液に
15％ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液1.45ml
（2.3mmol）を氷冷しながら加えることにより、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を
得る。この溶液を−78℃に冷却し１−tert−ブチ
ルジメチルシリル−４−フエニルチオアゼチジン
−２−オン582mg（1.99mmol）のテトラヒドロフ
ラン１ml溶液を加えて２分間撹拌した後、ヨウ化
エチル0.33ml（3.96mmol）とヘキサメチルリン
酸トリアミド（HMPA，0.3ml）を順次加える。
同温度で１時間保持した後、２時間で浴温を−50
℃まで徐々に上昇させる。反応液に酢酸286mg
（4.77mmol）を加え、反応を終止させベンゼンで
希釈した後水洗を３回する。乾燥後溶剤を留去し
得られた599mgの油状残留物をシリカゲル10ｇを
用いてカラムクロマトグラフイーを行う。ベンゼ
ン−酢酸エチル（30：１）混合溶剤で溶出される
部分より469mg（収率74％）の油状の目的物を得
る。
元素分析値 C17H27NOSSiとして 計算値：Ｃ，63.55；Ｈ，8.41；Ｎ，4.36； Ｓ，9.97 実測値：Ｃ，63.54；Ｈ，8.44；Ｎ，4.61； Ｓ，10.12 IRスペクトルνCHCl3 naxcm-1：1735，1582 NMRスペクトルCDCl3δppn： 0.28（6H，ｓ） 0.85（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 0.96（9H，ｓ） 1.68（2H，quintet，Ｊ＝７Hz） 3.15（1H，td，Ｊ＝７，２Hz） 4.59（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 7.2〜7.7（5H，ｍ） 参考例 35 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
3α−エチル−4β−フエニルスルホニルアゼチ
ジン−２−オン 氷冷下（±）−１−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−3α−エチル−4β−フエニルチオアゼチジン
−２−オン469mg（1.46mmol）の酢酸エチル9.2
ml溶液に無水酢酸ナトリウム120mg（1.46mmol）
5.9M過酢酸1.49ml（8.79mmol）及びマンガン
（）アセチルアセトナート15mg（0.042mmol）
を順次加え、同温度で２時間30分撹拌する。酢酸
エチルで反応液を希釈し亜硫酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、過剰の過酸を分解し、さらに希重曹
水で洗い乾燥する。溶剤留去後、結晶性残留物
533mgをメタノールで再結晶し、融点117〜118℃
の無色プリズム晶として302mgの目的物を得る。
母液をシリカゲル５ｇを用いるカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（30：１
〜20：１）混合溶剤で溶出し、さらに126mg（合
計収率83％）を得る。
元素分析値 C17H27NO3SSiとして 計算値：Ｃ，57.75；Ｈ，7.70；Ｎ，3.96； Ｓ，9.07 実測値：Ｃ，57.48；Ｈ，7.64；Ｎ，3.84； Ｓ，9.22 IRスペクトルνnujol naxcm-1：1767，1584 NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 0.30（3H，ｓ） 0.34（3H，ｓ） 0.60（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 1.2〜1.7（2H，ｍ） 3.05（1H，ddd，Ｊ＝８，６，２Hz） 4.14（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 7.5〜8.1（5H，ｍ） 参考例 36 （±）−3α−エチル−4β−フエニルスルホニル
アゼチジン−２−オン フツ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム360
mg（1.38mmol）と酢酸165mg（2.75mmol）のテ
トラヒドロフラン１ml溶液を氷冷した（±）−１
−（tert−ブチルジメチルシリル）−3α−エチル−
4β−フエニルスルホニルアゼチジン−２−オン
423mg（1.20mmol）を含むテトラヒドロフラン１
ml溶液に加え、１時間30分同温度に放置する。酢
酸エチルで希釈した後、５％重曹水、食塩水で順
次洗浄し乾燥する。溶剤留去後、残留物をヘキサ
ン−アセトンの混合溶剤で再結晶し、239mgの無
色針状晶を得る。母液は分取用薄層クロマトグラ
フイー〔展開溶剤：ベンゼン−酢酸エチル
（1.5：１）〕で精製し、19mg〔合計収量258mg（収
率90％）〕を得る。ベンゼン−ヘキサンの混合溶
剤で再結晶することにより融点165〜166℃の結晶
を分析用検体として得る。
元素分析値 C11H13NO3Ｓとして 計算値：Ｃ，55.21；Ｈ，5.48；Ｎ，5.85； Ｓ，13.40 実測値：Ｃ，55.06；Ｈ，5.38；Ｎ，5.75； Ｓ，13.42 IRスペクトルνnujol naxcm-1：3320，1772， 1584 NMRスペクトル（CD3CN）δppn： 0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 1.70（2H，ｍ） 3.36（1H，ddd，Ｊ＝８，７，２Hz） 4.59（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 7.5〜8.2（5H，ｍ） 参考例 37 （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
４−アセトキシ−３−エチルアゼチジン−２−
オン （±）−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−
3α−エチル−4β−フエニルチオアゼチジン−２
−オン1.00ｇ（3.12mmol）と酢酸水銀1.10ｇ
（3.46mmol）混合物を酢酸エチル1.5mlと酢酸1.5
mlの混合溶剤中、１時間放置する。溶剤留去後、
残渣をヘキサン−水に分配し、不溶物をセライト
を用いて過する。ヘキサンで洗浄した後、洗液
と先の液を合せ、５％重曹水、飽和食塩水で順
次洗い、乾燥する。溶剤を留去して得られる788
mgの油状の残留物をシリカゲル10ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エ
チル（20：１〜10：１）混合溶剤で溶出される部
分を集め741mg（収率88％）の目的物を油状物質
として得る。これはシス、トランス異性体の３：
２混合物である。
マススペクトルｍ／e271（M+，C13H25NO3S1）， 227（M+−CO），211（M+−CH3COOH） IRスペクトルνliq naxcm-1：1760，1735（sh） NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 0.21（6H，ｓ） 0.92（9H，ｓ） 0.95（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 1.3〜1.9（2H，ｍ） 1.99（3H，ｓ） 2.90（２／5H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 3.18（３／5H，dt，Ｊ＝４，７Hz） 5.61（２／5H，br，ｓ） 6.05（３／5H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 参考例 38 （±）−４−アセトキシ−３−エチルアゼチジ
ン−２−オン 参考例37で得られる（±）−１−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−４−アセトキシ−３−エチル
アゼチジン−２−オンを参考例36と同様条件で脱
シリル化を行い、100％の収率で目的物を油状物
質として得る。
元素分析値 C7H11NO3として 計算値：Ｃ，53.49；Ｈ，7.05；Ｎ，8.91 実測値：Ｃ，53.47；Ｈ，7.22；Ｎ，8.58 IRスペクトルνliq naxcm-1：3290，1775， 1760（sh） NMRスペクトル（CDCl3）δppn： 0.98（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 1.70（2H，quintet，Ｊ＝７Hz） 2.05（3H，ｓ） 3.0〜3.4（1H，ｍ） 5.54（２／5H，brs） 5.87（３／5H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.3（1H，brs） 参考例 39 （±）−４−アセトキシ−３−エチルアゼチジ
ン−２−オン ブト−２−エニルアセテート（シス、トランス
１：１混合物）3.0ｇ（26mml）を塩化メチレン
10mlに溶かした溶液を10℃で撹拌しながらクロル
スルホニルイソシアナート3.72ｇ（26mmol）を
滴下する。滴下後、室温で３時間撹拌したのち、
反応液を重曹６ｇと亜硫酸ナトリウム2.1ｇと氷
−水10mlの混合物にゆつくりとあけ、30分撹拌す
る。塩化メチレンで抽出し水で洗浄後乾燥し溶剤
を留去する。得られる残留油状物をシリカゲル50
ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（５：１）混合溶剤で溶出し
油状の目的物757mg（18％）をシス、トランス
１：１混合物として得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有するペネム−３−カルボン酸誘導体およびそ
    の薬理上許容される塩。 式中、R1はR4Ａ−基（式中、R4は水酸基、ト
    リアルキルシリルオキシ基またはアラルキルオキ
    シカルボニルオキシ基を示し、Ａはアルキリデン
    基を示す。）を示し、R2はR5Ｂ−基（式中、R5は
    水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
    基またはアジド基を示し、Ｂはアルキレン基を示
    す。）を示し、R3は水素原子またはカルボキシル
    基の保護基を示す。
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