JPH0149718B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、強力な抗菌活性を有するある種新規
な２−置換及び２，６−ジ置換ペネム化合物とそ
の製造方法に関する。生物活性のあるペネム誘導
体を製造する際有用な種々の新規中間体及び中間
体及び活性化合物の種々の製法も提供される。 ペネム環系は、式 を有し、体系としては７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エンと呼
ぶことができる。簡略のために、本願中「２−ペ
ネム」と称され、使用される番号系は次のとおり
である： かくして本発明によつて式 ［式中Ｚは水素又は易開裂性のエステル保護基
である；AlKはC₁アルキレン基を表わす；Ａは
Ｏ，Ｓ、又はSOを表わす；AlK′はC₂アルキレン
基を表わす；R₂₀はNH₂である；そしてＹは、水
素又はヒドロキシエチルである；ただしＡがＯで
あるときは、Ｙはヒドロキシエチルである〕を有
する新規２，６−ジ置換ペネム類；或いは医薬と
して使用可能なその塩が提供される。Ｚが水素で
ある場合の式の化合物（及び医薬として使用可
能なその塩及び生理水解性のそのエステル）は、
強力な抗菌剤である。残余の化合物は、生物活性
ペネム類製造の中間体である。 式の２−置換化合物には不斉炭素原子が存在
するので、このような化合物は、ラセミ混合物の
形態（Ｒ，Ｓ形態）か又は個々の右旋性及び左旋
性（Ｒ及びＳ形態）の光学異性体として存在する
ことができる。好適なのは、５−炭素原子の配置
が天然のペニシリンに対応する（5R配置）化合
物である。２，６−ジ置換ペネム類の５及び６位
の置換分は、互の関係でシス又はトランスの位置
にあつてよい。ペネムの６−置換分が不斉炭素を
含有する場合には、得られる異性体は、ここでは
異性体Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤとして同定される（立体
化学については例５参照）。この型の化合物中好
適な異性体は、異性体Ｂである。種々の光学及び
幾何異性体の分離は、当該技術熟練者に周知の常
用の分離及び分割操作によつて実施することがで
きる。 本発明は、異性体混合物の形態、又個々の分離
及び分割された異性体の形態の式の化合物を包
含するものである。 前記の医薬として使用可能な塩は、無毒性のカ
ルボン酸塩、例えばナトリウム、カリウム、カル
シウム、アルミニウム及びマグネシウムのような
無毒性の金属塩、アンモニウム塩及びトリアルキ
ルアミン類（トリエチルアミン）、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチ
ルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，N′−ジベン
ジルエチレンジアミン、Ｎ−アルキルピペリジン
及びペニシリン及びセフアロスポリンの塩を形成
させるのに使用されている他のアミン類のような
無毒性のアミン類との塩を包含する。塩基性基が
存在する時には、本発明は、医薬として使用可能
な酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、燐酸、硫酸のような鉱酸又はトリフロロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、酢
酸、クエン酸、シユウ酸、コハク酸、安息香酸、
酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸
及びリンゴ酸のような有機カルボン酸又はスルホ
ン酸との塩類も包含する。酸性基及び塩基性基を
含有する化合物も、内部塩、即ち両性イオンの形
態にあることができる。上述した塩の製造は、ペ
ニシリン及びセフアロスポリンのようなβ−ラク
タム抗生物質の塩を形成させるための常用の操作
に従つて実施することができる。 用語「易除去性エステル保護基」は、β−ラク
タム及びペプタイド技術内において明確な意味を
獲得しているものである。次の化学反応中カルボ
キシル基を保護するのに使用され、後に標準的方
法によつて除去して遊離カルボン酸を得ることが
できる多くのこのような基が知られている。既知
のエステル保護基は、２，２，２−トリクロロエ
チル、４〜６の炭素原子の三級アルキル、５〜７
の炭素原子の三級アルケニル、５〜７の炭素原子
の三級アルキニル、アルコキシメチル、２〜７の
炭素原子のアルカノイルメチル、Ｎ−ナフタリミ
ドメチル、ベンゾイルメチル、ハロベンゾイルメ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニト
ロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、ｓ−トリメチル
シリルエチル等を包含する。エステル保護基の選
択は、その基が抵抗しなければならない次の反応
条件及びそれを除去するのに望ましい条件によ
る。適当な基の選択は、当該技術熟練者の能力の
十分範囲内である。化学的中間体として使用する
のに最も好適なエステルは、ｐ−ニトロベンジル
エステルであり、このものは接触水素添加によつ
て容易に除去することができる。このような除去
条件下に還元し得る官能基を有する化合物の場合
には、好適な一変法は、フツ化物イオンで除去し
得るβ−トリメチルシリルエステルである。易除
去性エステル保護基の中に含まれているのは又、
生理開裂性エステル、即ちペニシリン及びセフア
ロスポリン技術中体内で元の酸に生理学的に容易
に開裂することが知られているものである。この
ような生理開裂性エステルは、インダニル、フタ
リジル、メトキシメチル、グリシロキシメチル、
フエニルグリシロキシメチル、チエニルグリシロ
キシメチル又は式 （式中Y′は、C₁〜C₄アルキル又はフエニルで
ある）のアシロキシメチルを包含する。特に好適
なこの型のエステルは、メトキシメチル、アセト
キシメチル、ピバロイロキシメチル、フタリジル
及びインダニルである。 式の化合物は、種々の溶媒和状態で存在して
よく、無水並びに溶媒和（水和物を含む）形態
は、本発明の範囲内のものであることが認められ
る。 式の化合物に関して、最も好適な化合物は、
Ｙがα−ヒドロキシエチルである場合のものであ
る。 本発明の好適な実施の態様は、２−置換分が −（AIK）−Ｏ−（AIK′）−R₂₀ （ただしAIK，AIK′及びR₂₀は、前に定義され
たとおりである）である場合の式の化合物より
なる。この類の中に含まれる置換分の例は、−
CH₂OCH₂CH₂NH₂，−CH₂CH₂OCH₂CH₂NH₂，
−CH₂OCH₂CH₂NHCH₃，−CH₂OCH₂CH₂N
（CH₃）₂，−CH₂OCH₂CH₂NHC₂H₅，−
CH₂OCH₂CH₂N（C₂H₅）₂，−
CH₂OCH₂CH₂NHC₃H₇，−CH₂OCH₂CH₂N
（C₃H₇）₂，−CH₂OCH₂CH₂CH₂NH₂，−
CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂NH₂，−
CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂NHCH₃，−
CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂N（CH₃）₂，−
CH₂CH₂OCH₂CH₂NHCH₃，−
CH₂CH₂OCH₂CH₂N（CH₃）₂，−
CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂NH₂，−
CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂NHCH₃，−
CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂N（CH₃）₂，
【式】， 【式】， 【式】，− CH₂OCH₂CH₂NHOH，−
CH₂OCH₂CH₂CH₂NHOH，−
CH₂CH₂OCH₂CH₂NHOH，−
CH₂OCH₂CH₂NO₂，−
CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂NO₂，−
CH₂CH₂OCH₂CH₂NO₂，
【式】， 【式】及び− CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂NHOHを包含する。この
類の化合物のうち、好適なメンバーは、Ｙが水
素、エチル又はα−ヒドロキシエチルである場合
のものである。最も好適なメンバーは、Ｙ＝水素
又はα−ヒドロキシエチルそして特にＹ＝α−ヒ
ドロキシエチルを有する。 本発明の他の好適な一実施態様は、２−置換分
が −（AIK）−Ｓ−（AIK′）−R₂₀ （ただしAIK，AIK′及びR₂₀は、前に定義され
たとおりである）である場合の式の化合物より
なる。この類の中の置換分の例は−
CH₂SCH₂CH₂NH₂，−CH₂CH₂SCH₂CH₂NH₂，
−CH₂SCH₂CH₂CH₂NH₂，−
CH₂SCH₂CH₂CH₂CH₂NH₂，−
CH₂SCH₂CH₂NHCH₃，−CH₂SCH₂CH₂N
（CH₃）₂，−CH₂SCH₂CH₂NHC₂H₅，−
CH₂SCH₂CH₂N（C₂H₅）₂，−
CH₂SCH₂CH₂NHC₄H₉，−CH₂SCH₂CH₂N
（C₄H₉）₂，−CH₂SCH₂CH₂CH₂NHCH₃，−
CH₂SCH₂CH₂CH₂N（CH₃）₂，−
CH₂SCH₂CH₂CH₂N（C₃H₇）₂，−
CH₂SCH₂CH₂CH₂CH₂NHCH₃，−
CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₂NH₂，−
CH₂CH₂SCH₂CH₂NH₂，
【式】，− CH₂SCH₂CH₂NHOH，−
CH₂SCH₂CH₂CH₂NHOH，−
CH₂SCH₂CH₂CH₂CH₂NHOH，−
CH₂CH₂SCH₂CH₂NHOH，−
CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₂NHOH，
【式】，− CH₂SCH₂CH₂NO₂，−CH₂SCH₂CH₂CH₂NO₂，−
CH₂SCH₂CH₂CH₂CH₂NO₂，−
CH₂CH₂SCH₂CH₂NO₂及び−
CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₂NO₂を包含する。この類
の化合物のうち、好適なメンバーは、Ｙが水素、
エチル又はα−ヒドロキシエチルである場合のも
のである。最も好適なメンバーは、Ｙ＝水素又は
α−ヒドロキシエチルそして特にＹ＝α−ヒドロ
キシエチルを有する。 本発明の特に好適な一実施態様は、式の中に
含まれる次の化合物よりなる： (a) Ｙ＝Ｈ；２−CH₂OCH₂CH₂NH₂； (b) Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；２−
CH₂OCH₂CH₂NH₂； (c) Ｙ＝Ｈ；２−CH₂OCH₂CH₂NHOH； (d) Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；２−
CH₂OCH₂CH₂NHOH； (e) Ｙ＝Ｈ；２−CH₂SCH₂CH₂NH₂； (f) Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；２−
CH₂SCH₂CH₂NH₂ (g) Ｙ＝Ｈ；２−CH₂SCH₂CH₂NHOH； (h) Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；２−
CH₂SCH₂CH₂NHOH (i) Ｙ＝Ｈ；【式】 (j) Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；
【式】 (k) Ｙ＝Ｈ；【式】 (l) Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；
【式】 （ｍ） Ｙ＝Ｈ；２−CH₂OCH₂CH₂NO₂； （ｎ） Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；２−
CH₂OCH₂CH₂NO₂； （ｏ） Ｙ＝Ｈ；２−CH₂SCH₂CH₂NO₂； （ｐ） Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；２−
CH₂SCH₂CH₂NO₂； （ｑ） Ｙ＝Ｈ；【式】及 び （ｒ） Ｙ＝α−ヒドロキシエチル；
【式】 特に好適なのは、式中Ｚが水素である場合の
前述した化合物、医薬として使用可能なその塩及
びアセトキシメチル、メトキシメチル、ピバロイ
ロキシメチル及びインダニルのような生理開裂性
のそのエステルである。 本発明の最も好適な化合物は、Ｙ＝水素又は、
更に好適には、α−ヒドロキシメチル、そして２
−置換分が−CH₂OCH₂CH₂NH₂であるもの、最
も特に遊離の酸、医薬として使用可能なその塩及
び生理開裂性のそのエステルである。 他の一面においては本発明は、式 〔式中Ｙは、式の化合物について前に定義さ
れたとおりであり、Ｑは、フエニル又は（低級）
アルキルであり、R″は、易除去性のエステル保
護基であり、Ｔは、【式】（ただしＸは、− （AIK）−Ａ−（AIK′）−N₃である）である〕の新
規な中間体から前記式の化合物を製造する方法
に関する。 式の中間体において、Ｑは、好適にはフエニ
ルであり、R″は、好適にはｐ−ニトロベンゾイ
ルであり、Ｘ及びＹは、好適には式の化合物に
関して好適であると挙げられた置換分である。置
換分Ｘ及びＹ中メルカプト、アミノ及びヒドロキ
シのような反応性官能基は、生理活性の最終生成
物への中間体の変換の間常用の保護基によつて保
護することができる。 化合物は、下に論じる反応径路の１種又はそ
れ以上によつて製造することができる。種々の合
成径路は、６−置換分、即ちＹの取込みの段階に
よつて３種の主要な方法に分けることができる。
かくして、方法においては、６−置換分は、基
本的出発物質に取込まれる；方法は、合成の終
末におけるＹの取込みを含み、方法においては
置換分Ｙは、合成中頃に取込まれる。これら３主
要方法は、次に所望の２−置換分、即に下に示す
図式中Ｘを取込む操作を変えることができる。一
般に、合成中頃に置換分Ｙを取込み、メルカプタ
イド中間体又はａのアシル化によつて置換分
Ｘを取込むことが好適である。これらの操作は、
最も一般的で有用であることが見出されているか
らである。 方法の工程は、次の図式から知ることができ
る： 方法（変法１）：２−置換分の初期取込み 方法（変法２）：２−置換分の後期取込み 【式】＝アシル化剤 MA＝重金属塩 方法（変法３）：２−置換分の後期組入れ 方法において所望の６−置換分を有するビニ
ルエステル（Ｙ＝Ｈ又は化合物に関して定義さ
れたとおりの残基）は、イソシアン酸クロロスル
ホニル（CSI）とのシクロ付加反応、次いで亜硫
酸ナトリウムのような有機還元剤による還元によ
つて任意には１−置換の４−アセトキシ−２−ア
ゼチジノンに変換される。このCSI反応は、ジエ
チルエーテルのような不活性有機溶媒中０℃又は
それ以下の温度において実施するのが都合がよ
い。この還元工程は、水性又は水性−有機反応混
合物中0゜又はそれ以下の温度においてわずかに塩
基性のPHにおいて実施することができる。 ４−アセトキシ−２−アゼチジノンの生成に続
いて、方法は、３種の異なつた径路に分けるこ
とができる。一径路（変法１）においては、適当
な溶媒（例えば水性又は水性有機）中、アゼチジ
ノンをチオール酸【式】（ただしＸは、化 合物に関して定義されたとおりである）、或い
はその塩と反応させる。アセトキシ基の変位の結
果、この階階においてアゼチジノン中所望の２−
置換分の組入れがおこる。この変位反応は、好適
には室温又はそれ以下においてかつわずかに塩基
性のPH（〜7.5）において実施される。Ｙ≠Ｈの
時には、得られるアゼチジノンのシス及びトラン
ス異性体は、好適にはこの方法中この点において
分離される（例えばクロマトグラフイーによつ
て）。上に示された変法２及び３は、夫々チオ酢
酸又はトリフエニルメチルメルカプタン（又はナ
トリウム塩のようなその塩）による求核変位によ
り、４−アセトキシ−２−アゼチジノンを夫々４
−アセチルチオ−２−アゼチジノン及び４−トリ
チルチオ−２−アゼチジノン生成物に変換する。 この４−チオアゼチジノンを、次に不活性有機
溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）
中そして好適には高温（例えば50℃、最も好適に
は還流温度まで）においてグリオキシレートエス
テル【式】（ただしR″は、ｐ−ニトロベ ンジル又はトリメチルシリルエチルのような易除
去性エステル保護基である）、或いは水和物のよ
うなその反応性オキソ誘導体と反応させる。エス
テルの水和物が用いられる時には、生じる水を共
沸混合物としてか又は分子ふるいを用いて除去す
ることができる。このヒドロキシエステル生成物
は、エピマーの混合物として生成し、任意にはこ
のものはクロマトグラフイー等によつて精製する
か又は次の工程中直接使用することができる。 ヒドロキシエステルの反応するクロロエステル
への変換は、不活性有機溶媒（例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ジ
オキサン等）中塩基、好適には脂肪族三級アミン
（例えばトリエチルアミン）又は異項環三級アミ
ン（例えばピリジン又はコリジン）の存在又は不
存在下に塩素化試薬（例えばSOCI₂，POCl₃，
PCl₅等）との反応によつて達成される。この反
応は、有利には約−10℃〜室温において行なわれ
る。クロロエステル生成物は、エピマーの混合物
として得られ、このものは、任意には次の工程で
使用前に精製することができる。 ホスホラン中間体は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジオキサン又は脂肪族、シクロ
脂肪族又は芳香族炭化水素（例えばヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼン、トルエン等）のような
不活性有機溶媒中塩基、好適にはトリエチルアミ
ン、ピリジン又は２，６−ルチジンのような有機
三級アミンの存在下にクロロエステルの適当なホ
スフイン〔好適にはトリフエニルホスフイン又は
トリエチルホスフイン又はトリ−ｎ−ブチルホス
フインのようなトリ（低級）アルキルホスフイ
ン〕との反応によつて得ることができる。この反
応は、有利には室温から溶媒系の還流温度までの
温度において実施される。 この階階においてこの方法は再び２径路に分か
れる。変法１（２−置換分が既に組入れられてい
る場合）においては、ホスホラン中間体は、不活
性有機溶媒中室温直上から溶媒系の還流温度まで
の温度における熱環化によつて所望のペネムに変
換される。最も好都合には、この環化は、還流条
件下に実施される。適当な不活性有機溶媒は、脂
肪族、シクロ脂肪族又は芳香族炭化水素（例えば
ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素）、エーテル（ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン）、カルボン酸アミド（例えば
ジメチルホルムアミド）又はC₁〜C₆アルカノー
ル（例えばメタノール、エタノール、ｔ−ブタタ
ール）、或いはそれらの混合物を包含する。 変法２及び３においては、ホスホランは、式 又は 〔式中Ｑは、好適にはフエニル又は（低級）ア
ルキルであり、ｘは、１又は２でありそしてＭ
は、ｘが２である時にはCu（）、Pb（）又は
Hg（）又はｘが１である時にはAg（）であ
る〕の重金属メルカプタイドに変換される。メル
カプタイドの生成は、メタノール含有溶媒中かつ
アニリン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジ
ン、炭酸アルカリ金属等のような有機又は無機の
塩基の存在下にホスホランのHg（）、Pb（）、
Cu（）又はAg（）とか又は酢酸（メトキシカ
ルボニル）水銀（）との反応によつて行なわれ
る。好適な塩基は、ピリジンである。この反応
は、室温においてか、或いは所望の場合には、中
程度の冷却又は加熱下に実施することができる。
重金属塩の陰イオン(A)は、選択される溶媒中可溶
性の塩を生じる任意の陰イオン、例えばNO₃ ^-，
CH₃COO^-，BF₄ ^-，F^-，ClO₄ ^-，NO₂ ^-，CNO^-
等であつてよい。次にメルカプタイド中間体を、
【式】部分（ただしＸは、所望のペネム２− 置換分である）を導入することができるアシル化
剤と反応させる。アシル化剤【式】は、 酸【式】又は酸ハロゲン化物（好適には 酸塩化物）、酸アジ化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性エステル、活性チオエステル等のような
その反応性官能誘導体であつてよい。アシル化
は、不活性溶媒（例えば塩化メチレンのようなハ
ロゲン化炭化水素又はジオキサン、テトラヒドロ
フラン又はジエチルエーテルのようなエーテル）
中で、又酸誘導体が使用される時には、トリ（低
級）アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）
又は三級有機塩基、例えばピリジン、コリジン又
は２，６−ルチジンのような酸受容体の存在下に
実施される。遊離の酸が用いられる時には、この
アシル化は、適当な縮合剤、例えばＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドののようなカルボ
イミドの存在下に実施される。メルカプタイドの
アシル化は、広い温度範囲にわたつて達成するこ
とができるが、好適には約−20゜〜＋25℃におい
て実施される。アシル化に続いて、前述したよう
にして得られるホスホランを還化して所望のペネ
ムエステルを得る。 メルカプタイド中間体を経るホスホランの生成
（変法２及び３）は、それより常法の変法１の径
路によつて得られるよりはるかによい純度の生成
物を生じることが見出されている。 カルボキシル保護化ペネムが得られれば、保護
基を常用の脱保護操作（例えば加水分解、水素添
加又は光分解）によつて除去して脱保護化ペネム
を得ることができる。ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの除去は、例えば、パラジウム又はロジウムの
ような貴金属触媒（酸化物、水酸化物又はハロゲ
ン化物のようなその誘導体を含む）の存在下に接
触水素添加によつて達成することができる（該触
媒は、任意には炭又は珪藻土のような常用の担体
上支持されている）。水、エタノール、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は
ジオキサンのような非還元性の水性又は非水性不
活性溶媒が使用される。水素添加は、大気圧又は
高圧で実施することができ、使用される溶媒及び
触媒によつて室温において１〜５時間行なうのが
好都合である。水素添加の間に当量の水酸化アル
カリ金属又はアルカリ土類金属又はアミンのよう
な塩基が用いられる場合には、生成物をカルボン
酸塩の形態で回収することができる。他の有用な
一保護基、β−トリメチルシリルエチルエステル
の除去は、フツ化物イオン源で処理することによ
つて達成するのが都合がよい。他のエステル保護
基は、当該技術熟練者に周知の方法によつて同様
に除去することができる。 第二の主要な方法（方法）においては、反応
順は、下に示すとおりである： 方法（変法１）：２−置換分の初期組入れ 方法（変法２）：２−置換分の後期組入れ 方法（変法３）：２−置換分の後期組入れ 理解できるように方法は、２−置換ペネムを
生じる熱環化に至るまで方法と実質的に同じ
（ＹがＨでなければならない点以外は）である。
然し、６−置換分は、所望の場合には、この段階
において不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等）中
かつ強塩基の存在下にペネムの適当な求電子剤と
の反応によつて組入れられる。この操作において
ペネムは、遊離の酸（前述したとおり脱保護によ
つて得られる）の形態で約２当量の塩基の存在下
に反応させることができ、又は別法として、適当
なペネムエステルを約１当量の塩基の存在下に使
用してよい。陰イオン化学に不活性（この反応
は、塩基による陰イオン生成、続いて求電子剤の
ペネム陰イオンとの反応を含む）の任意のエステ
ル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｔ
−ブチルのような（低級）アルキル、フエニル、
トリクロロエチル、メトキシメチル、トリメチル
シリル又はｔ−ブチルジメチルシリルのようなシ
リル等を用いてよい。ｐ−ニトロベンジルのよう
な活性化メチレン基を有するペネムエステルは適
当でなく、２−ペネムエステルがこの型のもので
ある場合には、最初脱保護し、遊離の酸として使
用するか又は適当なエステルに変換しなければな
らない。使用される特定のエステルは決定的では
なく、水素化ナトリウム、フエニルリチウム又は
ブチルリチウムのような通常の強塩基が適当であ
る。然し、最も好適にはリチウムジシリルアミド
又はリチウムシクロヘキシルアミド（LDCCA）、
リチウムジエチルアミド、リチウムジメチルアミ
ド又はリチウムジ−イソプロピルアミド（LDA）
のようなリチウムジアルキルアミドが使用され
る。求電子剤は、陰イオンと反応させる際所望の
Ｙ−置換分を生じるように選択され、例えば、ハ
ロゲン（例えばBr₂，I₂）、ハロゲン化アルキル
（例えばCH₃I）又は脂肪族、シクロ脂肪族、シク
ロ脂肪族−脂肪族、フエニル（低級）アルキル、
異項環、異項環−チオ、異項環−チオ−（低級）
アルキル、或いは異項環−（低級）アルキルハロ
ゲン化物のような同様なハロゲン化物、トシル化
物又はメシル化物（例えば
【式】 【式】等）、エポキシ 化物（例えば【式】）、エピ硫化物（例えば 【式】）、アルデヒド（例えばCH₃CHO， C₆H₅CH₂CHO）、ケトン（例えばCH₃COCH₃）
【式】）又はエステル（例えば CH₃CH₂COOCH₃又はC₆H₅COOCH₃）であつて
よい。他の適当な求電子剤の代表的な例を下に示
す： 【表】 最も好適な求電子剤はアセトアルデヒドであ
り、これはヒドロキシエチル６−置換分を生じ
る。この方法による６−置換分の導入は、好適に
は冷却下（例えば−80゜〜０℃）Canadian
Journal of Chemistry 50（19）、3196〜3201
（1972）に記載されている一般操作に従つて実施
される。 所望の２，６−ジペネムの生成の後、前述した
ようにいずれのエステル保護基も除去して脱保護
化生成物を得ることができる。 第三の主反応過程（方法）は、次の図式から
理解することができる： 方法（変法１及び２）： 方法の４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
は、方法（変法３）中記載したとおり形成され
る。アゼチジノンの環窒素は、次にトリオルガノ
シリル（例えばトリメチルシリル又はｔ−ブチル
ジメチルシリル）、メトキシメチル、メトキシエ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル等のような
常用の易除去性保護基によつて保護される。次に
アゼチジノンの１−位におけるＹ−置換分の導入
は、強塩基の存在下（方法に関して前述したと
おりの反応条件）適当な求電子剤のＮ−保護アゼ
チジノンとの反応によつて達成される。この点に
おいてこの方法は、アゼチジノンを脱保護する時
期によつて２径路に分かれる。 １径路においては、常法の操作（例えば酸加水
分解）によつてこのＮ−保護中間体を脱保護し、
次にエステル生成、ヒドロキシエステルの塩素
化、クロロエステルのホスホランへの変換、ホス
ホランの重金属メルカプタイドへの変換、メルカ
プタイドの【式】によるアシル化、得られ るホスホランの熱環化により２，６−ペネムエス
テルを得ること及びカルボキシ保護基の除去を経
て２，６−ペネムに変換される。これらの工程に
対する反応条件は、方法（変法３）に関して開
示されたとおりである。 別の一径路は、Ｎ−保護アゼチジノンを重金属
メルカプタイドに変換し、メルカプタイドを
【式】部分でアシル化し、Ｎ−保護基を除 去し、脱保護アゼチジノンをグリオキシレートエ
ステルと反応させ、塩素化し、クロロエステルを
ホスフインと反応させてホスホランを得、ホスホ
ランを環化してペネムエステルを得そしてカルボ
キシ保護基を除去して２，６−ペネムを得る工程
を含む。これらの工程に対する反応条件は、前述
したとおりである。 上の方法の従つて２−ペネム又は２，６−ペネ
ム化合物を製造する際、反応に関与しない置換分
Ｘ又はＹ中の遊離の官能基は、アシル化、トリチ
ル化又はシリル化によるアミノ基、例えば、エー
テル化又はエステル化による遊離ヒドロキシル
基、エステル化によるメルカプト基、並びに例え
ばエステル化（シリル化を含む）による遊離カル
ボキシル又はスルホ基のように、それ自体既知の
方式で一時的に保護してよい。反応が起つて後、
これらの基は、所望の場合には、それ自体既知の
方式で、個々にか又は合せて、遊離させることが
できる。 その外、式の化合物において既知の方法に従
つてこれら反応操作の間か又は終りに２−及び
（又は）２，６−置換分を官能として改変して本
発明の範囲内に包含される他の置換分を得ること
が可能である。かくして、例えば、カルボニル基
はアルコーキ基に還元することができ、不飽和脂
肪族基はハロゲン化することができ、アミノ基は
アルキル化又はアシル化することができ、ニトロ
基はヒドロキシルアミノ及びアミノ基に変換する
ことができ、ヒドロキシル基はエーテル化又はエ
ステル化することができる等。 ペネム遊離酸化合物は、医薬として使用可能な
その塩又は易除去性のそのエステル（特に生理開
裂性のエステル）に変換することができる。塩
は、不活性溶媒中遊離酸の化学量論量の適当な無
毒性の酸又は塩基との反応、次いで凍結乾繰又は
沈殿による等の所望の塩の回収によつて生成させ
ることができる。エステル（特に生理開裂性エス
テル）は、ペニシリン類及びセフアロスポリン類
の反応するエステルの製造と類縁の方式で製造す
ることができる。得られる異性体の混合物は、既
知の方法に従つて個々の異性体に分離することが
できる。ジアステレオ異性体の混合物は、例え
ば、分別結晶化、吸着クロマトグラフイー（カラ
ム又は薄層）又は他の適当な分離法によつて分離
することができる。得られるラセミ体は、常法
で、例えば光学活性塩形成性試薬によりジアステ
レオマーの塩の混合物を生成させ、ジアステレオ
マーの塩を分離しそして塩を遊離の化合物に変換
するか又は光学活性溶媒からの分別結晶化によつ
てアンチポードに分割することができる。 従つて、本発明は前記式の化合物の製法も包
含し、これは不活性有機溶媒中室温直上ないし溶
媒の還流温度において式 〔式中Ｑは、フエニル又は（低級）アルキルで
あり、R″は、易除去性エステル基であり、Ｔは
【式】であり、Ｘは、−（AIK）−Ａ−（AIK′） −N₃である〕の化合物を環化して式 の化合物を製造し；この化合物のアジド基を還元
して対応するアミノ化合物を製造し；そしてＺが
水素である目的化合物を得る場合には常法によつ
て除去性のエステル基を除去することより成る。
所望の場合には、不活性有機溶媒中強塩基の存在
下に生成物を対応する求電子剤で処理することに
よつてＹがＨである場合の式の化合物をＹが置
換分である場合の化合物に変換することができ
る。 本発明は又、中間生成物が出発物質として使用
されそして残りの方法工程がこれらを用いて実施
されるか、或いは任意の段階において方法を中止
するような実施の態様よりなる。更に、出発物質
は、誘導体の形態で使用することができるか又は
反応の間に生成させることができる。 本発明によつて提供される遊離酸ペネム化合物
及び該酸の医薬として使用可能な塩及び生理開裂
性のエステルは、グラム陰性及びグラム陽性菌両
方によりおこされる、動物（人を含む）における
感染性疾患の処置に有用な強力な広範囲抗菌剤で
あることが見出されている。これらの化合物は
又、動物飼料中栄養補充剤及び牛の乳房炎の処置
剤として価値がある。 本発明に従つて提供される２−ペネム酸（即ち
Ｙ＝Ｈの場合の一般式の化合物）（及びその生
理開裂性のエステル及び医薬として使用可能な
塩）は、それ自体抗菌活性を有し、又陰イオン生
成及び求電子剤との反応を経て２，６−ジ置換ペ
ネムを製造するために有用な中間体（好適には
そのカルボキシル保護の形態）である。 本発明によつて提供される活性化合物は、活性
成分の外に、医薬として使用可能な担体又は希釈
剤よりなる医薬用組成物として処方することがで
きる。これらの化合物は、経口及び非経口共に投
与することができる。医薬用製剤は、カプセル、
錠剤又は糖剤のような固体形態、或いは溶液、懸
濁液又は乳液のような液体形態であることができ
る。人における細菌感染の処置の際、本発明の活
性化合物は、分割投与、例えば１日３〜４回約５
〜200mg／Kg／日、好適には約５〜20mg／Kg／日
の量を経口又は非経口的に投与することができ
る。それらは、例えば、125，250又は500mgの活
性成分を適当な生理受容性の担体又は希釈剤と共
に含有する投与単位で投与される。 本発明は又、動物、特に温血動物の感染疾患と
戦う方法を提供し、この方法は、式の酸又は生
理開裂性のそのエステル又は医薬として使用可能
なその塩をこのような感染と戦うのに十分な量で
感染した宿主に投与することよりなる。 本発明の出発物質、中間体及び最終生成物の製
造を次に例示する。温度はすべて摂氏の度であ
る。便宜上、製造例および実施例中いくつかの省
略が用いられる。これらの省略のうち比較的明ら
かでないものの定義は次のとおりである： CSI イソシアン酸クロロスルホニル ペ
ト・エーテル 石油エーテル bp 沸点 nmr 核磁気共鳴 ｈ 時間 エーテル ジエチルエーテル（別示しないかぎ
り） セライト 珪藻土に対するジヨーンズ−マンビ
ル・プロダクツ・コーポレーシヨンの
商標 psi 平方インチ当りポンド rt 室温 PNB ｐ−ニトロベンジル mp 融点 LAH 水素化リチウムアルミニウム ｎ−BuLi ｎ−ブチルリチウム MIBK メチルイソブチルケトン Et C₂H₅ ^- Tr −Ｃ（C₆H₅）₃ Me CH₃ ^- THF テトラヒドロフラン Ph フエニル DMF ジメチルホルムアミド TEA トリエチルアミン PNBG ｐ−ニトロベンジルグリオキシレー
ト THP テトラヒドロピラニル TFA トリフロロ酢酸 HMPT ヘキサメチル燐トリアミド （又はHMPA） LDA リチウムイソプロピルアミド Ac CH₃CO^- Ms CH₃SO₂ ^- DMAP ４−ジメチルアミノピリジン 出発物質の製造 ４−トリチルチオ−２−アゼチジノン中間体の
製造 １ １−（トリメチルシリル）−４−トリチルチオ
−２−アゼチジノン ジクロロメタン（20ml）中４−トリチルチオ−
２−アゼチジノン（345mg、１ミリモル）、１，
１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
（80mg、0.5ミリモル）及びクロロトリメチルシラ
ン（55mg、0.5ミリモル）の溶液を18時間還流加
熱した。反応混合物を濃縮すると実質的に純粋な
標題の化合物が残つた。δ（ppm，CDCl₃）：7.32
（15H，ｍ、芳香族）、4.22（1H，dd，Ｈ−４）、
2.67（1H，dd，Ｊ＝4.1，Ｊ＝16，Ｈ−３）、2.22
（1H，dd，Ｊ＝2.2，Ｊ＝16，Ｈ−３）、0.3（9H，
ｓ，CH₃）。 ２ １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−トリ
チルチオ−２−アゼチジノン DMF（35ml）中４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン（3.5ｇ、10.1ミリモル）及びクロロ−ｔ
−ブチルジメチルシラン（1.68ｇ、12.7ミリモ
ル）の溶液に、冷却（0゜）及び撹拌下トリエチル
アミン（1.62ml、11.6ミリモル）を５分間に滴加
した。反応混合物を室温において18h撹拌し、水
（250ml）及びエーテル（200ml）で希釈した。有
機層を水（50ml×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮す
ると油（4.33ｇ）が残つた。ペンタンから結晶化
させて白色固体として全部で4.1ｇ（89％）の標
題の化合物、mp113〜4゜を得た。δ（ppm，
CDCl₃）：7.45（15H，ｍ、芳香族）、4.2（1H，dd，
Ｈ−４）、2.63（1H，dd，Ｊ＝４，Ｊ＝16，Ｈ−
３）、2.13（1H，dd，Ｊ＝２，Ｊ＝16，Ｈ−３）、
1.0（9H，ｓ，ｔ−Bu）、0.35（6H，ｓ，Me）。νc
＝０ 1735cm^-1。分析C₂₈H₃₃NOSSiとして計算
値：Ｃ，73.15；Ｈ，7.24；Ｎ，3.05；Ｓ，6.97
％。実験値：Ｃ，73.27；Ｈ，7.32；Ｎ，2.97；
Ｓ，6.94％。 ３ １−メトキシメチル−４−トリチルチオ−２
−アゼチジノン THF（10ml）中４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン（1.38ｇ、4.0ミリモル）の溶液を、−15゜に
保つたTHF（10ml）中水素化ナトリウム（市販50
％200mg、4.1ミリモル、ペンタンで洗浄）の懸濁
液によく撹拌しながら添加した。メタノール（12
滴）を添加し、混合物を−15゜において0.5h撹拌
した。臭化メトキシメチル（0.58ｇ、4.6ミリモ
ル）を添加し、混合物を2h撹拌し、エーテルで
希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮
すると油（1.72ｇ）が残つた。ペンタンから結晶
化させて白色固体（1.41ｇ）mp72〜76を得た。
δ（ppm，CCDCl₃）：7.3（15H，ｍ、芳香族）、4.4
（3H，ｍ，NCH₂O及びＨ−４）、3.22（3H，ｓ，
CH₃）、2.76（2H，ｍ，Ｈ−３）。 ４ １−（メトキシエトキシメチル）−４−トリチ
ルチオ−２−アゼチジノン 5゜に冷却したジクロロメタン（10ml）中臭化テ
トラブチルアンモニウム（322mg、１ミリモル）
及び水酸化カリウム（85％、70mg、1.1ミリモル）
の懸濁液にはげしい撹拌下４−トリチルチオ−２
−アゼチジノン（345mg、１ミリモル）及び塩化
メトキシエトキシメチル（187mg、1.5ミリモル）
を添加した。この混合物を室温で2h撹拌し、溶
媒を蒸発させ、残留物と水を酢酸エチルとの間に
分配した。乾燥した有機層を濃縮すると粘稠な油
（415mg）が残つた。シリカゲル上カラムクロマト
グラフイー、エーテル（５％）−ジクロロメタン
で溶離によつて精製して油として標題の化合物
（206mg、48％）を得た。δ（ppm，CDCl₃）：7.30
（15H，ｍ、芳香族）、4.57（2H、AB四重線、Ｎ
−CH₂O）、4.46（1H，dd，Ｈ−４）、3.50（4H，
ｓ，OCH₂CH₂O）、3.30（3H，ｓ，CH₃）、2.75
（2H，ｍ，Ｈ−３）。 ５ １−（2′−テトラヒドロピラニル）−４−トリ
チルチオ−２−アゼチジノン −78゜に保つたTHF中４−トリチルチオ−２−
アゼチジノン（863mg、2.5ミリモル）の溶液にｎ
−ブチルリチウム（1.6M、1.6ml、2.56ミリモル）
を滴加した。15分間撹拌後、２−クロロテトラヒ
ドロピラン（560mg、4.7ミリモル）を添加し、反
応混合物を1.5hで室温にした。反応溶液を酢酸エ
チルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮
すると油（635mg）が残つた。シリカゲル上カラ
ムクロマトグラフイー、ジクロロメタン−エーテ
ルで溶離して少量の出発物質が混在した異性体の
標題の化合物を得た。δ（ppm，CDCl₃）：7.28
（15H，ｍ、芳香族）、4.4（Ｈ，dd，Ｈ−４）、2.9
〜2.2（2H，ｍ，Ｈ−３）、4.1〜3.2及び2.2〜0.7
（テトラヒドロピラニル）。 ６ ４−トリチルチオ−１−（ｐ−ニトロベンジ
ル−2′−トリフエニルホスホラニリデン−2′−
アセテート）−２−アゼチジノンの製造 １−（1′−カルボキシ−1′−ヒドロキシメチル）
−４−トリチルチオ−２−アゼチジノントリエ
チルアミン塩 テトラヒドロフラン（８ml）中４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（3.5ｇ、10.15ミリモル）
の溶液にトリエチルアミン（1.42ml、10.15ミリ
モル）及びグリオキシル酸水和物（1.02ｇ、
10.15ミリモル）を添加した。この混合物を室温
において４Å分子ふるい^*（容量８ml）と共に1h
撹拌し、室温に一液放置した。固化した混合物を
塩化メチレンで希釈し、過した；液を蒸発さ
せ、残留物をペンタンから結晶化させて白色固体
mp112〜５℃として標題の化合物5.18ｇを得た；
ir〓_nax：3100〜3600、、並びに1755cm^-1；¹Hmr
（CDCl₃）δ：7.3（15H，ｍ）、4.92及び5.10（1H，
2_s）、4.50（1H，dd，Ｊ＝８Hz，Ｊ＝３Hz）、３，
０（1H，dd，Ｊ＝15Hz，Ｊ＝７Hz）、3.1（6H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、2.70（1H，dd，Ｊ＝15Hz，Ｊ＝
３Hz）、2.0〜3.5（2H，ｍ）及び1.21ppm（9H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）。 ＊ 分子ふるいは、150℃において18h乾燥した。 １−（1′−カルボキシ−1′−クロロメチル）−４
−トリチルチオ−２−アゼチジノン ＊ クロロホルム（4.4ml）中DMF（0.17ml、2.2
ミリモル）の溶液に冷却下（氷浴）塩化オキザ
リル（0.19ml、2.2ミリモル）を滴加した。こ
の混合物を氷中５分間、次に室温において20分
間加熱した。この溶液を氷浴中冷却し、クロロ
ホルム（２ml）中１−（1′−カルボキシ−1′−
クロロメチル）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノン（854mg、２ミリモル）、続いてテトラ
ヒドロフラン中ピリジンのIM溶液（2.2ml、2.2
ミリモル）で１滴づつ処理した；この溶液を室
温において30分間撹拌し、０℃に冷却し、テト
ラヒドロフラン／クロロホルム（１：１、２
ml）及びトリエチルアミン（0.31ml、2.2ミリ
モル）中パラニトロベンジルアルコール（370
mg、2.2ミリモル）で１滴づつ処理した。この
溶液を室温において30分間撹拌し、次に蒸発さ
せた。残留物をベンゼンで希釈し、セライト／
炭ベツド上過し、液を真空蒸発させた。粗
クロロエステルをシリカゲルパツド（５ｇ）上
精製し、塩化メチレンで溶離してベージユ色の
粉末として標題の化合物790mg（70％）を得た。
エーテル中つぶして白色の固体、mp168〜９℃
を得た。ir〓_nax：1780，1760cm^-1；¹Hmr
（CDCl₃）δ：8.15（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.49
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.3（15H，ｍ）、5.75及
び5.35（1H，2s）、5.3（2H，ｓ）、4.55（1H，
ｍ）、2.8（2H，ｍ）。この化合物は、４−トリ
チルチオ−２−アゼチジノンのグリオキル酸ｐ
−ニトロベンジルとの反応、続いて塩化チオニ
ル処理により製造される標準試料と同一であつ
た。 ＊ タロロホルムは、反応の前18h分子ふるい
（３Å）上に置いた（根跡のアルコールがあれ
ば除去するため）。 製造例 １ １−（ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルメチ
ルトリフエニルホスホラニル）−４−（銀メルカ
プチジル）−２−アゼチジノン トリフエニルメチルメルカプタン（13.8ｇ、
0.05ミリモル）のメタノール（90c.c.）懸濁液を窒
素気流により0.5時間脱ガスした。この混合物を
0゜に冷却し、水素化ナトリウム（2.4ｇ、0.05モ
ル、50％油分散液）を少量づつ添加した。得られ
た溶液を５分間撹拌し、水（55c.c.）中４−アセト
キシアゼチジノン（7.7ｇ、0.059モル）をすばや
く添加した。４−トリフエニルメチルメルカプト
アゼチジノン(2)の析出が直ちに起つた。この混合
物を4h室温において撹拌した。固体を別し、
水洗し、塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン
溶液を希HCl、水、水性重炭酸ナトリウム、水及
びブラインで洗浄し、MgSO₄上乾燥した（89.8
％）mp：146.5〜147.5℃）分析C₂₂H₁₉NOSとし
て計算値：Ｃ，76.49；Ｈ，5.54；Ｎ，4.05；Ｓ，
9.28。実験値：Ｃ，7.54；Ｈ，5.60；Ｎ，4.00；
Ｓ，9.36。 δ（ppm，CDCl₃）7.60〜7.10（15H，ｍ，Ｈ−
トリメチル）、4.62（1H，bs，NH）、4.40（1H，
dd，J_4-3トランス＝3.0、J_4-3シス＝５，Ｈ−４）、
3.24（1H，ddd，Jジエム＝15，J_3-4トランス＝
５，J_3-NH＝1.8，Ｈ−３）、2.81（1H，ddd，
Jジエム＝15，J_3-4トランス＝3.0，J_3-NH＝1.2，Ｈ
−３） ν_C=0（CHCl₃）1760、ν_NH3340。 水和グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル（4.54
ｇ、0.02モル）及びアゼチジノン２（6.90，0.02モ
ル）を、３Å分子ふるいを充填したデイーン・ス
ターク凝縮器を通してベンゼン中で24h還流し
た。各添加後還流下（18h）に更にグリオキシレ
ート（454mg、２ミリモル×２）を添加した。こ
の混合物をエーテルで希釈し、５％水性HCl、
水、水性５％NaHCO₃、水及びブラインで洗浄
した。MgSO₄（12ｇ、定量的）上乾燥した。この
エピマー混合物の小画分をシリカゲルプレート
（CH₂Cl₂−エーテル６：４）上分離した。 異性体 Ａ： R_f＝0.87、mp＝170.5〜171.5゜ δ（ppm，CDCl₂）8.07（2H，ｄ，Ｊ＝９，Hm
芳香族）、7.45（ｄの部分、HO芳香族）、7.40〜
7.00（15H，ｍ、トリチル）、5.25（2H，ｓ，CH₂
−PNB）、4.75（1H，ｓ，Ｈ−Ｃ−Ｏ）、4.37
（1H，dd，J_3-4トランス＝３，J_3-4シス＝４，Ｈ
−３）、2.83（1H，dd，Ｊジエム＝16，J_3-4シス
＝４，Ｈ−４）、2.10（1H−，dd，Jジエム＝16，
J_4-3トランス＝３，Ｈ−４）、1.42（bs，OH）。 ν_C=O（CHCl₃）1770，1760（シヨルダー）、ν_NO2
1525，ν_OH3475。 異性体 Ｂ： R_f＝0.75、mp＝152〜153゜ δ（ppm，CDCl₂）、8.12（2H，ｄ，Ｊ＝９，
Hm芳香族）、7.47（2H，ｄ，Ｊ＝９，Ho芳香
族）、7.40〜7.00（15H，ｍ、トリチル）、5.30
（3H，ｓ，CH₂−PNB，Ｈ−Ｃ−Ｏ）、4.45（1H，
ｔ，Ｊ＝3.5，Ｈ−５）、2.90〜2.70（2H、ABXの
AB部分、Ｈ−４）、1.55（bs，OH）。 ν_C=O（CHCl₃）1767，1755（シヨルダー）、ν_NO2
1525、ν_OH3500。 アゼチジノン３（12ｇ、21.7ミリモル）の冷
（−15゜）THF（150c.c.、分子ふるい上乾燥）溶液
をピリジン（1.9ｇ、24.1ミリモル、1.94c.c.）そし
て窒素気流中塩化チオニル（2.86ｇ、24ミリモ
ル、1.88c.c.）で１滴づつ処理した。この混合物を
45分間−15゜で撹拌した。沈殿を別し、ベンゼ
ンで洗浄した。溶媒を蒸発させて残留物を得、こ
れをベンゼン中に取り、活性炭で処理した（11.7
ｇ、94％、クロロホルムから晶出）。 δ（ppm，CDCl₃）8.17（2H，ｄ，Ｊ＝８，Hm
芳香族）、7.67〜7.00（17H，ｍ，Ho芳香族、Tr
−Ｈ）5.80（ｓ，Ｈ−Ｃ−Cl）、5.37，5.33（2s，Ｈ
−Ｃ−Cl，CH₂−PNB）、4.81（1H，ｍ，Ｈ−
４）、3.27〜2.40（2H，ｍ，Ｈ−３） ν_C=O（KBrフイルム）1785，1770ν_NO21525。 クロロアゼチジノン４（11.6ｇ、20.2ミリモル）
のTHF（100c.c.、LAH上蒸留）溶液をトリフエニ
ルホスフイン（7.86ｇ、30.0ミリモル）及び２，
６−ルチジン（2.36ｇ、2.56c.c.、22.0ミリモル）
で処理した。この混合物を72h還流した。沈殿を
別し、エーテルで洗浄した。有機溶液を２％水
性HCl及び５％水性重炭酸塩で洗浄し、MgSO₄
上乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これ
をシリカゲルパツド（200ｇ）を通して精製した。
所望のホスホランを30，40及び50％エーテル−ベ
ンゼンで溶離した（11.4ｇ，70.4％，mp：201〜
202゜）。 分析C₄₉H₄₀N₂O₅SPとして計算値：Ｃ，
73.57；Ｈ，5.04；Ｎ，3.50；Ｓ，4.01。実験値：
Ｃ，73.58；Ｈ，4.91；Ｎ，3.44；Ｓ，3.87。 ν_C=O（CHCl₃）1740、νホスホラン（1620，
1610）、ν_NO21525。 ４−トリチルメルカプトアゼチジノン５（1.6
ｇ、２ミリモル）をCH₂Cl₂（20c.c.）に溶解し、溶
媒を55゜〜60゜でとばした。55〜60゜においてホスホ
ラン５を予熱（55〜60゜）したメタノール（32c.c.）
に溶解した。６のメタノール溶液を得て後直ちに
メタノール性0.15M硝酸銀溶液（16c.c.、1.2当量）
及びピリジン（174mg、178μl、2.2ミリモル、1.1
当量）の予熱（55〜60゜）混合物で処理した。次
に直ちに加温浴を除いた。この混合物を室温にお
いて2hそして０℃において1h撹拌した。銀メル
カプタイド６を別し、冷（0゜）メタノールで２
回そしてエーテルで３回洗浄した（1.12ｇ、84.5
％、mp：130〜135分解）。ν_C=O（CHCl₃）1795，
1725（シヨルダー）、νホスホラン（1620，1605）、
ν_NO21530。 製造例 ２ １−（ｐ−ニトロベンジロキシカルニルメチル
トリフエニルホスホラニル）−４−（銀メルカプ
チジン）−２−アセチジノン クロロホルム（３ml）中ホスホラン７（1.796
ｇ、3.0ミリモル）の溶液をメタノール（90ml）
で希釈し、窒素気流中０℃に冷却し、硝酸銀
（0.51ｇ、3.0ミリモル）及び炭酸カリウム（0.33
ｇ、2.4ミリモル）で順次処理した。反応混合物
（光から保護）を０℃において15分間撹拌し、次
に冷却浴を除き、撹拌を3h継続した。反応応混
合物を冷却して−10℃とし、1h撹拌し、過し
た；銀メルカプタイドを冷メタノール及びエーテ
ルで順次洗浄した；1.91ｇ、MP：138〜145℃分
解、96％。IR（スジヨール）cm^-1：1748，1620及
び1605。分析試料を、調製TLC（酢酸エチル）に
よつて得た：140〜５℃ 分解、C₃₀H₂₄N₂O₅SPAgとして計算値：Ｃ，
54.31；Ｈ，3.65；Ｎ，4.22；Ｓ，4.83。実験値：
Ｃ，54.11；Ｈ，3.48；Ｎ，3.92；Ｓ，4.62。 製造例 ３ １−（ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルメチ
ルトリフエニルホスホラニル）−４−（銀メルカ
プチジル）−２−アゼチジノン Ａ 塩基としてアニリンの使用 クロロホルム（４ml）中ホスホラン７（1.8ｇ、
3.0ミリモル）の溶液をメタノール（90ml）で希
釈し、窒素気流中−15℃に冷却し、硝酸銀（0.56
ｇ、3.3ミリモル）及びアニリン（1.5ml、16.5ミ
リモル）で順次処理した。反応混合物（光から保
護）を−15℃において0.5h撹拌し、次に氷浴を除
き、撹拌を24h継続した。反応混合物を−10℃に
冷却し、1h撹拌して後過した；この銀メルカ
プタイドを冷メタノール及びエーテルで順次洗浄
した；1.55ｇ、MP114〜５℃分解77.9％。IR（ヌ
ジヨール）cm^-1：製造例２の化合物と同一。 銀−１−（パラニトロベンジル2′−トリフエニ
ルホスホラニリデン−2′−アセテート）−２−
アゼチジノン−４−チオレート Ｂ 塩基として４−ジメチルアミノピリジン
（DMAP）の使用 メタノール及びジクロロメタン（１：２，450
ml）中上のＳ−アセチルホスホラン（17.96ｇ、
30ミリモル）の溶液を窒素でパージし（５〜10
分）、５℃に冷却し、硝酸銀（5.35ｇ、31.5ミリ
モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（3.85
ｇ、31.5ミリモル）で順次処理した。氷浴を除
き、溶液を2hはげしく還流し、次に室温におい
て1h撹拌した。着色した反応混合物を炭で処理
し、過し、蒸発させた。残留物を最少量のジク
ロロメタンに再溶解し、撹拌下、冷メタノール
（300ml）に滴加した。沈殿した銀塩を過により
集め、エーテルで洗浄し、乾燥した；18.1ｇ（91
％）；ir（CHCl₃）ν_nax：1745（β−ラクタムのＣ＝
Ｏ）及び1607cm^-1（エステルのＣ＝Ｏ）。 銀−１−（バラニトロベンジル2′−トリフエニ
ルホスホラニリデン−2″−アセテート）−２−
アゼチジノン−４−チオレート Ｃ 塩基としてジアザビシクロウンデセン
（DBU）の使用 上のＳ−アセチルホスホラン（36.0ｇ、0.060
モル）を塩化メチレン120mlに溶解した。溶媒を
蒸発させて油を得た。得られた油状残留物を温
（35℃）メタノール（240mlに溶解し、硝酸銀
（10.68ｇ、0.0628モル）のメタノール性溶液
（420ml）ですばやく処理した。得られた溶液（又
は懸濁液）を室温で５分間撹拌し、冷却（氷浴）
し、メタノール（20ml）中DBU（8.96ml、0.060モ
ル）の溶液を５分間にわたつて添加した。この混
合物を５分間撹拌した。固体を過し、冷（０
℃）メタノール及びエーテルで１回洗浄し、真空
乾燥した；37.0ｇ（93％）；ir（ヌジヨール・ナイ
ル）ν_nax（Ｃ＝Ｏ）及び1600cm^-1（ホスホラン）。 Ｄ 塩基としてピロリジンの使用 銀１−（パラニトロベンジル2′−トリフエニル
ホスホラニリデン−2″−アセテート）−２−ア
ゼチジノン−４−チオレート CH₂Cl₂（２ml）中４−アセチルチオ−１−（パ
ラニトロベンジル2″−トリフエニルホスホラニリ
デン−2″−アセテート）−２−アゼチジノン
（0.60ｇ、1.0ミリモル）の冷（０℃）溶液に
MeOH（４ml）、MeOH中AgNO₃の溶液（0.14N、
7.86ml、1.1ミリモル）及びMeOH（２ml）中ピロ
リジン（0.92ml、1.1ミリモル）の溶液を添加し
た。冷却浴を除き、反応混合物を1.75h撹拌し、−
10℃に冷却し、0.25h撹拌し、過した。固体を
冷MeOHで洗浄し、真空乾燥した；0.548ｇ、
mp115℃、82.4％。ir（ヌジヨール）ν_nax：1755
（Ｃ＝Ｏ）及び1600cm^-1（芳香族）。 製造例 ４ 第二水銀（）−〔2′−トリフエニルホスホラニ
リデン−2′−アセテート〕−２−アゼチジノン
−４−チオレート ジクロロメタン（15ml）中（2.4ｇ、３ミリ
モル）の溶液を５℃に冷却し、メタノール（15
ml）に溶解した酢酸第二水銀（0.525ｇ、1.65ミ
リモル）溶液で処理した。５℃において2h撹拌
して後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタ
ンに再溶解し、冷水で洗浄した。乾燥（MgSO₄）
して後有機溶液を炭で処理し、蒸発させてフオー
ムを得、これはつぶした時結晶化した。収量：
1.73ｇ（91％）MP123゜〜127℃、IR（CHCl₃）
1745cm^-1（ν_C=Oβ−ラクタム）1608cm^-1（フエニ
ル） 製造例 ５ Ａ ３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−１−メ
トキシメチル−４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン類の製造 ａ （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）異性体
（異性体Ｃ） THF（５ml）中−78℃においてｎ−ブチルリ
チウム（1.6M、1.0ml、1.6ミリモル）及びジイ
ソプロピルアミン（0.25ml、1.84ミリモル）か
らリチウムイソプロピルアミドの溶液を調製し
た。30分後THF（６ml）中１−メトキシメチル
−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（491
mg、1.42ミリモル）の溶液を滴加し、この溶液
を15分間撹拌した。アセトアルデヒド（3.0
ml）、次いで、20分後、水（3.0ml）を滴加し
た。この混合物を、２％HClで酸性にしてPH３
とし、酢酸エチル（20ml×５）で抽出した。有
機相を合してブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮
すると油が残り、これはエーテルでつぶすと結
晶化した；440mg、80％、mp188.5〜９℃；
¹Hmr（CDCl₃）δ：7.3〜（15H，ｍ，ｍ、芳
香族）、4.37（2H，ABq，Ｎ−CH₂O）、4.32
（1H，ｄ，Ｊ＝２，Ｈ−４）、3.17（3H，ｓ，
OCH₃）、3.32〜2.70（2H，ｍ，Ｈ−３及びＨ−
５）、並びに1.12ppm（3H，ｄ，Ｊ＝７，
CH₃）；分析C₂₆H₂₇NO₃Sとして計算値：Ｃ，
72.02；Ｈ，6.28、Ｎ，3.23；Ｓ，7.39；実験
値：Ｃ，71.99；Ｈ，6.02；Ｎ，3.21；Ｓ，7.40
％。 ｂ （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）及び
（1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）（異性体Ｃ及
びＢ）。 乾燥エーテル（３ml）中−78℃においてブチ
ルリチウムヘキサン中2.52M溶液0.191ml、
0.482ミリモル）及びジイソプロピルアミン
（0.067ml、0.482ミリモル）からリチウムジイ
ソプロピルアミド（0.482ミリモル）の溶液を
調製した。20分後、乾燥エーテル（１ml）及び
乾燥THF（１ml）中（4R及び4S）１−メトキ
シメチル−４−トリチルチオ−２−アゼチジノ
ン（0.171ｇ、0.439ミリモル）の溶液を滴加
し、得られた透明溶液を−78℃において15分間
撹拌した。次にフツ化テトラブチルアンモニウ
ム（THF中0.5M溶液0.96ml、0.48ミリモル）
の溶液を添加した。沈殿が生成し、淡紅色が生
じた。−78℃において５分後、反応混合物を新
たに蒸留したアセトアルデヒド（0.2ml、過剰）
で急冷し、撹拌を更に15分間継続した。塩化ア
ンモニウムの飽和溶液に添加し、酢酸エチル
（25ml×２）で抽出することによつてワーク・
アブを行なつた。有機相を合してブラインで洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥した。溶媒
を真空蒸発させて油（0.228ｇ）を得、これを
シリカゲル10ｇ上クロマトグラフ処理した。ベ
ンゼン及び酢酸エチル（６：４）の混合物で基
質0.106ｇ（62％の回収）及び２種の異性体ア
ルコールの混合物を得、これを厚い層プレート
（同じ溶媒系）上クロマトグラフイーによつて
分離した。高いR_fをもつアルコール（0.033ｇ、
17％）は、上の異性体（異性体Ｃ）と同一であ
つた；mp188.5〜189℃（エーテル−ジクロロ
メタン）；低いR_fをもつアルコール（0.030ｇ、
16％）（異性体Ｂ）は、油として得られ、これ
をヘキサンから結晶させたが困難であつた：
mp94−95℃。ir（CH₂Cl₂）ν_nax：3600（OH）、
1760cm^-1（Ｃ＝Ｏ）；¹Hmr（CDCl₃）δ：6.9〜
7.5（15H，ｍ、芳香族）、4.2（2H，ABqの中心、
Ｊ＝11.5，CH₂−Ｏ−CH₃）、4.28（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0，Ｈ−４）、3.65（1H、広い六重線の中心、
Ｈ−1′）、3.3（1H，dd，J3，４トランス＝2.5，
J3，1′＝5.5，H₃）、3.15（3H，ｓ，Ｏ−CH₃）、
1.55（1H、広いｓ、OH−1′）、1.05（3H，ｄ，
Ｊ＝6.5，Ｈ−2′）；分析C₂₆H₂₇NO₃Sとして計
算値：Ｃ，72.02、Ｈ，6.28、Ｎ，3.23、Ｓ，
7.39；実験値：Ｃ，71.77；Ｈ，6.36、Ｎ，
3.15、Ｓ，7.43％。 Ｂ トランス−３−アセチル−１−メトキシメチ
ル−４−トリチルチオ−２−アゼチジノンの製
造 THF（３ml）中ジイソプロピルアミン（0.34
ml、2.4ミリモル）及びｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中2.2M溶液1.1ml、2.4ミリモル）から常法
で窒素気流中−78℃においてリチウムジイソプロ
ピルアミンを調製した。THF（３ml）中１−メト
キシメチル−４−トリチルチオ−２−アゼチジノ
ン（0.78ｇ、２ミリモル）の溶液を滴加し、−78
℃において20分間撹拌後、酢酸エチル（0.53ｇ、
６ミリモル）を一度に添加し、撹拌を0.75h−78
℃において継続した。反応混合物をエーテルで希
釈し、塩化アンモニウム溶液、水及びブラインで
洗浄し、乾燥し、濃縮して油（0.7ｇ）を得た。
シリカゲル（20ｇ）上クロマトグラフイー、ベン
ゼン中増加量のエーテルで溶離することによつて
精製を達成した。適当な画分を濃縮して無色の油
として標題の材料を得た（0.32ｇ、37％）；¹Hmr
（CDCl₃）δ：7.7〜6.8（15H、芳香族）、4.85（1H，
ｄ，Ｊ＝２，Ｈ−４）、4.5（2H、ｓ，Ｎ−CH₂−
Ｏ）、3.9（1H，ｄ，Ｊ＝２，Ｈ−３）、3.22（3H，
ｓ，CH₃）及び2.0ppm（3H，ｓ，CH₃）；
irν_nax：1770，1710cm^-1。 Ｃ トランス３−アセチル−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノンの製造 THF（８ml）中ジイソプロピルアミン（0.18
ml、1.24ミリモル）及びｎ−プチルリチウム（ヘ
キサン中1.6M溶液0.78ml1.24ミリモル）から常法
でジイソプロピルリチウムアミドを調整した。
THF（８ml）中１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（0.46
ｇ、１ミリモル）の溶液を−78℃において滴加し
た。５分の撹拌期間の後、酢酸エチル（１ml）を
一度に添加し、混合物を3h−78℃において撹拌
した。この混合物を冷塩酸（0.5N）で酸性にし
てPH６とし、酢酸エチル（20ml×２）で抽出し
た。有機相を合して乾燥して、濃縮して油（0.5
ｇ）を得、これをペンタンから結晶化させた：全
200mg、40％；mp122〜４℃；irν_nax：1750、1710
cm^-1；¹Hmr（CDCI₃）δ：８〜7.1（15H、ｍ、芳
香族）、4.83（1H、ｄ、Ｊ＝２、Ｈ−４）、3.38
（1H、ｄ、Ｊ＝２、Ｈ＝３）、1.80（3H、ｓ、
CH₃）、0.92（9H、ｓ、Bu及び0.3ppm（6H、ｓ、
CH₃）。 Ｄ トランス−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−ホルミル−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノン テトラヒドロフラン（５ml）中ジイソプロピル
アミン（0.34ml、2.4ミリモル）の冷却（−78℃）
溶液に、N₂気流中、1.5Mn−BuLiの溶液（1.6
ml、2.4ミリモル）を滴加した。30分間撹拌後、
テトラヒドロフラン（５ml）中１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノン（1.0ｇ、2.18ミリモル）を滴加し、30
分間撹拌を保つた。ギ酸エチル（0.8ml、9.9ミリ
モル）を添加し、冷却した溶液を10分間撹拌し
た。反応混合物を冷1N塩酸（５ml）、1M重炭酸
ナトリウム（６ml）、水（10ml）及びブラインで
順次洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、蒸
発させ、ペンタンから結晶化させて白色固体
mp132〜３℃としてギ酸塩810mg（76％）を得
た；ir（CHCl₃）ν_nax：1760、1715cm^-1；¹Hmr
（CDCl₃）δ：9.0（1H、ｄ、Ｊ＝1.25Hz）、7.30
（15H、ｍ）、4.7（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）及び
3.5ppm（1H、ｔ、Ｊ＝1.5Hz）。 注：ａ ジイソプロピルアミンは、CaH上蒸留
し、KOH上貯蔵した。 ｂ テトラヒドロフランは、LAH上蒸留し、分
子ふるい３Å上貯蔵した。 ｃ ギ酸エチルは、K₂CO₃と共に室温において
撹拌し、次にP₂O₅上蒸留した。 ｄ ｎ−BuLiは、1N塩酸で滴定した。 Ｅ １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノン類（４異性体）の製造 −78℃に保つたTHF（30ml）中ジイソプロピル
アミン（0.847ml、6.23ミリモル）の溶液にｎ−
ブチルリチウム（1.6M、3.4ml、5.44ミリモル）
を５分間で添加した。0.5h後THF（20ml）中１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−トリチルチオ
−２−アゼチジノン（2.0ｇ、4.4ミリモル）を添
加した；15分後アセトアルデヒド（10ml）を一度
に添加した；更に15分後水（100ml）を添加した。
この混合物を希塩酸で酸性（PH５〜６）にし、酢
酸エチル（30ml×３）で抽出した。有機相をプラ
インで洗浄し、乾燥し、濃縮すると油が残り、こ
のものは、ｔｃにより４種の異性体（極性の減
少順による標記された異性体Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）の
混合物よりなることが見出された。 酢酸エチル−ペンタン中油状残留物を結晶化さ
せて白色固体として異性体Ｂ及びＣを得、母液中
Ａ及びＤが残つた。４種の純化合物は、上の固体
及び母液の調製クロマトグラフイー（ウオーター
ス、500）によつて得られた。相対比率は次のと
おりであつた：Ａ，17％；Ｂ，32％；Ｃ，39％；
Ｄ，12％。上の反応において、エーテルでTHF
を置換し、反応体を１分後−78℃に急冷した時、
Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤの相対比率は次のとおりであつ
た：12.9、30.5、38.2及び18.4％。エーテル中、
反応体を急冷の前2h20℃にした時には、比率は
次のとおりであつた：13.4、24.6、44及び18％。
反応混合物に１モル当量の無水臭化マグネシウム
を添加した時には、比率は次のように変化した：
19.2、19.7、30.1及び31％。 異性体Ａ：この異性体は、C₃−C₄においてシス
−立体化学を有する。（1′S，3R，4R）及び
（1′R，3S，4S）エナンチオマ−から構成される
ラセミ混合物である。後に化合物Ａから誘導され
る化合物を「異性体Ａ」という。それらは、エナ
ンチオマ−の混合物よりなり、C₁′、C₃及びC₄に
おいて同じ配置を有する。配置の転化を伴つて進
行する反応を経て、化合物Ａから誘導される化合
物を、C₁において転化がおこる場合「異性体
Ｄ」、C₃における転化の場合には「異性体Ｃ」と
いうmp152〜３℃；¹Hmr（CDCl₃）δ：8.0〜6.8
（15H、ｍ、芳香族）、4.30（1H、ｄ、Ｊ＝5.5、Ｈ
−４）、3.78（1H、ｍ、Ｈ−1′）、3.10（1H、dd、
Ｊ＝5.5、Ｊ＝10、Ｈ−３）、1.22（3H、ｄ、Ｊ＝
6.5、CH₃）、0.95（9H、ｓ、Bu）、0.27（6H，2s，
CH₃）。分析C₃₀H₃₇NO₂Siとして計算値：C71.52、
H7.40、N2.78、S6.36％。実験値：C71.28、
H7.41、N2.48、S6.19％。 異性体Ｂ：この異性体は、C₃−CDにおいてトラ
ンス−立体化学を有する。（1′R、3S，4R）及び
（1′S、3R，4S）エナンチオマ−より構成される
ラセミ混合物である。C₁′、C₃及びC₄において同
じ配置をもつ化合物は、「異性体Ｂ」といわれ
る；ir（CHCl₃）ν_nax：1745cm^-1（Ｃ＝０）；mp158
〜９℃；¹Hmr（CDCl₃）δ：7.60〜7.10（15H、
ｍ、芳香族）、4.02（1H、ｄ、Ｊ＝0.8、Ｈ−４）、
3.32（1H、dd、Ｊ＝3.0、Ｊ＝0.8、Ｈ−３）、3.55
〜3.15（1H、ｍ、Ｈ−1′）、0.88（12H、CH₃、並び
にｔ−Bu）、0.16（6H、Ｓ、CH₃）； 異性体Ｃ：この異性体は、C₃−C₄においてトラ
ンス−立体化学を有する。（1′S，3S，4R）及び
（1′S，3R，4S）エナンチオマーより形成される
ラセミ体である。C₁′、C₃及びC₄において同じ配
置をもつ化合物は、「異性体Ｃ」といわれる。
mp1.34〜６℃；¹Hmr（CDCl₃）δ：7.60〜7.10
（15H、ｍ、芳香族）、4.32（1H、ｄ、Ｊ＝1.8、Ｈ
−４）、3.02（1H、dd、Ｊ＝2.7、Ｊ＝1.8、Ｈ−
３）、3.0〜2.5（1H、dq、Ｊ＝2.7、Ｊ＝６、Ｈ−
1′）、1.02（3H、ｄ、Ｊ＝６、CH₃）、0.95（9H、
ｓ、ｔ−Bu）、0.27（6H，ｓ，CH₃）；ir（CHCl₃）
ν_nax：1735cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 異性体Ｄ：この異性体は、C₃−C₄においてシス
−立体化学を有する。（1′R，3R，4R）及び
（1′S，3S，4S）エナンチオマーより構成される
ラセミ体である。C₁′、C₃及びC₄において同じ配
置をもつ化合物は、「異性体Ｄ」といわれる。
mp171〜２℃；Hmr（CDCl₃）：7.80〜6.90（15H，
ｍ，芳香族）、4.70（1H、ｄ、Ｊ＝4.5、Ｈ−４）、
3.02（1H、dd、Ｊ＝4.5、Ｊ＝0.5、Ｈ−３）、2.39
（1H、dq、Ｊ＝0.5、Ｊ＝6.5、Ｈ−1′）、1.0（3H、
ｄ、Ｊ＝6.5、CH₃）、0.97（9H、ｓ、ｔ−Bu）、
0.32（6H、ｓ、CH₃）。分析C₃₀H₃₇NO₂SSiとして
計算値：C71.52、H7.40、N2.78、S6.36％。実験
値：C71.27、H7.43、N2.51、S6.31％。 THF（30ml）中トランス３−アセチル−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−トリチルチオ
−２−アゼチジノン（1.0ｇ、２ミリモル）の溶
液を、窒素気流中、THF（120ml）中ホウ水素化
ナトリウム（0.38ｇ、10ミリモル）の懸濁液に冷
却（0゜）撹拌下に滴加した。氷浴を除き、混合物
を室温において4h撹拌した、氷冷塩酸（1N、PH
６）中注ぎ、15分間撹拌し、エーテル（３×）で
抽出した。エーテル抽出液を合して乾燥し、濃縮
して油（1.04ｇ）を得、これをペンタン中結晶化
させてＣ及びＤ異性体の70：30混合物として標題
の化合物を得た。mp119〜121℃；84％。 エーテル（50ml）中ヨウ化第一銅（4.78ｇ、15
ミリモル）の懸濁液を０℃に冷却し、N₂気流中、
メチルリチウムの1.9M溶液（26ml、50ミリモル）
で処理した。この褐色の溶液を０℃において10分
間撹拌し、次に−60℃に冷却し、テトラヒドロフ
ラン（10ml）／エーテル（40ml）の混合物中トラ
ンス１−１（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−ホ
ルミル−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（2.43ｇ、5.0ミリモル）で処理した。撹拌を３時
間継続した。この溶液を−40℃まで昇温させ、塩
化アンモニウムの1M溶液で注意深く処理した。
この混合物をセライト上過し、有機相を塩化ア
ンモニウムの1M溶液（５ml×３）次にブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上洗浄した。過及び
蒸発によりアルコール、異性体Ｂを得、これを温
ペンタンから結晶化させて1.6ｇ（65％）、mp160
〜１℃を得た；ir（CHCl₃）ν_nax：1730cm^-1；
¹Hmr（CDCl₃）δ：7.32（15H、ｍ）、4.05（1H、
ｓ）、3.4（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz、3.25〜3.55（1H、
ｍ）、1.6（1H、ｓ）、0.9（1H、ｓ）及び0.1ppm
（6H、ｓ）。 注：ａ テトラヒドロフラン及びエーテルは、
LAH上蒸留した。 ｂ メチルリチウムは、1N塩酸で処理した。 ｃ ヨウ化銅（）は、ソツクスレー抽出器中無
水テトラヒドロフランで18h連続抽出し、次に
デシケーター（P₂O₅）中18h真空乾燥した。 THF（２ml）中トランス１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−ホルミル−４−トリチルチオ
−２−アゼチジノン（25mg、0.05ミリモル）の溶
液に冷却（０℃）撹拌下ヨウ化メチルマグネシウ
ム（0.1ml、0.1ミリモル）を添加した。この溶液
を０℃において1.5h撹拌し、塩化アンモニウム溶
液中に注ぎ、塩酸溶液（1N）で酸性にし、エー
テルで抽出した。有機抽出液を乾燥及び抽出する
と出発物質及び２種のトランスの標題の化合物の
混合物（異性体Ｂが多い）よりなる油が残つた。 Ｆ （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−トリメチ
ルシリロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）の構造 乾燥THF（６ml）中（1′S，3S，4R及び1′R，
3R，4S）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノン（15mg、0.3ミリモル）
及びアジドトリメチルシラン（35mg、0.30ミリモ
ル）の溶液を、出発物質が消失するまで（15分）
室温において撹拌した。カラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル、CH₂Cl₂）による反応混合物の
精製によつて白色固体（128mg、74％）mp144〜
46℃として所望の化合物を得た。¹Hmr（CDCl₃）
δ：7.10〜7.60（15H、ｍ、芳香族）、4.30（1H、
ｄ、Ｊ＝1.5、Ｈ−４）、2.25〜2.89（2H、ｍ、Ｈ
−３、Ｈ−1′）、0.82〜1.07（12H、ｍ、ｔ−Bu、
Ｈ−2′）、0.27（6H、ｓ、CH₃）、−0.10（9H、ｓ、−
Ｏ−Si（CH₃）₃；ir（CHCl₃）ν_nax：1736cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）。 Ｇ （1′S，3R，4R及び1′R，3S，4S）1′（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−（1′−メトキシメト
キシエーテル−1′−エチル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（異性体Ａ）の製造 −78℃に保つたTHF（100ml）中（1′S，3R，
4R及び1′R，3S，4S）１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−
４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（異性体
Ａ）（10.1ｇ、20ミリモル）の溶液にｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中1.6M溶液約12.5ml、20ミ
リモル、恒久の桃色の着色を得るのに丁度）を滴
加した。15分の撹拌期間後THF（30ml）中ブロモ
メトキシメチルエーテル（２ml、24ミリモル）の
溶液を滴加した。この混合物を１時間−78℃にお
いてそして２時間室温において撹拌し、塩化アン
モニウム溶液（200ml）中に注いだ。酢酸エチル
（200ml×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥しそして濃縮して粗製の標題の
化合物を得、これをシリカゲル上クロマトグラフ
イー、ベンゼン中増加量のエーテルで溶離するこ
とによつて精製した（10.4ｇ、95％）。¹Hmr
（CDCl₃）δ：7.1〜7.5（15H、ｍ、芳香族）、4.47
（1H、ｄ、Ｈ−４）、4.23（2H、ABq、Ｊ＝７、
Ｏ−CH₂−Ｏ）、3.1〜3.4（2H、ｍ、Ｈ−3etH−
1′）、3.23（3H、ｓ、Ｏ−CH₃）、1.37（3H、ｄ、Ｊ
＝6.5、CH₃）、0.97（9H、ｓ、Bu）及び0.25ppm
（6H、2s、CH₃）。 Ｈ （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−ホルミロ
キシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−
アゼチジノン（異性体Ｃ）の製造 DMF（３ml）中（1′S，3S，4R及び1′R，3R，
4S）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）（50mg、0.1ミ
リモル）、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル
（100mg、0.4ミリモル）及びジメチルアミノピリ
ジン（24mg、0.2ミリモル）の溶液を、出発物質
が消失するまで（0.5h）室温において撹拌した。
次にこの反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽
出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、蒸発させた。標題の化合物をカラム
クロマトグラフイーによつて精製した。¹Hmr
（CDCl₃）δ：7.80（1H、ｓ、CHO）、7.20〜7.36
（15H、ｍ、芳香族）、3.90〜4.36（1H、ｍ、Ｈ−
1′）、4.07（1H、ｄ、Ｊ＝２、Ｈ−４）、3.22（1H、
広いｓ、Ｈ−３）、1.18（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、Ｈ−
2′）、1.0（9H、ｓ、ｔ−Bu）、0.31（6H、ｓ、ジ−
CH₃）。 Ｉ （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）1′（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−1′−アセトキシ−
1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン（異性体Ｂ）の製造 ピリジン（75ml）無水酢酸（50ml）中（1′R，
3S，4S及び1′S，3R，4S）１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチ
ル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（13.85ｇ、27.5ミリモル）の溶液（0゜において調
製）を室温において40h撹拌した。試薬を蒸去
（最後の根跡はトルエンで３回共沸によつて除去）
して白色に近い固体が残つた。粗製の誘導体をエ
ーテル−石油エーテル混合物から結晶化させて純
粋の標題の化合物（95％）を得た。¹Hmr（CDCl₃）
δ：7.64〜7.03（15H、ｍ、Ｈ芳香族）、4.60（1H、
ｍ、Ｊ＝６、Ｈ−1′）、3.92（1H、ｄ、Ｊ＝２、Ｈ
−４）、3.55（1H、dd、Ｊ＝２、Ｊ＝６、Ｈ−
３）、1.79（3H、ｓ、CH₃CO）、0.98（3H、ｄ、Ｊ
＝６）、CH₃）、0.88（9H、ｓ、ｔ−ブチル）、0.12
（6H、ｓ、CH₃）；ir（CHCl₃）ν_nax：1775、1740
cm^-1（Ｃ＝Ｏ） Ｊ １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボニル）
−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノン（４異性体）の製造 「異性体Ｃ」：−78℃に保つたTHF（70ml）中１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−ヒ
ドロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノン（6.55ｇ、13ミリモル）の
「異性体Ｃ」の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中1.6M溶液8.8ml、14ミリモル；恒久の
桃色の着色を得るのに丁度）を滴加した。15分
の撹拌期間の後THF（30ml）中クロロギ酸パラ
ニトロベンジル（3.2ｇ、14.8ミリモル）の溶
液を滴加した。この混合物を1h−78℃におい
て撹拌し、塩化アンモニウム溶液（100ml）中
に注いだ。酢酸エチル（100ml×３）で抽出し、
ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮すると粗
材料11ｇが残つた。純粋の標題の化合物は、シ
リカゲル（220ｇ）上クロマトグラフイー、ベ
ンゼン中増加量のエーテルによる溶離により純
粋の標題の化合物が得られた。93％、mp118〜
９℃（エーテル）；¹Hmr（CDCl₃）δ：8.35〜
７（19H、ｍ、芳香族）、5.12（2H、ｓ、ベンジ
ル）、4.08（1H、ｄ、Ｊ＝1.8、Ｈ−４）、４〜
3.5（1H、dq、Ｊ＝6.5、Ｊ＝２、Ｈ−1′）、3.10
（1H、dd、Ｊ＝２、Ｊ＝1.8、Ｈ−３）、1.2
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、CH₃）、1.0（9H、ｓ、Bu）
及び0.30ppm（6H、2s、CH₃）；ir（CHCl₃）ν_nax
＝1745cm^-1（Ｃ＝Ｏ）；分析C₃₈H₄₂N₂O₆SiSとし
て計算値：Ｃ，66.83、H6.20、N4.10、S4.69；
実験値：C66.90、H6.26、N4.11、S4.59。 「異性体Ｂ」 １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル（−４−
トリチルチオ−２−アゼチジノンは、上述した
とおり処理してフオームとして１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−（1′−パラニトロベン
ジルオキシカルボニル−1′−エチル）−４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノンの純「異性体
Ｂ」を生じた（95％）。¹Hmr（CDC₃）δ：
8.32−6.90（19H、ｍ、芳香族）、5.1（2H、ｓ、
ベンジル）、4.65−4.20（1H、ｍ、Ｈ−1′）、3.97
（1H、ｄ、Ｊ＝1.5、Ｈ−４）、3.58（1H、dd、
Ｊ＝1.5、Ｊ＝5.8、Ｈ−３）、1.1（3H、ｄ、
CH₃）、0.7（9H、ｓ、Bu及び0.2ppm（6H、ｓ、
CH₃）；ir（フイルム）ν_nax：1755、1740cm^-1C
＝Ｏ。 「異性体Ａ」 １−（ｔ−ブチルジメチルシリル
−３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノンは、上述したと
おり処理して油として１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−３−（1′−パラニトロベンジルジオ
キシカルボニル−1′−エチル）−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノンの純「異性体Ａ」を生
じた。95％¹Hmr（CDCl₃）δ：8.3−6.7（19H、
ｍ、芳香族）、4.95（2H、ABq、ベンジル）、
4.53（1H、ｐ、Ｊ＝7.5、Ｊ＝7.5H−1′）、4.31
（1H、ｄ、Ｊ＝６、Ｈ−４）、3.32（1H、dd、
Ｊ＝６、Ｊ＝7.5、Ｈ−３）、1.44（3H、ｄ、Ｊ
＝6.5）、0.95（9H、ｓ、tBu）及び0.2ppm（6H、
2s、CH₃）。 「異性体Ｄ」 同様にして１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチ
ル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノンの
「異性体Ｄ」は、１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカ
ルボニル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノンの純「異性体Ｄ」を生じた
（90％）。¹Hmr（CDCl₃）δ：8.3−6.7（19H、ｍ、
芳香族）、5.20（2H、ABq、ベンジル）、4.72
（1H、ｄ、Ｊ＝５、Ｈ−４）、3.50（1H、dq、
Ｊ＝6.5、Ｊ＝0.5、Ｈ−1′）、2.85（1H、dd、Ｊ
＝0.5、Ｊ＝５、Ｈ−３）、1.03（3H、ｄ、Ｊ＝
6.5、CH₃）、1.0（9H、ｓ、ｔ−Bu）及び
0.35ppm（6H、ｓ、CH₃）；mp130−２℃。分
析。計算値：（C₃₈H₄₂N₂O₆S：Ｓ）C66.83、
H6.20、N4.10、S4.70；実験値：C66.56、
H6.28、N3.96、S4.89。 Ｋ （1′S，3S，4R及び1′R、3R，4S）１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−メタンス
ルホニロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）の製造 ジクロロメタン（80ml）中（1′S，3S，4R及び
1′R，3R，4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−
トリチルチオ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）
（2.0ｇ、４ミリモル）の溶液を、塩化メタンスル
ホニル（0.99ｇ、8.6ミリモル）及びトリエチル
アミン（0.87ｇ、8.6ミリモル）で、５℃におい
て処理した。窒素気流中その温度で1h撹拌して
後、この溶液をブラインで洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）そして蒸発乾固させた。エーテル−ペ
ト・エーテルから結晶化させて後、メシレート
1.9ｇ（81.9％）が得られた。mp120〜22℃；
¹Hmr（CDCl₃）δ：7.13〜7.61（15H、ｍ、芳香
族）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝２、Ｈ−４）、3.62（1H、
dq、Ｊ＝6.5、２、Ｈ−1′）、2.96（1H、dd、Ｊ＝
２、２、Ｈ−３）、2.84（3H、ｓ、メタンスルホ
ニル）、1.22（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、Ｈ−2′）、0.99
（9H、ｓ、Si−ｔ−Bu）及び0.30ppm（6H、ｓ、
Si−（CH₃）₂）；irν_nax（CHCl₃）：1746（Ｃ＝Ｏ）、
1343及び1180cm^-1（SO₂） Ｌ （1′R，3R，4R及び1′S，3R，4S）１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−メタンス
ルホニロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（異性体Ｂ）の製造 CH₂C₂（200ml）中（1′R，3R，4R及び1′S，
3R，4S）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノン（異性体Ｂ）（5.03ｇ、
10ミリモル）、塩化メタンスルホニル（2.52ｇ、
22.0ミリモル）及びトリエチルアミン（2.23ｇ、
22.0ミリモル）の溶液を５℃において1h撹拌し
た。次にこの溶液をブラインを洗浄し、乾燥し、
（MgSO₄）そして蒸発すると残留物が残り、エー
テル中つぶした時白色固体として結晶化した
（5.40ｇ、93％）mp127〜31℃。¹Hmr（CDCl₃）
δ：7.20−7.63（15H、ｍ、芳香族）、4.51（1H、
dq、Ｊ＝5.0−6.2、Ｈ−1′）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝
2.0、Ｈ−４）、3.60（1H、dd、Ｊ＝5.0−2.0、Ｈ
−３）、2.03（3H、ｓ、−CH₃）、1.01（3H、ｄ、Ｊ
＝6.2、Ｈ−2′）、0.90（9H、ｓ、ｔ−Bu）、0.12
（6H、ｓ、−CH₃）；ir（CHCl₃）ν_nax：1745cm^-1
（Ｃ＝Ｏ）。 Ｍ （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−
ｐ−ブロモベンゼンフルホニロキシ−1′−エチ
ル）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
トリチルチオ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）
の製造 乾燥THF（100ml）中（1′S，3S，4R及び1′R，
3R，4S）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）（2.5ｇ、５
ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、2.52Mブチ
ルリチウム／ヘキサン（2.38ml、６ミリモル）で
処理した。３〜４分後THFに溶解した塩化ｐ−
ブロモベンゼンスルホニル（1.53ｇ、６ミリモ
ル）を滴加した。この溶液を−78℃において3h
撹拌し、次に室温にした。次に溶媒を蒸発させ、
所望の生成物をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、CH₂Cl₂）によつて精製した（3.36ｇ、
94.6％）mp142−44℃；¹Hmr（CDCl₃）δ：7.68
（4H、ｓ、ベンゼンスルホニル）、7.28−7.60
（15H、ｍ、芳香族）、4.59（1H、ｄ、Ｊ＝1.8、Ｈ
−４）、3.68（1H、dq、Ｊ＝6.2、Ｈ−1′）、2.99
（1H、dd、Ｊ＝1.8、2.0、Ｈ−３）、1.18（3H、
ｄ、Ｊ＝6.2、Ｈ−2′）、1.08（9H、ｓ、ｔ−Bu）、
0.40及び0.38（6H、2s、−CH₃）；ir（CHCl₃）
ν_nax：1749cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 Ｎ （1′S，3R，4R及び1′R，3S，4S）３−（1′−
メトキシメチル−1′−エチル）−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノン（異性体Ａ）の製造 １−（ｔ＝ブチルジメチルシリル）−３−（1′−
メトキシメチル−1′−エチル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（11ｇ、20ミリモル）の冷
（０℃）HMPA−H₂O（116ml−13ml）溶液をアジ
化ナトリウム（2.7ｇ、42ミリモル）で処理した。
冷浴を除き、混合物を30分間撹拌した。次に冷水
（1.3リツトル）中に注ぎ、乾燥した。標題の化合
物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、白色固
体mp173〜174℃（7.2ｇ、83％）。¹Hmr（CDCl₃）
δ：7.10−7.（15H、ｍ、芳香族）、4.85（2H、
ABq、Ｊ＝7.4、Ｏ−CH₂−Ｏ）、4.53（1H、ｄ、
Ｊ＝5.2、Ｈ−４）、4.42（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ）、4.15
（1H、ｍ、Ｈ−1′）、3.5（1H、ｍ、Ｈ−３）、3.47
（3H、ｓ、Ｏ−CH₃）、1.5（3H、ｄ、Ｊ＝６、
CH₃）、ir（KBr）ν_nax：3400−3500（Ｎ−Ｈ）及び
1760cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 Ｏ （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−
メトキシメトキシ−1′−エチル）−４−トリチ
ルチオ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）の製造 THF（50ml、LAH上蒸留）中（1′S，3S，4R
及び1′R，3R，4S）１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−（1′−エチル）−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノン（5.03ｇ、10ミリモル）の冷
（ドライアイス−アセトン浴）溶液を、桃色が持
続するまでヘキサン（13.0ml）中ｎ−ブチルリチ
ウムの1.6M溶液で１滴づつ処理した。ブロモメ
チルメチルエーテル（1.49ｇ、0.97ml、1.19ミリ
モル）のTHF（20ml）溶液を滴加した。この混合
物を−78℃において30分間そして０℃において
3h撹拌した。氷冷塩化アンモニウム溶液に注ぎ、
エーテルで抽出した。エーテル抽出液を合し、水
洗し、乾燥し（MgSO₄）そして濃縮して粗
（1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−（1′−メトキシメトキシ
−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン（5.83ｇ、100％）を得、これを後述する
とおり脱保護した： HMPA−H₂O（90ml−10ml）中上の誘導体
（5.83ｇ、10ミリモル）の冷（氷浴）溶液をアジ
化ナトリウム（1.365ｇ、21ミリモル）で処理し
た。冷却用浴を除き、混合物を室温において２時
間撹拌した。次に氷冷水（900ml）中にゆつくり
注ぎ、塩化メチレンに再溶解し、30分間撹拌し
た。沈殿を過によつて集め、塩化メチレンに再
溶解した。この溶液を水及びブラインで洗浄し、
乾燥（MgSO₄）して標題の化合物（3.0ｇ、69.3
％）mp172〜2.5（酢酸エチル−ヘキサン）を得
た；ir（CHCl₃）ν_nax：3400（Ｎ−Ｈ）及び1760cm
^-1（Ｃ＝Ｏ）；¹Hmr（CDCl₃）δ：7.67−7.12
（15H、ｍ、Ｈ芳香族）、4.63（2H、ABqの中心、
Ｊ＝６、Ｏ−CH₂−Ｏ）、4.49（1H、ｓ、Ｎ−
Ｈ）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝３、Ｈ−４）、4.25−
3.80（1H、ｍ、Ｈ−1′）、3.35−3.15及び3.26（4H、
ｓ＋ｍ、CH₃及びＨ−３）及び1.30ppm（3H、
ｄ、Ｊ＝６、CH₃）。 Ｐ 1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−ホ
ルミロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ
−２−アゼチジノン（異性体Ｂ）の製造 DMF（３ml）中（1′S，3S，4R及び1′R，3R，
4S）３−（1′−ｐ−ブロモベンゼンスルホニロキ
シ−1′−エチル）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（異
性体Ｃ）の溶液を50℃で48h、次に100℃で4h加
熱した。次に反応混合物をH₂Oで希釈し、エー
テルで抽出した。エーテル抽出液をブラインで洗
浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させた。カラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル、５％CH₃CN−
CH₂Cl₂）により精製後、白色結晶（２mg、4.8
％）mp131〜32℃として標題の化合物が得られ
た；¹Hmr（CDCl₃）δ：8.07（1H、ｓ、CHO）、
7.24−7.56（15H、ｍ、芳香族）、5.23（1H、dq、
Ｊ＝6.4、７、Ｈ−1′）、4.38（1H、dm、Ｊ＝2.4、
Ｈ−４）、4.25（1H、ｓ、NH）、3.20（1H、dd、
Ｊ＝７、2.4、Ｈ−３）、1.43（3H、ｄ、Ｊ＝6.4、
Ｈ−2′）；ir（CHC₃）ν_nax：3400（NH）、1765
（Ｃ＝Ｏ）、1725cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 Ｑ （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−
アセトキシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ
−２−アゼチジノン（異性体Ｂ）の製造 純誘導体（1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−アセ
トキシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−
アゼチジノン（5.77ｇ、10.57ミリモル）を温
HMPT−水（60ml、10ml）に溶解した。この溶
液を室温に冷却し、NaN₃（1.2ｇを添加した。45
分間撹拌し（反応の進行は、tlcにより追跡し
た）、撹拌下冷水（800ml）中にゆつくり注いだ。
この混合物を20分間撹拌した。CH₂C₂に再溶解
し、水（２回）及びブラインで洗浄し、MgSO₄
上乾燥した。溶媒を蒸発させてフオームが残り、
これをエーテル−石油エーテルから結晶化させた
（4.90ｇ、96.5％、mp143〜44.5℃）。 ir（CH₂Cl₂）ν_nax：3395（Ｎ−Ｈ）、1772、1738
cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。¹Hmr（CDCl₃）δ：7.9−6.8（15H、
ｍ、Ｈ芳香族）、5.12（1H、dqの中心、Ｊ＝6.5、
7.5、Ｈ−1′）、4.33（1H、ｄ、Ｊ＝2.8、Ｈ−４）、
4.20（1H、bs、Ｎ−Ｈ）、3.17（1H、ddd、J3−
1′＝7.5、J3−４＝2.8、J3−NH＝１、Ｈ−３）、
2.1（3H、ｓ、CH₃CO）、1.35（3H、ｄ、Ｊ−6.5、
CH₃）。 Ｒ ３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノンの製造。４種の
異性体の混合物） 乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中ジイソプロ
ピルアミン（0.103ml、0.74ミリモル）及びBuLi
（ヘキサン中2.52M0.29ml）から−78℃において
リチウムイソプロピルアミド¹（0.74ミリモル）の
溶液を調製した。−78℃において30分後、乾燥テ
トラヒドロフラン（２ml）中（Ｒ及びＳ）１−ト
リメチルシリル−４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン（0.292ｇ、6.99ミリモル）の溶液を滴加
した。５分後、過剰の新たに蒸留したアセトアル
デヒド（0.2ml）を全部一度に添加した。−78℃に
おいて20分後、tlcにより出発物質の完全な消失
が示され、塩化アンモニウムの飽和溶液に添加す
ることによつて反応混合物を急冷した。酢酸エチ
ル（25ml×２）で抽出し、次いで有機相を合して
飽和NH₄Cl、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上乾燥し、溶媒を除去して後、黄色の油
を得た。シリカゲル（10ｇ、溶離C₆H₆：EtOAc、
６：４）上この油の過によりアルコールの混合
物（0.215ｇ、80％）を得た。この混合物
（¹Hmr）は、hplcによつてもtlcによつても分離
することができなかつた。 ａ：アセチル化 この混合物の部分試料（0.065ｇ）の過剰の無
水酢酸（1.0ml）及びピリジン（1.4ml）によるア
シル化によつてアセテートの混合物を得た。hplc
分析によつて次の４種の成分²が示された：ａ）
34.6％；ｂ）17.4％；ｃ）30.1％；ｄ）17.9％。
化合物ａ）は、直接比較（hplc）⁴により異性体Ｂ
と同一であつた。 ｂ：ｔ−ブチルジメチルシリル誘導体 アルコールの混合物（0.121ｇ、0.34ミリモル）
を乾燥ジメチルホルムアミド（１ml）中ｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン（0.117ｇ、0.776ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（0.10ml、7.14ミリモ
ル）で36h室温において処理した。酢酸エチルで
希釈後、この溶液を飽和塩化アンモニウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上乾燥した。蒸発して
油（0.716ｇ）を得、このものは、HPLCにより
４成分を含有する。ａ＝3.7％；ｂ＝60.6％；ｃ
＝31.1％；ｄ＝4.6％（各々の同定は確認されて
いない）⁴ 注：¹ ブチルリチウム及びリチウムヘキサメチルジ
シラザンは無効であつた。² 極性の増加順³ １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリチ
ルチオ−２−アゼチジノンから誘導される生成
物のアセチル化により次の比を得た： ｄ＝29.5％；ｃ＝24.1％；ｂ＝33.8％；ａ＝
12.6％⁴ （Ｒ及びＳ）１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノンか
ら誘導されるアルコールの混合物の反応により
次の比率を得た：ａ＝5.2％；ｂ＝41.3％；ｃ
＝48％；ｄ＝4.6％ Ｓ （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−
ベンゾキシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ
−２−アゼチジノン（異性体Ｂ）の製造 10％H₂O−DMF（10ml）中（1′S，3S，4R及び
1′R，3R，4S）３−（1′−メタンスルホニロキシ
−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン（異性体Ｃ）（0.35mg、２ミリモル）及び
安息香酸ナトリウム（432mg、３ミリモル）の溶
液を90℃において7.5h加熱した。次に反応混合物
をH₂Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、
蒸発させた。残留物は、カラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル、５％CH₃CN−CH₂Cl₂）により
精製して、白色固体（108mg、23.2％）mp158℃
として標題の化合物を生じた。¹Hmr（CDCl₃）
δ：7.03−8.25（20H、ｍ、芳香族）、5.32（1H、
dq、Ｊ＝6.1、９、Ｈ−1′）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝
2.5、Ｈ−４）、4.30（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ）、3.40
（1H、dd、Ｊ＝９、2.5、Ｈ−３）、1.50（3H、ｄ、
Ｊ＝6.1、Ｈ−2′）；ir（CHCl₃）ν_nax：3400（Ｎ−
Ｈ）、1765（Ｃ＝Ｏ）、1715cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 Ｔ ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカル
ボニル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２
−アゼチジノン（４異性体）の製造 「異性体 Ｃ」 ａ TFA（５ml）、水（５ml）、ジクロロメタン
（20ml）及びメタノール（30ml）の混合物中１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−パ
ラニトロベンジルオキシカルボニル−1′−エチ
ル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノンの
「異性体Ｃ」（1.3ｇ）の溶液を２日間室温にお
いて撹拌した。この溶液で水で希釈し、水相を
ジクロロメタンで抽出した。有機相を合して重
炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮
すると油が残つた。エーテルから結晶化させて
純粋な標題の化合物（902mg）、mp78〜80℃を
得た；¹Hmr（CDCl₃）：8.25−6.75（19H、ｍ、
芳香族）、5.15（2H、ｓ、ベンジル）、5.05（1H、
ｍ、Ｈ−1′）、4.40（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ）、4.27
（1H、ｄ、Ｊ＝2.8、Ｈ−４）、3.37（1H、dd、
Ｊ＝5.3、2.8、Ｈ−３）及び1.37ppm（3H、ｄ、
Ｊ＝6.5、CH₃）；ir（CHCl₃）ν_nax：3390（Ｎ−
Ｈ）、1765及び1745（シヨルダー）（Ｃ＝Ｏ、及
び1525cm^-1（NO₂）。 ｂ １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボキシ
ル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチジノンの「異性体Ｃ」（9.11ｇ、13.3ミリ
モル）の冷（０℃）HMPT−H₂O（90ml−19
ml）溶液をアジ化ナトリウム（1.82ｇ、27.9ミ
リモル）で処理した。冷浴を除き、混合物を30
分間撹拌した。次に水（１リツトル）中に注
ぎ、エーテル（200ml×５）で抽出した。エー
テル画分を合し、水（200ml×５）、ブラインで
洗浄し、MgSO₄上乾燥した。別法として標題
の化合物は、水で希釈すると析出するので、
別し、エーテルから再結晶した；7.22ｇ、89
％、mp78〜80℃。 「異性体 Ｂ」 ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチジノンの「異性体Ｂ」を、「異性体Ｃ」につ
いて前述したとおり製造した；92％；mp155.5−
６℃（エーテル；¹Hmr（CDCl₃）δ：8.25−6.80
（19H、ｍ、芳香族）、5.20（2H、ｓ、ベンジル）、
4.95（1H、ｍ、Ｈ−1′）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝2.9、
Ｈ−４）、4.17（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ）、3.20（1H、dd、
Ｊ＝10.8、Ｊ＝2.9、Ｈ−３）及び1.40ppm（3H、
ｄ、Ｊ＝7.5、CH₃；ir（CHCl₃）ν_nax：3480、
3390（Ｎ−Ｈ）、1772、1750（Ｃ＝Ｏ）、及び1525cm
^-1（NO₂）、分析C₃₂H₂₈N₂O₆Sとして計算値：
C67.59、H4.96、N4.93、S5.64；実験値：
C67.48、H4.98、N4.92、S5.67。 「異性体 Ａ」 ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチノンの「異性体Ａ」を、「異性体Ｃ」につい
て前述したとおり製造した；mp205〜206℃。
¹Hmr（CDCl₃）δ：8.2−6.7（19H、ｍ、芳香族）、
5.22（2H、ABq、ベンジル）、5.57−4.85（1H、
ｍ、Ｈ−1′）、4.65（1H、Ｎ−Ｈ）、4.50（1H，ｄ，
Ｊ＝6.5，Ｈ−４），3.65（1H、dd、Ｊ＝6.5、12、
J_N-H＝１、Ｈ−３）及び1.52ppm（3H、ｄ、Ｊ＝
7.5）。 「異性体 Ｄ」 ３−（1′−パラニトロベンジルオキシカルボニ
ル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノンの「異性体Ｄ」を、「異性体Ｃ」につい
て前述したとおり製造した；¹Hmr（CDCl₃）δ：
8.15−6.70（19H、ｍ、芳香族）、5.23（2H、ABq、
ベンジル）5.20（1H、ｍ、Ｈ−1′）、4.75（1H、
NH）、4.52（1H、ｄ、Ｊ＝5.5、Ｈ−４）、3.42
（1H、Ｊ＝5.5、３、Ｈ−３及び1.5ppm（3H、ｄ、
Ｊ＝6.5、CH₃）。（Ｈ−３に対するＪ値はD₂O交
換後）。 Ｕ （1′R、3S、4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−
エタンスルホニロキシ−1′−エチル）−４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノン（異性体Ｂ）の
製造 10％H₂O−HMDA（50ml）中（1′R，3S，4R及
び1′S，3R，4S）１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（1′−メタンスルホニロキシ−1′−エチ
ル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（異
性体Ｂ）（4.95ｇ、8.5ミリモル）及びアジ化ナト
リウム（1.11ｇ、17.0ミリモル）の溶液を室温に
おいて30分間撹拌した。次にこの溶液を水（250
ml）で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液
をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）、蒸発させ
た。残留物を結晶化（エーテル−ペト・エーテ
ル）させて標題の化合物（3.33ｇ、83.8％）を得
た。mp130−31℃。¹Hmr（CDCl₃）δ：7.20−7.62
（15H、ｍ、芳香族）、4.97（1H、dq、Ｊ＝6.4、
6.1、Ｈ−1′）、4.56（1H、ｄ、Ｊ＝2.8、Ｈ−４）、
4.22（1H、ｍ、Ｎ−Ｈ）、3.27（1H、dd、Ｊ＝6.1、
2.8、Ｈ−３）、3.0（3H、ｓ、−CH₃）、1.63（3H、
ｄ、Ｊ＝6.4、Ｈ−2′）；ir（ヌジヨール）ν_nax：
3195（ｎ−Ｈ）、1768cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 Ｖ （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−
エタンスルホニロキシ−1′−エチル）−４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）の
製造 10％水性HMPA（25ml）中（1′S，3S，4R及び
1′R，3R，4S）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（1′−メタンスルホニロキシ−1′−エチル）
−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（異性体
Ｃ）（2.85ｇ；4.95ミリモル）の溶液を25℃にお
いて0.5h撹拌した。この溶液を水（250ml）で希
釈することにより、反応生成物を晶出させた。こ
の粗メシレートをジクロロメタンに再溶解し、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させ
た。エーテル中つぶして白色結晶mp155〜60℃と
して標題の化合物を得た；¹1.80ｇ；78.6％；
¹Hmr（CDCl₃）δ：7.43（15H、ｍ、芳香族）、
5.02（1H、dq、Ｊ＝6.9、4.9、Ｈ−1′）、4.55（1H、
ｓ、Ｎ−Ｈ）、4.95（1H、ｄ、Ｊ＝３、Ｈ−４）、
3.33（1H、dd、Ｊ＝4.9、３、Ｈ−３）、1.51（3H、
ｄ、Ｊ＝6.9、Ｈ−2′）；irν_nax：3395（Ｎ−Ｈ）、
1768cm^-1（Ｃ＝Ｏ）； 分析C₂₅H₂₅NO₄Sとして計算値：C64.22、H5.39、
N3.00；実験値：C63.93、H5.39、N3.24％。 Ｗ （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−
ｐ−ブロモベンゼンスルホニロキシ−1′−エチ
ル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（異性体Ｃ）の製造 10％H₂O−HMPA（40ml）中（1′S，3S，4R及
び1′R，3R，4S）３−（1′−ｐ−ブロモベンゼン
スルホニロキシ−1′−エチル）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノン（異性体Ｃ）（1.42ｇ、２ミリモル）及
び安息香酸ナトリウム（0.865ｇ、６ミリモル）
の溶液を室温において1h撹拌した。次にこの溶
液をH₂O（100ml）で希釈し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発させた。粗結晶性の標題の化
合物を少容のエーテル中でつぶし、過により集
めた。（0.92ｇ、77％）mp125〜26℃。¹Hmr
（CDCl₃）δ：7.80（4H、ｓ、ベンゼンスルホニ
ル）、7.30−7.65（15H、ｍ、芳香族）、5.13（1H、
dq、Ｊ＝6.5、4.0、Ｈ−1′）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝
2.9、Ｈ−４）、4.40（1H、ｓ、Ｎ−Ｈ）、3.40
（1H、dd、Ｊ＝4.0、2.9、Ｈ−３）、1.50（3H、
ｄ、Ｊ＝6.5、Ｈ−2′）；ir（CHCl₃）ν_nax：3400cm
^-1（Ｎ−Ｈ）、1770cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 Ｘ （1′R，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−
（1′ヒドロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（異性体Ｂ）の製造 HMPA（５ml）中（1′R，3S，4R及び1′R，
3R，4S）３−（1′−ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ロキシ−1′−エチル）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（異性体Ｃ）の温溶液をH₂O1mlに滴加した。反
応混合物を90℃に20h保ち、次にエーテルで希釈
し、ブラインで４回洗浄した。この有機溶液を乾
燥し（MgSO₄）、蒸発させ、この粗標題化合物を
カラムクロマトグラフイー（シリガゲル、15％
CH₃CN−CH₂Cl₂）によつて精製した。白色固体
（122mg、44.5％）mp187〜189℃が得られ、この
ものは、他の方法により製造した標題の化合物の
試料と同一であることが見出された。 Ｙ ３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−ト
リチル−２−アゼチジノンの製造 両異性体（1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３
−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）及び
（1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−ヒド
ロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−
アゼチジノン（異性体Ｂ）を同じ方法で製造し
た。例えば、10％H₂O−DMF（40ml）中（1′S，
3S，4R及び1′R，3R，4S）１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチ
ル）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（異
性体Ｃ）（1.0ｇ、２ミリモル）及び安息香酸ナト
リウム（0.865ｇ、６ミリモル）の溶液を室温に
おいて18h撹拌した。次に反応混合物をH₂Oで希
釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液をブライ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させた。粗
製の標題の化合物を冷エーテルから結晶化させた
（0.47ｇ、61％、mp134〜35℃）。¹Hmr（CDCl₃）
δ：7.12−7.56（15H、ｍ、芳香族）、4.48（1H、
ｓ、Ｎ−Ｈ）、4.28（1H、ｄ、Ｊ＝2.8、Ｈ−４）、
2.94（1H、dq、Ｊ＝6.5、6.2、Ｈ−1′）、3.06（1H、
dd、Ｊ＝6.2、2.8、Ｈ−３）、2.18（1H、ｓ、−
OH）、1.30（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、Ｈ−2′）；ir
（CHCl₃）ν_nax：3400（ｎ−Ｈ）、1760cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）。 同様にして（1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（1′−ヒ
ドロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２
−アゼチジノン（異性体Ｂ）mp190〜92℃。
¹Hmr（CDCl₃）δ：7.10−7.55（15H、ｍ、芳香
族）、4.45（1H、ｄ、Ｊ＝2.5、Ｈ−４）、4.28
（1H、ｓ、NH）、4.10（1H、dq、Ｊ＝6.4、5.3、
Ｈ−1′）、3.08（1H、dd、Ｊ＝5.3、2.5、Ｈ−３）、
1.50（1H、ｓ、−OH）、1.30（3H、ｄ、Ｊ＝6.4、
Ｈ−2′）；ir（CHCl₃）ν_nax：3400（Ｎ−Ｈ）、1760
cm^-1（Ｃ＝Ｏ） Ｚ （1′S，3R，4R及び1′R，3S，4S）３−（１
−メトキシメチル−1′−エチル）−１−（パラニ
トロベンジル2″−ヒドロキシ−2″−アセテ−
ト）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（異性体Ａ）の製造 ３−（1′−メトキシメチル−1′−エチル）−４−
トリチルチオ−２−アゼチジノンの異性体Ａ（7.5
ｇ、17.3ミリモル）、グリオキシル酸パラニトロ
ベンジル水和物（4.7ｇ、20.8ミリモル）及びト
ルエン（300ml）の混合物を、３Å分子ふるいを
充填したデイーン及びスターク装置中1hr還流加
熱した。この溶液を氷中冷却し、トリエチルアミ
ン（0.24ml、1.7ミリモル）を滴加した。この混
合物を1h撹拌し、希塩酸、重炭酸ナトリウム及
びブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮してフオ
ームとして標題の化合物（10.5ｇ、94％）を得
た。¹Hmr（CDCl₃）δ：8.25−6.84（19H、ｍ、芳
香族）、5.24（2H、ｓ、ベンジル）、4.67−4.83
（3H、ｍ、Ｏ−CH₂及びＨ−４）、4.34−4.55
（1H、ｍ、Ｈ−2″）、4.02（1H、ｍ、Ｈ−1′）、3.54
（1H、ｍ、Ｈ−３）、3.40（3H、ｓ、Ｏ−CH₃）、
1.38（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、CH₃）；ir（KBr）ν_nax：
3360（OH）、1770（β−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1735
（エステルのＣ＝Ｏ）及び1605cm^-1（芳香族）。 AA （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−
（1′メトキシメトキシ−1′−エチル）−１−パラ
ニトロベンジル2″−ヒドロキシ−2″−アセテー
ト）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（異性体Ｃ）の製造 水和グリオキシル酸パラニトロベンジル（1.73
ｇ、7.11ミリモル）の溶液を、３Å分子ふるいを
充填したデイーン・スターク凝縮器を使用してト
ルエン（90ml）中2h還流した。沸騰する溶液に
（1′S、3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−メト
キシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチジノン（3.0ｇ、6.93ミリモル）を添加し、
混合物を2h更に還流した。この混合物を室温に
冷却し、トリエチルアミンン（70mg、97ml、0.69
ミリモル）を添加し、2h撹拌した。反応混合物
をエーテルで希釈し、１％水性HCl、水、１％水
性NaHCO₃、水及びブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO₄）しそして濃縮して標題の化合物（4.60
ｇ、100％）を得た；ir（CHCl₃）ν_nax：3530−
3100（Ｏ−Ｈ）、1765、1750（Ｃ＝Ｏ）及び1525cm
^-1（NO₂）；¹Hmr（CDCl₃）δ：8.22、8.18（2H、
2d、Ｊ＝８、Hm芳香族）、7.67−7.0（17H、ｍ、
Ｈ−芳香族）、5.3（2H、bs、CH₂−PNB）、5.30
−5.02（ｍ、Ｈ−2″）、4.89−4.52（ｍ、Ｈ−1′及び
Ｏ−Ｈ）、4.63、4.59（1H、2d、Ｊ＝２、Ｈ−４）、
4.33、4.30（2H、2ABqの２中心、Ｊ＝７、Ｊ＝
７、Ｏ−CH₂−Ｏ）、4.1−3.67（1H、ｍ、Ｈ−
1′）、3.2（1H、Ｈ−３）、3.1、3.6（3H、2s、CH₃
−Ｏ）、及び1.15ppm（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、CH₃）。 BB （1′R，3R，4R及び1S，3R，4S）３−
（1′−アセトキシ−1′−エチル）−１−（パラニ
トロベンジル−2″−ヒドロキシ−2″−アセテー
ト）４−トリチルチオ−２−アゼチジノンの製
造 「異性体 Ｂ」 水和グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル（エー
テルでつぶす）（1.82ｇ、30モル）の溶液を、３
Å分子ふるいを充填したデイーン、スターク凝縮
器を通してベンゼン中2h還流した。これにアゼ
チジノン（1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−
（1′−アセトキシ−1′−エチル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（10.88ｇ、25.2ミリモル）
を添加し、混合物を更に1h還流した。この溶液
を室温で冷却し、トリエチルアミン（0.35ml、
2.5ミリモル）を添加した。次に2h撹拌した；反
応の進行は、tlcにより追跡した。^*溶媒を蒸発さ
せると定量的収量で白色フオームが得られた
（100％、エピマーの混合物）。^*別法として溶液を
酸及び塩基洗浄することができる。ir（CH₃Cl₂）
ν_nax：3520（OH）、1775、1745cm^-1（Ｃ＝Ｏ）；
¹Hmr（CDCl₃）δ：8.2、8.18（2H、2d、Ｊ＝８、
Ho芳香族）、7.80−6.90（17H、ｍ、Ｈ−芳香族）、
5.28、5.17（2H、24、CH₂−PNB、4.89（0.67H、
ｄ、Ｊ＝7.2、CHO）、4.80（ｍの中心、Ｈ−1′）、
4.38（0.33H、2d、Ｊ＝8.8、CHO）、4.22（D.33H、
ｄ、J4−３＝2.5、Ｈ−４）、4.09（0.67H、ｄ、J4
−３＝2.1、Ｈ−４）、3.65D.67H、dd、J3−1′＝
5.8、J3−４＝2.1、Ｈ−３）、3.47（0.33H、dd、
J3−1′＝5.5、J3−４＝2.5、Ｈ−３）、3.33
（0.33H、ｄ、Ｊ＝8.8、OH）、3.23（0.67H、ｄ、
Ｊ＝7.5、OH）、1.38、1.86（3H、2s、CH₃CD）、
1.10、1.06（3H、2d、Ｊ＝5.8、6.3、CH₃） CC ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカル
ボニル−1′−エチル）−１−（パラニトロベンジ
ル−2″−ヒドロキシ−2″−アセテート）４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノン（４異性体）の
製造 「異性体 Ｃ」 ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチジノンの「異性体Ｃ」（1.70ｇ、0.3ミリモ
ル）、グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル水和物
（815mg、3.6ミリモル）及びトルエン（50ml）の
混合物を、３Å分子ふるいを充填したデイーン及
びスタークの装置中７日間加熱還流した。冷却し
た溶液を希塩酸、重炭酸ナトリウム及びブライン
で洗浄し、乾燥しそして濃縮して炭素−2″におけ
るエピマー混合物として標題の化合物（2.1ｇ）
を得た。精製は、シリカゲル上クロマトグラフイ
ーによつて行なつた。別法として標題の化合物
は、触媒量のトリエチルアミンを使用することに
よつて製造することができた。2″における低極性
側エピマー：¹Hmr（CDCl₃）δ：8.25−6.80
（23H、ｍ、芳香族）、5.30及び3.12（4H、2s、ベ
ンジル）、4.65（1H、ｄ、Ｊ＝９、Ｈ−2″）、4.45
（1H、ｄ、Ｊ＝2.5、Ｈ−４）、4.45−4.10（1H、
ｍ、Ｈ−1′）、3.50（1H、ｄ、Ｊ＝９、2″−OH）、
3.28（1H、dd、Ｊ＝2.5、Ｈ−３）及び1.23ppm
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、CH₃）；ir（CHCl₃）ν_nax：
3530to3200（Ｄ−Ｈ）、1765、1750（Ｃ＝Ｏ）及び
1525cm^-1（NO₂）Ｃ−2″における高極性側異性
体：¹Hmr（CHCl₃）δ：8.25−6.85（23H、ｍ、芳
香族）、5.25及び5.08（4H、2s、ベンジル）、5.05、
（1H、ｄ、Ｊ＝７、Ｈ−2″）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝
2.5、Ｈ−４）、4.40−4.05（1H、ｍ、Ｈ−1′）、
3.42（1H、Ｊ＝７、2″−OH）、3.33（1H、dd、Ｊ
＝2.5、2.5、Ｈ−３）、1.23（3H、ｄ、Ｊ＝
6.5CH₃）；ir（CHCl₃）ν_nax：3520to3200（Ｏ−
Ｈ）、1755（Ｃ＝Ｏ）及び1525cm^-1（NO₂）。 「異性体 Ｂ」 水和グリオキシル酸パラニトロベンジル（1.74
ｇ、7.66ミリモル）と（1′R，3S，4R及び1′S，
3R，4S）３−（1′−パラニトロベンジルジオキシ
カルボニル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノン（3.63ｇ、6.38ミリモル）の混
合物を、トルエン（70ml）中３Å分子ふるいを充
填したデイーン・マターク凝縮器上3h還流した。
この溶液を室温まで冷却し、トリエチルアミン
（64.5mg、89ml、0.639ミリモル）を添加した。次
に4h撹拌し、エーテルで希釈し、２％水性HCl、
水、２％水性NaHCO₃、水及びブラインで洗浄
した。乾燥し、濃縮して純粋な標題の化合物
（5.02ｇ、100％）を得た。この２エピマーの分離
を調製シリカゲルプレート上実施した。2″におけ
る低極性側エピマー：ir（CHCl₃）ν_nax：3500（Ｏ
−Ｈ）、1772、1750（Ｃ＝Ｏ）1525cm^-1（NO₂）；
¹Hmr（CDCl₃）δ：8.30−8.0及び7.65−6.80、
（23H、ｍ、芳香族）、5.27及び5.13（4H、2s、ベ
ンジル）、4.71（1H、ｍ、Ｊ＝6.5、6.5、Ｈ−1′）、
4.28（1H、ｄ、Ｊ＝2.2、Ｈ−４）、4.23（1H、ｄ、
Ｊ＝8.7、Ｈ−2″）、3.50（1H、dd、Ｊ＝2.2、6.5、
Ｈ−３）、3.28（1H、ｄ、Ｊ＝8.7、Ｏ−Ｈ）及び
1.18ppm（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、CH₃）。高極性側エ
ピマー：ir（CHCl₃）ν_nax：3480（Ｏ−Ｈ）1772、
1750（Ｃ＝Ｏ）及び1525cm^-1（NO₂）；¹Hmr
（CDCl₃）δ：8.35−6.90（23H、ｍ、芳香族）、
5.15（4H、ベンジル）、4.72（1H、ｄ、Ｊ＝7.5、
Ｈ−2″O）、4.90−4.50（1H、ｍ、Ｊ＝6.5、6.5、
Ｈ−1′）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝２、Ｈ−４）、3.68
（1H、dd、Ｊ＝２、6.5、Ｈ−３）、3.28（1H、ｄ、
Ｊ＝6.5、Ｏ−Ｈ）及び1.15ppm（3H、ｄ、Ｊ＝
6.5、CH₃）。 「異性体 Ａ」 ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル）４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノンの「異性体Ａ」は、同様に３−（1′−パ
ラニトロベンジルジオキシカルボニル−1′−エチ
ル）−１−（パラニトロベンジル2″−ヒドロキシ−
2″−アセテート）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノンの「異性体Ａ」の混合物を生じた。
¹Hmr（CDCl₃）δ：8.3−6.7（23H、ｍ、芳香族）、
5.17（2H、ベンジル）、5.0（1H、ｍ、Ｈ−1′）、4.9
及び4.8（1H、2d、Ｊ＝６、Ｈ−４、２エピマ
ー）、4.32及び3.96（1H、2s、Ｈ−2″、２エピマ
ー）、3.68（1H、dd、Ｊ＝６、６、Ｈ−３）及び
1.47ppm（3H、2d、Ｊ＝6.5、CH₃、２エピマー）。 「異性体 Ｄ」 ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル）−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチジノンの「異性体Ｄ」は、同様に３−（1′−
パラニトロベンジルジオキシカルボニル−1′−エ
チル）−１−（パラニトロベンジル2″−ヒドロキシ
−2″−アセテート）−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチジノンの「異性体Ｄ」の混合物を生じた。
¹Hmr（CDCl₃）δ：8.30−6.60（23H、ｍ、芳香
族）、5.20（4H、ｍ、ベンジル）、4.83（1H、2d、
Ｊ＝５、Ｈ＝４）、5.50（2H、ｍ、Ｈ−1′及びＨ−
2″）、3.48（1H、ｍ、Ｈ−３）、3.15（1H、ｍ、Ｏ
−Ｈ）、1.37及び1.30ppm（3H、2d、CH₃）。 DD （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−
（1′−メタンスルホニロキシ−1′−エチル）−１
−（パラニトロベンジル2″−ヒドロキシ−2″−
アセテート）−４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン（異性体Ｃ）（C₂″におけるエピマー）の
製造 ベンゼン（350ml）中グリオキシル酸パラニト
ロベンジル水和物（9.72ｇ；42.6ミリモル）の溶
液を2h還流し、デイーンスタークトラツプ中水
を共沸混合物として除去した。この溶液に（1′S，
3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−メタンスル
ホニロキシ−1′−エチル）−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノン（16.62ｇ、35.5ミリモル）を
添加し、還流を更に0.5h保つた。次に反応混合物
を室温に冷却し、トリエチルアミン（0.5ml；3.5
ミリモル）で処理し、3h撹拌して反応を完了さ
せた。溶媒を蒸発させると白色のフオームが残
り、これをそのまま次の工程に使用した。¹Hmr
（CDCl₃）δ：8.12（2H、ｄ、Ｊ＝９、Hm芳香
族）、7.28（17H、ｄの部分、Ho芳香族、トリチ
ル）、5.28（2H、ｓ−CH₂−PNB）、4.88（0.5H、
ｓ、Ｈ−1″）、4.62（1.5H、ｍ、Ｈ−2″及びＨ−
４）、4.00（2H、ｍ、Ｈ−1′、−OH）、3.15（1H、
ｍ、Ｈ−３）、2.73（3H、ｓ、メシレート及び
1.30ppm（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｈ−2′）；irν_nax：
3520（Ｏ−Ｈ）、1775（Ｃ＝Ｏ）及び1765cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）。 EE （1′S，3R，4R及び1′R，3S，4S）３−（１
−メトキシメチル−1′−エチル）−１−（パラニ
トロベンジル2″−クロロ−2″−アセテート）−
４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（異性体
Ａ）の製造 −15℃に冷却したTHF（350ml）中３−（1′−メ
トキシメチル−1′−エチル）−１−（パラニトロベ
ンジル−2″−ヒドロキシ−2″−アセテート）−４
−トリチルチオ−２−アゼチジノンの異性体Ａ
（７ｇ、10.9ミリモル）の溶液にピリジン（1.1
ml、14.2ミリモル）を滴加した。直後に塩化チオ
ニル（1.0ml、14.0ミリモル）を滴加し、この混
合物を−15℃において0.5h撹拌した。沈殿を過
によつて除去し、ベンゼンで洗浄した。液を合
して濃縮し、残留物を新しいベンゼンに溶解し、
この溶液を活性炭で処理し、過し、濃縮すると
標題の化合物が油として残つた（6.5ｇ、90％）、
¹Hmr（CDCl₃）δ：6.65−8.35（19H、ｍ、芳香
族）、5.24（2H、ｓ、ベンジル）、3.43（3H、ｓ、
OCH₃）及び1.42ppm（3H、ｄ、Ｊ＝６、CH₃）。 FF （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−
（1′−エトキシメチロキシ−1′−エチル）−１−
（パラニトロベンジル2″−クロロ−2″−アセテ
ート）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（異性体Ｃ）の製造 （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−メ
トキシメチロキシ−1′−エチル）−１−パラニト
ロベンジル2″−ヒドロキシ−2″−アセテート）−
４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（4.25ｇ、
6.62ミリモル）の冷（氷−MeOH）THF（60ml、
LAH上蒸留）溶液をピリジン（0.696ml、8.61ミ
リモル）及び塩化チオニル（0.530ml、8.61ミリ
モル）で１滴づつ処理した。この混合物を30分間
−15℃において撹拌した。沈殿を過によつて集
め、ベンゼンで洗浄した。このTHF−ベンゼン
溶液を濃縮し、残留物を再びベンゼンに溶解し
た。得られた溶液を炭で処理した。セライトパツ
ド上炭を除き、次にベンゼンを蒸発させて標題の
化合物（4.86ｇ、100％）を得た；ir（CDCl₃）
ν_nax：1770（Ｃ＝Ｏ）及び1525cm^-1（NO₂）；¹Hmr
（CDCl₃）δ：8.15、8.12（2H、2d、Ｈ−芳香族）、
7.70−7.00（17H、ｍ、Ｈ−芳香族）、5.62、5.02
（1H、2s、Ｈ−2″）、5.27（2H、ｓ、CH₂−
PNB）、4.7（1H、ｄ、Ｈ−４）、4.7−3.7（ｍ、Ｏ
−CH₂−Ｏ、Ｈ−1′）、3.5−2.8（ｍ、Ｈ−３）、
3.12、3.08（3H、2s、Ｏ−CH₃）、及び1.30−
0.96ppm（3H、ｍ、CH₃）。 GG （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−
（1′アセトキシ−1′−エチル）−１−（パラニト
ロベンジル2″−クロロ−2″−アセテート）４−
トリチルチオ−２−アゼチジノンの製造 「異性体 Ｂ」 （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−ア
セトキシ−1′−エチル）−１−（パラニトロベンジ
ル−2″−ヒドロキシ−2″−アセテート）−４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノン（Ｎ−H10.88ｇ
から）のTHF（LAH上蒸留）溶液を−15℃（氷
−メタノール浴）において窒素気流中ピリジン
（2.19ｇ、2.24ml，27.7ミリモル）及び塩化チオニ
ル（3.3ｇ、2.02ml、27.7ミリモル）で処理した。
この混合物を20分間−15℃において撹拌した。塩
を別し、ベンゼンで洗浄した。溶媒（THF＋
ベンゼン）蒸発によつて残留物を得、これをベン
ゼン（温）に取り、炭で処理した。この懸濁液を
セライトパツドを通して過し、溶媒を蒸発させ
るとフオームが残つた；ir（CH₂Cl₂）ν_nax：1780、
1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹Hmr（CDCl₃）δ：8.17、8.21
（2H、2d、Ｊ＝８、Ho芳香族）、7.76−6.88
（17H、ｍ、Ｈ−芳香族）、5.31、5.16、5.12、4.73
（3H、4s、CH₂−PNB、CHCl）、5.12−4.55
（1H、ｍ、Ｈ−1′）、4.35−4.25（1H、ｍ、Ｈ−
４）、3.80−3.45（1H、ｍ、Ｈ−３）、1.90（3H、
ｓ、CH₃CO）、1.12、1.07（3H、Ｊ＝6.5、CH₃）。 HH ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカ
ルボニル−1′−エチル）−１−（パラニトロベン
ジル2″−クロロ−2″−アセテート）−４−トリ
チルチオ−２−アゼチジノン（C2″におけるエ
ピマーの混合物 「異性体 Ｃ」 −15℃に冷却したTHF（15ml）中３−（1′−パ
ラニトロベンジルジオキシカルボニル−1′−エチ
ル）−１−（パラニトロベンジル2″−ヒドロキシ−
2″−アセテート）−３−トリチルチオ−２−アゼ
チジノンの「異性体Ｃ」（470mg、0.6ミリモル；
Ｃ−2″におけるエピマーの混合物）の溶液にピリ
ジン（58mg、0.73ミリモル）を滴加した。直後に
塩化チオニル（86.5mg、0.73ミリモル）を滴加
し、混合物を−15℃において0.5h撹拌した。液
を合して濃縮し、残留物を新しいベンゼンに溶解
し、溶液を活性炭で処理し、過しそして濃縮す
ると標題の化合物が油として残つた。530mg；100
％¹Hmr（CDCl₃）δ：8.7−6.8（23H、ｍ、芳香
族）、5.53（1H、ｓ、Ｈ−2″）、5.30及び5.17（4H、
2s、ベンジル）、4.52（1H、ｄ、Ｊ＝２、Ｈ−
４）、4.20−3.70（1H、ｍ、Ｈ−1′）、3.31（1H、
dd、Ｈ−３）、1.27及び1.21ppm（3H、2d、Ｊ＝
6.5）；ir（CHCl₃）ν_nax：1780、1750（Ｃ＝Ｏ）及
び1525cm^-1（NO₂）。 「異性体 Ｂ」 ３−（１−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル）−１−（パラニトロベンジル
2″−クロロ−2″−アセテート）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノンの「異性体Ｂ」（Ｃ−2″エ
ピマーの混合物）は、「異性体Ｃ」について前述
したとおり定量的収量で製造された。¹Hmr
（CDCl₃）δ：8.25−6.90（23H、ｍ、芳香族）、
5.40−5.0（4H、ｍ、ベンジル）、5.40−4.4（1H、
ｍ、Ｈ−1′）、4.82及び4.57（1H、2s、Ｈ−2″）、
4.36及び4.31（1H、2d、Ｊ＝2.5、Ｈ−４）、3.63
（1H、ｍ、Ｊ＝2.5、Ｊ＝6.5、Ｈ−３）、1.25及び
1.18ppm（3H、2d、Ｊ＝6.5、CH₃）；ir（CHCl₃）_na
ｘ：1780、1750（Ｃ＝Ｏ）、及び1525cm^-1（NO₂）。 「異性体 Ａ」 ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル）−1′−（パラニトロベンジル
2″−クロロ−2″−アセテート）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノンの「異性体Ａ」（Ｃ−2″エ
ピマーの混合物）。¹Hmr（CDCl₃）δ：8.30−6.80
（23H、ｍ、芳香族）、5.45−4.80（1H、ｍ、Ｈ−
1′）、5.18及び5.21（4H、2s、ベンジル）、4.87
（1H、2d、Ｈ−４）、4.22及び3.87（1H、2s、Ｈ−
2″）、4.05−3.40（1H、ｍ、Ｈ−３）、1.57及び
1.50ppm（3H、2d、CH₃）。 「異性体 Ｄ」 ３−（1″−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル−1′−（パラニトロベンジル2″−
クロロ−2″−アセテート）−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノンの「異性体Ｄ」（Ｃ−2″エピマ
ーの混合物）。¹Hmr（CDCl₃）δ：8.30−6.70
（23H、ｍ、芳香族）、5.32−5.10（4H、ｍ、ベン
ジル）、5.48及び5.30（1H、2s、Ｈ−2″）、4.82
（1H，ｄ，Ｊ＝５，Ｈ−４），5.30−5.20（1H，
ｍ，Ｈ−1′），3.15（1H，ｍ，Ｈ−３），1.40及び
1.30ppm（3H，2d，Ｊ＝6.5，CH₃）；irCHCl₃）
ν_nax：1780，1750（Ｃ＝Ｏ）及び1525cm^-1（NO₂） II （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−
メタンスルホニロキシ−1′−エチル）−１−（パ
ラニトロベンジル2″−クロロ−2″−アセテート
（−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン（異
性体Ｃ）（C₂″におけるエピマー）の製造。 乾燥テトラヒドロフラン（350ml）中（1′S，
3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−メタンスル
ホニロキシ−1′−エチル）−１−（パラニトロベン
ジル2″−ヒドロキシ−2″−アセテート）−４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノン（24.0ｇ、35.5ミ
リモル）の冷溶液（５℃）にピリジン（3.65ｇ、
46.2ミリモル）及び塩化チオニル（5.5ｇ、46.2ミ
リモル）を滴加した。45分間攬拌後、エーテル
（100ml）を添加して塩酸塩を沈殿させ、これを
別した。液を蒸発させ、残留物をベンゼン
（200ml）に再溶解し、炭で処理した。溶媒を蒸発
させると白色に近いフオームが残り、これをその
まま次の工程に使用した。¹Hmr（CDCl₃）δ：
8.19（2H，ｄ，Ｊ＝９、Hm芳香族）、7.72（17H、
ｍ、ｄの部分、Ho芳香族、トリチル）、5.57及び
5.12（1H，ｓ，Ｈ−2″），5.28（2H，ｓ，−
CH₂PNB），4.73（1H，2d，Ｈ−４），3.21（1H，
2dq，Ｈ−３），2.78（3H，2s、メシレート及び
1.21ppm（3H，2d，Ｈ−6H₂；Ｈ−2′）；irν_nax
1779cm^-1（Ｃ＝Ｏ） JJ （1′S，3R，4R及び1′R，3S，4S）３−（1′−
メトキシメトキシ−1′−エチル）−１−（パラニ
トロベンジル2″−トリフエニルホスホラニリデ
ン−2″−アセテート）−４−トリチルチオ−２
−アゼチジノン（異性体Ａ）の製造 ３−（1′−メトキシメトキシ−1′−エチル）−１
−（パラニトロベンジル−2″−クロロ−2″−アセ
テート）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
の異性体Ａ（6.6ｇ、10ミリモル）、トリフエニル
ホスフイン（3.3ｇ、12.5ミリモル）、2.6−ルチジ
ン（1.3ml、11ミリモル）及びジオキサン（140
ml）の混合物を２日間加熱還流した。この溶液を
エーテルで希釈し、希酸（５％HC1）、水、希重
炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上クロマト
グラフイー、ベンゼン中10％エーテルによる溶離
によつて精製した。適当な画分を濃縮するとフオ
ーム（1.4ｇ、13.7％）として標題の化合物が残
つた。ir（KBr）ν_nax：1750（Ｃ＝Ｏ）及び1660〜
1650cm^-1（Ｃ＝Ｃ、芳香族）。 KK （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−
（1′−メトキシメチロキシ−1′−エチル）−１−
（パラニトロベンジル2″−トリフエニルホスホ
ラニリデン−2″−アセテート）−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）の製造 （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−メ
トキシメチロキシ−1′−エチル）−１−（パラニト
ロベンジル−2″−クロロ−2″−アセテート）−４
−トリチルチオ−２−アゼチジノン（4.86ｇ、
6.62ミリモル）、トリフエニルホスフイン（2.60
ｇ、9.93ミリモル）及び2.6−ルチジン（770mg、
0.837ml、7.20ミリモル）のジオキサン（100ml、
LAH上蒸留）溶液を4h加熱還流し、熱浴（100
℃）16h保つた。この混合物をエーテルで希釈
し、１％水性HCl、水、10％水性NaHCO₃、水
及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇSO₄）この溶
液を濃縮し、残留物をシリカゲル（65ｇ）カラム
（５％、10％及び20％エーテル−ベンゼン）を通
して過して標題の化合物（2.8ｇ、48％）を得
た。ir（CHCl₃）ν_nax：1795（Ｃ＝Ｏ）、1620及び
1605（ホスホラン）及び1515cm^-1（NO₂）。 LL （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−
（1′−アセトキシ−1′−エチル）−１−（パラニ
トロベンジル−2″−トリフエニルホスホラニリ
デン−2″アセテート）−４−トリチルチオ−２
−アゼチジノン異性体Ｂ） 粗（1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−
アセトキシ−1′−エチル）−１−（パラニトロベン
ジル2″−クロロ−2″−アセテート）−４−トリチ
ルチオ−２−アゼチジノンのジオキサン（100ml、
LAH上新たに蒸留）溶液を2.6−ルチジン（2.97
ｇ、3.23ml、27.72ミリモル）及びトリフエニル
ホスフイン（9.91ｇ、37.8ミリモル）で処理し
た。この混合物を18h還流（油浴130゜）した。溶
媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに再溶解し
た。得られた溶液を希HCI、水、希水性
NaHCO₃，H₂O及びブラインで順次洗浄した。
乾溶媒を蒸発させると固体として標題の化合物が
残り、これをエーテルでつぶし、過により集め
た（14.6ｇ、65.9％）；ir（CH₂Cl₂）ν_nax：1750（Ｃ
＝Ｏ）及び1620、1610cm^-1（ホスホラン）。 MM ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカ
ルボニル−1′−エチル）−１−（パラニトロベン
ジル−2″−トリフエニルホスホラニリデン−
2″−アセテート−４−トリチオ−２−アゼチジ
ノン。 異性体 Ｂ （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−パ
ラニトロベンジル−ジオキシカルボニル−1′−エ
チル）−１−（パラニトロベンジル−2″−クロロ−
2″−アセテート）４−トリチルチオアゼチジノン
（異性体Ｂ）（4.96ｇ、6.22ミリモル、Ｃ−2″にお
けるエピマーの混合物）、トリフエニルホスフイ
ン（2.47ｇ、9.42ミリモル）及び２，６−ルチジ
ン（740mg、0.80ml、6.91ミリモル）の混合物を
ジオキサン（LAH上新たに蒸留）中30h還流し
た。この溶液をエーテルで希釈し、５％水性
HCl、水、10％水性NaHCO₃、水及びブライン
で洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を蒸発さ
せて残留物を得、これをシリカゲル（その重量の
10倍）カラム（10％エーテル−ベンゼン、エーテ
ル及び酢酸エチル）を通した。標題の化合物が結
晶性固体（3.1ｇ、49％）、mp189〜190゜（エーテ
ル）として得られた：ir（CHCl₃）ν_nax：1750（Ｃ
＝Ｏ）、1620、1605（ホスホラン）及び1522cm^-1
（NO₂）。 異性体 Ｃ ３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカルボ
ニル−1′−エチル）−１−（パラニトロベンジル−
2″−トリフエニルホスホラニリデン−2″−アセテ
ート）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノンの
異性体Ｃを異性体Ｂについて前述したとおり製造
したir（CHCl₃）ν_nax：1750（Ｃ＝Ｏ）、1610、1620
（ホスホラン）及び1520cm^-1（NO₂）；¹Hmr
（CDCl₃）δ：8.6＝6.7（Ｈ、芳香族）、5.22及び
4.95（ベンジル）、4.70（Ｈ−４）、2.6（Ｈ−３）、
1.19及び1.70ppm（CH₃）。 異性体 Ｄ ジオキサン（65ml；LAHから蒸留）中３−
（1′−Ｐ−ニトロベンジルジオキシ−1′−エチル）
−１−（ｐニトロベンジル2″−クロロ−2″−アセ
テート）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（4.598ｇ、4.45ミリモル；純度77％、Ｃ−2″にお
けるエピマーの混合物）、トリフエニルホスフイ
ン（1.425ｇ、5.44ミリモル；アルドリツチ）及
び２，６−ルチジン（0.63ml、580mg、5.40ミリ
モル；アナケミア）をゆるやかな還流下窒素気流
中41h加熱し、反応をtlc（ベンゼン：エーテル＝
３：１）によつて監視した。暗色の反応混合物を
冷却し、EtOAcで希釈し、0.1N HCl、水、２％
NaHCO₃そして次にブラインで順次洗浄した。
乾燥（Na₂SO₄）及び溶媒の蒸発によつて暗色の
油4.18ｇを得、これをカラムクロマトグラフイー
（SiO₂、88ｇ；溶離剤ベンゼン中10〜25％エーテ
ル）によつて精製し、帯黄色のフオームとして標
題の化合物1.108ｇ（1.08ミリモル、収量24.3％）
を得た：¹Hmr（CDCl₃）δ：1.08（ｄ、Ｊ＝６Hz、
1′−CH₃）：ir（ニート）ν_nax：1745cm^-1（ｓ、Ｃ
＝Ｏ）。 NN （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−
（1′−メタンスルホニロキシ−1′−エチル）−１
−（パラニトロベンジル2″−トリフエニルホス
ホラニリデン−2″−アセテート）−４−トリチ
ルチオ−２−アゼチジノン（異性体Ｃ）の製造 乾燥ジオキサン（350ml）中（1′S，3S，4R及
び1′R，3R，4S）３−（1′−メタンスルホニロキ
シ−1′−エチル）−１−（パラニトロベンジル2″−
クロロ−2″−アセテート）−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノン（24.7ｇ、35.5ミリモル）、ト
リフエニルホスフイン（11.2ｇ、42.7ミリモル）
及び２，６−ルチジン（4.2ｇ、39.1ミリモル）
の溶液を窒素気流中19h還流した。溶媒を蒸発さ
せ、粗生成物を酢酸エチルに再溶解し、希HCl、
NaHCO₃及びブラインで順次洗浄した。シリカ
ゲルカラム（8.5×12cm）上クロマトグラフイー
によつて精製を完了した。10％エーテル−ジクロ
ロメタン（1.5リツトル）、次にエーテル（1.5リ
ツトル）で溶離して精製ホスホランを得た；
12.36ｇ（40％）。¹Hmr（CDCl₃）δ：2.53及び
2.93ppm（3H、2s、メシレート）；irν_nax：1749及
び1620cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 OO （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−
（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−１−（パラニ
トロベンジル−２−トリフエニルホスホラニリ
デン−2″−アセテート）４−トリチルチオ−２
−アゼチジノン（異性体Ｂ）の製造。 メタノール（10ml）THF（60ml）中ホスホラン
（1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−アセ
トキシ−1′−エチル）−１−パラニトロベンジル
2″−トリフエニルホスホラニリデン−2″−アセテ
ート）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（4.43ｇ、5.00ミリモル）の溶液を室温において
１％水性NaOH（１当量、20mlのH₂Oの中200mg）
で処理した。反応の進行は、tlc＊により追跡し
た。この混合物をエーテル−酢酸エチルで希釈
し、HCl、H₂O、水性NaHCO₃、H₂O及びブラ
インで洗浄した。溶媒を蒸発させて残留物を得、
これをベンゼン−エーテルから結晶化させた
（3.7ｇ、87.7％、mp169.5〜170.5℃）。ir
（CH₂Cl₂）ν_nax：1745（Ｃ＝Ｏ）及び1620cm^-1（ホ
スホラン）。 ＊ 混合物を加熱すると反応速度が増大した。 PP （1′S，3R，4R及び1′R，3S，4S）銀３−
（1′−メトキシメチル−1′−エチル）−１−（パ
ラニトロベンジル2″−トリフエニルホスホラニ
リデン−2″−アセテート）−２−アゼチジノン
−４−チオレート（異性体Ａ）の製造 銀３−（1′−メトキシメチル−1′−エチル）−１
−（パラニトロベンジル−2″−トリフエニルホス
ホラニリデン−2″−アセテート）−３−トリチル
チオ−２−アゼチジノン（異性体Ａ）を、パラニ
トロベンジルジオキシカルボニル誘導体の異性体
について別に記載したとおり製造した。収量50
％。ir（ニート）ν_nax：1745cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 QQ 1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）銀２−
（1′−メトキシメチロキシ−1′−エチル）−１−
（パラニトロベンジル2″−トリフエニルホスホ
ラニリデン−2″−アセテート）−２−アゼチジ
ノン−４−チオレート（異性体Ｃ）の製造。 （1′S，3S，4R及び1′R，3R，4S）３−（1′−メ
トキシメチロキシ−1′−エチル）−１−（パラニト
ロベンジル2″−トリフエニルホスホラニリデン−
2″−アセテート）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノン（887mg、1.0ミリモル）を最初熱（40
℃）メタノール（30ml）に溶解し、ピリジン
（103mg、0.105ml、1.3ミリモル）で処理し、冷却
後、硝酸銀の0.15Mメタノール溶液（8.7ml、1.3
ミリモル）で処理した。この混合物を1h23℃に
おいて攬拌し、冷却（氷浴）し、20分間攬拌し
た。塩を過し、冷メタノール及びエーテルで順
次洗浄した（３回、671mg、87％）。ir（CHCl₃）
ν_nax：1745（Ｃ＝Ｏ）、1605（ホスホラン）及び
1250cm^-1（NO₂）。 RR 銀３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカ
ルボニル−1′−エチル）−１−（パラニトロベン
ジル2″−トリフエニルホスホラニリデン−2″−
アセテート）−２−アゼチジノン−４−チオレ
ートの製造。 「異性体 Ｂ」 （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）３−（1′−パ
ラニトロベンジルカルボニルジオキシ−1′−エチ
ル）−１−（パラニトロベンジル−2″−トリフエニ
ルホスホラニリデン−2″−アセテート）−４−ト
リチオ−２−アゼチジノン（1.02ｇ、１ミリモ
ル）を最初CH₂CH₂（３ml）に溶解し、熱（55℃）
MeOH（20ml）で希釈した。この熱溶液を最初ピ
リジン（120ml、117mg、1.48ミリモル）及び硝酸
銀（８ml、1.2ミリモル）の熱（55℃）0.15Mメ
タノール溶液で処理した。この混合物を室温にお
いて15分間、次に０℃において2h攬拌した。次
にロータリーエバポレーター（浴なし）上10％溶
液まで濃縮した。メルカプタイドを過し、冷
（−15℃）メタノールで２回そしてエーテルで３
回洗浄した。（917mg、100％）。ir（ヌジヨールム
ル）ν_nax：1745（Ｃ＝Ｏ）、1600（ホスホラン）及
び1517cm^-1（NO₂）。 「異性体 Ｃ」 銀３−（1′−パラニトロベンジルジオキシカル
ボニル−1′−エチル）−１−（パラニトロベンジル
2″−トリフエニルホスホラニリデン−2″−トリフ
エニルホスホラニリデン−２−アセテート）−２
−アゼチジノン−４−チオレート、「異性体Ｃ」
を、「異性体Ｂ」について前述したとおり製造し
た。 「異性体 Ｄ」 ３−（1′−ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオ
キシ−1′−エチル）−１−（ｐ−ニトロベンジル
2″−トリフエニルホスホラニリデン−2″−アセテ
ート）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（145mg、0.142ミリモル）を、最初CH₂Cl₂（５ml）
に溶解し、55゜〜60゜においてCH₂Cl₂を除去し、熱
MeOH（４ml）を添加することによつて製造し
た。上の溶液にMeOH中AgNO₃の熱溶液
（0.15M、1.14ml、0.17ミリモル、1.2当量）、続い
てピリジン（14μ、0.17ミリモル、1.2当量）を
添加した。銀メルカプタイドが直ちに沈殿しはじ
めた。この混合物を2h室温においてそして1h0゜に
おいて攬拌した。メルカプタイドを過によつて
集め、氷冷MeOH及びエーテルで洗浄し、帯褐
色固体として標題の化合物99mg（0.11ミリモル、
78％）を得た：ir（ヌジヨール）ν_nax：1750cm^-1
（ｓ、Ｃ＝Ｏ）。 SS （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）銀３−
（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−１−（パラニ
トロベンジル−2″−トリフエニルホスホラニリ
デン−2″−アセテート）−２−アゼチジノン−
４−チオレート（異性体Ｂ）の製造 MeOH（10ml）中（1′R，3S，4R及び1′S，3R，
4S）３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−１−
（パラニトロベンジル−2″−トリフエニルホスホ
ラニリデン−2″−アセテート）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン（１ｇ、1.19ミリモル）の
溶液＊をピリジン（124μ、121.3mg、1.53ミリ
モル）でそして10℃においてMeOH中硝酸銀の
0.15M溶液（15ml、2.25ミリモル−又は銀メルカ
プタイドの沈殿が生じなくなるまで）で処理し
た。この混合物を1h攬拌し、ロータリーエバポ
レーター（浴なし）上約10％の濃度まで濃縮し
た。溶媒を別した。ケーキを１回MeOHで、
３回エーテルで洗浄し、高真空下ポンプ吸引した
（954mg、100％）。ir（ヌジヨールムル）ν_nax：
3500〜3400（Ｏ−Ｈ）、1752（Ｃ＝Ｏ）1595（ホスホ
ラン）及び1525cm^-1（NO₂） ＊ 結晶性材料を最初CH₂Cl₂に溶解した。 実施例 １ （1′R，5R，6S及び1′S，5S，6R）６−（1′−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２−アミノエトキシメ
チル）ペネム−３−カルボン酸（異性体Ｂ） （1′R，3S，4R及び1′S，3R，4S）４−（２−
アジドエトキシ）アセチルチオ−３−（1′−ヒ
ドロキシエチル）−１−（ｐ−ニトロベンジル
2″−トリフエニルホスホラニリデン−2″−アセ
テート）−２−アゼチジノン（異性体Ｂ） THF（20ml）中（1′R，3S，4R及び1′S，3R，
4S）銀３−（1′−ヒドロキシエチル）−１−（ｐ−
ニトロベンジル2″−トリフエニルホスホニリデン
−2″−アセテート）−２−アゼチジノン−４−チ
オレート（異性体Ｂ）（820mg、1.16ミリモル）の
溶液に、攬拌下−15゜（MeOH−氷浴）において
N₂気流中トリエチルアミン（0.1648ml、4.66ミリ
モル、4.02当量）、クロロトリメチルシラン
（0.589ml、4.64ミリモル、4.00当量）及びイミダ
ゾール（81.2mg、1.12ミリモル）を順次添加し
た。この混合物を室温において18h（一夜）攬拌
し、次に−10〜15゜に冷却した。これにピリジン
（0.220ml、2.72ミリモル）、次にCH₂Cl₂（20ml）中
塩化アジドエトキシアセチル（372mg、2.27ミリ
モル、1.96当量）の溶液を添加した。室温におい
て2h攬拌した。沈殿を過して後、液を
EtOAcで希釈し、1NHCl、ブライン、飽和
NaHCO₃及びブラインで順次洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発させて油784mgを得た。湿つ
たCH₂Cl₂（３滴の水と共に20ml）に溶解したこの
油を室温において30分間トリクロロ酢酸（２滴）
で処理した。この混合物を飽和NaHCO₃そして
次にブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸
発させて粗製の油695mgを得た。この油をカラム
クロマトグラフイ−（SiO₂15ｇ、溶離剤EtOAc：
CH₂Cl₂＝１：１）によつて精製し、帯黄色の油
として標題の化合物538mg（0.739ミリモル、収量
63.7％）を得た：¹Hmr（CDCl₃）δ：1.22（1d、Ｊ
＝６Hz、CH₃−1′）、5.6（2d、Ｈ−４）及び7.3＝
8.4ppm（芳香族Hs）；ir（ニ−ト）ν_nax：3420
（OH）、2100（−N₃）、1750（Ｃ＝Ｏ）及び1690cm^-
１（チオエステル）；Rf0.20（CH₂Cl₂：EtOAc＝
1.：１） （1′R，5R，6S及び1′S，5S，6R）６−（1′ヒド
ロキシエチル）−２−（２−アジドエトキシメチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル（異性体Ｂ） トルエン（80ml）中（1′R，3S，4R及び1′S，
3R，4S）４−（２−アジドエトキシ）アセチルチ
オ−３−（1′−ヒドロキシエチル）−１−（ｐ−ニ
トロベンジル2″−トリフエニルホスホラニリデン
−２−アセテート）−２−アゼチジノン、（異性体
Ｂ）（490mg、0.673ミリモル）の溶液をゆるやか
な還流下3h加熱した。溶媒を真空蒸発させて油
状残留物を得、これをカラムクロマトグラフイー
（SiO₂、10ｇ；溶離剤CH₂Cl₂中５〜10％
EtOAc）、次いでCH₂Cl₂から結晶化することによ
つて精製して淡黄色結晶として標題の化合物202
mg（0.449ミリモル、収量66.8％）を得た：¹Hmr
（CDCl₃）δ：1.35（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₃−
1′）、2.18（1H、br、OH）、3.2−3.9（5H、ｍ、−
CH₂−及びＨ−６）、3.9−4.5（1H、ｍ、Ｈ−1′）、
4.45−4.72−4.75−5.02（2H、AB型、CH₂−２）、
5.02−5.25−5.35−5.57（2H、AB型、−CH₂Ar）、
5.62（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz、Ｈ−５）及び7.42−
7.65−8.13−8.28ppm（4H、A₂′、B₂′、芳香族
Hs）；ir（ヌジヨール）ν_nax：3460（−OH）、2110
（−N₃）、1765（β−ラクタム）及び1680cm^-1（エ
ステル）。分析用試料は、更に結晶化させること
によつて得られた：mp107−８℃（CH₂Cl₂−エ
ーテルuv（EtOH）λ_nax：264（ε12000）及び
323mμ（ε9200）；Rf962（CH₂Cl₂：EtOAc＝１：
１）；分析。C₁₈H₁₉N₅O₇Sとして計算値：
C48.10、H4.26、N15.88、S7.13；実験値：
C47.81、H4.18、N15.00、S7.16 （1′R，5R，6S及び1′S，5S，6R）６−1′−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２−アミノエトキシメ
チル）ペネム−３−カルボン酸（異性体Ｂ） THF（18ml）中（1′R，5R，6S及び1′S，5S，
6R）６−1′−ヒドロキシエチル）−２−（２−ア
ジドエトキシメチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル（異性体Ｂ）の溶液をエーテル
（19ml）、H₂O（18ml）及び10％Pd−Ｃ（180mg）と
混合した。室温において2.5h水素添加（H₂、
55psi）した。触媒を別して後水性液を
EtOAcで洗浄し、凍結乾燥して粗製帯黄色粉末
として標題の化合物84.4mg（0.293ミリモル、粗
収量73.2％）を得た：uv（H₂O）λ_nax：305.5
（ε4800）及び225mμ（ε3800）。粉末をhplc（ウオー
タースC₁₈ミクロ・ボンダパツク・レバース・フ
エース30cm×10mm；溶離剤H₂O中１％CH₃CN）
により精製して白色粉末として標題の化合物44.7
mg（0.155ミリモル、収量38.8％）を得た：¹Hmr
（D₂O）δ：1.34（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz、CH₃−
1′）、3.26（2H、ｍ、−CH₂N）、3.82（2H、ｍ、−
OCH₂CH₂−）、3.94（1H、dd、J₆−₁′＝6.2Hz、
J_6-5＝1.4Hz、Ｈ−６）、4.2−4.4（1H、ｍ、Ｈ−
1′）、4.52−4.70−4.84−5.02（2H、AB型、CH₂−
２）及び5.71ppm（1H、ｄ、Ｊ＝1.3Hz、Ｈ−
５）；ir（KBrデイスク）ν_nax：3420（OH）、3000
−2600（br、CO₂H）、1765（β−ラクタム）及び
1575cm^-1（−CO₂H）；uv（H₂O）λ_nax：306
（ε5300）及び258mμ（ε3600）。 参考例 １ ２−（２−アミノエトキシメチル）ペネム−３
−カルボン酸 （メルカプタイド中間体経由） ２−クロロエトキシ酢酸エチル クロロ酢酸エチル（24.5ｇ、0.200モル）、酸化
エチレン（8.80ｇ、0.300モル）及び臭化テトラ
エチルアンモニウム（0.40ｇ、1.9ミリモル；真
空乾燥）の混合物をボンベ中150〜160℃において
6h加熱した。冷却後、反応混合物を減圧蒸留し
てクロロ酢酸エチル、bp22〜24℃（0.5mmＨｇ）
6.66ｇ（54.4ミリモル、27.2％）及び２−クロロ
エチル酢酸エチル（無色の油として）8.39ｇ
（50.4ミリモル）；bp49〜53℃（0.1mmHg）を集め
た；¹Hmr（CDCl₃）δ：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₃）、3.5−4.0（4H、ｍ、A₂B₂、−
CH₂CH₂−Cl）、4.15（2H、ｓ、−COCH₂O−）、
4.25ppm（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−OCH₂CH₃）；ir
（ニート）ν_nax：1740cm^-1（Ｃ＝Ｏエステル）。D.
クラマン等、Jatus Liebig Ann.，710、59
（1967）の操作（報告：収量42％、bp55.5゜／0.35
mmHg）。 ２−アジドエトキシ酢酸エチル DMF（100ml）中２−クロロエトキシ酢酸エチ
ル（7.71ｇ、36.3ミリモル）とアジ化ナトリウム
（3.31ｇ、50.9ミリモル）の混合物を80〜90℃に
おいて3.5h加熱し、その時までにtlc（ヘキサン；
エーテル１：１）により反応は完了したことが示
された。冷却した混合物をH₂O（１リツトル）中
に注ぎ、エーテル（250ml×３）で抽出した。抽
出液をH₂O（X2）及びブライン（X1）で洗浄し、
乾燥（MgSO₄）しそして蒸発させて帯黄色油と
して２−アジドエトキシ酢酸エチル7.16ｇ（41.4
ミリモル、89.4％）を得た。¹Hmr（CDCl₃）δ：
1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−OCH₂CH₃）、3.3−4.0
（4H、ｍ、−OCH₂CH₂N₃）、4.13（2H、ｓ、−
COCH₂O−）、4.23ppm（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
OCH₂CH₃）；ir（ニート）ν_nax：2100（N₃）及び
1750cm^-1（Ｃ＝Ｏエステル）。 このものを更に精製することなく次の工程に使
用した。 ２−アジドエトキシ酢酸 MeOH（80ml）中２−アジドエトキシ酢酸エチ
ル（6.56ｇ、37.9ミリモル）の溶液に1N水性
NaOH（80ml）を添加し、この混合物を室温にお
いて一夜（17h）攬拌した。不溶物を除去後、メ
タノールを真空蒸発させ、これを塩化ナトリウム
で飽和し、エーテル（30ml×３）で洗浄した。水
性を3N HCl（30ml）に酸性にし、エーテル（40
ml×４）で抽出した。エーテル抽出液をブライン
で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させて無色
の油として２−アジドエトキシ酢酸4.25ｇ（29.3
ミリモル、77.3％）を得た：¹Hmr（CDCl₃）δ：
3.3−4.0（4H、ｍ、−OCH₂CH₂N₃）、4.22（2H、
ｓ、−COCH₂O−）、9.52ppm（1H、ｓ、−CO₂H、
D₂Oと交換）；ir（ニート）ν_nax：2600−3300（br、
−CO₂H）2100（アジド）及び1740cm^-1Ｃ＝Ｏ−
CO₂H）。このものは、更に精製することなく次
の工程に使用した。 塩化２−アジドエトキシアセチル 塩化チオニル（５ml）中２−アジドエトキシ酢
酸（2.09ｇ、の溶液を室温において4h攬拌した。
過剰の塩化チオニルを水アスピレーター下除去
し、残留物をベンゼン（10ml、分子ふるい上乾
燥）に溶解し、真空蒸発させた。このようにして
得た油をNaOH上1h真空（水ポンプ）乾燥して
無色の油として塩化２−アジドエトキシアセチル
2.23ｇ（13.6ミリモル、94％を得た：¹Hmr
（CDCl₃）δ：3.43（2H、br、ｔ、Ｊ＝５Hz、−
CH₂O−）3.78（2H、br、ｔ、Ｊ＝５Hz、−
CH₂N₃）及び4.50ppm（2H、ｓ、−COCH₂O−）：
ir（ニート）ν_nax：2100（アジド）及び1800^-1（−
COCl）。このものを精製することなく次の工程中
使用した。 ４−（2′−アジドエトキシアセチルチオ）−１−
（パラニトロベンジル2″−トリフエニルホスホ
ラニリデン−2″−アセテート）−２−アゼチジ
ノン。 ピリジン（1.94ml、24.0ミリモル）を含有する
CH₂Cl₂（100ml）中銀１（パラニトロベンジル−
2′−トリフエニルホスホラニリデン−2′−アセテ
ート）−２−アゼチジノン−４−チオレート
（7.96ｇ、12.0ミリモル）の溶液に攬拌下０〜５
℃において窒素気流中CH₂Cl₂（20ml）中塩化２−
アジドエトキシアセチル（2.23ｇ、13.6ミリモ
ル）の溶液を添加し、この混合物を室温において
2h攬拌した。沈殿を過して後、液を蒸発さ
せ、残留油をカラムクロマトグラフイー（SiO₂、
160ｇ；溶離剤、EtOAc：CH₂Cl₂＝1.1）によつ
て精製し、帯黄色のフオームとして標題の化合物
4.216ｇ（6.17ミリモル、51.4％）を集めた。この
フオームを次の工程中使用した。分析試料は、
CH₂Cl₂−エーテル（１：９）から結晶化するこ
とによつて得られた：mp128〜９℃分解）； ２−（２−アジドエトキシ）メチル−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル トルエン（200ml）中上のホスホラン（4.13ｇ、
6.04ミリモル）の溶液（くもり）を窒素気流中
1.5h還流加熱した。不溶物を除去して後、溶媒を
真空蒸発させ、残油油をカラムクロマトグラフイ
ー（SiO₂、80ｇ、溶離剤ベンゼン中５％エーテ
ル）によつて精製して帯黄色の油として標題の化
合物2.44ｇ（6.02ミリモル、99.6％）を集めた。
この油を次の工程中使用した。CH₂Cl₂−エーテ
ル（１：９）から結晶化させて分析試料を得た：
mp88−89.5℃；¹Hmr（CDCl₃）δ：3.35（2H、
ｔ、Ｊ＝５Hz、−OCH₂−）、3.47（1H、dd、J_gen
＝16Hz、J_traos＝２Hz、C₆−Ｈ）、3.67（2H、ｔ、
Ｊ＝５Hz、−CH₂N₃）、3.85（1H、dd、J_gen＝16
Hz、J_cis＝3.5Hz、4.73（2H、ABq、Ｊ＝16、19、
C₂−CH₂）、5.30（2H、ABq、Ｊ＝13.5、９、−
OCH₂Ar）、5.63（1H、dd、J_traos＝２Hz、J_cis＝3.5
Hz、C₅−Ｈ）7.50−7.63−8.12−8.27ppm（4H、
A₂′B₂′、芳香族Hs）：ir（ヌジヨール）ν_nax：2100
（−N₃）、1785（β−ラクタム）及び1695cm^-1（エ
ステル）uv（EtOH）λ_nax：263ｍμ（ε12000）、
320.5ｍμ（ε9600）tlc（ベンゼン：エーテル＝１：
１）Rf＝0.60 ２−（２−アミノエトキシ）メチル−ペネム−
３−カルボン酸 ジメトキシエタン（50ml）中上のアジドエステ
ル（1.62ｇ、4.00ミリモル）の溶液をエーテル
（50ml）、H₂O（50ml）及び10％Pd−Ｃ（1.62ｇ；
エンゲルハート）と混合し、室温（H₂：55psi）
において2.5h水素添加した。触媒を過して後、
水相をエーテル（50ml×２）そして次にEtOAc
（50ml×１）で洗浄した。この水溶液を凍結乾燥
して帯黄色粉末として標題のアミノ酸817mg
（3.34ミリモル、83.6％）を得た：uv（H₂O）
λ_nax：304ｍμ（ε5000）。このものをhplc（ウオー
タース、C₁₈ミクロ・ボンダパツク・リバース・
フエース30cm×10mm；溶離剤H₂O中１％
CH₃CN）によつて精製して白色粉末として標題
のアミノ酸432mg（1.77ミリモル、44.2％）を得
た。¹Hmr（D₂O）δ：3.19−3.9（4H、ｍ、−
OCH₂CH₂NH₂）、3.54（1H、dd、J_gen＝16.9Hz、
J_traos＝1.9Hz、C₆−Ｈ）、3.88（1H、dd、J_gen＝
16.8Hz、J_cis＝3.7Hz、C₆−Ｈ）、4.52−4.70−4.83
−5.01（2H、AB型、C₂−CH₂O−）及び5.77ppm
（1H、dd、J_cis＝3.6Hz、J_traos＝1.9C₅−Ｈ）；ir
（KBrデイスク）ν_nax：1770（β−ラクタム）及び
1580cm^-1（−CO₂H）；uv（H₂O）λ_nax：304ｍμ
（ε5400）、256ｍμ（ε3100）。 実施例 ２ ２−（２−アミノエチルチオメチル）ペネム−
３−カルボン酸（メルカプタイド中間体経由） メタンスルホン酸２−アジドエチル BrCH₂CH₂OH→N₃CH₂CH₂OMs HMPT（30ml）中プロモエタノール（7.5ｇ、60.0
ミリモル）及びアジ化ナトリウム（5.0ｇ、76.9
ミリモル）の溶液を115℃において2.5h加熱した。
反応混合物を23℃に冷却し、CH₂Cl₂（100ml）で
希釈した。固体を過によつて除き、CH₂Cl₂を
ロータリーエバポレーター上蒸発させると黄色液
体が残り、これを０℃に冷却し、塩化メシル
（5.57ml、72.0ミリモル）及びトリエチルアミン
（10.0ml、72.0ミリモル）で順次処理した。反応
混合物を０℃において1h、次に23℃において6h
攬拌し、H₂O（300ml）中注いだ。この水溶液を
エーテル（200ml×１、100ml×４）で抽出した；
エーテル抽出液を合し、1N HCl溶液、H₂Oの飽
和NaHCO₃溶液及びH₂Oで洗浄し、無水MgSO₄
上乾燥し、ロータリーエバポレーター上濃縮して
澄色液体を得、これを高真空下蒸留したbp95〜
100℃0.3トリチエリ、5.8ｇ、58.5％；ir（ニート）
ν_nax：2005（ｓ、N₃）、1345（ｓ、SO₂−Ｏ）、1175
（ｍ、SO₂−Ｏ）cm^-1。¹Hmr（CDCl₃）δ：3.03
（ｓ、3H、OCH₃）、6.43−3.76（ｍ、2H、Ｈ−２）
及び4.2−4.46ppm（ｍ、2H、Ｈ−１）。 2′−アジドエチルチオグリコール酸 N₃CH₂CH₂OMs＋NaSCH₂COONa1.△ ―――→ 2.H⁺N₃CH₂CH₂SCH₂COOH チオグリコール酸（3.14ｇ、34.1モル）を1N
NaOH溶液（68ml、68.0ミリモル）で処理し、得
られた溶液を23℃において0.5h攬拌し、ジメトキ
シエタン（15ml）中メタンスルホン酸2′−アジド
エチル（5.3ｇ、32.1ミリモル）の溶液で処理し
た。反応混合物を45℃において22h攬拌し、23℃
に冷却し、CH₂Cl₂（20ml×３）で洗浄し、6N
HClで酸性にし、CH₂Cl₂（40ml×７）で抽出し
た。CH₂Cl₂抽出液を合し、無水Na₂SO₄上乾燥
し、ロータリーエバポレーター上乾燥して油を
得、これを高真空下蒸留したbp117〜22゜／0.27ト
リチエリ、4.2ｇ、81.2％。ir（ニート）ν_nax：
2100（ｓ、N₃）、1708（ｓ、Ｃ＝Ｏ）cm^-1。¹Hmr
（CDCl₃）δ：2.7−3.07（ｍ、2H、Ｈ−1′）、3.35
（s.2H、Ｈ−１）、3.30−3.73（ｍ、2H、Ｈ−2′）
及び11.81PPm（ｓ、1H、COOH）。 塩化2′−アジドエチルチオアセチル N₃CH₃CH₃SCH₃COOH(COCl)₂ ――――――→ N₃CH₂CH₂SCH₂COCl CH₂Cl₂（50ml）中２−アジドエチルグリコール
酸（3.33ｇ、20.7ミリモル）の溶液に塩化オキザ
リル（3.9ml）及びDMF（１滴）を添加した。反
応混合物を23℃において1.5h攬拌し、ロータリー
エバポレーター上溶媒を除去すると黄色液体が残
つた。ir（ニート）ν_nax：2100（ｓ、N₃）、1785
（bs、Ｃ＝Ｏ）。¹Hmr（CDCl₃）δ：2.6−3.0（ｍ、
2H、Ｈ−1′）、3.37−3.73（ｍ、2H、Ｈ−2′）、及
び3.82ppm（ｓ、2H、Ｈ−１）。 ４−（2′−アジドエチルチオアセチルチオ）−１
−（パラニトロベンジル2″−トリフエニルホス
ホラニリデン−2″−アセテート）−２−アゼチ
ジノン CH₂Cl₂（200ml）中銀１−（パラニトロベンジル
1′−トリフエニルホスホラニリデン−1′−アセテ
ート）−２−アゼチジノン−４−チオレート
（15.7ミリモル）の溶液をCH₂Cl₂（50ml）中塩化
2′−アジドエチルチオアセチル（3.64ｇ、20.3ミ
リモル）の溶液で１滴づつ（0.25h）処理した。
反応混合物を23℃において1.5h処理し、過し
た。固体をCH₂Cl₂で処理した。液及び洗液を
合し、0.1N HCl溶液、H₂O、飽和NaHCO₃溶液
及びH₂Oで洗浄し、無水Na₂SO₄上乾燥し、ロー
タリーエバポレーター上濃縮して澄色のシロツプ
を得た。粗化合物のカラムクロマトグラフイー
（300ｇのシリカゲルＧ−60、溶離剤；CH₂Cl₂中
EtOAc、０〜40％）により、溶媒蒸発後白色粉
末、7.7ｇ、70％を得た。分析試料は、CH₂Cl₂−
エーテル−ペト・エーテルから再結晶後得られた
（mp150〜１℃分解）。分析C₃₄H₃₀N₅O₆S₂Pとし
て計算値：58.36、H4.32、N10.01、S9.17；実験
値：C58.64、H4.36、N10.03、S9.25、ir（KBr）
ν_nax：2100（ｓ、N₃）、1750（ｓ、β−ラクタムの
Ｃ＝Ｏ）、1675（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、1655（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、
1610（ｓ、芳香族）、及び1440cm^-1（ｓ、Ｐ−
Ph）。 ２−アミノエチルチオメチルペネム−３−カル
ボン酸パラニトロベンジル トルエン（375ml）中４−（2′−アジドエチルチ
オアセチルチオ）−１−（パラニトロベンジル2″−
トリフニルホスホラニリデニルアセテート）−２
−アゼチジノン（4.5ｇ、6.43ミリモル）の懸濁
液を窒素気流中110℃において2.25h攬拌した。反
応混合物を23℃に冷却し、ロータリーエバポレー
ター上溶媒を蒸発して橙色のシロツプを得た。粗
製物の精製をシリカゲルカラム（90ｇのシリカゲ
ルＧ−60、溶離剤：エーテルーペト・エーテル、
１：１〜３：２）上行なつた。；精製物は黄色シ
ロツプとして得られた（2.2ｇ、81％）。ir（ニー
ト）ν_nax：2100（ｓ、N₃）、1785（ｓ、β−ラクタ
ムのＣ＝Ｏ）、1705cm^-1（ｓ、PNBのＣ＝Ｏ）；
¹Hmr（CDCl₃）δ：2.53−2.90（ｍ、2H、Ｈ−
1″）、3.30−3.67（ｍ、3H、HO2″、Ｈ−６トラン
ス）、3.98（ABq、J_a-b＝14.8Hz、2H、Ｈ−1′）、
5.32（ABq、J_a-b＝13.0Hz、2H、ＣＨ ₂−PhNO₂）、
5.66（dd、J_H-5、_H-6cis＝3.6Hz、J_H-5、_H-6traos＝1.9
Hz、１−Ｈ、Ｈ−５）、7.58（ｄ、J_Hp-Hn＝8.8Hz、
2H、HoPNB）及び8.19ppm（ｄ、J_Hn-Hp＝8.8Hz、
2H、HmPNB）。 ２−アミノエチルチオメチルペネム−３−カル
ボン酸 ジメトキシエタン（５ml）中２−アジドエチル
チオメチルペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル（45mg、0.11ミリモル）の溶液にエーテル
（５ml）、水（５ml）及び10％Pd／Ｃ（45mg、0.11
ミリモル）を添加した。反応混合物を23℃におい
て45psiの水素下3.0h水素添加し、セライトパツ
ド上過した。このパツドを水洗し、液及び洗
液を合してエーテルで希釈した。水相を分離し、
エーテルで洗浄し、凍結乾燥した。粗化合物（20
mg）をhplcによつて精製した：５mg、18％；ir
（KBr）ν_nax：1765（Ｃ＝Ｏ）、1600cm^-1（ｂ、
COO^-）；¹Hmr（D₂O）δ：2.70−3.00（ｍ、2H、
Ｈ−1″）、3.15−3.45（ｍ、2H、Ｈ−2″）、3.49
（dd、J_gen＝16.8Hz、J_6,5traos＝7.7Hz、Ｈ−６トラ
ンス）、3.85（dd、J_gen＝16.8Hz、J_6-5cis＝3.4Hz、
Ｈ−６シス）、4.05（ABq、J_a-b＝14.6Hz、2H、Ｈ
−１）及び5.74ppm（dd、J_5-6cis＝3.4Hz、J_5-6traos
＝1.7Hz、1H、Ｈ−５）；uvλ_nax：307（ε4330）、
250（ε3282）。 実施例 ３ ２−（２−アミノエチルスルホニルメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸 ２−（２−アジドエチルスルホニルメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸パラ−ニトロベンジル CH₂Cl₂（30ml）中２−アジドエチルチオメチル
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
（0.36ｇ、0.85ミリモル）の溶液を窒素気流中−
20℃に冷却し、CH₂Cl₂（90ml）中ｍ−70に過安息
香酸（0.147ｇ、0.85ミリモル）溶液で１滴づつ
処理した。反応混合物を−20℃において0.5h攬拌
し、室温まで昇温させ、飽和NaHCO₃及びH₂O
で洗浄した。有機溶液を無水Na₂SO₄上乾燥し、
減圧下濃縮して橙色の残留物を得、これをシリカ
ゲル上クロマトグラフ処理した（シリカゲルＧ−
60：９ｇ；溶離剤；CH₂Cl₂中25％EtOAC、画分
の大きさ：７ml）。適当な画分を濃縮して白色固
体を得た；0.27ｇ、mp128〜31℃、72.6％。アセ
トン−エーテル−ペト−エーテル混合物から再結
晶して分析試料を得た；mp142℃分解；
C₁₆N₅O₆S₂として計算値：C43.93、H3.46、
N16.01、S14.66；実験値：C43.79、H3.44、
N16.02、S14.63、ir（KBr）ν_nax：2110（N₃）、
1785（β−ラクタムのＣ＝Ｏ）、1690（PNBエステ
ルのＣ＝Ｏ）、1600、1560（Ｃ＝Ｃ）、1520、1355
cm^-1（NO₂）；uvλ^CHCl/max３：265（ε12884）、333
（ε8764）；¹Hmr（CDCl₃）δ：2.95（2H、ｍ、
CH₂CH₂N₃）、3.58（dd、J_H-6-H-5traos＝2.0Hz、
J_gen＝16.6Hz、Ｈ−６トランス）、4.33（ABqの中
心、J_a、_b＝13.4Hz、Ｈ−1′）、4.32（ABqの中心、
J_a、_b＝13.2Hz、Ｈ−1′）、5.33（ABqの中心、J_a、_b
＝13.7Hz、2H、PNBエステルのCH₂）、5.75（dd、
J_H-5-H-6cis＝3.6Hz、J_H-5-H-6traos＝2.1Hz、1H、Ｈ
−５）、7.60（ｄ、J_HO-Hn＝8.8Hz、2H、PNBエス
テルのHo）及び8.22（ｄ、J_Hn-Hp＝8.8Hz、2H、
PNBエステルのHm）。 ２−（２−アミノエチルスルホニルメチル）ペ
ネム−３−カルボン酸 ジメトキシエタン（20ml）中２−（２−エチル
スルホニルメチル）ペネムパラニトロベンジル
（57mg、0.13ミリモル）にEt₂O（10ml）、H₂O（10
ml）及び炭上10％Pd（57mg）を順次添加した。反
応混合物を55Psi下1.25h水素添加し、セライトパ
ツド上過した。液をEt₂Oで希釈した；有機
相を分離し、水溶液をEt₂Oで洗浄（２回）し、
凍結乾燥した。粗橙色粉末（30mg）をhplcによつ
て精製した；適当な画分の凍結乾燥によつて白色
粉末として標題の化合物を得た；10.4mg、29％、
uvλ^H2O _nax：313（ε4877）；ir（KBr）ν_nax：1720（
β−
ラクタムのＣ＝Ｏ）及び1590（カルボキシレー
ト）；¹Hmr（D₂O）δ：3.0−3.7（5H、Ｈ−６トラ
ンス、ＣＨ ₂ CH ₂NH⁺ ₃）、3.90（dd、J_H-6-H-5cis＝
3.6Hz、J_gen＝16.9Hz、1H、Ｈ−６シス）、5.45
（ABqの中心、J_a、_b＝13.6Hz、Ｈ−1′）、4.50
（ABqの中心、J_a、_b＝13.6Hz、Ｈ−1′）及び5.8
（ｍ、1H、Ｈ−５）。 製造例 ６ 銀１−（β−トリメチルシリルエチル−2′−ト
リフエニルホスホラニリデン−2′−アセテー
ト）−２−アゼチジノン−４−チオレート フマル酸ジ−β−トリメチルシリルエチル ２−トリメチルシリルエタノール（4.73ｇ、
0.04ミリモル）〔Ｇ、ゲルハラHelv、Chim、
Acta60、3039（1977）〕及びピリジン（5.66ml、
0.07モル）の冷（−10℃）エーテル溶液に、窒素
気流中、エーテル（10ml）に溶解した塩化フマリ
ル（3.78ml、0.035モル）を滴加（15分）した。
黒色の混合物を５分間−10℃において、10分間室
温において攬拌した。炭を添加し、反応混合物を
セライトパツド上過した。液を重炭酸ナトリ
ウム１％−ブライン（１：１、150ml）で洗浄し
た。水相をエーテル（30ml）で逆抽出した。エー
テル溶液を合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、過し、減圧下濃縮して褐色固体
を得た。この化合物をシリカゲルパツド（30ｇ、
４×５cm）上溶離剤としてベンゼン（300ml）を
用いて精製して油（4.855ｇ、77％）を得、放置
すると固化した：mp33−34℃、分析C₁₄H₂₈O₄Si₂
として計算値：C53.12、H8.91；実験値：
C53.35、H8.91、¹Hmr（CDCl₃）δ：6.78（2H、
ｓ、Ｃ＝CH）、4.26（4H、ｍ、CH₂−Ｏ）、1.03
（4H、ｍ、CH₂−Si）及び0.06ppm（18H、ｓ、
（CH″₃）₃Si）；ir（CDCl₃）ν_nax：1710（エステルの
Ｃ＝Ｏ）、1643（Ｃ＝Ｃ）、1267、1258、862及び
840cm^-1（Si−Ｃ）。 グリオキシル酸トリメチルシリルエチル水和物 塩化メチレン（1.1リツトル）中フマル酸ジ−
β−トリメチルシリルエチルの溶液を、青色が消
えなくなるまで−78℃においてオゾン化した。過
剰のオゾンを窒素で追い出し、硫化ジメチル
（2.57ml、0.351モル）を添加した。この溶液を次
第に加温して23℃とした。反応混合物を四塩化炭
素で希釈して２リツトルとし、炭酸ナトリウムの
１％溶液（500ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウム上乾燥し、セライト上過し、蒸発（〜
25℃）乾固して標題の化合物43.9ｇを得た（97
％）：ir（ニート）ν_nax：3450（−OH）、1740（エス
テル、1255、860及び840cm^-1（Si−Ｃ）。 １−（β−トリメチルシリルエチル2′−ヒドロ
キシ−２）−アセテート）−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノン グリオキシル酸トリメチルシリルエチル水和物
（4000ｇ、11.6ミリモル）及び４−トリチルチオ
−２−アゼチジノン（4.8ｇ、24.96ミリモル）を
ベンゼン中デイーン・スターク凝縮器を通して、
窒素気流中24h還流した。溶媒を真空蒸発させ
た。生成物をシリカゲルカラム（450ｇ、8.5×
14.5cm）上クロマトグラフ処理し、酢酸エチル：
塩化メチレン（１：19）で標題の化合物が出現す
るまで（〜1.5リツトル）、次に酢酸エチル：塩化
メチレン（１：９、２リツトル）で溶離した。標
題の化合物を含有する画分を合し、蒸発乾固して
標題の化合物5.415ｇ（89％）を得た。¹Hmr
（CDCl₃）δ：7.80to6.70（15H、ｍ、トリチル）、
5.23及び4.90（1H、2s、Ｈ−Ｃ−Ｏ）、4.50ないし
4.10（3H、ｍ、Ｈ−３及びＯ−CH₂）、2.60（2H、
ｍ、Ｈ−２）、0.95（2H、ｍ、CH₂−Si及び
0.1ppm（9H、ｓ、Si−CH₃）；ir（CDCl₃）ν_nax：
3520（−OH）、1765（β−ラクタムのＣ＝Ｏ）、
1740（エステルのＣ＝Ｏ）、1595（Ｃ−Ｈ、芳香
族）、1257、860及び840cm^-1（Ｃ−Si） １−（β−トリメチルシリルエチル2′−クロロ
−2′−アセテート）−４−トリチルチオ−２−
アゼチジノン 乾燥THF（９ml）中塩化チオニル（0.74ml、
10.37ミリモル）の溶液を−15℃において１−（β
−トリメチルシリルエチル2′−ヒドロキシ−2′−
アセテート）−４−トリチルチオ−２−アゼチジ
ノン（4.9ｇ、9.37ミリモル）、ピリジン（0.84ml、
10.38ミリモル）及び乾燥THF（40ml）の溶液に
窒素気流中攬拌下に滴加した。この混合物を−15
℃において2h攬拌した。沈殿をセライトパツド
上過により除き、ベンゼン（50ml）で洗浄し
た。液を30℃において真空蒸発した。残留物を
ベンゼン（100ml）に溶解し、炭で処理し、セラ
イトパツドを通して過した。溶媒を蒸発させて
残留物を得、これをシリカゲルパツド（100ｇ、
4.7×11cm）を通して精製した：ヘキサン−ベン
ゼン（１：１、400ml）、エーテル−ベンゼン
（１：19、１リツトル）。適当な画分を蒸発させて
標題の化合物4.64ｇ（92％）を得た。¹Hmr
（CDCl₃）δ：7.30（15H、ｍ、芳香族Ｈ）、5.77及
び5.43（1H、2s、CH−Cl）、4.7to4.2（3H、ｍ、Ｈ
−４及びCH₂−Ｏ）、2.85ないし2.50（2H、ｍ、Ｈ
−３）、1.15（2H、ｍ、CH₂−Si）及び0.06ppm
（9H、ｓ、Si−CH₃）：ir（ニート）ν_nax：1760（Ｃ
＝Ｏ）、860及び840cm^-1（Ｃ−Si）。 １−（β−トリメチルシリルエチル−2′−トリ
フエニルホスホラニリデン−2′−アセテート）
−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン 上のクロロアゼチジノン（4.12ｇ、7.568ミリ
モル）のジオキサン（20ml）溶液をトリフエニル
ホスフイン（2.209ｇ、8.424ミリモル）及び２，
６−ルチジン（0.98ml、8.424ミリモル）で処理
した。この混合物を3.5h還流した。冷却した溶液
を過し、白色固体をTEFで洗浄した。液を
蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
（３：７、１リツトル；７：３、１リツトル）を
使用してシリカゲルカラム（200ｇ、４×31cm）
上精製して標題のホスホラン（4.836ｇ、83％）
を得た。ir（フイルム）ν_nax：1755（Ｃ＝Ｏ）、
1615（ホスホラン）、850and830cm^-1（Si−Ｃ）。分
析C₄₇H₄₆NO₃PSSiとして計算値：C73.89、
H6.07、N1.81；実験値C72.18、H6.08、N1.83。 銀１−（β−トリメチルシリルエチル2′−トリ
フエニルホスホラニリデン−2′−アセテート）
−２−アゼチジノン−４−チオレート １−（β−トリメチルシリルエチル2′−トリフ
エニルホスホラニリデン−2′−アセテート）−２
−アゼチジノン（7.64ｇ、10ミリモル）をエーテ
ル（60ml）に溶解した。硝酸銀の水溶液（0.5M、
80ml、40ミリモル）を添加し、次いでエーテル
（20ml）中トリブチルアミン（３ml、12.58ミリモ
ル）及びトリクロロ酢酸（0.154ml、0.2ミリモ
ル）の溶液をすばやく添加した。この混合物を19
分間機械攬拌した。沈殿を過し、エーテル
（200ml）で洗い、水（70ml）中つぶし、再過
し、エーテル（100ml）で洗つた。この淡褐色の
固体を真空乾燥（水アスピレーター10分、そして
ポンプ65分）して標題の化合物（6.42ｇ）を得
た。ir（CDCl₃）ν_nax：1862（Ｃ＝Ｏ、1630（ホスホ
ラン）、860及び840cm^-1（Si−Ｃ）。 製造例 ７ 銀３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−１−
（β−トリメチルシリルエチル2″−トリフエニ
ルホスホラニリデン−2′−アセテート）−２−
アゼチジノン−４−チオレート トランス３−アセチル−１−（β−トリメチル
シリルエチル2′−トリフエニルホスホラニリデ
ン−2′−アセテート）−４−トリチルチオ−２
−アゼチジノン −78℃においてテトラヒドロフラン（25ml）中
ジイソプロピルアミン（0.80ml、5.5ミリモル）
の溶液に攬拌下ｎ−ブチルリチウム（4.0ml、6.0
ミリモル）を添加した。３分後、テトラヒドロフ
ラン（40ml）中１−（β−トリメチルシリルエチ
ル2′−トリフエニルホスホラニリデン−2′−アセ
テート）−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
（3.82ｇ、5.00ミリモル）の溶液を20分間に亘つ
て添加した。２分後、酢酸エチル2.5ml（25ミリ
モル）を添加し、溶液を10分間攬拌した。冷却浴
を除き、はげしい攬拌下に0.2M塩酸（58ml）を
添加した。水と酢酸エチル（各65ml）を添加し、
振りまぜ、分離した。有機相を水及び飽和塩化ナ
トリウム（各60ml）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真
空蒸発させて粗生成物、4.1ｇを得た。この生成
物を塩化メチレンから120ｇのシリカゲルカラム
に吸収させた。カラムをエーテル／ヘキサン１：
１（200ml）、次にエーテル（500ml）で溶離した。
適当な画分から溶媒を蒸発させて標題の化合物、
2.17ｇ（53％）；irν_nax：1755（β−ラクタム及び
エステル）及び1710cm^-1（ケトン）；¹Hmr
（CDCl₃）δ：1.67及び1.87【式】に対する ピーク、トリメチルシリル及び芳香族ピーク；残
余は解像不良。 ３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−１−（β
−トリメチルシリルエチル2″−トリフエニルホ
スホラニリデン−2″−アセテート）−４−トリ
チルチオ−２−アゼチジノン テトラヒドロフラン（20ml）中上の化合物
（210ｇ、2.60ミリモル）をテトラヒドロフラン
（10ml）中ホウ水素化ナトリウム（160mg、4.3ミ
リモル）のスラリに添加した。この混合物を23℃
において4h攬拌した。水（30ml）を添加し、次
いでpH3に達するまで1M塩酸をゆつくり添加し
た。この混合物を酢酸エチル：（50ml）で抽出し
た。有機相を0.1M重炭酸ナトリウム、希塩化ナ
トリウム及び飽和塩化ナトリウム各50mlで洗浄
し、次に乾燥し、溶媒を真空蒸発させて粗生成物
2.22ｇを得た。この生成物を塩化メチレンからシ
リカゲル11ｇに吸収させ、44ｇのシリカゲルカラ
ム上に置いた（乾式）。このカラムをエーテルで
溶離した。適当な画分から溶媒を蒸発させて部分
的に精製された標題の化合物、1.43ｇ（68％）を
得た；【式】に対するδ1 周辺のピーク、トリメチルシリル及び芳香族ピー
ク；残余は解像不良。 銀３−（1′−ヒドロキシ−1′−エチル）−１−
（β−トリメチルシリルエチル2″−トリフエニ
ルホスホラニリデン−2″−アセテート）−２−
アゼチジノン−４−チオレート 水（40ml）中硝酸銀（1.43ｇ、8.4ミリモル）
の溶液及びエーテル（40ml）中ピリジン（0.27
ml、3.35ミリモル）及び上のホスホラン（1.35
ｇ、1.67ミリモル）の溶液を共に23℃において1h
はげしく攬拌した。沈殿を過によつて集め、水
及びエーテルで洗浄し、乾燥して粗製の標題の化
合物1.24ｇ（100％）を得た；irν_nax：3420（OH）
及び1750cm^-1（β−ラクタム及びエステル）。 実施例 ４ （1′R、5R、6S及び1′S、5S、6R）６−（1′−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２−アミノエトキシメ
チル）ペネム−３−カルボン酸（異性体Ｂ）−
別操作 （1′R、3S、4R及び1′S、3R、4S）４−（２−
アジドエトキシアセチルチオ）−３−（1′−ヒド
ロキシエチル）−１−（β−トリメチルシリルエ
チル2″−トリフエニルホスホラニリデン−2″−
アセテート）−２−アゼチジノン 塩化トリメチルシリル（1.54ml、11.8ミリモ
ル）を０℃においてTHE（60ml）中銀３−（1′−
ヒドロキシエチル）−１−（β−トリメチルシリル
エチル2″−トリフエニルホスホラニリデン−2″−
アセテート）−２−アゼチジノン−４−チオレー
ト（異性体Ｂ）（2.48ｇ、3.34ミリモル）、イミダ
ゾール（136mg、2.0ミリモル）及びトリエチルア
ミン（1.64ml、11.8ミリモル）のスラリに添加し
た。この混合物を23℃において18h攬拌した。塩
化メチレン（60ml）を添加し、混合物を−15℃に
冷却し、ピリジン（1.32ml、16.4ミリモル）及び
塩化β−アジドエトキシアセチル（1.43ｇ、8.70
ミリモル）を添加し、混合物を−15℃において
0.5h攬拌した。エーテル（60ml）、酢酸エチル
（60ml）及び1M塩酸（20ml）を添加した。沈殿を
過によつて除き、有機相を0.1M塩酸（100ml）、
１％重炭酸ナトリウム（100ml）、並びに飽和塩化
ナトリウムで洗浄した。乾燥した溶液を濃縮して
油として粗製の標題の化合物を得た。85％
irν_nax：1755及び1695cm^-1。 （1′R、5R、6S及び1′S、5S、6R）２−β−ア
ジドエトキシメチル−６−（1′−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸β−トリメチル
シリルエチル（異性体Ｂ） トルエン（200ml）中上のホスホラン（1.3ｇ）
の溶液を3h還流加熱した。ロータリーエバポレ
ーター上溶媒を濃縮して粗製の標題の化合物を得
た。シリカゲル（40ｇ）上クロマトグラフイー、
ヘキサン中増加する比率のエーテルで溶離して結
晶性の標題の化合物、65％を得た。irν_nax：1760
及び1700cm^-1；¹Hmrは第二の異性体の混在を示
した。 （1′R、5R、6S及び1′S、5S、6R）−２−β−
アジドエトキシメチル−６−（1′−ヒドロキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸（異性体Ｂ） THE中無水フツ化テトラブチルアンモニウム
の溶液を０℃においてTHF（２ml）中上のエステ
ル（155mg、0.37ミリモル）の溶液に添加した。
０℃において５分後、水（10ml）及び酢酸エチル
（10ml）を添加し、混合物をPH３まで酸性とし
（1M塩酸）、相を分離した。有機相を0.05M重炭
酸ナトリウムで抽出し、水性抽出液をpH3まで塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、ロー
タリーエバポレーター上乾燥し、残留物をエーテ
ル中つぶして固体として粗製の標題の化合物、27
mg、28％を得た。irν_nax：3500、1785、1670cm^-
１；¹Hmr（CDCl₃）δ：1.30（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、
CH₃−1′）、2.22（1H、OH）、3.1−3.9（5H、ｍ、
CH₂及びＨ−６）、3.9−4.4（1H、ｍ、Ｈ−1′）、
5.60（1H、ｄ、Ｊ＝１、Ｈ−５）。 （1′R、5R、6S及び1′S、5S、6R）６−（1′−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２−アミノエトキシメ
チル）ペネム−３−カルボン酸（異性体Ｂ） THF（15ml）、エーテル（15ml）及び水（15ml）
中上のアジド化合物（150mg）をパル振とう器中
10％Pd／Ｃ（150mg）の存在下に60psiの初期H₂圧
において水素添加した。3h後触媒をセライト上
過によつて除き、酢酸エチルで洗浄し、凍結乾
燥して粗製の標題の化合物を得た。hplc（ウオー
タース、C₁₈ミクロ・ボンダパツク・リバース・
フエース）により精製して純標題化合物46.7mg
（対応するアジドｐ−ニトロベンジル誘導体の水
素添加／加水素分解によつて製造した前出の試料
と同−）を得た。 参考例 ２ ６−エチル−２−（２−アミノエトキシメチル）
ペネム−カルボン酸 酢酸１−ブテニル（シス及びトランス異性体の
約１：１混合物）をＰ、Ｚ、ベドウキアンJ.Am.
Chem.Soc.66 1325（1944）に従つて製造した。 冷却（−15℃）Ｉ（50ml）にCSI10ml（11ｇ、
78ミリモル）を滴加した。この混合物を30分間に
０℃まで次第に昇温せた。−20℃に冷却し、水
（８ml）氷（35ｇ）NaHCO₃（18.4ｇ）及び
Na₂SO₃（6.4ｇ）の混合物に注意して注いだ。こ
れを０℃において30分間はげしく攬拌し、ペト・
エーテル（250ml）で処理し、−40℃に冷却した。
溶媒を傾しやし、残留物を他の100mlのペト・エ
ーテルで同様に処理した。ペト・エーテル抽出液
を合し、水（30ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）
して を再循環させた。 水相を合し、酢酸エチル（40ml×５）で抽出し
た。抽出液を乾燥（Na₂SO₄）し、真空濃縮して
28％の と72％の の混合物7.0ｇ（57％）を得
た。 ｂ、ｐ、82−85℃（0.01mm）；ｎ、ｍ、ｒ、δ
（ppm、CDCl₃）7.3（1H、NH）5.92（0.72H、ｄ、
Ｊ＝4.4、−Ｈ−３）、3.3（0.28H、ｄ、Ｊ＝1.4、
−Ｈ−４）、3.3（1H、ｍ、Ｈ−３）、2.24（3H、
ｓ）、2.72（2H、２個のｑ、Ｊ＝７）、1.1（3H、２
個のｔ、Ｊ＝７）。ν_C=O1775、1755cm^-1分析。
C₇H₁₁NO₃として計算値C53.49、H7.05、N8.91。
実験値C53.12、H6.93、H8.85。 チオ酢酸ナトリウムを、窒素気流中冷（氷浴）
1N水酸化ナトリウム溶液（11.2ml）へのチオ酢
酸（0.8ml、850mg、11.2ミリモル）の添加によつ
て製造した。これを窒素気流中水（５ml）中及
び（1.57ｇ、10ミリモル）の冷溶液に添加し
た。この混合物を室温において1h攬拌した。油
が分離してくるので、アセトン（９ml）を添加
し、攬拌を1.5h継続した。この混合物を真空濃縮
してアセトンを除き、次に塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、真空濃縮して85％のトラン
ス 及び15％のシスの粗混合物を得た。 ベンゼン（80ml）中 （1.25ｇ、7.2ミリモル）
及びグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル（1.6ｇ、
7.5ミリモル）の混合物をデイーン・スターク水
補集器の下で20h還流し、次いで真空濃縮して粗
生成物3.01ｇを得た。これをクロロホルム中少量
のシリカ上過して若干の溶媒を含有するわずか
に黄色の油2.8ｇ（定量的収量）を得た。δ7.9
（4H、ｍ）5.3（4H、ｍ）4.8（1H、OH）3.2（1H、
ｍ）3.37及び3.33（3H、２個のＳ）1.8（2H、ｍ）
1.05（3H、ｍ）ν_C=O1765、1700cm^-1。この生成物
を更に精製することなく次の工程中使用した。 乾燥ベンゼン（10ml）中 （2.1ｇ、5.5ミリモ
ル）の冷（氷浴）溶液に攬拌下塩化チオニル（３
ml）を添加し、この混合物を５℃に2h保ち、次
いで室温において真空蒸発させた。ベンゼンをく
り返し添加し、蒸発させることによつて過剰の塩
化チオニルを除き、少量のシリカゲル上ベンゼン
溶液を過することによつて生成物を精製して、
真空濃縮後粗製のわずかに黄色の油 1.7ｇ（77
％）を得た。δ7.9（4H、ｍ）6.0（1H、Ｓ）5.3
（3H、ｍ）3.3（1H、ｍ）2.7及び2.3（3H、２個の
Ｓ）1.75（3H、ｍ）1.0（3H、ｍ）ν_C=O1770、1775
cm^-1。この生成物を更に精製することなく次の工
程中使用した。 乾燥ジオキサン（20ml）中 （1.7ｇ、4.2ミリ
モル）、トリフエニルホスフイン（1.57ｇ、6.0ミ
リモル）及び２，６ルチジン（5.35mg、５ミリモ
ル）の混合物を55℃において19h加熱し、次いで
真空濃縮した。暗紅色の残留物をシリカゲルカラ
ム（35ｇ）上クロマトグラフ処理した。ベンゼン
−エーテルで溶離して淡紅色油として粗2.3ｇ
（87％）を得、これを更に精製することなく次の
工程中使用した。 メリカプタイドを例３の一般作によつてか
ら製造する。 実施例１の操作に従うメルカプタイドの塩化
２−アジドエトキシアセチルの反応は、中間体
を生じ、このものは実施例１中のとおり環化及び
還元して標題の生成物を得ることができる。 生物学的データ 本発明の代表的な化合物を種々の微生物に対し
て試験管内抗生スクリーニングにかけた。水に溶
解し、普通ブイヨンで希釈して後、示された化合
物の試料は、次のmcg／ml単位の最小阻止濃度
（MIC）を示すことが見出された（試験管希釈法
により、37℃において一夜温置測定）。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｚは水素又は易開裂性のエステル保護基
   である；AlKはC₁アルキレン基を表わす；Ａは
   Ｏ，Ｓ、又はSOを表わす；AlK′はC₂アルキレン
   基を表わす；R₂₀はNH₂である；そしてＹは、水
   素又はヒドロキシエチルである；ただしＡがＯで
   あるときは、Ｙはヒドロキシエチルである〕を有
   する化合物；或いは医薬として使用可能なその
   塩。 ２ Ｙが水素である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ Ｙがα−ヒドロキシエチルである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ 式 〔式中Ｚは水素又は易開裂性のエステル保護基
   である；AlKはC₁アルキレン基を表わす；Ａは
   Ｏ，Ｓ、又はSOを表わす；AlK′はC₂アルキレン
   基を表わす；R₂₀はNH₂である；そしてＹは、水
   素又はヒドロキシエチルである；ただしＡがＯで
   あるときは、Ｙはヒドロキシエチルである〕を有
   する化合物；或いは医薬として使用可能なその塩
   の製造方法であつて； 不活性有機溶媒中室温から溶媒の還流温度まで
   の温度において式 〔式中Ｑは、フエニル又は（低級アルキル）で
   あり、R″は、易除去性エステル基であり、Ｔは
   【式】｛ただしＸは、−（AlK）−Ａ−（AlK′） −N₃｝である〕の化合物を環化して式 の化合物を製造し；この化合物のアジド基を還元
   して対応するアミノ化合物を製造し；そしてＺが
   水素である目的化合物を得る場合には常法によつ
   て除去性エステル基を除去することを特徴とする
   方法。