JPS59152387A - 新規ペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式； 〔式中、ｋはＨまたはヒドロキシ保護基、Ｒ１はＨ１軽
金属原子またはカルボキシ保護基、１（ｅＬは置換基を
有しうる、異原子１〜４を有するヘテロ環を表わす〕 で示される新規ペネム化合物に関する。

本発明者は、上記式（Ｉ）で示されるペネム化合物か化
学的に安定であり、かつ優れた抗菌作用を有することを
見い出した。本発明に係るペネム化合物は他剤耐性菌に
対しても有効である。

式（Ｉ）ｉこ於いて、ｋで表わされるヒドロキシ保護基
として好ましいものは、無機または有機のアシル基であ
る。また、ＨｅＬで表わされる異原子１〜４を有するペ
テロ環としては、ピロール、フリル、チェニル、イミダ
ゾール、インオキサゾール、チアゾール、インチアゾー
ル、トリアシー／Ｌ／、オキ→ノージアゾール、チアジ
アゾール、テトラゾール、チアトリアゾール、ピリジン
、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、トリアジン、テ
トラジンなどが挙げられ、これらのへテロ環に置換して
いてもよい基としてはアルキル、ｌ＼ロゲン、アルコキ
シ、置換アルキル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、
カルバモイル、アシルオキシ、フェニル、オキソ、カル
ボキシ、カルバモイル、オキシドなどが挙げられる。

Ｒ１で表わされるカルボキシ保護基としては、ペニシリ
ン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他の部
分に不都合な変化を起すことなく着脱可能のものとして
知られている保護基、たとえはアラルキルエステル（ベ
ンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシ
ペンジノベニトキシベンジル、ニトロベンジル、アミノ
ベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェナシル
などのエステル）、置換アルキルエステル（トリクロロ
エチノヘ（−フチル、アリルなどのエステル）、アリー
ルエステル（ペンタクロロフェニル、インダニルなどの
エステル）、Ｎ−ヒドロキシアミ／化合物とのエステル
（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセト
アルドキシム、Ｎく 一ヒドロキシこは酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタ△ ルイミドなどとのエステル）、炭酸またはカルボン酸と
の酸無水物などを構成する保護基がある。

置換アミド、置換ヒドラジドなどで反応性の高いアミド
も均等なカルボキシ保護基として、これに含めるものと
する。この保護基部分は前記のような各種置換分を有し
ていてもよいものとする。

とくに有用なカルボキシ誘導体は、医薬用に適するとし
て当業者によく知られている薬理学的活性エステルであ
る。

薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキルエ
ステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル、２−オキソ−１
，３−ジオキ゛ルニルメチルエステルなト）、置換アラ
ルキルエステル（フェナシルエステル、フタリジルエス
テルナト）、ｆ％ｌＪアリールエステル（フェニルエス
テルキシリルエステル、インダニルエステルよく知られ
ており、これらは本発明化合物（Ｉ）ｊこも利用できる
。

また、ｋｌて表わされる軽金属塩としては、好ましくは
周期律表第１〜Ｉｌｌ属、第２〜４周期（こ属１−る、
生理学的に受容しうるイオンとなりうる軽金属原子の塩
、とくにリチウム、ナトリウム、力１ノウム、マグネシ
ウム、カルシウム、アルミニウムなどの塩を例示できる
。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例え番よ以
下の反応式に従って製造することかできる。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　（川）ＯＲ
Ｉ　　　　　　　　　　　　ＯＲ’（ＩＶ）　　　　　
　　　　　　（Ｖ）（■）（■） Ｏｆｌ　　　　　　　　　　　　　　０Ｈ（Ｉ）　　　
　　　　　　　　（１） 」二組式中、ｐｈはフェニル、ｋ′はヒドロキシ保護基
、Ｒ１′はカルボキシ保護基、ｋ１″は１■または軽金
属原子を表わす。尚、上記並びに後記の化学構造式は、
一部簡略化して記載されており、その簡略ｇｒ　ｇ、、
、、、、、、　　、、、、、、、　　Ｒ’　０．。

／ＣＨ”“°°°。

Ｃト■３ Ｃ［１３ＣＩＩ３ 上記反応式において、出発物質として用いられる式（Ｉ
Ｉ）の化合物は既知であり、例えば特゛開昭５’０−２
５１１１　号に記載されている。

本発明化合物ＣＩ）は、上記の核合成に従って製造され
るほか、常法に準じて異項環チオ化、脱保護、造塩また
はエステル化によっても製造することができる。

これらの種々の製造方法に於いて、また、化合物（Ｉ）
に化学反応を施して、他の化合物ＣＩ）などに変化させ
るときなどに目的とする基以外の反応性官能基を保護し
ておく必要がある場合がある。

この場合、その反応性官能基の種類に応じてこの分野で
よく用いられている方法を援用して保護することができ
る。このような方法は射妃母素ミ邂各種成書に詳述され
ている。

たとえば、ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化など
、アミノ基にはアシル化、エナミン化、シリル化など、
カルボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化な
どを常法により施こずことができる。また、薬理学的性
質を改変して所望の性質を与えるために、薬理学的活性
エステルとする場合も、この項の反応に含めるものとす
る。この場合、カルボン酸（Ｉ）に塩基を作用させて塩
とし、これに所望エステル基のハライドを作用させてＲ
か薬理学的活性エステル残基である化合物（■）を合成
することもできる。

一方、カルボキシ保護基をもつ化合物（１）は、以−１
ｚに例示する脱保護反応に伺して、カルボキシ化合物（
Ｉ）とすることができる。この脱保護反応には、たとえ
ば下記のような、この分野で常用の操作法を虐用するこ
とかできる。

（ａ）反ルしζ性の茜いエステル、アミド、無水物など
の形のカルボキシ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交
換樹脂と水性溶液中で接触させることにより脱保護でき
る。反応性が低いときにも、公知の方法によって反応性
を商めれは、容易に脱保護することができる場合もある
。代表例としては、タトエはトリクロルエチルエステル
、Ｐ−ニトロベンジルエステル、フエナシルエステルナ
トヲ金属と酸、接触還元、ジチオン酸塩などで処理して
脱保護する方法がある。

（＋））アラルキルエステルは接触還元により脱保護で
きることもある。この場合、パラジウム、ニッケルなど
の触媒の存在下に水素を常法に従って作用させる。

（Ｃ）アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエス
テル、スルホニルエチルエステルナ（！：’　ハ加溶媒
分解反応などによって脱保護できる。この反応では鉱酸
、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸などを、要
すればカチオン捕捉剤の存在下に作用させる。

（ｄ）フェナシルエステル、アルケニルエステル、ヒド
ロキシアラルキルエステルなどは、塩基や求核剤の作用
で脱保護できる。光化学的に活性なフェナシルエステル
は光照射により脱保護できる。

（ｅ）　２−アルケニルエステルにアルカン酸アルカリ
金属とパラジウム−トリフェニルホスフィンを作用させ
れはアルカリ金属塩を製造できる。

（ｆ）その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いる
ことができる。

化合物（１）は好気性または嫌気性のクラム陽性菌（フ
トウ球菌など）、クラム陰性菌（大腸菌なと）にたいし
て抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤など
として利用できる。

化合物（１）は安定であり、他剤耐性菌に有効な抗菌作
用や吸収、分布、代謝、排泄などの薬理学的特性の点て
ずぐれている。

医薬として利用するときは、要ずれは常用の添加剤を加
えて製剤化し、これを化合物ＣＩ）として外用では１０
μｙ−ｖｎｙ、静脈注射では０．２−５ｇ、経日投与で
は］、　−２１の日用用で外用、局所、経１］、ｌ　、
注射などにより投与すれば、感受性細菌感染症を予防ま
たは治療することができる。

化合物（１）のうち、カルボン酸と軽金属塩は静脈ｌＬ
剤、点滴、筋肉注射用などに、要ずれは安定化剤や々γ
解補助剤とともに、アンプル剤、ノ＼イヤル剤などの注
射剤として利用できる。薬理学的活性エステルは粉剤、
カプセル剤、錠剤、けんたく剤などとして内服用に、ま
た　点眼剤、軟こう剤、乳剤、スプレー剤などとし外用
ないし局所投与に利用できる。

化合物（Ｉ）は、また、他の抗菌化合物の合成原料とし
て利用することもできる。

以下に本発明の実施例を挙げる。尚、実施例中、ＰＭ、
ＢはＰ−メトキシベンジル基を意味する。

実施例１　２−Ｃ（１−メチルテトラゾール−５−イル
）−チオメチル）　−６−（Ｒ）　−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−３−カルボン酸・Ｐ−メトキシベン
ジルエステルＣＩ−１）ノ製造Ｃｌ−１） １）化合物〔３〕の製造 Ｃ２）　　　　　　　　　　〔３，） 化合物ｃ２）　１．２　ｙのテトラヒドロフラン（’］
’ＨＦ）　１．　Ｑ　ｍｅ温溶液、酢酸０１４罰および
テトラエチルアンモニウムフロミド０４５ｇを添加し、
室温で３０分間＆ｆｆする。反応液を酢酸エチルｔｏｏ
ｍｇてンＷめ、常法処理してＮ−デシリル体Ｃ３）１．
１ｆを得る。

Ｉ　Ｒ（ＣＩＩに（Ｊ３　）　：　３３９０．２９５０
．２９２５．１７６０Ｃ？ｎ−１゜ＮＭＲ（Ｃ１）Ｃ５
３）　：　δ、０．０５　（Ｓ　、　６Ｉ−１）、０．
７２（Ｓ’。

ｇｆｉ）、　　１．２５（ｄ　　、Ｊ＝７Ｔ−（ｚ　　
、３Ｈ）、　３．１１　　（ｔ　　、Ｊ＝２．５ＩＩ　
ｙ、　、　ＩＩＩ　）、４．２３　（ｄ（＋　、Ｊ＝２
５Ｈｚ　、　７ＴＩｙ、　、　ＩＨ）、４．４３　（＋
）ｒＳ　、、１１■）、４．５５（ｄ　、Ｊ＝３ｒｌｚ
　、ＩＩＩ）、７．２〜７．７（ＩＺ）、ノー１５１−
１ｚ）。

Ｎ　デシルシリル体Ｃ３）　１．１−　ｙおよび水和ク
リオキシル酸Ｐ−メトキシベンジル０．５１ｇのＴＨＩ
；溶液１４ｍ１にトリエチルアミン０．２８　ｍｌを添
加化、室温で一夜放置する。反応液を減圧濃縮して粗生
成物（４）１．５ｇを得る。この化合物は精製すること
なく次の反応に用いる。

上記の操作で得られる化合物〔４〕は、エステルのσ位
の水酸基の配座が異なる２種の異性体混合物である。こ
れらの異性体は、シリカゲルクロマトクラフィー（ベン
ゼン／ｆｆｌエチル−９／１）で分離することができる
。最初に流出される方を異性体（３）、他方を異性体（
１））とする。

Ｉ　Ｒ（にｆｌｃβ３）：３４００．２９５０．２９２
５．１７６５．１５００　（ｓ　ｂ　）ｏｎ　ｉ。

〔４ａ〕のＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ／Ｊ３）　：δ　Ｃ１，０
７（Ｓ　、　６Ｈ）、０．７２（Ｓ、９）（）、０．９
６　（ｄ　、　Ｊ　＝６Ｈ７，、３１−１）、３１５〜
３．２５　（ｍ　、　ＬＨ）、３．８０　（Ｓ　、　３
Ｈ）、３．９〜４．３　（ｍ　、　Ｌ　Ｈ）、４．１９
（Ｓ、ＬＨ）、４．４７　（ｃｌ、Ｊ−３１−１ｚ　、
ＩＨ）、５．０９（ｄ　、　Ｊ＝１２Ｆｌｚ　）　およ
び５．３２（ｄ　、Ｊ＝１２Ｉ−ＩＺ）ＣＡＢ　（１、
２Ｈ）、　６．８７　　（ｄ　　、、Ｊ＝９Ｈｚ　　）
　　（ＡＩ３ｑ　　、４Ｈの　２Ｈ部分〕、７．２〜７
．６（ｍ、２５Ｈ）。

〔４ｂ〕ノＮＭＲ（Ｃ１）Ｃａ３）：δ　０．０７　（
Ｓ　、　６０）、０．７２（Ｓ　、９１（）、０．９１
　（ｃｌ　、　、ｌ　＝６ｔ（７，、３Ｎ　）、３１５
〜３．２５　　（、ＩＴＩ　　、　　ｌ　１１　）、　
３．８０　　（Ｓ　　、３Ｈ）、　３．９〜４，３　　
（ｒｎ　、　　］：　ｒ＋）、４．７９　（Ｓ　、　Ｉ
ＩＩ）、４．４０（ｄ　、　Ｊ＝２．５Ｈｚ　、　１ｌ
−ｒ）、４．９０（ｄ　＋１−１２■ｚ）および５．１
５　（ｄ　、、Ｉ＝１．２Ｈｚ）　［’−ＡＩりｑ　、
　２１−１１１．６．ｇ４　（ｄ　、　Ｊ＝ｇｉ−（ｚ
）ＣＡＢｑ　、４Ｔ−１の２ｒｒ部分］、７．２〜７．
６　（ｍ　、　２５Ｌｌ）。

３）化合物（：５〕の製造 Ｏ５じ＋ ｃｏ２ｔ″ＭＢ し５〕 化合物〔４’−１１，５９の］’１ｌＦ３０＋ｎ／溶液
に２．６−ルチジン０．４６　ｍｌを加え、−３０°Ｃ
に冷却してチオニルプロミド０．２３　ｍｌを添加し、
３０分間攪拌した後反応液を０”Ｃまて昇温さぜ、さら
に１０分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル１００　
ｍｅで薄め、２回水洗し、次いて重炭酸ナトリウム水溶
液、フラインで順次洗浄する。溶媒を減圧留去して得ら
れる残留物を１．’　ＨＦ　２０　ｍｌに溶解し、これ
にトリフェニルホスフィン０．７９９と２，６〜ルチジ
ン０．３５　ｍｌを添加して室温で一夜放置する。反応
液を常法処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル−４／１、次いでベンゼン／酢酸
エチル−４／１）で精製し、イリド体Ｃ３）１．６６ｇ
を得る。

Ｉ　Ｒ（（、ＨＣ，ｇ３）：　２９５０．２９２５．１
７４５．１６１．Ｑｃ〃ｔ　’。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７，１３）　：δ　０．７４および０．
８０（ｓｘ２．ｇ）Ｊ入３．７７　（Ｓ　、３Ｈ）、６
．６〜８．０　（ｍ　、　３４Ｈ）、その他帰属不能ピ
ーク。

４）化合物（６〕の製造 ＯＳ　ｉヰ 〔６〕 イリド体Ｃ５’ｌ）０．９ｇを塩化メチレン５ｍｄに溶
解し、これをメタノールで薄める。これに硝酸銀１９５
　ＩＩＩのメタノール６、５　ｍｌ溶液およびピリジン
０、０９　ｒｎｌ！を添加し、室温で１時間攪拌する。

反応液を成用濃縮した後塩化メヂレンで薄め、水δＬ乾
燥し、猟法処理すると銀塩し６〕ｏ、８７ｙが得られる
。

ｌ　Ｒ（Ｏｒｌｃ／／３）：　３４１０．２９５０（Ｓ
ｈ）、２９２５．１７４０．１６１５ａｎ−１９ ５）化合物［７）の製造 翳 ＯＳ　ｉ　−４− −ＣＯＣ０２１） 〔７〕 化合物ｊ６Ｊ０．８７ｇを塩化メチレン］４　ｍｌに溶
解し、−４０”Ｃｉこ冷却してピリジン０．４４．　ｒ
ｎ、ｅおよびクロロアセナルクロリド０．３６　ｍｌを
添加し、１５分間（竹原ヒする。反応液を酢酸エチル１
００　ｍｅおよび水］、　Ｏｍｅで薄め、不溶物をセラ
イトて濾過し、常法処理して得られる油状物質をシリカ
ゲルクロー７トクラフイー（ヘンセン／酢酸エチル−４
７１次いで２／１）に付して精製し、ケトイリド体〔７
Ｆｏ４８ｙを得る。

Ｉ　Ｒ（Ｃ：ＩＩＣ／Ｊ３）：　２９５０．２９２５．
１７５０．１６９０６）化合物〔■〕の製造 △　　　ｊ ケトイリド体［７−Ｊ　３　ｉ　ｏ　ｒａｙの塩化メチ
レン６屑ｅ溶液に、ナトリウム・１−メチルーテトラン
ールチオレート２１　Ｑ　ｍｙ、テトラ−ｎ−フチルア
ンモニウムフロミド６６　ｒｑおよび水０．２　ｍｌを
添加し、室温で２時間はけしく攪拌する。反応液を酢酸
エチルで薄め、常法処理すると粗生成化合物ＣＭＩＩ−
１，’）か得られる。

１ １　　Ｒ（ＣＨＣ：／Ｊ　３）　：　　］　７５５　、
１６９０（Ｗ）　、　１６１　ＱＣツノ！　　。

７）化合物（ＪＸ−１）の製造 ０１１ （ＩＸ−１） 上で得た化合物〔■−１〕をアセトニトリル１，１ｍｅ
ｔこ溶解し、メタノール５＋ｎｌ！で薄めた後、ＩＮ−
塩酸４ｍｌを加えて室温で１時間攪拌する。常法処理し
て得られる油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（
塩化メチレン／アセトニトリル＝１／１）に付すと化合
物ＣｌＸ−１）　１７０Ｍｆ／が得られる。

目ｔ　（ＣＨＣ％＋３）：　３５００１．１７６０．１
６１０Ｃ＋〃ＩＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｄ３）：　　δ　３．
７８（ｔ）ｒｓ、３１−リ、３．９５（Ｓ。

３■（）、４．２〜４．４　（ｍ　、　２）す、７．３
〜７．９　（ｍ　、４５ｌ−１）、その他は帰属不能ピ
ーク。

８）目的化合物Ｃｌ−１）の製造 化合物ｃｒｘ−ｒ）　１５　ｓ　ｑを塩化メｆ　Ｉｉ　
ン０．５　ｍｌ！に溶かし、ベンゼン１１ｍ１で薄め、
７５“Ｃで４時間３０分加熱する。Ｍ媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン
／アセトニトリル＝１／１）に付して精製すると目的と
するペネム体Ｃｌ−１）７５．＃が得られる。

ＩＲ（田ｃ、ｇａ）：　１７９０．１７０５．１６１０
．１５８０．１３２０ｃｍ１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　１．２９　（ｄ　、　Ｊ
＝６Ｈｚ　、　３Ｈ）、２．７２（ｍ、ＩＨ（−０Ｈ）
）、３．６８　（ｄ　、Ｊ＝１．５Ｈ７）　Ｃｄ、ｄ　
、ＩＨ（食６）の半分〕、３．７８（Ｓ　、３Ｈ）Ｃ及
びＨ６の半分〕、３．７０　（ｓ　、　３ｔ−（）、４
．０〜４．４　（ｍ　、　ＩＨ）、４．４Ｈｄ）→−４
，７７（ｄ）ＣＡＢ（１，Ｊ＝１５Ｈ２，２Ｈ’）、５
．１８（Ｓ、２Ｉ（）、５．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ
　、ＩＨ）、６．８６（ｄ）＋７．３５（ｄ）（ＡＢｑ
、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）。

実施例２２−（テトラゾール−５−イル）チオメチル−
６−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸・ナトリウム塩Ｃｌ−２）の製造 Ｃｌ−２） 化合物ＣｌＸ−１〕７４　ｍｆ　（０，１ｍＭ　）より
実施例１−８）に従って製造した粗製ペネム化合物（Ｉ
−１）（副成したトリフェニルフイスフィンオキシドを
含ム）のアニソール−塩化メチレンｍ液Ｃ１ｒｕｅ−０
、１ｍｌ　）を、−５０”Ｃで塩化アルミニウム５３　
ｑのアニソール−塩化メチレン溶液（１ｍ−０，１屑ぎ
）に添加して１時間攪拌する。この反応液に重炭酸ナト
リウム−燐酸緩衝液（ｐＨ７）および塩化メチレンを加
えて激しく攪拌する。不溶物をＰ別した後水層を塩化メ
チレンで洗浄し、ダイヤイオン（ＩＩＰ−２０）のカラ
ムに付して脱塩する。５％メタノール水溶液で溶出分画
を集め、凍結乾燥してナトリウム塩Ｃｌ−２）　１．３
ｎｔｇを白色固体として得る。

Ｕ　Ｖ　（Ｈ２０）λｍａｘ　　’　２５５（Ｓｈ）、
３１４　ｎｍ。

実施例３　２−Ｃ（１−（２−ヒドロキシエチル）テト
ラゾール−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｒ）　−
（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸・
ｐ−メトキシベンジルエステルｃ■−３〕の製造 ［Ｊ−３） １）化合物〔■−２〕の製造 ナトリウム・１−（２−ヒドロキシエチル）−テトラゾ
ールチオレートを４当量、テトラ−ｎ−フチルアンモニ
ウムブロミドを１当量使用し、室温で６時間攪拌するほ
かは実施例１−６）と同様に操作して化合物〔■−２〕
を得る。

Ｉ　　Ｒ（ｃ＋−Ｉｃｆｆ３）：　　　３３５０　　（
ｂｒ）、　２９５０．　２９２５．２８５０．１７５０
．１６９０．１６１５ｃｍ１゜２）目的化合物Ｃ！−３
）の製造 化合物〔■−２〕を出発物質として用い、実施例１−７
）と同様にしてジメチル−［−ブチルシリル基を脱離せ
しめ、得られたヒドロキシ体を用いて実施例１．−８）
と同様に操作しく８０°Ｃて３時間反応）、目的化合物
〔ｘ−３：＋を得る。

Ｉ　Ｒ（ＣＩＩＣ６３）：　３４００．２９５０．１７
９０．１７００．１６１０．１５７５ｃ１ｎ’ｌ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊＪ３）：　１．２８　（ｄ　、　Ｊ　
＝６Ｈｚ　、　３Ｈ）、２．６〜３．３　　（ｎｌ　　
、２１−１　）、　３．７２（ｄｄ、Ｊ＝７；　　１１
（ｚ、ＩＨ）、　３．７８（ｓ、３＋１）、３．９−４
．５　（ｍ　、　５　ｔｌ　）、４．４２　（ｄ）　−
１−，４，７３（ｄ）てΔＪ３ｑ　、　１４Ｈｚ　、　
２Ｈ）、５．１６　（ｓ　、　２ｔｉ）、５．５６（ｄ
。

Ｊ　＝ｌＩＩｚ　、　１１．１）、６．８７　（ｄ）＋
７．３５　（ｄ）　ＣＡｌ５ｑ　、　Ｊ　＝９Ｆｌ　ｙ
　、　４０　）。

実施例４　２−Ｃ（１（２−ヒドロキシエチル）テトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｒ）　−（
１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸・ナ
トリウム塩Ｃｌ−４）の製造Ｈ Ｃｌ−４’） ５％メタノール水の代りに水を用いるほがは実施例２と
同様に化合物［ｒＩ−３’）を無水塩化アルミニウム５
当量と反応させ、目的化合物臼−４〕を得る。

Ｕ　Ｖ　（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　：　２５３（ｓｈ）、３
１５ｎｍＯＮＭＲ（Ｈ２Ｏ）　：δ１．７３（ｄ、Ｊ＝
６Ｈ７，３Ｈ）、４．３２　＜ｄｄ　　、Ｊ　＝５　　
；　　１，５ｉ−１ｚ　　、　　ＩＨ）、　４．４７　
　（Ｌ　　、Ｊ＝５Ｈｚ　　、２）す、４．６７（ｑ、
Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、５．０−５．２　（ｍ　、　４Ｈ
）、６．ｏ４（ｄ　、　Ｊ−１，５１（ｚ　、　ＩＨ）
。

実施例５　２−Ｃ（２−アミノテトラゾール−５−イル
）−チオメチル）　−６−（Ｒ）　−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−３−カルボン酸・Ｐ−メトキシベン
ジルエステルＣｌ−５）　（７）製造Ｈ 〔■−５〕 １）化合物ｃ■ｎ−ａ）の製造 〔■１−３〕Ｃ０２”“゛ ナトリウム・１−（２−アミン）テトラゾールメルカプ
チドを４当鼠、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミ
ドを１当量使用し、室温で４．５時間攪拌するほかは実
施例１−６）と同様に操作して化合物い佃−３〕を得る
。

Ｉ　Ｒ（ＣＩＩＣ５３）：　３３３０．２９４５．２９
２０．２８４０゜１７５０．１６８５．１６１０ａｒｔ
　１゜２）目的化合物ｃ、　ｉ　−５〕の製造化合物〔
■−３〕を出発物質として用い、実施例１−７）と同様
にしてジメチル−Ｌ−ブチルシリル基を脱離せしめ、得
られたヒドロキシ体を用いて実施例１−８）と同様に操
作しく７５°Ｃで３．５時間反応）、目的化合物Ｃｌ−
５）を得る。

実施例６　２−Ｃ（２−カルバモイルメチルテトラゾー
ル−５−イル）−チオメチルｌ−６−（Ｒ）−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸・ナトリウ
ム塩Ｃｌ−６）の製造Ｈ （Ｉ−６） 実施例２と同様にして化合物Ｃｌ−５’）を無水塩化ア
ルミニウム５当量と反応させ、目的化合物〔■−６〕を
得る。

Ｕ　Ｖ　（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　　：　２６４．３１２ｎ
ｍ０実施例７　２−Ｃ（２−カルバモイルメチルテトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル）−６−（１Ｏ−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸・ｐ　
メトキシベンジルエステルＣＩ−７，１の製造 ｃ丁−７） １）化合物（Ｉｘ−２３の製造 １−１ ヒＪｘ−２） すｌ−ＩＪウム・］、−（カル）＼モイルメチルンーテ
トラソールナオレートを４当ｍ、テトラ−ｎ−メチルア
ンモニウムフロミドを１当量使用し、室温で１２時間伶
、拌するほかは実施例１−６）と同様（こ操作してｉｌ
ｅ　Ｉがカル／＼モイルメチルテトラ゛ノールである化
合物（■ｌ）を得、これを実施例１−７）と同様に操作
してジメチル−Ｅ−メチルシリル基を脱離せしめ、化合
物ＣｌＸ−２’）を得る。

Ｊ　Ｒ（ＣＩ−１にβ３）：　３４７０．３４００．３
３２５．３】８０．２９７０、１７６０、１７００、１
６１５（：）〃−１゜２）目的化合物Ｃｌ−７）の製造 化合物ｆ：：ｌＸ−２〕を出発物質とし、実施例Ｊ−８
）、と同様に操作しく８０”Ｃで４時間反応）、目的化
合物（Ｉ−７’）を得る。

Ｉ技（スショール）：３５１５．１７９０．１６９５．
１６６５Ｃノ〃−−１ ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｇ３４　ＣＤ３ＣＮ）　：δ　１．２
　］、　（ｄｄ、　、１　＝６１−Ｉ　Ｚ　。

３　Ｈ）、２．５−３．２　（ｍ　、　］、　Ｈ）、３
．６８　（ｄｄ　、　Ｊ　＝６　；　ｌ、５ｌ−１ｚ。

ｌ　ｔｌ　）、３．７６　（Ｓ　、３ｌ−１）、４．０
７　（Ｑ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　１．１−’ｌ）、４．
４０　（（１）−１−４７２（ｄ）〔Δ１３ｑ　　、Ｊ
　　＝１５Ｈ７、２ｌ−１）、４９８（、ｓ　、　２Ｈ
）、５．１４　（ｓ　、　２Ｈ）、５．５４　（ｄ　、
Ｊ＝１．．５Ｉ（Ｚ　。

１１１）、５．９〜６．３　（ｍ　、　Ｌ　Ｈ）、６．
８４（ｄ）−１，，７，３３（ｄ）ＣＡＢ　ｑ　、　Ｊ
　＝９Ｈｙ、　、　４Ｈ）。

実施例８２−〔（２−カルバモイルメチルテトラゾール
−５−イル）−子オメチルｌ−６−（Ｒ）−（１−ヒド
ロキシエチル）−ペネム−３−ノＪルポン酸・ナトリウ
ム塩し■−８Ｊの製造（月１ Ｃ１，−８Ｌ＋ 実施例２と同様にして化合物ＣＩ　−７〕を１１ＭＡ＜
　＋旅化アルミニウム５当駄と反応させて目白’Ｊ（ヒ
合物［＝１−８１を得る。

（］＼／　（１’１２０）λｍａｘ　　：　２６０．３
１５ｎ＋ｎ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（１，）２Ｕ　）　：δ　１．７３（ｄ　、
Ｊ＝６１１ｚ　、３＋１）、４３１（ｃｌｄ　、Ｊ　＝
６　；１，５＋１ｚ　、　１’す、４．６７（’ｌ、Ｊ
＝６Ｈｚ、１１１）、４．９　］、　（（１）　−１５
，１４（ｄ）　ＣΔＢｑ、Ｊ＝１４ｆＩｚ、２ｔｌ’Ｊ
、５．８２（Ｓ　、２Ｉ（）、６．０４（（Ｊ　、Ｊ＝
１．５ｔｌｙ、　、１ｌｌ）。

実施例９　２−（Ｃ３，４−チアシア゛ノール−２−イ
ル−チオメチル）　−６−（Ｒ）−（１−ヒドロキシニ
ー７−　／ｌ／　）−ペネム−３−ノＪルホンｈ錠・ｐ
−メ１−４−ジベンジルエステル［〜Ｉ、　−９’Ｊの
製造１１ にＱ２ＰＭＢ ＣＩ−９） １）化合物Ｃ■１１−４　）の製造 Ｃ；０２１）ＭＢ 〔■−４〕 ナトリウム・１．３．４−チアシアソール−２−メルカ
プチドを３当隈、テトラ−ｎ−メチルアンモニウムフロ
ミドを０５当量使用し、室温で３時間梢、拌するほかは
実施例１−６）と同様に操作して化合物い４１１−４）
を得る。

１１ζ（ＣＩＩＣ５３）：　３４００．２９４５．２９
２０．２８４０．１７５０、１６８５、１６１０（Ｊ）
、−］　。

２）化合物し１Ｘ−３〕の製造 ０ｌ−１ Ｃ０２ＰＭＪ３ し■−３〕 化合物〔■−４〕を出発物質として用いるほかは実施例
１−７）と同様に操作して化合物ＣＯＸ〜３〕を得る。

Ｊ　　Ｒ（ＣＩＩＣρ３）：　　３４２０、３０００、
１７５５、１６８０（５１す、１６１５ｃＨ］。

３）目的化合物Ｃｌ−９）の合成 化合物ＣＪＸ−３）を出発物質として用いて実施例Ｊ−
８）と同様に操作しく　８０　’Ｃて４時間反応）、１
」的化合物Ｃｌ−９〕を得る。

ｒ　　＋＜　　（ｃｒ−Ｉｃ６　　）　：　　３５１５
、１７９０、　ｌ６９５、１６６　ｓ　ｃｎｒ雪ＮＭＲ
（ＣＩＸ；５３４ＣＩ）３ＣＮ）　：　１．２１　（ｄ
　、　、Ｉ　＝６ＨＺ　、　３＋１）、２．５〜３．２
　（ｍ　、　１１−（）、３６８　（ｄｄ、Ｊ　−ｂ　
；　１，５　）１　ｚ。

１■）、３．７６（Ｓ、３）す、４．０７（（１、Ｊ＝
＝５Ｈｚ　、１）１）、４．４０　（ｄ）＋、４．７２
　（ｄ）　（ＡＢｑ　、　Ｊ＝１５Ｈｚ　、　２Ｈ）、
４．９８　（Ｓ　、　２Ｉ−１）、５．１４（Ｓ、２ｌ
−１）、５．５４（ｄ、Ｊ＝　１５Ｈｚ、ｌＨ）、５．
９〜６．３　（ｍ　、　］、　Ｈ）、６．８４　（ｄ）
　＋７．３３　（ｄ）　　ＣＡＢ（１、Ｊ　＝９ｆ−Ｉ
　　Ｚ　　、４ｆ−１）。

実施例１０　２−（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル−チオメチル）　−６−（Ｒ）　−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３ニカルポン酸、ブートリウム塩
Ｕ−ＺＯ〕の製造 ＦＩ （０２Ｎ　ａ しｌ−１０） 実施例２と同様にして化合物〔１〜９〕を無水塩化アル
ミニウム５当量と反応させ、目的化合物〔ｌ−１０）を
得る。

Ｕｖ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　　：　２５７．３１３ｎｍＮ
ＭＲ（１）２０）　：δ　１．７２（ｄ　、Ｊ＝６Ｆ（
ｙ、　、３Ｈ）、４．２８（ｄｄ　、　Ｊ＝６　；　１
．５Ｈｚ　、　ＩＨ）、４．６７　（Ｑ　、　Ｊ＝５ｆ
（ｚ’、　ｌＨ）、５．１．０　（ｓ　、　２０つ、６
．０２（（１，、ｌ＝１．５１（ｚ、ＬＨ）。

実施例１１ 〔ｒ−２−＋ す ［１−１１） ］）カルボン酸ナトリウム塩し１−２）１ミリモルをＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２〜５重量部にとかし、−
２０”（：に冷却子ピバリン酸ヨードメチル１〜２当量
を加えて１５分〜２時間がきまぜる。

反応面を酢酸エチルてうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウ
ム水て６しい、乾燥したのち、成用濃縮する。

残留物を酢酸エチルから再結晶すれはカルボン酸のピバ
ロイルオキシメチルエステルＣｌ−１１）　を得る。

２）　　ｗｒＪ記ｌ）のナトリウム塩の代りζこカリウ
ム塩を用い、同一条件下に反応させれば同一の生成物を
製造することができる。

３）１）のピパロイルオキシメチルエステル２５０ｎｔ
ｇ、−ｒ−ンス９−ｆ１５０ＪｒｌＱトステアリン酸マ
グネシウム５　ｍｇを常法により混合、顆粒化し、セラ
壬ンカブセルに充填する。

このカプセル１〜３個を１日３回、感受性フドー球菌感
染症の患者に経口投与ずれは、この疾病を治療すること
かできる。

昔πに出願人　塩野義製薬株式会ネ１ 代理人　　　弁理士　青　山　　葆　　　　外１名手続
補正書（崎 特許庁　長　官　殿 １事件の表示 昭和５８年特許願第　　　　２　（：）　７７７　　号
２発明の名称 新規ペネム化合物 ３°補正をする者 事件との関係　特許出願人 １ｒ所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名称（
１９２）塩野義製薬株式会社 代表者　吉利−ｍｊｌｌ ４代理人 住所　大阪府大阪市東区本町２−刊０　木釘ビル内７、
補正の内容 明細書中、以下の箇所を補正致します。

１）１３頁３行、「プロミド」を１フルオライド」と訂
正。

２）２３頁３行コ「得られたヒドロキシ体」を［ヒドロ
キシ体を得る。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ　３）：　　３３　’ン（）、　２９
７５、１７５５、］６８０、］　６　］　Ｏｃｍ−’。

上で得たヒドロキシ体］と訂１巳 ３）２６頁化学式の下４行目（・・・・・・３］２ｎ＋
ｎ。）と５行目（実施誕「工）の開に以下の記載を挿入
。

ｒＮｌｖｌＲ（１）２０．Ｉ祿＋、　’ｌ’ｈ４ｓ）：
　１．６９（ｄ、　Ｊ＝６１−（ｚ、　　３Ｈ）、４．
３１（ｄｄ、　　Ｊ＝６および］、、５）１ｚ、　１ｌ
−１）、４．６７（ｊ、　Ｊ　＝　６１ｈ、　　１１−
Ｉ）、５．０３（ｓ、　２ｌ−１）、６．０５（ｄ、　
　　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　　　Ｉ　　Ｈ）。　」４）３／
Ｉ頁３行目と４行目の間に以下の記載を挿入。

［Ｕ＼；（９Ｓ％Ｅ　ｔ　ＯＩ−（）λｍａｘ：　２５
　？（Ｅ：　５３００）、３３５（ε：６１００）ｎｍ
。

Ｉ　Ｒ（’ＣＨＣｌ３）：　３３８０（ｂｒ）、２９７
０．１７９（）、１７５０．１．７３０　（ｓｂ）ｃｍ
−’。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　１．２］、（ｓ、　９１（）
、１．３０（ｄ。

、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６−３．２（ｍ）、３．７
４（ｄｄ、　、）＝１．５および６．５Ｈｚ、ＩＨ）、
４．０−４．５（ｍ＋　　５Ｈ）、４゜４５（ｄ）＋４
．７６（ｄ）（ＡＢｑ、　　　、Ｊ＝１５Ｈｚ、　　　
２Ｈ）、　５．６０（ｄ、　Ｊ　＝１，５］（ｚ、　Ｉ
Ｈ）、５．７９（ｄ）＋５．８９（ｄ）（Ａ　Ｂ（＋。

、Ｊ　＝５．５Ｈｚ、　　　２　　ｌ−１）、　　Ｊ以
」ニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］）式： 〔式中、ｌ（は１］またはヒドロキシ保護基、ｋはＩＩ
   、軽金属原子またはカルボキシ保護基、Ｉ（ｅＬは置換
   基を有しうる、異原子１〜４を有するヘテロ環を表わす
   〕 で示されるペネム化合物。 （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。 にす特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌感染症
   を予防または治療する方法に用いる特許請求の範囲（１
   ）の化合物の用途。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物を異項環チオ化、
   核合成、脱保護、造塩またはエステル化（こよって製造
   する方法。