JPH0791304B2 - セフェムプロドラッグエステルの新規製造法 - Google Patents
セフェムプロドラッグエステルの新規製造法Info
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- JPH0791304B2 JPH0791304B2 JP1215140A JP21514089A JPH0791304B2 JP H0791304 B2 JPH0791304 B2 JP H0791304B2 JP 1215140 A JP1215140 A JP 1215140A JP 21514089 A JP21514089 A JP 21514089A JP H0791304 B2 JPH0791304 B2 JP H0791304B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は７位に追加の複素環をもつセフエム化合物の合
成に関する。
成に関する。
米国特許第4,708,955号（発明者飯村ら;1987年11月24日
特許）は下記の式Ｉに示す型のエステルの製造に関す
る。
特許）は下記の式Ｉに示す型のエステルの製造に関す
る。
〔R2はＨであり、R3はメチルであり、そしてR4は生理学
的に加水分解しうるエステル基である。〕 本発明はR2がＨであり、R3がＨまたはCH3であり、そし
てR4が生理学的に加水分解しうるエステル基である式Ｉ
のエステルの改良製造法に関する。上記米国特許第4,70
8,955号の明細書全体を引用によつてここにくみ入れ
る。R2およびR3がＨである式Ｉのエステルの製造は特開
昭59−116291号（昭和59年７月15日公開）に記載されて
いる。
的に加水分解しうるエステル基である。〕 本発明はR2がＨであり、R3がＨまたはCH3であり、そし
てR4が生理学的に加水分解しうるエステル基である式Ｉ
のエステルの改良製造法に関する。上記米国特許第4,70
8,955号の明細書全体を引用によつてここにくみ入れ
る。R2およびR3がＨである式Ｉのエステルの製造は特開
昭59−116291号（昭和59年７月15日公開）に記載されて
いる。
米国特許第4,708,955号および特開昭59−116291号の方
法はR2およびR4がＨである式Ｉの酸の合成、および所望
の生理学的に加水分解しうるエステル基R4によるそのエ
ステル化を包含する。この方法は商業的規模の開発には
適してしない。クロマトグラフによる精製が必要であり
且つ収率が低いからである。
法はR2およびR4がＨである式Ｉの酸の合成、および所望
の生理学的に加水分解しうるエステル基R4によるそのエ
ステル化を包含する。この方法は商業的規模の開発には
適してしない。クロマトグラフによる精製が必要であり
且つ収率が低いからである。
本発明者は上記のエステル化法における低収率と精製の
困難性の１つの理由はオキシイミノ−Ｏ−置換副生物す
なわちR2がアシル置換基である副生物の形成であること
を発見した。かくて、オキシイミノ−Ｏ−保護中間体の
エステル化を思いつき、そして好適な中間体が利用しう
るか否かを確かめるために従来技術の試験を行なつた。
困難性の１つの理由はオキシイミノ−Ｏ−置換副生物す
なわちR2がアシル置換基である副生物の形成であること
を発見した。かくて、オキシイミノ−Ｏ−保護中間体の
エステル化を思いつき、そして好適な中間体が利用しう
るか否かを確かめるために従来技術の試験を行なつた。
上記米国特許第4,708,955号は式IVのN,O−ジ保護中間体
を提供している。
を提供している。
〔R1は１−プロペニルであり、R2およびR5はそれぞれＯ
−およびＮ−保護基たとえばトリチル基であり、R4は保
護エステル基である。〕 本発明者の更なる発見はR5（トリチル基）の除去は容易
でなく、そして式IVの中間体を介する式Ｉの前駆薬剤エ
ステルの合成における貧弱な全収率には別の理由がある
という発見である。所望のR4（生理学的に加水分解しう
るエステル基）の存在下でのその選択的除去はそれ故こ
の場合には容易であるとは考えられなかつたが、R4エス
テル基の存在下でのR2およびR5（式IV）保護基の選択的
除去を含む類似の方法が報告された。そのようなことは
R1がメチルであり、R2およびR5がトリチルであり、そし
てR4がピバロイルオキシメチルである式IVの化合物に関
して特開昭56−8391号（昭和56年１月28日公開）に示さ
れており、R1が−SCH3または−SC2H5でありR2およびR3
がトリチルであり、そしてR4がピバロイルオキシメチル
または１−エトキシカーボニルオキシエチルである式IV
の化合物に関して特開昭59−65095号（昭和59年４月13
日公開）に示されている。
−およびＮ−保護基たとえばトリチル基であり、R4は保
護エステル基である。〕 本発明者の更なる発見はR5（トリチル基）の除去は容易
でなく、そして式IVの中間体を介する式Ｉの前駆薬剤エ
ステルの合成における貧弱な全収率には別の理由がある
という発見である。所望のR4（生理学的に加水分解しう
るエステル基）の存在下でのその選択的除去はそれ故こ
の場合には容易であるとは考えられなかつたが、R4エス
テル基の存在下でのR2およびR5（式IV）保護基の選択的
除去を含む類似の方法が報告された。そのようなことは
R1がメチルであり、R2およびR5がトリチルであり、そし
てR4がピバロイルオキシメチルである式IVの化合物に関
して特開昭56−8391号（昭和56年１月28日公開）に示さ
れており、R1が−SCH3または−SC2H5でありR2およびR3
がトリチルであり、そしてR4がピバロイルオキシメチル
または１−エトキシカーボニルオキシエチルである式IV
の化合物に関して特開昭59−65095号（昭和59年４月13
日公開）に示されている。
R2およびR3がＨであり、R4が生理学的に加水分解しうる
エステル基である式Ｉのエステルを製造するのに使用す
る別の方法は、２−オキシイミノ−４−ブロモアセトア
ミドセフアロスポリン誘導体を製造し、そしてこれを次
の反応式によりチオ尿素と反応させることによつてアミ
ノチアゾールに転化することを包含する。
エステル基である式Ｉのエステルを製造するのに使用す
る別の方法は、２−オキシイミノ−４−ブロモアセトア
ミドセフアロスポリン誘導体を製造し、そしてこれを次
の反応式によりチオ尿素と反応させることによつてアミ
ノチアゾールに転化することを包含する。
上記の反応式は特開昭59−89689号（昭和59年５月23日
公開）に記載されている。
公開）に記載されている。
R1がアセトキシメチル基であり、R2，R4およびR5が保護
基である式IVのセフアロスポリンエステルを段階的な加
水分解により脱保護してＯ−保護酸（R4およびR5がＨで
あり、R2がトリチルであり、R1がアセトキシメチルであ
る式IVの化合物）を得ることは米国特許第4,196,205号
（1981年４月１日特許）に記載されている。該米国特許
の第45欄25〜33行参照。然し、前駆薬剤エステルは該米
国特許の主題ではなく、上記の酸をエステル化する試み
は記載されていない。
基である式IVのセフアロスポリンエステルを段階的な加
水分解により脱保護してＯ−保護酸（R4およびR5がＨで
あり、R2がトリチルであり、R1がアセトキシメチルであ
る式IVの化合物）を得ることは米国特許第4,196,205号
（1981年４月１日特許）に記載されている。該米国特許
の第45欄25〜33行参照。然し、前駆薬剤エステルは該米
国特許の主題ではなく、上記の酸をエステル化する試み
は記載されていない。
R3がメチルである式IIの３−置換−セフ−３−エム−４
−カルボン酸の７−アミノ基をR2がメチルでありAEがベ
ンゾチアゾール−１−イルである式IIIの化合物によつ
てアシル化することは米国特許第4,714,760号（発明者
ブランデイジエら;1987年12月22日特許；第９欄４行）
に記載されている。このR2（メチル）基は当業技術にお
いて保護基とはみなされていない。それは容易に導入さ
れる基ではなく容易に除去される基でもないからであ
る。
−カルボン酸の７−アミノ基をR2がメチルでありAEがベ
ンゾチアゾール−１−イルである式IIIの化合物によつ
てアシル化することは米国特許第4,714,760号（発明者
ブランデイジエら;1987年12月22日特許；第９欄４行）
に記載されている。このR2（メチル）基は当業技術にお
いて保護基とはみなされていない。それは容易に導入さ
れる基ではなく容易に除去される基でもないからであ
る。
R2が容易に除去しうる保護基である式IIIのアシル化活
性エステルをセフアロスポリン抗生物質の合成に使用す
る実例は従来技術には存在しない。
性エステルをセフアロスポリン抗生物質の合成に使用す
る実例は従来技術には存在しない。
ブカートらはTetrahedron 34,2233（1978）に、エチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセテートと１モル割合のトリチルクロライ
ドとのトリエチルアミン存在下での反応が選択的にＮ−
トリチル生成物を生ずることを報告した。２モル割合の
トリチルクロイドはN,O−ジトリチル生成物を生ずる。
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセテートと１モル割合のトリチルクロライ
ドとのトリエチルアミン存在下での反応が選択的にＮ−
トリチル生成物を生ずることを報告した。２モル割合の
トリチルクロイドはN,O−ジトリチル生成物を生ずる。
本発明は式I: （式中、R2は水素であり、R3は水素またはメチルであ
り、R4は生理学的に加水分解しうるエステル基である）
で表される生理学的に加水分解しうるエステルを製造す
る方法であり、式II: （R3は式Ｉで定義した通りである）で表される７−アミ
ノセファロスポリン中間体を式III: （式中、R2はセファロスポリン化合物の合成に常用され
る型のＯ−保護基であり、AEはカルボキシアシル基によ
るアミノ化合物のアシル化を促進するために有機合成に
おいて常用される型のアシル化活性エステル基である）
で表されるＯ−保護活性エステルによりＮ−アシル化す
ることからなる方法を提供する。
り、R4は生理学的に加水分解しうるエステル基である）
で表される生理学的に加水分解しうるエステルを製造す
る方法であり、式II: （R3は式Ｉで定義した通りである）で表される７−アミ
ノセファロスポリン中間体を式III: （式中、R2はセファロスポリン化合物の合成に常用され
る型のＯ−保護基であり、AEはカルボキシアシル基によ
るアミノ化合物のアシル化を促進するために有機合成に
おいて常用される型のアシル化活性エステル基である）
で表されるＯ−保護活性エステルによりＮ−アシル化す
ることからなる方法を提供する。
本発明はR2が水素であり、R3が水素またはメチルであ
り、そしてR4が生理学的に加水分解しうるエステル基で
ある式Ｉのエステルの合成法を提供するものであり、そ
の方法はR2がセフアロスポリン化合物の合成に常用され
る型のＯ−保護基である式Ｉの中間体のエステル化およ
びその後の常法による該Ｏ−保護基の除去から成る。こ
れはR2およびR4が水素である式Ｉの酸自体をエステル化
するか、または式IVのＮ−Ｏ−ジ保護中間体を使用する
従来技術の方法とは判然と区別されるべきである。
り、そしてR4が生理学的に加水分解しうるエステル基で
ある式Ｉのエステルの合成法を提供するものであり、そ
の方法はR2がセフアロスポリン化合物の合成に常用され
る型のＯ−保護基である式Ｉの中間体のエステル化およ
びその後の常法による該Ｏ−保護基の除去から成る。こ
れはR2およびR4が水素である式Ｉの酸自体をエステル化
するか、または式IVのＮ−Ｏ−ジ保護中間体を使用する
従来技術の方法とは判然と区別されるべきである。
生理学的に加水分解しうるエステルは摂取または注射後
に加水分解して最も活性な形体であるカルボン酸形体の
抗生物質を与えるエステルである。これらのエステルは
経口投与するのが好ましい。消化酵素の影響下で加水分
解が迅速に起るからである。非経口投与はエステルの加
水分解が血液の流れまたは他の体組織の中で起る場合に
適当である。好適なエステルはピバロイルオキシメチ
ル、１−ヒバロイルオキシエチル、３−フタリジル、ｐ
−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、および後述
の実施例に記載の他のエステルである。
に加水分解して最も活性な形体であるカルボン酸形体の
抗生物質を与えるエステルである。これらのエステルは
経口投与するのが好ましい。消化酵素の影響下で加水分
解が迅速に起るからである。非経口投与はエステルの加
水分解が血液の流れまたは他の体組織の中で起る場合に
適当である。好適なエステルはピバロイルオキシメチ
ル、１−ヒバロイルオキシエチル、３−フタリジル、ｐ
−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、および後述
の実施例に記載の他のエステルである。
本発明の完成の障害は、R2がセフアロスポリン化合物の
合成に常用される型のＯ−保護基でありAEがカルボキシ
アシル基によるアミノ化合物のアシル化を促進するため
に有機合成に常用される型のアシル化活性エステル基で
ある上記の式IIIのモノ−Ｏ−保護アシル化剤について
従来技術に記述が欠けることであつた。式IIIのこれら
の中間体は式IIの中間体と反応してR2がＯ−保護基であ
りR4が水素である式Ｉの中間体を生成する。
合成に常用される型のＯ−保護基でありAEがカルボキシ
アシル基によるアミノ化合物のアシル化を促進するため
に有機合成に常用される型のアシル化活性エステル基で
ある上記の式IIIのモノ−Ｏ−保護アシル化剤について
従来技術に記述が欠けることであつた。式IIIのこれら
の中間体は式IIの中間体と反応してR2がＯ−保護基であ
りR4が水素である式Ｉの中間体を生成する。
本発明者はエチル２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセテートのヒドロキシイ
ミノ基の選択的な保護エステル化は等モル量のトリフエ
ニルメチルクロライドとエチル２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセテートと
の反応に塩基として水素化ナトリウムを使用するときに
起るということを発見した。これは選択的なＮ−置換が
等モル量のこれらの試剤をトリエチルアミンの存在下で
反応させるときに起るとする上記Boucortらの教示に反
している。
ル）−２−ヒドロキシイミノアセテートのヒドロキシイ
ミノ基の選択的な保護エステル化は等モル量のトリフエ
ニルメチルクロライドとエチル２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセテートと
の反応に塩基として水素化ナトリウムを使用するときに
起るということを発見した。これは選択的なＮ−置換が
等モル量のこれらの試剤をトリエチルアミンの存在下で
反応させるときに起るとする上記Boucortらの教示に反
している。
トリチル基の他に他のR2基（Ｏ−保護基）を使用するこ
ともできる。セフアロスポリン化合物の合成に常用され
る基が意図される。このような基は容易に入手しうる試
剤によつて導入される且つ温和な又は室温の条件下での
簡単な反応によつて、たとえば加水分解または加水素分
解によつて所望の場合に容易に除去しうる基である。好
適なＯ−保護剤の例はトリチルの他に、（ｐ−アニシ
ル）−ジフエニルメチル、メトキシメチル、２−メトキ
シエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、
第３級ブチルジメチルシリルなどである。
ともできる。セフアロスポリン化合物の合成に常用され
る基が意図される。このような基は容易に入手しうる試
剤によつて導入される且つ温和な又は室温の条件下での
簡単な反応によつて、たとえば加水分解または加水素分
解によつて所望の場合に容易に除去しうる基である。好
適なＯ−保護剤の例はトリチルの他に、（ｐ−アニシ
ル）−ジフエニルメチル、メトキシメチル、２−メトキ
シエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、
第３級ブチルジメチルシリルなどである。
R2がセフアロスポリン化合物の合成に常用される型のＯ
−保護基である式Ｖの酸およびその低級アルキルおよび
アシル化活性エステル類は新規化合物であり、本発明の
一部と考えられる。
−保護基である式Ｖの酸およびその低級アルキルおよび
アシル化活性エステル類は新規化合物であり、本発明の
一部と考えられる。
式Ｖの酸の低級アルキル基は１〜４個の炭素原子をも
つ。アシル化活性エステルはアミノ化合物のアシル化剤
の性質を生成エステルの生成に適合させる動き易いエス
テル基を含むエステルである。このようなエステルは有
機合成において周知であり、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールのエステル、その環置換誘導体、１−ヒドロキ
シサクシニミドおよびその誘導体、たとえばビシクロ
〔２−２−１〕ヘプト−５−エン−2,3−ジカルボン酸
１−ヒドロキシイミド、ｐ−ジニトロフエニル、2,4−
ジニトロフエニルなどが包含される。アシル化活性エス
テルはAEなる符号で呼ぶ。
つ。アシル化活性エステルはアミノ化合物のアシル化剤
の性質を生成エステルの生成に適合させる動き易いエス
テル基を含むエステルである。このようなエステルは有
機合成において周知であり、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールのエステル、その環置換誘導体、１−ヒドロキ
シサクシニミドおよびその誘導体、たとえばビシクロ
〔２−２−１〕ヘプト−５−エン−2,3−ジカルボン酸
１−ヒドロキシイミド、ｐ−ジニトロフエニル、2,4−
ジニトロフエニルなどが包含される。アシル化活性エス
テルはAEなる符号で呼ぶ。
R3がＨまたはCH3である式IIの７−アミノ−３−置換セ
フ−３−エム−４−カルボン酸の式IIIの活性エステル
によるアシル化は周知の方法で行なわれて、R2が上記の
型のＯ−保護基であり、R3がＨまたはCH3であり、R4が
Ｈである式Ｉのモノ−Ｏ−保護セフアロスポリンを与え
る。式IIの試剤の７−アミノ基を通常のシリル化剤たと
えばトリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルブ
ロマイド、ビス−トリメチルシリルアセトアミドなどで
処理することによつてまずシリル化するのが好ましい。
これを達成するために、式IIの試剤を適当な非プロトン
溶媒たとえばメチレンクロライドまたはテトラヒドロフ
ランに溶解させ、シリル化剤で処理し、次いで式IIIの
活性エステルをこれに加える。シリル化相は酸スカベン
ジヤーとしてのトリエチルアミンの存在下で行なわれ
る。シリル化は約10℃の温度で行なわれ、アシル化は活
性エステルによつて室温で行なわれる。好ましい溶媒は
テトラヒドロフランであり、好ましいシリル化剤はトリ
メチルシリルクロライドである。これらの条件は96％の
純度をもつ所望生成物の定量的収率を与える。
フ−３−エム−４−カルボン酸の式IIIの活性エステル
によるアシル化は周知の方法で行なわれて、R2が上記の
型のＯ−保護基であり、R3がＨまたはCH3であり、R4が
Ｈである式Ｉのモノ−Ｏ−保護セフアロスポリンを与え
る。式IIの試剤の７−アミノ基を通常のシリル化剤たと
えばトリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルブ
ロマイド、ビス−トリメチルシリルアセトアミドなどで
処理することによつてまずシリル化するのが好ましい。
これを達成するために、式IIの試剤を適当な非プロトン
溶媒たとえばメチレンクロライドまたはテトラヒドロフ
ランに溶解させ、シリル化剤で処理し、次いで式IIIの
活性エステルをこれに加える。シリル化相は酸スカベン
ジヤーとしてのトリエチルアミンの存在下で行なわれ
る。シリル化は約10℃の温度で行なわれ、アシル化は活
性エステルによつて室温で行なわれる。好ましい溶媒は
テトラヒドロフランであり、好ましいシリル化剤はトリ
メチルシリルクロライドである。これらの条件は96％の
純度をもつ所望生成物の定量的収率を与える。
エステル化も通常の方法で行なうことができる。たとえ
ば、１−アセトキシエチルブロマイドは炭酸カリウムの
存在下に溶媒としてのジメチルホルムアミド中で所望の
１−アセトキシエチルエステルを80％の純度で90％の収
率で与える。
ば、１−アセトキシエチルブロマイドは炭酸カリウムの
存在下に溶媒としてのジメチルホルムアミド中で所望の
１−アセトキシエチルエステルを80％の純度で90％の収
率で与える。
Ｏ−トリチル基の除去による脱保護は好ましくは90％ギ
酸または90％酢酸を使用する加水分解によつて行なわれ
る。トリフルオロ酢酸を使用することもできる。
酸または90％酢酸を使用する加水分解によつて行なわれ
る。トリフルオロ酢酸を使用することもできる。
本発明の方法は良好な収率および中間体または最終生成
物のクロマトグラフ精製を無くす点において米国特許第
4,708,955号および特開昭59−116291号によつて代表さ
れるような従来技術よりもすぐれた利点をもつ。次の表
は後述の実施例に示すような本発明による種々の前駆薬
剤エステルの収率の情報を同じ化合物の製造に利用され
る米国特許第4,708,955号の方法による収率との比較に
おいて示すものである。
物のクロマトグラフ精製を無くす点において米国特許第
4,708,955号および特開昭59−116291号によつて代表さ
れるような従来技術よりもすぐれた利点をもつ。次の表
は後述の実施例に示すような本発明による種々の前駆薬
剤エステルの収率の情報を同じ化合物の製造に利用され
る米国特許第4,708,955号の方法による収率との比較に
おいて示すものである。
〔実施例〕 以下の実施例に使用する略号の意味は次のとおりであ
る。
る。
THF テトラヒドロフラン teityl トリフエニルメチル HOBT １−ヒドロキシベンゾトリアゾール DCC ジシクロヘキシカルボジイミド EtOAc エチルアセテート DMSO ジメチルスルホキシド 1/34 ７−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−プロペニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸 DMF ジメチルホルムアミド BuOAc ｎ−ブチルアセテート HPLC 高性能液体クロマトグラフ TEA トリエチルアミン TMSCl トリメチルシリルクロライド MeOH メタノール TLC 薄層クロマトグラフ MIBK メチルイソブチルケトン MEK メチルエチルケトン BSA ビス−トリメチルシリルアセトアミド 以下に記載する具体例は実施例１〜実施例６において本
発明の化合物の製造に用いる中間体の製造方法を示し、
実施例７〜実施例23において本発明の化合物の製造方法
を示す。
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸 DMF ジメチルホルムアミド BuOAc ｎ−ブチルアセテート HPLC 高性能液体クロマトグラフ TEA トリエチルアミン TMSCl トリメチルシリルクロライド MeOH メタノール TLC 薄層クロマトグラフ MIBK メチルイソブチルケトン MEK メチルエチルケトン BSA ビス−トリメチルシリルアセトアミド 以下に記載する具体例は実施例１〜実施例６において本
発明の化合物の製造に用いる中間体の製造方法を示し、
実施例７〜実施例23において本発明の化合物の製造方法
を示す。
実施例１ エチル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノアセテート 水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、13.2g,0.33モ
ル）を少しづつ、乾燥THF（１）中のエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセテート（64.5g,0.3モル）の冷混合物に激しく攪
拌しながら加え、この混合物を室温で0.5時間攪拌し
た。この混合物に乾燥THF（0.2l）中のトリチルクロラ
イド（92.0g,0.33モル）溶液を冷却および攪拌しながら
加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸
発させた。残渣にクロロホルム（１）を加え、この混
合物を水で洗つた。不溶物を過し、液の有機層を分
離した。不溶物を再びクロロホルム（300ml）とメタノ
ール（50ml）との混合物で10分間音波振動を行ないその
後に過することによつて抽出した。この抽出物を分離
した有機層と一緒にして減圧下で蒸発させた。残渣をト
ルエン（0.3l）を用いてすりつぶして生成物を無色プリ
ズムとして結晶化させ、これを過によつて集め、小量
のトルエンで洗い、真空乾燥した。液を蒸発させ、ト
ルエンで処理して19.2gの第２の収獲物をえた。合計収
量110.4g（80％）。融点181〜183℃。
ル）−２−トリチルオキシイミノアセテート 水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、13.2g,0.33モ
ル）を少しづつ、乾燥THF（１）中のエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセテート（64.5g,0.3モル）の冷混合物に激しく攪
拌しながら加え、この混合物を室温で0.5時間攪拌し
た。この混合物に乾燥THF（0.2l）中のトリチルクロラ
イド（92.0g,0.33モル）溶液を冷却および攪拌しながら
加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸
発させた。残渣にクロロホルム（１）を加え、この混
合物を水で洗つた。不溶物を過し、液の有機層を分
離した。不溶物を再びクロロホルム（300ml）とメタノ
ール（50ml）との混合物で10分間音波振動を行ないその
後に過することによつて抽出した。この抽出物を分離
した有機層と一緒にして減圧下で蒸発させた。残渣をト
ルエン（0.3l）を用いてすりつぶして生成物を無色プリ
ズムとして結晶化させ、これを過によつて集め、小量
のトルエンで洗い、真空乾燥した。液を蒸発させ、ト
ルエンで処理して19.2gの第２の収獲物をえた。合計収
量110.4g（80％）。融点181〜183℃。
IRνmax（KBr）cm-13450,1735,1620。1 HNMR（60MHz,CDCl3）δ1.30（3H,t,J＝7Hz,CH3）、4.3
7（2H,q,J＝7Hz,CH2）、5.93（2H,s,NH2）、6.42（1H,
s,チアゾール−Ｈ）、7.3（15H,s,フエニル）。
7（2H,q,J＝7Hz,CH2）、5.93（2H,s,NH2）、6.42（1H,
s,チアゾール−Ｈ）、7.3（15H,s,フエニル）。
分析C26H23N3O3S0.6（CHCl3）： 計算値:C60.38,H4.50,N7.94,S6.06。
実測値:C60.68,H4.38,N7.95,S6.10。
実施例２ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−トリチルオキシイミノ酢酸 実施例１で製したエステル（107.4g,0.234モル）と水酸
化ナトリウム（28.1g,0.7モル）との50％水性ジオキサ
ン（0.8l）中の混合物を還流下に1.5時間加熱した。冷
却後に、この混合物をエチルアセテート（１）と混合
し、濃塩酸（58ml）でpH4に酸性化し、振盪した。有機
層を分離し、水（１）で洗つた。水性層を捨て、有機
層を再び水（3l）で洗つた。洗浄中、生成物が無色プリ
ズムとして結晶化したのでこれを過によつて集めた。
生成物を水（0.2l）およびエチルアセテート（0.2l）で
順次に洗い、５酸化リン上で真空乾燥した。収量80.2g
（80％）、融点179〜182℃。
−トリチルオキシイミノ酢酸 実施例１で製したエステル（107.4g,0.234モル）と水酸
化ナトリウム（28.1g,0.7モル）との50％水性ジオキサ
ン（0.8l）中の混合物を還流下に1.5時間加熱した。冷
却後に、この混合物をエチルアセテート（１）と混合
し、濃塩酸（58ml）でpH4に酸性化し、振盪した。有機
層を分離し、水（１）で洗つた。水性層を捨て、有機
層を再び水（3l）で洗つた。洗浄中、生成物が無色プリ
ズムとして結晶化したのでこれを過によつて集めた。
生成物を水（0.2l）およびエチルアセテート（0.2l）で
順次に洗い、５酸化リン上で真空乾燥した。収量80.2g
（80％）、融点179〜182℃。
IRνmax（KBr）cm-13450,1710,1610,1535。1 HNMR（60MHz,DMSO−d6）δ6.80（1H,s,チアゾール−
Ｈ）、8.30（15H,s,フエニル−Ｈ）。
Ｈ）、8.30（15H,s,フエニル−Ｈ）。
分析C24H19N3O3S・3/4H2O： 計算値:C65.07,H4.66,N9.49,S7.24。
実測値:C64.99,H4.60,N9.22,S7.06。
実施例３ ベンゾトリアゾール−１−イル２−（（Ｚ）−２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ
アセテート 実施例２によつて製造した２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（143.6
g,0.33モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HO
BT）−水和物（55.5g,0.36モル）とのテトラヒドロフラ
ン（3.2l）中の攪拌溶液にジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）（74.8g,0.36モル）を加えた。この混合物
を室温で１時間攪拌し、過した。液を約500mlの容
量に濃縮し、イソプロピルエーテル（600ml）をこの濃
縮物に加えて生成物を結晶固体として沈殿させ、この沈
殿を過によつて集めてイソプロピルエーテルで洗い、
乾燥して表記化合物184.1g（100％）を得た。融点186〜
190℃。
ノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ
アセテート 実施例２によつて製造した２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（143.6
g,0.33モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HO
BT）−水和物（55.5g,0.36モル）とのテトラヒドロフラ
ン（3.2l）中の攪拌溶液にジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）（74.8g,0.36モル）を加えた。この混合物
を室温で１時間攪拌し、過した。液を約500mlの容
量に濃縮し、イソプロピルエーテル（600ml）をこの濃
縮物に加えて生成物を結晶固体として沈殿させ、この沈
殿を過によつて集めてイソプロピルエーテルで洗い、
乾燥して表記化合物184.1g（100％）を得た。融点186〜
190℃。
IRνmax（KBr）cm-11815,1620,1540。1 HNMR（60MHz,DMSO−d6）δ7.0−8.5（芳香族,19H）。
実施例４ エチル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｐ−アニシル）ジフエニルメトキシイミノ
アセテート 乾燥THF（33ml）中のエチル（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセテ
ート（2.15g,10ミリモル）の冷却懸濁液にNaH（60％,45
0mg,11.3ミリモル）を加え、この混合物を室温で40分間
攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、懸濁液にTHF
（7ml）中の（ｐ−アニシル）ジフエニルメチルクロラ
イド（3.40g,11.0ミリモル）を加えた。この混合物を室
温で１時間攪拌し、蒸発させた。残渣に水（10ml）を加
え、この混合物をEtOAc（20ml）で抽出た。抽出物を減
圧下で蒸発させ、残渣をトルエンにとかした。不溶物を
過して除き、液を減圧下で蒸発させた。エーテル−
ｎ−ヘキサン−EtOAcからの残渣の結晶化により3.44g
（71％）の表記化合物をえた。融点188〜191℃。
ル）−２−（ｐ−アニシル）ジフエニルメトキシイミノ
アセテート 乾燥THF（33ml）中のエチル（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセテ
ート（2.15g,10ミリモル）の冷却懸濁液にNaH（60％,45
0mg,11.3ミリモル）を加え、この混合物を室温で40分間
攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、懸濁液にTHF
（7ml）中の（ｐ−アニシル）ジフエニルメチルクロラ
イド（3.40g,11.0ミリモル）を加えた。この混合物を室
温で１時間攪拌し、蒸発させた。残渣に水（10ml）を加
え、この混合物をEtOAc（20ml）で抽出た。抽出物を減
圧下で蒸発させ、残渣をトルエンにとかした。不溶物を
過して除き、液を減圧下で蒸発させた。エーテル−
ｎ−ヘキサン−EtOAcからの残渣の結晶化により3.44g
（71％）の表記化合物をえた。融点188〜191℃。
IRνmax（KBr）cm-13440,3100,1740,1620。1 HNMR（CDCl3）δ1.25（3H,t,J＝8Hz,CH3）、3.75（3H,
s,OCH3）、4.35（2H,q,J＝8Hz,CH2）、5.93（2H,s,N
H2）、6.42（1H,s,チアゾール−Ｈ）、6.75（2H,d,J＝1
0Hz,フエニル）、7.20（2H,d,J＝10Hz,フエニル）、7.2
5（10H,s,フエニル）。
s,OCH3）、4.35（2H,q,J＝8Hz,CH2）、5.93（2H,s,N
H2）、6.42（1H,s,チアゾール−Ｈ）、6.75（2H,d,J＝1
0Hz,フエニル）、7.20（2H,d,J＝10Hz,フエニル）、7.2
5（10H,s,フエニル）。
分析C27H25N3O4S： 計算値:C66.51,H5.17,N8.62,S6.58。
実測値:C66.84,H5.33,N8.48,S6.51。
実施例５ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ｐ−アニシル）ジフエニルメトキシイミノ酢酸 実施例４で製造したエステル（3.20g,6.56ミリモル）と
NaOH（788mg,19.7ミリモル）とのジオキサン／水（1:1,
23ml）中の混合物を環流下で40分間加熱した。冷却後、
EtOAc（30ml）を加え、この混合物を希HClでpH4に酸性
化した。この混合物を水（30ml×３）で洗つた。この洗
浄中に、所望の生成物が有機層中に沈殿した。生成物を
過によつて集めて乾燥した。収量1.80g（60％）、融
点164℃（徐々に分解）。
−（ｐ−アニシル）ジフエニルメトキシイミノ酢酸 実施例４で製造したエステル（3.20g,6.56ミリモル）と
NaOH（788mg,19.7ミリモル）とのジオキサン／水（1:1,
23ml）中の混合物を環流下で40分間加熱した。冷却後、
EtOAc（30ml）を加え、この混合物を希HClでpH4に酸性
化した。この混合物を水（30ml×３）で洗つた。この洗
浄中に、所望の生成物が有機層中に沈殿した。生成物を
過によつて集めて乾燥した。収量1.80g（60％）、融
点164℃（徐々に分解）。
IRνmax（KBr）cm-13400,3280,1670,1610,1510。1 HNMR（DMSO）δ3.70（3H,s,OCH3）、6.65（1H,s,チア
ゾール−Ｈ）、6.83（2H,d,J＝9Hz,フエニル）、7.05−
7.30（12H,フエニル）。
ゾール−Ｈ）、6.83（2H,d,J＝9Hz,フエニル）、7.05−
7.30（12H,フエニル）。
実施例６ ベンゾトリアゾール−１−イル（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｐ−アニシル）ジフ
エニルメトキシイミノアセテート 実施例５で製造した酸（1.67g,3.63ミリモル）とHOBT−
水和物（612mg,4.00ミリモル）とのTHF（37ml）中の混
合物にDCC（824mg,4.00ミリモル）を加え、この混合物
を室温で１時間攪拌してから過した。液を濃縮し、
残渣をイソプロピルエーテルと共にすりつぶして1.50g
（71％）の所望の生成物を無定形粉末としてえた。融点
167〜169℃。
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｐ−アニシル）ジフ
エニルメトキシイミノアセテート 実施例５で製造した酸（1.67g,3.63ミリモル）とHOBT−
水和物（612mg,4.00ミリモル）とのTHF（37ml）中の混
合物にDCC（824mg,4.00ミリモル）を加え、この混合物
を室温で１時間攪拌してから過した。液を濃縮し、
残渣をイソプロピルエーテルと共にすりつぶして1.50g
（71％）の所望の生成物を無定形粉末としてえた。融点
167〜169℃。
IRνmax（KBr）cm-13460,3070,1820,1620,1540。1 HNMR（CDCl3＋CMSO）δ3.80（3H,s,OMe）、6.80（1H,
s,チアゾール−Ｈ）、6.82（2H,d,J＝10Hz,フエニ
ル）、7.03（2H,s,NH2）、7.2−7.5（16H,フエニル）。
s,チアゾール−Ｈ）、6.82（2H,d,J＝10Hz,フエニ
ル）、7.03（2H,s,NH2）、7.2−7.5（16H,フエニル）。
実施例７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸 乾燥THF（960ml）中の７−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−
プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸（1/34）
（48.1g,200ミリモル）にトリエチルアミン（44.6g,441
ミリモル）を加えた。トリメチルシリルクロライド（5
4.6g,503ミリモル）を上記の冷混合物に５分間かけて滴
下状に加えた。この混合物を室温で30分間攪拌してから
約10℃に再び冷却した。この混合物にDMF（400ml）中の
ベンゾトリアゾール−１−イル２−〔（Ｚ）−２−アミ
ノチアゾール−４−イル〕−２−トリチルオキシイミノ
アセテート〔実施例３の生成物〕（109.5g,200ミリモ
ル）の溶液を２分間かけて加えた。この混合物を室温で
一夜攪拌してから減圧下で濃縮してTHFの大部分を除去
した。この濃縮物を氷水（5l）中に激しく攪拌しながら
入れて所望の生成物を分離させ、これを過によつて集
めて2lの水で洗い、真空乾燥した。収量131g（100
％）、純度96％。
ル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸 乾燥THF（960ml）中の７−アミノ−３−〔（Ｚ）−１−
プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸（1/34）
（48.1g,200ミリモル）にトリエチルアミン（44.6g,441
ミリモル）を加えた。トリメチルシリルクロライド（5
4.6g,503ミリモル）を上記の冷混合物に５分間かけて滴
下状に加えた。この混合物を室温で30分間攪拌してから
約10℃に再び冷却した。この混合物にDMF（400ml）中の
ベンゾトリアゾール−１−イル２−〔（Ｚ）−２−アミ
ノチアゾール−４−イル〕−２−トリチルオキシイミノ
アセテート〔実施例３の生成物〕（109.5g,200ミリモ
ル）の溶液を２分間かけて加えた。この混合物を室温で
一夜攪拌してから減圧下で濃縮してTHFの大部分を除去
した。この濃縮物を氷水（5l）中に激しく攪拌しながら
入れて所望の生成物を分離させ、これを過によつて集
めて2lの水で洗い、真空乾燥した。収量131g（100
％）、純度96％。
IRνmax（KBr）cm-11782,1684,1617。
UVλmax（EtOH）nm（ε）290（14700）。1 HNMR（80MHz,BMSO−d6）δ1.75（3H,dd,J＝１＆7Hz,CH
−CH 3）、3.55（2H,ABq,2−Ｈ）、5.13（1H,d,J＝5Hz,6
−Ｈ）、5.72（1H,dd,J＝５＆9Hz,7−Ｈ）、6.60（1H,
s,チアゾール）、7.0−7.5（15H,brs,Ph）。
−CH 3）、3.55（2H,ABq,2−Ｈ）、5.13（1H,d,J＝5Hz,6
−Ｈ）、5.72（1H,dd,J＝５＆9Hz,7−Ｈ）、6.60（1H,
s,チアゾール）、7.0−7.5（15H,brs,Ph）。
実施例８ １−アセトキシエチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート 実施例７の生成物（34.4g,52.8ミリモル）と粉砕K2CO3
（7.24g,52.8ミリモル）との乾燥DMF（344ml）中の冷溶
液に１−アセトキシエチルブロマイド（17.64g,105.6ミ
リモル）をアルゴン雰囲気中０℃で加え、この混合物を
約５℃で65分間攪拌した。この反応混合物を氷水（1720
ml）に攪拌しながら入れ、NaHCO3溶液でpH7に調節し、3
0分間攪拌した。生成する沈殿を集め、水（100ml）で洗
い、乾燥して37.61gの所望生成物（収率97％，純度80
％）を無定形粉末としてえた。
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート 実施例７の生成物（34.4g,52.8ミリモル）と粉砕K2CO3
（7.24g,52.8ミリモル）との乾燥DMF（344ml）中の冷溶
液に１−アセトキシエチルブロマイド（17.64g,105.6ミ
リモル）をアルゴン雰囲気中０℃で加え、この混合物を
約５℃で65分間攪拌した。この反応混合物を氷水（1720
ml）に攪拌しながら入れ、NaHCO3溶液でpH7に調節し、3
0分間攪拌した。生成する沈殿を集め、水（100ml）で洗
い、乾燥して37.61gの所望生成物（収率97％，純度80
％）を無定形粉末としてえた。
IRνmax（KBr）cm-11780,1760,1680。
UVλmax（EtOH）nm（ε）289（13600）。1 HNMR（80MHz,CDCl3）δ1.52（3H,d,J＝6Hz,CH−C
H 3）、1.63（3H,d,J＝7Hz,＝CH−CH 3）、2.05（3H,s,CO
CH 3）、3.28（2H,ABq,2−Ｈ）、5.05（1H,d,J＝5Hz,6−
Ｈ）、6.61（1H,s,チアゾール）、7.0−7.5（15H,brs,
芳香族）。
H 3）、1.63（3H,d,J＝7Hz,＝CH−CH 3）、2.05（3H,s,CO
CH 3）、3.28（2H,ABq,2−Ｈ）、5.05（1H,d,J＝5Hz,6−
Ｈ）、6.61（1H,s,チアゾール）、7.0−7.5（15H,brs,
芳香族）。
この無定形生成物の5gをシリカゲル（キーゼルゲル60,1
00g）のカラムでクロマトグラフ処理した。このカラム
をCH2Cl2で次に１％MeOH含有CH2Cl2で溶離した。生成物
を含む留分を蒸発させて2.23gの生成物を再び無定形粉
末としてえた。このものをベンゼン／シクロヘキサンか
ら再結晶させて1.60g（32％）の結晶生成物をえた。融
点136〜138℃。
00g）のカラムでクロマトグラフ処理した。このカラム
をCH2Cl2で次に１％MeOH含有CH2Cl2で溶離した。生成物
を含む留分を蒸発させて2.23gの生成物を再び無定形粉
末としてえた。このものをベンゼン／シクロヘキサンか
ら再結晶させて1.60g（32％）の結晶生成物をえた。融
点136〜138℃。
分析C38H35N5O7S2・1/2H2O： 計算値:C61.11,H4.86,N9.38,S8.59。
実測値:C60.96,H4.73,N9.37,S8.46。
実施例９ １−アセトキシエチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート 実施例８の無定形生成物（1.0g）を90％ギ酸（3ml）中
で25℃において50分間攪拌した。反応混合物を過し、
液を氷水（40ml）に入れ、その混合物を50％NaOH水溶
液でpH4に調節した。EtOAc（40ml）を混合なしに加えて
２相系を与え、水層を激しく攪拌しながらNaHCO3水溶液
でpH6に調節した。有機層を分離し、水で洗い、MgSO4上
で乾燥した。木炭（100mg）を加え、混合物を過し、
液を減圧下に蒸発させた、残渣（Z/E＝8/1）をBuOAc
（3ml）で希釈し、4mlに濃縮して接種した。この溶液か
ら344mg（51％収率）の表記化合物（Ｚ−プロペニル/E
−プロペニル＝16/1）をえた。融点146℃（分解）。
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート 実施例８の無定形生成物（1.0g）を90％ギ酸（3ml）中
で25℃において50分間攪拌した。反応混合物を過し、
液を氷水（40ml）に入れ、その混合物を50％NaOH水溶
液でpH4に調節した。EtOAc（40ml）を混合なしに加えて
２相系を与え、水層を激しく攪拌しながらNaHCO3水溶液
でpH6に調節した。有機層を分離し、水で洗い、MgSO4上
で乾燥した。木炭（100mg）を加え、混合物を過し、
液を減圧下に蒸発させた、残渣（Z/E＝8/1）をBuOAc
（3ml）で希釈し、4mlに濃縮して接種した。この溶液か
ら344mg（51％収率）の表記化合物（Ｚ−プロペニル/E
−プロペニル＝16/1）をえた。融点146℃（分解）。
IRνmax（KBr）cm-11780,1760,1630。
UVλmax（EtOH）nm（ε）222（18900）,286（12100）。
分析C19H21N5O7S2・1/2（BuOAc）： 計算値:C47.73,H4.92,N12.65,S11.58。
実測値:C47.73,H4.82,N12.81,S11.66。
結晶BMY−28271のHPLCおよび1HNMR（400MHz）はそれが
１−アセトキシエチルエステル基に関してＲおよびＳジ
アセテレオ異性体の1:1混合物であることを示した。1 HNMR（400MHz,DMSO−d6）δ1.43（1.5H,d,J＝5.5Hz,CH
Me）、1.44（1.5H,d,J＝5.5Hz,CHMe）、1.59（1.5H,dd,
J＝1.8＆7.0Hz,CH＝CHMe）、1.60（1.5H,dd,J＝1.8＆7.
3Hz,CH＝CHMe）、2.05（1.5H,s,OAc）、2.07（1.5H,s,O
Ac）、3.52（0.5H,d,J＝18Hz,2−Ｈ）、3.54（0.5H,d,J
＝18Hz,2−Ｈ）、3.59（0.5H,d,J＝18Hz,2−Ｈ）、3.61
（0.5H,d,J＝18Hz,2−Ｈ）、5.22（0.5H,d,J＝4.8Hz,6
−Ｈ）、5.24（0.5H,d,J＝4.8Hz,6−Ｈ）、5.62−5.74
（1H,m,CH＝ＣＨMe）、5.80（0.5H,dd,J＝4.8＆8.0Hz,7
−Ｈ）、5.83（0.5H,dd,J＝4.8＆8.0Hz,7−Ｈ）、6.07
（0.5H,dd,J＝1.08＆1.8Hz,CＨ＝CHMe）、6.09（0.5H,d
d,J＝10.8＆1.8Hz,CＨ＝CHMe）、6.65（0.5H,s,チアゾ
ール−Ｈ）、6.66（0.5H,s,チアゾール−Ｈ）、6.83
（0.5H,q,J＝5.5Hz,CＨMe）、6.93（0.5H,q,J＝5.5Hz,C
ＨMe）、7.11（2H,s,NH2）、9.45（0.5H,d,J＝8Hz,7−C
ONH）、9.47（0.5H,d,J＝9Hz,7−CONH）、11.291（0.5
H,s,NOH）、11.293（0.5H,s,NOH）。
１−アセトキシエチルエステル基に関してＲおよびＳジ
アセテレオ異性体の1:1混合物であることを示した。1 HNMR（400MHz,DMSO−d6）δ1.43（1.5H,d,J＝5.5Hz,CH
Me）、1.44（1.5H,d,J＝5.5Hz,CHMe）、1.59（1.5H,dd,
J＝1.8＆7.0Hz,CH＝CHMe）、1.60（1.5H,dd,J＝1.8＆7.
3Hz,CH＝CHMe）、2.05（1.5H,s,OAc）、2.07（1.5H,s,O
Ac）、3.52（0.5H,d,J＝18Hz,2−Ｈ）、3.54（0.5H,d,J
＝18Hz,2−Ｈ）、3.59（0.5H,d,J＝18Hz,2−Ｈ）、3.61
（0.5H,d,J＝18Hz,2−Ｈ）、5.22（0.5H,d,J＝4.8Hz,6
−Ｈ）、5.24（0.5H,d,J＝4.8Hz,6−Ｈ）、5.62−5.74
（1H,m,CH＝ＣＨMe）、5.80（0.5H,dd,J＝4.8＆8.0Hz,7
−Ｈ）、5.83（0.5H,dd,J＝4.8＆8.0Hz,7−Ｈ）、6.07
（0.5H,dd,J＝1.08＆1.8Hz,CＨ＝CHMe）、6.09（0.5H,d
d,J＝10.8＆1.8Hz,CＨ＝CHMe）、6.65（0.5H,s,チアゾ
ール−Ｈ）、6.66（0.5H,s,チアゾール−Ｈ）、6.83
（0.5H,q,J＝5.5Hz,CＨMe）、6.93（0.5H,q,J＝5.5Hz,C
ＨMe）、7.11（2H,s,NH2）、9.45（0.5H,d,J＝8Hz,7−C
ONH）、9.47（0.5H,d,J＝9Hz,7−CONH）、11.291（0.5
H,s,NOH）、11.293（0.5H,s,NOH）。
実施例10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｐ−アニシル）ジフエニルメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸 1/34（481mg,2.0ミルモル）とTEA（446mg,4.4ミリモ
ル）とのTHF（12ml）中の冷却混合物に、アルゴン雰囲
気下TMSCl（556mg,5.1ミリモル）を加え、この混合物を
室温で30分間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、
実施例６で製造した活性HOBTエステル（1.15g,2.0ミリ
モル）のDMF（4ml）中の溶液を加えた。この混合物を室
温で一夜攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を氷水中
に入れ、沈殿を過によつて集めて1.30g（65％）の表
記化合物６ｂを無定形粉末としてえた。推定純度89％
（HPLCによる）。融点155℃（徐々に分解）。
ル）−２−（ｐ−アニシル）ジフエニルメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸 1/34（481mg,2.0ミルモル）とTEA（446mg,4.4ミリモ
ル）とのTHF（12ml）中の冷却混合物に、アルゴン雰囲
気下TMSCl（556mg,5.1ミリモル）を加え、この混合物を
室温で30分間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、
実施例６で製造した活性HOBTエステル（1.15g,2.0ミリ
モル）のDMF（4ml）中の溶液を加えた。この混合物を室
温で一夜攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を氷水中
に入れ、沈殿を過によつて集めて1.30g（65％）の表
記化合物６ｂを無定形粉末としてえた。推定純度89％
（HPLCによる）。融点155℃（徐々に分解）。
IRνmax（KBr）cm-11780,1680,1630,1580。
1HNMR（CDCl3）δ1.70（3H,dd,J＝６＆1Hz,CH3）、3.35
（2H,brs.,2−Ｈ）、3.75（3H,s,OCH3）、5.10（1H,d,J
＝5Hz,6−Ｈ）、5.5−6.0（2H,m,7−Ｈ＆３−CH＝C
H 3）、6.25（1H,dd,J＝12＆1Hz,3−CH＝）、6.68（1H,
s,チアゾール−Ｈ）、6.30（2H,d,J＝9Hz,フエニル）、
7.2−7.4（12H,s,フエニル）、7.95（1H,d,J＝10Hz,N
H）。
（2H,brs.,2−Ｈ）、3.75（3H,s,OCH3）、5.10（1H,d,J
＝5Hz,6−Ｈ）、5.5−6.0（2H,m,7−Ｈ＆３−CH＝C
H 3）、6.25（1H,dd,J＝12＆1Hz,3−CH＝）、6.68（1H,
s,チアゾール−Ｈ）、6.30（2H,d,J＝9Hz,フエニル）、
7.2−7.4（12H,s,フエニル）、7.95（1H,d,J＝10Hz,N
H）。
実施例11 １−アセトキシエチル７〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（ｐ−アニシル）ジフエニ
ルメトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−
プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例10の生成物（1.28g,1.9ミリモル）の乾燥DMF（11
ml）中の冷（５℃）混合物に、アルゴン雰囲気下K2CO3
（259mg,1.9ミリモル）および１−アセトキシエチルブ
ロマイド（684mg,4.1ミリモル）を加えた。この混合物
を５℃で60分間攪拌し、氷水（80ml）中に入れ、NaHCO3
水溶液の添加によつてpHをpH7に調節した。生成物を
過によつて集め、シリカゲル（25g）のカラム上でクロ
マトグラフ処理した。このカラムをｎ−ヘキサン−EtOA
cで溶離して、所望の生成物を含む留分を減圧下で蒸発
させ、895mg（62％）の所望生成物をえた。融点127〜13
2℃。
アゾール−４−イル）−２−（ｐ−アニシル）ジフエニ
ルメトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−
プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例10の生成物（1.28g,1.9ミリモル）の乾燥DMF（11
ml）中の冷（５℃）混合物に、アルゴン雰囲気下K2CO3
（259mg,1.9ミリモル）および１−アセトキシエチルブ
ロマイド（684mg,4.1ミリモル）を加えた。この混合物
を５℃で60分間攪拌し、氷水（80ml）中に入れ、NaHCO3
水溶液の添加によつてpHをpH7に調節した。生成物を
過によつて集め、シリカゲル（25g）のカラム上でクロ
マトグラフ処理した。このカラムをｎ−ヘキサン−EtOA
cで溶離して、所望の生成物を含む留分を減圧下で蒸発
させ、895mg（62％）の所望生成物をえた。融点127〜13
2℃。
IRνmax（KBr）cm-11790,1770,1540,1510。
UVλmax（EtOH）nm（ε）286（15,000）。1 HNMR（CDCl3）δ1.53（1.5H,d,J＝5.5Hz,CHCH 3）、1.5
5（1.5H,d J＝5.5Hz,CHCH 3）、1.65（1.5H,dd,J＝1.8＆
4.8Hz,＝CHCH 3）、1.67（1.5H,dd,J＝1.8＆4.4Hz,＝CHC
H 3）、2.09（1.5H,s,OAc）、2.10（1.5H,s,OAc）、3.22
（0.5H,d,J＝18.0Hz,2−Ｈ）、3.25（0.5H,d,J＝18.0H
z,2−Ｈ）、3.31（0.5H,d,J＝18.7Hz,2−Ｈ）、3.40
（0.5H,d,J＝18.7Hz,2−Ｈ）、3.77（1.5H,s,OMe）、3.
78（1.5H,s,OMe）、5.07（0.5H,d,J＝5.1Hz,6−Ｈ）、
5.09（0.5H,d,J＝5.1Hz,6−Ｈ）、5.70−5.79（1H,m,CH
＝ＣＨMe）、5.89（0.5H,dd,J＝5.1＆8.4Hz,7−Ｈ）、
5.93（0.5H,dd,J＝5.1＆8.4Hz,7−Ｈ）、6.17（0.5H,d
d,J＝12＆1.5Hz,3−ＣＨ）、6.18（.05H,dd,J＝12＆1.5
Hz,3−ＣＨ＝）、6.47（0.5H,d,J＝8.4Hz,CONH）、6.53
（0.5H,d,J＝8.4Hz,CONH）、6.66（0.5H,s,チアゾール
−Ｈ）、6.67（0.5H,s,チアゾール−Ｈ）、6.83（2H,d,
J＝9.6Hz,フエニル）、6.97（0.5H,q,J＝5.5Hz,CHC
H3）、7.04（0.5H,q,J＝5.5Hz,CHCH3）、7.21（2H,dd,J
＝1.8＆9.6Hz,フエニル）、7.31（5H,s,フエニル）、7.
32（5H,s,フエニル）。
5（1.5H,d J＝5.5Hz,CHCH 3）、1.65（1.5H,dd,J＝1.8＆
4.8Hz,＝CHCH 3）、1.67（1.5H,dd,J＝1.8＆4.4Hz,＝CHC
H 3）、2.09（1.5H,s,OAc）、2.10（1.5H,s,OAc）、3.22
（0.5H,d,J＝18.0Hz,2−Ｈ）、3.25（0.5H,d,J＝18.0H
z,2−Ｈ）、3.31（0.5H,d,J＝18.7Hz,2−Ｈ）、3.40
（0.5H,d,J＝18.7Hz,2−Ｈ）、3.77（1.5H,s,OMe）、3.
78（1.5H,s,OMe）、5.07（0.5H,d,J＝5.1Hz,6−Ｈ）、
5.09（0.5H,d,J＝5.1Hz,6−Ｈ）、5.70−5.79（1H,m,CH
＝ＣＨMe）、5.89（0.5H,dd,J＝5.1＆8.4Hz,7−Ｈ）、
5.93（0.5H,dd,J＝5.1＆8.4Hz,7−Ｈ）、6.17（0.5H,d
d,J＝12＆1.5Hz,3−ＣＨ）、6.18（.05H,dd,J＝12＆1.5
Hz,3−ＣＨ＝）、6.47（0.5H,d,J＝8.4Hz,CONH）、6.53
（0.5H,d,J＝8.4Hz,CONH）、6.66（0.5H,s,チアゾール
−Ｈ）、6.67（0.5H,s,チアゾール−Ｈ）、6.83（2H,d,
J＝9.6Hz,フエニル）、6.97（0.5H,q,J＝5.5Hz,CHC
H3）、7.04（0.5H,q,J＝5.5Hz,CHCH3）、7.21（2H,dd,J
＝1.8＆9.6Hz,フエニル）、7.31（5H,s,フエニル）、7.
32（5H,s,フエニル）。
分析C39H37N5O8S2・1/5C6H12： 計算値:C61.53,H5.06,N8.93,S8.17。
実測値:C61.99,H5.04,N8.70,S7.71。
実施例12 １−アセトキシエチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート 実施例11の生成物（300mg）と90％酢酸（6ml）との混合
物を25℃で１時間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却
し、攪拌しながら50％NaHCO3水溶液でpH4に調節した。
有機層を分離し、水で洗つてから乾燥した。蒸発後に残
渣をMeOH/CHCl3（1:4,1.2ml）にとかした。BuOAc（1.1m
l）を加え、この溶液を約1.2mlに濃縮した。この濃縮物
を接種し、冷凍器中に放置して82mg（42％）の結晶生成
物（Z/E＝15/1）をえた。
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート 実施例11の生成物（300mg）と90％酢酸（6ml）との混合
物を25℃で１時間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却
し、攪拌しながら50％NaHCO3水溶液でpH4に調節した。
有機層を分離し、水で洗つてから乾燥した。蒸発後に残
渣をMeOH/CHCl3（1:4,1.2ml）にとかした。BuOAc（1.1m
l）を加え、この溶液を約1.2mlに濃縮した。この濃縮物
を接種し、冷凍器中に放置して82mg（42％）の結晶生成
物（Z/E＝15/1）をえた。
実施例13 １−シクロヘキシルオキシカーボニルオキシエチル７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート 実施例７の生成物（35g,53.7ミリモル）と18−クラウン
−６（4.0g,15ミリモル）と粉砕K2CO3（9.45g,6.84ミリ
モル）との乾燥DMF（330ml）中の混合物に、シクロヘキ
シル１−ヨードエチルカーボネート（41g,138ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下状に加え、この混合
物を２〜４℃で１時間攪拌した。この混合物をエチルア
セテート（1.5l）で希釈し、水でよく洗つた。有機層を
分離し乾燥して減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル
（400g）のカラム上でクロマトグラフ処理し、このカラ
ムをｎ−ヘキサン／ジクロロメタン（2:1〜0.1）で溶離
した。所望の生成物を含む留分を集めて減圧下で蒸発さ
せ、27.3g（62％）の生成物を無定形粉末としてえた。
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート 実施例７の生成物（35g,53.7ミリモル）と18−クラウン
−６（4.0g,15ミリモル）と粉砕K2CO3（9.45g,6.84ミリ
モル）との乾燥DMF（330ml）中の混合物に、シクロヘキ
シル１−ヨードエチルカーボネート（41g,138ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下状に加え、この混合
物を２〜４℃で１時間攪拌した。この混合物をエチルア
セテート（1.5l）で希釈し、水でよく洗つた。有機層を
分離し乾燥して減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル
（400g）のカラム上でクロマトグラフ処理し、このカラ
ムをｎ−ヘキサン／ジクロロメタン（2:1〜0.1）で溶離
した。所望の生成物を含む留分を集めて減圧下で蒸発さ
せ、27.3g（62％）の生成物を無定形粉末としてえた。
IRνmax（nuj）cm-11785,1750,1670,1620。1 HNMR（80MHz,CDCl3）δ1.0−2.0（16H,m,シクロヘキシ
ル,2個のメチル）、3.3（2H,2−Ｈ）、5.05（1H,d,J＝5
Hz,6−Ｈ）、5.5−6.0（4H,m,ビニル−H,7−H,NH2）、
6.15（1H,d,J＝12Hz,ビニル−Ｈ）、6.62（1H,s,チアゾ
ール−Ｈ）、7.5（15H,m,フエニル）。
ル,2個のメチル）、3.3（2H,2−Ｈ）、5.05（1H,d,J＝5
Hz,6−Ｈ）、5.5−6.0（4H,m,ビニル−H,7−H,NH2）、
6.15（1H,d,J＝12Hz,ビニル−Ｈ）、6.62（1H,s,チアゾ
ール−Ｈ）、7.5（15H,m,フエニル）。
実施例14 １−シクロヘキシルオキシカーボニルオキシエチル７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 実施例13の生成物（62.7g,0.076モル）と90％ギ酸水溶
液（110ml）との混合物を室温で１時間攪拌した。この
反応混合物をEtOAc（600ml）および氷水（300ml）で希
釈し、下層を2lに希釈し、分離し、水（500ml×３）お
よび塩水で洗い、MgSO4上で乾燥してから減圧下で濃縮
した。残渣をトルエン（300ml）にとかし、この溶液を
シリカゲル・カラム（Wakogel C−200,800g）の頂面に
注意深く移した。このカラムをCH2Cl2、0.5％、1.0％、
1.5％、2.0％および3.0％のMeOHを含むCH2Cl2で順次に
溶離した。TLC（SiO2、５％MeOH/CH2Cl2）上約0.12のRf
を示す留分を集め、真空濃縮して30.0g（68％）の所望
生成物を無定形粉末としてえた。TLC上Rf0.55を示す留
分から出発物質（8.4g,14％）を回収した。
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 実施例13の生成物（62.7g,0.076モル）と90％ギ酸水溶
液（110ml）との混合物を室温で１時間攪拌した。この
反応混合物をEtOAc（600ml）および氷水（300ml）で希
釈し、下層を2lに希釈し、分離し、水（500ml×３）お
よび塩水で洗い、MgSO4上で乾燥してから減圧下で濃縮
した。残渣をトルエン（300ml）にとかし、この溶液を
シリカゲル・カラム（Wakogel C−200,800g）の頂面に
注意深く移した。このカラムをCH2Cl2、0.5％、1.0％、
1.5％、2.0％および3.0％のMeOHを含むCH2Cl2で順次に
溶離した。TLC（SiO2、５％MeOH/CH2Cl2）上約0.12のRf
を示す留分を集め、真空濃縮して30.0g（68％）の所望
生成物を無定形粉末としてえた。TLC上Rf0.55を示す留
分から出発物質（8.4g,14％）を回収した。
上記の無定形粉末（35g）をメチルイソブチルケトン（2
80ml）にとかし、この溶液を冷凍器中に一夜放置した。
無色結晶を過し、小量のMIBKで５℃で洗い（冷却室
中）、乾燥して19.0g（56％）の結晶生成物をえた。融
点120〜123℃。Z/E比（HPLC）15/1。
80ml）にとかし、この溶液を冷凍器中に一夜放置した。
無色結晶を過し、小量のMIBKで５℃で洗い（冷却室
中）、乾燥して19.0g（56％）の結晶生成物をえた。融
点120〜123℃。Z/E比（HPLC）15/1。
IRνmax（KBr）cm-12940,1760,1680,1615。
UVλmax（EtOH）nm（ε）287（12,000）。1 HNMR（400MHz,DMSO−d6）δ1.2−1.8（10H,m,シクロヘ
キサン）、1.46（3H,d,J＝5Hz,CH＝CHCH 3）、1.60（3H,
dd,J＝２＆8Hz,＝CH−CH3）、2.06（3H,s,COCH3）、3.5
3（1H,brs,2−Ｈ）、4.55（1H,m,シクロヘキサン）、5.
20（1H,d,J＝4Hz,6−Ｈ）、5.70（81H,dd,J＝４＆7Hz,7
−Ｈ）、6.08（1H,d,J＝11Hz,3−CH＝）、6.65（1H,s,
チアゾール）。
キサン）、1.46（3H,d,J＝5Hz,CH＝CHCH 3）、1.60（3H,
dd,J＝２＆8Hz,＝CH−CH3）、2.06（3H,s,COCH3）、3.5
3（1H,brs,2−Ｈ）、4.55（1H,m,シクロヘキサン）、5.
20（1H,d,J＝4Hz,6−Ｈ）、5.70（81H,dd,J＝４＆7Hz,7
−Ｈ）、6.08（1H,d,J＝11Hz,3−CH＝）、6.65（1H,s,
チアゾール）。
実施例15 １−エトキシカーボニルオキシエチル７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロ
ペニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例７の生成物（2.06g,3.16ミリモル）とK2CO3（644
mg,4.7ミリモル）と18−クラウン−６（248mg,0.94ミリ
モル）とのDMF（20ml）中の冷混合物に、１−エトキシ
カーボニルオキシエチル・ヨーダイド（3.06g,12.6ミリ
モル）を５℃において加え、この混合物をアルゴン雰囲
気下に同じ温度で30分間攪拌した。この反応混合物を氷
水中に入れEtOAcで抽出した。抽出物をシリカゲルのカ
ラム上でクロマトグラフ処理し、このカラムを１％MeOH
を含有するCH2Cl2で溶離した。所望の生成物を含む留分
を蒸発させて1.57g（65％）の生成物をえた。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロ
ペニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例７の生成物（2.06g,3.16ミリモル）とK2CO3（644
mg,4.7ミリモル）と18−クラウン−６（248mg,0.94ミリ
モル）とのDMF（20ml）中の冷混合物に、１−エトキシ
カーボニルオキシエチル・ヨーダイド（3.06g,12.6ミリ
モル）を５℃において加え、この混合物をアルゴン雰囲
気下に同じ温度で30分間攪拌した。この反応混合物を氷
水中に入れEtOAcで抽出した。抽出物をシリカゲルのカ
ラム上でクロマトグラフ処理し、このカラムを１％MeOH
を含有するCH2Cl2で溶離した。所望の生成物を含む留分
を蒸発させて1.57g（65％）の生成物をえた。
IRνmax（KBr）cm-11760,1685。
UVνmax（EtOH）nm（ε）290（11,200）。
実施例16 １−エトキシカーボニルオキシエチル７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例15の生成物（1.55g,2.02ミリモル）と90％ギ酸
（3ml）との混合物を室温で１時間攪拌し、EtOAc−氷水
で希釈した。この混合物を10℃以下で30％NaOHによりpH
3.5に調節した。有機層を分離し、水で洗い、乾燥して
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム上でクロ
マトグラフ処理した。このカラムをｎ−ヘキサン/EtOAc
で溶離し、所望生成物を含む留分を蒸発させて712mg（6
7％）の所望生成物をえた。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例15の生成物（1.55g,2.02ミリモル）と90％ギ酸
（3ml）との混合物を室温で１時間攪拌し、EtOAc−氷水
で希釈した。この混合物を10℃以下で30％NaOHによりpH
3.5に調節した。有機層を分離し、水で洗い、乾燥して
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム上でクロ
マトグラフ処理した。このカラムをｎ−ヘキサン/EtOAc
で溶離し、所望生成物を含む留分を蒸発させて712mg（6
7％）の所望生成物をえた。
IRνmax（KBr）cm-13325,1760,1685。
UVλmax（EtOH）nm（ε）286（12,700）。1 HNMR（DMSO−d6）δ1.23（3H,t,J＝8Hz,CH2CH 3）、1.4
4（3H,d,J＝6Hz,CHCH 3）、1.59（3H,dd,J＝１＆7Hz,CH
＝CH−CH 3）、3.55（2H,brs,2−Ｈ）、4.15（2H,q,J＝H
z,CH 2CH3）、5.17（0.5H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.24（0.5
H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.4−5.8（1H,m,3−CH＝ＣＨ）、
6.08（1H,d,J＝11Hz,CH＝CH）、6.62（1H,s,トリアゾー
ル）、6.71（1H,m,CHCH3）、7.01（2H,brs,NH2）、9.40
（1H,d,J＝8Hz,CONH）、11.20（1H,brs,OH）。
4（3H,d,J＝6Hz,CHCH 3）、1.59（3H,dd,J＝１＆7Hz,CH
＝CH−CH 3）、3.55（2H,brs,2−Ｈ）、4.15（2H,q,J＝H
z,CH 2CH3）、5.17（0.5H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.24（0.5
H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.4−5.8（1H,m,3−CH＝ＣＨ）、
6.08（1H,d,J＝11Hz,CH＝CH）、6.62（1H,s,トリアゾー
ル）、6.71（1H,m,CHCH3）、7.01（2H,brs,NH2）、9.40
（1H,d,J＝8Hz,CONH）、11.20（1H,brs,OH）。
実施例17 （５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例７の生成物（2.06g,3.16ミリモル）とK2CO3（640
mg,9.4ミリモル）と18−クラウン−６（248mg,0.94ミリ
モル）とのDMF（20ml）中の冷混合物に、（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル
クロライドを５℃において加え、この混合物をアルゴン
雰囲気下に同じ温度で30分間攪拌した。この反応混合物
を氷水中に入れ、EtOAcで抽出した。この抽出物をシリ
カゲルのカラム上でクロマトグラフ処理し、このカラム
を１％MeOHを含むCHCl3で溶離した。所望の生成物を含
む留分を蒸発させて2.11g（87％）の生成物をえた。
イル）メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例７の生成物（2.06g,3.16ミリモル）とK2CO3（640
mg,9.4ミリモル）と18−クラウン−６（248mg,0.94ミリ
モル）とのDMF（20ml）中の冷混合物に、（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル
クロライドを５℃において加え、この混合物をアルゴン
雰囲気下に同じ温度で30分間攪拌した。この反応混合物
を氷水中に入れ、EtOAcで抽出した。この抽出物をシリ
カゲルのカラム上でクロマトグラフ処理し、このカラム
を１％MeOHを含むCHCl3で溶離した。所望の生成物を含
む留分を蒸発させて2.11g（87％）の生成物をえた。
IRνmax（KBr）cm-12360,2340,1820,1785,1680。
UVλmax（EtOH）nm（ε）294（13,100）。1 HNMR（DMSO−d6）δ1.56（3H,dd,J＝２＆8Hz,CH3）、
2.15（3H,s,CH3）、3.52（2H,brs,2−Ｈ）、5.06（2H,A
Bq,COCH 2）、5.20（1H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.50（1H,m,
3−CH＝ＣＨ）、5.73（1H,dd,J＝５＆8Hz,7−Ｈ）、6.0
1（1H,d,J＝11Hz,3−ＣＨ＝CH）、6.65（1H,s,チアゾー
ル）、7.3（15H,s,トリチル）。
2.15（3H,s,CH3）、3.52（2H,brs,2−Ｈ）、5.06（2H,A
Bq,COCH 2）、5.20（1H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.50（1H,m,
3−CH＝ＣＨ）、5.73（1H,dd,J＝５＆8Hz,7−Ｈ）、6.0
1（1H,d,J＝11Hz,3−ＣＨ＝CH）、6.65（1H,s,チアゾー
ル）、7.3（15H,s,トリチル）。
実施例18 〔５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート 実施例16の生成物（2.0g,2.61ミリモル）と90％ギ酸（4
ml）との混合物を室温で１時間攪拌し、EtOAc−氷水で
希釈した。この混合物を10℃以下に冷却しながら30％Na
OHでpH3.5に調節した。有機層を分離し、水で洗つて乾
燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム上
でクロマトグラフ処理した。このカラムを１〜３％MeOH
を含むCHCl3で溶離し、所望の生成物を含む留分を蒸発
させ、残渣をMEKから結晶化させて807mg（59％）の表記
生成物11をえた。融点121〜123℃。
イル）メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート 実施例16の生成物（2.0g,2.61ミリモル）と90％ギ酸（4
ml）との混合物を室温で１時間攪拌し、EtOAc−氷水で
希釈した。この混合物を10℃以下に冷却しながら30％Na
OHでpH3.5に調節した。有機層を分離し、水で洗つて乾
燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム上
でクロマトグラフ処理した。このカラムを１〜３％MeOH
を含むCHCl3で溶離し、所望の生成物を含む留分を蒸発
させ、残渣をMEKから結晶化させて807mg（59％）の表記
生成物11をえた。融点121〜123℃。
IRνmax（KBr）cm-12360,2340,1820,1770。
UVλmax（EtOH）nm（ε）286（16,300）。1 HNMR（DMSO−d6）δ1.55（3H,dd,J＝２＆8Hz,CH3）、
2.15（3H,s,＝Ｃ−CH3）、3.55（2H,brs,2−Ｈ）、5.08
（2H,ABq,COCH 2）、5.20（1H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.50
（1H,m,3−CH＝ＣＨ−）、5.76（1H,dd,J＝５＆8Hz,7−
Ｈ）、6.07（1H,d,J＝11Hz,3−ＣＨ＝CH）、6.62（1H,
s,チアゾール）、7.05（2H,brs,NH2）、9.38（1H,d,J＝
Hz,CONＨ）。
2.15（3H,s,＝Ｃ−CH3）、3.55（2H,brs,2−Ｈ）、5.08
（2H,ABq,COCH 2）、5.20（1H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.50
（1H,m,3−CH＝ＣＨ−）、5.76（1H,dd,J＝５＆8Hz,7−
Ｈ）、6.07（1H,d,J＝11Hz,3−ＣＨ＝CH）、6.62（1H,
s,チアゾール）、7.05（2H,brs,NH2）、9.38（1H,d,J＝
Hz,CONＨ）。
実施例19 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（3.2g,14.2ミリモル）とBSA（11.5ml,56ミリモル）
との乾燥CH2Cl2（75ml）中の混合物を10分間攪拌した。
実施例３で製造した活性エステル（8.78g,15.6ミリモ
ル）を上記の懸濁液に加え、混合物を室温で一夜攪拌し
て褐色溶液をえた。この混合物を濃縮し、濃縮物をEtOA
c/THF（1:1）で希釈した。この混合物を飽和NaCl溶液で
洗浄し、乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲル（wako
gel C−200,110g）のカラム上でクロマトグラフ処理し
た。このカラムを５％のMeOHを含むCH2Cl2で溶離し、所
望の生成物を含む留分を濃縮して6.3g（70％）の生成物
をえた。
ル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（3.2g,14.2ミリモル）とBSA（11.5ml,56ミリモル）
との乾燥CH2Cl2（75ml）中の混合物を10分間攪拌した。
実施例３で製造した活性エステル（8.78g,15.6ミリモ
ル）を上記の懸濁液に加え、混合物を室温で一夜攪拌し
て褐色溶液をえた。この混合物を濃縮し、濃縮物をEtOA
c/THF（1:1）で希釈した。この混合物を飽和NaCl溶液で
洗浄し、乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲル（wako
gel C−200,110g）のカラム上でクロマトグラフ処理し
た。このカラムを５％のMeOHを含むCH2Cl2で溶離し、所
望の生成物を含む留分を濃縮して6.3g（70％）の生成物
をえた。
IRνmax（KBr）cm-13400,1770,1730。
UVλmax（EtOH）nm（ε）290（12,400）。1 HNMR（DMSO−d6）δ3.55（2H,Abq,2−Ｈ）、5.13（1H,
d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.1−5.8（3H,m,CH＝CH2）、5.72
（1H,dd,J＝５＆8Hz,7−Ｈ）、6.6（1H,d,J＝8Hz,CON
H）。
d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.1−5.8（3H,m,CH＝CH2）、5.72
（1H,dd,J＝５＆8Hz,7−Ｈ）、6.6（1H,d,J＝8Hz,CON
H）。
実施例20 １−エトキシカーボニルオキシエチル７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート 実施例19で製造した酸（2.0g,3.16ミリモル）と18−ク
ラウン−６（248mg,0.94ミリモル）とK2CO3（644mg,4.7
ミリモル）との冷混合物に、１−エトキシカーボニルオ
キシヨーダイド（5.0g）を窒素雰囲気下に５℃において
加えた。この混合物を同じ温度で１時間攪拌し、EtOAc
−氷水で希釈した。有機層を水で洗い、乾燥および濃縮
して残渣をカラム・シリカゲル（Silica gel60,50g）上
でクロマトグラフ処理した。このカラムを１％のMeOHを
含むCH2Cl2で溶離し、所望の生成物を含む留分を濃縮し
て1.24g（53％）の生成物をえた。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート 実施例19で製造した酸（2.0g,3.16ミリモル）と18−ク
ラウン−６（248mg,0.94ミリモル）とK2CO3（644mg,4.7
ミリモル）との冷混合物に、１−エトキシカーボニルオ
キシヨーダイド（5.0g）を窒素雰囲気下に５℃において
加えた。この混合物を同じ温度で１時間攪拌し、EtOAc
−氷水で希釈した。有機層を水で洗い、乾燥および濃縮
して残渣をカラム・シリカゲル（Silica gel60,50g）上
でクロマトグラフ処理した。このカラムを１％のMeOHを
含むCH2Cl2で溶離し、所望の生成物を含む留分を濃縮し
て1.24g（53％）の生成物をえた。
IRνmax（KBr）cm-11780,1760,1680。1 HNMR（DMSO−d6）δ1.24（3H,t,J＝8Hz,CH2CH 3）、1.4
5（3H,d,J＝6Hz,CHCH 3）、3.62（2H,ABq,2−Ｈ）、4.15
（2H,q,J＝8Hz,CH 2CH3）、5.18（1H,d,J＝5Hz,6−
Ｈ）、5.1−5.8（3H,m,CH＝CH2）、5.8（1H,dd,J＝５＆
8Hz,7−Ｈ）、6.6（1H,s,チアゾール）、6.73（1H,m,C
Ｈ−CH3）、7.3（15H,s,フエニル）、9.40（1H,d,J＝8H
z,CONH）。
5（3H,d,J＝6Hz,CHCH 3）、3.62（2H,ABq,2−Ｈ）、4.15
（2H,q,J＝8Hz,CH 2CH3）、5.18（1H,d,J＝5Hz,6−
Ｈ）、5.1−5.8（3H,m,CH＝CH2）、5.8（1H,dd,J＝５＆
8Hz,7−Ｈ）、6.6（1H,s,チアゾール）、6.73（1H,m,C
Ｈ−CH3）、7.3（15H,s,フエニル）、9.40（1H,d,J＝8H
z,CONH）。
実施例21 １−エトキシカーボニルオキシエチル７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボキシレート 実施例20の上記セフエムエステル（1.21g,1.60ミリモ
ル）と90％ギ酸（2.4ml）との混合物を室温で１時間攪
拌し、EtOAc−氷水で希釈した。有機層を分離し、水で
洗つて乾燥してから減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルのカラム上でクロマトグラフ処理し、そのカラムを３
％のMeOHを含むクロロホルムで溶離した。所望の生成物
を含む留分を濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化させて6
10mg（74％）の表記化合物12をえた。融点133〜135℃。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボキシレート 実施例20の上記セフエムエステル（1.21g,1.60ミリモ
ル）と90％ギ酸（2.4ml）との混合物を室温で１時間攪
拌し、EtOAc−氷水で希釈した。有機層を分離し、水で
洗つて乾燥してから減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルのカラム上でクロマトグラフ処理し、そのカラムを３
％のMeOHを含むクロロホルムで溶離した。所望の生成物
を含む留分を濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化させて6
10mg（74％）の表記化合物12をえた。融点133〜135℃。
IRνmax（KBr）cm-13300,1790,1760,1670。
UVλmax（EtOH）nm（ε）224（12,700）,292（18.10
0）。1 HNMR（DMSO−d6）δ1.24（3H,t,J＝8Hz,CH2CH 3）、1.4
6（3H,d,J＝6Hz,CHCH 3）、3.73（2H,ABq,2−Ｈ）、4.15
（2H,q,J＝8Hz,CH 2CH3）、5.15（0.5H,d,J＝5Hz,6−
Ｈ）、5.22（0.5H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.1−5.8（3H,m,
CH＝CH2）、5.76（0.5H,dd,J＝５＆8Hz,7−Ｈ）、5.83
（0.5H,dd,J＝５＆8Hz,7−Ｈ）、6.6（1H,s,チアゾー
ル）、6.79（1H,m,CＨ−CH 3）、7.00（2H,brs,NH2）、
9.40（1H,d,J＝8Hz,CONＨ）、11.25（1H,s,OH）。
0）。1 HNMR（DMSO−d6）δ1.24（3H,t,J＝8Hz,CH2CH 3）、1.4
6（3H,d,J＝6Hz,CHCH 3）、3.73（2H,ABq,2−Ｈ）、4.15
（2H,q,J＝8Hz,CH 2CH3）、5.15（0.5H,d,J＝5Hz,6−
Ｈ）、5.22（0.5H,d,J＝5Hz,6−Ｈ）、5.1−5.8（3H,m,
CH＝CH2）、5.76（0.5H,dd,J＝５＆8Hz,7−Ｈ）、5.83
（0.5H,dd,J＝５＆8Hz,7−Ｈ）、6.6（1H,s,チアゾー
ル）、6.79（1H,m,CＨ−CH 3）、7.00（2H,brs,NH2）、
9.40（1H,d,J＝8Hz,CONＨ）、11.25（1H,s,OH）。
分析C19H21N5O8S2・1/4H2O： 計算値:C44.22,H4.14,N13.69,S12.43。
実測値:C44.21,H4.08,N13.64,S12.21。
実施例22 （５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 実施例19の生成物（2.0g,3.16ミリモル）とK2CO3（644m
g,4.7ミリモル）と18−クラウン−６（248mg,0.44ミリ
モル）とのDMF（20ml）中の攪拌混合物に、（５−メチ
ル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルブロマイド（1.81g,9.4ミリモル）を５℃において加
え、この混合物を同じ温度で１時間攪拌した。この混合
物をAtOAcで希釈し、水で洗い、乾燥して真空濃縮し
た。残渣をシリカゲル（80g）のカラム上でクロマトグ
ラフ処理した。このカラムをCHCl3/MeOH（２％）で溶離
し、所望の生成物を含む留分を真空蒸発させて1.62g（6
9％）の生成物をえた。融点134〜137℃。
イル）メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 実施例19の生成物（2.0g,3.16ミリモル）とK2CO3（644m
g,4.7ミリモル）と18−クラウン−６（248mg,0.44ミリ
モル）とのDMF（20ml）中の攪拌混合物に、（５−メチ
ル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルブロマイド（1.81g,9.4ミリモル）を５℃において加
え、この混合物を同じ温度で１時間攪拌した。この混合
物をAtOAcで希釈し、水で洗い、乾燥して真空濃縮し
た。残渣をシリカゲル（80g）のカラム上でクロマトグ
ラフ処理した。このカラムをCHCl3/MeOH（２％）で溶離
し、所望の生成物を含む留分を真空蒸発させて1.62g（6
9％）の生成物をえた。融点134〜137℃。
IRνmax（KBr）cm-12360,2340,1820,1780,1730。
UVλmax（EtOH）nm（ε）257（17,700）,285（12,50
0）。1 HNMR（DMSO−d6）δ2.15（3H,s,CH3）、3.58（2H,ABq,
2−Ｈ）、5.1（2H,s,4−CH2）、5.2（1H,d,J＝5Hz,6−
Ｈ）、5.1−5.8（1H,m,CH＝CH2）、5.8（1H,dd,7−
Ｈ）、6.6（1H,s,チアゾール）、7.3（15H,s,フエニ
ル）、9.51（1H,d,J＝8Hz,CONH）。
0）。1 HNMR（DMSO−d6）δ2.15（3H,s,CH3）、3.58（2H,ABq,
2−Ｈ）、5.1（2H,s,4−CH2）、5.2（1H,d,J＝5Hz,6−
Ｈ）、5.1−5.8（1H,m,CH＝CH2）、5.8（1H,dd,7−
Ｈ）、6.6（1H,s,チアゾール）、7.3（15H,s,フエニ
ル）、9.51（1H,d,J＝8Hz,CONH）。
実施例23 （５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例22で製造したエステル（1.50g,2ミリモル）と90
％ギ酸（3ml）との混合物を室温で１時間攪拌した。こ
の反応混合物をEtOAc−氷水で希釈し、NaOH水溶液でpH
3.5に調節した。有機層を分離し、水で洗い、乾燥して
減圧下で蒸発させた。残渣をMEKから結晶化させて679mg
（67％）の結晶生成物（13）をえた。融点136〜139℃。
イル）メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例22で製造したエステル（1.50g,2ミリモル）と90
％ギ酸（3ml）との混合物を室温で１時間攪拌した。こ
の反応混合物をEtOAc−氷水で希釈し、NaOH水溶液でpH
3.5に調節した。有機層を分離し、水で洗い、乾燥して
減圧下で蒸発させた。残渣をMEKから結晶化させて679mg
（67％）の結晶生成物（13）をえた。融点136〜139℃。
IRνmax（KBr）cm-12360,2340,1825,1775,1730。
UVλmax（EtOH）nm（ε）294（15,600）。1 HNMR（DMSO−d6）δ2.18（3H,s,CH3）、3.74（2H,ABq,
2−Ｈ）、5.17（2H,s,4−CH2）、5.20（1H,d,J＝5Hz,6
−Ｈ）、5.1−5.7（3H,m,CH＝CH2）、5.8（1H,dd,J＝５
＆8Hz,7−Ｈ）、6.65（1H,s,チアゾール）、9.43（1H,
d,J＝8Hz,CONH）。
2−Ｈ）、5.17（2H,s,4−CH2）、5.20（1H,d,J＝5Hz,6
−Ｈ）、5.1−5.7（3H,m,CH＝CH2）、5.8（1H,dd,J＝５
＆8Hz,7−Ｈ）、6.65（1H,s,チアゾール）、9.43（1H,
d,J＝8Hz,CONH）。
分析C19H17N5O8S2・2/5MEK・4/5H2O： 計算値:C44.93,H3.99,N12.72,S11.64。
実測値:C45.03,H3.55,N12.79,S11.37。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−89689（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−36385（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−62287（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−8391（ＪＰ，Ａ) 米国特許4708955（ＵＳ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】式I: （式中、R2は水素であり、R3は水素またはメチルであ
り、R4は生理学的に加水分解しうるエステル基である） で表される生理学的に加水分解しうるエステルを製造す
る方法であり、 式II: （R3は式Ｉで定義した通りである） で表される７−アミノセファロスポリン中間体を式III: （式中、R2はセファロスポリン化合物の合成に常用され
る型のＯ−保護基であり、AEはカルボキシアシル基によ
るアミノ化合物のアシル化を促進するために有機合成お
いて常用される型のアシル化活性エステル基である）で
表されるＯ−保護活性エステルによりＮ−アシル化する
ことを特徴とする式Ｉで表される生理学的に加水分解し
うるエステルを製造する方法。 - 【請求項２】AEが からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
- 【請求項３】AEが である請求項１記載の方法。
- 【請求項４】式IIIのＯ−保護活性エステルがベンゾト
リアゾール−１−イル２−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾ
ール−４−イル〕−２−トリチルオキシイミノアセテー
トである請求項１記載の方法。 - 【請求項５】R2がトリチルまたは（ｐ−アニシル）ジフ
ェニルメチルである請求項１記載の方法。
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| US07/235,133 US4935508A (en) | 1988-08-23 | 1988-08-23 | Process for cephem prodrug esters |
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Related Child Applications (1)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH0273090A JPH0273090A (ja) | 1990-03-13 |
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| JP6290292A Pending JPH07179445A (ja) | 1988-08-23 | 1994-10-19 | セフェムプロドラッグエステルの製造に有用な中間体 |
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