JPS59122486A - ２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法Info
- Publication number
- JPS59122486A JPS59122486A JP57232443A JP23244382A JPS59122486A JP S59122486 A JPS59122486 A JP S59122486A JP 57232443 A JP57232443 A JP 57232443A JP 23244382 A JP23244382 A JP 23244382A JP S59122486 A JPS59122486 A JP S59122486A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- methylchromone
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬中間体に関するものである。さらに詳しく
は、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルカノイル基を示
す〕で表わされる新規な２−メチルクロモン誘導体およ
びその製造方法に関するものである。
は、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルカノイル基を示
す〕で表わされる新規な２−メチルクロモン誘導体およ
びその製造方法に関するものである。
Ｒ１の低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などがあげら
れる。
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などがあげら
れる。
近年、特開昭５５−１３６２９２号公報、特開昭５６−
５４８７号公報、特開昭５６−７３０８７号公報、特開
昭５６−１２２３８４号公報、特開昭５７−４５１８５
号公報などに示されるように、クロモン骨格を有する７
−フェニルアセトアミド−３−セフェム誘導体が知られ
ている。これらの化合物は、ダラム陰性菌、特にシュー
ドモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄ、 ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）、 クレブシェラ・ニューモニア−ｃ
（Ｋｌｅｂ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ） 、セラチ７−
マルセッセンｘ （Ｓｅｒ、 ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）
などに強い抗菌力を有し、各種感染症に有効である。し
かし、これらの化合物は、投与した場合、胆汁中に大部
分が排泄され、尿中への排泄は少ない。これらの化合物
は非常に強い抗菌力を有するため、尿中への排泄が少な
くても尿路感染症にも有効ではあるが、より尿中排泄率
の高い化合物が望まれる。
５４８７号公報、特開昭５６−７３０８７号公報、特開
昭５６−１２２３８４号公報、特開昭５７−４５１８５
号公報などに示されるように、クロモン骨格を有する７
−フェニルアセトアミド−３−セフェム誘導体が知られ
ている。これらの化合物は、ダラム陰性菌、特にシュー
ドモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄ、 ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）、 クレブシェラ・ニューモニア−ｃ
（Ｋｌｅｂ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ） 、セラチ７−
マルセッセンｘ （Ｓｅｒ、 ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）
などに強い抗菌力を有し、各種感染症に有効である。し
かし、これらの化合物は、投与した場合、胆汁中に大部
分が排泄され、尿中への排泄は少ない。これらの化合物
は非常に強い抗菌力を有するため、尿中への排泄が少な
くても尿路感染症にも有効ではあるが、より尿中排泄率
の高い化合物が望まれる。
上記公知化合物は２位が無置換のクロモン骨格を有して
いるが、これを９本発明化合物を用い２位がメチル基で
置換されたクロモン骨格に変換すると、尿中への排泄率
が向上することを見い出した。したがって本発明化合物
は医薬中間体として有用である。
いるが、これを９本発明化合物を用い２位がメチル基で
置換されたクロモン骨格に変換すると、尿中への排泄率
が向上することを見い出した。したがって本発明化合物
は医薬中間体として有用である。
本発明化合物は９例えば次のようにして製造することが
できる。
できる。
〔上記の式中ｅ Ｒ１は低級アルカノイル基、Ｒ７は低
級アルキル基を示す〕 Ｒ：の低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などがあげら
れる。また、Ｒ２の低級アルキル基としては、メチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、 ５ｅｃ−ブチル基、 ｔｅｒｔ−ブチ
ル基などがあげられる。
級アルキル基を示す〕 Ｒ：の低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などがあげら
れる。また、Ｒ２の低級アルキル基としては、メチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、 ５ｅｃ−ブチル基、 ｔｅｒｔ−ブチ
ル基などがあげられる。
武器の酸クロライドは、常法どおり１式（ＴＩＩのカル
ボン酸とチオニルクロライドとを、不活性溶媒中加熱還
流することにより得られる。
ボン酸とチオニルクロライドとを、不活性溶媒中加熱還
流することにより得られる。
弐皿の化合物は単離することなく次の反応に用いること
ができる。
ができる。
一般式■の化合物は、アセト酢酸低級アルキルエステル
と水素化ナトリウムを不活性溶媒中で反応させることに
より得られる。この一般式■の化合物と式（２）の化合
物を、室温下で反応させることにより一般式Ｍの化合物
が得られる。
と水素化ナトリウムを不活性溶媒中で反応させることに
より得られる。この一般式■の化合物と式（２）の化合
物を、室温下で反応させることにより一般式Ｍの化合物
が得られる。
一般式■の化合物に酸を反応させることによ７−
り式（Ｉｌ−１の本発明化合物が得られる。酸としては
塩酸、硫酸、硝酸などがあげられる。
塩酸、硫酸、硝酸などがあげられる。
上記反応は不活性溶媒中で行われるが、不活性溶媒とし
ては２例えばテトラヒドロフラン。
ては２例えばテトラヒドロフラン。
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド
およびこれらの混合溶媒があげられる。反応温度は５０
°Ｃ〜１００℃が適当である。
およびこれらの混合溶媒があげられる。反応温度は５０
°Ｃ〜１００℃が適当である。
式（Ｉｌ−１の化合物にカルボン酸であるＲ；−ＯＨま
たはその反応性誘導体を反応させることにより一般式（
Ｉｌ−２の本発明化合物が得られる。
たはその反応性誘導体を反応させることにより一般式（
Ｉｌ−２の本発明化合物が得られる。
この反応はエステル化反応において通常用いられる方法
により行うことができる。好ましくは、 Ｒ；−ＯＨの
反応性誘導体が用いられる。
により行うことができる。好ましくは、 Ｒ；−ＯＨの
反応性誘導体が用いられる。
反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化物などの酸ハ
ロゲン化物；対称酸無水物；クロル炭酸エステルなどと
の混合酸無水物などがあげられる。このエステル化反応
において用いられる溶媒としては９例えばジメチルホル
ムアミド、ベンゼン、エチルエーテル、メチレンクロラ
イド、クロロホルム、酢酸エチルお８− よびこれらの混合溶媒があげられる。反応温度はＯ℃〜
５０℃が適当である。
ロゲン化物；対称酸無水物；クロル炭酸エステルなどと
の混合酸無水物などがあげられる。このエステル化反応
において用いられる溶媒としては９例えばジメチルホル
ムアミド、ベンゼン、エチルエーテル、メチレンクロラ
イド、クロロホルム、酢酸エチルお８− よびこれらの混合溶媒があげられる。反応温度はＯ℃〜
５０℃が適当である。
本発明化合物は中間体として９例えば次のように用いら
れる。
れる。
〔式中、Ｒ１は前記の定義に同じ、Ｒ３は置換基を有し
ていてもよい含窒素複素環チオ基またはアセトキシ基を
示す。〕 一般式■の化合物またはその塩と、一般式＋Ｉ＋の化合
物またはその反応性誘導体とを反応させることにより、
抗菌剤として有用な一般式■の化合物またはその非毒性
塩を得ることができる。
ていてもよい含窒素複素環チオ基またはアセトキシ基を
示す。〕 一般式■の化合物またはその塩と、一般式＋Ｉ＋の化合
物またはその反応性誘導体とを反応させることにより、
抗菌剤として有用な一般式■の化合物またはその非毒性
塩を得ることができる。
上記一般式（Ｉｌの化合物と一般的■の化合物との反応
は通常のアミド化反応により行うことができる。一般式
（Ｉｌの本発明化合物を直接用いる場合、Ｎ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、ポリ
リン酸エチルエステル、オキシ塩化リン、オキザリルク
ロライドなどの縮合剤の存在下に反応を行うのが好まし
い。
は通常のアミド化反応により行うことができる。一般式
（Ｉｌの本発明化合物を直接用いる場合、Ｎ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、ポリ
リン酸エチルエステル、オキシ塩化リン、オキザリルク
ロライドなどの縮合剤の存在下に反応を行うのが好まし
い。
また、一般式（Ｉｌの本発明化合物をまず反応性誘導体
に変換し、この反応性誘導体と一般式■の化合物または
その塩と反応させてもよい。
に変換し、この反応性誘導体と一般式■の化合物または
その塩と反応させてもよい。
反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化物などの酸ハ
ロゲン化物；対称酸無水物；クロル炭酸エステル、トリ
メチル酢酸、ジフェニール酢酸などとの混合酸無水物；
２−メルカプトピリジン、シアノメタノール、Ｐ−二ト
ロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、ペンタク
ロロフェノールなどとの活性エステル；Ｎ−アシルサッ
カリン、Ｎ−アシルフタルイミドなどの活性酸アミドが
あげられる。
ロゲン化物；対称酸無水物；クロル炭酸エステル、トリ
メチル酢酸、ジフェニール酢酸などとの混合酸無水物；
２−メルカプトピリジン、シアノメタノール、Ｐ−二ト
ロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、ペンタク
ロロフェノールなどとの活性エステル；Ｎ−アシルサッ
カリン、Ｎ−アシルフタルイミドなどの活性酸アミドが
あげられる。
次に実施例および実験例をあげ本発明をさらに詳しく説
明する。
明する。
実施例１
６．７−シヒドロキシー２−メチルクロモン−３−カル
ボン酸 ２．４．５−）リアセトキシ安息香酸２Ａ ｙ （８，
１ミリモル）、チオニルクロライド２ｍＬ、数滴のジメ
ル１２０ｍ１を加え、Ａ液を得た。
ボン酸 ２．４．５−）リアセトキシ安息香酸２Ａ ｙ （８，
１ミリモル）、チオニルクロライド２ｍＬ、数滴のジメ
ル１２０ｍ１を加え、Ａ液を得た。
一方、水素化ナトリウム７７６ ｎｏ （１６，２ミリ
モル）を無水エチルエーテル１５０ｍＬ中に加えて撹拌
し。
モル）を無水エチルエーテル１５０ｍＬ中に加えて撹拌
し。
これにアセト酢酸エチル２．０８ｍ１（１，６ミリモル
）を加えてＢ液を得た。
）を加えてＢ液を得た。
Ｂ液中に、激しく撹拌しながらＡ液を滴下し。
滴下終了後５時間反応させた後、水１００ ｍｌを加え
た。エチルエーテル層をＩＮ塩酸、水、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
た。エチルエーテル層をＩＮ塩酸、水、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、エチ
ル２−（２，４，５−ト！Ｉアセトキシベンゾイル）−
３−オキソブタノエイト２．４ｇを白色結晶で得た。
ー（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、エチ
ル２−（２，４，５−ト！Ｉアセトキシベンゾイル）−
３−オキソブタノエイト２．４ｇを白色結晶で得た。
この化合物１．６ｇ（４ミリモル）、テトラヒドロフラ
ン８０ ｍｌ 、 ３ Ｎ塩酸８０ ｍｌを３日間還
流した。冷却後、酢酸エチル２５０ ｍｌを加え、水、
飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、残渣にエチルエーテルを加え、生じる白色結
晶を沢取して目的物７９０ ｍｇを得た。
ン８０ ｍｌ 、 ３ Ｎ塩酸８０ ｍｌを３日間還
流した。冷却後、酢酸エチル２５０ ｍｌを加え、水、
飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、残渣にエチルエーテルを加え、生じる白色結
晶を沢取して目的物７９０ ｍｇを得た。
赤外線吸収スペクトル（ｄｌ、ヌジョール）：１７０５
、１６１０．１５９Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．７
７（３Ｈ，ｓ） ７．０２（ＩＨ，ｓ） ７．４５
（ＩＩＴ、 ｓ）実施例２ ６．７−ジアセドキシー２−メチルクロモン−３−カル
ボン酸 ６．７−’）ヒドロキシ−２−メチルクロモン−３−カ
ルボン酸２．２４ 、 、 ジメチルホルムアミド３
０ｍ１．酢酸エチル１０ｍ１． ピリジン２．３ｍｌ
、無水酢酸２．３ ｍｌの混合物を室温にて３時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル１００＋＋＋Ｌを加え、６Ｎ
塩酸ついで水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを加え
て固化し、固体を１取した。これを酢酸エチル／エチル
エーテル（１： １）にて洗浄後、乾燥して目的物１．
９３．を得た。
、１６１０．１５９Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．７
７（３Ｈ，ｓ） ７．０２（ＩＨ，ｓ） ７．４５
（ＩＩＴ、 ｓ）実施例２ ６．７−ジアセドキシー２−メチルクロモン−３−カル
ボン酸 ６．７−’）ヒドロキシ−２−メチルクロモン−３−カ
ルボン酸２．２４ 、 、 ジメチルホルムアミド３
０ｍ１．酢酸エチル１０ｍ１． ピリジン２．３ｍｌ
、無水酢酸２．３ ｍｌの混合物を室温にて３時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル１００＋＋＋Ｌを加え、６Ｎ
塩酸ついで水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを加え
て固化し、固体を１取した。これを酢酸エチル／エチル
エーテル（１： １）にて洗浄後、乾燥して目的物１．
９３．を得た。
赤外線吸収スペクトル（□−１，ヌジョール）＝１７８
０、１７５０．１７２０．１６０５ＮＭＲスペクトル（
δ、 ＤＭＳＯ−ｄ、） ：２．３１（３ＦＩ、 ｓ）
、 ２．３４（３Ｈ，ｓ）、 ２．６０（３Ｈ，ｓ）。
０、１７５０．１７２０．１６０５ＮＭＲスペクトル（
δ、 ＤＭＳＯ−ｄ、） ：２．３１（３ＦＩ、 ｓ）
、 ２．３４（３Ｈ，ｓ）、 ２．６０（３Ｈ，ｓ）。
７．７４（ＩＨ，ｓ）、 ７．９１（ＩＨ，ｓ）実施例
３ ７．８−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン−３−カル
ボン酸 ２、３．４− ） ＩＪアセトキシ安息香酸７Ａｇ、チ
オニルクロライド２．１８ｍ１．ジメチルホルムアミド
０．０４ｍ１．ベンゼン１５０ｍＬを１時間還流した。
３ ７．８−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン−３−カル
ボン酸 ２、３．４− ） ＩＪアセトキシ安息香酸７Ａｇ、チ
オニルクロライド２．１８ｍ１．ジメチルホルムアミド
０．０４ｍ１．ベンゼン１５０ｍＬを１時間還流した。
冷却後。
溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン１０ｍ１を加
え、Ａ液を得た。
え、Ａ液を得た。
一方、水素化ナトリウム２ＡＯｇを無水テトラヒドロフ
ラン２５ ｍｌ中に加えて撹拌し、これにアセト酢酸エ
チル６．３７ｍ１を徐々に加えてＢ液を得た。
ラン２５ ｍｌ中に加えて撹拌し、これにアセト酢酸エ
チル６．３７ｍ１を徐々に加えてＢ液を得た。
Ｂ液中にＡ液を加えて３０分間撹拌した。反応液より溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル１００ ｍｌに溶解し、
水冷後、ＩＮ塩酸２０ ｍｌを加えて撹拌した。酢酸エ
チル層を水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥した。
媒を留去し、残渣を酢酸エチル１００ ｍｌに溶解し、
水冷後、ＩＮ塩酸２０ ｍｌを加えて撹拌した。酢酸エ
チル層を水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥した。
溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを加えて固化した
。固体をｒ取し、エチルエーテルにて洗浄し、乾燥して
エチル２−（２，３，４−ト！Ｊアセトキシベンゾイル
）−３−オキソブタノエイト６．０９９を得た。また、
結晶母液より２番品として０．４１ｇを得２合計同化合
物６．５０ｇを得た。
。固体をｒ取し、エチルエーテルにて洗浄し、乾燥して
エチル２−（２，３，４−ト！Ｊアセトキシベンゾイル
）−３−オキソブタノエイト６．０９９を得た。また、
結晶母液より２番品として０．４１ｇを得２合計同化合
物６．５０ｇを得た。
このエチル２−（２，３，４−トリアセトキシベンゾイ
ル）−３−オキソブタノエイト３．２ｇをテトラヒドロ
フラン１６０ ｒｎｌ 、 ３ Ｎ塩酸１６０ ｒｎ
ｌに溶解し。
ル）−３−オキソブタノエイト３．２ｇをテトラヒドロ
フラン１６０ ｒｎｌ 、 ３ Ｎ塩酸１６０ ｒｎ
ｌに溶解し。
７０６Ｃにて２０．５時間撹拌した。反応液を２０ ｍ
ｌにまで濃縮し、生じた沈殿をｆ取、水洗後、乾燥して
目的物０．９４．を得た。
ｌにまで濃縮し、生じた沈殿をｆ取、水洗後、乾燥して
目的物０．９４．を得た。
赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ六 ヌジョール）＝１７８
５、１７２０．１６６Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ、） ：２．７
３ （３Ｈ，ｓ）、 ６．９８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝８Ｈｚ）。
５、１７２０．１６６Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ、） ：２．７
３ （３Ｈ，ｓ）、 ６．９８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝８Ｈｚ）。
７．４３ （Ｈ（、ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）実施例４
７．８−ジアセトキシ−２−メチルクロモン−３−カル
ボン酸 ７．８−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン−３−カル
ボン酸０．９ｇ、 ジメチルホルムアミド１０ｍＬ。
ボン酸 ７．８−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン−３−カル
ボン酸０．９ｇ、 ジメチルホルムアミド１０ｍＬ。
ピリジン０．９２ ｍｌ 、無水酢酸１．２１ｒＬＬの
混合物を室温にて４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
１００ｍ１を加え、６Ｎ塩酸ついで水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残渣
にエチルエーテルを加えて固化した。
混合物を室温にて４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
１００ｍ１を加え、６Ｎ塩酸ついで水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残渣
にエチルエーテルを加えて固化した。
固体をｐ取し、酢酸エチル／エチルエーテル（１： １
）にて洗浄し、乾燥して目的物０．５３４ ｇを得た。
）にて洗浄し、乾燥して目的物０．５３４ ｇを得た。
赤外線吸収スペクトル（Ｃａｌｌ−’、ヌジョール）：
１７７５、１７３０．１６０５ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．２
４ （３Ｈ，８）、 ２．４２ （３Ｈ，８）。
１７７５、１７３０．１６０５ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．２
４ （３Ｈ，８）、 ２．４２ （３Ｈ，８）。
２．５４ （３Ｈ，８）、 ７．４５ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）。
Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．９７ （Ｈ（、ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）実施例
７β−ＣＤ−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル
クロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（１−カルボキシメ
チル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸およびそのジナトリウム塩 ａ）７β−〔Ｄ −２−（６，７−ジヒドロキシ−２−
メチルクロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド〕＝３−（１−カルボ
キシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 実施例１で得た６、７−シヒドロキシー２−メチルクロ
モン−３−カルボン酸３４７＋ａｇ （１，４７ｉ １
ｇモル）およびチオニルクロライド１６ｍ１を１時間還
流した。溶媒を留去し、真空乾燥して６゜７−シヒドロ
キシー２−メチルクロモン−３−カルボニルクロライド
を得た。これに乾燥酢酸エチル３５ｍＬを加え酸クロラ
イド溶液とした。
クロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（１−カルボキシメ
チル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸およびそのジナトリウム塩 ａ）７β−〔Ｄ −２−（６，７−ジヒドロキシ−２−
メチルクロモン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド〕＝３−（１−カルボ
キシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 実施例１で得た６、７−シヒドロキシー２−メチルクロ
モン−３−カルボン酸３４７＋ａｇ （１，４７ｉ １
ｇモル）およびチオニルクロライド１６ｍ１を１時間還
流した。溶媒を留去し、真空乾燥して６゜７−シヒドロ
キシー２−メチルクロモン−３−カルボニルクロライド
を得た。これに乾燥酢酸エチル３５ｍＬを加え酸クロラ
イド溶液とした。
７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド〕−３−（１−カルボキシメチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリフルオル酢酸塩２８０＋ｎｇ（０，４４１ミ
リモル）、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド０．５ ｍｌ 。
ル）アセトアミド〕−３−（１−カルボキシメチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸トリフルオル酢酸塩２８０＋ｎｇ（０，４４１ミ
リモル）、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド０．５ ｍｌ 。
酢酸エチル１０ｍＬを室温で２０分間撹拌した。
これに上記の酸クロライド溶液１０１ｒＬＬを加え１時
間撹拌した。反応液をＩＮ塩酸、水、飽和食塩水で順次
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。
間撹拌した。反応液をＩＮ塩酸、水、飽和食塩水で順次
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。
残渣に酢酸エチル２ｒｎｌ。
エチルエーテル５０ ｍｌをこの順に加え、生ずる沈殿
をＰ取して目的物２２７ｍｇを得た。
をＰ取して目的物２２７ｍｇを得た。
赤外線吸収スペクトルＣｃｍ−’、ヌジョール）：１７
６０、１７１０．１６６Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．４
２（３Ｈ，８） 、 ３．４８（Ｉ Ｔ（
、ｄ、 Ｊ＝ １８ＴＴｚ）３．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１８Ｈｚ） ４．１８（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）
４．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ） ４．９８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５．３０（２Ｈ，４，）
５．６０（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）５．７
１（１１（、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ） ６．７０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．８８（Ｉ Ｈ，８）
７．２６（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）７．
３２（Ｉ Ｈ，ｓ ） ９．２７（Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）９．９８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８
Ｈｚ） 抗菌力（ＭＴＣ，μｇ／ｍｌ） ： エシェリヒア・コリ ＮＩＨＪ
Ｏ，１（Ｅｓｃｈｅｒ、 ｃｏｌｉ ） シュードモナス・アエルギノーザＥＰ−１７２０，４（
Ｐｓｅｕｄ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）クレブシェラ
・ニューモニアエ ＥＫ−６≦０．０５（Ｋｌｅｔ）、
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）シュードモナス・マルトフ
ィリア ＥＰ−１２２５（Ｐｓｅｕｄ、 ｍａｌｔｏｐ
ｈｉｌｌｉａ ）セラチア・マルセツセンス ＥＳ−７
５≦０．０５（Ｓｅｒ、 ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ）プ
ロテウス・モルガニ ＥＰ−１４０，８（Ｐｒｏｔｅｕ
ａ ｍｏｒｇａｎｉｉ ）ｂ） ７β−（Ｄ−２−（６
，７−シヒドロキシー２−メチルクロモン−３−カルボ
キサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド〕−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナト
リウム塩 上記ａ）の化合物１５０ｍｇ（０，２０３ミリモル）を
メタノール１０ｍＬに溶解し、酢酸ナトリウム３５即を
溶かしたメタノール溶液２ｍｌを上記溶液に加えた。２
０分後、溶媒を減圧留去し、残渣に１９− エタノール２０ ｍｌを加え、生ずる沈殿を沢取し。
６０、１７１０．１６６Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：２．４
２（３Ｈ，８） 、 ３．４８（Ｉ Ｔ（
、ｄ、 Ｊ＝ １８ＴＴｚ）３．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１８Ｈｚ） ４．１８（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）
４．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ） ４．９８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）５．３０（２Ｈ，４，）
５．６０（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）５．７
１（１１（、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ） ６．７０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．８８（Ｉ Ｈ，８）
７．２６（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）７．
３２（Ｉ Ｈ，ｓ ） ９．２７（Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）９．９８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８
Ｈｚ） 抗菌力（ＭＴＣ，μｇ／ｍｌ） ： エシェリヒア・コリ ＮＩＨＪ
Ｏ，１（Ｅｓｃｈｅｒ、 ｃｏｌｉ ） シュードモナス・アエルギノーザＥＰ−１７２０，４（
Ｐｓｅｕｄ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）クレブシェラ
・ニューモニアエ ＥＫ−６≦０．０５（Ｋｌｅｔ）、
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）シュードモナス・マルトフ
ィリア ＥＰ−１２２５（Ｐｓｅｕｄ、 ｍａｌｔｏｐ
ｈｉｌｌｉａ ）セラチア・マルセツセンス ＥＳ−７
５≦０．０５（Ｓｅｒ、 ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ）プ
ロテウス・モルガニ ＥＰ−１４０，８（Ｐｒｏｔｅｕ
ａ ｍｏｒｇａｎｉｉ ）ｂ） ７β−（Ｄ−２−（６
，７−シヒドロキシー２−メチルクロモン−３−カルボ
キサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド〕−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナト
リウム塩 上記ａ）の化合物１５０ｍｇ（０，２０３ミリモル）を
メタノール１０ｍＬに溶解し、酢酸ナトリウム３５即を
溶かしたメタノール溶液２ｍｌを上記溶液に加えた。２
０分後、溶媒を減圧留去し、残渣に１９− エタノール２０ ｍｌを加え、生ずる沈殿を沢取し。
エチルエーテル洗浄後、風乾して目的物１６３ｍｇを得
た。
た。
赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−’、ヌジョール）＝１７
５５、１６２Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ、） ：３．６
１（３Ｈ，ｓ） ４．５８（２Ｈ，８）４．
８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．４０〜５．７０
（２Ｈ，ｍ）６．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６
．７１（ＩＨ，ｓ）７．２０（Ｉ Ｉ−ｆ、ｓ ）
７．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）抗菌力（ＭＩＣ，μｇ／耐）： エシェリヒア・コリ ＮＩＨＪ
Ｏ，１（Ｅｓｃｈｅｒ、 ｃｏｌｉ ） シュードモナス・アエルギノーザＢＰ−１７２０，４（
Ｐｓｅｕｄ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）クレブシェラ
・ニューモニアエ ＥＫ−６≦０．０５（Ｋｌｅｂ、
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）シュードモナス・マルトフィ
リア ＥＰ−１２２５（Ｐｓｅｕｄ、 ｍａｌｔｏｐｈ
ｉｌｌｉａ ）２０− セラチア・マルセツセンス ＥＳ−７５≦０．０５（Ｓ
ｅｒ、 ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ）プロテラ＾・モルガ
ニ ＥＰ−１４０，８（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｏｒｇａｎ
ｉｉ ）尿中排泄率： ＩＣＲ系雄系中マウス重２０〜３０ 、 ）を用い、化
合物をＭ／１５ ！Ｉ ７酸緩衝液（ｐＨ７，０） ニ
溶解し。
５５、１６２Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、 ＤＭＳＯ−ｄ、） ：３．６
１（３Ｈ，ｓ） ４．５８（２Ｈ，８）４．
８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．４０〜５．７０
（２Ｈ，ｍ）６．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６
．７１（ＩＨ，ｓ）７．２０（Ｉ Ｉ−ｆ、ｓ ）
７．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）抗菌力（ＭＩＣ，μｇ／耐）： エシェリヒア・コリ ＮＩＨＪ
Ｏ，１（Ｅｓｃｈｅｒ、 ｃｏｌｉ ） シュードモナス・アエルギノーザＢＰ−１７２０，４（
Ｐｓｅｕｄ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）クレブシェラ
・ニューモニアエ ＥＫ−６≦０．０５（Ｋｌｅｂ、
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）シュードモナス・マルトフィ
リア ＥＰ−１２２５（Ｐｓｅｕｄ、 ｍａｌｔｏｐｈ
ｉｌｌｉａ ）２０− セラチア・マルセツセンス ＥＳ−７５≦０．０５（Ｓ
ｅｒ、 ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ）プロテラ＾・モルガ
ニ ＥＰ−１４０，８（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｏｒｇａｎ
ｉｉ ）尿中排泄率： ＩＣＲ系雄系中マウス重２０〜３０ 、 ）を用い、化
合物をＭ／１５ ！Ｉ ７酸緩衝液（ｐＨ７，０） ニ
溶解し。
２０ｍｙ／ｈｇを皮下投与した。投与後６時間までの尿
を採取し、シュードモナス・アエルギノーザを検定菌と
するバイオアッセイ（アガーウェル法）により尿中濃度
を測定した。これより排泄量をもとめ、投与量に対する
排泄量の割合を算出して排泄率とした。
を採取し、シュードモナス・アエルギノーザを検定菌と
するバイオアッセイ（アガーウェル法）により尿中濃度
を測定した。これより排泄量をもとめ、投与量に対する
排泄量の割合を算出して排泄率とした。
特許出願人
工−ザイ株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中＋ＲＩは水素原子または低級アルカノイル基を示
す〕で表わされる２−メチルクロモン誘導体 ＋２＋ ６．７−シヒドロキシー２−メチルクロモン−
３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
物 （３１６，７−ジアセドキシー２−メチルクロモン−３
−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記戦の化合物 （４）一般式 〔式中Ｉ Ｒｔは低級アルキル基を示す〕で表わされ
る化合物に酸を反応させることを特徴とする式 で表わされる化合物の製造方法 （５）式 で表わされる化合物にＲ；−０Ｈ（Ｒ；は低級アルカノ
イル基を示す〕またはその反応性誘導体を反応させるこ
とを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ；は前記の定義に同じ〕で表わされる化合物
の製造方法
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57232443A JPS59122486A (ja) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | ２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法 |
| US06/457,394 US4513145A (en) | 1982-12-28 | 1983-01-12 | 2-Methylchromone derivatives and process for their preparation |
| EP83100239A EP0114899A1 (en) | 1982-12-28 | 1983-01-13 | 2-Methylchromone derivatives and their preparation process |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57232443A JPS59122486A (ja) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | ２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59122486A true JPS59122486A (ja) | 1984-07-14 |
Family
ID=16939347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57232443A Pending JPS59122486A (ja) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | ２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4513145A (ja) |
| EP (1) | EP0114899A1 (ja) |
| JP (1) | JPS59122486A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283115B1 (it) * | 1996-06-07 | 1998-04-07 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Acido 6,7-didrossi-8-metil-4-oxo-1-benzopiran carbossilico con attivita' antibatterica. |
| WO1998027080A1 (en) * | 1996-12-19 | 1998-06-25 | Agrevo Uk Limited | Chromones useful as fungicides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK7779A (da) * | 1978-01-16 | 1979-07-17 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af pnenicilliner eller cephalosporiner |
| JPS565487A (en) * | 1979-06-26 | 1981-01-20 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin compound, its preparation, and antimicrobial comprising it |
| JPS5735584A (en) * | 1980-08-11 | 1982-02-26 | Eisai Co Ltd | N-(substituted chromone-3-carbonyl)phenylglycine derivative |
| JPS5759883A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Eisai Co Ltd | Production of chromone-3-carboxylic acid |
| JPS5764698A (en) * | 1980-10-07 | 1982-04-19 | Eisai Co Ltd | Cephem derivative, its preparation, and antibacterial agent composed of said derivative |
-
1982
- 1982-12-28 JP JP57232443A patent/JPS59122486A/ja active Pending
-
1983
- 1983-01-12 US US06/457,394 patent/US4513145A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-01-13 EP EP83100239A patent/EP0114899A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4513145A (en) | 1985-04-23 |
| EP0114899A1 (en) | 1984-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4267320A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4404201A (en) | Cephalosporins | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4935508A (en) | Process for cephem prodrug esters | |
| JPS6225671B2 (ja) | ||
| US4217450A (en) | Imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives | |
| JPH041757B2 (ja) | ||
| JPH0834744B2 (ja) | 新規なセファロスポリン中間体 | |
| JPS59122486A (ja) | ２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法 | |
| US4331597A (en) | Penicillin compounds | |
| JP2973143B2 (ja) | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 | |
| US4297279A (en) | Imidazoledicarboxylic acid derivative | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4446317A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US5739382A (en) | Derivatives of 2-aminobenzenesulphonic acid and of 2-aminobenzenesulphonyl chloride, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
| US4309354A (en) | Chromone derivatives | |
| JPS6052754B2 (ja) | ７−アミノ−３−ハロゲノメチル−△↑３−セフェム−４−カルボン酸類およびその製法 | |
| SU576046A3 (ru) | Способ получени производных пенициллина или их солей | |
| JPS6026800B2 (ja) | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 | |
| US5574153A (en) | Oxime derivatives of cephalosporanic structure | |
| JPS60260584A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 | |
| KR810000492B1 (ko) | 세팔로스포란산 유도체의 제조법 | |
| KR930007816B1 (ko) | 세펨 화합물의 새로운 제조방법 |