KR810000492B1

KR810000492B1 - 세팔로스포란산 유도체의 제조법

Info

Publication number: KR810000492B1
Application number: KR7700543A
Authority: KR
Inventors: 시게오 세끼; 바야시 사도루 나까; 도시 노리 사이도오; 쓰 슌 조오 후가; 쇼오 기찌 나까지마; 도시 야스 이시마루
Original assignee: 나까가와 다께시; 메이지제과 주식회사
Priority date: 1977-03-07
Filing date: 1977-03-07
Publication date: 1981-05-20

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포란산 유도체의 제조법

본 발명은 항균성을 갖고 있는 세팔로스포란산 유도체, 좀더 상세히 말하면 7-아실아미노 세팔로스포란산의 신규로서 효율적인 제조법에 관한 것이다.

본 발명자들은 종래보다 의약품으로서 유용한 세팔로스포린계 항생물질의 제조법에 관한 연구를 하였다.

종래의 7-아실아미노 세팔로스포란산 제법은 다음과 같다.

즉, 세팔로스포린 C를 탈아실화하여 7-아미노세팔로스포란산(이하 7-ACA 라함)을 제조한 다음 카르본산의 반응성 유도체를 작용시키는 방법이다.

이 방법에 의하면 중간체인 7-ACA를 일단 분리하여야 할 뿐만 아니라 이 때문에 조작이 번잡하게 되어 수율이 저하하는 등 결점이 있었다.

본 발명자들은 이들의 결점을 극복하기 위하여 여러 가지로 연구를 한 결과, 중간체인 7-ACA를 경유하지 않고 단일공정(Simple process)에 의하여 목적으로 하는 7-아실아미노세팔로스포란산을 간단하게 또 수율이 좋게 제조할 수 있는 방법을 규명하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 천연에서 얻어지는 세팔로스포린 C를 출발원료로 하여 공지의 방법으로 측쇄상의 아미노기를 보호하는 일반식(I)을 갖고 있는 세팔로스포린 C

식중, R₁은 아미노기의 보호기, R₂는 수소원자 또는 아미노기의 보호기이며, R₁과 같이 고리(환)를 형성하여도 좋다)를 얻고, 여기에 액체 아황산중 염기의 존재하에서 다음 일반식(II)을 갖는 에스테르화제

(식중 R₃, R₄및 R₅는 각각 동일하거나 상이하여도 좋으며, 각각 수소원자, 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 아랄킬옥시기, 아랄킬티오기, 아로일기, 알카노일옥시기, 아로일옥시기, 아로일아미노기를, X는 할로겐원자 혹은 유기설포닐옥시기를 표시한다)를 작용시켜 다음 일반식(III)을 갖고 있는 디에스테르

(식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 위에서 밝힌 바와 같은 동일한 의미를 갖는다)을 얻고, 여기에 불활성 용매중에 이미노할라이드화제를 작용시켜 이미노할라이드를 생성시키고, 여기에 저급알코올을 반응시켜 이미노에테르로 하여 다음의 일반식(IV)을 갖고 있는 유기산

R₆-COOH (IV)

(식중 R₆CO는 아실기를 표시한다.)의 반응성유도체를 반응시킨 다음, 가수분해하여 다시 카르본산의 에스테르기를 이탈함을 특징으로 하는 다음 일반식(V)을 갖는 의약품으로서 유용한 세팔로스포란산 유도체

(식중, R₆CO는 위와 동일한 의미를 갖는다)를 간단하게 또는 높은 수율로 제조함을 목적으로 하는 것이다.

종래에는 세팔로스포린계 화합물의 아미도기를 이미노할라이드화 및 이미노에테르화 할 경우, 즉 4위의 카르본산을 보호하여야 하며 그 방법으로서 시릴화나 에스테르화가 알려졌다.

시릴화하는 방법은 시릴화제가 고가인 이상 세팔로스포린C의 시릴유도체의 아미도기를 이미노할라이드화 및 이미노에테르화 할 경우 시릴 보호기의 이탈을 방지하기 위하여 -50-40℃의 저온으로 반응을 해야 (일본국 특허공보소 제49-45878호), 공업적으로 바람직한 방법은 아니다.

한편, 시릴유도체보다 안정한 에스테르를 사용할 경우 이와 같은 저온은 필요로 하지 않는다.

그러나, 염기의 존재하에서 알킬할라이드 등을 사용하여 에스테르화 하면, 반응과정에서 Δ³-세팔로스에스테르의 1부 혹은 대부분이 Δ²-세팔로스 포린에스테르로 이상화 한다.

경우에, 이 Δ²-에스테르를 Δ³-설폭시드 에스테르로 되돌아가게 하므로 이성체혼합물을 메타-클로로 식향상 등 과산화물로 산화하여, Δ²-에스테르를 Δ³-설폭시드에스테르로 한 다음 3염화인 등으로 환 거나 (Cephalosporins and Penicillins Chemisstry and Biology, by E.H. Flynn p147-151)혹은 칼럼 토마토그래피에 의해 분리, 정제할 필요가 있다.

최근에 Δ²-에스테르의 부생(副生)을 방지하는 방법으로 세팔로스포린과 할로메틸에스테르 화합물의 몰(mol) 혼합물에 산 아니온(acid anion) 발생 속도가 에스테르 생성속도와 거의 같도록 한 속도로 1당량 염기를 가하는 방법(일본국 특개소 51-16687)이 알려져 있다.

그러나, 이들의 위 방법은 모두 조작이 복잡하며 또 저수율의 원인이 되었다.

기따라에스테르화 방법으로서 모두 조작이 복잡하며 또 저수율의 원인이 되었다.

기타 에스테르화 방법으로서 디아조알칸을 사용하는 방법이나, 디시클로헥실카르보디이미드등 탈수제를 하는 방법이 있으나 어느것이딘 시약이 극히 고가이며 공업적으로는 이용할 수 없다.

이상으로 설명한 바와 같이, 종래의 기술로서는 Δ₃-세팔로스포린에스테르를 공업적으로 용이하게 수율 제조할 수가 없었다.

여기서, 본 발명자들은 2중결합의 이성화를 일으키지 아니하는 에스테르화 방법을 여러 가지로 연구한 결과 액체 아황산 중에서 에스테르화 하는 새로운 방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

다음으로, 본 발명의 방법을 공정순서에 따라 설명한다.

본 발명은 먼저 일반식(I)을 가진 N-보호 세팔로스포린C와 일반식(II)를 가진 에스테르화제를 액체황산에 용해하여 염기의 존재하에서 -10∼-5℃로 수기간 환류시킴으로써 실시된다.

세팔로스포린 C의 아미노의 보호기인 R₁으로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기등 C₂-C₄알카노일 벤조일, 파라-클로로벤조일기, 파라-니트로 벤조일기등 아로일기; 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐기등 C₁-C₅알콕시카르보닐기; 2-클로로에톡시카르보닐, 2-브로모에톡시 카보닐기등 C₁-C₄할로알콕시카르보닐기; 2-메톡시에톡시카르보닐, 2-(n-부톡시) 에톡시카르보닐기등 (C₁-C₄) 알콕시 카르닐기 벤질옥시카르보닐기, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라-에톡시벤질옥씨카르보닐, 파라-클로로벤질옥시 카르보닐기둥 아랄톡시카르보닐기, (aralkoxycarbonyl group); 2.4-디트로페닐, 2,4,6-트리니트로페닐, 2,4-디니트로-6-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 4-카르보메톡시페닐등 치환아릴기; 벤젠설포닐, 토실기(tosyl) 등 아릴설포닐기; 0-니트로페닐설페닐기 등의 아릴설페닐등을 열거할 수 있다.

다음과 R₂가 환(고리)을 구성할 경우, 프탈로일(phthaloyl), 테트라브로모프탈로일, 테트라클로로프탈로 등을 열거할 수 있다.

일반식(II)을 갖고 있는 에스테르화제는 카르본산 에스테르화제로서 사용되며, 생성한 에스테르가 온갖 조건하에서 이탈되는 성질을 갖고 있을 경우 어떻한 에스테르화제도 사용할 수 있다.

이와 같은 성질을 가진

의 대표적예는 다음과 같이 열거할 수 있다.

-부틸, P-니트로페닐메틸, 벤즈히드릴(Benzhydryl), 디(P-니트로)-벤즈히드릴, 디(P-메톡시)벤즈히드릴, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 페나실(phenacyl), 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤족시메틸(Benzoxymethyl), α-벤조일옥시 에틸기등이 있고, X로는 염소, 취소, 요오드 원자등 할로겐원자, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, P-툴루엔설포닐옥시기 등 설포닐옥시기를 열거할 수 있다.

사용되는 염기로서는 3급 및 2급유기염, 예컨데 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민 피리딘, 피콜린, 루리딘(lutidine), 콜리딘(Collidime), 키놀린, 이소키놀린, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N, N'-테트라메틸 구아니딘, 디에틸아민, 모노메틸아닐린, 피페리딘, 피롤리딘 시클로헥실아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린등을 열거할 수 있다.

이와 같이, 이 방법으로 얻어지는 생성물은 Δ²-세팔로스포란산 에스테르를 전부 함유하지 않으며, 따라서 위에서와 같이 종래의 방법에서 필요로 하는 부산물인 Δ²-에스테르를 Δ³-에스테르로 되돌아가게 하는 복잡한 공정, 또는 칼럼클로마토그래피에 의한 분리, 정제등 복잡한 공정은 불필요하게 된다.

또 이 Δ³-에스테르는 안정하여, 재결정에 의해 쉽게 정제할 수 있고, 다음 반응에 제공할 수 있다. 다시 본 발명의 에스테르를 사용하면, 다음 공정인 이미노할라이드화 및 이미노에테르화 반응에서는 종래에 실시되고 있는 시릴 유도체에서 -40∼-50℃의 저온을 필요로 하는데 반하여 공정적으로 쉽게 유지할 수 있는 온도조건(-10∼0℃)에서 반응이 가능하며, 저온을 유지하기 위한 특수 설비를 필요로 하지 않는다.

이와 같이 본 발명은 종래의 방법과 비교하여 볼 때 수율 및 조작면에서 우수할 뿐만 아니라 원료인 액체 아황산도 염가이며, 공업적 제조에 적합한 방법이다. 다음으로 이 Δ³-세팔로스포란산 에스테르를 디클로로메탄, 클로로포름등 무수 불활성 용매중에 용해시켜, -10∼0℃에서 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등 제3급아민 존재하에, 이미노할라이드화제를 작용시켜 이미노 할라이드로 전환시킨다.

이미노할라이드화제는 3염화인, 5염화인, 3취화인, 5취화인, 염화포스포릴(phosphoryl chloride) 취화포스포릴등이 사용된다.

다음으로 무수저급 알코올을 같은 온도에서 작용시켜 이미노에테르로 한다.

저급 알코올로는 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 부타놀등이 널리 쓰여진다.

다음으로 일반식(IV)을 갖고 있는 카르본산의 반응성 유도체를 작용시킨다.

카르본산의 예로는 다음것을 열거할 수 있다.

α-클로로페닐초산, α-브로모페닐초산, α-아지도페닐초산, 2-아세톡시-2-페닐초산, 2-프로피오닐옥시-2-페닐초산, 2-벤조일옥시-2-티에닐초산, 2-t-부틸옥시-2-(P-메톡시페닐)초산, 2-발레릴옥시-(P-니트로페닐)초산, 2-t-아밀옥시 카르보닐옥시-2-페닐초산, 2-t-부틸옥시카르보닐옥시-2-페닐초산, 2-(2',2',2'-트리클로로아세톡시)-2-페닐초산, 2-(β-할로게노에톡시카르보닐옥시)-2-티에닐초산, 2-(2'-페닐아세톡시)-2-페닐초산, 2-벤질옥시카르보닐옥시-2-페닐초산, 2-(P-니트로벤질옥시)-2-티에닐초산, 2-(P-할로게노페녹시아세톡시)-2-페닐초산, α-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐) 아미노페닐초산, α-N-(벤질옥시카르보닐) 아미노페닐초산, α-N-(t-브톡시카르보닐) 아미노페닐초산, α-N-(t-아밀옥시카르보닐) 아미노페닐초산, α-N-(O-니트로벤질옥시카르보닐) 아미노페닐초산, α-N-(P-니트로벤질옥시카르보닐)아미노페닐초산, α-N-(1-카르바밀프로펜-2-일)-아미노페닐초산, 만델산, α-메틸티오페닐초산, α-에톡시카르보닐초산, 티에닐초산, 피리딜메트캅토초산, 테트라조릴초산, 1-아미노시클로헥산 카르본산, α-아미노시클로헥사디에닐초산, α-아미노시클로헥세닐초산, 시아노초산등이 있다.

또 이들의 카르본산의 반응성 유도체로는 본 발명자에 의해 개발된 유기산과 무수황산의 혼합산 무수물알칼리염(일본국 특원소 49-20421호) 및 공지의 관능 유도체(fuctional derivatives), 예컨데 산할라이드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성 에스테르, 산아지드(acid azide), 산시아니드(acid cyanide), 활성산 아미드 등이 사용된다.

이때 유기염기를 존재시키는 것이 바람직하며, 이때 사용되는 유기염기로서는 피리딘, N,N'-디메틸아닐린등 제3급 아민이 바람직하다.

반응온도는 특히 한정되어 있지 아니하나 바람직하게는 -10℃와 실온사이에서 반응시킨다.

이와 같이 하여 얻어진 반응 생성물을 수중에 넣어 가수분해시킨다.

반응은 빙냉온도와 실온사이에서 신속히 진행되어 7-아미노기에 결합한 아실기가 교환된다.

생성한 화합물의 가수분해는 산 또는 염기를 사용하며 산을 사용할 경우에는 pH1.5-2.5로 유지함이 바람직하다.

이와 같이 하여 얻어진 에스테르화 된 7-아실아미노 세팔로스포란산은 일반적인 방법에 의해 분리, 정제되며, 최후에 이 에스테르기가 이탈된다.

이 에스테르의 이탈은 통상의 온화한 조건에서 이탈되며, 예컨데 벤즈히드릴에스테르의 경우에는 트리플루오로초산을 써서 7-아실아미노 세팔로스포란산을 높은 수율로 얻을 수 있다.

본 발명에 의한 목적 생성물로서 얻어지는 일반식(V)을 가진 7-아실아미노 세팔로스포란산은 위에서 언급한 각종의 카르본산(IV)으로 아실화된 7-아실아미노 세팔로스포란산을 열거할 수 있다.

7-아실아미노 세팔로스포란산의 대표적 예로는 7-(2-티에닐아세트아미도) 세팔로스포란산, 7-(α-4-피리딜티오아세트아미도) 세팔로스포란산, 7-시아노아세트아미도 세팔로스포란산, 7-(α-아미노페닐 아세트아미도) 세팔로스포란산 등이 있다.

이상으로 상세히 밝힌 바와 같이, 본 발명은 N-보호세팔로스포린 C를 액체아황산 중에서 2중결합의 전위(rearrangement)를 동반함이 없이 에스테르화하여 N-보호세팔로스포린C의 카르복시기를 보호하며, 이미노클로라이드와 그다음 이미노에테르를 생성하고, 소요의 유기산의 반응성 유도체를 사용하여 아실기를 교환시켜 소요의 7-아실아미세팔로스포란산을 얻는 방법을 제공하는 것으로,

(ㄱ) 종래의 방법에 비하여 수율이 좋고,

(ㄴ) 조작이 간편하고,

(ㄷ) 사용시 약을 염가로서 입수가 쉽고,

(ㄹ) 따라서, 목적물을 염가로 조제할 수 있는등 공업적으로 극히 우수한 잇점을 갖고 있다.

다음의 실시예에 따라 상세히 설명한다.

[실시예 1]

N-프탈로인 세팔로스포린 C의 디벤즈히드릴 에스테르의 제조

(가) N-프탈로일세팔로스포린 C의 제조

세팔로스포린 C 4.4g(10mmol)을 함유한 수용액 80ml에 탄산수소 나트륨 3.5g을 가하여 pH를 7.0-7.3으로 하여다.

아세톤 35ml를 가하여 교반하면서 N-카르베톡시프탈이미드(N-Carbethoxyphthalimide) 3g을 함유한 아세톤 용액 50ml을 적가하였다.

적가후 20℃에서 1.5시간 교반하였다.

다음으로 물 150ml로 희석하여 그 수용액을 초산에틸 100ml로 2회 세척하고 그 수용액을 2N 염산으로 pH를 2로 하여 초산에틸 100ml로 3회 추출하였다.

추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하여 N-프탈로일세팔로스포린 C의 오일(oil)을 얻었다.

(나) N-프탈로일세팔로스포린 C의 디벤즈히드릴에스테르의 제조.

실시예 1(가)에서 얻은 N-프탈로일세팔로스포린 C 5.78g 및 α-클로로디페닐메탄 6.05g(30mmol)을 액체 아황산 50ml에 용해하고 -5℃에서 온화하게 환류시키면서 트리에틸아민 3.5ml(25mmol)을 10분간에 걸쳐 적가하였다.

적가후 4.5시간 환류한 후, 액체 아황산을 제거하고 오일을 얻었다.

이 오일을 클로로포름에 용해하여 용액 200ml를 얻은 다음 산성하에서 수세하고, 계속해서 포화탄산수소 나트륨수용액, 포화식염수로 세척하였다.

클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 클로로포름을 증발 견고하여 고체잔사를 초산에틸에서 결정화시켜 디에스테르 4.65g을 얻었다.

TLC로 단일스포트를 나타내며, NMR로 Δ³-에스테르만을 나타내었다.

원소분석치(%) (C₅₀H₄₃N₃O₁₀S=873.33)

이론치 C 68.31 H 4.93 N 4.90 S 3.65

실측치 68.15 4.99 4.96 3.70

NMR 스펙트럼(CDCl₃, 100MHZ), PPM(HZ) : 1.66/2.23(-CH₂CH₂CH-, m), 1.93(CH₃CO-, S) 3.16/3.36(-SCH₂-, AB, J=18.5), 4.69/4.95(-CH₂O-, A/B, J=14), 4.83(H-6, d, J=5), 4.91(티엔 CH, t, J=6.5), 5.73(H-7, dd, J=8.5, 5), 6.58(-NH-, d, J=8.5), 6.85(에스테르-

, S), 7.15/7.21/7.28(20 arom H, m), 7.67, 7.33(4 arom H, m)

[실시예 2]

N-프탈로일세팔로스포린 C 디벤즈에스테르의 제조

세팔로스포린 C 4.4g을 함유한 수용액에서 출발하여 실시예 1 (가)의 방법에 따라 N-프탈로일세팔로스포린 C의 오일을 얻고, 다음에 에스테르화제로서 α-브로모디페닐메탄 9.88g을 사용하여 실시예 1 (나)의 방법에 준하여 반응시켜, N-프탈로일 세팔로스포린 C 디벤즈히드릴에스테르 7.1g을 얻었다.

본 물질은 TLC로 단일스포트를 나타내며, NMR스펙트럼으로 Δ³-에스테르의 존재만을 나타내었다.

[실시예 3]

세팔로틴디벤즈히드릴 에스테르의 제조

실시예 2에 의해 얻어진 N-프탈로일세세로스포린 C 벤즈히드릴에스테르 1.76g을 무수디클로로메탄 20ml에 용해하고 -10℃에서 냉각한 다음 5염화인 0.500g을 가한 후 피리딘 0.261g을 가하여 동온도에서 1시간, 다음에 0∼-5℃에서 1시간 교반하였다.

그 다음 -10℃에서 무수메타놀 10ml를 가하고 동온도에서 1시간, 0-∼-5℃에서 1시간 교반하였다. -10℃로 냉각한 다음 N,N-디메틸아닐린 3.03g을 가하고 2-티에닐초산 무수황산혼합물의 무수나트륨염 4mmol을 함유한 N,N-디메틸포름아미드용액을 가하여 0∼-5℃에서 2시간 교반하였다.

그리고 반응액을 빙수 30ml중에 넣어 pH 1.5-2.0으로 1시간 빙냉하에서 교반하였다.

그 다음 반응액을 클로로포름으로 추출하여 수세하였다. 감압으로 용매를 제거하고 잔사를 초산에틸 20ml에 용해하여 포화탄산 수소나트륨 수용액 및 물로 씻은 다음, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다.

용매를 감압으로 제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피에 의해 주생성물을 클로로포름으로 전개, 용리(elute)하였다.

용리액(溶籬液)에서 용매를 제거하고, 세팔로틴 7-(2-티에닐아세트아미도) 세팔로스포린산 디벤즈히드릴에스테르 0.89g을 얻었다.

본 제품의 적외 흡수스펙트럼 및 NMR 스펙트럼은 표준품과 완전히 일치하였다.

원소분석치(%) (C₂₉H₂₆N₂O₆S₂=562.69)

이론치 C 69.90 H 4.66 N 4.98 S 11.40

실측치 70.05 4.70 4.69 11.42

NMR 스펙트럼(CDCl₃, 60MHZ) ppm(HZ) 2.00(CH₃CO-, S), 3.35/3.40(-SH₂-, AB, J=18 3.82(

, S), 4.79/5.01(-CH₂O-, AB, J=15) 4.89(H-6, d, J=5), 5.79 (H-7, dd, J=9.5, 5) 6.77(NH, d, J=9.5), 6.91(에스테르

, S)

[실시예 4]

세팔로틴 디벤즈히드릴에스테르의 제조

N-프탈로일세팔로스포린 C 디벤즈히드릴에스테르 1.76g을 무수 디클로로메탄 20ml에 용해하고, -10℃로 냉각한 다음 5염화인 0.500g을 가하고 다음에 피리딘 0.261g을 가하여 동온도에서 1시간, 0∼-5℃에서 1시간 교반하였다.

반응액을 -10℃로 냉각한 다음 N,N-디메틸아닐린 3.03g을 가하고 그 다음 2-티에닐 초산 클로라이드 0.67g을 가하여 0∼-5℃에서 2시간 교반하였다. 그리고 반응액을 빙수 30ml 중에 넣고 pH 1.5-2.0에서 1시간 빙냉하에 교반하였으며, 클로로포름으로 추출하고 수세하였다.

감압으로 용매를 제거하고 잔사를 초산에틸 20ml에 용해하여 포화탄산수소나트륨수용액 및 물로 씻은 다음 무수황산마그네슘으로 건조하였다.

그 다음 용매를 감압으로 제거하고 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 주생성물을 클로로포름으로 전개, 용리하였다.

용리액에서 용매를 제거하여 세팔로틴디벤즈히드릴 에스테르 0.84g을 얻었다.

본 제품의 적회흡수스펙트럼 및 NMR 스펙트럼은 표준품과 완전히 일치하였다.

[실시예 5]

세팔로틴의 제조

세팔로틴벤즈히드릴에스테르 0.563g을 아니솔(anisole) 5ml에 용해하고 트리플루오로초산 20ml를 가한 다음 5-15℃에서 5분간 교반하고 감압 농축하였다.

그 다음 잔사를 초산에틸에 용해하여 수세하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압으로 용매를 제거한 다음에테르를 가해 결정화하여 세팔로틴을 얻었다. 본 제품의 적외흡수 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼은 표준품과 완전히 일치하였다.

[참고예]

2-티에닐초산-무수황산혼합산무수물 나트륨염을 포함하고 있는 N,N-디메틸포름아미드용액은 다음과 같이 제조하였다.

디메틸포름아미드 5ml를 0-10℃에서 냉각하고, 교반하면서 무수황산 0.4g을 증류하여 취입하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다.

그 다음, 2-티에닐초산나트륨 0.655g을 가해 5-15℃에서 1.5시간 교반하여 완전히 맑은 용액으로 되어 2-티에닐초산-무수황산 혼합산 무수물나트륨염의 N,N-디메틸포름아미드용액을 얻었다.

Claims

다음 일반식(I)을 가진 N-보호세팔로스포린 C를 액체아황산중에서 염기의 존재하에 다음 일반식(II)을 가진 에스테르화제와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(III)을 가진 N-보호세팔로스포린 C 디에스테르의 제조법.

위식에서 R₁은 아미노기의 보호기이며, R₂는 수소원자 또는 아미노기의 보호기이며, R₁과 같이 환을 형성하여도 좋으며, R₃, R₄, R₅는 동일 또는 상이하여도 좋으며, 각각 수소원자, 알킬기, 치환 또는 비치환아릴기, 아릴킬 옥시기, 알릴킬티오기, 마토일기, 알카노일옥시기, 아로일옥시기, 아릴아미드기이며, X는 할로겐원자 또는 유기설포닐옥시기이다.