KR920002869B1 - 7-아미노-3-치환된-메틸-3-세펨-4-카복실산 및 그의 저급 알킬실릴 유도체의 제조방법 - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
7-아미노-3-치환된-메틸-3-세펨-4-카복실산 및 그의 저급 알킬실릴 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 치료적인 활성을 갖는 세팔로스포린의 제조시, 중간체로서 유용한 신규의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ1)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 7-아미노-3-할로게노메틸-3-세펨-4-카복실산을 일반식(Ⅲ1) 또는 (Ⅲ2)의 (트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드 및 일반식(Ⅳ)의 피리딘 화합물과 반응시켜 제조하고, 경우에 따라 보호그룹(즉, (R1)3Si-)을 제거하여 일반식(I2)의 7-아미노-3-치환된-메틸-3-세펨-4-카복실산(또는 카복실레이트)을 제조한다.
상기식에서,
-
A는
이고,
R2는 수소원자 또는 아미노 그룹이고, n은 정수 1 또는 2이고, Y
음이온이고, R1은 저급알킬 그룹이고, X는 할로겐 원자이다.
반응의 진행은 하기 도식으로 나타낼 수 있다.
상기 도식에서, R1,R2,X,m,-
A 및 Y
상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 목적은 세팔로스포린 및 다른 치료적으로 유용한 물질로 쉽게 전환시킬 수 있는 화학적 중간체를 제공하고, 이들 화합물을 제조하는 신규의 방법으로 제공하는 것이다.
본 발명의 주 목적은 특정한 최종 화합물, 즉, 3-위치에 치환된 피리디니오 그룹을 갖는 세팔로스포린의 기본적인 합성에 유용한 기본 중합체에 합성 방법을 제공함에 있다.
본 발명의 1차적인 목적은 미합중국 특허원 제 656, 162호 및 유럽 특허원 제84 306967.5호와 같은 본 발명의 발명자들의 공동-계류중인 특허원에 기술된 화합물로 쉽게 전환시킬 수 있는 중간체를 제조하는 방법에 있다.
본 발명은 하기에서 더욱 상세히 설명된다.
본 발명의 반응에 사용된 피리딘 화합물의 예로는 피리딘, 4-아미노피리딘, 3-아미노피리딘, 2-아미노피리딘, 2,3-사이클로펜테노피리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-사이클로펜테노피리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린등이 있다.
-
A로 나타내어지는 그룹의 예로는 피리디늄, 아미노피리디늄(
), 2,3-사이클로펜테노-1-피리디늄(
), 5,6,7,8-테트라하이드로-1-퀴놀리늄(
), 3,4-사이클로펜테노-1-피리디늄(
), 5,6,7,8-테트라하이드로-2-이소퀴놀리늄(
)등이 있다.
일반식 Y
음이온의 예로는 할로겐 음이온(예 : CI
, I
등) 및 설폰산염 음이온(예 : HSO4 
, SO4 
등)과 같은 무기 음이온 및 벤젠설폰산염 음이온(예 : C6H5SO3 
), 아세트산염 음이온(CH3COO
), 푸마르산염 음이온(예 : HOOC-CH=CH-COO
), 시트르산염 음이온(예 : HOOC-
-COO
)등과 같은 유기음이온이 있다.
상기 기술된 “할로겐”의 예는 염소, 브롬, 요오드 및 불소이다.
“저급 알킬”의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-부틸 등이 있다. 따라서, 대표적인 저급 알킬은 탄소수 1내지 5개인 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
(본 발명의 공정에 따라 제조된) 일반식(Ⅰ1)의 화합물은 신규의 화합물이다.
또한, 7-아미노-3-피리디니오 메틸-3-세펨-4-카복실레이트(즉,
)를 제외한(본 발명의 공저에 따라 제조된) 일반식(Ⅰ2)의 화합물도 신규의 화합물이다.
상기의 공지 화합물(즉, 7-아미노-3-피리디니오 메틸-3-세펨-4-카복실레이트)을 제조하는 공지된 방법은 심사되지 않은 일본국 특허원 공개공보(공개공보 제(소)56-12397호)에 기술되어 있으며, 이 공지의 방법은 유용한 항균 화합물로서 공지된 세팔로리딘을 가수분해시킴을 특징으로 한다. 그러나 이 공지의 방법은 비경제적이므로 화합물의 실용적인 제조에는 적합하지 않다.
본 발명의 방법은 공지된 방법과 완전히 다르며, 쉽게 구입할 수 있는 7-아미노-3-할로게노 메틸세팔로스포란산(Ⅱ)을 출발 물질로서 사용함을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 저급알킬실릴 화합물은 유기 용매에 쉽게 용해되고, 심지어 피리딘 화합물과 같은 친핵성 시약을 반응시킬 경우에도 본 발명의 공정중에 부반응(예 : 세팔로스포린 핵의 2-위치에 있는 이중 결합의 재배열(△3→△2재배열))이 발생되지 않는다.
따라서, 본 발명의 방법에 따르면 고수율 및 고순도가 수득된다.
따라서, 본 발명의 방법은 세팔로스포린 화합물을 공업적으로 제조할 경우에 매우 적합하다.
본 발명의 공정에서, 일반식(Ⅱ)의 7-아미노-3-할로게노메틸-3-세펨-4-카복실산 또는 그의 염을 반응에 불활성인 유기 용매중에서 일반식(Ⅲ1) 또는 (Ⅲ2)의 (트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드 및 일반식(Ⅳ)의 피리딘 화합물과 반응시킨다.
(트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드로는 O,N-비스(트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드(일반식(Ⅲ1)) 또는 N-메틸-N-트리-저급알킬실릴트리플루오로아세트아미드(일반식(Ⅲ2))를 사용한다. 화합물(Ⅲ1) 및 (Ⅲ2)의 바람직한 예는 O,N-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(F3C-C
) 및 N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드(
)이다.
7-아미노-3-할로게노메틸-3-세펨-4-카복실산을 (트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드(일반식(Ⅲ1) 또는 (Ⅲ2)) 및 피리딘 화합물(일반식(Ⅳ))과 반응시킬 경우, 7-아미노-3-할로게노메틸-3-세펨-4-카복실산을 먼저(트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드(일반식(Ⅲ1) 또는 (Ⅲ2))와 반응시킨 다음, 피리딘 화합물(일반식(Ⅳ))과 반응시키는, 이른바 2단계 반응을 수행한다. 그러나, (트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드(일반식(Ⅲ1) 또는 (Ⅲ2)) 및 피리딘 화합물(일반식Ⅳ))을 동시에 7-아미노-3-할로게노메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시킬 수 있다.
반응은 실온에서 쉽게 진행된다. 반응을 두 단계로 수행할 경우, 제1단계 반응은 실온에서 수행하고, 제2단계 반응은 -20 내지 40℃에서 가열 또는 냉각시키면서 수행한다. 통상적으로 사용되는 불활성 유기용매의 예는 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 클로로포름이다.
본 발명의 공정에서, 트리-저급알킬실릴(일반식(Ⅰ1))을 제조한다. (일반식(Ⅰ1))의 화합물은 실제로, 유용한 항균제인 여러가지 세팔로스포린 화합물을 제조하기 위한 출발물질로서 사용할 수 있다. 즉, 화합물(Ⅰ1)은 곧바로 유용한 세팔로스포린 화합물을 제조하는 다음 반응에 투입할 수 있다. 그러나, 경우에 따라서는 트리-저급알킬실릴그룹(보호그룹)을 제거한 후에 수득된 화합물(Ⅰ2)을 유용한 세팔로스포린 화합물을 제조하기 위한 출발물질로서 사용할 수 있다.
반응생성물의 보호그룹은 물 또는 알콜-용매로 처리함에 의하여 쉽게 제거된다. 알콜의 예는 모노-OH알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올) 및 디-OH 알콜(예 : 1,2-에탄디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올)이다. 형성된 화합물의 분리 및 정제의 용이성에 비추어 볼 때, 1,3-부탄디올을 사용하는 것이 바람직하다.
제조공정 및 본 발명의 공정은 하기의 참조 실시예 및 참조 설명에서 더욱 상세히 설명된다. 참조 실시예 및 참조 설명에는 본 발명 화합물의 세팔로스포린 핵의 7-아미노 위치에 치환체를 도입시켜 7-치환된 아미노세팔로스포린 화합물을 제조하는 방법이 나타나 있다.
[참조설명]
본 발명의 발명자들의 공동-계류중인 특허원(미합중국 특허원 제656,162호 및 유럽 특허원 제84 306967.5호)에 청구된 세팔로스포린 유도체는 적절한 아실화제를 사용하여 본 발명 화합물의 7-아미노그룹 위치에서 아미드화(아실화)하여 제조한다. 이 아미드화 반응은 하기와 같이 설명된다.
상기 도식에서,
는 수소원자 또는 아미노 그룹의 보호그룹이고,
는 수소원자 또는 트리-저급알킬실릴 그룹이고,
는 수소원자 또는 트리-저급알킬실릴 그룹이고, -A
상기 정의된 바와 같다.
화합물(Ⅰ)(유용한 세팔로스포린 화합물)은 치환된 옥시이미노티아졸릴아세트산 유도체 또는 그의 반응성 유도체를 7-아미-3-세펨 유도체(Ⅰ1및 Ⅰ2)와 반응시킨 다음, 경우에 따라 어떠한 보호그룹(들)을 제거하여 제조할 수 있다.
이 경우, 아미노 그룹의 보호그룹은 펩티드 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 것이며, 실제적인 예로는 아실그룹(예 : 포르밀그룹, 아세틸그룹, 프로피오닐그룹, 3급-부톡시카보닐그룹, 메톡시아세틸그룹, 메톡시프로피오닐그룹, 벤질옥시카보닐그룹, p-니트로벤질옥시카보닐그룹), 트리-저급알킬실릴그룹(예 : 트리메틸실릴그룹) 및 아르알킬그룹(예 : 벤질그룹, 벤즈하이드릴그룹(디페닐메틸그룹), 트리틸그룹)이 있다.
반응은 통상적으로 실온 이하의 온도에서 냉각하의 용매중에서 수행한다. 반응에 참여하지 않는 어떠한 용매를 사용할 수도 있다. 통상적으로 사용되는 용매의 예는 유기용매(예 : 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 아세톤, 에틸메틸케톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 에틸포르메이트, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드)인데, 이들 용매는 단독으로 또는 적당히 혼합하여 사용한다.
아실화제는 유리 카복실산 또는 그의 반응성 유도체이다. 화합물의 적절한 예는 혼합 산 무수물, 산 무수물, 산 할로겐화물, 활성 에스테르, 활성 아미드, 산 아지드이다. 화합물을 유리 카복실산의 형태로 사용할 경우에는 N,N'-디사이클로-헥실 카보디이미드 또는 N,N'-디에틸카보디이미드와 같은 축합제를 사용하는 것이 바람직하다.
사용된 카복실산의 반응성 유도체의 종류에 따라, 염기의 존재하에서 원할한 반응을 일으키는 것이 바람직하다. 그러한 염기의 예는 무기 염기(예 : 탄산수소 나트륨,탄산수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨) 및 유기 염기(예 : 트리메틸아민,트리에틸아민,디메틸아닐린,피리딘)이다.
[실시예 1]
10ml의 디클로로메탄중에 680mg의 7-아미노-3-요오도메틸-3-세펨-4-카복실산을 현탁시키고, 거기에 1.2ml의 O,N-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드를 가한 후, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 청정한 용액을 형성시킨다. 용액을 5 내지 6℃로 냉각하고, 316mg의 피리딘을 가한다. 용액을 같은 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 1.6ml의 1, 3-부탄디올을 가한다. 형성된 침전물을 여과에 의하여 수거하여, 30ml의 디클로로메탄으로 세척한 다음 건조시키면 730mg의 7-아미노-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카복실산 요오드화물이 수득된다.
NMR(DMOS-d6)
실시예 1의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 하기 화합물을 수득한다.
[참조 실시예 1]
(i) 10ml의 디클로로메탄중에 419mg의 7-아미노-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카복실산 요오드화물을 현탁시키고, 거기에 0.9ml의 O, N-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드를 가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하여 청정한 용액을 형성시킨다. 용액을 -40℃로 냉각하고, 0.5ML의 피리딘을 가한다. (이렇게 형성된 용액을 이후에서는 “용액 A”로 나타낸다)
10ml의 디클로로메탄중에 783mg의 (Z)-α-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-α-[(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노]아세트산을 현탁시키고, 현탁액을 3내지 4℃로 냉각한 후, 208mg의 오염화인을 가하고, 그 혼합물을 3 내지 4℃에서 15분 동안 교반한다.(이렇게 형성된 용액을 이후에서는 “용액 B”로 나타낸다)
용액 B를 용액 A에 적가하고, 반응 혼합물의 온도를 15분 동안에 걸쳐 -10℃까지 올린다. 반응 혼합물에 1ml의 물, 1ml의 테트라하이드로푸란 및 3ml의 1N 염산을 가한 후, 혼합물을 -10내지 0℃에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류시켜 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란을 제거하고, 수득된 잔류물에 50ml의 물을 가한 후, 형성된 침전물(분말)을 여과에 의하여 수거하여, 물로 세척한 다음 건조시키면 0.91g의 조 생성물(보호그룹을 갖는 화합물)이 수득된다.
(ii) 상기와 같이 수득된 조 생성물에 20ml의 트리플루오로아세트산 및 6ml의 물을 빙냉하에서 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 20ml의 에테르를 잔류물에 가하고, 형성된 분말을 여과에 의하여 수거하면 0.45g의 조 생성물이 수득된다. 조 생성물을 50ml의 물중에 현탁시키고, 2ml의 1N 염산을 가한 후, 형성된 용액을 Diaion HP-20상에서 컬럼 크로마토그라피하여, 생성물을 먼저 물로 용출시킨 다음, 물-메탄올의 혼합물로 그의 혼합 비율을 계속 변화시키면서 용출시킨다.
목적하는 생성물을 함유한 분획을 농축시킨 다음 동결 건조시키면 80mg의 (Z)-7-[α-(2-아미노-4-티아졸릴)-α-[(2-아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노]아세트아미도]-3-(1-피리디니오메틸-3-세펨-4-카복실레이트가 수득된다.
NMR(DMSO-d6)
[실시예 2]
50ml의 디클로로메탄중에 1.7g의 7-아미노-3-요오도메틸-3-세펨-4-카복실산을 현탁시키고, 거기에 2.8ml의 O, N-비스(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미도를 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 청정한 용액을 형성한다. 654mg의 2,3-사이클로펜테노피리딘을 가한 후, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하면 트리메틸실릴 요오드화물이 수득된다. 거기에 먼저 4ml의 1,3-부탄디올을 가한 다음 150ml의 에테르를 가한 후, 형성된 침전물을 여과에 의하여 수거하여, 50ml의 에테르로 세척한 다음 건조시키면, 1.8g의 7-아미노-3-(2,3-사이클로펜테노-1-피리디니오메틸)-3-새펨-4-카복실산 요오드화물이 수득된다.
NMR(DMSO-d6)
실시예 2의 반응에서 수득된 트리메틸실릴 7-트리메틸실릴아미노-3-(2,3-사이클로펜테노-2-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 요오드화물을 출발 물질로서 사용하여 하기 화합물을 수득한다.
[참조 실시예 2]
25ml의 디클로로메탄중에 3.92g의 (Z)-α-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-α-[(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노]아세트산을 현탁시키고, 현탁액을 3 내지 4℃로 냉각시킨 후, 1.04g의 오염화인을 가하고, 혼합물을 3 내지 4℃에서 15분 동안 교반한다.(이렇게 형성된 용액을 이후에서는 “용액 A”로 나타낸다)
실시예 2의 반응에서 수득된 트리메틸실릴 7-트리메틸실릴아미노-3-(2,3-사이클로펜테노-1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 요오드화물을 함유한 용액을 -50℃까지 냉각한 다음, 2.2ml의 피리딘을 가한다(이렇게 형성된 용액을 이후에서는 “용액 B”로 나타낸다)
용액 A를 용액 B에 적가하고, 반응 혼합물의 온도를 15분 동안에 걸쳐 -15℃로 올린다. 거기에 5ml의 물, 10ml의 테트라하이드로푸란 및 10ml의 1N 염산을 가한 후, 생성된 용액을 빙냉하에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류시켜 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란을 제거하고, 수득된 잔류물에 200ml의 물을 가한 후, 형성된 침전물을 여과에 의하여 수거한다. 수득된 침전물을 물로 세척한 다음 건조시키면 5.5g의 조 생성물(보호 그룹을 갖는 화합물)이 수득된다. 조 생성물에 60ml의 트리플루오로아세트산 및 12ml의 물을 빙냉하에서 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 150ml의 에테르를 가하여 분말을 형성시키고, 이 분말을 여과에 의하여 수거하면 2.7g의 조 생성물이 수득된다. 조 생성물을 200ml의 물중에 현탁시키고, 거기에 4ml의 1N 염산을 가한 후, 형성된 용액을 Diaion HP-20상에서 컬럼 크로마토그라피하여, 생성물을 먼저 물로 용출시킨 다음, 물과 메탄올의 혼합물로 그의 혼합 비율을 계속해서 변화시키면서 용출시킨다.(물 : 메탄올=10 : 1 내지 10 : 6). 목적하는 생성물을 함유한 분획을 농축시킨 다음 동결 건조시키면 275mg의 (Z)-7-[α-(2-아미노-4-티아졸릴)-α-[(2-아미노-4-티아졸릴)-메톡시이미노]아세트아미도-3-(2,3-사이클로펜테노-1-피리디닐)-3-세펨-4-카복실레이트가 수득된다.
NMR(DMSO-d6)
[실시예 3]
50ml의 디클로로메탄중에 1.7g의 7-아미노-3-요오도메틸-3-세펨-4-카복실산을 현탁시키고, 거기에 2.8ml의 O, N-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드를 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 청정한 용액을 형성시킨다. 665mg의 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 가한 후, 용액을 실온에서 4시간동안 교반하면 트리메틸실릴 7-트리메틸실릴아미노-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-이소퀴놀리니오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 요오드화물이 수득된다.
거기에 먼저 4ml의 1,3-부탄디올을 가한 다음 150ml의 에테르를 가하고, 형성된 침전물을 여과에 의하여 수거하고, 50ml의 에테르로 세척한 다음 건조시키면 2g의 7-아미노-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-이소퀴놀리니오메틸)-3-세펨-4-카복실산 요오드화물이 수득된다.
NMR(DMSO-d6)
실시예 3의 반응에서 수득된 트리메틸실릴 7-트리메틸실릴아미노-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-이소퀴놀리니오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 요오드화물을 출발 물질로서 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[참조 실시예 3]
25ml의 디클로로메탄중에 3.92g의 (Z)-α-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-α-[(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노]아세트산을 현탁시키고, 현탁액을 3 내지 4℃로 냉각한 후, 1.04g의 오염화인을 가하고, 혼합물을 3 내지 4℃에서 15분 동안 교반한다.(이렇게 형성된 용액을 이후에서는 “용액 A”로 나타낸다)
실시예 3의 반응에서 수득된 트리메틸실릴 7-트리메틸실릴아미노-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-이소퀴놀리니오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 요오드화물을 함유한 용액을 -50℃까지 냉각한 다음, 2.2ml의 피리딘을 가한다(이렇게 형성된 용액을 이후에서는 “용액 B”로 나타낸다)
용액 A를 용액 B에 적가하고, 반응 혼합물의 온도를 15분 동안에 걸쳐 -15℃까지 올린다. 5ml의 물, 15ml의 1N 염산 및 10ml의 테트라하이드로푸란을 가한 후, 생성된 용액을 빙냉하에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류시켜 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란을 제거하고, 수득된 잔류물에 200ml의 물을 가한 후, 형성된 침전물을 여과에 의하여 수거하면 물이 함유된 10g의 조 생성물(보호 그룹을 갖는 화합물)이 수득된다. 조 생성물에 70ml의 트리플루오로아세트산 및 14ml의 물을 빙냉하에서 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 200ml의 에테르를 가하여 분말을 형성시킨 다음, 분말을 여과에 의하여 수거하면 4g의 조 생성물이 수득된다. 조 생성물을 300ml의 물중에 현탁시키고, 6ml의 1N 염산을 가한 후, 형성된 용액을 Diaion HP-20상에서 컬럼 크로마토그라피하여, 생성물을 먼저 물로 용출시킨 다음, 물과 메탄올의 혼합물로 그의 혼합비율을 계속해서 변화시키면서 용출시킨다(물 : 메탄올=10 : 1 내지 10 : 7). 목적하는 생성물을 함유한 분획을 농축시킨 다음 건조시키면 393mg의 (Z)-7-[α-(2-아미노-4-티아졸릴)-α-[(2-아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노]아세트아미도]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-2-이소퀴놀리니오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트가 의 수득된다.
NMR(DMSO-d6)
Claims (12)
- 일반식(Ⅱ)의 7-아미노-3-할로게노메틸-3-세펨-4-카복실산을 일반식(Ⅲ1) 또는 (Ⅲ2)의 (트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드 및 일반식(Ⅳ)의 피리딘 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 일반식(Ⅰ1)화합물의 보호그룹(즉 트리저급알킬실릴 그룹)을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ2)의 7-아미노-3-치환된-메틸-3-세펨-4-카복실산 또는 카복실레이트를 제조하는 방법.
또는
상기식에서,-A는
이고,
R2는 수소원자 또는 아미노 그룹이며, n은 정수 1 또는 2이고, Y는 음이온이며, X는 할로겐 원자이고, R1은 저급알킬 그룹이다.
- 일반식(Ⅱ)의 7-아미노-3-할로게노메틸-3-세렘-4-카복실산을 일반식(Ⅲ1) 또는 (Ⅲ2)의 (트리-저급알킬실릴)트리플루오로아세트아미드 및 일반식(Ⅳ)의 피리딘 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 트리 저급알킬실릴 유도체를 제조하는 방법.
또는
상기식에서,-A는
이고,
R2는 수소원자 또는 아미노 그룹이며, n은 정수 1 또는 2이고, Y는 음이온이고, R1은 저급알킬 그룹이고, X는 할로겐 원자이다.
- 일반식(Ⅰ1)의 트리-저급알킬실릴 유도체로부터 보호그룹(즉, 트리-저급알킬실릴그룹)을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ2)의 7-아미노-3-치환된-메틸-3-세펨-4-카복실산을 제조하는 방법.
-A는
또는
이고,
R2는 수소원자 또는 아미노 그룹이며, n은 정수 1 또는 2이고, Y는 음이온이며, R1저급알킬 그룹이다.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸 그룹인 방법.
- 제1항에 있어서, X가 요오드원자이고, Y가 요오드원자인 방법.
- 제1항에 있어서, Y가 무기 음이온인 방법.
- 제2항에 있어서, R1이 메틸 그룹인 방법.
- 제2항에 있어서, X가 요오드원자이고, Y가 요오드원자인 방법.
- 제2항에 있어서, Y가 무기 음이온인 방법.
- 제3항에 있어서, R1이 메틸 그룹인 방법.
- 제3항에 있어서, X가 요오드원자이고, Y가 요오드원자인 방법.
- 제3항에 있어서, Y가 무기 음이온인 방법.
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