JPS60169486A - ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 - Google Patents
７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法Info
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- JPS60169486A JPS60169486A JP59024110A JP2411084A JPS60169486A JP S60169486 A JPS60169486 A JP S60169486A JP 59024110 A JP59024110 A JP 59024110A JP 2411084 A JP2411084 A JP 2411084A JP S60169486 A JPS60169486 A JP S60169486A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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-
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- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、セファロスポリン系化合物を製造するための
有用な中間体の製造法に関する。さらに詳しくは。
有用な中間体の製造法に関する。さらに詳しくは。
式
（式中、Ｘは・・ロゲン原子を意味する。）で示される
７−アミノ−３−ハロゲノメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸に （ｍ、） （ＩＩＩ２） （式中、Ｒ１は低級アルキル基を意味する。以下同じ。
７−アミノ−３−ハロゲノメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸に （ｍ、） （ＩＩＩ２） （式中、Ｒ１は低級アルキル基を意味する。以下同じ。
）
で示される（トリ低級アルキルシリル）トリフルオロア
セトアミド ノ基を意味する。） １または２の整数を意味する。以下同じ。）で示される
化合物を意味する。〕を反応させて式 （式中’− Ａはピリジン化合物Ａのオニウムイオンを
，また、Ｙｏは アニオンを意味する。
セトアミド ノ基を意味する。） １または２の整数を意味する。以下同じ。）で示される
化合物を意味する。〕を反応させて式 （式中’− Ａはピリジン化合物Ａのオニウムイオンを
，また、Ｙｏは アニオンを意味する。
以下同じ。）
で示される保護基を有する ７−アミツー：３−置換メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸を得るか，所望に
より該化合物（Ｉ，）の保護基を除去して 式 で示される ７−アミノ−３−置換メチル−３＝セフェ
ム−４−カルボン酸（またはカルボキンレート）を得る
ことを特徴とする上記（Ｉ，）式および（１２）式で示
される化合物の製造法に関する。
チル−３−セフェム−４−カルボン酸を得るか，所望に
より該化合物（Ｉ，）の保護基を除去して 式 で示される ７−アミノ−３−置換メチル−３＝セフェ
ム−４−カルボン酸（またはカルボキンレート）を得る
ことを特徴とする上記（Ｉ，）式および（１２）式で示
される化合物の製造法に関する。
に記一般式におけるピリジン化合物Ａとしては，ピリジ
ン、４−アミノピリジン、３−アミノピリジン、２−ア
ミノピリジン、２．３−’／クロペンテノピリジン、５
， ６， ７． ８−テトラヒドロキノリン、３，４−
シクロペンテノピリジン、５，６．７。
ン、４−アミノピリジン、３−アミノピリジン、２−ア
ミノピリジン、２．３−’／クロペンテノピリジン、５
， ６， ７． ８−テトラヒドロキノリン、３，４−
シクロペンテノピリジン、５，６．７。
８−テトラヒトロインキノリンであり，−０Ａで示され
るオニウムイオンとしては，ピリジニウム（ＩＦ″）、
２．３−ｙｌｏ＜ｙｙ−ｙ − １−ｆｆｌｌ＞＝つ
＊ラム（ Ｊ ）、３．４−シクロペンテノ−１−ピリ
ジニウム（馬ｆ９ ）、５，６，７．８−テトラヒドロ
−２−イノキノリニウム（ｅ，ｐ ）の各イオンである
。
るオニウムイオンとしては，ピリジニウム（ＩＦ″）、
２．３−ｙｌｏ＜ｙｙ−ｙ − １−ｆｆｌｌ＞＝つ
＊ラム（ Ｊ ）、３．４−シクロペンテノ−１−ピリ
ジニウム（馬ｆ９ ）、５，６，７．８−テトラヒドロ
−２−イノキノリニウム（ｅ，ｐ ）の各イオンである
。
また、Ｙｏで示されるアニオンとしては，・・ロゲンア
ニオン（Ｃ＋θ，■θ等）、スルホン酸アニオン（ ｕ
ｓ ｏ４。。
ニオン（Ｃ＋θ，■θ等）、スルホン酸アニオン（ ｕ
ｓ ｏ４。。
ＳＯ４０θ等）等の無機アニオンおよびベンゼンスルホ
ン酸アニオン（ Ｃ，Ｈ，ＳＯ３） 、酢酸アニオン（
Ｃｌｌ，ＣＯＯ ）。
ン酸アニオン（ Ｃ，Ｈ，ＳＯ３） 、酢酸アニオン（
Ｃｌｌ，ＣＯＯ ）。
フマル酸アニオン（ ＨＯＯＣ − ＣＨ二Ｃ Ｈ・ｃ
ｏｏθ）、クエン酸酸アニオンを挙げろことができる。
ｏｏθ）、クエン酸酸アニオンを挙げろことができる。
Ｘが意味する・・ロゲン原子としては塩素原子，臭素原
子，ヨウ素原子，フッ素原子である。
子，ヨウ素原子，フッ素原子である。
また、Ｒ１が示す低級アルキル基としては，メチル基。
エチル基，プロピル基，ブチル基，インブチル基管炭素
数１乃至５個のものを挙げることができろ。
数１乃至５個のものを挙げることができろ。
本発明の製造法で得られる化合物は７−アミノ−３−ピ
リジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート を除き新規化合物である。また２本製造法の中間体およ
び最終目的物質として生成するシリル系の保護基を有す
る化合物は全て新規化合物である。
リジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート を除き新規化合物である。また２本製造法の中間体およ
び最終目的物質として生成するシリル系の保護基を有す
る化合物は全て新規化合物である。
上記公知化合物を製造する従来の方法は、医薬として有
用なセファロリジンを加水分解するものである（特開昭
５６−１２３９７）。しかし、そのような製造法は、不
経済であり２Ｍ産に適さない。
用なセファロリジンを加水分解するものである（特開昭
５６−１２３９７）。しかし、そのような製造法は、不
経済であり２Ｍ産に適さない。
本発明は、入手容易な７−アミノ−３〜ハロゲンメチル
セファロスポラン酸（ｎ）を原料とする点で、従来法
と異なる製造法である。また。
セファロスポラン酸（ｎ）を原料とする点で、従来法
と異なる製造法である。また。
本発明のシリル系の保護基を有する化合物は。
有機溶媒に対する溶解性がすぐれており、また。
ピリジン化合物Ａの如き塩基性求核性試薬を反応させる
場合でも、セファロスポリン骨核の２重結合が転位した
（Δ３→Δ２転位）副生物の混入をきたさないため、工
業的実施において極めて効率が良い。
場合でも、セファロスポリン骨核の２重結合が転位した
（Δ３→Δ２転位）副生物の混入をきたさないため、工
業的実施において極めて効率が良い。
本発明の製造法を実施するには、７−アミノ−３−ハロ
ゲノメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｉｒ）ま
たはその塩と（トリ低級アルキルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（Ｉｌｌ、又は１”Ｉｒ２）およびピリジ
ン化合物（ＩＶ）とを、この反応に不活性な有機溶媒中
で反応させる。（トす低級アルキルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドとしては、０．Ｎ−ビス（トリ低級アル
キルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＩＩＩ、 ）
またはＮ−メチル−Ｎ−）り低級アルキルシリルトリフ
ルオロアセトアミド（ＴＩＬ ）が用いられ、特に０゜
Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアチルーＮ
−１リメチルシリル トリフルオロアセ（トリ低級アル
キルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＩＩＩ、 、
ＩＩＦ、 ’）およびピリジン化合物（ｒＶ）を反応
させる場合には、先ず前者を反応させたのちついで後者
を反応させるのが好ましいが、これらを同時に反応させ
ることもできる。各化合物の反応は、室温で容易に進行
するが、前者の反応を室温で行い後者の反応を加温乃至
冷却下（−２０〜４０°Ｃ）ｖ”４−１す５とが７゛き
る。イら秦Ａ生な旬オ鋤碧トｖゴ・Ｙし７１１、ジ２ｐ
ロ、メ２ン、アセト〉アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルム等が用いられる。
ゲノメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｉｒ）ま
たはその塩と（トリ低級アルキルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（Ｉｌｌ、又は１”Ｉｒ２）およびピリジ
ン化合物（ＩＶ）とを、この反応に不活性な有機溶媒中
で反応させる。（トす低級アルキルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドとしては、０．Ｎ−ビス（トリ低級アル
キルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＩＩＩ、 ）
またはＮ−メチル−Ｎ−）り低級アルキルシリルトリフ
ルオロアセトアミド（ＴＩＬ ）が用いられ、特に０゜
Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアチルーＮ
−１リメチルシリル トリフルオロアセ（トリ低級アル
キルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＩＩＩ、 、
ＩＩＦ、 ’）およびピリジン化合物（ｒＶ）を反応
させる場合には、先ず前者を反応させたのちついで後者
を反応させるのが好ましいが、これらを同時に反応させ
ることもできる。各化合物の反応は、室温で容易に進行
するが、前者の反応を室温で行い後者の反応を加温乃至
冷却下（−２０〜４０°Ｃ）ｖ”４−１す５とが７゛き
る。イら秦Ａ生な旬オ鋤碧トｖゴ・Ｙし７１１、ジ２ｐ
ロ、メ２ン、アセト〉アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルム等が用いられる。
こうして、ゾリル系の保護基を有する目的化合物が生成
する。この化合物は、他のセファロスポリン系化合物の
製造原料とｌ〜てそのまま次工程の反応に供することが
できるが、必要により保護基を除去したものを使用する
ことができる。
する。この化合物は、他のセファロスポリン系化合物の
製造原料とｌ〜てそのまま次工程の反応に供することが
できるが、必要により保護基を除去したものを使用する
ことができる。
保護基の除去は、保護基の付いた目的化合物を常法によ
り水またはアルコール系溶媒で処理することにより容易
に行うことができる。アルコール系溶媒としては、１価
アルコール（メタノール、エタノール、プロパツール等
Ｌ２（ｉ１１ｉアルコール（１，２−エタンジオール、
１．３−プロパンジオール、１．３−ブタンジオール等
）が適宜用いられるが、生成物の単離精製の便宜から、
１．３−ブタンジオールが好適である。
り水またはアルコール系溶媒で処理することにより容易
に行うことができる。アルコール系溶媒としては、１価
アルコール（メタノール、エタノール、プロパツール等
Ｌ２（ｉ１１ｉアルコール（１，２−エタンジオール、
１．３−プロパンジオール、１．３−ブタンジオール等
）が適宜用いられるが、生成物の単離精製の便宜から、
１．３−ブタンジオールが好適である。
つぎに２本発明の製造法を実施例によりさらに説明する
。なお、参考例と１〜で２本発明の目的化合物を原料と
してセファロスポリン骨核の７位に新らたな置換基を導
入して７−１！’、換アミノセファロスポリン系化合物
を製造する方法を示す。
。なお、参考例と１〜で２本発明の目的化合物を原料と
してセファロスポリン骨核の７位に新らたな置換基を導
入して７−１！’、換アミノセファロスポリン系化合物
を製造する方法を示す。
実施例１
７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸６８０ｍｇをジクロロメタン１０ｍ１に懸！蜀
させ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド１．２ ｍｌを加え、室温で３０分攪拌し
、完全な溶液にする。この溶液を内温５°〜６℃に冷却
して、ピリジン３１６ｍｇを加えた。同温ＴＷで４時間
攪拌した後、１，３−ブタンジオール１．６ ｍＡを加
える。析出した沈殿をろ過し。
ルボン酸６８０ｍｇをジクロロメタン１０ｍ１に懸！蜀
させ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド１．２ ｍｌを加え、室温で３０分攪拌し
、完全な溶液にする。この溶液を内温５°〜６℃に冷却
して、ピリジン３１６ｍｇを加えた。同温ＴＷで４時間
攪拌した後、１，３−ブタンジオール１．６ ｍＡを加
える。析出した沈殿をろ過し。
ジクロロメタン３０ｍＺで洗い、乾燥し、７−アミノ−
３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ヨーシト７３０ ｍｇを１ｑる。
３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ヨーシト７３０ ｍｇを１ｑる。
ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ、 ）
ｊｌ ＩＩ
５．５８ （２Ｈ，ｓ、−ＣＨ７Ｏ）
〜■
是
８．７０（ＩＨ，ｔ、ｉ）！り
址
本実施例で得られた化合物を厚相として、っぎの参考例
１の化合物を製造した。
１の化合物を製造した。
参考例１゜
（１）７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）＝３
−セフェム−４−カルボン酸ヨーシト’ ７１１９ｍｇ
をジクロロメタン］、 Ｏｍｌに懸濁させ。
−セフェム−４−カルボン酸ヨーシト’ ７１１９ｍｇ
をジクロロメタン］、 Ｏｍｌに懸濁させ。
０、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド０．９ ｍｔを加え、３０分攪拌し完全ｆ、（溶
液にする。この溶液を一４０°Ｃに冷却し。
アミド０．９ ｍｔを加え、３０分攪拌し完全ｆ、（溶
液にする。この溶液を一４０°Ｃに冷却し。
ピリジン０．５ ｍｌを加える。（Ａ液）。
一方、（２）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−［（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル
）メトキシイミノ］酢酸７８３■をジクロロメタン１０
ｍ１に懸ｌ蜀させ、３°〜４℃に冷却し、五塩化リン２
０８ｎ１ｇを加え、３°〜４℃で１５分攪拌する。（Ｂ
液）。
リル）−α−［（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル
）メトキシイミノ］酢酸７８３■をジクロロメタン１０
ｍ１に懸ｌ蜀させ、３°〜４℃に冷却し、五塩化リン２
０８ｎ１ｇを加え、３°〜４℃で１５分攪拌する。（Ｂ
液）。
Ａ液にＢ液を滴下後、１５分間かけて一１０°Ｃ捷で昇
温させる。この反応液に、水１ｍｔ、テトラヒドロフラ
フ１ｍＺ、ＩＮ−塩酸３ｍＬを加え。
温させる。この反応液に、水１ｍｔ、テトラヒドロフラ
フ１ｍＺ、ＩＮ−塩酸３ｍＬを加え。
−１０°〜０℃で１０分攪拌する。攪拌後２反応液カラ
ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去す
る。残漬に水５０ｍ１を加え、粉末化し、ろ過する。水
洗後、乾燥して、保護基のついた粗製物０．９１ｇを得
る。
ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去す
る。残漬に水５０ｍ１を加え、粉末化し、ろ過する。水
洗後、乾燥して、保護基のついた粗製物０．９１ｇを得
る。
（１１） これに、水冷下で、トリフルオル酢酸２０ｍ
ｔと水６ ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌する。
ｔと水６ ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌する。
不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮１２．残漬にエーテル
２０ｍ１を加えて粉末化して、ろ過［７，粗製物０．４
５ｇを得る。 これを水５０ｍＺに懸濁させ１’Ｎ−塩
酸２ｍｌを加えて溶解させ、ダイヤイオンＨＰ−２０の
カラムクロマトグラフィーに付し、最初、水ついで水−
メタノールの混合比を順次変えて溶出し、目的物を含む
フラクションを濃縮し、凍結乾燥して、（Ｚ）−７−（
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノコアセトアミド
）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートｓｏｍｇを得る。
２０ｍ１を加えて粉末化して、ろ過［７，粗製物０．４
５ｇを得る。 これを水５０ｍＺに懸濁させ１’Ｎ−塩
酸２ｍｌを加えて溶解させ、ダイヤイオンＨＰ−２０の
カラムクロマトグラフィーに付し、最初、水ついで水−
メタノールの混合比を順次変えて溶出し、目的物を含む
フラクションを濃縮し、凍結乾燥して、（Ｚ）−７−（
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノコアセトアミド
）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートｓｏｍｇを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ、 ’Ｊ
実施例 ２
７−アミノ−３−ヨードメチルー：３−セフェム−４−
カルボン酸１７ｇをジクロロメタン５０ｍ１に懸を蜀す
せ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド２．８ ｎ＋ｔを加え、室温で３０分間攪拌
し、完全な溶液にする。との溶液に２．３−７クロペン
テノビリジン６５４ ｍｌ’、を加え、室温１で４時間
攪拌して、トリメチルシリル７−ドリノチルシリルアミ
ノー３−（２，３−シクｒ−１ペンテノー１−ピリジニ
オメチル）−３−セフェム−７１−カルホキ／レートヨ
ーシトを得た。これに１．；３−ブタンジオール４ ｍ
ｌを加え１次にエーテル１ ！’ｉ ０ ｍ／、を加え
。
カルボン酸１７ｇをジクロロメタン５０ｍ１に懸を蜀す
せ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド２．８ ｎ＋ｔを加え、室温で３０分間攪拌
し、完全な溶液にする。との溶液に２．３−７クロペン
テノビリジン６５４ ｍｌ’、を加え、室温１で４時間
攪拌して、トリメチルシリル７−ドリノチルシリルアミ
ノー３−（２，３−シクｒ−１ペンテノー１−ピリジニ
オメチル）−３−セフェム−７１−カルホキ／レートヨ
ーシトを得た。これに１．；３−ブタンジオール４ ｍ
ｌを加え１次にエーテル１ ！’ｉ ０ ｍ／、を加え
。
析出した沈殿をろ過し、エーテル５０ ｍｌで洗い、乾
燥して、７−アミノ−３−（２，：３−ンクロベンテノ
ー１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ヨーシト１８ｇを得る。
燥して、７−アミノ−３−（２，：３−ンクロベンテノ
ー１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ヨーシト１８ｇを得る。
具
本実施例２の反応過程で得られた トリメチルノリル
７−トリメチルシリルアミノー３− （２゜３−シクロ
ベノテノー１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート ヨーシトを原料として、つぎの参
考例２の化合物を製造した。
７−トリメチルシリルアミノー３− （２゜３−シクロ
ベノテノー１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート ヨーシトを原料として、つぎの参
考例２の化合物を製造した。
参考例２
（Ｚ）−α−（２−１−リチルアミノ−，１グーアゾリ
ル）−α−Ｃ（２−トリチルアミノ ｌＩ −チアゾリ
ル）メトキシイミノ〕酢酸：１．Ｑ ２１４をジクロロ
メタン２５ ｍｌＫ懸濁させ、：（〜１′（に冷却し、
五塩化リン１０４ｇを加え３〜４ ”Ｃで１５分攪拌す
る（Ａ液と呼ぶ）。一方実施例２で１；Ｉたトリメチル
シリル７−トリメチルノリルアミノ−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−ノノルボギシ【／−トヨージドを含む溶液を、−
５ｆｌ”（に冷却またのち、ピリジン２．２ ｍＺを加
え、こＡ］にト記Ａ１７Ｖイピ消ｉ下後、１５分かけて
、−１５℃までｙ１昌さ１ｊ−ろ１、この反応液に、水
５ｍｌ、テトラヒトｏ −） ラ＞ＩＤｍ／、、Ｉ Ｎ
−塩酸１０ｍＺを加え、水冷下で１０分間１７丹゛１
′、する。行ノ拌後２反応液から、ジクロロメタン′１
ｄよびテトラヒドロフランを減圧留去する。残渣に水２
００ｍｔを加え、析出物を濾過する。この析出物を水洗
後、乾燥し、保護基のついた粗製物５．５ ｇを得る。
ル）−α−Ｃ（２−トリチルアミノ ｌＩ −チアゾリ
ル）メトキシイミノ〕酢酸：１．Ｑ ２１４をジクロロ
メタン２５ ｍｌＫ懸濁させ、：（〜１′（に冷却し、
五塩化リン１０４ｇを加え３〜４ ”Ｃで１５分攪拌す
る（Ａ液と呼ぶ）。一方実施例２で１；Ｉたトリメチル
シリル７−トリメチルノリルアミノ−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−ノノルボギシ【／−トヨージドを含む溶液を、−
５ｆｌ”（に冷却またのち、ピリジン２．２ ｍＺを加
え、こＡ］にト記Ａ１７Ｖイピ消ｉ下後、１５分かけて
、−１５℃までｙ１昌さ１ｊ−ろ１、この反応液に、水
５ｍｌ、テトラヒトｏ −） ラ＞ＩＤｍ／、、Ｉ Ｎ
−塩酸１０ｍＺを加え、水冷下で１０分間１７丹゛１
′、する。行ノ拌後２反応液から、ジクロロメタン′１
ｄよびテトラヒドロフランを減圧留去する。残渣に水２
００ｍｔを加え、析出物を濾過する。この析出物を水洗
後、乾燥し、保護基のついた粗製物５．５ ｇを得る。
これに、水冷下でトリフルオル酢酸６０ｍｔと水１２ｍ
１を加えた後、室温で１時間半攪拌する。不溶物を濾過
し、ｐ液を減圧濃縮し残渣に、エーテル１５０ｍ１を加
えて、粉末化して、濾過し、和製物２．７ ｇを得る。
１を加えた後、室温で１時間半攪拌する。不溶物を濾過
し、ｐ液を減圧濃縮し残渣に、エーテル１５０ｍ１を加
えて、粉末化して、濾過し、和製物２．７ ｇを得る。
これを水２００ｍ１に懸濁させ、ＩＮ〜塩酸塩酸４シｌ
えて溶角イさせ、ダイヤイオンＨＰ −２０（三菱化成
製）のカラムクロマトクラフィーに伺し、最初水ついで
水−メタノールの混合比を（水：メタノール＝１０：］
から１０：６まて）１１１＋’ｉ次かえながら溶出し、
目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥して（Ｚ
）−７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
〔（２−アミン−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕ア
セトアミド）−３−（２，３−７クロベンテノー］−ピ
リジニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート２７
５ｍｇを得る。
えて溶角イさせ、ダイヤイオンＨＰ −２０（三菱化成
製）のカラムクロマトクラフィーに伺し、最初水ついで
水−メタノールの混合比を（水：メタノール＝１０：］
から１０：６まて）１１１＋’ｉ次かえながら溶出し、
目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥して（Ｚ
）−７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
〔（２−アミン−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕ア
セトアミド）−３−（２，３−７クロベンテノー］−ピ
リジニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート２７
５ｍｇを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）
δ： ４．８９ （２に、［Ｆ］す、Ｎｌ＋２）ル
５．０６ （ＩＨ，。耳、 ）
共
５．７０ （ＩＨ，。口、 ）
実施例 ３
７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−・１−
ノＪルボ７Ｍ １．７ ｇをジクロロメタン５（１ｍｌ
にＶｔＡ ７蜀させ、０．Ｎ−ビス（トリメチルンリル
）トリフルオロアセドアｉ Ｍ ２．８ｍｌを加え、室
温で３０分攪拌し、完全な溶液にする。この溶液に、５
，６，７．８−テトラヒドロイソキノリン６６ 間（′υ拌して，トリメチルンリル ７−ドリメチルン
リルアミノー３−（５，６，７．８−テトラヒドロ−２
−イノキノリニオメチル） −３−セフェム−４−ノノ
ルボギルート ヨーンドを？Ｇだ。これにＬ３ −ブタ
ン／オール４ｍｌを加え，次にニーデル１５０ｍｔを加
え，析出した沈殿をｆ１過し，エーテル５０ｍｔで洗い
乾燥して，７−アミノ−３−（５，６、７．８−テトラ
ヒトｏ−２−イノキノリニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸ヨーシト２ｇを得る。
ノＪルボ７Ｍ １．７ ｇをジクロロメタン５（１ｍｌ
にＶｔＡ ７蜀させ、０．Ｎ−ビス（トリメチルンリル
）トリフルオロアセドアｉ Ｍ ２．８ｍｌを加え、室
温で３０分攪拌し、完全な溶液にする。この溶液に、５
，６，７．８−テトラヒドロイソキノリン６６ 間（′υ拌して，トリメチルンリル ７−ドリメチルン
リルアミノー３−（５，６，７．８−テトラヒドロ−２
−イノキノリニオメチル） −３−セフェム−４−ノノ
ルボギルート ヨーンドを？Ｇだ。これにＬ３ −ブタ
ン／オール４ｍｌを加え，次にニーデル１５０ｍｔを加
え，析出した沈殿をｆ１過し，エーテル５０ｍｔで洗い
乾燥して，７−アミノ−３−（５，６、７．８−テトラ
ヒトｏ−２−イノキノリニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸ヨーシト２ｇを得る。
本実施例３の過程で得られた トリノチルシリル７−ト
リメチルシリルアミノ−３ − （ ５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−イノキノリニオメチル）−３＝セ
フェム−４−カルボキシレート ヨＡをｉ料として，つ
ぎの参考例の化合物を製造した。
リメチルシリルアミノ−３ − （ ５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−イノキノリニオメチル）−３＝セ
フェム−４−カルボキシレート ヨＡをｉ料として，つ
ぎの参考例の化合物を製造した。
参渚例３
（Ｚ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−α〜〔（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）メト
キシイミノ〕酢酸３．９２ ｇをジクロロメタン２５
ｍ１ＶＣ懸濁させ、３〜４℃に冷却し、五塩化リン１（
１４ｇを加え、３°〜４°で１５分攪拌する（Ａ液と呼
ふ）。
−α〜〔（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）メト
キシイミノ〕酢酸３．９２ ｇをジクロロメタン２５
ｍ１ＶＣ懸濁させ、３〜４℃に冷却し、五塩化リン１（
１４ｇを加え、３°〜４°で１５分攪拌する（Ａ液と呼
ふ）。
一方、実施例３で得たトリメチルンリル７−トリメチル
ンリルアミノー３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−イソキノリニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボギンレート ヨーシトを含む溶液を一５０℃冷却した
のち、ピリジン２２ｍ１ヲ加工。
ンリルアミノー３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−イソキノリニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボギンレート ヨーシトを含む溶液を一５０℃冷却した
のち、ピリジン２２ｍ１ヲ加工。
これに上記Ａ液を滴下後、１５分かけて、−１５°Ｃま
で昇温させる。この反応液に、水５ｍｌ、 つづ℃・て
ｌＮ−塩酸１５ ｍｌ 、テトラヒドロフラン１０ｍｌ
を加え、氷冷下で１０分間攪拌する。攪拌後９反応ａＶ
から、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランを減圧
留去する。残渣に水２００ｍｔを加え、析出物を謔３１
’Ａ Ｌで、水分を含む保護基のついた和製物１０ｇｆ
：ｉｌる。
で昇温させる。この反応液に、水５ｍｌ、 つづ℃・て
ｌＮ−塩酸１５ ｍｌ 、テトラヒドロフラン１０ｍｌ
を加え、氷冷下で１０分間攪拌する。攪拌後９反応ａＶ
から、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランを減圧
留去する。残渣に水２００ｍｔを加え、析出物を謔３１
’Ａ Ｌで、水分を含む保護基のついた和製物１０ｇｆ
：ｉｌる。
これに、水冷下で、トリフルオル酢酸７（１ｍｔと水１
４ｍ１を加えた後、室温で１時間攪拌すイ）。不溶物を
濾過し、濾過液を減圧濃縮し残香に、エーテル２００ｍ
ｔを加えて粉末化して濾過し、和製物４ｇを得る。
４ｍ１を加えた後、室温で１時間攪拌すイ）。不溶物を
濾過し、濾過液を減圧濃縮し残香に、エーテル２００ｍ
ｔを加えて粉末化して濾過し、和製物４ｇを得る。
これを水３００ｍｌに懸濁させ、Ｉ Ｎ−１１ｇ酸６ｍ
ｌを加えて溶解させ、ダイヤイオンＴ（Ｐ−２（ｌのツ
Ｊラムクロマトグラフィーに付し、最初水についで水−
メタノールの混合比を（水：メタノール−Ｎ）：ｌから
１０ニアまで） ）ＩＲ次かえながら溶出１．、「Ｉ約
物を含むフラクションを濃縮し凍結乾燥し−Ｃ（Ｚｌ−
７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（
２−アミノ−４−チアゾリル）メトギンイミノ〕アセト
アミドｌ ３ （５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
インキノリニオメチル）−：３−七フエムー４−カルボ
キシレート３９３ｍｇを得る。
ｌを加えて溶解させ、ダイヤイオンＴ（Ｐ−２（ｌのツ
Ｊラムクロマトグラフィーに付し、最初水についで水−
メタノールの混合比を（水：メタノール−Ｎ）：ｌから
１０ニアまで） ）ＩＲ次かえながら溶出１．、「Ｉ約
物を含むフラクションを濃縮し凍結乾燥し−Ｃ（Ｚｌ−
７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（
２−アミノ−４−チアゾリル）メトギンイミノ〕アセト
アミドｌ ３ （５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
インキノリニオメチル）−：３−七フエムー４−カルボ
キシレート３９３ｍｇを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で示されろ
７−アミノ−３−ハロゲノメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸に 式 （式中、Ｒ′は低級アルキル基を意味する。以下同じ。 ） で示される（トリ低級アルキルシリル）トリフルオロア
セトアミドおよびピリジン化合物Ａノ基を意味する。）
。 たは２の整数を意味する。以下同じ。）で示される化合
物を意味する。〕を反応させて式 （式中−〇Ａはピリジン化合物Ａのオニウドイオンを、
また、Ｙｅは アニオン を意味する。 以下同じ。） で示される保護基を有する ７−アミノ−３−置換メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸を得るか、所望によ
り該化合物（１１）の保設基を除去して で示される ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキンレートを得ることをＩ１）徴とする
−に記（１１）式および（Ｉ２）式で示される化合物の
製造法
Priority Applications (7)
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