JP4535366B2 - セフェム剤の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、種々の感受性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフェム化合物の製法およびその中間体に関する。
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわゆる広域セフェム化合物として、近年、セフェム骨格の７位がアミノチアジアゾールで、３位が環状タイプの４級アンモニウムメチル基である化合物が注目されている。
例えば、セフェム化合物の３位にイミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジニウムメチル基を導入したセフェム化合物が知られている(特許文献１参照)。当該文献には、該セフェム化合物の製法として、主に、原料に３位側鎖の閉環体であるイミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジン誘導体を使用するルート（以下、閉環体ルートという）が記載されている（例：実施例６−２）。しかし、当該ルートではレジオアイソマーが副生するので、これを除去するためにカラム精製が必須となり、工業的製法として好ましくない。
一方、該イミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジン誘導体の開環体を３位側鎖部分として導入した後に、閉環・脱保護反応により目的化合物を得るルート（以下、開環体ルートという）も記載されている。しかし、当該方法で具体的に合成しているのは、７位側鎖上のオキシム部分が−ＣＨ2Ｆで置換されている化合物のみである（実施例３１〜３３）。また閉環・脱保護反応に使用している溶媒は酢酸である。３位側鎖部分を導入するための求核反応の溶媒としてはジメチルアセトアミドが使用されている。
さらに同系統のセフェム化合物の硫酸塩結晶およびその製法が公知である（特許文献２参照）。当該文献の製法は、閉環体ルートであり、脱保護の溶媒として蟻酸を使用している。
国際公開第００/３２６０６号
国際公開第０２/０８８１４７号
例えば、セフェム化合物の３位にイミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジニウムメチル基を導入したセフェム化合物が知られている(特許文献１参照)。当該文献には、該セフェム化合物の製法として、主に、原料に３位側鎖の閉環体であるイミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジン誘導体を使用するルート（以下、閉環体ルートという）が記載されている（例：実施例６−２）。しかし、当該ルートではレジオアイソマーが副生するので、これを除去するためにカラム精製が必須となり、工業的製法として好ましくない。
一方、該イミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジン誘導体の開環体を３位側鎖部分として導入した後に、閉環・脱保護反応により目的化合物を得るルート（以下、開環体ルートという）も記載されている。しかし、当該方法で具体的に合成しているのは、７位側鎖上のオキシム部分が−ＣＨ2Ｆで置換されている化合物のみである（実施例３１〜３３）。また閉環・脱保護反応に使用している溶媒は酢酸である。３位側鎖部分を導入するための求核反応の溶媒としてはジメチルアセトアミドが使用されている。
さらに同系統のセフェム化合物の硫酸塩結晶およびその製法が公知である（特許文献２参照）。当該文献の製法は、閉環体ルートであり、脱保護の溶媒として蟻酸を使用している。
３位にイミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジニウムメチル基を導入したセフェム化合物について、工業的に有利な製法の開発が要望されている。
そこで発明者らは、同セフェム化合物の開環体ルートによる製法について検討した結果、閉環・脱保護反応において溶媒に酢酸等を使用すると、副生物として７位オキシム部分における異性体（アンチ体）が多量に生成することが判明した。また開環体ルートでは、原料であるピリジン誘導体が強塩基性の化合物であるため、３位求核反応の際に副生物として△２体が発生する恐れがあることも判明した。
しかし上記の問題点は、反応溶媒の種類等を検討することにより解決できた。また、開環体ルートの別法として、３位の閉環・脱保護反応の後、７位側鎖を形成する製法も見出した。本発明の好ましい態様を以下に示す。
しかし上記の問題点は、反応溶媒の種類等を検討することにより解決できた。また、開環体ルートの別法として、３位の閉環・脱保護反応の後、７位側鎖を形成する製法も見出した。本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）式：
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ2は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；Ｙ1は対イオン；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）を、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルからなる群から選択される１種またはそれ以上の溶媒中、酸で処理することを特徴とする、
式：
（式中、各記号は前記と同意義）
で示される化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
で示される化合物（II）を、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルからなる群から選択される１種またはそれ以上の溶媒中、酸で処理することを特徴とする、
式：
で示される化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（２）Ｒ1がエチル；Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；および／またはｎが３である、上記１記載の製造方法。
（３）Ｘ1が水素またはベンズヒドリル；Ｘ2がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ3がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ1がハロゲンである、上記１または２記載の製造方法。
（４）溶媒がジメチルスルホキシドである、上記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
（５）式：
（式中、Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ2は脱離基；Ｒ5は水素またはアミノ保護基）
で示される化合物（V）を出発原料に用いて、以下の工程：
（Ａ工程）
式：
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル）
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程、および
（Ｂ工程）
式：
（式中、Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程（但し、ＡおよびＢ工程の操作順は制限されない）
を含むことを特徴とする、
式：
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；Ｙ1は対イオン；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）の製造方法（但し、Ｒ1が−ＣＨ2Ｆ；Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；Ｘ1がカルボキシ保護基；Ｘ2がアミノ保護基；Ｘ3がアミノ保護基；Ｙ1がＩである場合を除く）。
（３）Ｘ1が水素またはベンズヒドリル；Ｘ2がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ3がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ1がハロゲンである、上記１または２記載の製造方法。
（４）溶媒がジメチルスルホキシドである、上記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
（５）式：
で示される化合物（V）を出発原料に用いて、以下の工程：
（Ａ工程）
式：
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程、および
（Ｂ工程）
式：
で示される化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程（但し、ＡおよびＢ工程の操作順は制限されない）
を含むことを特徴とする、
式：
で示される化合物（II）の製造方法（但し、Ｒ1が−ＣＨ2Ｆ；Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；Ｘ1がカルボキシ保護基；Ｘ2がアミノ保護基；Ｘ3がアミノ保護基；Ｙ1がＩである場合を除く）。
（６）式：
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル；Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ2は脱離基）で示される化合物（III）と、
式：
（式中、Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）とを、ジメチルアセトアミド中で反応させることを特徴とする、
式：
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；Ｙ1は対イオン；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）の製造方法（但し、Ｒ1が−ＣＨ2Ｆ；Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；Ｘ1がカルボキシ保護基；Ｘ2がアミノ保護基；Ｘ3がアミノ保護基；かつＹ1がＩである場合を除く）。
（７）式：
（式中、Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ2は脱離基；Ｒ5は水素またはアミノ保護基）
で示される化合物（V）に、
式：
（式中、Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）を反応させて、
式：
（式中、各記号は前記と同意義）
で示される化合物（IV）を得た後、式：
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル）
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、上記５記載の化合物（II）の製造方法。
式：
で示される化合物（VII）とを、ジメチルアセトアミド中で反応させることを特徴とする、
式：
で示される化合物（II）の製造方法（但し、Ｒ1が−ＣＨ2Ｆ；Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；Ｘ1がカルボキシ保護基；Ｘ2がアミノ保護基；Ｘ3がアミノ保護基；かつＹ1がＩである場合を除く）。
（７）式：
で示される化合物（V）に、
式：
で示される化合物（VII）を反応させて、
式：
で示される化合物（IV）を得た後、式：
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、上記５記載の化合物（II）の製造方法。
（８）Ｒ1がエチル；Ｒ2がメチル；および／またはＲ3およびＲ4がメチルである、上記５〜７のいずれかに記載の製造方法。
（９）Ｘ1が水素またはベンズヒドリル；Ｘ2がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ3がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ1がハロゲンである、上記５〜８のいずれかに記載の製造方法。
（１０）上記５〜９のいずれかに記載の製造方法により化合物（II）を得た後、酸で処理することを特徴とする、上記１〜４のいずれかに記載の化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１１）式：
（式中、Ｒ1はエチル；Ｒ2はメチル；Ｒ3およびＲ4はメチル；Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；ｎは３；Ｙ1は対イオン）で示される化合物。
（１２）式：
（式中、Ｒ2は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；Ｙ1は対イオン；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物。
（１３）Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；Ｘ1が水素またはカルボキシ保護基；Ｘ2がアミノ保護基；Ｘ3がアミノ保護基；ｎが３；Ｙ1がハロゲンである、上記１２記載の化合物。
（１４）式：
（式中、Ｒ2は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ1は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ2はアミノ保護基；Ｘ3はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；Ｙ1は対イオン；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物を酸で処理することにより
式：
（式中、Ｒ2は置換されていてもよい低級アルキル；ｎは１〜５の整数）
で示される化合物（VIII）またはその製薬上許容される塩を得た後、これに式：
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル）
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、
式：
（式中、各基は前記と同意義）
で示される化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１５）Ｒ1がエチル；Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；および／またはｎが３である、上記１４記載の製造方法。
（１６）Ｘ1が水素またはベンズヒドリル；Ｘ2がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ3がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ1がハロゲンである、上記１４または１５記載の製造方法。
（９）Ｘ1が水素またはベンズヒドリル；Ｘ2がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ3がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ1がハロゲンである、上記５〜８のいずれかに記載の製造方法。
（１０）上記５〜９のいずれかに記載の製造方法により化合物（II）を得た後、酸で処理することを特徴とする、上記１〜４のいずれかに記載の化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１１）式：
（１２）式：
で示される化合物。
（１３）Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；Ｘ1が水素またはカルボキシ保護基；Ｘ2がアミノ保護基；Ｘ3がアミノ保護基；ｎが３；Ｙ1がハロゲンである、上記１２記載の化合物。
（１４）式：
で示される化合物を酸で処理することにより
式：
で示される化合物（VIII）またはその製薬上許容される塩を得た後、これに式：
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、
式：
で示される化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１５）Ｒ1がエチル；Ｒ2がメチル；Ｒ3およびＲ4がメチル；および／またはｎが３である、上記１４記載の製造方法。
（１６）Ｘ1が水素またはベンズヒドリル；Ｘ2がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ3がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ1がハロゲンである、上記１４または１５記載の製造方法。
本発明製法により、セフェム化合物を工業的に有利に製造できる。好ましくは、カラム精製等が不要になる。また反応溶媒の選択により副反応を制御できる。
本発明についてさらに詳細に説明する。各用語は、特に断らない限り、単独または併用のいずれの場合も以下の通り意味する。
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
低級アルキルが置換されている場合、該置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（例：メチルアミノ）、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル）、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ）、フェニルなどが例示される。該置換基がヒドロキシ、カルボキシ、アミノ等の官能基である場合、これらの基は適宜、各保護基で保護されていてもよい。
Ｒ1は好ましくは、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等で置換されていてもよい低級アルキル（例：ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3）であり、好ましくはＣＨ2ＣＨ3である。
Ｒ2は好ましくは、メチルである。
Ｒ3およびＲ4は好ましくは、メチルである。
カルボキシ保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル、ジＣ６〜Ｃ１０アリールメチル、トリＣ６〜Ｃ１０アリールメチル、置換シリル等が用いられる。
該置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチル等が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル等）、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、等）、アセチル、ニトロベンゾイル、ベンゼンスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル等）、シアノ等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ベンジルオキシメチル、２ーメチルスルホニルエチル、２,２,２−トリクロロエチル、アセチルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−メシルベンゾイルメチル、ベンゼンスルホニルメチル等が用いられる。
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルとしてはビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル等が用いられる。
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が用いられる。
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルとしてはシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が用いられる。
Ｃ６〜Ｃ１０アリールとしては、フェニル、ナフチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、p−ニトロフェニル、p−クロロフェニル等が用いられる。
置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキルとしてはたとえば、ベンジル、ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例、メトキシ等）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例、メチル等）、ヒドロキシ等で置換されていてもよく、そのような基として例えば、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、３,５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル等が用いられる。
ジＣ６〜Ｃ１０アリールメチルとしては、ベンズヒドリル（ＢＨ）等が、トリＣ６〜Ｃ１０アリールメチルとしてはトリチル等が、また置換シリルとしてはトリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等が用いられる。
Ｘ1がカルボキシ保護基である場合、好ましくは、ベンズヒドリル（ＢＨ）である。
アミノ保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（例：ホルミル、アセチル等）、Ｃ３〜Ｃ５アルケノイル（例：アクリロイル、クロトノイル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル（例：ベンゾイル、ナフトイル、p−トルオイル、p−ヒドロキシベンゾイル等）、複素環カルボニル基（該複素環の例：４−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、４−オキサゾリル、３−ピリジル等）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル、p−トルエンスルホニル等）、置換オキシカルボニル（例：メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、p−メチルフエノキシカルボニル、p−メトキシフエノキシカルボニル、p−クロロフエノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メチルベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２−プロペニルオキシカルボニル等）、置換アラルキル（例：ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ））、置換シリル（例：トリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。
Ｘ2および／またはＸ3がアミノ保護基である場合、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。
Ｒ5がアミノ保護基である場合、好ましくはトリメチルシリルである。
ｎは好ましくは、１〜３の整数、より好ましくは１である。
Ｙ1は、４級アンモニウムと塩を形成し得る対イオンであるが、好ましくはハロゲン（例：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはその混合物）であり、より好ましくはＩである。
波線は、シス、トランスまたはその混合物を表わす。
Ｙ2で示される脱離基としては、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、N,N-ジメチルカルバモイルオキシ）、アシルオキシ（例、アセトキシ、クロロアセトキシ、ピバロイルオキシ）等が用いられるが、好ましくは、アセトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｉ）である。
塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。塩として好ましくは、無機酸塩であり、特に硫酸塩（例：１硫酸塩）である。
溶媒和物としては、水和物、アルコール和物などが例示されるが、好ましくは水和物（例：１〜５水和物）である。
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
低級アルキルが置換されている場合、該置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（例：メチルアミノ）、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル）、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ）、フェニルなどが例示される。該置換基がヒドロキシ、カルボキシ、アミノ等の官能基である場合、これらの基は適宜、各保護基で保護されていてもよい。
Ｒ1は好ましくは、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等で置換されていてもよい低級アルキル（例：ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3）であり、好ましくはＣＨ2ＣＨ3である。
Ｒ2は好ましくは、メチルである。
Ｒ3およびＲ4は好ましくは、メチルである。
カルボキシ保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル、ジＣ６〜Ｃ１０アリールメチル、トリＣ６〜Ｃ１０アリールメチル、置換シリル等が用いられる。
該置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチル等が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル等）、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、等）、アセチル、ニトロベンゾイル、ベンゼンスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル等）、シアノ等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ベンジルオキシメチル、２ーメチルスルホニルエチル、２,２,２−トリクロロエチル、アセチルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−メシルベンゾイルメチル、ベンゼンスルホニルメチル等が用いられる。
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルとしてはビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル等が用いられる。
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が用いられる。
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルとしてはシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が用いられる。
Ｃ６〜Ｃ１０アリールとしては、フェニル、ナフチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、p−ニトロフェニル、p−クロロフェニル等が用いられる。
置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキルとしてはたとえば、ベンジル、ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例、メトキシ等）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例、メチル等）、ヒドロキシ等で置換されていてもよく、そのような基として例えば、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、３,５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル等が用いられる。
ジＣ６〜Ｃ１０アリールメチルとしては、ベンズヒドリル（ＢＨ）等が、トリＣ６〜Ｃ１０アリールメチルとしてはトリチル等が、また置換シリルとしてはトリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等が用いられる。
Ｘ1がカルボキシ保護基である場合、好ましくは、ベンズヒドリル（ＢＨ）である。
アミノ保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（例：ホルミル、アセチル等）、Ｃ３〜Ｃ５アルケノイル（例：アクリロイル、クロトノイル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル（例：ベンゾイル、ナフトイル、p−トルオイル、p−ヒドロキシベンゾイル等）、複素環カルボニル基（該複素環の例：４−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、４−オキサゾリル、３−ピリジル等）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル、p−トルエンスルホニル等）、置換オキシカルボニル（例：メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、p−メチルフエノキシカルボニル、p−メトキシフエノキシカルボニル、p−クロロフエノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メチルベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２−プロペニルオキシカルボニル等）、置換アラルキル（例：ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ））、置換シリル（例：トリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。
Ｘ2および／またはＸ3がアミノ保護基である場合、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。
Ｒ5がアミノ保護基である場合、好ましくはトリメチルシリルである。
ｎは好ましくは、１〜３の整数、より好ましくは１である。
Ｙ1は、４級アンモニウムと塩を形成し得る対イオンであるが、好ましくはハロゲン（例：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはその混合物）であり、より好ましくはＩである。
波線は、シス、トランスまたはその混合物を表わす。
Ｙ2で示される脱離基としては、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、N,N-ジメチルカルバモイルオキシ）、アシルオキシ（例、アセトキシ、クロロアセトキシ、ピバロイルオキシ）等が用いられるが、好ましくは、アセトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｉ）である。
塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。塩として好ましくは、無機酸塩であり、特に硫酸塩（例：１硫酸塩）である。
溶媒和物としては、水和物、アルコール和物などが例示されるが、好ましくは水和物（例：１〜５水和物）である。
化合物（Ｉ）の製法を以下に説明する。
（製法１）
（１）閉環・脱保護反応
化合物（II）を酸で処理することにより、３位側鎖部分の閉環と脱保護反応が進行し、化合物（I）、その塩または溶媒和物が得られる。
本反応の溶媒としては、後記Ａ工程で使用される溶媒等が使用可能である。しかし、溶媒の種類によっては、副反応が進行することが判明した。特に溶媒が従来使用されていた酢酸等では、７位オキシム部分の異性体（アンチ体）が多量に発生することが分かった。しかし、溶媒にジメチルホルムアミドやアセトニトリルまたはそれらを含む混合溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、より好ましくはジメチルホルムアミドを使用すれば、アンチ体の生成が顕著に抑制され（例：約１〜１０ＰＡ％、好ましくは約１〜２ＰＡ％程度）、７位オキシム部分がシン体である化合物（Ｉ）が収率よく得られる（ＰＡ％は、ＨＰＬＣ測定による面積百分率を意味する。以下、同じ）。
酸としては、有機酸（例：トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸）、無機酸（例：塩酸、硫酸）、ルイス酸（例：塩化アルミニウム、４塩化チタン）等が用いられる。好ましくは無機酸が使用され、特に好ましくは硫酸が使用される。使用する硫酸の濃度は、通常、１０〜９８％の範囲であり、好ましくは５０〜７５％である。
反応温度は、通常、氷冷下〜室温である。反応時間は、数十分〜数十時間である。
化合物（Ｉ）は、好ましくは１硫酸塩またはその溶媒和物として得られる。
（２）化合物（II）の製造
化合物（II）は、化合物（V）に以下のＡおよびＢ工程を組み合わせて行うことにより得られる。化合物（V）は文献（例：ＷＯ８６／０３２０４、特開平１０-２９１９９３等）記載の方法に従って合成できる。
（Ａ工程）
化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程。
（Ｂ工程）
化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程
上記Ａ工程およびＢ工程の操作順は制限されず、いずれの順番でもよい。よって、化合物（Ｉ）の製法として以下の２法が例示される。また中間体は単離してもしなくてもいずれでもよい。
（方法１：Ａ→Ｂ）
化合物（V）に化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させて、化合物（III）を合成する。次に化合物（III）に化合物（VII）を反応させて化合物（Ｉ）を得る。
（方法２：Ｂ→Ａ）
化合物（V）に化合物（VII）を反応させて、化合物（IV）を合成する。次に化合物（IV）に化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させて化合物（Ｉ）を得る。
（１）閉環・脱保護反応
化合物（II）を酸で処理することにより、３位側鎖部分の閉環と脱保護反応が進行し、化合物（I）、その塩または溶媒和物が得られる。
本反応の溶媒としては、後記Ａ工程で使用される溶媒等が使用可能である。しかし、溶媒の種類によっては、副反応が進行することが判明した。特に溶媒が従来使用されていた酢酸等では、７位オキシム部分の異性体（アンチ体）が多量に発生することが分かった。しかし、溶媒にジメチルホルムアミドやアセトニトリルまたはそれらを含む混合溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、より好ましくはジメチルホルムアミドを使用すれば、アンチ体の生成が顕著に抑制され（例：約１〜１０ＰＡ％、好ましくは約１〜２ＰＡ％程度）、７位オキシム部分がシン体である化合物（Ｉ）が収率よく得られる（ＰＡ％は、ＨＰＬＣ測定による面積百分率を意味する。以下、同じ）。
酸としては、有機酸（例：トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸）、無機酸（例：塩酸、硫酸）、ルイス酸（例：塩化アルミニウム、４塩化チタン）等が用いられる。好ましくは無機酸が使用され、特に好ましくは硫酸が使用される。使用する硫酸の濃度は、通常、１０〜９８％の範囲であり、好ましくは５０〜７５％である。
反応温度は、通常、氷冷下〜室温である。反応時間は、数十分〜数十時間である。
化合物（Ｉ）は、好ましくは１硫酸塩またはその溶媒和物として得られる。
（２）化合物（II）の製造
化合物（II）は、化合物（V）に以下のＡおよびＢ工程を組み合わせて行うことにより得られる。化合物（V）は文献（例：ＷＯ８６／０３２０４、特開平１０-２９１９９３等）記載の方法に従って合成できる。
（Ａ工程）
化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程。
（Ｂ工程）
化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程
上記Ａ工程およびＢ工程の操作順は制限されず、いずれの順番でもよい。よって、化合物（Ｉ）の製法として以下の２法が例示される。また中間体は単離してもしなくてもいずれでもよい。
（方法１：Ａ→Ｂ）
化合物（V）に化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させて、化合物（III）を合成する。次に化合物（III）に化合物（VII）を反応させて化合物（Ｉ）を得る。
（方法２：Ｂ→Ａ）
化合物（V）に化合物（VII）を反応させて、化合物（IV）を合成する。次に化合物（IV）に化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させて化合物（Ｉ）を得る。
以下、各工程について説明する。
（Ａ工程）
化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程。
当該工程は、当業者に周知のセフェム化合物の７位のアシル化反応の条件に準じて行えばよい。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、第３級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸 n−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２-ジクロロエタン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ））、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール、第３級ブタノール）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。好ましくはジメチルアセトアミド、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはその混合物である。
化合物（VI）の反応性誘導体としては、無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等が例示される。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ) 等が、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、第３級ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン等が、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイド等が、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド等が例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル,ジフェノキシリン酸エステルなど)、p−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル等が例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオエステル、ベンゾチアゾールチオエステル等) 等が例示される。
好ましくは有機スルホン酸ハライド（例：メタンスルホニルクロライド）を使用して、有機スルホン酸混合酸無水物（例：メシレート）に誘導される。
また上記反応においては所望により適当な縮合剤を使用してもよい。縮合剤としては例えば、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、オギザリルクロライド、アルコキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、パラトルエンスルフォニルクロリド等が用いられる。
反応は所望により、塩基存在下に行われる。塩基としては脂肪族アミン、好ましくはアルキルアミン（例：トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−メチルモルホリン）、や芳香族アミン（例：ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール）などが例示されるが、好ましくはアルキルアミン（例：トリブチルアミン）である。塩基の使用量は、化合物（V）または（IV）に対して、通常、約１〜８モル等量、好ましくは約２〜３モル等量である。
化合物（VI）またはその反応性誘導体の使用量は、化合物（V）または（IV）に対して、通常、約１〜５モル等量、好ましくは約１〜２モル等量である。
反応温度は、通常、−２０℃〜室温、好ましくは −１０〜５℃である。
反応時間は、数時間〜数十時間である。
（Ａ工程）
化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程。
当該工程は、当業者に周知のセフェム化合物の７位のアシル化反応の条件に準じて行えばよい。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、第３級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸 n−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２-ジクロロエタン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ））、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール、第３級ブタノール）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。好ましくはジメチルアセトアミド、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはその混合物である。
化合物（VI）の反応性誘導体としては、無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等が例示される。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ) 等が、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、第３級ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン等が、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイド等が、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド等が例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル,ジフェノキシリン酸エステルなど)、p−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル等が例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオエステル、ベンゾチアゾールチオエステル等) 等が例示される。
好ましくは有機スルホン酸ハライド（例：メタンスルホニルクロライド）を使用して、有機スルホン酸混合酸無水物（例：メシレート）に誘導される。
また上記反応においては所望により適当な縮合剤を使用してもよい。縮合剤としては例えば、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、オギザリルクロライド、アルコキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、パラトルエンスルフォニルクロリド等が用いられる。
反応は所望により、塩基存在下に行われる。塩基としては脂肪族アミン、好ましくはアルキルアミン（例：トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−メチルモルホリン）、や芳香族アミン（例：ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール）などが例示されるが、好ましくはアルキルアミン（例：トリブチルアミン）である。塩基の使用量は、化合物（V）または（IV）に対して、通常、約１〜８モル等量、好ましくは約２〜３モル等量である。
化合物（VI）またはその反応性誘導体の使用量は、化合物（V）または（IV）に対して、通常、約１〜５モル等量、好ましくは約１〜２モル等量である。
反応温度は、通常、−２０℃〜室温、好ましくは −１０〜５℃である。
反応時間は、数時間〜数十時間である。
（Ｂ工程）
化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程
当該工程は、当業者に周知のセフェム化合物の３位メチレン部分での求核反応の条件に準じて行えばよい。
反応溶媒としては、Ａ工程で例示したものが使用されるが、好ましくはアセトン、ジメチルアセトアミド、１、２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランである。
上記方法１において、化合物（III）に当該反応を適用して化合物（II）を得る場合、溶媒としてアセトン等を使用すれば、副生物として化合物（II）の異性体である△２体が生成（例：約１８ＰＡ％）する恐れがあることが判明した。しかし、反応溶媒にジメチルアセトアミド等を使用することにより、△２体の生成が抑制される。ここで△２体とは、セフェム骨格の２位に２重結合を有する異性体を意味する。
また原料の化合物（III）や化合物（Ｖ）のＹ2（脱離基）は、好ましくはアセチルやＣｌなどである。反応性を高めるために反応促進剤としてハロゲン化物（例：ヨード試薬（例：ＮａＩ、ヨードトリメチルシラン））等と反応させて、Ｙ2＝Ｉ等の状態にしてから、化合物（VII）と反応させてもよい。該ヨード体は、所望により一旦単離してもよい。
化合物（VII）の使用量は、化合物（V）または（III）に対して、通常、約１〜５モル等量、好ましくは約１〜1．５モル等量である。
反応温度は、通常、氷冷下〜４０℃、好ましくは ２０℃〜４０℃である。
反応時間は、数時間〜数十時間である。
（製法２）
（１）化合物（IV）を、製法１の反応条件に準じて閉環・脱保護反応に付すことにより化合物（VIII）またはその塩を得る。
（２）化合物（VIII）を製法１の前記Ａ工程の反応条件に準じて、化合物（VI）またはその反応性誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉ）が得られる。
また上記製法により得られた化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、当業者周知の方法（例：結晶化）により精製してもよい。特に硫酸塩またはその溶媒和物は、国際公開第０２/０８８１４７号等に記載の方法に準じて、結晶として単離することが可能である。化合物（Ｉ）は、国際公開第００/３２６０６号に記載の化合物であり、抗菌剤として有用である。また化合物（II）や（IV）は、その製造中間体として有用である。
化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程
当該工程は、当業者に周知のセフェム化合物の３位メチレン部分での求核反応の条件に準じて行えばよい。
反応溶媒としては、Ａ工程で例示したものが使用されるが、好ましくはアセトン、ジメチルアセトアミド、１、２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランである。
上記方法１において、化合物（III）に当該反応を適用して化合物（II）を得る場合、溶媒としてアセトン等を使用すれば、副生物として化合物（II）の異性体である△２体が生成（例：約１８ＰＡ％）する恐れがあることが判明した。しかし、反応溶媒にジメチルアセトアミド等を使用することにより、△２体の生成が抑制される。ここで△２体とは、セフェム骨格の２位に２重結合を有する異性体を意味する。
また原料の化合物（III）や化合物（Ｖ）のＹ2（脱離基）は、好ましくはアセチルやＣｌなどである。反応性を高めるために反応促進剤としてハロゲン化物（例：ヨード試薬（例：ＮａＩ、ヨードトリメチルシラン））等と反応させて、Ｙ2＝Ｉ等の状態にしてから、化合物（VII）と反応させてもよい。該ヨード体は、所望により一旦単離してもよい。
化合物（VII）の使用量は、化合物（V）または（III）に対して、通常、約１〜５モル等量、好ましくは約１〜1．５モル等量である。
反応温度は、通常、氷冷下〜４０℃、好ましくは ２０℃〜４０℃である。
反応時間は、数時間〜数十時間である。
（製法２）
（１）化合物（IV）を、製法１の反応条件に準じて閉環・脱保護反応に付すことにより化合物（VIII）またはその塩を得る。
（２）化合物（VIII）を製法１の前記Ａ工程の反応条件に準じて、化合物（VI）またはその反応性誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉ）が得られる。
また上記製法により得られた化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、当業者周知の方法（例：結晶化）により精製してもよい。特に硫酸塩またはその溶媒和物は、国際公開第０２/０８８１４７号等に記載の方法に準じて、結晶として単離することが可能である。化合物（Ｉ）は、国際公開第００/３２６０６号に記載の化合物であり、抗菌剤として有用である。また化合物（II）や（IV）は、その製造中間体として有用である。
以下に参考例および実施例を示す。ＨＰＬＣ測定は、以下の機器で行った。
島津LC-10CLASS-VP、カラムWaters-COSMOSIL-5C18-AR:4.6×150mm.
（略号）
Ｍｅ＝メチル ； Ｅｔ＝エチル；Ｂｏｃ＝第３級ブトキシカルボニル；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；ＢＨ＝ベンズヒドリル；ＴＭＳ＝トリメチルシラン
実施例１
（保護基）Ｘ2＝Ｂｏｃ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；アセトン 脱保護；ジメチルスルホキシド
（１）化合物（３）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）3.0g（4.36ミリモル）をアセトン3mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム1.31g（8.71ミリモル）を加え、続いて3mLのアセトンに溶解した2.1g（4.79ミリモル）の[３−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピル]−［２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（以下、化合物（２）と略する）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。この反応液を-20℃で一晩保存した後、０℃に昇温し、アセトン8mLを加えた。この反応液を室温下、激しく攪拌した酢酸イソプロピル120mL中に滴下し、氷冷下２５分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、5.2gの粗固体（３）（HPLC純度77%）が得られた。
粗固体（３）：1H-NMR（DMSO-d6）：δ1.23 (t, 3H, J=7.5, Et), 1.38 (s, 18H, Boc), 1.66 (brs, 2H, -CH2-), 2.63(s, 2H, -CH2-), 2.75(s, 6H, -NMe2), 3.01 (s, 3H, -NMe), 3.06-3.15 (m, 2H, -SCH2-), 3.20 (s, 2H, -CH2-), 4.16 (q, 2H, J=7.5Hz, Et), 5.19 (d, 2H, J=4.8, C6-H), 5.50 (m, 2H, NCH2-), 6.00 (dd, 1H, J=8.1, 4.5, C7-H), 6.95 (s, 1H, -CHPh2), 7.20-7.42 (m, 10H, Ph2), 7.47 (d, 1H, 7.2Hz, Ar), 7.58 (d, 1H, 6.9Hz, Ar), 7.74 (s, 1H, Ar), 8.22 (s, 2H, -NH2), 8.55 (m, 1H, -CONH-), 9.66 (m, 1H, -N=CH-). FABMS (m/z): [M+H]+ 1012.
（２）化合物（４）の製造
化合物（３）1.5g（1.01ミリモル）をジメチルスルホキシド3mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水14.4g(90.9ミリモル)に滴下後、同温度で1時間攪拌した。室温に昇温した後、さらに1時間攪拌後、室温下300mLのイソプロピルアルコールに滴下し、１０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、0.91gの粗固体（４）（HPLC純度62%、含量38%）が得られた（化合物1からの収率46%）。このとき、化合物（４）のアンチ体（“＝Ｎ−OEt”部分）のHPLCによる面積百分率は2%であった。
島津LC-10CLASS-VP、カラムWaters-COSMOSIL-5C18-AR:4.6×150mm.
（略号）
Ｍｅ＝メチル ； Ｅｔ＝エチル；Ｂｏｃ＝第３級ブトキシカルボニル；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；ＢＨ＝ベンズヒドリル；ＴＭＳ＝トリメチルシラン
実施例１
（保護基）Ｘ2＝Ｂｏｃ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；アセトン 脱保護；ジメチルスルホキシド
化合物（１）（HPLC純度89%）3.0g（4.36ミリモル）をアセトン3mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム1.31g（8.71ミリモル）を加え、続いて3mLのアセトンに溶解した2.1g（4.79ミリモル）の[３−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピル]−［２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（以下、化合物（２）と略する）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。この反応液を-20℃で一晩保存した後、０℃に昇温し、アセトン8mLを加えた。この反応液を室温下、激しく攪拌した酢酸イソプロピル120mL中に滴下し、氷冷下２５分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、5.2gの粗固体（３）（HPLC純度77%）が得られた。
粗固体（３）：1H-NMR（DMSO-d6）：δ1.23 (t, 3H, J=7.5, Et), 1.38 (s, 18H, Boc), 1.66 (brs, 2H, -CH2-), 2.63(s, 2H, -CH2-), 2.75(s, 6H, -NMe2), 3.01 (s, 3H, -NMe), 3.06-3.15 (m, 2H, -SCH2-), 3.20 (s, 2H, -CH2-), 4.16 (q, 2H, J=7.5Hz, Et), 5.19 (d, 2H, J=4.8, C6-H), 5.50 (m, 2H, NCH2-), 6.00 (dd, 1H, J=8.1, 4.5, C7-H), 6.95 (s, 1H, -CHPh2), 7.20-7.42 (m, 10H, Ph2), 7.47 (d, 1H, 7.2Hz, Ar), 7.58 (d, 1H, 6.9Hz, Ar), 7.74 (s, 1H, Ar), 8.22 (s, 2H, -NH2), 8.55 (m, 1H, -CONH-), 9.66 (m, 1H, -N=CH-). FABMS (m/z): [M+H]+ 1012.
（２）化合物（４）の製造
化合物（３）1.5g（1.01ミリモル）をジメチルスルホキシド3mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水14.4g(90.9ミリモル)に滴下後、同温度で1時間攪拌した。室温に昇温した後、さらに1時間攪拌後、室温下300mLのイソプロピルアルコールに滴下し、１０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、0.91gの粗固体（４）（HPLC純度62%、含量38%）が得られた（化合物1からの収率46%）。このとき、化合物（４）のアンチ体（“＝Ｎ−OEt”部分）のHPLCによる面積百分率は2%であった。
実施例２
（保護基）Ｘ2＝Ｂｏｃ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；アセトン 脱保護；アセトニトリル
（１）化合物（３）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）1.6g（2.43ミリモル）をアセトン1.6mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.75g（5.00ミリモル）を加え、続いて1.6mLのアセトンに溶解した1.1g（2.50ミリモル）の化合物（２）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。続いて室温で1時間攪拌した後、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル100mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、3.5gの粗固体（３）（HPLC純度71%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（3）0.5g（0.32ミリモル）をアセトニトリル1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.6g（28.8ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。ここにアセトニトリル3mLと水5mLを加え、さらに30分間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、 化合物（４）が54.4%、化合物（４）のアンチ体が10.6%、化合物（４）のΔ２体が7.1%であった。なお、化合物（１）からの通算収率は、44.7%であった。
実施例３
（保護基）Ｘ2＝ＰＭＢ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；アセトン 脱保護；ジメチルスルホキシド
（１）化合物（６）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）2.0g（2.90ミリモル）をアセトン2mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.91g（6.07ミリモル）を加え、続いて2mLのアセトンに溶解した1.7g（3.33ミリモル）の化合物（５）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下室温で４時間攪拌した。この反応液にアセトン2.5mLを加え、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル120mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、5.3gの粗固体（６）（HPLC純度66%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（６）0.5g（0.28ミリモル）をジメチルスルホキシド1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.02g（25.4ミリモル）に滴下後、氷冷下４時間攪拌し、続いて室温下さらに1時間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、化合物（４）が50.5%、化合物（４）のアンチ体が0.7%、化合物（４）のΔ２体が17.6%であった。なお、化合物１から化合物（４）までの通算収率は、50.6%であった。
（保護基）Ｘ2＝Ｂｏｃ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；アセトン 脱保護；アセトニトリル
化合物（１）（HPLC純度89%）1.6g（2.43ミリモル）をアセトン1.6mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.75g（5.00ミリモル）を加え、続いて1.6mLのアセトンに溶解した1.1g（2.50ミリモル）の化合物（２）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。続いて室温で1時間攪拌した後、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル100mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、3.5gの粗固体（３）（HPLC純度71%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（3）0.5g（0.32ミリモル）をアセトニトリル1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.6g（28.8ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。ここにアセトニトリル3mLと水5mLを加え、さらに30分間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、 化合物（４）が54.4%、化合物（４）のアンチ体が10.6%、化合物（４）のΔ２体が7.1%であった。なお、化合物（１）からの通算収率は、44.7%であった。
実施例３
（保護基）Ｘ2＝ＰＭＢ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；アセトン 脱保護；ジメチルスルホキシド
化合物（１）（HPLC純度89%）2.0g（2.90ミリモル）をアセトン2mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.91g（6.07ミリモル）を加え、続いて2mLのアセトンに溶解した1.7g（3.33ミリモル）の化合物（５）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下室温で４時間攪拌した。この反応液にアセトン2.5mLを加え、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル120mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、5.3gの粗固体（６）（HPLC純度66%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（６）0.5g（0.28ミリモル）をジメチルスルホキシド1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.02g（25.4ミリモル）に滴下後、氷冷下４時間攪拌し、続いて室温下さらに1時間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、化合物（４）が50.5%、化合物（４）のアンチ体が0.7%、化合物（４）のΔ２体が17.6%であった。なお、化合物１から化合物（４）までの通算収率は、50.6%であった。
実施例４
（保護基）Ｘ2＝ＰＭＢ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；ジメチルアセトアミド 脱保護；ジメチルスルホキシド
（１）化合物（６）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）3.0g（4.36ミリモル）をジメチルアセトアミド3mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム1.31g（8.71ミリモル）を加え、続いて3mLのジメチルアセトアミドに溶解した2.2g（4.79ミリモル）の｛3−［［2−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリジン−3−イル］−（4−メトキシベンジル）−アミノ］−プロピル｝メチルカルバミン酸tertブチルエステル（以下、化合物（５）と略する）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下室温で４時間攪拌した。この反応液にジメチルアセトアミド4mLを加え、室温下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル130mL中に滴下し、氷冷下１５分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、7.4gの粗固体（６）（HPLC純度71%）が得られた。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.23 (t, 3H, J=6.9Hz, Et), 1.32 (s, 9H, Boc), 1.56 (brs, 2H, -CH2-), 2.70, 2.74 (s, 6H, -NMe2), 2.63-2.65 (m, 9H, -SCH2-, -CH2-, -CH2-, -NMe), 3.72 (s, 3H, -OMe), 3.99 (dd, 2H, J=14.0, 20.6, -CH2-), 4.17 (q, 2H, J=6.6, -CH2-), 5.11 (d, 1H, J=4.5, C6-H), 5.38 (d, 2H, J=15.9, 105.0Hz, NCH2-), 6.02 (dd, 1H, J=4.8, 7.8Hz, C7-H), 6.84 (d, 2H, J=7.8, PMB), 6.94 (s, 1H, -CHPh2), 7.02 (brs, 2H, PMB), 7.21-7.41 (m, 10H, Ph2), 7.47 (d, 1H, J=7.5, Ar), 7.56 (d, 1H, J=7.5, Ar), 7.77 (brs, 1H, Ar), 8.16 (s, 2H, -NH2), 8.39 (s, 1H, -CONH-), 9.64 (d, 1H, J=8.4, -N=CH-).
FABMS (m/z): 計算値C52H62N11O8S2 + [M+H]+ 1032.4224, 実測値[M+H]+ 1032.4225.
（２）化合物（４）の製造
化合物（６）3.5g（2.15ミリモル）をジメチルスルホキシド3mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水30.6g（193ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷した後、さらに1時間攪拌後、室温下650mLのイソプロピルアルコールに滴下し、３０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、1.86gの粗固体（４）（HPLC純度82%、含量32%）が得られた（化合物1からの収率49%）。このとき、化合物（４）のアンチ体のHPLCによる面積百分率は１%であった。また化合物（４）のΔ２体のHPLCによる面積百分率は8%であった。
上記の粗固体（４）1.86gを6.3mLの蒸留水に懸濁したのち、ろ過し、不溶物を除去した。ここにイソプロピルアルコール3.2mLを加えた後、室温下、化合物（４）結晶を10mg添加した。1.5時間かけて５℃まで徐冷し、4時間攪拌した後、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、0.23gの精固体（４）（HPLC純度97%）が得られた。
精固体（４）のスペクトルデータ：1H-NMR（D2O）：δ 1.30 (t, 3H, J=6.9Hz, Et), 2.42 (dd, 2H, J=7.7, 15.3Hz, -CH2-), 2.74 (s, 3H, -NMe), 3.17 (t, 2H, J=7.8, -CH2-), 3.49 (dd, 2H, J=18.6, 96.9Hz, -SCH2-), 4.33 (q, 2H, J=7.2Hz, Et), 4.65 (t, 2H, J=7.5Hz, -CH2-), 5.25 (d, 1H, J=5.1Hz, -CH2-), 5.83 (dd, 2H, J=14.7, 70.8Hz, -NCH2-), 5.88 (d, 1H, J=5.1Hz, C6-H), 7.89 (dd, 1H, J=6.3, 8.4Hz, Ar), 8.92-8.89 (m, 3H, Ar). FABMS (m/z): 計算値C24H29N10O5S2 + [M+H]+ 601.1764, 実測値[M+H]+ 601.1766.
（保護基）Ｘ2＝ＰＭＢ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；ジメチルアセトアミド 脱保護；ジメチルスルホキシド
化合物（１）（HPLC純度89%）3.0g（4.36ミリモル）をジメチルアセトアミド3mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム1.31g（8.71ミリモル）を加え、続いて3mLのジメチルアセトアミドに溶解した2.2g（4.79ミリモル）の｛3−［［2−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリジン−3−イル］−（4−メトキシベンジル）−アミノ］−プロピル｝メチルカルバミン酸tertブチルエステル（以下、化合物（５）と略する）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下室温で４時間攪拌した。この反応液にジメチルアセトアミド4mLを加え、室温下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル130mL中に滴下し、氷冷下１５分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、7.4gの粗固体（６）（HPLC純度71%）が得られた。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.23 (t, 3H, J=6.9Hz, Et), 1.32 (s, 9H, Boc), 1.56 (brs, 2H, -CH2-), 2.70, 2.74 (s, 6H, -NMe2), 2.63-2.65 (m, 9H, -SCH2-, -CH2-, -CH2-, -NMe), 3.72 (s, 3H, -OMe), 3.99 (dd, 2H, J=14.0, 20.6, -CH2-), 4.17 (q, 2H, J=6.6, -CH2-), 5.11 (d, 1H, J=4.5, C6-H), 5.38 (d, 2H, J=15.9, 105.0Hz, NCH2-), 6.02 (dd, 1H, J=4.8, 7.8Hz, C7-H), 6.84 (d, 2H, J=7.8, PMB), 6.94 (s, 1H, -CHPh2), 7.02 (brs, 2H, PMB), 7.21-7.41 (m, 10H, Ph2), 7.47 (d, 1H, J=7.5, Ar), 7.56 (d, 1H, J=7.5, Ar), 7.77 (brs, 1H, Ar), 8.16 (s, 2H, -NH2), 8.39 (s, 1H, -CONH-), 9.64 (d, 1H, J=8.4, -N=CH-).
FABMS (m/z): 計算値C52H62N11O8S2 + [M+H]+ 1032.4224, 実測値[M+H]+ 1032.4225.
（２）化合物（４）の製造
化合物（６）3.5g（2.15ミリモル）をジメチルスルホキシド3mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水30.6g（193ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷した後、さらに1時間攪拌後、室温下650mLのイソプロピルアルコールに滴下し、３０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、1.86gの粗固体（４）（HPLC純度82%、含量32%）が得られた（化合物1からの収率49%）。このとき、化合物（４）のアンチ体のHPLCによる面積百分率は１%であった。また化合物（４）のΔ２体のHPLCによる面積百分率は8%であった。
上記の粗固体（４）1.86gを6.3mLの蒸留水に懸濁したのち、ろ過し、不溶物を除去した。ここにイソプロピルアルコール3.2mLを加えた後、室温下、化合物（４）結晶を10mg添加した。1.5時間かけて５℃まで徐冷し、4時間攪拌した後、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、0.23gの精固体（４）（HPLC純度97%）が得られた。
精固体（４）のスペクトルデータ：1H-NMR（D2O）：δ 1.30 (t, 3H, J=6.9Hz, Et), 2.42 (dd, 2H, J=7.7, 15.3Hz, -CH2-), 2.74 (s, 3H, -NMe), 3.17 (t, 2H, J=7.8, -CH2-), 3.49 (dd, 2H, J=18.6, 96.9Hz, -SCH2-), 4.33 (q, 2H, J=7.2Hz, Et), 4.65 (t, 2H, J=7.5Hz, -CH2-), 5.25 (d, 1H, J=5.1Hz, -CH2-), 5.83 (dd, 2H, J=14.7, 70.8Hz, -NCH2-), 5.88 (d, 1H, J=5.1Hz, C6-H), 7.89 (dd, 1H, J=6.3, 8.4Hz, Ar), 8.92-8.89 (m, 3H, Ar). FABMS (m/z): 計算値C24H29N10O5S2 + [M+H]+ 601.1764, 実測値[M+H]+ 601.1766.
実施例５
（１）化合物（９）の製造
1，2−ジクロロエタン 80mlと７β−アミノ−3−アセトキシメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸（7-ACA 、化合物７）10.0g（36.7ミリモル）の懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン8.9g（55.1ミリモル）と硫酸 72mg（0.02当量）を加え、加熱還流を５時間した後、10℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン9.4ml（66.1ミリモル）を３分間で滴下し、10℃から20℃に１時間要して昇温攪拌する。反応液を5℃に冷却してテトラヒドロフラン8.9ml（110.2ミリモル）を５分間で滴下後、化合物（５）18.6g（40.4ミリモル）の1、2−ジクロロエタン2ml溶液を加えて同温度で７時間攪拌する。その反応液を、酢酸エチル500mlとメタノール25mlの混液に室温下、１７分間を要して滴下し、同温度で３０分間攪拌後、沈殿物をろ取し乾燥すると、化合物（９）の粉末が16.2g（HPLC純度42％、見掛け収率55％）得た。FABMS(m/z): 計算値C33H46N7O6S+ [M+H]+ 668.3230, 実測値[M+H]+ 668.3231.
（２）化合物（１１）の製造
（5−アミノ−［1,2,4］チアジアゾール−3−イル）−エトキシイミノ酢酸（以下、化合物（１０）と略する）1.08ｇ（5ミリモル）のジメチルアセトアミド10ml溶液にメタンスルホニルクロライド0.46ml（６ミリモル）とトリブチルアミン1.8 ml（7.5ミリモル）を加えて氷冷攪拌した。別の容器の化合物（９）3.98ｇ（５ミリモル）とジクロルメタン24mlとトリブチルアミン2.63ml（11ミリモル）の溶液に先に調製したメシレートを5℃で１０分を要して滴下した。同温度で５０分間攪拌した後、酢酸エチル340mlの中へ室温下に滴下し、同温度で３０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥すると化合物（１１）の粉末を4.76ｇ（HPLC純度31％、見掛け収率96％）で得た。FABMS(m/z): 計算値C39H52N11O8S2 + [M+H]+ 866.3442, 実測値[M+H]+ 886.43441.
（３）化合物（４）の製造
化合物（１１）248mg（0.25ミリモル）をジメチルスルホキシド１mlに溶解し、62%硫酸水 1.78g（11.25ミリモル）を加えて室温で４時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール20ml中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物（４）の粉末125mg（HPLC純度25%、見掛け収率71%）を得た。FABMS(m/z): 計算値C24H29N10O5S2 + [M+H]+ 601.1764, 実測値[M+H]+ 601.1762.
1，2−ジクロロエタン 80mlと７β−アミノ−3−アセトキシメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸（7-ACA 、化合物７）10.0g（36.7ミリモル）の懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン8.9g（55.1ミリモル）と硫酸 72mg（0.02当量）を加え、加熱還流を５時間した後、10℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン9.4ml（66.1ミリモル）を３分間で滴下し、10℃から20℃に１時間要して昇温攪拌する。反応液を5℃に冷却してテトラヒドロフラン8.9ml（110.2ミリモル）を５分間で滴下後、化合物（５）18.6g（40.4ミリモル）の1、2−ジクロロエタン2ml溶液を加えて同温度で７時間攪拌する。その反応液を、酢酸エチル500mlとメタノール25mlの混液に室温下、１７分間を要して滴下し、同温度で３０分間攪拌後、沈殿物をろ取し乾燥すると、化合物（９）の粉末が16.2g（HPLC純度42％、見掛け収率55％）得た。FABMS(m/z): 計算値C33H46N7O6S+ [M+H]+ 668.3230, 実測値[M+H]+ 668.3231.
（２）化合物（１１）の製造
（5−アミノ−［1,2,4］チアジアゾール−3−イル）−エトキシイミノ酢酸（以下、化合物（１０）と略する）1.08ｇ（5ミリモル）のジメチルアセトアミド10ml溶液にメタンスルホニルクロライド0.46ml（６ミリモル）とトリブチルアミン1.8 ml（7.5ミリモル）を加えて氷冷攪拌した。別の容器の化合物（９）3.98ｇ（５ミリモル）とジクロルメタン24mlとトリブチルアミン2.63ml（11ミリモル）の溶液に先に調製したメシレートを5℃で１０分を要して滴下した。同温度で５０分間攪拌した後、酢酸エチル340mlの中へ室温下に滴下し、同温度で３０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥すると化合物（１１）の粉末を4.76ｇ（HPLC純度31％、見掛け収率96％）で得た。FABMS(m/z): 計算値C39H52N11O8S2 + [M+H]+ 866.3442, 実測値[M+H]+ 886.43441.
（３）化合物（４）の製造
化合物（１１）248mg（0.25ミリモル）をジメチルスルホキシド１mlに溶解し、62%硫酸水 1.78g（11.25ミリモル）を加えて室温で４時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール20ml中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物（４）の粉末125mg（HPLC純度25%、見掛け収率71%）を得た。FABMS(m/z): 計算値C24H29N10O5S2 + [M+H]+ 601.1764, 実測値[M+H]+ 601.1762.
実施例６
（１）化合物（１２）の製造
化合物（９）1.59ｇ（２ミリモル）をジメチルアセトアミド8mlに溶解し、氷冷下に62％硫酸水 14.2ｇ（89.8ミリモル）を２０分間要して滴下した。その後、20〜25℃で２．５時間攪拌した。その反応液をイソプロパノール160mlへ室温下に滴下し、室温攪拌３０分間した後、ろ取し乾燥すると、化合物（１２）を1.0g（HPLC純度43％、見掛け収率79％）得た。FABMS(m/z): 計算値C18H23N6O3S+ [M+H]+ 403.1552, 実測値[M+H]+ 403.1551.
（２）化合物（１３）の製造
化合物（１０）108mg（0.5ミリモル）とアセトニトリル1mlの縣濁液に氷冷下、メタンスルホニルクロライド69mg（0.６ミリモル）とトリブチルアミン139mg（0.75ミリモル）を加え、氷冷攪拌１時間した。別の容器に化合物（１２）250mg（0.4ミリモル）と蒸留水2mlとアセトニトリル0.5mlとトリブチルアミン278mg（1.5ミリモル）を入れて氷冷攪拌し、その縣濁液に、先に調製したメシレートを滴下して、２時間氷冷攪拌した。その反応液をイソプロパノール20mlへ氷冷下に滴下し、３０分間氷冷攪拌した。得られた沈殿物をろ取して乾燥すると、化合物（１３）の粉末を210mg（HPLC純度24％、見掛け収率88％）得た。FABMS(m/z): 計算値C24H29N10O5S2 + [M+H]+ 601.1764, 実測値[M+H]+ 601.1763.
参考例１
（保護基）Ｘ2＝Ｂｏｃ ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；アセトン 脱保護；酢酸
（１）化合物（３）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）1.6g（2.43ミリモル）をアセトン1.6mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.75g（5.00ミリモル）を加え、続いて1.6mLのアセトンに溶解した1.1g（2.50ミリモル）の化合物（２）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。続いて室温で1時間攪拌した後、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル100mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、3.5gの粗固体（３）（HPLC純度71%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（3）0.5g（0.32ミリモル）を酢酸1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.4g（27.9ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、化合物（４）が35.9%、化合物（４）のアンチ体が25.0%、化合物（４）のΔ２体が5.3%であった。なお、化合物（１）からの通算収率は、29.0%であった。
化合物（９）1.59ｇ（２ミリモル）をジメチルアセトアミド8mlに溶解し、氷冷下に62％硫酸水 14.2ｇ（89.8ミリモル）を２０分間要して滴下した。その後、20〜25℃で２．５時間攪拌した。その反応液をイソプロパノール160mlへ室温下に滴下し、室温攪拌３０分間した後、ろ取し乾燥すると、化合物（１２）を1.0g（HPLC純度43％、見掛け収率79％）得た。FABMS(m/z): 計算値C18H23N6O3S+ [M+H]+ 403.1552, 実測値[M+H]+ 403.1551.
（２）化合物（１３）の製造
化合物（１０）108mg（0.5ミリモル）とアセトニトリル1mlの縣濁液に氷冷下、メタンスルホニルクロライド69mg（0.６ミリモル）とトリブチルアミン139mg（0.75ミリモル）を加え、氷冷攪拌１時間した。別の容器に化合物（１２）250mg（0.4ミリモル）と蒸留水2mlとアセトニトリル0.5mlとトリブチルアミン278mg（1.5ミリモル）を入れて氷冷攪拌し、その縣濁液に、先に調製したメシレートを滴下して、２時間氷冷攪拌した。その反応液をイソプロパノール20mlへ氷冷下に滴下し、３０分間氷冷攪拌した。得られた沈殿物をろ取して乾燥すると、化合物（１３）の粉末を210mg（HPLC純度24％、見掛け収率88％）得た。FABMS(m/z): 計算値C24H29N10O5S2 + [M+H]+ 601.1764, 実測値[M+H]+ 601.1763.
参考例１
（保護基）Ｘ2＝Ｂｏｃ ，Ｘ3＝Ｂｏｃ
（溶媒） 四級化；アセトン 脱保護；酢酸
化合物（１）（HPLC純度89%）1.6g（2.43ミリモル）をアセトン1.6mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.75g（5.00ミリモル）を加え、続いて1.6mLのアセトンに溶解した1.1g（2.50ミリモル）の化合物（２）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。続いて室温で1時間攪拌した後、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル100mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、3.5gの粗固体（３）（HPLC純度71%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（3）0.5g（0.32ミリモル）を酢酸1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.4g（27.9ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、化合物（４）が35.9%、化合物（４）のアンチ体が25.0%、化合物（４）のΔ２体が5.3%であった。なお、化合物（１）からの通算収率は、29.0%であった。
Claims (11)
- 式：
（式中、Ｒ１はエチル；Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ１は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ２はアミノ保護基；Ｘ３はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；Ｙ１は対イオン；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）を、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルからなる群から選択される１種またはそれ以上の溶媒中、酸で処理することを特徴とする、
式：
（式中、各記号は前記と同意義）
で示される化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。 - Ｒ１がエチル；Ｒ２がメチル；Ｒ３およびＲ４がメチル；およびｎが３である、請求項１記載の製造方法。
- Ｘ１が水素またはベンズヒドリル；Ｘ２がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ３がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ１がハロゲンである、請求項１または２記載の製造方法。
- 溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- 式：
（式中、Ｘ１は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ２は脱離基；Ｒ５は水素またはアミノ保護基）
で示される化合物（V）を出発原料に用いて、以下の工程：
（Ａ工程）
式：
（式中、Ｒ１はエチル）
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程、および
（Ｂ工程）
式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ２はアミノ保護基；Ｘ３はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程（但し、ＡおよびＢ工程の操作順は制限されない）
を含むことを特徴とする、
式：
（式中、Ｒ１はエチル；Ｒ２は低級アルキル；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ１は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ２はアミノ保護基；Ｘ３はアミノ保護基；Ｙ１は対イオン；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）の製造方法。 - 式：
（式中、Ｒ１はエチル；Ｘ１は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ２は脱離基）で示される化合物（III）と、
式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ２はアミノ保護基；Ｘ３はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）とを、ジメチルアセトアミド中で反応させることを特徴とする、
式：
（式中、Ｒ１はエチル；Ｒ２は低級アルキル；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ１は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ２はアミノ保護基；Ｘ３はアミノ保護基；Ｙ１は対イオン；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）の製造方法。 - 式：
（式中、Ｘ１は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ２は脱離基；Ｒ５は水素またはアミノ保護基）
で示される化合物（V）に、
式：
（式中、Ｒ２は低級アルキル；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ２はアミノ保護基；Ｘ３はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）を反応させて、
式：
（式中、各記号は前記と同意義）
で示される化合物（IV）を得た後、式：
（式中、Ｒ１はエチル）
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、請求項５記載の化合物（II）の製造方法。 - Ｒ１がエチル；Ｒ２がメチル；ならびに、Ｒ３およびＲ４がメチルである、請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
- Ｘ１が水素またはベンズヒドリル；Ｘ２がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ３がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ１がハロゲンである、請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法により化合物（II）を得た後、酸で処理することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
- 式：
（式中、Ｒ１はエチル；Ｒ２はメチル；Ｒ３およびＲ４はメチル；Ｘ１は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ２はアミノ保護基；Ｘ３はアミノ保護基；ｎは３；Ｙ１は対イオン）で示される化合物。
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|---|---|---|---|---|
| WO2000032606A1 (fr) * | 1998-11-27 | 2000-06-08 | Shionogi & Co., Ltd. | COMPOSÉS DE CÉPHÈME À BASE D'IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINIUMMÉTHYLE À LARGE SPECTRE ANTIBACTÉRIEN |
-
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- 2003-12-03 JP JP2003404067A patent/JP4535366B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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