JPH0214358B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はふつうセフアロスポリンと呼ばれる抗
細菌剤またはそれを製造するための中間体及びそ
の製造法に関する。 特許文献だけが、シリル化核〔（silylated
nucleus）たとえば７―アミノセフアロスポラン
酸（７−ACA）または７―アミノデスアセトキ
シセフアロスポラン酸〕と酸塩化物の側鎖酸との
反応によるセフアロスポリン類の製造法を、数多
く開示している。ところで当該酸が遊離アミノ基
を含む場合は、この基をたとえばプロトン化によ
つて保護するのが好ましく、そこでたとえばセフ
アレキシンをつくるために２―フエニルグリシル
クロリド塩酸塩を使用している。また当該核の４
―カルボキシル基は、シリル化またはエステル化
によつて保護されている。このような特許の幾つ
かの例としては、米国特許第3671449号、第
3694437号、第3741959号、第3957773号、第
3965098号、第4051131号、および英国特許第
1073530号が挙げられる。多くの場合、７―ACA
の３―アセトキシ基は、アシル化前に複素環チオ
ール、たとえばセフオルアニド（米国特許第
4100346号およびそのなかに記載されている従来
技術の記載を参照せよ。）、セフアトリジン（米国
特許第3867380号）、セフアパロール（米国特許第
3641021号）セフアゾリン（米国特許第3516997号
および第3819623号）、セフアザフルール（米国特
許第3828037号）など、または米国特許第3928336
号に総括されているような、他の型のチオールに
よつて交換されている。 本発明により次の構造式を有する新規な化合物
が提供される。 この化合物の製造方法は次の構造式 を有する化合物の無水不活性有機溶剤、好ましく
は塩化メチレン中の溶液に０〜100℃の範囲の、
好ましくは０〜20℃の範囲の温度でカルボキシル
化反応が完結するまで乾燥二酸化炭素を加えるこ
とからなる。 さらに、次の構造式 〔ただし

【式】は２〜20個の炭素原子を含む 有機カルボン酸のヒドロキシル基の除去後の残基
であり、Ｂはクロロ、メトキシ、または−CH₂E
であり、Ｅは水素、

【式】

【式】または―Ｓ―Ｚであり、Ｚは Ｎ原子２，３、または４個とＯおよびＳからなる
群から選ばれる原子零または１個を含む５員また
は６員の、好ましくは５員の芳香族複素環を表わ
し、当該複素環は所望によりハロ、C₁〜C₄アル
キル好ましくはメチル、C₁〜C₄アルコキシ、シ
アノ、ニトロ、C₃〜C₄シクロアルキル、C₂〜C₄
アルケニル、トリフルオロメチル、C₁〜C₄アル
キルチオ、ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ、フエ
ニル、ベンジル、４個までの炭素を有するアルコ
キシアルキル、―COOSi（CH₃）₃、―（CH₂）_o
COOSi（CH₃）₃（ただしｎは１、２、または３であ
り、好ましくはｎは１である）からなる群から選
ばれる１個または２個の、好ましくは１個の置換
基により置換されており、―Ｓ―Ｚの硫黄原子は
複素環Ｚの炭素原子に結合しており、当該芳香族
複素環は好ましくはトリアゾール、テトラゾー
ル、オキサジアゾール、またはチアジアゾールで
ある〕を有する通常セフアロスポリンの製造法
は、次の構造式 （ただしＡは（CH₃）₃Si―、または好ましくはベ
ンズヒドリル、ベンジル、ｐ―ニトロベンジル、
ｐ―メトキシベンジル、トリクロロエチル、フエ
ナシル、アセトニル、メトキシメチル、５―イン
ダニル、１―〔（エトキシカルボニル）オキシ〕
エチル、３―フタリジル、ピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチルからなる群から選ばれる容
易に開裂できるエステル保護基であり、Ｂは上記
と同一意味を有する）を有するシリル化核を、当
該有機カルボン酸の酸塩化物でアシル化し、つい
で基Ａを水素に変え、所望によりＡおよびＢ上の
保護基を除去する順次の工程からなるが、この製
造法のために、アシル化前に、無水不活性有機溶
剤、好ましくは塩化メチレン中の当該シリル化核
の溶液に、０〜100℃の範囲の好ましくは０〜20
℃の範囲の温度で、カルボキシル化反応が完結す
るまで、乾燥二酸化炭素を加えることによつて当
該シリル化核を次の構造式 の化合物に変えることを特徴とする改良法が、本
発明により提供される。 ここで特定されるような通常のセフアロスポリ
ンは抄録を含めて特許または化学文献に従来記載
されているものである。 反応試薬の例示的調製法 以下の特定の操作例は、７―アミノ―３―複素
環―チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
の合成に一般に応用できる。 (a) ７―アミノ―３―（１―カルボキシメチルテ
トラゾール―５―イル―チオメチル）―３―セ
フエム―４―カルボン酸 (1) かきまぜ機、温度調節器、温度計、窒素入
口管を備えた三ツ口フラスコに７―アミノセ
フアロスポラン酸（好ましくはトルエンスル
ホン酸法により再結晶した）18ｇ（0.066モ
ル）と0.1M、PH6.4のリン酸緩衝液（一塩基
性、0.1H₂Oのリン酸ナトリウム20.7ｇおよ
び二塩基性無水のリン酸ナトリウム8.5ｇを
２となるまで）300mlを入れた。 (2) 工程(1)に記載の混合物をかきまぜて、重亜
硫酸ナトリウム1.5ｇと１―カルボキシメチ
ル―５―メルカプトテトラゾール二ナトリウ
ム16ｇ（0.078モル）を加えた。 (3) かきまぜを続け、窒素を混合物に10分間バ
ブルした。 (4) かきまぜと窒素の流入を保つて、スラリを
20分で56℃に加熱した。この時間の間に重炭
酸ナトリウム6.5ｇを小量ずつ加えた。 (5) かきまぜと窒素の流入を続けて、溶液の温
度を56℃に４時間保つた。PHを6.2〜6.6の間
に保持すべきである。 (6) 反応混合物を氷浴で５℃に冷した。 (7) １対１のリン酸／水溶液50mlを混合物に加
えまたは濃塩酸を加え2.0〜3.0のPHにした。 (8) 濾過で生成物を集めた。濾過ケーキを冷水
20mlで洗い、ついで冷メタノール200mlで洗
つた。 (b)(1) ７―アミノセフアロスポラン酸2.72ｇと５
―メルカプト―１―メチル―1H―テトラゾ
ール1.16ｇを無水アセトニトリル14mlに懸濁
した。ついで、三フツ化ホウ素―ジエチルエ
ーテル錯塩4.25ｇを加え、溶解した。溶液を
50℃に２時間加熱し反応を進行させた。反応
溶液を冷し、水14mlを加え、氷冷条件下アン
モニア水でPHを4.0に調節した。析出結晶を
濾過し、水５mlで洗い、ついでアセトン５ml
で洗い、乾かして７―アミノ―３―〔５―
（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾリ
ル）チオメチル〕―Δ³―セフエム―４―カ
ルボン酸3.00ｇ（91.5％収率）を得た。融点
224〜226℃（分解）。 (2) 次は上記(1)で使つた三フツ化ホウ素−ジエ
チルエーテル錯塩の代りに三フツ化ホウ素錯
塩を使つた結果である。

【表】 (3) 上記(1)で、アセトニトリルの代りにプロピ
オニトリルを使うと87.8％の収率を得た。 (4) 上記(1)で、アセトニトリルの代りにスルホ
ランを使い、反応条件を20℃、10時間にする
と90.5％の収率を得た。 (5) 上記(1)で、12N塩酸1.25mlを反応溶液に加
え、氷冷条件で２時間かきまぜ、析出結晶を
濾過し、アセトン５mlずつで２回洗い、乾か
すと７―アミノ―３―〔５―（１―メチル―
１，２，３，４―テトラゾリル）チオメチ
ル〕―Δ³―セフエム―４―カルボン酸の塩
酸塩3.20ｇ（88.0％収率）を得た。融点184
〜186℃（分解）。 (c) 上記操作(b)の方式で、５―メルカプト―１―
カルボキシメチル―１，２，３，４―テトラゾ
ールを７―アミノ―３―〔５―（１―カルボキ
シメチル―１，２，34―テトラゾリル）チオメ
チル〕―３―セフエム―４―カルボン酸に変え
た。融点183℃（分解）。 同一操作に従い、しかし使つたチオールの代り
に下記のチオール等モル量を使つて、次のような
構造式の夫々の生成物を得た。

【表】 チオール

【表】 ルカプタン

【表】 チオール

【表】 トラゾール

【表】 ール

【表】 ル
このようにして得られる好ましい試薬は、Ｚが
次の構造式

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】 を有するものである。 ついでこれらの生成物を実施例１および次の操
作において、７―ADCAの代りに使用する。 下記実施例で使う酸塩化物の代りに種々の他の
酸塩化物を使つて、通常のセフアロスポリンを合
成できる。このような反応は実施例２の生成物の
アシル化に限定されず、一般に上記で定義し直接
例示したチオールの実施例１および２ならびに参
考例１ないし６の操作を使つて得られる生成物の
アシル化を含む。 そこで、たとえば米国特許第3741959号のよう
に当該技術で熟知のように、７―アミノ位に望む
アシル基を導入するためハロゲン化アシルを選択
できる。そこで、次の一般構造式で定義されるも
のを含め（しかしこれに限定されないが）特定の
アシル基を導入できる。 (i) R^uC_oH_2oCO― ただしR^uはアリール（炭素環または複素環）、
シクロアルキル、置換アリール、置換シクロアル
キル、または非芳香族またはメソイオン複素環基
であり、ｎは１〜４の整数である。この基の例は
フエニルアセチル、置換フエニルアセチルたとえ
ばフルオロフエニルアセチル、ニトロフエニルア
セチル、アミノフエニルアセチル、アセトキシフ
エニルアセチル、メトキシフエニルアセチル、メ
チルフエニルアセチル、またはヒドロキシフエニ
ルアセチル、Ｎ，Ｎ―ビス（２―クロロエチル）
アミノフエニルプロピオニル、チエン―３―アセ
チル、４―イソオキサゾリルアセチル、置換４―
イソオキサゾリルアセチル、ピリジルアセチル、
テトラゾリルアセチル、またはシドノンアセチル
基を含む。置換４―イソオキサゾリル基は３―ア
リール―５―メチルイソオキサゾール―４―イル
基であることができ、当該アリール基はたとえば
フエニルまたはハロフエニル、たとえばクロロフ
エニルまたはブロモフエニルである。この型のア
シル基の一つは３―Ｏ―クロロフエニル―５―メ
チルイソオキサゾール―４―イル―アセチルであ
る。 (ii) C_oH_2o+1CO― ただしｎは１〜７の整数である。当該アルキル
基は直鎖または枝分れであることができ、望むと
きは酸素または硫黄原子が介在でき、またはたと
えばシアノ基により置換されていることができ
る。このような基の例はシアノアセチル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ブチルチ
オアセチルを含む。 (iii) C_oH_2o-1CO― ただしｎは２〜７の整数である。当該基は直鎖
または枝分れであることができ、また望むときは
酸素または硫黄原子が介在できる。このような基
の例はアリルチオアセチルである。 ただしR^uは(i)で定義した意味を有し、さらに
ベンジルであることができ、R^vおよびR^wは同一
かまたは異なることができ、各々水素、フエニ
ル、ベンジル、フエネチル、または低級アルキル
を表わす。このような基の例はフエノキシアセチ
ル、２―フエノキシ―２―フエニルアセチル、２
―フエノキシプロピオニル、２―フエノキシブチ
リル、ベンジルオキシカルボニル、２―メチル―
２―フエノキシプロピオニル、ｐ―クレソキシア
セチル、ｐ―メチルチオフエノキシアセチルを含
む。 ただしR^uは(i)で定義した意味を有し、さらに
ベンジルであることができ、R^vおよびR^wは(iv)で
定義した意味を有する。このような基の例はＳ―
フエニルチオアセチル、Ｓ―クロロフエニルチオ
アセチル、Ｓ―フルオロフエニルチオアセチル、
ピリジルチオアセチル、Ｓ―ベンジルチオアセチ
ルを含む。 (vi) R^uＺ（CH₂）_nCO― ただしR^uは(i)で定義した意味を有し、さらに
ベンジルであることができ、Ｚは酸素または硫黄
原子であり、ｍは２〜５の整数である。このよう
な基の例はＳ―ベンジルチオプロピオニルであ
る。 (vii) R^uCO― ただしR^uは(i)で定義した意味を有する。この
ような基の例はベンゾイル、置換ベンゾイル（た
とえばアミノベンゾイル）、４―イソオキサゾリ
ルカルボニル、置換４―イソオキサゾリルカルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、シドンカルボ
ニル、ナフトイル、置換ナフトイル（たとえば２
―エトキシナフトイル）、キノキサリニルカルボ
ニル（たとえば３―カルボキシ―２―キノキサリ
ニルカルボニル）を含む。ベンゾイルの他の可能
な置換基はアルキル、アルコキシ、フエニルを含
み、またはカルボキシ、アルキルアミド、シクロ
アルキルアミド、アリルアミド、フエニル（低
級）アルキルアミド、モルホリノカルボニル、ピ
ロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、テ
トラヒドロピリジノ、フルフリルアミド、または
Ｎ―アルキル―Ｎ―アニリノ、またはその誘導体
で置換されたフエニルを含み、上記置換基は２―
位または２―位と６―位にあることができる。こ
のような置換ベンゾイル基の例は２，６―ジメト
キシベンゾイル、２―ビフエニルカルボニル、２
―メチルアミドベンゾイル、２―カルボキシベン
ゾイルである。基R^uが置換４―イソオキサゾリ
ル基を表わすときは、置換基は(i)で挙げたもので
あることができる。このような基の例は３―フエ
ニル―５―メチルイソオキサゾール―４―イルカ
ルボニル、３―Ｏ―クロロフエニル―５―メチル
イソオキサゾール―４―イルカルボニル、３―
（２，６―ジクロロフエニル）―５―メチルイソ
オキサゾール―４―イルカルボニルである。 ただしR^uは(i)で定義した意味を有し、Ｘはア
ミノ、置換アミノ（たとえばアシルアミノ、また
は７―側鎖のアミノ基をアルデヒドまたはケトン
たとえばアセトン、メチルエチルケトン、または
アセト酢酸エチルと反応させることによつて得ら
れる基）、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル化
カルボキシ、トリアゾリル、テトラゾリル、シア
ノ、ハロゲノ、アシルオキシ（たとえばホルミル
オキシまたは低級アルカノイルオキシ）、または
エーテル化ヒドロキシ基である。このようなアシ
ル基の例はα―アミノフエニルアセチル、α―カ
ルボキシフエニルアセチル、２，２―ジメチル―
５―オキソ―４―フエニル―１―イミダゾリジニ
ルである。 ただしR^x，R^y，R^zは同一かまたは異なること
ができ、各々低級アルキル、フエニル、または置
換フエニルを表わす。このようなアシル基の例は
トリフエニルカルボニルである。 ただしR^uは(i)で定義した意味を有し、さらに
水素、低級アルキル、またはハロゲン置換低級ア
ルキルであることができ、Ｙは酸素または硫黄を
表わす。このような基の例はCl（CH₂）₂NCHCO
―である。 ただしｘは(viii)で定義した意味を有し、ｎは１〜
４の整数である。このようなアシル基の例は１―
アミノシクロヘキサンカルボニルである。 （） アミノアシル、たとえば R^wCH（NH₂）（CH₂）_oCO―（ただしｎは１〜
10の整数である）またはNH₂C_oH_2oAr（CH₂）_nCO
―（ただしｍは零または１〜10の整数であり、ｎ
は０、１、または２である）。ただしR^wは水素原
子、またはアルキル、アラルキル、またはカルボ
キシ基、またはR^uで定義した基であり、Arはア
リーレン基、たとえばｐ―フエニレンまたは１，
４―ナフチレンである。このような基の例は英国
特許明細書第1054806号に明らかにされている。
この型の基はｐ―アミノフエニルアセチル基であ
る。この型の他のアシル基はたとえば天然産アミ
ノ酸から誘導されるδ―アミノアジポイルおよび
その誘導体、たとえばＮ―ベンゾイル―δアミノ
アジポイルを含む。 （） 式 R^yCOCO―の置換グリオキシル
基。 ただしR^yは脂肪族、芳香族−脂肪族、または
芳香族の基、たとえばチエニル基、フエニル基、
または一置換、二置換、または三置換フエニル基
であり、当該置換基はたとえば１個またはそれ以
上のハロゲン原子（Ｆ、Cl、Br、またはＩ）、メ
トキシ基、メチル基、またはアミノ基、または縮
合ベンゼン環である。 導入されるアシル基がアミノ基を含むときは、
種々の反応段階中これを保護する必要があり得
る。この保護基は分子の残部、特にラクタムおよ
び７―アミド結合に影響を与えることなく加水分
解により除去できるものが便利である。アミノ保
護基および４―COOH位のエステル化基は同一
試薬を使つて除去できる。有利な操作は工程の最
後の段階で両基を除くことである。保護されたア
ミノ基はウレタン、アリールメチル（たとえばト
リチル）アミノ、アリールメチレンアミノ、スル
フエニルアミノ、またはエナミン型を含む。Ｏ―
アミノメチルフエニル酢酸の場合はエナミン保護
基が特に有用である。このような基は希鉱酸たと
えば希塩酸、濃有機酸たとえば濃酢酸、トリフル
オロ酢酸、および液体臭化水素から選ばれる１種
またはそれ以上の試薬によりごく低温で、たとえ
ば−80℃で一般に除去できる。便利な保護基は
tert―ブトキシカルボニル基であり、これは希鉱
酸たとえば希塩酸で、または好ましくは強有機酸
（たとえばギ酸またはトリフルオロ酢酸）でたと
えば０〜40℃、好ましくは室温（15〜25℃）で加
水分解することにより容易に除去される。別の便
利な保護基は２，２，２―トリクロロエトキシカ
ルボニル基であり、これは亜鉛／酢酸、亜鉛／ギ
酸、亜鉛／低級アルコール、または亜鉛／ピリジ
ンのような試薬により除去できる。 アミノ基がプロトン化して残る条件下で酸付加
塩としてアミノ酸ハロゲン化物を使うことにより
NH₂基をNH₃ ⁺として保護もできる。酸付加塩の
形成に使用する酸は好ましくはｘ＋１以下のpKa
（25℃で水中で）を有するものであり、ただしｘ
は当該アミノ酸のカルボキシ基のpKa値（25℃で
水中で）である。当該酸は一価のものが好まし
い。実際上は酸HQ（下記参照）は一般にpKa＜
３、好ましくはpKa＜１を有する。 アシルハロゲン化物がアミノ酸ハロゲン化物の
塩であるとき、本法により特に有利な結果が得ら
れることがわかつた。アミノ酸ハロゲン化物は次
の構造式を有する。 H₂N―R₁―COHaI ただしR₁は二価有機基であり、HaIは塩素また
は臭素である。上記アミノ酸ハロゲン化物の塩は
次の構造式を有する。 〔H₃N―R₁―COHaI〕⁺Q^- ただしR₁およびHaIは上記で定義した意味を有
し、Q^-は上記で定義したようなpKaを有する酸
HQは陰イオンである。酸HQは好ましくは強鉱
酸、たとえば塩酸または臭化水素酸のようなハロ
ゲン化水素酸である。誘導される群を含む価値あ
るセフエム抗生物質の理由により、重要なアミノ
酸ハロゲン化物はＤ―Ｎ―（α―クロロカルボニ
ル―α―フエニル）メチルアンモニウムクロリ
ド、Ｄ―〔PhCH（NH₃）COCl〕⁺Cl^-であり、便
宜上ここではＤ―α―フエニルグリシリルクロリ
ド塩酸塩と呼ぶ。 本法により得られ、アシルアミド基R^uCH
（NH₂）CONH―ただしR^uは上記で定義した意味
をもつ）を有するセフアロスポリン化合物はケト
ンR²R³CO〔ただしR²およびR³は低級アルキル基
（C₁〜C₄）である〕と反応でき次の基 を含むと考えられる化合物を生成する。この型の
化合物はヘタスポリンおよびヘタセフアレキシン
を含む。 米国特許第4013648号の７〜20段にあるアシル
基もここで包含しており、引用文献として合体す
る。 セフアロスポリンをつくるため本発明のアシル
化法を使うときは、最終生成物は当該技術で熟知
の常法によつて単離、精製される。 次の構造式 を有する化合物をアシル化するために使用する好
ましい塩化アシルは次のものを含む。

【式】

【式】

【式】 であり、Ｒは水素、ヒドロキシ、またはメトキシ
であり、R′は水素またはメチルであり、望むと
きは特にプロトン化を含む通常の保護基によりア
ミノ酸を保護する。

【式】

【式】

【式】 を表わし、R¹は水素、ヒドロキシ、またはアセ
トキシであり、R¹はヒドロキシの場合R²は水素、
クロロまたはヒドロキシであり、R¹が水素また
はアセトキシの場合R²は水素である。 ただしＲはフエニル、４―ヒドロキシフエニ
ル、３，４―ジヒドロキシフエニル、またはシク
ロヘキサ―１，４―ジエン―１―イルである。 ただしＲはフエニル、４―ヒドロキシフエニ
ル、３，４―ジヒドロキシフエニル、またはシク
ロヘキサ―１，４―ジエン―１―イルである。 ただしＲはフエニル、４―ヒドロキシフエニ
ル、３，４―ジヒドロキシフエニル、またはシク
ロヘキサジエン―１―イルである。 ただしR¹はフエニル、４―ヒドロキシフエニ
ル、３，４―ジヒドロキシフエニル、またはシク
ロヘキサジエン―１―イルであり、R²は水素ま
たはヒドロキシである。 ただしＲはフエニル、４―ヒドロキシフエニ
ル、３，４―ジヒドロキシフエニル、またはシク
ロヘキサジエン―１―イルである。 ただしＡは水素または１〜４個の炭素原子のア
ルキル、またはCH₂SO₂―であり、Ｘは酸素また
は硫黄であり、Ｒはフエニル、４―ヒドロキシフ
エニル、３，４―ジヒドロキシフエニル、または
シクロヘキサ―１，４―ジエン―１―イルであ
る。 ただしＲは水素またはメチルである。 ただしR¹およびR²は各々水素、クロロ、また
はフルオロである。

【式】

【式】

【式】 を表わし、R¹は水素、ヒドロキシ、またはアセ
トキシであり、R¹がヒドロキシの場合R²は水素、
クロロ、またはヒドロキシであり、R¹が水素ま
たはアセトキシの場合R²は水素である。

【式】

【式】

【式】 を表わし、R¹は水素、ヒドロキシ、またはアセ
トキシであり、R¹はヒドロキシの場合R²は水素、
クロロ、またはヒドロキシであり、R¹が水素ま
たはアセトキシの場合R²は水素であり、Ｒは水
素、またはシアノメチルである。

【式】

【式】

【式】 を表わし、R¹は水素、ヒドロキシ、またはアセ
トキシであり、R¹がヒドロキシの場合R²は水素、
クロロ、またはヒドロキシであり、R¹が水素ま
たはアセトキシの場合R²は水素である。 ただし所望により特にプロトン化を含む通常の
保護基により当該アミノ基を保護する。 ただし、所望により塩酸塩とする。

【式】

【式】

【式】 を表わし、R¹は水素、ヒドロキシ、またはアセ
トキシであり、R¹がヒドロキシの場合R²は水素、
クロロ、またはヒドロキシであり、R¹が水素ま
たはアセトキシの場合R²は水素である。

【式】

【式】

【式】 を表わし、R¹は水素、ヒドロキシ、またはアセ
トキシであり、R¹がヒドロキシの場合R²は水素、
クロロ、またはヒドロキシであり、R¹が水素ま
たはアセトキシの場合R²は水素である。

【式】

【式】

【式】 を表わし、R¹は水素、ヒドロキシ、またはアセ
トキシであり、R¹がヒドロキシの場合R²は水素、
クロロ、またはヒドロキシであり、R¹が水素ま
たはアセトキシの場合R²は水素である。 酸を還流下で塩化チオニルで処理するような激
しい条件で、酸塩化物はふつう合成されるが、敏
感な保護基を含め敏感な基が存在する場合には、
酸の塩と塩化オキサリルとの反応により実際上中
性の条件で酸塩化物を合成できる。 化 学 実施例 １ ビス―トリメチルシリル７―アミノデセフアロ
スポラン酸エステルの製造 乾燥塩化メチレン（100ml）中の７―ADCA
（７―アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸
または７―アミノデセフアロスポラン酸とも呼ば
れる）（10ｇ、46.68ミリモル）の懸濁液をトリメ
チルクロロシラン（TMCS）（11.8ｇ、13.7ml、
108ミリモル）で処理し、ついでトリエチルアミ
ン（TEA）（10.86ｇ、14.4ml、107ミリモル）を
30分で滴下した。反応混合物を25℃でさらに２時
間かきまぜた。ついで反応混合物をNMR分析に
よりシリル化の完結を分析した。NMRは―
CO₂SiMe₃ と７―NHSiMe₃ の積分比が468対462
であることを示した。こうして100％の転化率が
得られた。 実施例 ２ トリメチルシリルオキシカルボニル７―アミノ
デセフアロスポラン酸TMSエステルの製造 ビス―トリメチルシリル７―アミノデセフアロ
スポラン酸エステルの反応混合物をかきまぜ25℃
で４時間二酸化炭素ガスを通し、NMRでカルボ
キシル化の完結を分析した。95％の転化率が得ら
れた。 参考例 １ トリメチルシリルキシカルボニル７―アミノデ
セフアロスポラン酸TMSエステルから７―
（Ｄ―α―アミノ―ｐ―ヒドロキシフエニルア
セトアミド）―３―メチル―３―セフエム―４
―カルボン酸（セフアドロキシル）DMF錯体
の製造。 トリエチルアミン・HClを含むトリメチルシリ
ルオキシカルボニル７―アミノデセフアロスポラ
ン酸TMS混合物（46.68ミリモル）をかきまぜて
５℃に冷した。このスラリーをプロピレンオキシ
ド（3.7ml、52.7ミリモル）で処理した。よくか
きまぜてＤ―（−）―２―（4′―ヒドロキシフエ
ニル）グリシルクロリド・HClヘミジオキサン溶
媒和物（13.7ｇ、48.7ミリモル）を５回に分け５
℃で３時間にわたり添加した。混合物をさらに５
℃で２時間かきまぜた。反応混合物中に固体の酸
塩化物は残らなかつた。最終アシル化混合物をメ
タノール（５ml）で処理し、ついで氷水（60ml）
で処理した。温度を５℃に保つて、トリエチルア
ミンでPH2.3に調節した。水相を分離し、ケイソ
ウ土（「ダイカライト」）を前被覆した濾過器でポ
リツシユ濾過し、水（15ml）で洗つた。濾液と洗
液とをトリエチルアミンでPH4.5に調節し、イソ
プロパノール（100ml）とＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド（220ml）を加えた。混合物にセフアド
ロキシルDMF錯体10mgの種を入れ、25℃でかき
まぜ７時間結晶化させた。生成物の集め、ジメチ
ルホルムアミド（DMF，20ml）およびアセトン
（２×20ml）で洗い、白色結晶性セフアドロキシ
ルDMF錯体11.51ｇが55.96％の収率で得られた。
NMRおよびIRは標準試料と一致した。NMRに
よりセフアドロキシル１モル当りDMF1.9モルを
含むことがわかつた。 参考例 ２ ７―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセトア
ミド）―３―メチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸（セフアレキシ）の製造。 トリエチルアミン・HClを含むトリメチルシリ
ルオキシカルボニル７―アミノデセフアロスポラ
ン酸TMSエステル（46.68ミリモル）をかきまぜ
て５℃に冷した。このスラリをプロピレンオキシ
ド（3.7ml、52.7ミリモル）で処理した。よくか
きまぜてＤ―（−）―フエニルグリシルクロリ
ド・HCl（10.2ｇ、47.5ミリモル）を５回に分け５
℃で５時間にわたり加えた。混合物をさらに５℃
で２時間かきまぜた。薄層クロマトグラフイー
（TLC）はアシル化の不完全なことを示した。つ
いで反応混合物を25℃に加温し、１時間かきまぜ
た。最終アシル化混合物を水（50ml）で処理し
た。25℃で20分かきまぜPHを1.4に調節した。水
相を分離し、ケイソウ土（「ダイカライト」）でポ
リツシユ濾過し、濾過ケーキを水（15ml）で洗つ
た。濃厚なポリツシユした水部分にDMF（10ml）
を加えた。ついで水溶液を60〜63℃に加熱し、ト
リエチルアミン（11ml）で15分処理しPHを4.0に
保つた。こうして得られた結晶性スラリを５〜10
℃で１時間かきまぜた。生成物を濾過で集め、水
（10ml）およびイソプロパノール―水混合物（４
対１）15mlで洗つた。こうしてセフアレキシン・
H₂O4.40ｇが得られた。NMRおよびIRは対照標
準一致した。 参考例 ３ ７―アミノデセフアロスポラン酸（７―
ADCA）の代りに等モル重量の７―アミノセフ
アロスポラン酸（７―ACA）を使つて、実施例
１、２の操作に従つてセフアログリシンを製造し
た。 参考例 ４ ７―ADCAの代りに等モル重量の次の構造式 の化合物を使い、実施例１，２の操作に従つて次
の構造式 を有するセフアロスポリンを製造した。 参考例 ５ ２―フエニルグリシルククロリド塩酸塩の代り
に等モル重量の２―チエニルアセチルクロリドを
使い、参考例３の操作に従つてセフアロチンを製
造した。 参考例 ６ 上記操作に従い次の構造式 〔ただしＡは（CH₃）₃Si―または容易に開裂でき
るエステル保護基であり、Ｅは水素、

【式】

【式】または― Ｓ―Ｚであり、ＺはＮ原子２，３、または４個と
ＯおよびＳからなる群から選ばれる原子零または
１個を含む５員または６員の芳香族複素環を表わ
し、当該複素環は所望によりハロ、C₁〜C₄アル
キル、C₁〜C₄アルコキシ、シアノ、ニトロ、C₃
〜C₄シクロアルキル、C₂〜C₄アルケニル、トリ
フルオロメチル、C₁〜C₄アルキルチオ、ジ（C₁
〜C₄アルキル）アミノ、フエニル、ベンジル、
４個までの炭素をもつアルコキシアルキル、―
COOSi（CH₃）₃、―（CH₂）_oCOOSi（CH₃）（ただ
しｎは１，２、または３である）からなる群から
選ばれる１個または２個の置換基で置換されてお
り、―Ｓ―Ｚの当該硫黄原子は複素環Ｚの炭素原
子に結合しており、Ｅは適当な酸塩化物または酸
塩化物塩酸塩と共に望む最終生成物に対し適当な
基であり、当該試薬は必要により保護基を含んで
いる〕を有する化合物を反応させ、ついで除去が
望まれるＡを含め保護基を除去し、次の化合物が
製造された。次の構造式を有するBRL−16931 セフアセトリル、セフアパロール、セフアトリ
ジン、セフアザフルール、セフアゼドン、セフオ
ールアニド、セフテゾール、セフロキシム、セア
ロチン、セフアノン、セフアロラム、セフアピリ
ン、セフラジン、セフアクロール、次の構造式を
有するFR−10612 次の構造式を有するHR−580 セフオタキシム、次の構造式を有するPC−518 次の構造式を有するSCE−1365 シグマセフ（ST−21）、次の構造式を有する
SQ−14448 次の構造式を有するSQ−67590 次の構造式を有するＬ（Ｓ）配置をもつSQ−
69613 次の構造式を有するＴ−1551 次の構造式を有する化合物 本発明は広い工業的応用が可能である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例２において得られたトリメチ
ルシリルオキシカルボニル７―アミノデセフアロ
スポラン酸TMSエステルのNMRスペクトルを
示す。（TMSNH：TMSO₂CNHの積分比は、
41.2：43.2であり95％カルボキシル化（41.2／
43.4×100＝94.9％）を含む）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式を有する化合物 ２ 次の構造式 を有する化合物の無水不活性有機溶剤中の溶液に
   ０〜100℃の範囲の温度で反応が完結するまで乾
   燥二酸化炭素を加えることを特徴とする次の構造
   式 を有する化合物の製造法。