SE458608B - Foerfarande foer framstaellning av konventionella cefalosporiner under anvaendning av trimetylsilylestrar eller andra laetthydrolyserbara estrar av 7-trimetylsilyloxikarbonylaminocefalosporinsyra - Google Patents

Description

458 608 2 tentskrifter är de amerikanska patentskrifterna 3 671 449, 3 694 437, 3 741 959, 3 957 773, 3 965 098 och 4 051 131 och den brittiska patentskriften 1 073 530. I många fall har 3-acetoxigruppen i 7-ACA förträngts före acylering med en heterocyklisk tiol för framställning av ceforanid (ameri- kanska patentskriften 4 100 346), cefatrizin (amerikanska patentskríften 3 867 380), cefaparol (amerikanska patent- skriften 3 641 021), cefazolin (amerikanska patentskrif- terna 3 516 997 och 3 819 623) och cefazaflur (amerikanska patentskriften 3 828 037) och liknande eller med andra ty- per av tioler såsom avslöjas i den amerikanska patentskrif- ten 3 928 336.

Som utgàngsmaterial vid förfarandet enligt uppfinningen an- vändes nya föreningar enligt formeln 9 q . (cH3)3s1-o-c-NH muslim H Ls 644:-N ,/ B, (1) cfag \\o-A vari B är klor, metoxi eller -CHZE och A är (CH3)3Sí- eller en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som företrädes- vis utgörs av benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxi- bensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximetyl, 5-in- danyl, 3-ftalidyl, pívaloyloximetyl, acetoximetyl eller 1-[(etoxikarbonyl)oxi]ety1, varvid E är väte, O O H H -O-C-CH3, -0-C-NH2 eller -S-Z, där Z är en triazol-, tetra- 458 608, zol-, oxadíazol- eller tiadiazolring, som eventuellt är sub- stituerad med en eller tvâ och företrädesvis en substituent, som utgörs av halogen, Cl-C4-alkyl och företrädesvis metyl, Cl-C4-alkoxi, cyano, nitro, C3-C4-cyfiloalkyl, C2-C4-alkenyl, trifluormetyl, Cl-C4-alkyltio, di(C1-C4-alky1)amino, fenyl, bensyl, alkoxialkyl med upp till 4 kolatomer, -C0OSi(CH3)3 eller -(CH2)nC00Sí(CH3)3, där n är l, 2 eller 3 och före- trädesvis l, varvid svavelatomen i gruppen -S-Z är förenad med en kolatom i den heterocykliska ringen 2.

Föredragna föreningar med formeln I är sådana, vari A är (CH3)3Si och E är väte, 0 8 N'-*N -Qlåcny -ofl-c-NHQ, -s -JLNÄ , -_S l-S-fl-Cå, -SÅÛ ån N“"'N N-N o -S-'LN/Hl O eller s-ILS/H-CHQCI-osiutnfiš Jzngcfo-si (snö )3 Föreningarna med formeln I framställes genom att man sätter torr koldioxid till en lösning av en förening enligt formeln 458 eos 4 H-H 53 X (Cg3)3síNH ' S ' lïïfl' ¿/ B 0 o e? vari A och B har ovan angivna betydelser,i ett vattenfritt inert organiskt lösningsmedel och företrädesvis i metylen- klorid och vid en temperatur inom intervallet Oo - l00°C, företrädesvis 00 - 20°C, till dess karbonyleringsreaktionen har fullbordats.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller närmare bestämt ett förfarande för framställning av en konventionell cefalosporin enligt formeln U O vari Ra-8-äråterstoden efter avlägsnande av hydroxylgruppen från en organisk karboxylsyra, som innehåller 2-20 kolatomer, och B har ovan angivna betydelse, vilket förfarande innebär att man i tur och ordning med syrakloriden av nämnda orga- niska karboxylsyra acylerar en silylerad kärna med formeln (fl-g )3 sina \o-A vari A och B har ovan angivna betydelser, och därefter omvand-i “M 458 608 lar gruppen A till väte och, om så önskas, avlägsnar eventu- ella blockeringsgrupper pâ A och B, varvid förfarandet ut- märks av att man före acylering omvandlar den silylerade kärnan till en förening enligt formeln ° 15 g U š/s (C33) si-o-c-NH l 3 /P-'N f B .0 o ¿g7 \\o-A vari A och B har ovan angivna betydelser,genom tillsats av torr koldioxid till en lösning av den silylerade kärnan i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel och-företrä- desvis i metylenklorid vid en temperatur inom intervallet o° - 1oo°c, företrädesvis o° - 2o°c, till dess karbanyie- ringsreaktionen har fullbordats.

Föredragna utföringsformer av detta-förfarande utnyttjar fö- reningar, vari A är (CH3)3Si och B är klor, metoxi eller -CHZE, där E är väte, N-N 1%- o _ - -oli-cnñ, -o-ä-mz, -s J -js ~kSÄ1N-_<:H3, -s-IIWLSJN _ Caj N-N N-N f: -s-JLNJÉV _ eller s-ls/'l-cagc-osucfiyš O C40 :gl-Iz -si (m3 )3 Med "konventionell cefalosporin" avses i föreliggande samman- hang en sådan, som tidigare har beskrivits i patentlitteratu- ren eller i den vetenskapliga litteraturen, innefattande sam- mandrag därav. ,,,_ 1 458 ense Exempel på framställning av utgångsmaterial Nedan angivna specifika förfarande är allmänt tillämpbart på framställningen av 7-amino-3-heterocykel-tiometyl-cef-3-em- 4-karboxylsyror. a) 7-amino-3-(l-karboximetyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem- 4-karboxylsyra ~ I N/Nä + _ H2'N\_l/S ' (R JL__.N-CH2C02Na . 4f-N ,/ CH2~O-C-CH3 0 ' O2H NaS \\ __ -S U/N ' Hän -1/ _ 0 --N / 'gnzfsL-N-cfizcozn OZH l. I en trehalsad kolv försedd med omrörare, temperaturregu- lator, termometer och kväveinloppsrör infördes 18 g (0,066 mol) 7-aminocefalosporansyra (som företrädesvis hade omkris- talliserats medelst toluensulfonsyra-metoden) och 300 ml 0,1 M fosfatbuffert pH 6,4 (20,7 g natriumfosfat, monobasiskt, 0,1 H20 + 8,5 g natriumfosfat, dibasiskt, vattenfritt, q.s. till 2 liter. 2. Under omröring av den i steg l erhållna blandningen till- sattes 1,5 g natriumbisulfit och 16 g (0,078 mol) dinatrium-U l-karboximetyl-5-merkaptotetrazol. 3. Under fortsatt omröring fick kvävgas bubbla genom bland- ningen under 10 minuter. 4. Under fortsatt omroring och fortsatt kvävegenomhfiænüg 458 608 upphettades den erhållna1qgslæmfinqa1 under 20 minuter vid 56°C. Under denna tidsperiod tillsattes 6,5 g natriumbikar- bonat i små portioner.

. Under fortsatt omröring och fortsatt kvävegenomblåsning hölls lösningens temperatur vid 56°C under 4 timmar. pH- värdet hölls vid 6,2 - 6,6. 6. Reaktionsblandningen kyldes i isbad till 5°C. Ä 7. 50 ml av en l:l-blandning^av fosforsyra och vatten sattes till blandningen eller koncentrerad HCl till ett pH av 2,0 - 3,0. 8. Produkten tillvaratogs genom filtrering. Filterkakan tvät~ tades med 20 ml kallt vatten, följt av 200 ml kall metanol. b) l. 2,72 g 7~aminocefalosporansyra och 1,16 g 5-merkapto- 1-metyl-1-H-tetrazol suspenderades i 14 ml vattenfri aceto- nitril. Därefter tillsattes 4,25 g bortrifluorid-dietyleter- komplexsalt, som upplöstes däri. Lösningen upphettades vid 500 under 2 timmar för fnllbordande av reaktionen. Reaktions- lösningen kyldes.därefter, 14 ml vatten tillsattes och pH- värdet inställdes på 4,0 med ammoniakvatten under iskylning.

De utfällda-kristallerna avfiltrerades, tvättades med 5 ml vatten och därefter med 5 ml aceton samt torkades för erhål- lande av 3,0 g (91,s% utbyte) av v-amino-s-ß-(l-metyl-Lzga, 4-tetrazolyl)tiometyL7- ÅÄ3-cefem-4-karboxylsyra med smält- i 'punkten 224 - 226°C (sönderdelning). 2. Nedan följer reaktionsdata vid användning av andra bortri- fluoridkomplexsalter i stället för det ovan använda bortri- ¿ fluorid-dietyleter-komplexsaltet: * :#58 608 Nr Bortrifluorid-komplex- Reaktions- salter (BF3-halt, %) Mängd betingelser Utbyte Ättiksyra-komplexsalt 6,8 g SOOC, 2 tim. 82,5% (ca 40%) Fenol-komplexsalt 10,9 g 50°C, 2 tim. 77,5% (ca 25%) Di-n-butyleter-komplex- 0 salt (ca 34%) 6,0 g 50 C, 2 tim. 88,7% Ättiksyra-komplexsalt 2,4 g 0-5°C, 8 tim. 90,5% 3. Genom att i steg l ovan ersätta acetonitrilen med propio- nitril erhölls ett utbyte av 87,8%. 4.

Genom att i steg l ovan ersätta acetonitrilen med sulfo- ran erhölls ett utbyte av 90,5%, förutsatt att reafitionsbe- tingelserna var 20°C, 10 timmar.

. Genom att i steg l ovan tillsätta 1,25 ml 12 N klorväte- syra till reaktionslösníngen,omröra blandningen under 2 timmar under iskylning och avfiltrera de utfällda kristaller- Ra, tvätta dem med två 5 ml portioner aceton och torka kris- tallerna erhölls 3,20 g (88,0% utbyte) av hydrokloridsaltet av 7-amino-31¿S-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl7- [\3~ cefem-4-karboxylsyra med smältpunkten 184-l86°C (sönderdel- ning). F Z c) På det under b) ovan angivna sättet omvandlades 5 -merkap- to-l-karbadnetyl-1,2,3,4-tetrazol till 7-amino-3-1É-(l- karboximetyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl7¥cef-3-em-4-kar- boxylsyra med smältpunkten l83°C (sönderdelning). , l 458 eos De i utföringsexemplen nedan använda syrakloriderna kan er- sättas med en mångfald andra syraklorider för framställning av konventionella cefalcqxnfiner En dylik reaktion är icke begränsad till acyleringen av produkten enligt exempel 2; Således kan acylhaliden väljas för att införa varje önskad acylgrupp i 7-aminoställningen, såsom är väl känt inom tek- niken, exempelvis genom den amerikanska patentskriften 3 741 959. Det är således möjligt att införa specifika acyl- grupper, vilka innefattar men icke begränsas till nedan angiv- na acylgrupper: (i) RuCnH2nCO-, vari Ru är aryl (karboxylisk eller heterocyk- lisk), cykloalkyl, substituerad aryl, substituerad cykloalkyl eller en icke~aromatisk eller mesojonisk heterocyklisk grupp och n är ett heltal 1-4. Exempel på denna grupp innefattar fenylacetyl, substituerad fenylacetyl, exempelvis fluorfenyl- acetyl, nitrofenylacetyl, aminofenylacetyl, acetoxifenylace- tyl, metoxifenylacetyl, metfenylacetyl och hydroxifenylacetyl, N,N,-bis(2-kloretyl)aminofenylpropionyl, tien-3- och -3-acetyl; 4-isooxazolyl och substituerad 4-isoxazolylacetyl, pyridylace~ tyl, tetrazolylacetyl eller en sydnonacetylgrupp. Den substi- i 458 608 tuerade 4-isoxazolylgruppen kan vara en 3-aryl-5-metyl-isoxa- zol-4-yl-grupp, varvid arylgruppen är exempelvis fenyl eller halofenyl, såsom klor- eller bromfenyl. En acetylgrupp av denna typ är 3-o-klorfenyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-acetyl. (ii) CnH2n+lC0-, vari n är ett heltal l-7. Alkylgruppen kan vara rak eller grenad och kan, om så önskas, innehålla en syre- eller svavelatom eller vara substituerad med exempel- vis en cyanogrupp. Exempel på dylika grupper innefattar cya- noacetyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl ooh butyltioacetyl. (iii) CnH2n_1CO-, vari n är ett heltal 2-7. Gruppen kan va- ra rak eller grenad och kan, om så önskas,.innehålla en sy- re- eller svavelatom. Ett exempel på en dylik grupp är allyl- iioacetyl. (iv) Rv u | “B S-ç-CC- Rw vari Ru har den under(i) angivna betydelsen och dessutom kan vara bensyl och RV och Rv, som kan vara lika eller olika, vardera är väte, fenyl, bensyl, fenetyl eller lägre alkyl.

Exempel pâ dylika grupper innefattar fenoxiacetyl, 2-fenoxi- 2-fenylacetyl, 2-fenoxipropionyl, 2-fenoxibutyryl, bensyloxi- karbonyl, 2-metyl-2-fenoxipropionyl, p-kresoxiacetyl och p-metyltiofenoxiacetyl. (v) R ' vari Ru har den under (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara bensyl och Ry och RV har de under (iv) angivna be- tydelserna. Exempel på dylika grupper innefattar S-fenyltio- acetyl, S-klorfenyltioacetyl, S-fluorfenyltioacetyl, pyri- dylacetyl och S-bensyltioacetyl. ,458 608 ll " (vi) RuZ(CH2)mCO-, där Rp har den under (i) angivna bety- delsen och dessutom kan vara bensyl, Z är en syre- eller svavelatom och n är ett heltal 2-5. Ett exempel på en dy- * lik grupp är S-bensyltiopropionyl. (vii) RuCO-, där Ru har den under (i) angivna betydelsen.

Exempel på dylika grupper innefattar bensoyl, substitue- rad bensoyl (exempelvis aminobensoyl), 4-isoxazolyl- och substituerad 4-isoxazolylkarbonyl, cyklopentankarbonyl, eydonkarbonyl, naftoyl ooh eubstituerad neftoyl (exempel- vis 2-etoxinaftoyl), kinoxalinylkarbonyl och substituerad kinoxalinylkarbonyl (exempelvis 3-karboxi-2-kinoxalinyl- karbonyl). Andra möjliga substituenter för bensoyl inne- fattar alkyl, alkoxi, fenyl eller fenyl substituerad med karboxi, alkylamido, cykloalkylamido, allylamido, fenyl- (lägre alkyl)amido, morfolinokarbonyl, pyrrolidinokarbon- yl, piperidinokarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido eller N-alkyl-N-anilino eller derivat därav och dylika sub- stituenter kan föreligga i 2- eller 2- och 6-ställningar- na. Exempel på dylika substituerade bensoylgrupper är 2,6- -dimetoxibensoyl, 2-bifenylkarbonyl, 2-metylamidobensoyl och 2-karboxibensoyl. I det fall Ru_är en substituerad 4- -isoxazolylgrupp kan substituenterna vara de som ovan har angivits under (i). Exempel på dylika 4-isoxazolgrupper är 3-fenyl-5-metylisoxazol-4-yl-karbonyl, 3-o-k1orfenyl-5- -metylisoxazol-4-yl-karbonyl och 3-(2,6-diklorfenyl)-5-met- ylisoxazol-4-yl-karbonyl. (viii) R“- H-co§ ge där Ru har den under (i) angivna betydelsen och X är amino, substituerad amino (exempelvis acylamido eller en grupp er- hållen genom omsättning av aminogruppen och/eller -grupper- 458 608 12 na i 7-sidokedjan med en aldehyd eller keton, exempelvis aceton, metyletylketon eller etylacetoacetat), hydroxi, karboxi, förestrad karboxi, triazolyl, tetrazolyl, cyano, halogen, acyloxi (exempelvis formyloxi eller lägre alkan- oyloxi) eller en företrad hydroxigrupp. Exempel på dylika acylgrupper är G!-aminofenylacetyl, CL-karboxifenylacetyl ~ och 2,2-dimetyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazolidinyl. (ix) .§? ' RV- -co- vari Rx, Ry och Rz, som kan vara lika eller olika, vardera är lägre alkyl, fenyl eller substituerad' fenyl. Ett exempel på en dylik acylgrupp är trifenylkarbonyl.

(X) ' ~ ' fi R“-NH-c- vari Ru har den nnder (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara väte, lägre alkyl eller halogensubstituerad lägre alkyl och Y är syre eller svavel. Exempel på en dylik grupp är Cl(CH2)2NHCO.

(Xi) .»"'Që2\\\ (CH2) _00- *Qcíí vari X har den under (viii) angivna betydelsen och n är ett heltal 1-4. Ett exempel på en dylik acylgrupp är l-amino- -cyklohexankarbonyl. < (xii) Aminoacyl, exempelvis RwCH(NH2).(CH2)nC0. vari n är , 458 608 13 ett heltal 1-10, eller NH2.CnH2hAr(CH2)mCO, vari m är 0 el- ler et: neitai 1-10 och n är o, 1 eller 2, R“ är en väte- atom eller en alkyl-, aralkyl- eller karboxigrupp eller en grupp av det slag som ovan har definierats för Ru och Ar är en arylengrupp, exempelvis p-fenylen eller 1,4-naftylen. Ex- empel på dylika grupper avslöjas i den brittiska patent- skriften l 054 806. En grupp är denna typ är p-aminofenyl- acetylgruppen. Andra acylgrupper av denna typ innefattar sådana, exempelvis 6 -aminoadipoyl, som härrör från natur- ligt förekommande aminosyror och derivat därav, exempelvis N-bensoyl- 5 -aminoadipoyl . (xiii) Substituerade glyoxylylgrupper med formeln Ry.CO.C0-, vari Ry är en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk-grupp, exempelvis en tienylgrupp, en'fenylgrupp eller en mono-, di- eller tri-substituerad fenylgrupp, varvid substituenterna exempelvis är en eller flera halogenatomer (F, Cl, Br eller I), metoxigrupper, metylgrupper eller aminogrupper, eller en kondenserad bensenring.

När den acylgrupp som införs innebåller en aminogrupp kan ¿ -det vara nödvändigt att skydda denna under de olika reak- tionsstegen. Skyddsgruppen är lämpligen en som kan avlägs- nas genom hydrolys utan att återstoden av molekylen påver- kas, speciellt laktam- och 7-amido-bindningarna. Aminskydds- gruppen och den förestrande gruppen i 4-COOH-ställningen kan avlägsnas under användning av samma reagens. Ett för- delaktigt förfarande innebär att man avlägsnar båda grup- perna i sista steget av reaktionssekvensen. Skyddade ami- nogrupper innefattar sådana av uretan-, arylmetyl (exempel- vis trityl) amino-, arylmetylenamino-, sulfenylamino- eller enamin-typ. Enamin-blockeringsgrupper är speciellt använd- bara när det gäller o-aminometylfenylättiksyra. Dylika grupper kan i allmänhet avlägsnas medelst ett eller flera § reagens, som utgörs av utspädda mineralsyror, exempelvis ' I utspädd klorvätesyra, koncentrerade organiska syror, exem- pelvis koncentrerad ättiksyra, trifluorättiksyra'eller fly- 458 sus 14 tande vätebromid vid mycket låga temperaturer, exempelvis -80°C. En lämplig skyddsgrupp är t-butoxikarbonylgruppen, som lätt avlägsnas genom hydrolys med utspädd mineralsyra, exempelvis utspädd klorvätesyra, eller företrädesvis med en stark organisk syra (exempelvis myrsyra eller trifluor- ättiksyra), exempelvis vid en temperatur av 0-40°C, företrä- desvis vid rumstemperatur (l5-25°C). En annan lämplig skyddsgrupp är 2,2,2-trikloretoxikarbonylgruppen, som kan avspjälkas med ett medel såsom zink/ättiksyra, 2ink/myr- syra, zink/lägre alkoholer eller zink/pyridin.

NH2-gruppen kan även skyddas såsom NH3+ genom användning av aminosyrahaliden såsom syraadditionssalt under betingelser, vid vilka aminogruppen förblir protonerad. ' Den syra som används för bildning av syraadditionssaltet är företrädesvis en sådan med ett pKa-värde (i vatten vid 25°C) av större än X+l, där X är pKa-värdet (i vatten vid 2500) för aminosyrans karboxigrupper; syran är företrädesvis en- värd. I praktiken har syran HQ (se nedan) ett pKa-värde un- der 3, företrädesvis under l.

Speciellt fördelaktiga resultat uppnås vid förfarandet en- ligt uppfinningen om acylhaliden är ett salt av' en amino- syrahalid. Aminosyrahalider har formeln HZN-Rl-COHal vari Rl är en tvåvärd organisk grupp och Hal är klorid eller bromid. Salter av dylika aminosyrahalider har formeln Äiän-Rl-conaifo' vari Rl och Hal har ovan angivna betydelser och Q* är anjo- nen av syran HQ med det ovan definierade pKa-värdet. Syran HQ är företrädesvis en stark mineralsyra, såsom exempelvis en halidvätesyra såsom klorvätesyra eller bromvätesyra. En viktig aminoeyrahalia, :in följa av aa värdefulla penicil- linantibiotika som innehåller den därifrån härrörande grup- pen, är D-L-(Q;-klorkarbonyl-ot-fenyl)-metylammoniumklorid, 458 608 ” n-Qhcrunnycocifcl", som i det följenae för enkelhetens skull tecknas D- ü-fenylglycylklorid-hydroklorid.

Cefalosporin-föreningar, som erhålls medelst förfarandet enligt uppfinningen och innehåller acylamidogruppen RuCH(NH2)C0NH-, vari Ru har ovan angivna betydelse, kan om- sättas med en keton R2.R3CO, vari R2 och R3 är lägre alkyl- grupper (Cl-C4), för erhållande av föreningar, som antas innehålla_gruppen nu-çxí N- HN-Åšnz R Föreningar av denna typ innefattar hetasporin och hetacefa- lexin.

Inom ramen för föreliggande uppfinning faller även de acyl- grupper som återges i den amerikanska patentskriften 4 013 648 i spalterna 7-20.

I det fall acyleringsförfarandet enligt föreliggande uppfin- ning används för framställning av cefalosporiner isoleras och renas slutprodukterna medelst inom tekniken välkända konven- tionella metoder. ' l l Föredragna acylklorider, som används vid föreliggande uppfin- ning för acylering av en förening enligt formeln O, :f (czæšbsi-o-“ls-NH i-f/s jf-N / B- * 0/ cå/o \o-A' vari A och B har ovan angivna betydelser, innefattar följande föreningar: 458 608 16 0.

'H a) A-CHZC-Cl, vari A är_ H2NHR'_ vari R~är väte, hydroxi eller metoxi och R' är väte eller metyl och aminogruppen eventuellt är blockerad meäelst kon- ventionella blockeringsgrupper, i synnerhet genom protone- ring; O H - b) B-çñ-C-CL'HCl, vari B är NH Rl eller ' eller . L _ ' fl ¶ 1 _ vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall_R1 är hydroxi, och R2 är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; ' ha! Ro G) S _cH2c1c1; .h í g _ .j a). V0 i ä-c-cn; I . ¿ ' N-ÖCH3 u -NH-os-c-clí ' R 17 vari R är fenyl, 4~hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; 0 O q )__\N S 'g H -N -c-NH-ça-c-c1 men R vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-âihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-1-yl; ' g) ©- çx-c-cl ; O-C-H u ~ o e O ¶ 1 n h) HNfN~\ cenx-çn-c-cl -l R- o- N 0 H vari R är fenyl, Aehydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-l-yl; 32 _ . o _ ,,N~. _ H i) NH-on-c-cl I1 . \\ R vari Rl är fenyl, á-hydroxifenyl, BA-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-1-yl och R2 är väte eller hydroxi; 458 608 Åsa eos ia 0 . u J) F3c-s-cH2c-c1; 0 I . 1)'Nc-cfizé-c1;¿ f _ . - -_ ' o- "_ ' U ,: mï_N<::;>*s-cxzc-cl; -. O - u - _ n) Br-CH2C..C1; H2á>=:N _ _ 0) S 9 '¿ . \__I | CH2c-cl ¶_ p§ N=c-cgzfs-cH2_;_C1¿ Ia f s Å Q) §HQT/ä I ' 0 .-"H¥ g-å-cl .S- ' N-o _ cH3 .l O .T)V H Ö I H=N_A L_g-NH-CH ä C '~= ~ _ Y r. 51 Q R vari R ä: fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifefiyl eller cyklohexadien-Lfyl; . 458 608 '19 , u \ ' S) A-N/c\N-ä-NH-en-É-cl - \_._/ R l vari A är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer eller CH3S02-, _ X är syre eller svavel och R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4- -dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-1-yl; R q ' Qr-errcl CH 3 vari R är väte eller metyl; OCH3 O H c-cl ; u)* v) vari R1 och R2 OCHZCHB x) B-§H-g-Cl'HCl, vari ß är ïfl ç=NH NH2 458 608 _ " 2 R 1 1 " . eller eller S šari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och Rz är väte, i - det fall RJ' är väte eller acetoxi; I .

O ,:y)_ <<:::>-fa-ä-cl; _ , _ N _ . 3 I ) HZN3 _ - Z _ _ r cH2?-cl . ,_ o 458 sosl 21 3 ee) B-çH-C-Cl, vari B är' ln C== 0 I NH 2-1 R” _ - . - - eller eller ' s,/L- vari R1 är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor 1 leller hydroxi, i det fall R är hydroxi, och R2 är väte, i - det fall R1 är väte eller acetoxi, och R är väte_eller cya- nometyl; * . I ___ 0 i 1 +f) I - N-CHQÄ-cl' ' u ES) _CH2-QH_-CH2-s-cx2-c-c1 i hg; ; i yafifi ' _ c-cl _ - H 0. _ O ' , vari B är _11) B-en-Ä-pi NH .“ I - NH ~. ow-NH-Cá - , “\NHé H2 v I vi. f- . I I .l : 1 leller' ¶ eller S 458 608 22 -vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall RI är hydroxi, och R2 är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; . c? c y _ ' JJ) Qcšu-c-cl . - - ñ-Q R o . 3 vari R är väte eller metyl m1)- íH-c-cn. _ o ; ' ~ ' u - c-cl ' I” CX e _ U _ m2 och aminogruppen är blockerad, om så önskas, medelst konven- tionella blockerihgsgrupper, i synnerhet genom protonering; ÃPm) Cl s- 'fffH-fz-cl f' _01' _. Q nn) Ho u LIIHG-cl- n- NH . ' I br: > o=c-cH2-1\fH-g-:r¿-c4 n ' 2 458 608 23 eo) “ HO .s - o ' - ll ~¿_ pp) (cx-zfiecucn czac-cl - 2 _ (l,____'fi Il b H o o . i 3 - NH såsom hydroklorid, om 2_ så önskas f? rr) B-cIIH-c-CL IF* 0=C , vari B är S R2 1 . i eller eller S vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 år väte, klor e11er.hydroxi, i det fall Rl är hydroxi; cch R2 är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; r.. 1 458 sas _24 l .I || ' .. .B__ »__ __ _ äs) H çh C cl vari B är _ NH ä? ~..-..._... ' _ _ O==C-CH2l\'I'I-C ï , Rg ' . . I . > _ _ 1 - ' ' eller . eller S/L - l är väte, hydroxi eller ecetoxi och Rz är väte, klor ' eller hydroxi, i det fall RJ' är hydroxi, och R2 är väte, i det fall nl är väte eller acetoxi; vari R 0 l , . I _ B-CH-C-Cl vari B är { l Iffi ou e - C - .

/ \ - \ 'I /j-N N-cvo N N \ , ' _ H2 ' ff , _ _' I I I l i > _ ' -' elâler ' _ eller S vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och H2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och -Rz är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; _ o: 0:0 Clïå mi' -~. 458 608 Cs Syraklorider framställs normalt under kraftiga betingelser, såsom genom behandling av syrazzunder återloppskokning med tionylklorid. När känsliga grupper är närvarande, innefat- tande känsliga blockeringagrupper, kan syraklpriderna fram- ställas under praktiskt taget neutrala betingelser genom om- sättning av ett salt av syran med oxalylklorid.

Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturerna avser çelsiusgrader. De i exemp- len 1-4 åskådliggjorda förfarandena kan schematiskt återges på följande sätt: 7-ADCA (7-aminodesacetoxicefalosporan- syra; benämns även 7-aminodece- falosporansyra) + TEA (trietylamin) + TMCS (trimetylklorsilan) J/ 1 cH2c12 s CH s1NH- - ' < 3)3- + TEA-Hcl 4 ' // CH3 o ' co2s1(cH3J3 (benämns nedan bis-trimetylsilyl-7-aminodecefalospøransyra- ester) 458 eos 26 estèr) J, Goa-gas via 2o° o 1 (cH3>3s1-o-Å-NH--T/äÄ1_ dä' 1/' CH3 co2s1(cH 3)3 (benämns nedan trimetylsilyloxikarbonyl- sporansyra-TMS-ester) 7-aminodecefalo- 0 1 _ + R ?H-é-Gl + propylegpxidz NHš*c1' “ fi s - .

-R ^?H-c-NH *1_ + C02 ~ * _ ' lcu cHcH NH3 Clo_ ,/ CH3 + C 2. I 3 co2s1(cH3)3 9S§(°H3)3 ,c1 + ïxz-cH_uH os1(cH ) 3 ' H0 33 2 . Q S ¶ fL<::::>-QH-c-xnæ--1/' \1_ . NH3+ ¿L_n\ï¿, CH3 o " coo' R = H för cefalexin HO- för èefadroxil W Il 458 608 27 Exempel l Bis-trimetylsilyl-7-aminodecefalosporansyraester En suspension av 10 g (46,68 mmol) 7-ADCA i 100 nd ümnrnetyhflr klorid behandlades med 11,8 g (l3,7 ml; 108 mmol) trimetyl- klorsilan (TMCS) följt av 10,86 g (l4,4 ml; 107 mmol) tri- etylamin (TEA) droppvis under 30 minuter. Reaktionsbland~ ningen omrördes under ytterligare 2 timmar vid 250. Därefter analyserades reaktionsblandningen medelst NMR-analys med av- seende på fullbordad silyleríng och NM-data antydde att det inre förhållandet -CO SiMe : 7-NHSiMe var 468:462. En 2 3 3 100% omvandling hade således uppnåtts.

Exempel 2 Trimetylsilyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporansyra-TMS-ester Reaktionsblandningen av den i exempel 1 erhållna bis-trimetyl- silyl-7-aminodeéefalosporansyraestern behandlades därefter med gasformig koldioxid vid 250 under 4 timmar och under omröring och analyserades medelst_NMR med avseende på fullbordad karbo- nylering. 95% omvandling uppnâddes.

Exempel 3 7-(D-Gl-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4- karboxylsyra (cefadroxil)-DM-komplex utgående från trimetyl- Isilyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporansyra-TMS-ester 46,68 mmol trimetylsilyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporan- syra-TMS-blandning innehållande trietylamin, HCl omrördes och kyldes till 50. Uppslamningen behandlades med 3,7 ml (52,7 mmol) propylenoxid. 13,7 g (48,7 mmol) D-(-)-2-(4“- hydroxifenyl)glycylklorid. Hcl-hemidioxansolvat tillsattes i 5 portioner vid 5° under 3 timmar och under god omröring.

Blandningen omrördes ytterligare vid 50 under 2~timmar. Åsa eos 28 Ingen fast syraklorid kunde påvisas i reaktionsblandningen.

Den slutliga-acyleringsblandningen behandlades med 5 ml metanol följt av 60 ml isvatten. pH-värdet inställdes på pH 2,3 med trietylamin under det att temperaturen hölls vid 5° Vattenfasen avskildes, klarfiltrerades via ett filter, som i förväg hade belagts med diatomacêjord (“Dicalite") och tvättades med 15 ml vatten. Filtratet och tvättvätskorna inställdes på pH 4,5 med trietylamin, och 100 ml isopropa- nol och 220 ml N,N-dimetylformamid tillsattes. Blandningen försattes med 10 mg groddkristaller av cefadroxil-DM-kom- plex och fick kristallisera vid 250 under 7 timar under om- röring. Produkten tillvaratogs och tvättades med 20 ml di- metylformamid (DMF) och 2 x 20 ml aceton. Man erhöll ll,5l g vitt kristallint cefadroxil-DMF-komplex i ett utbyte av 55,96%. NMR- och IR-spektra var identiska med motsvarande spektra för ett standardprov. NMR visade 1,9 mol DMF per mol cefadroxil.

Exempel 4 7-(D-o¿-amino-ct-fenylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra (cefalexin) 46,68 mmol trimetylsilyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporansyra- TMS-ester innehållande trietylamin.HCl omrördes och kyldes till s°. Uppslamningen behandlades mea 3,7 m1 (szn mmol) propylenoxid. 10,2 g (47,5 mmol) D-(-)-fenylglycy1klorid.HCl tillsattes i 5 portioner vid 50 under 5 timmar under god om- röring. Blandningen omrördes ytterligarelunder 2 timmar vid 50. Tunnskiktskromatografi (TLC) antydde ofullbordad acyle- ring. Reaktionsblandningen uppvärmdes därefter till 25° och omrördes under ytterligare l timme. Den slutliga acylerings- blandningen behandlades med 50 ml vatten. pH-värdet inställ- des på 1,4 under omröring vid 250 under 20 minuter. Vatten- fasen avskildes, klarfiltrerades med diatomacéjord ("Dica- lite") och filterkakan tvättades med 15 ml vatten. 10 ml DMT sattes till den anrikade klarfiltrerade vattenfasen. 29 458 608 Vattenfasen uppvärmdes därefter till 60-630 och behandlades med ll ml trietylamin under 15 minuter för upprätthållande av ett pH-värde av 4,0. Den på så sätt erhållna kristallina uppslamningen omrördes därefter vid 5-l0° under 1 timme.

Praimuautilhæmauxß genom filtrering och tvättades med 10 ml vatten och 15 ml av en 4:1-blandning av isopropanol och vatten. Man erhöll på så sätt 4,40 g cefa1exin.H2O. NMR- och IR var jämförbara med referensstandarden.

Exemgel 5 Cefaloglycin framställdes genom att förfarandena enligt exemplen l, 2 och 3 följdes, varvid emellertid den däri an- vända 7-amino-decefalosporansyran (7-ADCA) ersattes med 7- amino-cefalosporansyra (7-ACA).

Exemgel 6 Cefalosporinèn med formeln o' i ~ .u ' _ S _ Qçftß-NH--f 1 lm _ ' N^H2 4% GHz 2 -O COOH framställdes genom att man följde förfarandena enligt exemp- len 1,2 och 3 men ersatte den däri använda 7-ADCA_med_en ekvimolär mängd av föreningen med formeln s HZN u d O. _ _,/ onzoc-NH2 coon Exemgel 7 Cefalotin framställdes genom att man följde förfarandet en- ligt exempel 5, varvid man emellertid ersatte den däri använ- 458 608 da 2-fenylglycylklorid-hydrokloriden med en ekvimolär mängd 2-tienylacetylklorid.

Exempel 8 Omsättning i enlighet med ovan angivna förfaranden av en förening enligt formeln 0 (cn3)3s1-o-å-NH Lumupfl íLumnm UI ááf-N-_/" cn E vari A är (CH3)3Si- eller en lätt spjälkningsbar esterskyddan- O O de grupp och E är väte, -O-g-CH3, -0-E-NH2 eller -S-Z, där Z är en triazol-, tetrazol-, oxadiazol- eller tiadiazolring, som eventuellt är substítuerad med en eller tvâ substituenter, som utgörs av halogen, Cl-C4-alkyl,~Cl-C4-alkoxi, cyano, nitro, C3-C4-cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, trifluormetyl, Cl-C4- alkyltio, di(Cl-C4 alkyl)amino; fenyl, bensyl, alkoxialkyl med upp till 4 kolatomer, -COOSi(CH3)3 eller - -(CH2)nCOOSi(CH3)3, vari n är l, 2 eller 3, varvid svavel- atomen i gruppen -S-Z är förenad med en kolatom i den hetero- cykliska ringen 2,“med ett reagens, som utgjordes av den lämpliga syrakloriden eller syraklorid-hydrokloriden ifråga ochsom eventuellt innehöll blockeringsgrupper, följt av av- lägsnande av eventuellt närvarande blockeringsgrupper inklu- sive A, vars avlägsnande är önskvärt, gav följande före- ningar: 458 608 31 BRL-16931 med formeln - s __.

C611 -cH-co-NH N N im Nw/j-cfigs-ÅSÄI-CH; %::O 0 - - cöflsco-N-cn: CDOH cefacetril; cefaparol; cefatrizin; cefazaflur; cefazedon; ceforanid; ceftezol; cefuroxim; cefalotin; cefanon;"cefalo- ram; cefapirin; cefradin; cefaclor; FR-10612 med formeln NH CHBSO COOH HR-580 med formeln N « cH2coNH--( S . " oá cefotaxim; PC-518 med formeln VS l M NHQ N / 01123 JLS/'L-CHECOOH ' _0 COOH SCB-l365 med formeln HÉN _ S l 5 ___..

Ufflzzï-gflqgf, Siml: _ .- o än; ' COOH '4ss eos 32 sigmacef (ST-21); SQ-14448 med formeln ll ll S N-N CH _ ~ ' ' | 's 13:11 NWÄCH2SJLI§JN .o I ::O C ÉHCHÉCN COOH H3 SQ-67590 med formeln . 'S å Nc-cxz-s-cfizcomfi . N-fil _-. . . b / cngs-JLfiïlN ' I cxš - COOH SQ-69613 med L (S)-konfiguration och med formeln m 1 s TH ' O,/-”?HëCONH . | _ ==O' O 2 4 NH šfi CQOH ègß T-1551 med formeln Ho Û cin-com: S " N O ïfi O //_ CHES N, Qšï/,u\ ,,C::Q I coon - C33 458 608 33 föreningarna med formlerna ÉN-cnacomn --.|/ S NI-f-g 1"'_ _ á-N / cflgs -k WN ° | cooH C33 Öeïfl-“mm t - S NW I I oooH äng #- ' c-H - coNH ~ N"""N l I 1 Q-o-c- N cr-rzsJLN/IN g '-° > Älg coon 'N::\ ___ /s xlrïx? -CHQCONH o N 'cH olclcg _ "." f -2 .o 0/ - - coon Ugn-com S - M2 Q N .f “H5 COOH Föreliggande uppfinning kan utnyttjas industriellt.

Claims (4)

458 608 10 15 20 25 30 35 29 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av en konventionell cefalo- sporin enligt formeln C) IIIIII m nuum N ,f B- {ñ?O \rm 0 vari.Ra-g- är-återstoden efter avlägsnande av hydroxylgruppen från en organisk karboxylsyra innehållande 2-20 kolatomer och B är klor, metoxi eller -CHZE, där E är väte, ä? “ä -O-C-CH3, -O-C-NH2 eller -S-Z, vari Z är en triazol-, tetra- zol-, oxadiazol- eller tiadiazolring, som eventuellt är sub- stituerad med en eller tvâ substituenter och företrädesvis en substituent, som utgörs av halogen, C1-C4-alkyl och före- trädesvis metyl, C1-C4-alkoxi, cyano, nitro, C3-C4-cyklo- alkyl, C2-C4-alkenyl, trifluormetyl, C1-C4-alkyltio, di(C1-C4-alkyl)amino, fenyl, bensyl, alkoxialkyl med upp till 4 kolatomer, -COOSi(CH3)3 eller -(CH2)nCOOSi(CH3)3, där n är 1, 2 eller 3 och företrädesvis är 1, varvid svavelatomen i gruppen -S-Z är förenad med en kolatom i den heterocykliska ringen Z, varvid man i tur och ordning med syrakloriden av den organiska karboxylsyran acylerar en silylerad kärna en- ligt formeln (cH3)3s1NH vari A är (CH3)3Si- eller en lätt spjälkningsbar esterskyd- 10 15 20 25 30 35 458 608 QÉ dande grupp och B har ovan angivna betydelse, och därefter k ä n n e t e c k n a t därav, att man före acyleringen omvandlar den silylerade omvandlar gruppen A till väte, kärnan till en förening enligt formeln O (cx-xßksi-o-g- ___./š ß f B cáp \*o-A mun-n: ønllllm vari A och B har ovan angivna betydelse, genom tillsats av torr koldioxid till en lösning av den silylerade kärnan i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel vid en tem- peratur inom intervallet 0-100°C till dess karbonylerings- reaktionen har fullbordats.

2. Förfarande enligt krav 1 för framställning av en konven- tionell cefalosporin enligt den i kravet 1 angivna formeln, % variRa-C- harden i kravet 1 angivna betydelsen och B är -CH3, varvid man i tur och ordning med syrakloriden av den organiska karboxylsyran acylerar en silylerad kärna enligt formeln (cxajßsim ~4f C\ o-A_ vari A är (CH3)3Si- och E är väte, och därefter omvandlar gruppen A till väte, k ä n n e t e c k n a t därav, att man före acyleringen omvandlar den silylerade kärnan till en förening enligt formeln Q 10 15 20 25 30 35 458 608 3é (cuââsima vari A är (CH3)3Si- och E är väte, och därefter omvandlar gruppen A till väte, k ä n n e t e c k n a t därav, att man före acyleringen omvandlar den silylerade kärnan till en förening enligt formeln o. I (cazbsi-o-L-NH S f \ j-N _/ cHQE i _: 0/ o e* vari A och E har ovan angivna betydelser, genom tillsats av torr koldioxid till en lösning av den silylerade kärnan i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel vid en tempe- ratur inom intervallet 0°-l00°C till dess karbonyleringsreak- tionen har fullbordats.

3. Förfarande enligt krav 2 för framställning av föreningen cefalexin, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening enligt formeln _ 0 . U s (cnzšsi-o-c-NH o w 'K/o _ \o- si (C133) 3' 10 15 3? 458 608 1 ett vattenfritt, organiskt lösningsmedel med ungefärligen en ekvimolär mängd D-(-)-2-fenylglycylklorid-hydroklorid.

4. Förfarande enligt krav 2 för framställning av föreningen cefadroxyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att man-om- sätter en förening enligt formeln 0 å* å* C _ _ ( ) si-0 g NH ä E S H35 N / C113 O Cáf) \0-si(cH3)3 i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel med unge- färligen en ekvímolär mängd_D-(-)-2-p-hydroxifenylglycylklo- mid-hydroklorid. .f .« - ...kme n-um n ...........-.A.