CH642969A5

CH642969A5 - 7-trimethylsilyloxycarbonylamino-cephalosporinverbindungen und ihre verwendung zur herstellung von cephalosporinen.

Info

Publication number: CH642969A5
Application number: CH960579A
Authority: CH
Inventors: Derek Walker; Herbert H Silvestri; Chester Sapino; David A Johnson
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1979-03-19
Filing date: 1979-10-25
Publication date: 1984-05-15
Also published as: ES8102577A1; GB2044248B; DK161522B; HU180687B; IL58396A; FI792995A; US4223135A; AR231143A1; HU188767B; ES8105327A1; JPS55129290A; DK8891A; DK161522C; CA1130278A; JPS62161789A; JPH0214358B2; IT1164907B; SE7907902L; IT7950520A0; JPH0351715B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephalo-sporinverbindungen, deren 7-Aminogruppe die Trimethylsi-lyloxycarbonylgruppe trägt, und ihre Verwendung in einem neuen Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Verbindungen aus der Klasse der Cephalosporine.

In der Patentliteratur ist eine grosse Zahl von Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen durch Reaktion einer Seitenkettensäure in Form des Säurechlorids mit einem sily-lierten Kern (wie 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACA) oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure) beschrieben. Wenn diese Säure eine freie Aminogruppe enthält, wird diese vorzugsweise blockiert wie z.B. durch Protonieren, und auf diese Weise wird z.B. aus 2-Phenylglycylchlorid-hydrochlo-rid Cephalexin hergestellt. Die 4-Carboxylgruppe im Kern kann durch Silylierung oder durch Veresterung geschützt werden. Einige Beispiele für solche Patente sind US-PS 3 671 449,3 694 437,3 741 959,3 957 773,3 965 098,4 051 131

45 und GB-PS 1 073 530. In vielen Fällen wurde die 3-Acetoxy-gruppe in 7-ACA vorgängig der Acylierung durch ein hetero-cyclisches Thiol ersetzt, z.B. Ceforanide (US-PS 4 100 346 und siehe darin beschriebene Stand der Technik), Cefatrizine (US-PS 3 867 380), Cefaparole (US-PS 3 641 021), Cefazolin so (US-PS 3 516 997 und 3 819 623), Cefazaflur (US-PS 3 828 037) und ähnliche oder andere Typen von Thiolen wie beschrieben in US-PS 3 928 336.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäss eine Verbindung der Formel

642969

4

schutzgruppe, vorzugsweise (CH3)3Si-, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Phenacyl, Acetonyl, Methoxymethyl, 5-Indanyl, 3-PhthalidyI, Pivaloy-loxymethyl und Acetoxymethyl; l-[(Äthoxycarbonyl)-oxy]-äthyl darstellt und E

O O

II II

Wasserstoff, -O-C-CHa, -0-C-NH2

oder -S-Z bedeutet, wobei Z einen 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise einen 5-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, enthaltend 2, 3 oder 4 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom, darstellt, wobei dieser hete-rocyclische Ring wahlweise durch einen oder zwei und vorzugsweise durch einen Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Ci-C4-AIkyl und vorzugsweise Methyl, C1-C4-Alkoxy, Cyano, Nitro, C3-C4-Cycloalkyl, C2-C4-Alkenyl, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkylthio, di-(Ci-C4-Alkyl)-amino, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, -COOSi(CH3)3 und -(CH2)nCOOSi(CH3)3, worin n 1,2 oder 3 und vorzugsweise 1 ist, substituiert sein kann, und wobei das genannte Schwefelatom in -S-Z an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings Z gebunden ist und worin der aromatische heterocyclische Ring vorzugsweise ein Triazol, Tetrazol, Oxadiazol oder Thiadiazol ist.

Bevorzugt werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin A (CH3)3Si und E Wasserstoff,

O O

II II

-O-C-CH3, -O-C-NH2,

N N N N

-S

E H

(CH^)^SiNH—T—j

(Ii)

worin A und B wie oben definiert sind, in einem wasserfreien 15 inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0-100°C zugegeben wird.

A bedeutet vorzugsweise Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxy-5-indanyl, 3-Phthalidyl, Pivaloyloxy-methyl oder Acetoxymethyl; l-[(Äthoxycarbonyl)-oxy]-äthyl 20 ist; und B CH2E, worin E -S-Z darstellt, worin Z vorzugsweise einen 5-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, enthaltend 2,3 oder 4 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff* oder Schwefelatom, darstellt, wobei dieser heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder zwei und vor-25 zugsweise durch einen Substituenten aus der im Anspruch 1 angegebenen Gruppe substituiert ist. Im Substituent -(CH2)nCOOSi(CH3)3 ist n vorzugsweise 1. Dieser heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein Triazol, Tetrazol, Oxadiazol oder Thiadiazol. Das organische Lösungsmittel ist vorzugs-30 weise Methylenchlorid und die Temperatur beträgt vorzugsweise von 0-20°C.

Bevorzugt wird ein Verfahren, bei dem A (CH3)3Si und B Chlor, Methoxy oder -CH2E und E Wasserstoff,

35 O O

II II

-O-C-CH3, -O-C-NH2,

CK-

;>

N N

40 N N w JV

-s-jLjJ. -s

< -s—

N N

I

N

3~ff.

S'

* 45

GEHN N

-s—iL Jî!

. N H K N

'-s-jlgJ ,-S-ÌÌ.„JN

H

oder

50,

55

ilKgC^O-Si (CH^

HN N

N N

S -iCsii-CH2C-0Si (CHj )3

oder darstellen. || j I II . .

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls ein CHpC—0SÌ ( ^-"-2 )-z

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), 65 "

worin A und B wie im Anspruch 1 definiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, dass trockenes Kohlendioxid zu einer darstellen.

Lösung einer Verbindung der Formel Die vorliegende Erfindung umfasst ferner das im

5

642969

Anspruch 5 beschriebene Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel

(iii)

O

worin R-C-

N N

N I

-s-V.-S-JWH

CH^O-SiCCE,)

oder

20

den Rest einer organischen Carbonsäure mit 2-20 C-Atomen darstellt, und worin B wie im Anspruch 1 definiert ist. B weist ebenfalls die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen auf.

Bevorzugt werden Verfahren, bei denen A (CH3)3Si, B 25 Chlor, Methoxy oder -CH2E darstellen, worin E Wasserstoff n-

•N

S-1^3 JJ— CHjC-OSi(CH. )-

O

o

-0-C-CH3, -0-C-NH2,

N K

1

' CH3

-JjU.

bedeutet.

Unter einem Cephalosporin wird irgend eine Verbindung verstanden, wie sie in der Patent- oder wissenschaftlichen 30 Literatur für diese Klasse bis heute beschrieben wird.

Die nachfolgend beschriebenen illustrativen und spezifischen Verfahren sind allgemein anwendbar auf die Herstellung von 7-Amino-3-heterocyclischen-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuren, die als Ausgangsstoffe zur Herstellung 35 der erfmdungsgemässen Verbindungen dienen.

a) 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carbonsäure

JL f

NaS' " N"CH2C02Na h2n

£0-

• 00 -H

0 ii

CH2-0-C-CH3

V

h2n"

TJ

J—N

r ch2-s f

,n

4J-CH2C02H

o2h

1. In einen 3-Halskolben mit Rührer, Temperaturregler, Thermometer und Stickstoffeinleitrohr wurden 18 g (0,066 Mol) 7-Aminocephalosporansäure (vorgängig vorzugsweise nach dem Toluolsulfonsäure-Verfahren umkristallisiert) und 300 ml 0,1 M Phosphatpuffer von pH 6,4 (20,7 g monobasisches Natriumphosphat +8,5 g dibasisches Natriumphos-65 phat, Auffüllen auf 2 Liter) gegeben.

2. Unter Umrühren des Gemisches wurden 1,5 g Natrium-bisulfitund 16 g (0,07 Mol) l-Carboxymethyl-5-mercaptote-trazol-dinatriumsalz zugegeben.

642 969

6

3. Unter fortgesetztem Umrühren wurde während 10 min Stickstoff durch das Gemisch geleitet.

4. Bei fortgesetztem Umrühren und Einleiten von Stickstoff wurde während 20 min auf 56°C erhitzt, währenddem 6,5 g Natriumbicarbonat in kleinen Portionen zugegeben wurden.

5. Unter fortgesetztem Umrühren und Einleiten von Stickstoff wurde die Temperatur in der Lösung während 4 h auf 56°C gehalten. Das pH wurde dabei im Bereich von 6,2-6,6 gehalten.

6. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad auf 5°C abgekühlt.

7. 50 ml einer 1:1 Phosphorsäure/Wasser-Lösung oder konzentrierte HCl wurden zum Gemisch gegeben, bis ein pH von 2,0-3,0 erreicht war.

8. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 20 ml kaltem Wasser und 200 ml kaltem Methanol gewaschen.

b) 1.2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol wurden in 14 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Dann wurden 4,25 g Bortri-fluorid-diäthyläther-Komplexsalz zugegeben und aufgelöst. Die Lösung wurde während 2 h auf 50°C erhitzt, worauf nach Abkühlen 14 ml Wasser zugegeben wurden und worauf das pH mit Ammoniakwasser unter Abkühlen im Eis auf 4,0 gebracht wurde. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei 3,00 g (91,5% Ausbeute) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Smp. 224-226°C (Zers.) erhalten wurden.

Nr.

Bortrifluorid-Komplexsalz

Anteil gReaktionsbedin-

Ausbeute

(BF3-Gehalt, %)

gungen

< 1

Essigsäure-Komplexsalz

6,8

50°C, 2 h

82,5%

(ca. 40%)

2

Phenol-Komplexsalz

10,9

50°C,2h

77,5%

(ca. 25%)

3

Di-n-butyläther-Komplex-

6,0

50°C,2h

88,7%

10

salz (ca. 34%)

4

Essigsäure-Komplexsalz

2,4

0-5°C, 8 h

90,5%

15 3. In 1 erhielt man bei Verwendung von Propionitril anstelle von Acetonitril eine Ausbeute von 87,8%.

4. In 1 erhielt man bei Verwendung von Sulforan anstelle von Acetonitril eine Ausbeute von 90,5%, vorausgesetzt, dass während 10 h bei 20°C umgesetzt wurde.

20 5. In 1 erhielt man bei Zugabe von 1,25 ml 12N Salzsäure zur Reaktionslösung, Umrühren während 2 h unter Abkühlen im Eis und Abfiltrieren der gebildeten Kristalle, Waschen mit zwei 5 ml-Portionen von Aceton und Trocknen 3,20 g (88,0% Ausbeute) des Hydrochlorids von 7-Amino-3-2s [5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Smp. 184-186°C(Zers.).

c) In gleicher Weise wie unter b) beschrieben wurde 5-Mercapto-l-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol zu 7-Amino-3-30 [5-( 1 -carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Smp. 183°C (Zers.) umgewandelt.

2. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten, wenn anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexsalzes die anderen genannten Bortrifluorid-Komplexsalze verwendet wurden:

Bei gleichem Vorgehen wie beschrieben, jedoch unter Verwendung der in nachfolgender Tabelle genannten Thiole in 35 äquimolaren Anteilen erhielt man die entsprechenden folgenden Produkte:

Thiol-Reagens

Produkt der Formel l-CH2-S-Z

COOH

Methylmercaptan

Äthylmercaptan

Butylmercaptan

Pentylmercaptan

1 -Chloräthylmercaptan

2-Bromäthylmercaptan

2-Nitroäthylmercaptan 5-N itropenty lmercaptan

3-Cyano-n-propylmercaptan

4-(Dimethylamino)-n-butylmercaptan 3-Chlor-2-methylbutylmercaptan Benzolthiol p-Chlorbenzolthiol 2,4,5-Trichlorbenzolthiol p-Brombenzolthiol 2,5-Dichlorbenzolthiol p-Fluorbenzolthiol m-MethoxybenzoIthiol z =

Methyl Äthyl Butyl Pentyl

1-Chloräthyl

2-Bromäthyl

2-Nitroäthyl 5-Nitropentyl

3-Cyano-n-propyl

4-(Dimethylamino)-n-butyl 3-Chlor-2-methylbutyl Phenyl p-Chlorphenyl

2,4,5-Trichlorphenyl p-Bromphenyl

2,5-Dichlorphenyl p-Fluorphenyl m-Methoxyphenyl

7

642969

Thiol-Reagens p-Methoxybenzolthiol p-Nitrobenzolthiol

2,3,5,6-Tetrachlorbenzolthiol

Benzylmercaptan p-Chlorbenzylmercaptan

Phenäthylmercaptan p- N itrobenzylmercaptan p-Methoxybenzylmercaptan

1-Naphthalinthiol

2-Naphthalinthiol 4-Chlor-1 -naphthalinthiol

4-Nitro-1-naphthalinthiol

2-Thienylmercaptan

3-Thienylmercaptan

2-Furylmercaptan

3-Furylmercaptan 6-Brom-3-pyridazinthiol 3-Pyridazinthiol

3-Methyl-l-phenyl-5-pyrazolthiol Imidazol-2-thiol

1-Methyl-5-nitro-2-imidazolthiol Thiazol-2-thiol

5-Methylthiazol-2-thiol Oxazol-2-thiol 5-Methyloxazol-2-thiol

2-Pyridinthiol

4-Pyridinthiol

5-Nitro-2-pyridinthiol

3-Methyl-1 -phenyl-5-pyrazolthiol

2-Pyrazinthiol

4-Pyrimidinthiol

4-Methyl-2-pyrimidinthiol

3-Methylisothiazol-5-thiol Isothiazol-5-thiol

1,2,3,4-Thiatriazol-5-thiol

5-Mercapto-3-methylthio-1,2,4-thiadiazol 5-Mercapto-3-methyl-1,2,4-thiadiazol 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol 5-Mercapto-2-äthyl-l,3,4-thiadiazol 5-Mercapto-2-n-butyl-1,3,4-thiadiazol 5-Mercapto-2-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-Mercapto-5-p-chlorphenyl-1,3,4-thiadiazol

3-Mercapto-1,2,4-thiadiazol 5-Mercapto-1 -butyltetrazol 5-Mercapto-1 -phenyltetrazol 1 -Benzyl-1 H-tetrazol-5-thiol 5-Mercapto-1 H-tetrazol 5-Mercapto-1-p-chlorphenyl-lH-tetrazol 2-Mercapto-1,3,4-oxadiazol 2-Mercapto-5-phenyl-1,3,4-oxadiazol 2-Mercapto-5-benzyl-l,3,4-oxadiazol 5-Mercapto-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol 2-Mercapto-5-äthyl-1,3,4-oxadiazol

2-Mercapto-5-trifluormethyl-1,3,4-oxadiazol 1 -Methyl-5-mercapto-1,2,3-triazol

1 -Äthyl-5-mercapto-1,2,3-triazol

4-Methyl-5-mercapto-l,2,3-triazol 4-Allyl-3-mercapto-1,2,4-triazol 4-Äthyl-3-mercapto-1,2,4-triazol

3- Mercapto-5-methyI-1,2,4-triazol 3-Mercapto-1,2,4-triazol 4,5-Diäthyl-3-mercapto-1,2,4-triazol

1 -CycIopropyl-3-mercapto-1,2,4-triazol 3-mercapto-5-methoxymethyl-1,2,4-triazol

Produkt der Formel p-Methoxyphenyl p-Nitrophenyl 2,3,5,6-Tetrachlorphenyl Benzyl p-Chlorbenzyl Phenäthyl p-Nitrobenzyl p-Methoxybenzyl

1-Naphthyl

2-Naphthyl 4-Chlor-1 -naphthyl

4-Nitro-1 -naphthyl

2-Thienyl

3-Thienyl

2-Furyl

3-Furyl

6-Brompyridazin-3 -yl Pyridazin-3-yl

3-Methyl-1 -phenylpyrazol-5-yl Imidazol-2-yl

1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl Thiazol-2-yl

5-Methylthiazol-2-yl Oxazol-2-yl 5-Methyloxazol-2-yl

2-Pyridyl

4-Pyridyl

5-Nitro-2-pyridyl

3-Methyl-1 -phenyl-pyrazol-5-yl Pyrazin-2-yl Pyrimidin-4-yl

4-Methylpyrimid-2-yl 3-Methylisothiazol-5-yl Isothiazol-5-yl

1,2,3,4-Thiatriazol-5-yl 3-Methylthio-1,2,4-thiadiazol-5-yl 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl 1,3,4-Thiadiazol-2-yl 2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

5-p-Chlorphenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl 1,2,4-Thiadiazol-3-yI

1 -Butyltetrazol-5-yl 1 -Phenyltetrazol-5-yl 1 -Benzyl-1 H-tetrazol-5-yl lh-Tetrazol-5-yl

1 -p-Chlorphenyl-1 H-tetrazol-5-yl 1,3,4-Oxadiazol-2-yl 5-Phenyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl 5-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl

3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl 5-Äthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl

5-T rifluormethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl 1 -Methyl-1,2,3-triazol-5-yl 1 -Äthyl-1,2,3-triazol-5-yl

4-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl 4-AlIyl-l ,2,4-triazol-3-yl

4-Äthyl-l ,2,4-triazol-3-yl

5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl l,2,4-Triazol-3-yl 4,5-Diäthyl-l,2,4-triazol-3-yl

1 -Cyclopropyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methoxymethyl-l,2,4-triazol-3-yl

642969

Bevorzugte, auf diese Weise erhaltene Reagenzien sind diejenigen, worin Z

N-

AJ-

n n.

hn-

J-CH,

-n ii n-

A

-n

J-

n-

CH2€OOH

h

n-

-4.

ch2cooh n n

11

N"'

«

n n oder

11

Sydnonacetyl. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methyl-isoxazol-4-yl-Gruppe sein, Aryl ist z.B. Phenyl oder Halogenphenyl, z.B. Chlor- oder Bromphenyl. Eine Acylgruppe dieser Art ist 3-o-Chlorphenyl-5-methyliso-s xazol-4-yl-acetyI.

(ii) CnH2n+iCO-, worin n eine ganze Zahl von 1-7 darstellt. Das Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und kann wahlweise durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unter-

10 brachen sein und z.B. durch eine Cyanogruppe substituiert sein. Beispiele für solche Gruppen sind Cyanoacetyl, Hexa-noyl, Heptanoyl, Octanoyl und Butylthioacetyl.

(iii) CnH2n-iCO-, worin n eine ganze Zahl von 2-7 dar-is stellt. Die Gruppe ist geradkettig oder verzweigt und kann wahlweise durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist Allyl-thioacetyl.

Rv

RuS-C-CO-

(iv)

RW

25

ch2ch2cooh n

ch2ch2ch2c00h worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann und worin Rv und Rw gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Niederalkyl darstellen. Beispiele für solche Gruppen 30 sind Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxy-propionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-MethyI-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl und p-Methylthio-phenoxyacetyl.

35

Rv

RuS-C-CO-

(v)

darstellt.

Diese Produkte wurden dann anstelle von 7-ADCA in unten stehendem Verfahren 1 zur Herstellung Bis-trimethyl-silyl-7-aminodecephalosporan-säureester und den nachfolgenden Verfahren eingesetzt.

Die in den nachfolgenden Beispielen verwendeten Säurechloride zur Herstellung von Cephalosporinen aus den erfindungsgemässen Verbindungen, können durch eine grosse Zahl verschiedener anderer Säurechloride ersetzt werden. Die Reaktion ist nicht limitiert auf die Acylierung des Produkts aus Beispiel 2, sondern umfasst ebenfalls Acylierung der Produkte, wie sie nach den Verfahren aus Beispielen 1-8 mit den oben genannten Thiolen erhalten werden.

Das Säurehalogenid kann so gewählt werden, dass irgend eine gewünschte Acylgruppe in 7-Amino-Stellung eingeführt werden kann, wie dies allgemein bekannt ist, z.B. US-PS 3 741 959. Es ist demzufolge möglich, spezifische Acylradi-kale einzuführen, wie z.B. die nachfolgend genannten:

(i) RuCnH2nCO-, worin Ru Aryl (carbocyclisch oder hete-rocyclisch), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von

1-4 bedeutet. Beispiele für diese Gruppe sind Phenylacetyl,

substituiertes Phenylacetyl, z.B. Fluorphenylacetyl, Nitro-phenylacetyl, Aminophenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl,

Methoxyphenylacetyl, Methylphenylacetyl, oder Hydroxy-phenylacetyl; N,N-bis-(2-Chloräthyl)-aminophenylpro-

pionyl; Thien-3- und -3-acetyl; 4-Isoxazolyl und substituiertes 4-Isoxazolylacetyl; Pyridylacetyl; Tetrazolylacetyl oder

RK

40

worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann und worin Rv und Rw die unter (iv) genannte Bedeutung haben. Beispiele für solche Gruppen sind S-Phe-nylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioa-45 cetyl, Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl.

(vi) R"Z(CH2)mCO-, worin Rudie unter (i) genannte Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und m eine ganze so Zahl von 2-5 darstellt. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl.

(vii) RuCO-, worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat. Beispiele für solche Gruppen sind Benzoyl, substituiertes

55 Benzoyl (z.B. Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolyl-carbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydon-carbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (z.B. 2-Äthoxynaphthoyl), Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (z.B. 3-Carboxy-2-chinoxalinyl-60 carbonyl). Weitere mögliche Substituenten für Benzoyl sind Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Carboxy, Alkylamido, Cycloalkylamido, Allylamido, Phenyl-(nieder)-alkylamido, Morpholincarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Piperi-dincarbonyl, Tetrahydropyridino, Furfurylamido oder 65 N-Alkyl-N-anilino oder Derivate davon und solche Substituenten können in 2- oder in 2- und 6-Stellung vorliegen. Beispiele für solche substituierten Benzoylgruppen sind 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylami-

9

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dobenzoyl und 2-Carboxybenzoyl. Wenn Ru eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten wie unter (i) genannt sein. Beispiele für solche 4-Isoxazol-gruppen sind 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methyI-isoxazol-4-yl-carbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl.

Ru-CH-CO-X

(viii)

worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat und X Amino, substituiertes Amino (z.B. Acylamido oder eine Gruppe wie sie durch Umsetzen der Aminogruppe und/oder Gruppe(n) der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B.

Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat erhalten wird), Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Triazolyl, Tetrazolyl, Cyano, Halogen, Acyloxy (z.B. Formyloxy oder Niederalkanoyloxy) oder veräthertes Hydroxy darstellt. Beispiele für solche Acylgruppen sind a-Aminophenylacetyl, a-Carboxyphenylacetyl und 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl.

R*

I

Ry-C-CO-

I

Rz

(ix)

worin R\ R-- und R' gleich oder verschieden sind und Nieder-alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellen. Ein Beispiel für eine solche Acylgruppe ist Triphenylcarbonyl.

Y

RU-NH-C-

(x)

worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat und zusätzlich Wasserstoff, Niederalkyl oder durch Halogen substituiertes Niederalkyl darstellt, und worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist Cl(CHi)2NHCO.

-CH2.

(CHz)n

(xi)

worin X die unter (viii) genannte Bedeutung hat und n eine ganze Zahl von 1-4 darstellt. Ein Beispiel für eine solche Acylgruppe ist 1-Amino-cyclohexancarbonyl.

Ry.CO.CO-, worin Ry aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, z.B. Thienyl, Phenyl oder mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten z.B. ein oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br oder I), Meth-s oxygruppen, Methylgruppen, Aminogruppen oder ein ankondensierter Benzolring sind.

Wenn die einzuführende Acylgruppe eine Aminogruppe enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppe während der verschiedenen Reaktionsschritte zu schützen. Die dabei ver-io wendete Schutzgruppe ist vorzugsweise eine solche, welche nachfolgend durch Hydrolyse abgespalten werden kann, ohne dass dabei das übrige Molekül beeinträchtigt wird, insbesondere das Lactam und due 7-Amido-Bindungen. Die Amin-Schutzgruppe und die Estergruppe in der 4-COOH-is Stellung kann unter Verwendung desselben Reagens abgespalten werden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass beide Gruppen im letzten Stadium der Reaktionssequenz abgespalten werden. Geschützte Amingruppen sind Urethan, Arylmethyl (z.B. Trityl), Amino, Arylmethylena-20 mino, Sulfenylamino oder Enamin. Enamin-Schutzgruppen sind besonders nützlich im Fall von o-Aminomethylpenyles-sigsäure. Solche Gruppen können im allgemeinen durch ein oder mehrere Reagenzien wie verdünnte Mineralsäuren, z.B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure, konzentrierte organische 25 Säuren, z.B. konzentrierte Essigsäure, Trifluoressigsäure und flüssigen Brom wasserstoff bei sehr niedrigen Temperaturen, z.B. —80°C, abgespalten werden. Eine geeignete Schutzgruppe ist t-Butoxycarbonyl, welches leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, z.B. verdünnter Chlorwasser-30 stoffsäure oder vorzugsweise mit einer starken organischen Säure (z.B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure), z.B. bei einer Temperatur von 0-40°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (15-25°C) abgespalten werden kann. Eine weitere geeignete Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-35 gruppe, welche durch Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/Niederalkohol oder Zink/Pyridin abgespalten werden kann.

Die NH2-Gruppe kann auch als NH3+ geschützt werden, wobei das Aminosäurehalogenid als Säureadditionssalz 40 unter Bedingungen verwendet wird, in denen die Aminogruppe protoniert bleibt.

Die verwendete Säure zur Bildung des Säureadditionssalzes ist vorzugsweise eine solche mit einem pKa (in Wasser bei 25°C) von > x+1, worin x den pKa-Wert (in Wasser bei 45 25°C) der Carboxygruppen in der Aminosäure darstellt; die Säure ist vorzugsweise monobasisch. Im allgemeinen wird die Säure HQ (siehe unten) ein pKa von <3, vorzugsweise < 1 aufweisen.

Besonders gute Ergebnisse wurden erhalten, wenn das so erfindungsgemässe Verfahren mit einem Salz eines Amino-säurehalogenids durchgeführt wurde. Aminosäurehalogenide haben die Formel

(xii) Aminoacyl, z.B. RWCH(NH2), (CH2)nCO, worin n eine ganze Zahl von 1-10 darstellt oder NH2.

CnH2nAr(CH2)mCO, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1-10 darstellt, und n 0,1 oder 2 bedeutet, worin Rw Wasserstoff oder Alkyl, Aralkyl oder Carboxy oder eine Gruppe wie oben für Ru genannt darstellt und worin Ar eine Arylen-gruppe bedeutet, z.B. p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen. Beispiele für solche Gruppen werden beschrieben in GB-PS 1 054 806. Eine Gruppe von diesem Typ ist die p-Aminophe-nylacetylgruppe. Weitere Acylgruppen von diesem Typ umfassen z.B. 8-Aminoadipoyl, deriviert von natürlich vorkommenden Aminosäuren oder Derivaten davon, z.B. N-Benzoyl-8-aminoadipoyl.

(xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel

55

H2N-Ri-COHal worin Ri eine divalente organische Gruppe darstellt und Hai Chlor oder Brom bedeutet. Salze von solchen Aminosäureha-logeniden sind von der Formel

60

[H3N-Ri-COHal]+Q-

worin Ri und Hai die genannte Bedeutung haben und Q~ das Anion der Säure HQ bedeutet mit dem genannten pKa-Wert. Die Säure HQ ist vorzugsweise eine starke Mineralsäure wie 65 z.B. eine Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure. Ein wichtiges Aminosäurehalogenid, welches zur Bildung der wertvollen Cephem-Antibio-tika dient ist D-N-(a-Chlorcarbonyl-a-phenyl)-methylam-

642 969

10

moniumchlorid, D-[PhCH(NH3)COCl] +C1~, welches im folgenden als D-a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid bezeichnet wird.

Cephalosporinverbindungen, wie sie nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren erhalten werden, die die Acylami-dogruppe RuCH(NH2)CONH- enthalten, worin Ru die genannte Bedeutung hat, können mit einem Keton R2- R3CO, worin R2und R3 Ci-C4-Niederalkyl darstellen zu Verbindungen enthaltend die Gruppe:

CHgNHR'

ru-ch

CO

N-

HN-

r'

li-

oder bedeutet, worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R' Wasserstoff oder Methyl darstellt und die Aminogruppe wahlweise durch herkömmliche Schutzgruppen und insbe-io sondere durch Protonierung blockiert ist;

O

b) B-CH-C-Cl • HCl, worin B

NH2

umgesetzt werden. Verbindungen von diesem Typus umfassen Hetasporin und Hetacephalexin.

Ebenfalls umfasst werden die Acylgruppen, wie sie in US-PS 4013 648 in Kolonnen 7-20 beschrieben werden.

Wenn das erfindungsgemässe Acylierungsverfahren zur Herstellung von Cephalosporinen dient, werden die Endprodukte in herkömmlicher Weise isoliert und aufgearbeitet.

Bevorzugte Säurechloride der vorliegenden Erfindung zur Acylierung einer Verbindung der Formel h h

(CH^Si-O-C-

(I)

0-A

R

\\ /,

oder oder^^î

darstellt, worin R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy, wenn R1 Hydroxy darstellt und R2 Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy bedeutet, darstellt;

30

worin B Chlor, Methoxy oder -CH2E darstellt; A (CH3)3Si-oder eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe bedeutet; und 40 E Wasserstoff,

c)

d)

a ch

0 ii

2c-c1;

r

0 ii c-c-cl; Ii n-och-

o o

e)

-O-C-CH3, -O-C-NH2 45

oder -S-Z darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, enthaltend 2,3 oder 4 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, wobei dieser heterocyclische Ring wahlweise durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Cyano, Nitro, C3-C4-Cyclo-alkyl, C2-C4-Alkenyl, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkylthio, di-(Ci-C4-Alkyl)-amino, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 C-Atomen -COOSi(CH3)3 und -(CH2)nCOOSi- (CH3)3, ss worin n 1,2 oder 3 ist, substituiert sein kann, wobei das f )

Schwefelatom in -S-Z an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings Z gebunden ist, sind die folgenden:

O

-nh-ch-c-cl I

r so worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexa-l,4-dien-l-yl darstellt;

0 0

c2H5

/ \ II «

-n n-c-nh-ch-c-cl

V_/

I

r a) A-CH2C-CI, worin A

h2nhr»

60 worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexa-l,4-dien-l-yl bedeutet;

'^\>ch2nhr ' 65 g)

oder

//

0 11

ch-c-cl

H-h

11

642969

h)

0 0

-NH-CH-C-C1

O^N' 0 H

r)

l

I 1

0 II

R

0>i-CH=N-NvJ^-C-NH-CH-C-Cl lT R

0 II

worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexadien-l-yl darstellt;

i)

0

« x

0

-NH-CH-C-C1 R1

) A-N/C\ -C-NH-(j:H-C-Cl

15

vu worin R1 Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexadien-l-yl und R2 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet;

0 II

j) F3C-S-CH2C-C1;

k)

=\ î

/ ""

ch2c-ci;

o il

1) NC-CH2C-C1;

0 II

m) ^S-CH^-CX;

0 II

n) Br-CH2C-Clj worin A Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder CH3SO2-, X Sauerstoff oder Schwefel und R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexa-20 1,4-dien-l-yl darstellen;

25

t) <\ A- 0-Ç—c-ci

^ ' CH.

worin R Wasserstoff oder Methyl darstellt;

30

'OCH

u) /=

35

OCH

.R

v) // \N

45

-/ .

\ 2 ^O^CH

0 II

C-Cl o) S

s

■CH2C-C1

p) N=C-CH2-S-CH2-C-C1

s

HN li—C-C-Cl

II

N-0CH3

worin R' und R2 Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen;

50

55

60

w)

OCH2CH3

o x) B-CH-C-Cl • HCl

I

NH

C = NH NH2, worin B

12

oder

O—O-,

oder oder

O-

darstellt, wobei R' Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy, wenn R1 Hydroxy ist und R2 Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy bedeutet, darstellt;

y)

>/ ^ :H-C-CI;

z)

<Ut

/=^H2N3 <^-ch2?-CI

aa) (S y—CH-C-Cl

\==/ NH I

C=0

v>r

-N-CH-,

bb

Cl y=\ ?

) 0=( N-CHgC-Cl cc )

dd)

o I!

ee) B-CH-C-Cl

I

NH

I

C O !

NHR

Cl worin B

darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy darstellt und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy, wenn R1 10 Hydroxy ist und R2 Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy darstellt, bedeutet und worin R Wasserstoff oder Cyanomethyl darstellt;

ff)

0

^N-CHgÜ-Cl

0 II

) CH2=CH-CH2-S-CH2-C-C1

25

hh)

ii) B-CH-Ü-Cl ' I NH

1

0=c-nh-c

NH

^NH,

oder oder

OL

so darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy darstellt und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy, wenn R1 Hydroxy ist und R2 Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy ist, bedeutet;

JO')

kk)

65

13

642 969

11)

0 ti c-cl

'NH,

wahlweise als Hydrochlorid,

0

11

s rr) B-CH-C-C1

worin B

und die Aminogruppe ist wahlweise durch herkömmliche Schutzgruppen insbesondere durch Protonierung blockiert; io mm)

CW' -01

XX0CH3

Ci

15

finn)

20

oder

O-

darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy darstellt und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy, wenn R1 Hydroxy ist und R2 Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff oder 2s Acetoxy ist, darstellt;

0=C-CH2-NH-C-NH-C,

00 ) HO

• NH 30

'NH-

35

40

ch-c-cl

NH 0H I

0=c-nh darstellt, worin R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy, wenn R1 45 Hydroxy ist und R2 Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy ist, darstellt;

pp) (ch_)2chch0chÜ-ci

Si

0

50 II

tt) B-CH-C-Cl f 0H o=c worin B

60

L ^

-jJ— N N-CHO

w

0 II

h-c-cl

R

n-ch. i ; NH^

65 oder M

oder

OL

642969

14

darstellt, worin R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy Reaktionsschema bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy, wenn R' 7-ADCA (7-Aminodesacetoxycephalosporansäure; im fol-

Hydroxy ist und R2 Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff oder genden ebenfalls 7-Aminodecephalosporansäure genannt)

Acetoxy ist, darstellt; + TEA (Triäthylamin)

tionsbedingungen hergestellt, wie durch Behandeln der Säure bei Rückflusstemperatur mit Thionylchlorid, wenn jedoch empfindliche Gruppen vorhanden sind, wie empfindliche Schutzgruppen, können die Säurechloride unter nahezu neutralen Bedingungen durch Reaktion eines Salzes der Säure (im folgenden als Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodece-mit Oxalylchlorid erhalten werden. phalosporansäure-TMS-ester genannt)

+ R Vj/ ÏH"Ï"C1

> ' xrrr Tr"i —

NH3 Cl

/=\ 8

?Kv ,VCH-C-NH-

\L^ j.. ♦

V

S.

-a j-

Nh'3 ' Cl —N^^-CH3

C02Si(CH3)3

V

H20

> / NH-

R = H für Cephalexin R = HO- für Cefadroxil

C00

+ Propylenoxyd + CO2

+ CICH2CHCH3

I

OSi(CH3)3 /Ci

+ CH2-CH

OSi(CH3)3

CHj

15

642969

Verfahren 1

Herstellung von Bis-trimethylsilyl-7-aminodecephalospo-ransäureester.

Eine Suspension von 10 g (46,68 mMol) 7-ADCA (ebenfalls 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure oder 7-Amino-decephalosporansäure genannt) in 100 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 11,8 g (13,7 ml, 108 mMol) Trimethyl-chlorsilan (TMCS), gefolgt von 10,86 g (14,4 ml, 107 mMol) Triäthylamin (TEA) tropfenweise während 30 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 h bei 25°C gerührt und dann mit Hilfe des NMR-Spektrums auf vollständige Silylierung analysiert. Das integrale Verhältnis von -C02SiMe3 und 7-NHSiMe3 aus dem NMR ergab 468:462. Man erhielt auf diese Weise eine 100%ige Konversion.

Beispiel 2

Herstellung von Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodece-phalosporansäure-TMS-ester.

Das Reaktionsgemisch von bis-TrimethyIsilyl-7 aminode-cephalosporansäureester wurde mit Kohlendioxid bei 25°C . während 4 h und unter Umrühren begast und anschliessend durch NMR auf vollständige Carbonylierung untersucht. Man erhielt eine 95%ige Umwandlung.

Beispiel 3

Herstellung von 7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenylaceta-mido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefadroxil) DMF-Komplex aus Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalo-sporansäure-TMS-ester.

DasTrimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporan-säure-TMS-Gemisch (46,68 mMol), enthaltend Triäthylamin -HCl wurde gerührt und auf 5°C abgekühlt. Die Suspension wurde mit 3,7 ml (52,7 mMol) Propylenoxid behandelt, worauf 13,7 g (48,7 mMol) D-(-)-2-(4'-Hydroxy-phenyl)-gIycylchlorid • HCl-hemidioxansolvat in fünf Portionen bei 5°C während 3 h und unter gutem Umrühren zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 5°C während weiterer 2 h gerührt, wobei kein festes Säurechlorid im Reaktionsgemisch zurückblieb. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit 5 ml Methanol und 60 ml Eiswasser behandelt. Das pH wurde mit Triäthylamin bei einer Temperatur von 5°C auf 2,3 gebracht, die wässrige Phase wurde abfiltriert, auf einem mit Diatomeenerde («Dicalite») beschichteten Filter filtriert und mit 15 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurde mit Triäthylamin auf pH 4,5 gebracht und mit 100 ml Isopropanol und 220 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Dann wurde das Gemisch mit 10 mg Cefadroxil-DMF-Komplex angeimpft und bei 25°C während 7 h unter Umrühren kristallisieren gelassen. Das Produkt wurde dann abgetrennt und mit 20 ml Dimethylformamid und zweimal mit je 20 ml Aceton gewaschen, wobei 11,51 g des weissen kristallinen Cefadroxil-DMF-Komplexes in einer Ausbeute von 55,96% erhalten wurden. NMR- und IR waren identisch mit einer Standardprobe. Das NMR zeigte 1,9 Mole DMF pro Mol Cefadroxil.

Beispiel 4

Herstellung von 7-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(Cephalexin).

Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporan-säure-TMS-ester (46,68 mMol), enthaltend Triäthylamin • HCl wurde gerührt und auf 5°C abgekühlt. Die Suspension wurde mit 3,7 ml (52,7 mMol) Propylenoxid behandelt. Dann wurden 10,2 g (47,5 mMol) D-(-)-Phenyl-glycyl-chlorid • HCl in fünf Portionen bei 5°C während 5 h unter kräftigem Umrühren zugegeben. Das Gemisch wurde während weiterer 2 h bei 5°C gerührt, worauf durch Dünnschichtchromatographie (TLC) eine vollständige Acylierung nachgewiesen werden konnte. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C erwärmt und während 1 h gerührt. Schliesslich wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser behandelt, das pH wurde auf 1,4 gebracht und dann wurde während 20 min bei 5 25°C gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Diatomeenerde («Dicalite») filtriert und der Filterkuchen wurde mit 15 ml Wasser gewaschen. 10 ml DMF wurde zu der wäss-rigen Phase gegeben. Die wässrige Lösung wurde dann auf 60-63°C erhitzt und mit 11 ml Triäthylamin während 15 min io behandelt, um das pH auf 4,0 zu halten. Die kristalline Suspension wurde dann bei 5-10°C während 1 h gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 10 ml Wasser und ein Gemisch von 15 ml Isopropanol/Wasser (4:1) gewaschen. Man erhielt 4,40 g Cephalexin • H2O, dessen NMR und IR 15 mit einem Standard vergleichbar waren.

Beispiel 5

Cephaloglycin wurde nach Beispielen 1,2 und 3 hergestellt, wobei ein äquimolarer Anteil von 7-Aminocephalospo-20 ransäure (7-ACA) anstelle der 7-Aminodecephalosporan-säure (7-ADCA) verwendet wurde.

Beispiel 6 Das Cephalosporin der Formel

25

30

'/ \N

0

CH-C-NH NH-

^ 0

f I II

CH2OC-NH2

COOH

35 wurde nach Beispielen 1,2 und 3 hergestellt, wobei anstelle der 7-ADCA ein äquimolarer Gewichtsteil der Verbindung der Formel

40 H

CH2OC-NH2

45

COOH

verwendet wurde.

Beispiel 7

Cephalothin wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 5 her-50 gestellt, wobei anstelle des 2-PhenylgIycylchlorid-hydrochlo-rids ein äquimolarer Gewichtsteil von 2-Thienylacetylchlorid verwendet wurde.

Beispiel 8

55 Die Reaktion nach den genannten Verfahren einer Verbindung der Formel

0

, x H

(CH^Si-O-C-NH

H H

65

O-A

642969

worin A (CH3)3Si- oder eine leicht abspaltbar Esterschutzgruppe darstellt; und E Wasserstoff,

O O

II II

-O-C-CH3, -O-C-NH2

oder -S-Z bedeutet, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, enthaltend 2,3 oder 4 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei dieser heterocyclische Ring wahlweise substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Cyano,

BRL-16931 der Formel

16

Nitro, C3-C4-Cycloalkyl, C2-C4-Alkenyl, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkylthio, di-(Ci-C4-Alkyl)-amino, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, -COOSi(CH3)3 und -(CH2)nCOOSi(CH3)3, worin n 1,2 oder 3 ist und worin das s Schwefelatom in -S-Z an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings Z gebunden ist und worin E die geeignete Gruppe für das gewünschte Endprodukt darstellt, mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säurechlorid-hydro-chlorid, wobei dieses Reagens wahlweise geeignete Schutz-10 gruppen enthält, gefolgt von einer Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen, inklusive A, dessen Abspaltung ebenfalls erwünscht ist, liefert die folgenden Verbindungen:

CrH^-CH-CO-NH-

'65

NH

i=0

CgHgCO-N-CHj

—I—r' 1,1 iiN

Jr-H -Il g

N—;N

COOH

Cephacetril; Cefaparol; Cefatrizin; Cefazaflur; Cefazedon; Cefaloram; Cephapirin; Cephadin; Cefaclor; FR-10612 der Ceforanid; Ceftezol; Cefuroxim; Cephalothin; Cephanon; Formel

CH-zS0oNH

3 2\ 0 >=n y

NH0

Ö

y

L-N

-CH-

COOH

HR-580 der Formel rV

■CHgCONH-

Cefotaxime; PC-518 der Formel

-N

CH,

COOH

\\ /r

CH-CO-NH.

NH,

I }

N N

-N\ ^-CH2S —L!^s JLCH2C00H

. COOH

17

SCE-1365 der Formel

H2N^ .S

X

-C-CO-NH II

N-OCH-3

ÇX3I7

COOH CH3

Sigmacef (ST-21); SQ-14448 der Formel

O-

CH - CONH I

NH

î=°

NHCH2CN

COOH

SQ-67590 der Formel

NC-CHg-S-CHgCONH

O

N N

CH2s—ll^Njjî

CH,

COOH

SQ-69613 in L-(S)-Konfîguration und der Formel

OU

CONH

NH

I ?

NH,

N [N

CH2-S—

I

COOH

CH5

T-1551 der Formel

CH-CONH

—j f^S,v| N N

COOH

CH-

H5C2 N

642969 18

und die Verbindungen der Formel

N-CHoC0NH —r—f ^ N ,N

COOH CH3

CE-CONH Nj ,H

0>-*Sj^,-CB2S-^S>

COOH CH3

/'=X S\

- coNH—i—r Ì N,—;N

II

0

COOH

| j J I j !

° I CHj

| N-C^CONH—[ [^S

N-/ J—N.

X_cH.com -np^8^

v ^2 0^1-K^>LoCE3

COOH

Die vorliegende Erfindung ist geeignet für industrielle Anwendung.

und

B

Claims

642 969 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel (CHi),Sl-0-C-HH h h (I) in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C zugegeben wird. 4. Verfahren nach Anspruch 3, worin A (CH3)3Si- dar-s stellt. 5. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel worin B Chlor, Methoxy oder -CH2E darstellt; A eine Ester- is schutzgruppe bedeutet; und E Wasserstoff, O O 11 I! -0-C-CH3, -0-C-NH2 20 (in) oder -S-Z darstellt, wobei Z einen 5- oder 6-gliedrigen hete-rocyclischen Ring, enthaltend 2,3 oder 4 Stickstoffatome und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom, darstellt, wobei dieser heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Halogen, C1-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Cyano, Nitro, C3-C4-Cycloalkyl, C2-C4-Alkenyl, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkylthio, Di(Ci-C4-Alkyl)-amino, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, -COOSi(CH3)3 und -(CH2)nCOOSi(CH3)3, worin n 1,2 oder 3 ist, substituiert sein kann und worin das Schwefelatom in -S-Z an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings Z gebunden ist. 2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 25 worin O II R-C- den Rest einer organischen Carbonsäure, enthaltend 2-20 C-Atome, darstellt, worin B wie im Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine nach dem Verfahren 30 gemäss Anspruch 3 erhaltene Verbindung der Formel 35 h h (CH^Si-O-C-NE (CH^Si-O-C- 40 45 (I) 0-a worin A (CH3)3Si- ist. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) worin A und B wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass trockenes Kohlendioxid zu einer Lösung einer Verbindung der Formel worin A und B wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem entsprechenden Säurechlorid acyliert wird und die Gruppe A anschliessend durch Wasserstoff ersetzt wird. 50 6. Verfahren nach Anspruch 5, worin B Methyl bedeutet. 7. Verfahren nach Anspruch 6, zur Herstellung von Cephalexin der Formel 55 e h sine nh_ 0 h h /T\\ I // \Vch-c-nh di) 60 \m/ 65 cooe dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 642969 (CV3 o li Si-O-C-NH- H H i^sN i— Kw^-

1 Lo

CH.

<

N5-Si(CH3)3

in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem ungefähr äquimolaren Gewichtsteil D-(-)-2-PhenylgIy-cylchlorid-hydrochlorid umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von Cefadroxyl der Formel

NE. 0

2 II

H H

hol-//-\\-ch-c-nh i p

J—N

H.

cooh dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

0

II

H H

(CH- )-Si-O-C-NH —I—pS^

0-Si<CH3)3

in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit ungefähr einem äquimolaren Gewichtsteil von D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid umgesetzt wird.