DK161522B - Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK161522B
DK161522B DK406579A DK406579A DK161522B DK 161522 B DK161522 B DK 161522B DK 406579 A DK406579 A DK 406579A DK 406579 A DK406579 A DK 406579A DK 161522 B DK161522 B DK 161522B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
group
formula
hydrogen
trimethylsilyl
Prior art date
Application number
DK406579A
Other languages
English (en)
Other versions
DK406579A (da
DK161522C (da
Inventor
Derek Walker
Herbert H Silvestri
Chester Sapino
David A Johnson
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK406579A publication Critical patent/DK406579A/da
Publication of DK161522B publication Critical patent/DK161522B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161522C publication Critical patent/DK161522C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)

Description

i
DK 161522 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte mellemprodukter til fremstilling af antibakterielle forbindelser tilhørende den gruppe, der sædvanligvis kaldes cephalosporiner samt en fremgangsmåde til 5 fremstilling deraf.
Selve patentlitteraturen rummer et stort antal beskrivelser vedrørende fremstillingen af cephalosporiner ved omsætning med en silyleret kerne (såsom 7-aminocepha-losporansyre (7-ACA) eller 7-aminodesacetoxycephalosporan-10 syre) af en sidekædesyre i form af dens syrechlorid. Når denne syre indeholder en fri aminogrupper, er denne gruppe fortrinsvis blokeret, såsom ved protonisering, og der anvendes således f.eks. 2-phenylglycylchlorid,hydrochlorid til fremstilling af cephalexin. Kernens 4-carboxylgruppe 15 kan blokeres ved silylering eller ved esterificering.
Nog]e eksempler på sådanne patentskrifter er U.S.A. patentskrifter nr. 3.671.449, 3.694.437, 3.741.959, 3.957.773, 3.965.098, 4.051,131 og britisk patentskrift nr. 1.073.530. I mange tilfælde fjernes 3-acetoxygruppen i 20 7-ACA før acylering med en heterocyklisk thiol, f.eks. ceforanid (U.S.A. patentskrift nr. 4.100.346 og den deri omtalte kendte teknik), cefatrizin (U.S.A. patentskrift nr. 3.867.380), cefaparol (U.S.A. patentskrift nr.
3.641.021), cefazolin (U.S.A. patentskrifter nr. 3.516.997 25 og 3.819.623), cefazaflur (U.S.A. patentskrift nr.3.828.037) og lignende eller ved hjælp af andre typer thioler som omtalt i U.S.A. patentskrift nr. 3.928.336.
Mere specielt tilvejebringer den foreliggende opfindelse en hidtil ukendt forbindelse med formlen 30 0 Η H
Il * i c (CH^Si-O-C-NH —4—] q/ Xo 35 (I)
X0-A
hvori B betegner chlor, methoxy eller -CH2E, A betegner (CH3)3Si- eller en let fraspaltelig ester-beskyttende
DK 161522 B
2 gruppe, der fortrinsvis er valgt fra gruppen bestående af benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, pivaloyloxymethyl og acetoxymethyl; 5 l-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl; og 0 0
\\ II
E betegner hydrogen, -0-c-CH3, -0-C-NH2 eller -S-Z, hvori Z er en triazol-, tetrazol-, oxadiazol- eller thiadiazolring, hvilken heterocyklisk ring eventuelt er 10 substitueret med en eller to, fortrinsvis en substituent, udvalgt fra gruppen bestående af halogen, C1-C4 alkyl og fortrinsvis methyl, C1-C4 alkoxy, cyano, nitro, C3-C4 cycloalkyl, C2-C4 alkenyl, trifluarmethyl, C1-C4 alkylthio, di(Cl-C4 alkyl)amino, phenyl, benzyl, 15 alkoxyalkyl med indtil 4 carbonatomer, -C00Si(CH3)3 og -(CH2)nCOOSi(CH3)3, hvori n betegner 1, 2 eller 3, fortrinsvis 1, hvilket svovlatom i -S-Z er bundet til et carbonatom i den heterocykliske ring Z.
Foretrukne individuelle udførelsesformer af den
20 foreliggende opfindelse er de forbindelser, hvori A
O
betegner (CH3)3Si, og E betegner hydrogen, -0 -i-cn3, 0
H
-0-C-NH2, 25 π η ^ P -N—w -S-ksJj-CBj, -s4,sJ) , CH,
D
30
N-N
-S-AjfJ® „ eller tf—N § I / S-l JJ-CH2C-OSi(CH^) 35 åa^o-siCcH^ b
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer endvidere 3
DK 161522 B
en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen,
5 0 Η H
II M s
Tj, _ (I> °7 Lo 10 no-a 15 hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man sætter tør carbondioxid til en opløsning af en forbindelse med formlen
20 HH
(CH3)3SiMH—i_pS\ 'f-5 c^°
25 \-A
hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis 30 i methylenchlorid, ved en temperatur i intervaellet fra 0° til 100°, fortrinsvis 0° til 20°, indtil carbonylerings-reaktionen er tilendebragt.
Ved anvendelse af mellemprodukterne og fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man fremstille en konventionel 35 cephalosporin med formlen 4
DK 161522 B
O Η H
|I : i/Sv
• K
10 hvori 0
W
R-C- betegner resten af en organisk carboxylsyre indeholdende fra to til tyve carbonatomer efter fjernelse af hydroxylgruppen, og B har den ovenfor anførte betydning, 15 ved hvilken fremgangsmåde man i rækkefølge med syre-- chloridet af den organiske carboxylsyre acylerer en sily-leret kerne med formlen 20 ? ? — ·*
(CH^SiNH—j—j<S>S
L-B
°7 I/O
25 cf
X0-A
30 hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, og dernæst om danner gruppen A til hydrogen og om ønsket fjerner en eventuel blokerende gruppe på A og B, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man før 35 acyleringen omdanner den silylerede kerne til en forbindelse med formlen 5
DK 161522 B
O HH
(CEj^Sl-O-C-NH—j-p-S^ 5 0 \
X0-A
hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, ved at man sætter tør carbondioxid til en opløsning af den 10 silylerede kerne i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i methylenchlorid ved en temperatur i intervallet fra 0° til 100°C, fortrinsvis 0° til 20°C, indtil carbonyleringsreaktionen er tilendebragt.
En konventionel cephalosporin som her defineret er en 15 sådan, som tidligere har været beskrevet i patentlittera-turen eller den videnskabelige litteratur, herunder sammendrag deraf.
Fremstilling af reagenser 20 De følgende specifikke fremgangsmåder kan i alminde lighed anvendes til fremstilling af 7-amino-3-heterocyclic-thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer.
a) 7-amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carboxylsyre 25 ^ 0 NaS j-N-CH2C02Na o CH2-0-C-CH3 co2h 30
V
h2ntYSxi
35 CH2-S-1!-N-CH2C02H
co2h 6
DK 161522 B
1. I en trehalset kolbe, som er forsynet med omrører, temperaturregulator, termometer og nitrogentilførselsrør, anbringes 18 g (0,066 mol) 7-aminocephalosporansyre (som fortrinsvis har været omkrystalliseret ved hjælp af 5 toluensulfonsyremetoden) og 300 ml 0,1M pH 6,4 phosphatpuffer (20,7 g monobasisk natriumphosphat O,lH20 + 8,5 g vandfri dibasisk natriumphosphat q.s. til 2 liter).
2. Under omrøring af den i trin 1 beskrevne blanding tilsættes 1,5 g natriumbisulfit og 16 g (0,078 mol 10 dinatrium-l-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol.
3. Under fortsat omrøring bobles nitrogen gennem blandingen i 10 minutter.
4. Under fortsat omrøring og nitrogentilførsel opvarmes opslæmningen over en 20 minutters periode til 15 56°C. I dette tidsrum tilsættes 6,5 g natriumbicarbonat i små portioner.
5. Under fortsat omrøring og nitrogentilførsel holdes j temperatur af opløsningen på 56°C i 4 timer. pH-værdien bør forblive mellem 6,2 og 6,6.
20 6. Reaktionsblandingen afkøles på et isbad til 5°C.
7. 50 ml af en 1:1 phosphorsyre/vandopløsning sættes til blandingen eller koncentreret HC1 til en pH-værdi på 2,0 til 3,0.
8. Produktet opsamles ved filtrering. Filterkagen 25 vaskes med 20 ml koldt vand efterfulgt af 200 ml kold methanol.
b) 1. 2,72_g 7-aminocephalosporansyre og 1,16 g 5-mer- capto-1-methyl-lH-tetrazol suspenderes i 14 ml vandfri 30 acetonitril. Dernæst tilsættes 4,25 g bortrifluorid-di-ethylether komplekssalt og opløses deri. Opløsningen opvarmes til 50°C i 2 timer for at lade reaktionen forløbe. Reaktionsopløsningen afkøles, 14 ml vand tilsættes, og pH-værdien indstilles på 4,0 med ammoniakvand under 35 isafkølede betingelser. De udfældede krystaller frafiltreres, vaskes med 5 ml vand og dernæst med 5 ml acetone og tørres derefter til dannelse af 3,00 g (91,5% udbytte) 7-amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- 7
DK 161522 B
thiomethy1 ] -Δ3 -cephem-4 -carboxy ] syre, smeltepunkt 224- 226°C, dek.
2. De følgende resultater opnås ved anvendelse af andre bortrifluoridkomplekssalte i stedet for det under 1 5 ovenfor anvendte bortrifluorid-diethylether komplekssalt:
Nr. Bortrifluoridkompleks- Mængde Reaktionsbetin- Udbytte salte (BF3 indhold, %) gelser ^ 1 Eddikesyrekomplekssalt 6,8 g 50°C, 2 timer 82,5% (ca. 40%) 2 Phenolkomplekssalt 10,9 g 50°C, 2 timer 77,5% (ca. 25%) 3 di-n-butyletherkompleks- 6,0 g 50°C, 2 timer 88,7% 15 salt (ca. 34%) 4 Eddikesyrekomplekssalt 2,4 g 0-5°C, 8 timer 90,5% 20 25 3. Anvendelse af propionitril i stedet for aceto-nitril under 1 ovenfor resulterede i 87,8% udbytte.
4. Anvendelse af sulforan i stedet for acetonitril under 1 ovenfor resulterede i 90,5%, forudsat reaktionsbe- 30 tingelser var 20°C, 10 timer.
5. Ved tilsætning af 1,25 ml 12N saltsyre under 1 ovenfor til reaktionsopløsningen, omrøring i 2 timer under isafkølede betingelser og frafiltrering af de udfældede krystaller, vaskning med to 5 ml portioner acetone og tør- 35 ring, opnåedes 3,20 g (88,0% udbytte) af hydrochloridsalt-et af 7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thio-methyl]-Δ3-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 184-186°C. dek.
8
DK 161522 B
c) På samme måde som ved fremgangsmåden b ovenfor omdannes 5-mercapto-l-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol til 7-amino-3-[5-(1-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiome-5 thyl]-ceph-3-em-4-carboxylsyre, der smelter ved 183°C j under dekomponering.
De i de følgende eksempler anvendte syrechlorider kan i erstattes af en lang række andre syrechlorider til fremstilling af konventionelle cephalosporiner. Sådanne 10 reaktioner er ikke begrænset til acylering af produktet i eksempel 2, men omfatter acylering af de forbindelser, som opnås ved anvendelse af de thioler, som generelt er defineret ovenfor og direkte eksemplificeret ovenfor ved fremgangsmåderne ifølge eksempel 1-8.
15 Således kan acylhalogenidet vælges til indføring af en vilkårlig ønsket acylgruppe i 7-aminostillingen, således som det er velkendt inden for teknikken, f.eks. U.S.A. patentskrift nr. 3.741.959. Det er således muligt at indføre specifikke acylradikaler, herunder, men ikke 20 begrænset til, de som defineres de ved følgende almene formler: (i) RuCnH2nCO-, hvor RU betyder aryl (carboxylisk eller heterocyklisk), cycloalkyl, substitueret aryl, substitueret cycloalkyl eller en non-aromatisk eller 25 mesoionisk heterocyklisk gruppe, og n er et helt tal fra 1 til 4. Eksempler på denne gruppe omfatter phenylacetyl, substitueret phenylacetyl, f.eks. fluorphenylacetyl, nitrophenylacetyl, aminophenylacetyl, acetoxyphenylacetyl, methoxyphenylacetyl, methphenylacetyl eller hydroxyphenyl 30 acetyl; N,N-bis-(2-chlorethyl)aminophenylpropionyl; thien- 3-og -3-acetyl; 4-isoxazolyl og substitueret 4-is-oxazolylacetyl; pyridylacetyl; tetrazolylacetyl eller en sydnonacetylgruppe. Den substituerede 4-isoxazolylgruppe kan være en 3-aryl-5-methylisoxazol-4-yl-gruppe, hvor 35 arylgruppen f.eks. er phenyl eller halogenphenyl, f.eks. chlor- eller brom-phenyl. En acylgruppe af denne type er 3-o-chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl.
(ii) C H0 ,_CO-, hvor n er et helt tal fra 1 Lil 7.
n 2n+i
DK 161522B
9
Alkylgruppen kan være ligekædet eller forgrenet og om ønsket afbrudt af et oxygen- eller svovlatom eller substitueret med f.eks. en cyanogruppe. Eksempler på sådanne grupper omfatter cyanoacetyl, hexanoyl, heptanoyl, 5 octanoyl og butylthioacetyl.
(iii) C Η. _CO-, hvor n er et helt tal fra 2 til 7.
Gruppen kan være ligekædet eller forgrenet og om ønsket afbrudt af et oxygen- eller svovlatom. Et eksempel på en sådan gruppe er allylthioacetyl.
10 (iv)
RV
RUS-C -CO-
PW
15 R
hvor Ru har den under (i) anførte betydning og herudover kan være benzyl, og Rv og Rw, som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, phenyl, benzyl, 20 phenethyl eller lavere alkyl. Eksempler på sådanne grupper omfatter phenoxyaoetyl, 2-phenoxy-2-phenylaoetyl, 2-phenoxypropionyl, 2-phenoxybutyryl, benzyloxyoarbonyl, 2-methyl-2-phenoxypropionyl, p-cresoxyacetyl og p-methylthiophenoxyacetyl.
25 (V)
RV
RUS-C-CO- 30 Rw hvor Ru har den under (i) anførte betydning og herudover kan være benzyl, og Rv og Rw har de under (iv) anførte be-35 tydninger. Eksempler på sådanne grupper omfatter S-phenyl-thioacetyl, S-chlorphenylthioacetyl, S-fluorphenylthioace-tyl, pyridylthioacetyl og S-benzylthioacetyl.
(vi) RUZ(CH2)mcO-, hvor Ru har den under (i) anførte 10
DK 161522 B
betydning og herudover kan være benzyl, Z er et oxygeneller svovlatom, og m er et helt tal fra 2 til 5. Et eksempel på en sådan gruppe er S-benzylthiopropionyl.
(vii) RuCO-, hvor Ru har den under (i) anførte 5 betydning. Eksempler på sådanne grupper omfatter benzoyl, substitueret benzoyl (f.eks. aminobenzoyl), 4-isoxazolylog substitueret 4-isoxazolylcarbonyl, cyclopentancarbonyl, sydoncarbonyl, naphthoyl og substitueret naphthoyl (f.eks.
2-ethoxynaphthoyl), quinoxalinylcarbonyl og substitueret 10 quinoxalinylcarbonyl (f.eks. 3-carboxy-2-quinoxalinyl-carbonyl). Andre mulige substituenter for benzoyl indbefatter alkyl, alkoxy, phenyl eller phenyl substitueret med carboxy, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phenyl(lavere)-alkylamido, morpholinocarbonyl, pyrrolidi-15 nocarbonyl, piperidinocarbonyl, tetrahydropyridino, 'fur-furylamido eller N-alkyl-N-anilino eller derivater deraf, og sådanne substituenter kan være i 2- eller 2- og 6-stillingerne. Eksempler på sådanne substituerede benzoylgrupper er 2,6-dimethoxybenzoyl, 2-20 biphenylcarbonyl, 2-methylamidobenzoyl og 2- carboxybenzoyl. Hvor gruppen Ru betegner en substitueret 4-isoxazolylgruppe, kan substituenterne være som anført ovenfor under (i). Eksempler på sådanne 4-isoxazolgrupper er 3-phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-25 chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl og 3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl.
(viii) Ru—-CH-COSO X
hvor Ru har den under (i) anførte betydning, og X betegner amino, substitueret amino (f.eks. acylamido eller en gruppe opnået ved omsætning af aminogrupper og/eller gruppen eller grupperne i 7-sidekæden med et aldehyd eller 35 en keton, f.eks. acetone, methylethylketon eller ethylacetoacetat), hydroxy, carboxy, esterificeret carboxy, triazolyl, tetrazolyl, cyano, halogeno, acyloxy(f.eks. formyloxy eller lavere alkanoyloxy) eller
DK 161522B
11 etherificeret hydroxygruppe. Eksempler på sådanne acylgrupper er øC-aminophenylacetyl, 06-carboxyphenylacetyl og 2,2-di-methyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl.
(ix) 5 Rx
Ry-C-CO- !z 10 hvor R , RJ og R , som kan være ens eller forskellige, hver kan betegne lavere alkyl, phenyl eller substitueret phenyl. Et eksempel på en sådan acylgruppe er triphenyl-carbonyl.
15 (x)
Y
R -NH—C- .
20 hvor RU har den under (i) anførte betydning og herudover kan være hydrogen, lavere alkyl eller halogen-substitueret lavere alkyl, og Y betegner oxygen eller svovl. Et eksempel på en sådan gruppe er C1(CH2)2NHCO.
.CH9 25 (xi) s' ( ch ) ^C-CO-
X
\αϊ2 30 hvor X har den ovenfor under (viii) anførte betydning, og n er et helt tal fra 1 til 4. Et eksempel på en sådan acylgruppe er 1-amino-cyclohexancarbonyl.
(xii) Aminoacyl, f.eks. RWCH(NH2).
(CH_) CO, hvor n er et helt tal fra 1 til 10, eller NH_.
2 n 2 35 C Ar(CH-)_CO, hvor m er 0 eller et helt tal fra 1 til n 2n 2'm 10, og n er 0, 1 eller 2, Rw betegner et hydrogenatom eller en alkyl-, aralkyl- eller carboxygruppe eller en gruppe som defineret ovenfor under Ru, og Ar betegner en
DK 161522B
12 arylengruppe, f.eks. p-phenylen eller 1,4-naphthylen.
Eksempler på sådanne grupper er anført i britisk patentskrift nr. 1.054.806. En gruppe af denne type er p-amino-phenylacetylgruppen. Andre acylgrupper af denne type 5 indbefatter def f.eks. <gT-aminoadipoyl, der er afledt af naturligt forekommende aminosyrer og derivater deraf, f.eks. N-benzoyl-J-aminoadipoyl.
(xiii) Substituerede glyoxylylgrupper med formlen R^,CO,CO-, hvor betegner en alifatisk, en aralifatisk 10 eller en aromatisk gruppe, f.eks. en thienylgruppe, en phenylgruppe eller en mono-, di- eller tri-substitueret phenylgruppe, hvor substituenterne f.eks. er et eller flere halogenatomer (F, Cl, Br eller I), methoxygrupper, methylgrupper eller aminogrupper eller en kondenseret 15 benzenring.
Når acylgruppen, som skal indføres, indeholder en aminogruppe, kan det være nødvendigt at beskytte denne under de forskellige reaktionsstadier. Den beskyttende gruppe er hensigtsmæssigt en, som kan fjernes ved 20 hydrolyse uden at påvirke resten af molekylet, især lactam- og 7-amido-bindingeme. Den amin-beskyttende gruppe og den esterificerende gruppe i 4-C00H-stillingen kan fjernes under anvendelse af samme reagens. En fordelagtig fremgangsmåde består i at fjerne begge grupper 25 i det sidste trin i sekvensen. Beskyttede amin-grupper omfatter urethan, arylmethyl (f.eks. trityl)-amino, arylmethylenamino, sulphenylamino eller enamin-typer. Enamin-blokerende grupper er særligt værdifulde i tilfælde af o-aminomethylphenyleddikesyre. sådanne grupper kan i 30 almindelighed fjernes ved hjælp af et eller flere reagenser udvalgt blandt fortyndede mineralsyrer, f.eks. fortyndet saltsyre, koncentrerede organiske syrer, f.eks. koncentreret eddikesyre, trifluoreddikesyre og flydende hydrogenbromid ved meget lave temperaturer, f.eks. -80°c.
35 En hensigtsmæssig beskyttende gruppe ert- butoxycarbonylgruppen, der let fjernes ved hydrolyse med fortyndet mineralsyre, f.eks. fortyndet saltsyre, eller fortrinsvis med en stærk organisk syre (f.eks. myresyre 13
DK 161522 B
eller trifluoreddikesyre), f.eks. ved en temperatur på 0- 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur (15-25°C). En anden hensigtsmæssig beskyttende gruppe er 2,2,2- trichlorethoxycarbonylgruppen, der kan fraspaltes med et 5 middel, såsom zink/eddikesyre, zink/myresyre, zink/lavere alkoholer eller zink/pyridin.
NH2-gruppen kan også beskyttes som NH3+ ved anvendelse af aminosyrehalogenidet som et syreadditionssalt under betingelser, hvor aminogruppen forbliver protoniseret.
10 Den til dannelse af syreadditionssaltet anvendte syre er fortrinsvis en syre med en pK -værdi (i vand ved 25°C) δ * på >X+1, hvor X er pK -værdien (i vand ved 25°C) af α aminosyrens carboxygrupper. Syren er fortrinsvis monovalent. I praksis vil syren HQ (se nedenfor) i almindelighed 15 have en pK <3, fortrinsvis <1. a Særligt fordelagtige resultater har vist sig at blive opnået, når syrehalogenidet er et salt af et aminosyre-halogenid. Aminosyrehalogenider har formlen 20 H2N-R1-COHal i hvori R betyder en divalent organisk gruppe, og Hal betyder chlorid eller bromid. Salte af sådanne aminosyrehalogenider har formlen 25 H3N-R1-COHal]+Q’ 1 « *"
hvori R og Hal har de ovenfor anførte betydninger, og Q
betyder anionen af syren, idet HQ har en pK^ som defineret α 30 ovenfor. Syren HQ er fortrinsvis en stærk mineralsyre, som f.eks. en hydrohalogenidsyre, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Et vigtigt aminosyrehalogenid er, på grund af de værdifulde cephemantibiotika, som indeholder den deraf afledte gruppe, D-N- ('sO-chlorcarbonyl-0£,-phenyl) -35 methylammoniumchlorid, D-jfPhCH(NH3) C0C1]+C1 , der her af nemheds grunde omtales som D-ø£rphenylglycylchlorid,hydro-chlorid.
14
DK 161522 B
Cephalosporinforbindelser, som opnås ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet ovenfor, og som har en acylamidogruppe RUCH(NH_)-CONH-, hvor Ru har den ovenfor . ^ 2 3 anførte betydning, kan omsættes med en keton R .R CO, 2 3 5 hvori R og R betyder lavere alkylgrupper (C1-C4), til dannelse af forbindelser, som antages at indeholde .....
gruppen:
CO
Ru-CH N- 10 HN__R2 R3 15 Forbindelser af denne type omfatter hetasporin og hetacephalexin.
Inden for rammerne heraf falder endvidere de acyl-grupper, som er anført i U.S.A. patentskrift nr.
4.013.648, spalte 7-20 inklusive, som betragtes som en del 20 af den foreliggende beskrivelse.
Når acyleringsprocessen anvendes til fremstilling af cephalosporiner, isoleres slutprodukterne og renses i henhold til konventionelle metoder, som er velkendte inden for teknikken.
25 Foretrukne acylchlorider, som kan anvendes til acyle- ring af en forbindelse med\formlen
0 HH
|l ils (CH^Si-O-C-NH—\\ o/ Xo
X0-A
hvori A.og B har de ovenfor anførte betydninger, omfatter følgende: 35 15
DK 161522 B
O
a) A-CH2C-C1, hvori A betyder 05 ^___xCH2NHR ’ ^\>CH2NHRt r\>- ei1- U- _^CHpNHR’ 1° ζί- hvori R betyder hydrogen, hydroxy eller methoxy, og R’ betyder hydrogen eller methyl, og aminogruppen er blokeret, om ønsket, ved hjælp af konventionelle blokerende 15 grupper, herunder specielt ved protonisering, 0 b) B-CH-C-Cl,HCl, hvori B betegner V, 20 R2 R ^— eller eller
1 2 hvori R betyder hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betyder hydrogen, chlor eller hydroxy, hvor R1 er hydroxy, 30 og R betyder hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy.
c) ΓΊ » \s/~ CH2C-C1; 35 16
DK 161522 B
d) η ? N-OCH^ 05 Η e) \ \Γ ^^-NH-CH-C-Cl
R
10 hvori R betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy-phenyl eller cyclohexa-l,4-dien-l-yl, n 00 1} II_II 0---0 15 / \ II 11 C0Hc-N N-C-NH-CH-C-C1 •2 5 w 4 20 hvori R betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy-phenyl eller cyclohexa-l,4-dien-l-yl, 9) /^\ * \\Jt |H'C'C1 ;
25 N-' 0-C-H
J| 0 0 II · HN^^-C I-NH-CH-C-Cl 30 h> λ X k 30 O^N"^0
H
35 hvori R betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy-phenyl eller cyclohexadien-l-yl, 17
DK 161522 B
l) R2 9 O O
kXNJ Al 05 hvori R1 betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy- . 2 phenyl eller cyclohexadien-l-yl, og R betyder hydrogen eller hydroxy,
10 O
j) f3c-s-ch2c-ci k) f=\ if 15 L/'CH2C'C1;
20 O
II
l) NC-CH2C-C1, m) /=\ 8 25 n^J>-s.ch2c-ci; o 30 n) Br-CH2C-Cl
θ) H2N^=N
\ I } 35 \=J-CH20-C1 DK 161522 B i 18
O
II
P) N^C-.CH2-S-CH2-C-C1, i. I
q) s 05 “ri s . .
HN-—- C-C-Cl J
II
N-OCH3 10 (i—il I—I 8 8
T
15 hvori R betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy-phenyl eller cyclohexadien-l-yl, s) o 20 Ϊ X °
A-N^'N-C-KH-CH-0-C1 \ 1 R
25 hvori A betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbon-atomer eller CH^SO^, X betegner oxygen eller svovl, og R betegner phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl eller cyelohexa-l,4-dien-l-yl,
30 RO
\\ yV-O-C —'C-Oi '—' CH3 hvori R betyder hydrogen eller methyl, 35 19
DK 161522 B
u) /OCH, 05 OCH3 /-<r1 0 0 ix^01 10 \2 E 5 1 2 15 " hvori hver af R og R betyder hydrogen, chlor eller fluor.
w) /-v vv 20 / \-C-Cl OCH2CH3 25 0
II
x) B-CH-C-C1,HCl, hvori B betegner
NH
C=NH
30 NH2 R2 ,s -‘-O- O- Q- 20
DK 161522 B
1 2 hvori R betyder hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betyder hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hydroxy, 2 1 og R betyder hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, 05 y) 0 UT^" 3 i i 10 Z ) y— <W-ch2j-ci 0 - 15 ...
Q
aa) II
20 <( V^H-C-Cl
NH
H
o 25 bb) Cl
30 _>\ II
0=3f N-CH2C-C1
Cl 35
DK 161522 B
21.
cc)
/=\_ S
Λ \-ch2-c-ci 05 \ aa, fVfl * dd) —CH2C-C1 10 o
II
15 ee) B-ØH-C-C1, hvori B betegner i
NH
C=0
NHR
20 R2 *-Q- ,u“ (m]_ ·“*' U-
. 1 2 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hy- 30 droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, og R betegner hydrogen eller cyanomethyl,
ff) ___ o =\ Q
N-CH0C-C1 35 _/ d 22
DK 161522 B
o i II i gg) CH2=CH-CH2-S-CH2-C-C1 „ “> Γλ/Λ -f\-Cl
II
o 10 o ii) B-CH-C-C1, hvori B betegner
NH . NH
I S 0=C-NH-C' 15 ^rø2 R2 R1-^ ^— eller eller
UL
1 2 25 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R^ er hy-2 1 droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, jj) /=\ ii (\ /)-f-c-cl ^ ff0C6H5 0 35 23
DK 161522 B
kk) /=\ s , — 0=C0-^>^\ 05 \
O
10 11) Il
OC
15 og aminogruppen er blokeret, om ønsket, ved konventionelle blokerende grupper, herunder især ved protonisering,
20 mm) Q
Cl CH-C-C1
Cl 25 nn) H0 30 XX s ^/^'CHC-C1 f i? 0=C-CHo-NH-C-NH-C^ 2 ^nh2 35 24
DK 161522 B
°°> HO
XX, CH-C-C1 05 I Λ1Τ
NH ?H
μΠ i 10 PP) 0 (c^ )2chch2ch8-ci _ 0 15 <\ V-CH-C-C1 qq) '—' f"CH5 m0 20 d- 25 som hydrochloridet, om ønsket, rr) 0
II
B-CH-C-C1 NH _ ' I o 30 0=C jj hvori B betegner 35 25
DK 161522 B
R2 R1-/^ /)— eller U y eller 05 '-' ^'
UL
1 2 10 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hy- 2 1 droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, SS) fl 15 B-CH-C-C1
NH NH /—V
1 l1 // V»
0=C-CH2NH-C—(/ N
20 hvori B betegner R2 25 R1-^ - eller eller P- 30
1 2 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hy-2 1 droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, 35
DK 161522B
26
O
tt) || B-CH-C-Cl
f OH
05 Η
N-CHO
N N \_v 10 hvori B betegner R2 R1-^ eller eller
Cl· X 2
20 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R^" er hy- droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, 25 mi) >>.
Hf’S-C-Cl 30 π 1 1- 35 27
DK 161522 B
w) jj -CHC-C1 fo o 05 ......-.....-.....................Js..............
V
CH,
D
10
Syrechlorider fremstilles normalt under kraftige betingelser, såsom ved behandling af syren under tilbage-15 svaling med thionylchlorid, men de kan, når følsomme grupper er tilstede, herunder følsomme blokerende grupper, fremstilles under praktisk taget neutrale betingelser ved omsætning af et salt af syren med oxalylchlorid. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i 20 de følgende eksempler svarende til følgende reaktionsforløb : 7-ADCA (7-aminodesacetoxycephalosporansyre; også her kaldet 7-aminodecephalospo-25 ransyre) + TEA (triethylamin) + TMCS (trimethylchlorsilan) i CH2C12
30 V
/S
(OH-,) 0SiNH —i-f η 33 I + TEA-HC1 0 0 C0?Si(CHo)o 35 28
DK 161522 B
(i det efterfølgende kaldet bis-trimethylsilyl-7-aminode-cephalosporansyreester)
C02 gas ved 20°C
05 0 s 0 COgSKCHg)^ 10 (i det efterfølgende kaldet trimethylsilyloxycarbonyl-7--aminodecephalosporansyre-TMS-ester) 15 0 + R-/. CH-C-C1 + propylenoxid >-' NH *C1“ 20 N/ y=V S .s \\ // ?H"C"NHT~r^ ^ + C02 ' ' NH3+C1" J—N^^LcHg + C1CH2CHCH3 25 C02S1(CH3)3 -OSifCH^ ^C1 + CH0-CH I 2 VCH„ 0Si(CHo)^
Η Ω d J
VH2U
30 .... I 0 > R-/ A-ch-c-nh-,—^ oIlicH3 coo" R = H for cephalexin R = HO- for cefadroxil 35 29
DK 161522 B
Eksempel 1
Fremstilling af bis-trimethylsilyl-7-aminodecephalosporan-syreester
En suspension af 7-ADCA (også kaldet 7-aminodesacet-05 oxycephalosporansyre eller 7-aminodecephalosporansyre) (10 g, 46,68 mmol) i tør methylenchlorid (100 ml) behandledes med trimethylchlorsilan (11,8 g, 13,7 ml, 108 mmol) (TMCS) efterfulgt af triethylamin (10,86 g, 14,4 ml, 107 mmol) (TEA) dråbevis i løbet af 30 minutter. Reaktions-10 blandingen analyseredes dernæst for fuldstændig silylering ved NMR analyse. NMR indicerede et integralforhold mellem -C02SiMe3 og 7-NHSiMe3 på 468:462. Der opnåedes således 100% omdannelse.
15 Eksempel 2
Fremstilling af trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecepha-losporansyre-TMS-ester
Reaktionsblandingen af bis-trimethylsilyl-7-aminode-cephalosporansyreester forgassedes dernæst med carbondi-20 oxid ved 25°C i 4 timer under omrøring og analyseredes for fuldstændig carbonylering ved NMR. Der opnåedes 95% omdannelse.
Eksempel 3 25 Fremstilling af 7(D-o-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3- -methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (Cefadroxil) DMF kompleks fra trimethy1silyloxycarbonyl-7-aminodecephalo sporansyre-TMS-ester
Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansyre-30 -TMS-blanding (46,68 mmol) indeholdende triethylamin HC1 omrørtes og afkøledes til 5°C. Opslæmningen behandledes med propylenoxid (3,7 ml, 52,7 mmol). D-(-)-2-(4'-hydroxy-phenyl)glycylchlorid HC1 hemidioxan opløsningsmiddel (13,7 g, 48,7 mmol) i fem portioner tilsattes ved 5°C i 35 løbet af 3 timer under god omrøring. Blandingen omrørtes yderligere ved 5°C i 2 timer. Intet fast syrechlorid blev tilbage i reaktionsblandingen. Den endelige acylerings- 30
DK 161522 B
blanding behandledes med methanol (5 ml) efterfulgt af isvand (60 ml). pH-værdien indstilledes til 2,3 med triethylamin, medens temperaturen holdtes på 5°C. Den vandige fase fraskiltes, poleringsfiltreredes på et filter, 05 der forud var belagt med diatoméjord ("Dicalite") og vaskedes med vand (15 ml). Filtratet og vaskevæsken indstilledes til pH-værdi 4,5 med triethylamin og isopropanol (100 ml), og N,N-dimethylformamid (220 ml) tilsattes. Blandingen podedes med 10 mg cefadroxil-DMF-kompleks og 10 fik lov til at krystallisere ved 25°C i 7 timer under kraftig omrøring. Produktet opsamledes og vaskedes med dimethylformamid (DMF; 20 ml) og acetone (2 x 20 ml), og der opnåedes 11,51 g hvidt krystallinsk cefadroxil-DMF-kompleks i et udbytte på 55,96%. NMR og IR var identiske 15 med en standardprøve. NMR viste 1,9 mol DMF pr. mol cefa-droxil.
Eksempel 4
Fremstilling af 7-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-3-methyl-20 -3-cephem-4-carboxylsyre ·'(cephalexin)
Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansyre--TMS-ester (46,68 mmol) indeholdende triethylamin HC1 orn-rørtes og afkøledes til 5°C. Opslæmningen behandledes med propylenoxid (3,7 ml, 52,7 mmol). D-(-)-phenylglycylchlo-25 rid HC1 (10,2 g, 47,5 mmol) tilsattes i fem portioner ved 5°C i løbet af 5 timer under god omrøring. Blandingen om-rørtes yderligere i 2 timer ved 5°C. Tyndtlagskromatografi (TLC) viste ufuldstændig acylering. Reaktionsblandingen opvarmedes derpå til 25°C og omrørtes i 1 time. Den ende-30 lige acyleringsblanding med behandledes med vand (50 ml). pH-værdien indstilledes til 1,4 under omrøring ved 25°C i 20 minuttér. Den vandige fase fraskiltes, poleringsfiltreredes med diatoméjord ("Dicalite"), og filterkagen vaskedes med vand (15 ml). DMF (10 ml) sattes til den rige, 35 polerede vandige portion. Den vandige opløsning opvarmedes derefter til 60-63°C og behandledes med triethylamin (11 ml) i løbet af 15 minutter til opretholdelse af pH- 31
DK 161522 B
-værdien på 4,0. Den således fremstilledes krystallinske opslæmning omrørtes derpå ved 5-10°C i 1 time. Produktet opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand (10 ml) og 15 ml isopropanol-vandblanding (4:1). 4,40 g cephalexin, KL, O 05 opnåedes således. NMR og IR var sammenlignelige med standardreferencen.
Eksempel 5
Cephaloglycin fremstilledes ved at følge fremgangsmålo derne 1, 2 og 3, idet den deri anvendte 7-aminodecephalo-sporansyre (7-ADCA) erstattedes af en ækvimolær vægtmængde 7-aminocephalosporansyre (7-ACA).
Eksempel 6 15 Cephalosporinen med formlen '-' NH2 J—n^^\--CE2OC-m2
20 COOH
fremstilledes ved at følge fremgangsmåderne ifølge eksempel 1, 2 og 3, idet den deri anvendte 7-ADCA erstattedes af en ækvimolær vægtmængde af forbindelsen med formlen 25 S ·
HpN-' i —S ^ «
° COOH
30
Eksempel 7
Cephalotin fremstilledes ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, bortset fra at det deri anvendte 2-phenyl-glycylchlorid,hydrochlorid erstattedes af en ækvimolær 35 vægtmængde 2-thienylacetylchlorid.
DK 161522B
32
Eksempel 8
Omsætning i henhold til de foregående fremgangsmåder af en forbindelse med formlen jj f f (CH^Si-O-C-UH—J— J—N^-CHsE j 10 o/ Lo i cf
X0-A
15 med det passende syrechlorid eller syrechlorid,hydrochlorid, hvilket reagens indeholder blokerende grupper efter behov, efterfulgt af fjernelse af eventuelle blokerende grupper, indbefattet A, hvis fjernelse er ønskelig, giver følgende forbindelser: j v 33
DK 161522 B
BRL-16931 med formlen
CÆ-CH-CO-NH—i-r^Sxi N-;N
CgHj-CO-N-CH-^ C00H
cephacetril, cefaparol, cefatrizin, cefazaflur, cefaze-10 don, ceforanid, ceftezol, cefuroxim, cephalothin, cepha-non, cefaloram, cephapirin, cephradin, cefaclor, FR-10612 med formlen
CH,S0oNH
^ d \_ 0
15 / \ II
\ /n»-c-m-rY 'i m2
C00H
20 HR-580 med formlen CHgCONH—i ^ 25 CHj
C00H
cefotaxim, PC-518 med formlen 30 /^Χ-ΟΗ-ΟΟ-ΒΗ-ργ8». Η — Π
' ' “*2 N^-^-OHgS-l!^ sjLcH2C00H
35 *
C00H
DK 161522B
34' SCE-1365 med formlen .
H2Vi1
i-rC°-KK-rrs-s N
s-ocsii COOH CH3 ' i 10 sigmacef (ST-21), SQ-14448 med formlen j igJ-CH - CONH—r—|^Svl N-ff f1 15 ϊ=0 ° I CH, NHCH2CN COOH y SQ-67590 med formlen 20 NC-CHg-S-CI^CONH—i W f I CH, 25 COOH ^ SQ-59613 med L- (S) konfigurationen og formlen 30 ILJ-ch-conh -t—f'Sx1 ΤΠΊ? |h
0=0 </ ] OH
HH2 COOH
35 35
DK 161522 B
T-1551 med formlen
HO
05 ^^CH-CONH-p-^3^ R—N
H5C2 Ό 10 3 forbindelsen med formlen c \i-CHpCONH —-Τ' N tf 15 1=^ i-AJ-cvAJ» γ i COOH CH3
20 /=\ cH-C^-W3^ Nj |M
COOH CH3 25 /^Λ—CH - CONH i-il if
V-J/ O-C-H i—N^i-C^S —Xn/N
o 0 T k 30 COOH ^ ?=\ o i -CHgCONH i i ^ || 35 N—X —ch20CCH5
° COOH
i DK 161522 B | 36 i og : CH-CONH—j- \-J/ hh2 05 0 T ; cooh ; j ' i 10 i ! 15 20 25 30 \ 35

Claims (4)

1. Trimethylsilylgruppeholdige cephalosporinderivater med formlen
0. H 5 . . I i s*o (CHj )5Si-0-C-HH_J_|^S N (i,
0 Lo Cf 10. hvori A betegner (CH3)3Si- eller en let spaltelig esterbeskyttende gruppe valgt blandt benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, 15 acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, pivaloyloxymethyl og acetoxymethyl eller 1-[(ethoxycarbony1)oxy]ethyl, og B betegner chlor, methoxy eller -CH2E, 0 0 20 hvori E betegner hydrogen, -0-C-CH3, -0-C-NH2 eller -S-Z, hvori Z er en triazol-, tetrazol-, oxadiazol- eller thiadiazolring, hvilken heterocyklisk ring eventuelt er substitueret med en eller to, fortrinsvis en substituent, udvalgt fra gruppen bestående af halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 25 alkoxy, cyano, nitro, C3-C4 cycloalkyl, C2-C4 alkenyl, trifluormethyl, C1-C4 alkylthio, di(Cl-C4 alkyl)amino, phenyl, benzyl, alkoxyalkyl med indtil 4 carbonatomer, -COOSi(CH3)3 og -(CH2)n^OOSi(CH3)3/ hvori n betegner 1, 2 eller 3, hvilket svovlatom i -S-Z er bundet til et carbonatom i den hetero-30 cykliske ring Z.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen
0 HH || I i c (CH^Si-O-C-lffl—U-j/ ""i 35 i—CHgE o/ Lo < X0-A DK 161522 B hvori A betegner (CH3)3Si-, og E har den i krav 1 angivne betydning.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med formlen
5 I i
0. H ! il 11 I (CEL )_Si-0-C-HH-4--r ^ TV’ ™ 0 lo < X0-A 15 hvori A og B har de i krav 1 anførte betydninger, kendetegnet ved, at man sætter tør carbondioxid til en opløsning af en forbindelse med formlen HH 20 1 1 ς (CH3)3SiNH-i— /"NT B
0 V
25 X°-A hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i intervallet fra 0°C til 100°C, indtil reaktionen er afsluttet.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at A betegner (CH3)3Si-. \ · - 35
DK406579A 1979-03-19 1979-09-27 Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf DK161522C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/021,511 US4223135A (en) 1979-03-19 1979-03-19 Production of cephalosporins
US2151179 1979-03-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK406579A DK406579A (da) 1981-03-28
DK161522B true DK161522B (da) 1991-07-15
DK161522C DK161522C (da) 1991-12-23

Family

ID=21804643

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK406579A DK161522C (da) 1979-03-19 1979-09-27 Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK008891A DK164365C (da) 1979-03-19 1991-01-18 Fremgangsmaade til fremstilling af konventionelle cephalosporiner ved anvendelse af trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilyloxycarbonyl aminocephalosporinsyre

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK008891A DK164365C (da) 1979-03-19 1991-01-18 Fremgangsmaade til fremstilling af konventionelle cephalosporiner ved anvendelse af trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilyloxycarbonyl aminocephalosporinsyre

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4223135A (da)
JP (2) JPS55129290A (da)
AR (1) AR231143A1 (da)
CA (1) CA1130278A (da)
CH (1) CH642969A5 (da)
DE (1) DE2951477A1 (da)
DK (2) DK161522C (da)
ES (2) ES486463A0 (da)
FI (1) FI74709C (da)
FR (1) FR2467213A1 (da)
GB (1) GB2044248B (da)
GR (1) GR82675B (da)
HU (2) HU180687B (da)
IE (1) IE49212B1 (da)
IL (1) IL58396A (da)
IT (1) IT1164907B (da)
NL (1) NL7907551A (da)
NO (1) NO158137C (da)
PH (1) PH15449A (da)
SE (2) SE445554B (da)
ZA (1) ZA795132B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069482B (en) * 1980-02-14 1984-04-04 Gist Brocades Nv Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives
AT381315B (de) * 1984-11-23 1986-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten
US4868294A (en) * 1986-07-11 1989-09-19 Bristol-Myers Company Process for preparing cephalosporin intermediates
US5142043A (en) * 1990-05-10 1992-08-25 Biocraft Laboratories, Inc. Process for preparing cephalexin monohydrate
EP1773845A1 (en) * 2004-07-16 2007-04-18 Hetero Drugs Limited Process for preparing pure cephalosporine intermediates
US7207857B2 (en) * 2005-09-20 2007-04-24 Patent Category Corp. Floating assemblies
BRPI0711924B1 (pt) * 2006-05-19 2023-11-28 Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V. Processo para a preparação de cefadroxil monoidratado em forma de cristal

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE311519B (da) 1962-12-14 1969-06-16 Astra Ab
CH527215A (de) * 1967-04-15 1972-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten
US3819623A (en) * 1968-04-12 1974-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted cephalosporin compounds
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
GB1332306A (en) * 1969-12-23 1973-10-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
US3671449A (en) * 1970-08-19 1972-06-20 Lilly Co Eli Cephalosporin compositions
US3694437A (en) * 1970-08-19 1972-09-26 Lilly Co Eli Process for preparing cephalosporin compounds
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
US3828037A (en) * 1972-07-20 1974-08-06 Smithkline Corp Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
US4051131A (en) * 1972-11-29 1977-09-27 American Home Products Corporation (Del.) Intermediates for preparing cephalosporins
US3965098A (en) * 1972-11-29 1976-06-22 American Home Products Corporation Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production
US3928336A (en) * 1974-07-29 1975-12-23 Bristol Myers Co 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS525787A (en) * 1975-06-27 1977-01-17 Bristol Myers Co Antiibacterial agent

Also Published As

Publication number Publication date
DK406579A (da) 1981-03-28
JPH0351715B2 (da) 1991-08-07
SE7907902L (sv) 1980-09-20
CA1130278A (en) 1982-08-24
IL58396A (en) 1983-06-15
FR2467213A1 (fr) 1981-04-17
JPS62161789A (ja) 1987-07-17
ES8102577A1 (es) 1981-01-16
DK164365C (da) 1992-11-16
IT7950520A0 (it) 1979-10-10
JPS55129290A (en) 1980-10-06
IE49212B1 (en) 1985-08-21
SE458608B (sv) 1989-04-17
SE445554B (sv) 1986-06-30
NL7907551A (nl) 1980-09-23
DK8891A (da) 1991-01-18
CH642969A5 (de) 1984-05-15
FI74709B (fi) 1987-11-30
FI792995A (fi) 1980-09-20
HU188767B (en) 1986-05-28
NO158137B (no) 1988-04-11
ES8105327A1 (es) 1981-06-01
IL58396A0 (en) 1980-01-31
DK164365B (da) 1992-06-15
US4223135A (en) 1980-09-16
ZA795132B (en) 1981-06-24
DE2951477C2 (da) 1987-07-23
JPH0214358B2 (da) 1990-04-06
AR231143A1 (es) 1984-09-28
GR82675B (da) 1985-02-07
GB2044248A (en) 1980-10-15
IE792211L (en) 1980-09-19
DE2951477A1 (de) 1980-10-09
FR2467213B1 (da) 1984-01-06
NO793103L (no) 1980-09-22
NO158137C (no) 1988-07-20
IT1164907B (it) 1987-04-15
SE8404730L (sv) 1984-09-20
ES492956A0 (es) 1981-06-01
SE8404730D0 (sv) 1984-09-20
FI74709C (fi) 1988-03-10
DK161522C (da) 1991-12-23
DK8891D0 (da) 1991-01-18
HU180687B (en) 1983-04-29
GB2044248B (en) 1983-04-20
PH15449A (en) 1983-01-18
ES486463A0 (es) 1981-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7470786B2 (en) Method for manufacture of ceftriaxone sodium
KR20110005727A (ko) 세프디니르 중간체
CS247081B2 (en) Production method of cefemderivatives
GB2070598A (en) Process for preparing 3-iodomethyl cephalosporins
IE55402B1 (en) Process for the manufacture of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
DK161522B (da) Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
JPS60105685A (ja) ３―（二環性ピリジニウムメチル）セフアロスポリン類
DK163584B (da) 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US20030153748A1 (en) Cephalosporin intermediates
US20050059821A1 (en) Method for manufacture of ceftriaxone sodium
FI66186B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat
HU184881B (en) Process for producing bracket-tetrazolyl-methyl-bracket closed-tetrazol-thiol derivatives
US4868294A (en) Process for preparing cephalosporin intermediates
SU597339A3 (ru) Способ получени 6-аминопенициллановой или 7-аминоцефалоспорановой кислоты
US4316017A (en) Cephalosporin intermediates
US5162522A (en) Method for producing cephem compounds
RU2097385C1 (ru) Способ получения производных цефема, реакционноспособные тиофосфатные производные тиа-(или диа)золуксусной кислоты и способ их получения
EP0045717B1 (en) New cephalosporin derivatives, their production and their use
US4665168A (en) Cephalosporin intermediate
EP0175544A2 (en) An improved process for cephalosporin intermediates
US4316016A (en) Cephalosporin intermediates
CA1141752A (en) Production of penicillins
JPS6135198B2 (da)
NO754196L (da)
JP2006096679A (ja) セファロスポリン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed