DK163584B - 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK163584B DK163584B DK182486A DK182486A DK163584B DK 163584 B DK163584 B DK 163584B DK 182486 A DK182486 A DK 182486A DK 182486 A DK182486 A DK 182486A DK 163584 B DK163584 B DK 163584B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- cephem
- acid
- propen
- compound according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- -1 trimethylsilylethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical group [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KGHADALWBFAJHM-SOSCOHMFSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(\C=C/C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGHADALWBFAJHM-SOSCOHMFSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZYLDQHILNOZKIF-AATZEOSQSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(\C=C/C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 ZYLDQHILNOZKIF-AATZEOSQSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N 0.000 description 4
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-2-methoxyquinolin-6-yl)-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=C(OC)C(CC)=CC2=CC=1C(=O)C1CCC(OC)CC1 IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBVOPMSONYWEB-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl chloride Chemical compound NCC(Cl)=O WCBVOPMSONYWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORHAZQEMKYVDW-ARXFDYRZSA-N C/C=C\[S+]1[C@H](CC2=O)N2C(C([O-])=O)=CC1 Chemical compound C/C=C\[S+]1[C@H](CC2=O)N2C(C([O-])=O)=CC1 IORHAZQEMKYVDW-ARXFDYRZSA-N 0.000 description 1
- BEFRBWFJHVPLLP-BOIJOYFTSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)C1S[C@H]2N(C(=C1\C=C/C)C(=O)O)C(C2N)=O Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)C1S[C@H]2N(C(=C1\C=C/C)C(=O)O)C(C2N)=O BEFRBWFJHVPLLP-BOIJOYFTSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 1
- KGHADALWBFAJHM-DQMDSDHPSA-N benzhydryl (6r,7r)-7-amino-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C([C@H]1N)=O)CC(\C=C/C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGHADALWBFAJHM-DQMDSDHPSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N para-hydroxyphenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 163584 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte cephalosporin-mellemprodukter, 7/i-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylsyre og estere deraf med den almene formel 5 ^-Γ-f"5''' I—N J-CH=CH-CH3 0'
COOR
hvori konfigurationen af 3-propenylgruppen er Z, undertiden benævnt cis-10 , og R er hydrogen eller en konventionel carboxy-beskyttende gruppe, syreadditionssalte deraf, samt metalsalte af omhandlede forbindelse, hvor R er hydrogen. Disse forbindelser kan anvendes som mellemprodukter til fremstilling af oralt aktive cephalosporiner.
Den foreliggende opfindelse er delvis baseret på den fra beskri-15 velsen til US-patent nr. 4.520.022 kendte teknik.
GB-patentskrift nr. 1.342.241 (svarende til US-patentskrifterne nr. 3.769.277 og 3.994.884) omhandler forbindelse (VI), men der findes ingen beskrivelse af 7/}-amino-3-[(Z)-l-propen~l-yl]-3-cephem-4-carboxylsyre som mellemprodukt ved fremstilling deraf.
20 _
Η CH-CONH-i-f I VI
S y i J-CH=CH^3
COOH
25 US-patentskrift nr. 4.409.214 omhandler fremstillingen af forbindelse (VII) via en Wittig-reaktion med diphenylmethyl-7-benzylidenamino- 3-triphenylphosphoniummethyl-ceph-3-em-4-carboxylat under præparation 38 og 39, men der findes hverken en beskrivelse af 7/3-amino-3-[(Z)-l-30 propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylsyre eller af en anden 3-(l-propen-l-yl)cephalospori nforbi ndel se.
2 I vii Å-η /^-CH=CH_
35 V
COOH
US-patentskrift nr. 4.110.534 angår specielt fremstillingen af forbindelser såsom forbindelse (VI) og (VII) via en Wittig-reaktion. Der
DK 163584 B
2 henvises specielt til spalte 8, 9 og 49 (eksempel 21).
H.O. House et al., Jour. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964), har undersøgt virkningen af opløsningsmidler og additiver inklusive lithium-salte, på forholdet mellem cis- og trans-olefiner, der fremstilles med 5 aldehyder ved Wittig-reaktionen.
Den foreliggende opfindelse angår således cephalosporinmellem-produkter med formel (I), de ved syntesen nyttige syreadditions- og metalsalte deraf, samt fremgangsmåder til fremstilling af samme.
/S \
10 V]—I I I
^-N .y^H=CH-CH3
COOR
I forbindelserne med formel (I) er konfigurationen af 3-propenyl-15 gruppen Z- eller cis-. R er hydrogen eller en konventionel carboxy-beskyttende gruppe. Sidstnævnte udtryk henviser til en beskyttende gruppe af den art, der konventionelt anvendes til amino- eller carb-oxylgrupper ved fremstilling af cephalosporinforbindelser. Egnede carboxyl beskyttende grupper omfatter aral kyl grupper såsom benzyl, p-methoxy-20 benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl og di phenylmethyl (benzhydryl), alkylgrupper såsom t-butyl, halogenal kyl grupper såsom 2,2,2-trichlor-ethyl, alkenyl grupper såsom allyl, 2-chlorallyl, alkoxymethylgrupper såsom methoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, trimethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl og andre i litteraturen, 25 fx. i GB-patentskrift nr. 1.399.086, beskrevne carboxyl beskyttende grupper, Anvendelsen af carboxyl beskyttende grupper, som let kan fjernes ved behandling med syre, især benzhydryl eller t-butyl, foretrækkes. Syreadditionssaltene og metalsaltene af de omhandlede forbindelser, hvor R er hydrogen, er også omfattet af den foreliggende opfindelse.
30 Z- eller cis-konfigurationen af 3-propenylgruppen er et kritisk aspekt ved forbindelserne ifølge opfindelsen. Den er det karakteristiske træk, som bestemmer de fordelagtige Gram-negative, antibakterielle egenskaber af cephalosporinen og de produkter, som omhandles i US-patent-skrift nr. 4.520.022.
35 De til syntese nyttige syreadditionssalte omfatter saltene af forbindelsen med formel (I) med mineral syrer såsom saltsyre, svovlsyre og phosphorsyre, med organiske sul fonsyrer såsom p-toluensulfonsyre, og andre syrer, som er kendt og anvendt inden for.cephalosporinområdet.
DK 163584 B
3
Forbindelserne med formel (I), hvor R er hydrogen, danner også metalsalte. Til syntese egnede metalsalte omfatter natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, aluminium- og zinksalte.
De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: 5 1. Di phenylmethyl -Ίβ-ami no-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat.
2. Diphenylmethyl-7)8-amino-3-[{Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,hydrochlori d.
10 3. Diphenylmethyl-7j3-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,sulfat.
4. Natrium-7/S-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat.
5. Kalium-7j8-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat.
6. 7j3-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylsyre.
15
Opfindelsen angår endvidere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formel (I). Foretrukne fremgangsmåder er vist i reaktionsskema 1 og 2.
Reaktionsskema 1 viser diphenylmethylgruppen som den foretrukne 20 carboxy-beskyttende gruppe. Det vil være åbenlyst for fagmanden, at andre inden for teknikken velkendte carboxyl-beskyttende grupper, kan anvendes.
Ved Wittig-reaktionen mellem forbindelse (III) og acetaldehyd viste det sig, at tilsætning af et passende lithiumhalogenid såsom 25 lithiumchlorid, lithiumbromid eller lithiumiodid forbedrer udbyttet af og forholdet mellem Z- og E-isomeren af reaktionsprodukt (Ila). Omsætningen udføres fortrinsvis med 5 til 15 kemiske ækvivalenter, fortrinsvis 10 ækvivalenter, lithiumbromid.
Methylenchlorid er det foretrukne reaktionsmedium, der fortrinsvis 30 indeholder et yderligere opløsningsmiddel såsom dimethyl formamid eller isopropanol i mindre mængder, der udgør fra ca. 1/10 til 1/3 volumen per volumendel methylenchlorid. Passende reaktionstemperaturer ligger i området fra -10°C til +25°C, men 0°C til 25°C foretrækkes. Wittig-produktet (Ila) ekstraheres med et egnet organisk opløsningsmiddel såsom 35 ethyl acetat og ekstrakten behandles med Girard-reagens T til opnåelse af 7-aminoceph-3-em-forbindelsen (la) ifølge opfindelsen. Der henvises til fremgangsmåde 3 i beskrivelsen. Efterfølgende behandling af forbindelse (la) med tri fluoreddikesyre (TFA) giver 7^-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]- 4
DK 163584B
3-cephem-4-carboxylsyre (Ib, fremgangsmåde 7) i forholdet Z/E = 9/1.
Acylering af forbindelse (Ib) med p-hydroxyphenylglycin ved konventionel anvendelse af syrechlorid eller en aktiv ester giver den i US-patent-skrift nr. 4.520.022 beskrevne, oralt virksomme cephalosporin (V).
5 Alternativt opnås cephalosporin (V) også ved acylering af 7/J-amino- 3-propen-l-yl-cephalosporinester (la) med det N-BOC (tert.-butoxy-carbonyl)-blokerede p-hydroxyphenylglycin i nærværelse af DCC (dicyclo-hexylcarbodiimid) og efterfølgende afblokering med TFA (trifluoreddikesyre) .
10
DK 163584 B
5
Skema 1 Skema 2
PbCH=N-j-PhCH2CONH-j— j^v^H=PPh3 J—NX^H==PPh3 COOCHPh2 III 0 COOCHPh2
VIII
Fremgangsmåde 3 . Fremgangsmåde 10 r \L· < \ '
PhCH=N.^'S. phCH2c0NHT_/S.
CH=CH-CH3 Jr—NnJ-CH=CHCH3 COOCHPhj 0 COOCHPh2
Ila
IX
\fremgangsirade 3 /Fremgangsiråce 11
VrfSs] ή>—CH=CHtCH3 COOCHPh2
Fremgangsmåde 5 , / \Fremgangsmåde 7 eller 8
^ la V
Ηθφ- (pCONH-,-H2N-j-^ NHBOC Lii CH=CH-CH3 i—N. CH=CH-CE 3 o o COOCHPh2 C00H Ib
Fremgangsmåde 6 \ / \j _ Fremgangsmåde 9 H0 fC0NHn—> NH2 CH=CH-CH3 v
COOH
BMY-28100
DK 163584 B
6
De følgende forkortelser, som anvendes i det foreliggende, har den nedenfor anførte betydning:
Ph = phenyl 5 BOC = -C00C(CH3)3 DCC - dicyclohexylcarbodiimid TFA = tri fluoreddikesyre ‘
EtOAc = ethyl acetat DMF = dimethylformamid 10
Fremgangsmåde 1
Di phenyl methyl-7-benzylidenamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem- 4-carboxylat,chlorid
Til en suspension af diphenylmethyl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-15 4-carboxylat,hydrochlorid (200 g, 0,44 mol) i CHgCl^ (940 ml) sattes ved stuetemperatur 1 N NaOH (440 ml). Blandingen rystedes i 10 minutter og det organiske lag separeredes. Til dette organiske lag sattes MgSO^ (75 g) og benzaldehyd (51 g, 0,48 mol) og blandingen henstod i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes og de uopløselige 20 materialer vaskedes med CHgClg (200 ml). Til de kombinerede filtrater og vaskeopløsningen sattes triphenylphosphin (126 g, 0,48 mol). Blandingen koncentreredes til ca. 400 ml under reduceret tryk og henstod i 4 dage.
Den resulterende viskose olie fortyndedes med ethylacetat (1 1) og tritureredes til separering af den i overskriften anførte forbindelse, 25 et bleggult krystallinsk pulver, der opsamledes ved filtrering og tørredes i vakuum. Udbytte 322 g (96%). Smp. 185-190°C (dek.).
IR: Æ cm-1 1780, 1720, 1630. max ’ ’ 30 UV: ^a?C12 nm W 260 (42100)·
Fremgangsmåde 2
Di phenylmethyl-7-benzyli denami no-3-Γ(tri phenylphosphoranyli den)-methyl 1- 3-cephem-4-carboxylat (III) 35 En blanding af diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-triphenylphospho- niummethyl-3-cephem-4-carboxylat,chlorid (322 g, 0,42 mol) og 5 N NagCOj (252 ml) i CHgCl2 (1,6 1) omrørtes kraftigt i 15 minutter ved stuetemperatur. Det organiske lag separeredes, tørredes over MgSO^ og koncen
DK 163584 B
7 treredes til ca. 500 ml volumen. Koncentratet fortyndedes under omrøring med acetone (1 1) til opnåelse af et lysegult, krystallinsk pulver, der opsamledes ved filtrering til opnåelse af 237 g (78%) af 3, smp.
195—198°C (dek.).
5 iR: ^ cm-1 1770, 1630.
UV: ÆC12 nm (e) 254 (23000), 389 (22000).
(ΠαΧ 10 NMR: 5CDC13 ppm 2,56 & 3,16 (2H, ABq), 5,00 (IH, d, J=4 Hz), 5,23 (IH, d, J=4Hz), 5,47 (IH, d, J=22 Hz), 6,95 (IH, s), 7,2-7,8 (30H, m), 8,55 (IH, s).
Fremgangsmåde 3 15 Di phenylmethyl-7-amino-3-Γ(Z)-1-propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbox.y1at,-hydrochlorid (la hydrochiorid)
Til en kold opløsning af LiBr (19 g, 216 mmol) i et blandet opløsningsmiddel af tør dimethyl formamid (100 ml) og CH2C12 (300 ml) sattes acetaldehyd (20 ml, 360 mmol) og diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-20 [(triphenylphosphoranyliden)methylJ-3-cephem-4-carboxylat (III) (15 g, 20 mmol) ved -5°C. Blandingen henstod i 20 timer ved -5—10°C og dernæst i 5 timer ved stuetemperatur. Den resulterende lysebrune opløsning koncentreredes i vakuum til ca. 100 ml volumen og sattes til et tolagsopløsningsmiddel bestående af ethylacetat (400 ml) og HgO (400 ml). Det 25 øvre lag separeredes og fortyndedes med isopropyl ether (400 ml). Silica-gel ("Wako gel C-100”, 40 g) sattes til blandingen. Blandingen rystedes i 5 minutter og filtreredes gennem en diatoméjord-filtreringspude. Uopløselige materialer vaskedes med et blandet opløsningsmiddel bestående af ethylacetat-isopropylether (1/1, 200 ml). De kombinerede filtrater og 30 vaskeopløsningen koncentreredes til ca. 400 ml volumen. En 0,5 M Girard-reagens T opløsning i methanol (60 ml) og eddikesyre (6 ml) sattes til ovennævnte koncentrat og blandingen omrørtes i 15 minutter ved stuetemperatur. Blandingen inddampedes til ca. 200 ml volumen, vaskedes successivt med HgO (200 ml), mættet vandig NaHCO^ (3 x 20 ml) og salt-35 vand (20 ml), tørredes over MgSO^, behandledes med aktivkul og koncentreredes til ca. 50 ml. Til koncentratet sattes ved stuetemperatur 1 N HC1 i methanol (40 ml) og blandingen henstod i 15 minutter. Blandingen inddampedes til ca. 30 ml og fortyndedes ved tilsætning af ether (300 8
DK 163584B
ml). Udfældningen opsamledes ved filtrering og tørredes over P20g til opnåelse af 7,9 g lysegult pulver. En opløsning af pulveret (7,3 g) i et blandet opløsningsmiddel bestående af methanol (80 ml) og ethyl acetat (80 ml) behandledes med aktivkul, koncentreredes til ca. 100 ml, podedes 5 med krystallinsk hydrochlorid af den i overskriften anførte forbindelse, fortyndedes langsomt med ether (80 ml) og omrørtes i 1 time. De udskilte farveløse krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes i vakuum over PgOg til opnåelse af 6,3 g (71%) af den i overskriften anførte forbindelse. Dette produkt er en blanding af isomerene Z og E, idet der refe-10 reres til propenyldelen i 3-stillingen (Z/E = 9/1 bestemt ved HPLC) ("Lichrosorb RP-18", 80% methanol - pH 7,2 phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/minut).
IR: Æ cm"1 2850, 1785, 1725. max ’ 15 UV: λ™Η nm (E1%1 287 (173). max v 1 cm7 ' ' NMR: 5DMS0-dg ppm 1,47 (27/10H, d-d, J=7, 2 Hz, =CHCH3, cis), 1,74 (3/10H, d, J=7 Hz, =CHCH3, trans), 3,47 & 3,8 (hver IH, d, J=16 Hz), 20 5,13 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,23 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,62 (IH, d-q, J=10 & 7 Hz, 3-CH=CH), 6,24 (IH, d-d J=10 & 2 Hz, 3-CH), 6,81 (IH, s, CHPH2), 7,35 (10H, m, Ph-H).
Fremgangsmåde 4 25 Di phenylmethyl -7-ami no-3-((Z)-1-propen-1-y1)-3-cephem-4-carboxyl at (Ia)
Til en omrørt suspension af hydrochloridet af diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat (5 g, 11,3 mmol) i H20 (20 ml) og ethylacetat (40 ml) sattes NaHC03, indtil blandingens pH nåede 8. Det organiske lag vaskedes med mættet vandig NaCl (5 ml), 30 tørredes over MgSO^ og koncentreredes til et volumen på ca. 20 ml. Den resulterende opløsning fortyndedes med isopropylether (10 ml) og podedes med krystallinsk forbindelse (la). Yderligere isopropylether (30 ml) sattes langsomt til blandingen under omrøring. Efter 15 minutter opsam-ledes de udskilte farveløse krystaller ved filtering, vaskedes med iso-35 propyl ether (10 ml) og tørredes i vakuum over P205 til opnåelse af 4,3 g (94%) af den i overskriften anførte forbindelse (Z/E=9/l bestemt ved HPLC) ("Lichrosorb RP-18", 80% methanol - pH 7,2 phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/minut).
DK 163584 B
9 IR: v max cm 1 3450> 1765’ 173°* UV: λ nm (e}%„J 289 (185).
5 NMR: $CDC13 ppm 1,43 (3H, d-d, J=2 & 7 Hz, CH=CHCH3), 1,66 (2H, br, s, forsvandt ved DgO, NH2), 3,23 & 3,55 (hver IH, d, J=17 Hz, 2-H), 4,73 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 4,96 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,46 (IH, d-q, J=10 & 7 Hz, 3-CH=CH), 6,06 (IH, br, d, J=10 Hz, 3-CH), 6,94 (IH, s, CHPh2), 7,3 (10H, m, Ph-H).
10
Fremgangsmåde 5
Di phenylmethyl-7-r(D)-o^(t-butoxycarbonylamino)-ft-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-1-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxy1at (IV)
En blanding af diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-1-propen-l-yl)-3-15 cephem-4-carboxylat (la) (4,2 g, 10,4 mmol), (D)-a-(t-butoxycarbonyl-amino)-ft-(4-hydroxyphenyl)eddikesyre (3,3 g, 12,5 mmol) og DCC (2,6 g, 12,5 mmol) i ethylacetat (104 ml) omrørtes i 1¼ time ved stuetemperatur. Blandingen filtreredes og uopløselige materialer vaskedes med ethyl-acetat (20 ml). Filtratet og vaskeopløsningerne kombineredes og vaskedes 20 successivt med mættet vandig NaHC03 (3 x 5 ml), saltvand (5 ml), 10% HC1 (5 ml) og saltvand, tørredes over MgSO^, behandledes med aktivkul og filtreredes. Filtratet koncentreredes til ca. 10 ml og fortyndedes med n-heptan (20 ml). Udfældningen opsamledes ved filtrering og tørredes i vakuum over P20g. Udbytte 7,8 g (90% rent, vægtmæssigt kvantitativt 25 udbytte) som farveløst pulver (Z/E=9/l baseret på HPLC) ("Lichrosorb RP-18", 80% methanol, pH 7,2 phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/minut).
IR: *max cm 1 3400, 1790> 1720, 1690· 30 UV: ÅmaxH nm (EiXcb> 278 (113)’ 289 (115)> 295 {95)· NMR: 5CDC13 ppm 1,3-1,45 (12H, m, BOC-H & =CH-CH3), 3,08 & 3,33 (hver IH, d, J=18 Hz, 2-H), 4,92 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,06 (IH, d, J=6 Hz, s ved D20, CHN), 5,5 (IH, d-q, J=10 & 7 Hz, 3-CH=CH), 5,68 (IH, d-d, 35 J=4,5 & 8 Hz, d, J=4,5 Hz ved D20, 7-H), 6,01 (IH, d, J=10 Hz, 3-CH), 6,65 & 7,08 (hver 2H, d, J=8 Hz, , 6,71 (IH, q, J=8 Hz, n forsvandt ved D20, 7-NH2), 6,88 (IH, s, CHPh2), 7,3 (10H, m, Ph-H).
DK 163584B
ίο
Fremgangsmåde 6 BMY-28100; 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamidol-3-propen-l-y1)- 3-cephem-4-carboxylsyre (V)
En blanding af den ved fremgangsmåde 5 fremstillede di phenyl methyl-5 7-[(D)-a-(t-butoxycarbonylamino)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-((Z)-1- propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IV) (90% rent, 7,7 g, 10,6 mmol), anisol (7,7 ml) og trifluoreddikesyre (77 ml) omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen koncentreredes i vakuum. Toluen (50 ml) sattes til koncentratet og blandingen inddampedes i vakuum. Ether (200 10 ml) sattes til olieremanensen. Det udskilte faststof opsamledes ved filtrering, vaskedes med ether (20 ml) og tørredes i vakuum over KOH til opnåelse af 5,3 g trifluoreddikesyre (TFA) -salt af BMY-28100. Saltet (5,3 g) opløstes i HgO (100 ml), behandledes med aktivkul og indførtes på en kolonne pakket med "Diaion HP-20" (0,6 1). Kolonnen vaskedes med 15 HgO (4 1) og elueredes med 40% vandig MeOH. De methanoliske fraktioner (1,7 1) indeholdende det ønskede produkt opsamledes og inddampedes til et volumen på ca. 20 ml. Koncentratet fortyndedes langsomt med acetone (100 ml). Det udskilte, farveløse, krystallinske pulver opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetone (20 ml) og tørredes i vakuum over P20g 20 til opnåelse af 4 g (97%) BMY-28100 (Z/E=9/l, zwitterion) ("Lichrosorb RP-18", 20% methanol - pH 7,2 phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/minut).
Fremgangsmåde 7 7-amino-3-r(Z)-l-propen-l-yllceph-3-em-4-carboxylsyre (Ib) 25 Til en omrørt opløsning af 260 ml anisol og 1,38 1 tri fluoreddikesyre (TFA) afkølet til 0°C sattes 149,7 g (0,338 mol) diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylsyre,hydrochlorid (0,338 mol, fremgangsmåde 3 eller 11). Den resulterende opslæmning omrørtes dernæst ved stuetemperatur i 1 time. Det meste af den overskydende TFA 30 fjernedes i vakuum ved rotationsafdampning. Den resterende supernatant-opløsning fradekanteredes og opslæmningsremanensen tritureredes i 1 time med 1,5 1 tør ether. Det krystallinske produkt frafiltreredes og tørredes over PgOjj til opnåelse af 87,24 g Ib tri fluoracetat. Disse 87,24 g tri fluoracetat suspenderedes og omrørtes i 900 ml vand (pH ca. 2,5).
35 Blandingen afkøledes til +5°C og indstilledes dernæst til pH 0,6 med 12 N HC1. Den gule opløsning behandledes med aktivkul og opslæmningen filtreredes på en diatoméjord-filterpude. Den resulterende opløsning afkøledes til +5°C og pH indstilledes til 2,0 med 20% NaOH. Suspensionen
DK 163584B
n henstod i 1 time i et køleskab for at fremme krystallisation. Krystallerne opsamledes, vaskedes med 800 ml vand og 800 ml acetone og vakuumtørredes ved stuetemperatur. Udbytte 69,4 g (85,5%). Indeholder 9,7% trans-isomer (bestemt ved HPLC, kolonne "RP 18 MERCK", Hg(NH^)P0^, 0,1 5 mol 95 ml + CH3 CN 5 ml, detektion ved 290 nm).
Fremgangsmåde 8 7-amino-3-((Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxyls.yre (Ib)
En opløsning af den ved fremgangsmåde 2 fremstillede phosphoraryl-10 forbindelse (III) (50,0 g, 68,7 mmol) i CHgCl2 (500 ml) blandedes med en opløsning af lithiumbromid (29,8 g, 343 mmol) i tør DMF (170 ml) indeholdende en lille mængde CHgC^ (10 ml), og dernæst med vandfrit acet-aldehyd (39 ml, 687 mmol) fremstillet ud fra paraldehyd og toluensulfon-syre ved destillation iht. den af N.L. Drake og G.B. Cooke, Org. Syn.
15 Col. Vol II, p. 407, beskrevne fremgangsmåde. Blandingen anbragtes i en lukket beholder ved 20°C i 2 dage. Efter inddampning af reaktionsblandingen fortyndedes den resterende væske med EtOAc (800 ml), vaskedes med vand (3 x 300 ml) og en mættet NaCl-opløsning (300 ml), og inddampedes til opnåelse af det blokerede 3-propenylderivat (Ila) som et skumagtigt 20 faststof (34 g), der anvendtes ved den efterfølgende reaktion uden yderligere rensning.
Den ovenfor opnåede urene forbindelse (Ila) behandledes med 98% myresyre (35 ml) og koncentreret HC1 (17 ml, 206 mmol) i 1 time ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes vand (350 ml) til separe-25 ring af et olieagtigt lag, som udvaskedes med EtOAc (3 x 100 ml). pH-værdien af det vandige lag indstilledes til ca. 3 med 4N NaOH (ca. 65 ml) under omrøring til opnåelse af et krystallinsk fast stof, der opsam-ledes ved filtrering og vaskedes med vand (50 ml) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (Ib, 9,7 g, 59%). HPLC ("Lichrosorb RP-30 18", 4 x 300 mm, MeOH: phosphatpuffer (pH 7) = 15:85) viste, at dette produkt var en 83:17 blanding af Z- og E-isomere omkring 3-propenyl-gruppens dobbeltbinding. Smp. 200°C (dek.).
IR: ^max (KBr) 1 cm_1 3420’ 1805> 162°* 35 UV: λ__ν (pH 7 phosphatpuffer) i nm (e) 283 (8900).
iJidX
PMR: S (D20 + NaHC03) i ppm 1,69 og 1,88 (3H, hver d, J=6,0 Hz, Z og E
DK 163584 B
12 af -CH=CH-CH3), 3,38 og 3,72 (2H, Abq, J=17 Hz, H-2), 5,18 (IH, d, J6 7=5,0 Hz, H-6), 5,51 (IH, d, H-7), ca. 5,8 (IH, m, -CH=CH-CH3) og 6,06 (IH, d, J=ll Hz, -CH=CH-CH3).
5 Analyse: beregnet for ^2oHi2N2^3^: C’ H, 5,03; N, 11,66; S, 13,34% fundet: C, 50,20; H, 4,94; N, 10,93; S, 12,82%.
10 Fremgangsmåde 9 7-r(D)-2-amino-2-(4-hydroxypheny1)acetamido1-3-((Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylsyre (V)
Dimethyl anil in (1,7 ml, 13,1 mmol), trimethylsilylchlorid (2,1 ml, 16,4 mmol) og triethylamin (TEA, 2,3 ml, 16,4 mmol) sattes successivt 15 til en suspension af den ved fremgangsmåde 8 fremstillede forbindelse (Ib) (1,58 g, 6,56 mmol) i CH2C12 (16 ml) under isafkøling. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sattes portionsvis under omrøring D-p-hydroxyphenylglycylchlorid,hydrochlorid (1,46 g, 6,56 mmol) og reaktionsblandingen kontrolleredes ved HPLC 20 ("Lichrosorb RP-18", 4 x 300 mm, MeOH: phosphatpuffer (pH 7) = 25:75).
Med 15 minutters mellemrum sattes 3 gange (hver gang 291 mg) en yderligere mængde glycylchlorid til blandingen for at fuldende acyleringen.
Efter tilsætning af tør MeOH (2,0 ml) indeholdende tør DMF (0,2 ml) neutraliseredes den resulterende klare opløsning med TEA (3,2 ml) til pH 25 6 og fortyndedes dernæst med CH2C12 (30 ml) til opnåelse af en udfældning, der opsamledes ved filtrering og vaskedes med CHgClg (10 ml) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse som dimethylformamid-solvatet (2,39 g, udbytte 94%, ca. 50% rent, Z/E = 47:17 bestemt ved HPLC).
30 5
DK 163584 B
13
Fremgangsmåde 10
Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-((Z)-propen-l-.yl)ceph-3-em-4-carboxylat (IX)
/f^N- C^CON sN
^ Λ-r η CE^CEO
CCI./CH3OP
]0 . <f—S-y^CH=P(Ph)3
COODPM
MW = 758.8 ' Q-4-l s 15 y *·γν·
1 MW = 524.6 COODPM
20
En omrørt opløsning af 18 1 CCl^, 1,8 1 methanol og 12 g p-benzoyl-benzoesyre afkøledes til 8°C og der tilsattes 970 ml acetaldehyd. Tempe- 25 raturen af den resulterende opløsning steg til +14°C. Efter fem minutter tilsattes 588 g (0,7749 mol) diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-[(tri-phenylphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat. Kølebadet fjernedes og blandingen omrørtes kraftigt i 4 timer ved 35°C, afskærmet mod lys og under N2-atmosfære indtil en fuldstændig opløsning af phosphoranen var 30 indtruffet.
Den resulterende opløsning koncentreredes i vakuum, remanensen opløstes i 2 1 ethanol og opløsningen koncentreredes i vakuum til en halvkrystallinsk remanens, der opslæmmedes med 3 1 ethanol.
Blandingen omrørtes i 2 timer ved +5°C og henstod natten over, 35 krystaller opsamledes to gange, vaskedes med ethanol og vakuumtørredes ved stuetemperatur. Udbytte 191 g (47%). Smp. 124-128°C, indeholder 7,5% trans-isomer (bestemt ved HPLC, kolonne "Lichrosorb Si 60 5 fim Merck" elueret med 85% toluen, 15% ethyl acetat).
14
DK 163584B
Fremgangsmåde 11
Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-propen-l-yl)ceph-3-em-4-carboxylat,hydro-chlorid (la)
Til en omrørt opløsning af 159,7 g (0,767 mol) PCI5 i 2,8 1 CHgClg 5 sattes 56,7 ml (0,700 mol) pyridin i 280 ml CH^Clg i løbet af 20 minut ter. Opslæmningen afkøledes under nitrogenatmosfære til 2°C, mens der tilsattes 256 g af den i fremgangsmåde 10 fremstillede forbindelse (IX) (0,488 mol). Blandingen omrørtes i 40 minutter og den resulterende opslæmning hældtes hurtigt under kraftig omrøring i en opløsning af 1,4 1 10 CH2C1g og 209 ml (2,33 mol) 1,3-butandiol ved -20°C, således at temperaturen ikke oversteg -5°C. Kølebadet fjernedes og efter 45 minutter steg temperaturen til 10°C og holdtes der i 35 minutter. Vand (1,0 1) tilsattes og omrøring fortsattes i 5 minutter, hvorefter lagene fik lov til at separere. Det organiske lag vaskedes med 600 ml HC1 2N og dernæst 15 med 400 ml mættet saltvand. De kombinerede vandige ekstrakter tilbage-vaskedes med 2 x 600 ml CHgCl2 og kombineredes med den oprindelige CHgClg-ekstrakt.
Opløsningen tørredes over vandfrit MgSO^. MgSO^-opslæmningen filtreredes og MgSO^ vaskedes med 2 x 500 ml CHgCl2- De kombinerede fil-20 trater koncentreredes i vakuum på en rotationsinddamper til et volumen på 2,4 1 og fortyndedes med 2,5 1 ethylacetat. Opløsningen koncentreredes igen til et volumen på ca. 1,3 1. Den resulterende krystal opslæmning filtreredes og vaskedes med 3 x 300 ml ethylacetat. Efter luft- og vakuumtørring over PgOg opnåedes 149,8 g af den i overskriften anførte 25 forbindelse som beige-farvede krystaller. Udbytte 69,3%.
Claims (11)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R er en gruppe udvalgt blandt hydrogen, methoxymethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-(tri-methylsilylJethyl, t-butyl, benzyl, diphenylmethyl, o-nitrobenzyl, p- 15 nitrobenzyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldi phenyl silyl, allyl og 2-chlorallyl, samt syreadditionssalte deraf.
- 3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at syreadditionssaltene er dannet med syrer udvalgt fra gruppen bestående af saltsyre, svovlsyre, p-toluensulfonsyre og phosphorsyre.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at metalsaltet er natrium-, kalium-, calcium- eller aluminiumsaltet.
- 5. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at den er diphenylmethyl -7/}-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat, 7/J-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylsyre eller hydrochloridet deraf.
- 6. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at den er natrium- 7/J-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat.
- 7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man omsætter mellemproduktet med formlen 30 --^ ^ J— N^^-cH=PPb3 COOR 35 hvori R har samme betydning som i krav 1 og Ph er en phenylgruppe, med acetaldehyd, i et inert organisk reaktionsmedium omfattende dichlormethan, N,N'-dimethylformamid, isopropanol eller en blanding deraf, ved en reaktionstemperatur mellem 0°C og 25°C, til opnåelse af en forbin- DK 163584B del se med formlen ^~~^—CH=N--{ ^
- 5. N'vv^^CH==CH-CH3 COOR og derefter fjerner benzyl idengruppen eller både benzyl idengruppen og den carboxy-beskyttende gruppe, og om ønsket adskiller 3-(Z)-og 3-(E)-10 isomerene til opnåelse af en forbindelse med formlen —I J-
- 15 COOR hvori R har den i krav 1 anførte betydning.
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at omsætning med acetaldehyd udføres i nærværelse af et lithiumhalogenid.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at lithiumhaloge-20 nidet er lithiumchlorid, lithiumbromid eller lithiumiodid.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at lithiumhalo-genidet er lithiumbromid. 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72587185A | 1985-04-22 | 1985-04-22 | |
| US72587185 | 1985-04-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK182486D0 DK182486D0 (da) | 1986-04-21 |
| DK182486A DK182486A (da) | 1986-10-23 |
| DK163584B true DK163584B (da) | 1992-03-16 |
| DK163584C DK163584C (da) | 1992-08-10 |
Family
ID=24916301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK182486A DK163584C (da) | 1985-04-22 | 1986-04-21 | 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249989A (da) |
| KR (1) | KR860008189A (da) |
| CN (1) | CN1015714B (da) |
| AR (1) | AR242581A1 (da) |
| AT (1) | AT392072B (da) |
| AU (1) | AU589170B2 (da) |
| BE (1) | BE904646A (da) |
| CA (1) | CA1273629A (da) |
| CH (1) | CH671399A5 (da) |
| CS (1) | CS270435B2 (da) |
| CY (1) | CY1571A (da) |
| DD (1) | DD244557A5 (da) |
| DE (1) | DE3613365A1 (da) |
| DK (1) | DK163584C (da) |
| EG (1) | EG18001A (da) |
| ES (1) | ES8800236A1 (da) |
| FI (1) | FI84268C (da) |
| FR (1) | FR2580652B1 (da) |
| GB (1) | GB2173798B (da) |
| GR (1) | GR861065B (da) |
| HK (1) | HK106290A (da) |
| HU (1) | HU195223B (da) |
| IE (1) | IE59014B1 (da) |
| IT (1) | IT1228241B (da) |
| LU (1) | LU86402A1 (da) |
| MY (1) | MY100694A (da) |
| NL (1) | NL192205C (da) |
| NO (1) | NO164659C (da) |
| NZ (1) | NZ215717A (da) |
| OA (1) | OA08245A (da) |
| PT (1) | PT82436B (da) |
| SE (1) | SE500217C2 (da) |
| SG (1) | SG90890G (da) |
| SU (1) | SU1435155A3 (da) |
| YU (1) | YU43697B (da) |
| ZA (1) | ZA862985B (da) |
| ZM (1) | ZM4286A1 (da) |
| ZW (1) | ZW9086A1 (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4847373A (en) * | 1987-02-26 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| DE3933934A1 (de) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsaeure |
| EP0503453B1 (en) * | 1991-03-08 | 2001-05-09 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process |
| AT399876B (de) * | 1992-02-05 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure |
| DK0630380T3 (da) * | 1992-02-05 | 2001-12-10 | Biochemie Gmbh | Fremgangsmåde til rensning af et 3-cephem-4-carboxylsyrederivat |
| JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
| US20060173176A1 (en) * | 2002-10-08 | 2006-08-03 | Yatendra Kumar | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| EP1678186A4 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| ES2338335T3 (es) * | 2004-11-01 | 2010-05-06 | Hetero Drugs Limited | Nuevo procedimiento de preparacion de intermedio cefprozilo. |
| CN103183686B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-06-29 | 浙江新和成股份有限公司 | 7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US4110534A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-29 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins |
| US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
-
1986
- 1986-03-21 FR FR8604051A patent/FR2580652B1/fr not_active Expired
- 1986-04-07 NZ NZ215717A patent/NZ215717A/xx unknown
- 1986-04-11 NO NO861430A patent/NO164659C/no unknown
- 1986-04-16 AU AU56168/86A patent/AU589170B2/en not_active Expired
- 1986-04-16 SU SU864027263A patent/SU1435155A3/ru active
- 1986-04-17 FI FI861634A patent/FI84268C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 EG EG219/86A patent/EG18001A/xx active
- 1986-04-18 AR AR86303699A patent/AR242581A1/es active
- 1986-04-18 CA CA000507037A patent/CA1273629A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 SE SE8601825A patent/SE500217C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 IT IT8620162A patent/IT1228241B/it active
- 1986-04-21 HU HU861664A patent/HU195223B/hu unknown
- 1986-04-21 NL NL8601011A patent/NL192205C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 BE BE0/216572A patent/BE904646A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 ZA ZA862985A patent/ZA862985B/xx unknown
- 1986-04-21 ZW ZW90/86A patent/ZW9086A1/xx unknown
- 1986-04-21 ZM ZM42/86A patent/ZM4286A1/xx unknown
- 1986-04-21 DD DD86289446A patent/DD244557A5/de unknown
- 1986-04-21 DE DE19863613365 patent/DE3613365A1/de active Granted
- 1986-04-21 LU LU86402A patent/LU86402A1/fr unknown
- 1986-04-21 PT PT82436A patent/PT82436B/pt unknown
- 1986-04-21 CS CS862872A patent/CS270435B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 CN CN86102630A patent/CN1015714B/zh not_active Expired
- 1986-04-21 IE IE104886A patent/IE59014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 GB GB08609661A patent/GB2173798B/en not_active Expired
- 1986-04-21 ES ES554215A patent/ES8800236A1/es not_active Expired
- 1986-04-21 CH CH1601/86A patent/CH671399A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 DK DK182486A patent/DK163584C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 OA OA58840D patent/OA08245A/xx unknown
- 1986-04-22 GR GR861065A patent/GR861065B/el unknown
- 1986-04-22 KR KR1019860003085A patent/KR860008189A/ko not_active Ceased
- 1986-04-22 YU YU659/86A patent/YU43697B/xx unknown
- 1986-04-22 JP JP61091419A patent/JPS61249989A/ja active Granted
- 1986-04-22 AT AT0106786A patent/AT392072B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002270A patent/MY100694A/en unknown
-
1990
- 1990-11-09 SG SG908/90A patent/SG90890G/en unknown
- 1990-12-18 HK HK1062/90A patent/HK106290A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1571A patent/CY1571A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318020B1 (no) | Cefemderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav for fremstilling av cefalosporiner samt fremgangsmate for fremstilling av 3-substituert-7-acylamino-cefalosporin. | |
| NO165027B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser. | |
| DK163584B (da) | 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4699979A (en) | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof | |
| US4312982A (en) | α-Acylureidocephalosporins and salts and esters thereof | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| FR2583757A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
| US4994454A (en) | Cepham derivatives | |
| JPH0134227B2 (da) | ||
| HU200184B (en) | Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4699981A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| JPS6129957B2 (da) | ||
| US3704297A (en) | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds | |
| US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
| US4115646A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| FI72122C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin. | |
| KR900004930B1 (ko) | 7-아미노-3-프로페닐 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법 | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| US4226806A (en) | 7-[(Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
| JPH0215073A (ja) | チアゾール酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |