CN103183686B - 7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药原料7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法。现有的方法中，大多存在步骤多、收率低的问题。本发明7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使用β-内酰胺化合物为原料，其与双(三氯甲基)碳酸酯在有机碱的存在下进行反应，生成偕氯亚胺基-β-内酰胺化合物，然后加甲醇进行醇解，生成7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物。本发明反应条件温和易控，收率高，反应不产生7α-氨基-7β-甲氧基-3-头孢烯化合物异构体，分离容易，得到纯度极高的7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药原料7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法。
背景技术
7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物在7β-氨基导入侧链，可合成多种抗生素。7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物(3)是合成头霉素和氧头孢的关键中间体。头霉素产品有：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺。氧头孢产品有：拉氧头孢、氟氧头孢。头霉素具有抗需氧菌与厌氧菌混合感染，抗产ESBLs革兰阴性菌感染的作用；氧头孢中的拉氧头孢结构与头霉素类抗生素接近，但母核1位上S原子为O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，对多种格兰氏阴性菌有良好抗菌作用。氧头孢中的氟氧头孢也是一种抗菌谱广的抗生素，有极佳的抗革兰阴性菌活性，而且其对包括金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在内的多种革兰阳性菌也有抗菌活性。7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物(3)的结构式如下：
上式中，R2表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基；R3表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基。
7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物主要有以下几种合成方法：一、JournaloftheAmericanChemicalSociety101(15)，4403-4404(1979)介绍了一种以7α-苯甲酰基-7β-甲氧基-3-头孢烯化合物为原料，在二氯甲烷中用五氯化磷、吡啶处理；甲醇处理；二乙胺处理得到了54％收率的7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物，同时产生了一定数量的不希望有的7α-氨基-7β-甲氧基-3-头孢烯化合物异构体。二、CN101117337A介绍了一种以7-氨基-3-头孢烯化合物为原料，经甲氧基化得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的方法，先由二甲基二硫与氯气反应得到次氯酸硫代甲酯，次氯酸硫代甲酯与7-氨基-3-头孢烯化合物反应得到7-甲硫亚胺-3-头孢烯化合物，此7-甲硫亚胺-3-头孢烯化合物在三氯化铝、碳酸氢钠、甲醇下得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物，此方法步骤多，需要用到危险的氯气和次氯酸硫代甲酯，收率低。三、中国期刊《化学试剂》2009，31(2)，146-148介绍了一种以7-氨基-3-头孢烯化合物为原料，经甲氧基化得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的方法，先用4-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛保护7-位氨基得到7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯亚甲基)-3-头孢烯化合物，再用过氧化镍氧化7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯亚甲基)-3-头孢烯化合物的7-(4-羟基)得到亚胺-3-头孢烯化合物，此亚胺-3-头孢烯化合物与甲醇加成上甲氧基，再用GirardT试剂脱保护得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物，此合成方法步骤冗长，收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、反应条件温和易控且适合规模化生产的7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物制备方法。
为此，本发明采用的技术方案如下：7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使用通式(1)所示的β-内酰胺化合物为原料，其与双(三氯甲基)碳酸酯在有机碱的存在下进行反应，生成通式(2)所示的偕氯亚胺基-β-内酰胺化合物，然后加甲醇进行醇解，生成通式(3)所示的7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物。
上述各式中，R1表示芳基甲基、芳氧基甲基或芳基；R2表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基；R3表示苄基、二苯甲基、在苯环上具有取代基的苄基或在苯环上具有取代基的二苯甲基；X表示硫或氧原子。
上述各结构式中，R3优选为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羟基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基中的一种。
本发明的原料如通式(1)所示的β-内酰胺化合物可以方便地从大宗工业产品青霉素工业盐或青霉烷酸扩环反应得到，具有成本低廉、易购买得到的优点。
本发明通过使用双(三氯甲基)碳酸酯与通式(1)所示的β-内酰胺化合物进行氯代反应，生成通式(2)所示的偕氯亚胺基-β-内酰胺化合物。采用双(三氯甲基)碳酸酯的好处是反应温和、副反应少，收率高达90％以上；另外一个好处是反应选择性好，不产生7α-氨基-7β-甲氧基-3-头孢烯化合物异构体，利于产品质量控制，而使用五氯化磷反应时有5％的7α-氨基-7β-甲氧基-3-头孢烯化合物异构体产生，分离难度大。并且，使用双(三氯甲基)碳酸酯后反应易于控制，不产生含磷废水，减少了环境污染。
本发明的有机碱作催化剂及傅酸剂使用，所述的有机碱选用脂肪叔胺类、脂环叔胺类、芳香叔胺类、杂环胺类有机碱。
所述的脂肪叔胺类有机碱为：
[上式中，R1＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2；
R2＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2；
R3＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2]，
优选为三正丙胺或三乙胺。
所述的脂环叔胺类有机碱为：
[上式中，R1＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2；
R2＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2；
R3＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2；
R4＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2]，
[上式中，R1＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2；
R2＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2]，
及三亚乙基二胺；
优选为N，N’-二甲基哌嗪或三亚乙基二胺。
所述的芳香叔胺类有机碱为：
[上式中，R1＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2；
R2＝：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2]；
优选为N，N-二甲基苯胺。
所述的杂环胺类有机碱为：马啡啉、N-甲基马啡啉、N-乙基马啡啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-乙基吡啶、3-乙基吡啶、4-乙基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-7(DBU)、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬烯-5(DBN)，优选为吡啶。
以上有机碱可以单独使用，也可以任意两种混合使用，也可以三种以上混合使用。
由通式(1)化合物到通式(3)化合物的反应在适当的溶剂中进行。作为溶剂可以使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、丙醚、异丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类，四氢呋喃、二氧六环等环状醚类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等取代或未取代的芳香烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烷烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯类。上述溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。优选的溶剂是以二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷为主溶剂的混合溶剂。溶剂用量为相对于通式(1)的化合物重量(以克计)的1～100倍(以毫升计)，优选的溶剂用量为相对于通式(1)的化合物重量(以克计)的3～20倍(以毫升计)。
上述的方法，双(三氯甲基)碳酸酯的用量相对于通式(1)的化合物为0.7～5摩尔当量，优选1.5～2.0摩尔当量。有机碱的用量相对于通式(1)的化合物为2.1～15摩尔当量，优选4.5～6.0摩尔当量。双(三氯甲基)碳酸酯∶有机碱＝1∶3摩尔当量。
上述的方法，双(三氯甲基)碳酸酯与通式(1)的化合物反应时的温度是-60～50℃，优选-20～25℃。甲醇与通式(2)的化合物反应时的温度是-60～50℃，优选-30～0℃。
本发明具有以下优点：原料价廉、易得、安全性好，不产生含磷废水，降低了生产成本且绿色环保；反应条件温和易控，收率高，反应不产生7α-氨基-7β-甲氧基-3-头孢烯化合物异构体，分离容易，得到纯度极高的7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物产品。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：7β-氨基-7α-甲氧基-3(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1a)30.7g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基R3＝-CH(C6H5)2，X＝O)，加入三乙胺15.2g(0.15mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-30℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯14.9g(0.05mol)，控制温度不高于-15℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温0℃反应2小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-30℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；升温到-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3a)，烘干，重量23.5g，含量99.6％，收率92.4％。
实施例2：7β-氨基-7α-甲氧基-3(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入400mL二氯甲烷，投入化合物(1a)30.7g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基R3＝-CH(C6H5)2，X＝O)，加入吡啶15.8g(0.2mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-25℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯19.8g(0.0667mol)，控制温度不高于-10℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温5℃反应2小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-25℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；升温到-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3a)，烘干，重量23.7g，含量99.7％，收率93.2％。
实施例3：7β-氨基-7α-甲氧基-3(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入400mL二氯乙烷，投入化合物(1a)30.7g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基R3＝-CH(C6H5)2，X＝O)，加入N，N′-二甲基哌嗪11.4g(0.1mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-25℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯19.8g(0.0667mol)，控制温度不高于-10℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温5℃反应2小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-25℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-10～0℃下反应1小时；升温到5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯乙烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3a)，烘干，重量23.6g，含量99.5％，收率92.8％。
实施例4：7β-氨基-7α-甲氧基-3(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1b)31.4g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基R3＝-CH(C6H5)2，X＝S)，加入三乙胺15.2g(0.15mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-30℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯14.9g(0.05mol)，控制温度不高于-15℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温0℃反应2小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-30℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；升温到-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3b)，烘干，重量24.6g，含量99.5％，收率93.8％。
实施例5：7β-氨基-7α-甲氧基-3(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入400mL二氯甲烷，投入化合物(1b)31.4g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基R3＝-CH(C6H5)2，X＝S)，加入吡啶15.8g(0.2mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-25℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯19.8g(0.0667mol)，控制温度不高于-10℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温5℃反应2小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-25℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；升温到-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3b)，烘干，重量24.7g，含量99.6％，收率94.1％。
实施例6：7β-氨基-7α-甲氧基-3(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入400mL二氯乙烷，投入化合物(1b)31.4g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基R3＝-CH(C6H5)2，X＝S)，加入N，N′-二甲基哌嗪11.4g(0.1mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-25℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯19.8g(0.0667mol)，控制温度不高于-10℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温5℃反应2小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-25℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-10～0℃下反应1小时；升温到5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯乙烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3b)，烘干，重量24.5g，含量99.6％，收率93.4％。
实施例7：7β-氨基-7α-甲氧基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL二氯甲烷，投入化合物(1c)26.7g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝氯甲基，R3＝-CH(C6H5)2，X＝O)，加入三乙胺15.2g(0.15mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-30℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯14.9g(0.05mol)，控制温度不高于-20℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温-5℃反应2.5小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-30℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-20～-15℃下反应1.5小时；升温到-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3c)，烘干，重量19.4g，含量99.0％，收率90.4％。
实施例8：7β-氨基-7α-甲氧基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入400mL二氯甲烷，投入化合物(1c)30.7g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝氯甲基，R3＝-CH(C6H5)2，X＝O)，加入吡啶15.8g(0.2mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-25℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯19.8g(0.0667mol)，控制温度不高于-10℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温5℃反应2小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-25℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-20～-10℃下反应1小时；升温到-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3c)，烘干，重量19.5g，含量99.1％，收率90.9％。
实施例9：7β-氨基-7α-甲氧基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入400mL二氯乙烷，投入化合物(1c)30.7g(0.05mol)(R1＝苯基，R2＝氯甲基，R3＝-CH(C6H5)2，X＝O)，加入N，N′-二甲基哌嗪11.4g(0.1mol)，搅拌溶解，氮气保护，用低温浴槽冷却到-25℃，分批加入双(三氯甲基)碳酸酯19.8g(0.0667mol)，控制温度不高于-10℃，0.5～1小时加完，用1小时缓慢升温5℃反应2小时；反应毕，再用低温浴槽冷却到-25℃，15分钟下滴加入甲醇32g(1mol)，继续在-10～0℃下反应1小时；升温到5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值＝7-8；分出有机层，水层用二氯乙烷100mL×2萃取两次，减压下蒸干得到固体，用丙酮100mL淋洗，得到目标产物(3c)，烘干，重量19.5g，含量99.2％，收率90.9％。
Claims (9)
1.7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使用通式(1)所示的β-内酰胺化合物为原料，其与双(三氯甲基)碳酸酯在有机碱的存在下进行反应，生成通式(2)所示的偕氯亚胺基-β-内酰胺化合物，然后加甲醇进行醇解，生成通式(3)所示的7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物，
上述各式中，R1表示苯基，R2表示1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫亚甲基，R3为二苯甲基，X表示硫或氧原子；或R1表示苯基，R2表示氯甲基，R3为二苯甲基，X表示氧原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机碱选用脂肪叔胺类、脂环叔胺类、芳香叔胺类、杂环胺类有机碱中的任一类或二类以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的有机碱选用三正丙胺、三乙胺、N,N'-二甲基哌嗪、三亚乙基二胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的任一种或二种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由通式(1)化合物到通式(3)化合物的反应在溶剂中进行，所述的溶剂为卤代烃类、腈类、醚类、芳香烃类、烷烃类、环烷烃类中的一类或二类以上的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂是以二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷为主溶剂的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，双(三氯甲基)碳酸酯的用量相对于通式(1)的化合物为0.7～5摩尔当量，有机碱的用量相对于通式(1)的化合物为2.1～15摩尔当量。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，根据权利要求1所述的方法，其特征在于，双(三氯甲基)碳酸酯的用量相对于通式(1)的化合物为1.5～2.0摩尔当量，有机碱的用量相对于通式(1)的化合物为4.5～6.0摩尔当量，双(三氯甲基)碳酸酯：有机碱＝1：3摩尔当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，双(三氯甲基)碳酸酯与通式(1)的化合物反应时的温度是-60～50℃，甲醇与通式(2)的化合物反应时的温度是-60～50℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，双(三氯甲基)碳酸酯与通式(1)的化合物反应时的温度是-20～25℃，甲醇与通式(2)的化合物反应时的温度是-30～0℃。
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