CN110003241A - 一种拉氧头孢母核的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拉氧头孢母核的制备方法，包括以下制备步骤：氧头孢烯母核作为原料，与1‑甲基‑5‑巯基四氮唑发生反应制得（001），（001）再脱去7位保护基制得（002），（002）和氯气和甲醇锂反应制得最终产物拉氧头孢母核。本发明公开的拉氧头孢母核的制备方法具有成本低，合成操作简单，易于工业化的优点，且本发明的产品纯度（HPLC)可以达到99%，在纯度方面有很大优势。

Description

一种拉氧头孢母核的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种拉氧头孢母核的制备方法。
背景技术
拉氧头孢的作用机制是抑制细菌细胞壁的生物合成而起杀菌作用，与第一、二代头孢菌素相比，其抗菌谱进一步扩大，对β-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉酶的菌株或耐第一、二代头孢菌素的一些革兰阴性菌有抗菌作用，目前，国内对于脱除羧基保护基的文献有一定的研究，但是对于拉氧头孢前期的研究较少，本权利提供了一种从氧头孢烯母核到拉氧头孢母核的关键制备技术。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供了一种拉氧头孢母核的制备方法。
术语说明：
拉氧头孢母核，即(6R,7R)-7-氨基-7-甲氧基-3-[(1-甲基 -1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸二苯甲基酯，化学结构式如下：
氧头孢烯母核，化学结构式如下：
1-甲基-5-巯基四氮唑，化学结构式如下：
(6R,7R)-7-[(4-甲基苯甲酰)胺基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫) 甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(001)，化学结构式如下：
(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(002)，化学结构式如下：
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种拉氧头孢母核的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)、向反应容器中加入氧头孢烯母核和二甲基甲酰胺，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解；
(2)、步骤(1)中氧头孢烯母核完全溶解后，向反应料液中加入1-甲基-5-巯基四氮唑，反应温度控制在0～20℃，搅拌反应料液，反应时间为1.5～5h；
(3)、步骤(2)反应完成后，向反应料液中加入结晶溶剂1，搅拌反应料液，结晶时间为0.5～3h，结晶后过滤，结晶物用淋洗溶剂洗涤后烘干得到产物(6R,7R)-7-[(4-甲基苯甲酰)胺基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(001)；
(4)、将(001)与有机溶剂混合并搅拌，(001)完全溶解后，向反应料液中加入附酸剂和五氯化磷，反应温度控制在0～25℃，反应时间为1～3h；
(5)、步骤(4)反应完成后，向反应料液中加入甲醇,反应后生成产物(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(002)，(002)溶解于反应料液中；
(6)、步骤(5)反应完成后，向反应料液中通入氯气，温度控制在-30～-70℃，搅拌反应料液，反应时间为0.5～3h；
(7)、步骤(6)反应完成后，向反应料液中滴加质量分数为10％的甲醇锂，反应时间为0.5～3h；
(8)、步骤(7)反应完成后，向反应料液中加入淬灭剂和还原剂，反应温度控制在0～25℃，搅拌反应料液，反应时间为 0.5～2h；
(9)、步骤(8)反应完成后，反应料液静置分层，取二氯甲烷相，向二氯甲烷相中加入纯化水并搅拌，反应时间为0.5～3h, 静置分层，得到二氯甲烷相，将二氯甲烷相负压浓缩，加入结晶溶剂 2，结晶后过滤得到结晶物；
(10)、将步骤(9)中的结晶物烘干得到最终产物拉氧头孢母核。
进一步的，所述步骤(1)中氧头孢烯母核和二甲基甲酰胺的质量比为1∶(3～10)。
进一步的，所述步骤(3)中结晶溶剂1为纯化水或醇类中的一种，淋洗溶剂为醇类，氧头孢烯母核和结晶溶剂1的质量比为1∶ (3～30)。
进一步的，所述步骤(1)和步骤(2)中氧头孢烯母核和1- 甲基-5-巯基四氮唑的摩尔比为1∶(1～1.5)，最佳摩尔比为1： 1.1。
进一步的，所述步骤(4)中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，附酸剂为吡啶、喹啉、二乙胺、三乙胺中的一种或几种， (001)与有机溶剂的质量比为1∶(10～25)，(001)、吡啶和五氯化磷的摩尔比为1:(1.0～2.5):(1.0～1.5)，最佳摩尔比为1:1.2:1.2。
进一步的，所述步骤(5)中(001)与甲醇的质量比为1∶(5～20)。
进一步的，所述步骤(6)和步骤(7)中(001)、氯气和甲醇锂的摩尔比为1:(2.0～3.5):(3.0～6.0)，最佳摩尔比为1:2.3:4.0。
进一步的，所述步骤(8)中淬灭剂为甲酸、乙酸中的一种，还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠中的一种，最佳为硫代硫酸钠。
进一步的，所述步骤(8)中(001)、淬灭剂和还原剂的摩尔比为1:(2.5～10):(0.5～2.0)。
进一步的，所述步骤(8)结晶溶剂2为醇类、烃类、醚类中的一种。
本发明所述方法的制备路线如下：
本发明的有益效果是：本发明公开的拉氧头孢母核的制备方法具有成本低，合成操作简单，易于工业化的优点，且本发明的产品纯度(HPLC)可以达到99％，在纯度方面有很大优势。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一种拉氧头孢母核的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)、向反应容器中加入氧头孢烯母核和二甲基甲酰胺，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解；
(2)、步骤(1)中氧头孢烯母核完全溶解后，向反应料液中加入1-甲基-5-巯基四氮唑，反应温度控制在0～20℃，搅拌反应料液，反应时间为1.5～5h；
(3)、步骤(2)反应完成后，向反应料液中加入结晶溶剂1，搅拌反应料液，结晶时间为0.5～3h，结晶后过滤，结晶物用淋洗溶剂洗涤后烘干得到产物(6R,7R)-7-[(4-甲基苯甲酰)胺基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(001)；
(4)、将(001)与有机溶剂混合并搅拌，(001)完全溶解后，向反应料液中加入附酸剂和五氯化磷，反应温度控制在0～25℃，反应时间为1～3h；
(5)、步骤(4)反应完成后，向反应料液中加入甲醇,反应后生成产物(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(002)，(002)溶解于反应料液中；
(6)、步骤(5)反应完成后，向反应料液中通入氯气，温度控制在-30～-70℃，搅拌反应料液，反应时间为0.5～3h；
(7)、步骤(6)反应完成后，向反应料液中滴加质量分数为10％的甲醇锂，反应时间为0.5～3h；
(8)、步骤(7)反应完成后，向反应料液中加入淬灭剂和还原剂，反应温度控制在0～25℃，搅拌反应料液，反应时间为 0.5～2h；
(9)、步骤(8)反应完成后，反应料液静置分层，取二氯甲烷相，向二氯甲烷相中加入纯化水并搅拌，反应时间为0.5～3h, 静置分层，得到二氯甲烷相，将二氯甲烷相负压浓缩，加入结晶溶剂 2，结晶后过滤得到结晶物；
(10)、将步骤(9)中的结晶物烘干得到最终产物拉氧头孢母核。
本优选实施例中，所述步骤(1)中氧头孢烯母核和二甲基甲酰胺的质量比为1∶(3～10)。
本优选实施例中，所述步骤(3)中结晶溶剂1为纯化水或醇类中的一种，淋洗溶剂为醇类，氧头孢烯母核和结晶溶剂1的质量比为1∶(3～30)。
本优选实施例中，所述步骤(1)和步骤(2)中氧头孢烯母核和1-甲基-5-巯基四氮唑的摩尔比为1∶(1～1.5)，最佳摩尔比为1：1.1。
本优选实施例中，所述步骤(4)中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，附酸剂为吡啶、喹啉、二乙胺、三乙胺中的一种或几种，(001)与有机溶剂的质量比为1∶(10～25)，(001)、吡啶和五氯化磷的摩尔比为1:(1.0～2.5):(1.0～1.5)，最佳摩尔比为1:1.2:1.2。
本优选实施例中，所述步骤(5)中(001)与甲醇的质量比为 1∶(5～20)。
本优选实施例中，所述步骤(6)和步骤(7)中(001)、氯气和甲醇锂的摩尔比为1:(2.0～3.5):(3.0～6.0)，最佳摩尔比为1:2.3:4.0。
本优选实施例中，所述步骤(8)中淬灭剂为甲酸、乙酸中的一种，还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠中的一种，最佳为硫代硫酸钠。
本优选实施例中，所述步骤(8)中(001)、淬灭剂和还原剂的摩尔比为1:(2.5～10):(0.5～2.0)。
本优选实施例中，所述步骤(8)结晶溶剂2为醇类、烃类、醚类中的一种。
实施例：向反应容器中加入氧头孢烯母核20g(0.0387mol)和二甲基甲酰胺100mL，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解，温度控制为 15℃，1-甲基-5-巯基四氮唑4.94g(0.0425mol)，搅拌2h，反应结束后，向反应料液中加入纯化水100ml，搅拌0.5h，结晶后过滤，结晶物用 30ml甲醇洗涤，40℃烘干后得到(001)，取(001)22.16g(0.0371mol) 和二氯甲烷220mL混合，搅拌至(001)完全溶解，向反应料液中加入吡啶5.87g(0.0742mol)，加入五氯化磷9.26g(0.0445mol)，控制反应温度为15℃，反应时间为2h，反应结束后向反应料液中加入甲醇150ml，反应时间为2h,反应结束后，向反应料液中通入氯气6.05g (0.0853mol)，控制反应温度为-40℃，搅拌反应料液0.5h，反应完全后向反应料液中滴加质量分数为10％的甲醇锂56.36g(0.1484mol)，反应时间为0.5h，反应结束后向反应料液中加入甲酸4.0g，加入质量分数为5％的硫代硫酸钠140ml搅拌0.5h，静置分层，收集二氯甲烷相，向二氯甲烷相中加入100ml纯化水搅拌0.5h，静置分层，取二氯甲烷相负压浓缩，加入甲醇50ml搅拌，降温至10℃，结晶后过滤，结晶物烘干得到最终产物拉氧头孢母核。
用高效液相色谱法(HPLC)检测实施例的制备方法制得的拉氧头孢母核的纯度，高效液相色谱法(HPLC)的具体检测条件如下：
液相色谱仪：岛津LC-10AT VP；
柱子：岛津C-18色谱柱；
流速：1.0ml/min；
柱温：15～25℃；
流动相：400ml纯化水与600ml乙腈混合，得到流动相。
检测波长：254nm。
检测结果为：拉氧头孢母核的纯度为99.2356％。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。

Claims (10)

1.一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
（1）、向反应容器中加入氧头孢烯母核和二甲基甲酰胺，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解；
（2）、步骤（1）中氧头孢烯母核完全溶解后，向反应料液中加入1-甲基-5-巯基四氮唑，反应温度控制在0~20℃，搅拌反应料液，反应时间为1.5~5h；
（3）、步骤（2）反应完成后，向反应料液中加入结晶溶剂1，搅拌反应料液，结晶时间为0.5~3h，结晶后过滤，结晶物用淋洗溶剂洗涤后烘干得到产物(6R,7R)-7-[(4-甲基苯甲酰)胺基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯（001）；
（4）、将（001）与有机溶剂混合并搅拌，（001）完全溶解后，向反应料液中加入附酸剂和五氯化磷，反应温度控制在0~25℃，反应时间为1~3h；
（5）、步骤（4）反应完成后，向反应料液中加入甲醇,反应后生成产物(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯（002），（002）溶解于反应料液中；
（6）、步骤（5）反应完成后，向反应料液中通入氯气，温度控制在-30~-70℃，搅拌反应料液，反应时间为0.5~3h；
（7）、步骤（6）反应完成后，向反应料液中滴加质量分数为10%的甲醇锂，反应时间为0.5~3h；
（8）、步骤（7）反应完成后，向反应料液中加入淬灭剂和还原剂，反应温度控制在0~25℃，搅拌反应料液，反应时间为0.5~2h;
（9）、步骤（8）反应完成后，反应料液静置分层，取二氯甲烷相，向二氯甲烷相中加入纯化水并搅拌，反应时间为0.5~3h,静置分层，得到二氯甲烷相，将二氯甲烷相负压浓缩，加入结晶溶剂2，结晶后过滤得到结晶物；
（10）、将步骤（9）中的结晶物烘干得到最终产物拉氧头孢母核。
2.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中氧头孢烯母核和二甲基甲酰胺的质量比为1∶（3～10）。
3.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中结晶溶剂1为纯化水或醇类中的一种，淋洗溶剂为醇类，氧头孢烯母核和结晶溶剂1的质量比为1∶（3～30）。
4.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）和步骤（2）中氧头孢烯母核和1-甲基-5-巯基四氮唑的摩尔比为1∶（1～1.5），最佳摩尔比为1：1.1。
5.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，附酸剂为吡啶、喹啉、二乙胺、三乙胺中的一种或几种，（001）与有机溶剂的质量比为1∶（10～25），（001）、吡啶和五氯化磷的摩尔比为1:（1.0~2.5）:（1.0~1.5），最佳摩尔比为1:1.2:1.2。
6.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中（001）与甲醇的质量比为1∶（5~20）。
7.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）和步骤（7）中（001）、氯气和甲醇锂的摩尔比为1:（2.0~3.5）:（3.0~6.0），最佳摩尔比为1:2.3:4.0。
8.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（8）中淬灭剂为甲酸、乙酸中的一种，还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠中的一种，最佳为硫代硫酸钠。
9.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（8）中（001）、淬灭剂和还原剂的摩尔比为1:（2.5~10）:（0.5~2.0）。
10.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢母核的制备方法，其特征在于，所述步骤（8）结晶溶剂2为醇类、烃类、醚类中的一种。
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