CN101302226B - 头霉素中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及头霉素中间体化合物式(I)及其游离酸的制备方法。X1代表卤素原子Cl或Br,L+表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子。该方法不需要特别低的温度,也不需要柱纯化,操作相对简单,并且产品纯度好,易于在工业规模上应用。本发明制备的头霉素中间体化合物广泛应用于制备头孢米诺、头孢美唑和头孢替坦等头霉素类抗生素。
Description
技术领域
本发明涉及一种头霉素关键中间体式(I)化合物新的制备方法。
发明背景
头霉素(Cephamycins)是指在β-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基的头孢菌素。甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近,增强药物对β-内酰胺酶的稳定性,并提高对厌氧菌的活性,使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能,对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。
头霉素合成的难点主要在于7α位甲氧基的导入。在20世纪70至80年代,这一难点曾引起广泛关注,由此研究出多种合成路线,其中比较有代表性的例如:
1)酰基亚胺方法(Acylimine Process):在强碱存在下,7β-酰胺头孢菌素或6β-酰胺青霉素与卤正化合物即分子中卤原子带正电荷的化合物如次氯酸叔丁酯反应,酰胺转化成酰基亚胺,再以甲醇加成即可(参见J.Am.Chem.Soc.,95,2401(1973))。
2)碳负离子方法(Carbanion Process):7β-氨基头孢菌素或6β-氨基青霉素的氨基先转化成Schiff碱即亚胺,然后在强碱作用下7位(或6位)形成碳负离子,再与甲硫基磺酸或卤正化合物反应生成7α(或6α)-甲硫基或卤代的衍生物,最后与甲醇反应即可(参见J.Org.Chem.,38,943(1973))。
3)醌亚胺方法(Quinoneimine Process):7β(或6β)-氨基先转化成Schiff碱,然后与3,5-二叔丁α基-4-羟基苯甲醛一起被氧化成醌亚胺,再以甲醇加成。
4)α-卤代或α,α-二卤代乙酰胺基头孢菌素(或青霉素)或其插烯物先转化成卤代亚胺,然后被甲醇取代成亚胺甲醚,之后在强碱作用下1,4-消去卤化氢形成烯亚胺,再用甲醇进行1,4-加成从而导入7α(或6α)-甲氧基(参见Tetrahedron Letters.,1976,1307)。
5)7(或6)-亚磺酰胺基头孢菌素(或青霉素)被氧化成相应的亚磺亚胺,然后用甲醇加成(参见J.Am.Chem.Soc.,99,5505(1977))。
6)7(或6)-氨基先进行重氮化反应,然后以叠氮化合物如叠氮化卤加成以形成重氮基化合物(参见J.Am.Chem.Soc.,94,1408(1972))。
然而,上述方法并不一定都适用于工业化生产。
例如方法1)中,由于强氧化剂的使用,为避免侧链氧化产生副产物,侧链中就不能有易氧化的部分如硫键;方法1)、2)和4)中都需要特别低的温度,如-78℃,而且都必需使用强碱如甲醇锂——众所周知,强碱性条件下β-内酰胺环极易开环裂解;方法3)和5)使用了大大过量的金属氧化物(一般是固体)进行非均相反应,而这样的非均相反应在工业规模上几乎是无法控制的;方法6)的问题则在于叠氮化合物的加成是没有立体选择性的,并且收率很低。
实际上,大量的新的或者优化的适用于工业化生产的工艺研究一直都在进行。
但是据我们所知,目前有工业化生产价值的一般方法或者是在特别低的温度如-78℃甚至-90℃使用特别不稳定并容易爆炸的次氯酸叔丁酯等,实际生产还是有很大困难;或者是需要先将4位羧基保护成酯如二苯甲酯的形式,在引入7α位甲氧基后再用三氯化铝/苯甲醚等脱去4位保护基,步骤繁琐,收率损失较大。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种新的适用于工业化生产的头霉素中间体式(I)化合物的制备方法。
发明概述
一种制备头霉素中间体式(I)化合物及其游离酸式(II)的方法。
其中,X1代表卤素原子Cl或Br,L+表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子。
发明详述
一种头霉素中间体的制备方法,包括以下步骤:
1)从式(XI)化合物制备式(VII)的化合物
(i)在有机溶剂存在下,在-10℃至60℃的温度范围内硅烷化试剂与式(XI)的化合物或其盐酸盐反应,生成富含式(X)的化合物的料液,
上述有机溶剂选自:卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺之一或组合。
上述硅烷化试剂选自:六甲基二硅氮烷、六甲基二硅脲、N,O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷之一或组合。
上述卤代烃,优选二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;
上述腈,优选乙腈;
上述酮,优选丙酮、甲乙酮(即丁酮)、甲基异丁基酮;
上述醚,优选四氢呋喃;
上述酯,优选(C1~3)羧酸(C1~4)酯;
上述酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;
其中X1、X2和X3代表相同或不同的卤素原子Cl或Br。
(iii)加入水,脱去式(IX)的化合物的4位保护基,经过纯化得到式(VIII)的化合物或富含式(VIII)的化合物的料液,
上述纯化是本领域技术手段,例如萃取、洗涤、脱色或结晶等。(iv)在溶剂存在下,式(VIII)的化合物与碱M成盐,分离得到式(VII)的化合物。
其中M+表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子,碱M选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、三甲胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、三丁胺、环己胺、二环己胺、苄胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二乙基苄胺或N,N′-二苄基乙二胺。
溶剂选自:水、卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺之一或组合。
所述的卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺与步骤1)(i)相同。
2)从式(VII)的化合物制备式(I)的化合物
(i)在有机溶剂的存在下,在-20℃至60℃的温度范围内使用硅烷化试剂与式(VIII)的化合物或式(VII)的化合物反应生成富含式(VI)的化合物的料液,
上述有机溶剂选自:卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺之一或组合;
上述硅烷化试剂选自:六甲基二硅氮烷、六甲基二硅脲、N,O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷之一或组合。
上述卤代烃,优选二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;
上述腈,优选乙腈;
上述酮,优选丙酮、甲乙酮(即丁酮)、甲基异丁基酮;
上述醚,优选四氢呋喃;
上述酯,优选(C1~3)羧酸(C1~4)酯;
上述酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;
(ii)硅烷化完成之后,在50℃以下,加入有机碱A,再将料液降温到-80℃至0℃,加入卤化试剂或其卤代烷溶液,生成富含式(V)的化合物的料液,
上述有机碱A选自三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、三丁胺、吡啶、喹啉、异喹啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苄胺或N,N-二乙基苄胺或四甲基胍。
上述卤化试剂选自五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、二(三氯甲基)碳酸酯(即三光气)之一或组合。
(iii)控制式(V)的化合物料液温度在-80℃至-20℃,向其中加入甲醇钠或甲醇锂的甲醇溶液,生成富含式(IV)的化合物的料液,
(iv)向式(IV)的化合物的料液加入无水的非氧化性酸以中和多余的甲醇锂或甲醇钠,再反复减压浓缩并多次加入溶剂B,将体系中的甲醇减少到20当量以下(相对于投入的式(VII)的化合物而言),再加入三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷之一或组合,在0℃至70℃反应,生成富含式(III)的化合物的料液。
上述非氧化性酸选自甲酸、冰醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸之一或组合。其中溶剂B表示能与甲醇共沸的有机溶剂,选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲苯、碳酸二甲酯、丙酮、丁酮之一或组合。
(v)最后加入水,脱去式(III)的化合物的4位羧基的保护基,并经过纯化得到头霉素中间体式(II)的化合物或富含式(II)的化合物的料液,
上述纯化是本领域技术手段,例如萃取、洗涤、脱色或结晶等。
一种制备头霉素中间体的方法,在上述步骤2)(v)之后继续以下步骤,可得式(II)化合物的成盐产物式(I)的化合物:
(vi)在溶剂的存在下,将式(II)的化合物与碱L成盐,分离得到式(II)化合物的成盐产物式(I)的化合物:
其中L+表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子,
上述碱L选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、三甲胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、三丁胺、环己胺、二环己胺、苄胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二乙基苄胺或N,N′-二苄基乙二胺等。
上述溶剂选自:水、卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺之一或组合。其中,卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺的具体优选与步骤1)(i)相同。
与现有技术相比,本发明的优良效果如下:
本发明惊奇地发现一种更方便更经济地引入7α位甲氧基的方法,以制备式(I)的化合物。该方法不需要特别低的温度,也不需要柱纯化,操作相对简单,并且产品纯度好,特别易于在工业规模上应用。本发明制备的头霉素中间体化合物广泛应用于制备头孢米诺、头孢美唑和头孢替坦等头霉素类抗生素。
具体实施方式
下述实施例仅用于说明本发明,而不用于限制本发明的范围。
实施例1.
三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸
将7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸33.2g(含量99.0%,0.100mol)和六甲基二硅氮烷20.9ml(0.100mol)依次加入到二氯甲烷300ml中,常压回流4~5小时。
然后降温到-20~10℃,慢慢加入二溴乙酰溴30.9g(0.110mol),加毕反应30分钟。降温到0~5℃。
之后倒入到300ml冰水中,搅拌20分钟后静置30分钟,弃去水相。
有机相用30%氯化钠溶液100g洗涤,静置分层后弃去水相。
有机相中再加入活性炭3.0g,搅拌30分钟,过滤,用二氯甲烷100ml洗涤,抽干。
收集滤液,控温20~30℃滴入三乙胺13.9ml(0.100mol),胺盐析出,养晶1小时,过滤,用二氯甲烷150ml洗涤滤饼,抽干。
35℃真空干燥至水分低于0.5%,得到三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸56.4g(0.090mol),高效液相检测其纯度不低于99%,单一杂质不大于0.2%。
实施例2.
7β-二溴乙酰胺-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸
将7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸33.2g(含量99.0%,0.100mol)和六甲基二硅氮烷20.9ml(0.100mol)依次加入到二氯甲烷300ml中,常压回流4~5小时。
然后降温到-20~10℃,慢慢加入二溴乙酰溴30.9g(0.110mol),加毕反应30分钟。降温到0~5℃。
之后倒入到300ml冰水中,搅拌20分钟后静置30分钟,弃去水相。
有机相用30%氯化钠溶液100g洗涤,静置分层后弃去水相。
有机相中再加入活性炭3.0g,搅拌30分钟,过滤,用二氯甲烷100ml洗涤,抽干。
收集滤液,加入200ml水,搅拌下加入碳酸氢钠至体系pH稳定在7.0,静置30分钟,收集水相。
向水相中加入乙酸丁酯50ml,控制温度5~10℃,滴加18%盐酸至pH 1.2,游离酸析出,过滤,用水150ml洗涤滤饼,抽干。
35℃真空干燥至水分低于0.5%,得到7β-二溴乙酰胺-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸45.4g(0.086mol),高效液相检测其纯度不低于99%,单一杂质不大于0.2%。
实施例3.
三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸
将三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸62.9g(0.100mol)和六甲基二硅氮烷15.6ml(0.075mol)依次加入到二氯甲烷400ml中,常压回流4~5小时。
然后降温到-50~-40℃,加入三乙胺13.9ml(0.100mol),再加入氯化亚砜8.0ml(0.110mol)与二氯甲烷50ml配成的溶液,控制温度-50~-40℃反应3小时。
然后保持此温度,加入甲醇锂38.0g(1.000mol)与甲醇100ml配成的溶液,加毕继续保持-50~-40℃反应30分钟,然后加入冰醋酸,调整体系pH值到6.0~6.5(使用pH精密试纸检测)。
之后控制料液温度30℃以下,减压浓缩至体系净重达到300g以下,加入二氯甲烷300ml,继续浓缩至体系净重达到300g以下,如此反复添加新二氯甲烷——减压浓缩,直到体系中甲醇总量降到3.2g(0.100mol)。
然后加入三甲基硅碘42.7ml(0.300mol),在30~35℃反应1小时,再降温至0~5℃。加入二氯甲烷300ml和冰水300ml的混合物,搅拌1小时,静置分层,弃去水相。用20%氯化钠溶液300g洗涤有机相,静置分层,弃去水相。
有机相中再加入活性炭4.0g,搅拌30分钟,过滤,用二氯甲烷100ml洗涤,抽干。
收集滤液,控温20~30℃滴入三乙胺13.9ml(0.100mol),胺盐析出,养晶1小时,过滤,用二氯甲烷150ml洗涤滤饼,抽干。
35℃真空干燥至水分低于0.5%,得到三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸37.7g(0.065mol),高效液相检测其纯度不低于98%,单一杂质不大于1.0%。
实施例4.
7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸
将三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸62.9g(0.100mol)和六甲基二硅氮烷15.6ml(0.075mol)依次加入到二氯甲烷400ml中,常压回流4~5小时。
然后降温到-50~-40℃,加入三乙胺13.9ml(0.100mol),再加入氯化亚砜8.0ml(0.110mol)与二氯甲烷50ml配成的溶液,控制温度-50~-40℃反应3小时。
然后保持此温度,加入甲醇锂38.0g(1.000mol)与甲醇100ml配成的溶液,加毕继续保持-50~-40℃反应30分钟,然后加入冰醋酸,调整体系pH值到6.0~6.5(使用pH精密试纸检测)。
之后控制料液温度30℃以下,减压浓缩至体系净重达到300g以下,加入二氯甲烷300ml,继续浓缩至体系净重达到300g以下,如此反复添加新二氯甲烷——减压浓缩,直到体系中甲醇总量降到3.2g(0.100mol)。
然后加入三甲基硅碘42.7ml(0.300mol),在30~35℃反应1小时,再降温至0~5℃。
加入二氯甲烷300ml和冰水300ml的混合物,搅拌1小时,静置分层,弃去水相。
用20%氯化钠溶液300g洗涤有机相,静置分层,弃去水相。
有机相中再加入活性炭4.0g,搅拌30分钟,过滤,用二氯甲烷100ml洗涤,抽干。
收集滤液,加入200ml水,搅拌下加入碳酸氢钠至体系pH稳定在7.0,静置30分钟,收集水相。
向水相中加入丁酮100ml,控制温度5~10℃,滴加18%盐酸至pH 1.2,游离酸析出,过滤,用水150ml洗涤滤饼,抽干。
35℃真空干燥至水分低于0.5%,得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸28.7g(0.060mol),高效液相检测其纯度不低于98%,单一杂质不大于1.0%。
Claims (1)
1.一种头霉素中间体7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法,包括以下步骤:
1)制备三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
将7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸0.100mol和六甲基二硅氮烷0.100mol依次加入到二氯甲烷300ml中,常压回流4~5小时;然后降温到-20~10℃,慢慢加入二溴乙酰溴0.110mol,加毕反应30分钟;降温到0~5℃;
之后倒入到300ml冰水中,搅拌20分钟后静置30分钟,弃去水相;有机相用30%氯化钠溶液100g洗涤,静置分层后弃去水相;有机相中再加入活性炭3.0g,搅拌30分钟,过滤,用二氯甲烷100ml洗涤,抽干;收集滤液,控温20~30℃滴入三乙胺0.100mol,胺盐析出,养晶1小时,过滤,用二氯甲烷150ml洗涤滤饼,抽干;
35℃真空干燥至水分低于0.5%,得到三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸0.090mol,高效液相检测其纯度不低于99%,单一杂质不大于0.2%;
2)制备7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
将三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸62.9g和六甲基二硅氮烷15.6ml依次加入到二氯甲烷400ml中,常压回流4~5小时;
然后降温到-50~-40℃,加入三乙胺13.9ml,再加入氯化亚砜8.0ml与二氯甲烷50ml配成的溶液,控制温度-50~-40℃反应3小时,
然后保持此温度,加入甲醇锂38.0g与甲醇100ml配成的溶液,加毕继续保持-50~-40℃反应30分钟,然后加入冰醋酸,调整体系pH值到6.0~6.5,使用pH精密试纸检测;
之后控制料液温度30℃以下,减压浓缩至体系净重达到300g以下,加入二氯甲烷300ml,继续浓缩至体系净重达到300g以下,如此反复添加新二氯甲烷——减压浓缩,直到体系中甲醇总量降到3.2g;
然后加入三甲基碘硅烷42.7ml,在30~35℃反应1小时,再降温至0~5℃;加入二氯甲烷300ml和冰水300ml的混合物,搅拌1小时,静置分层,弃去水相;用20%氯化钠溶液300g洗涤有机相,静置分层,弃去水相;有机相中再加入活性炭4.0g,搅拌30分钟,过滤,用二氯甲烷100ml洗涤,抽干;收集滤液,加入200ml水,搅拌下加入碳酸氢钠至体系pH稳定在7.0,静置30分钟,收集水相;向水相中加入丁酮100ml,控制温度5~10℃,滴加18%盐酸至pH 1.2,游离酸析出,过滤,用水150ml洗涤滤饼,抽干;
35℃真空干燥至水分低于0.5%,得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸28.7g,高效液相检测其纯度不低于98%,单一杂质不大于1.0%;
或者
将三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸62.9g和六甲基二硅氮烷15.6ml依次加入到二氯甲烷400ml中,常压回流4~5小时;
然后降温到-50~-40℃,加入三乙胺13.9ml,再加入氯化亚砜8.0ml与二氯甲烷50ml配成的溶液,控制温度-50~-40℃反应3小时;
然后保持此温度,加入甲醇锂38.0g与甲醇100ml配成的溶液,加毕继续保持-50~-40℃反应30分钟,然后加入冰醋酸,调整体系pH值到6.0~6.5,使用pH精密试纸检测;
之后控制料液温度30℃以下,减压浓缩至体系净重达到300g以下,加入二氯甲烷300ml,继续浓缩至体系净重达到300g以下,如此反复添加新二氯甲烷——减压浓缩,直到体系中甲醇总量降到3.2g;
然后加入三甲基碘硅烷42.7ml,在30~35℃反应1小时,再降温至0~5℃;加入二氯甲烷300ml和冰水300ml的混合物,搅拌1小时,静置分层,弃去水相;用20%氯化钠溶液300g洗涤有机相,静置分层,弃去水相;有机相中再加入活性炭4.0g,搅拌30分钟,过滤,用二氯甲烷100ml洗涤,抽干;收集滤液,控温20~30℃滴入三乙胺13.9ml,胺盐析出,养晶1小时,过滤,用二氯甲烷150ml洗涤滤饼,抽干;
35℃真空干燥至水分低于0.5%,得到三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸37.7g,高效液相检测其纯度不低于98%,单一杂质不大于1.0%。
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Assignee: Qilu (Linyi) Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Qilu Antibiotics Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2011370000036 Denomination of invention: Preparation of cephamycine intermediate compound Granted publication date: 20110112 License type: Exclusive License Open date: 20081112 Record date: 20110316 |