CN107722041B - 头孢美唑酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢美唑酸的制备方法，属于头孢类化合物的制备技术领域，本发明所述的头孢美唑酸的制备方法，是以7β‑氨基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢烯‑4‑羧酸(3‑TZ)为初始原料，经过硅烷化保护羧基和氨基，甲氧化，缩合和酸解反应，制得头孢美唑酸。本发明工艺简单，成本低，步骤少，产品收率及纯度高，节能环保，溶剂可回收利用，适合于工业化生产。

Description

头孢美唑酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢美唑酸的制备方法，属于头孢类化合物的制备技术领域。
背景技术
头孢美唑酸，化学名称：(6R,7S)-7-[2-(氰甲基)硫代]-7-甲氧基-3-[[1-(甲基-1H—四唑-5-基-)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：C15H17N7O5S3,分子量471.5。
头孢美唑酸，属于第二代头孢菌素类抗生素，1980年首次在日本上市，是一种高效低毒的抗生素，对革兰氏阴性和阳性菌、厌氧菌都有抗菌的作用。对葡萄球菌，溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活动。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系统感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
目前，国内生产头孢美唑酸的最常用方法是采用7-MAC为起始原料，存在原料成本高，毒性大，工艺复杂，所合成产品收率和产品纯度都偏低等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢美唑酸的制备方法，其工艺简单，步骤少，成本低，溶剂可回收，产品收率及纯度高，节能环保，适合于工业化生产。
一种头孢美唑酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)7β-三甲基硅烷基氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷的合成：
向四氢呋喃中，加入7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(原料I)，六甲基硅氮烷与三乙胺，0-30℃反应1-3h，制得(1),一步保护氨基和羧基;
(2)7β-三甲基硅烷基氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷的合成：
将7β-三甲基硅烷基氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷的反应液减压浓缩，加入溶剂，降温至-25~-50℃，加入甲氧化试剂，0~-20℃，反应0.5-1.5h，得到甲氧化反应液：
(3)头孢美唑酸的合成：
a、甲氧化反应液中加入碱性催化剂，降温到-20~-40℃，加入氰甲巯基乙酰氯，0~-20℃，反应0.5~2h得到反应液1；
b、加入盐酸和水的混合液水解分层，调节PH然后养晶，得到头孢美唑酸。
进一步的，步骤(1)中，有机溶剂为乙腈，碳酸二甲酯，甲苯，四氢呋喃，其体积用量为原料I质量的3-6倍，有机溶剂以ml计，原料I以g计，溶剂优选四氢呋喃；硅烷化保护基为六甲基硅氮烷，三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷等，其用量与原料I的摩尔比为2-2.5：1（同时保护氨基与羧基），保护基优选为六甲基硅氮烷。
进一步的，步骤(1)中，碱性催化剂为三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，二环己胺，碱性催化剂与原料I的摩尔比为3-4:1，碱性催化剂优选为三乙胺。
进一步的，步骤(2)中，耐低温溶剂体积用量为原料质量的15-20倍，有机溶剂以ml计，原料I以g计，溶剂优选为氯仿；甲氧化试剂为20-30wt%的甲醇钠或甲醇锂的甲醇溶液，甲氧化试剂与原料I的摩尔比为2-3:1。
进一步的，步骤(3)中，碱性催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，三乙胺或二环己胺，优选为三乙胺；碱性催化剂与氰甲巯基乙酰氯的质量比为1-2:1；氰甲巯基乙酰氯与原料I的摩尔比为1-2:1.
进一步的，步骤(3)中，水解时盐酸与水的质量比为1:5-10，质量用量为原料I质量的12-20倍。
进一步的，步骤(3)中，分层后，取有机相，用5-15wt%的碱性溶液调节至ph=6-8；分液，取水相，活性炭脱色，10℃下用5-15wt%的酸性溶液调节至ph=2-3。
进一步的，碱性溶液为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾或氢氧化钠溶液。优选为碳酸氢钠；酸性溶液为硝酸，盐酸或磷酸，优选为磷酸。
进一步的，步骤(3)中，养晶时，先室温养晶1-2h，再降温至0-10℃，养晶1-4h，抽滤，烘干。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料，降低了原料成本；
采用六甲基硅氮烷为保护剂，三甲基硅烷基容易引入，保护效果好；
六甲基硅氮烷能同时保护氨基与羧基，一步反应上两个保护剂保护不同的基团，节省步骤，单一溶剂可回收利用，成本低，环保；
采用三甲基硅烷基保护后，位阻变大，使得甲氧化反应的温度提高到-20~0℃，操作更易实现，节约能耗；
采用酸解去保护基的过程中，不需要三氟乙酸和三氯化铝等催化剂，不仅降低了成本，减少了对产品的破坏，而且提高了产品收率。
采用本发明所述的制备方法，目标产品质量收率98%以上，纯度高达99%以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施实例1
室温下，三口瓶中，加入60.0g 3-TZ于200ml四氢呋喃中，搅拌均匀后，冷却至0℃，加入碱性催化剂三乙胺与六甲基硅氮烷，硅烷化保护羧基与氨基，升温至30℃，反应2h。
反应结束，减压浓缩，除去四氢呋喃，加入1000ml氯仿，搅拌均匀后，降温至-30℃，加入30%的甲醇钠溶液80g，滴加时控温在-30℃以下，加完升温至-20℃，反应0.5h，得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入50ml三乙胺，降温至-20℃，加入氰甲巯基乙酰氯36.5g，然后升温至-10℃，保温反应0.5h。
加入550g盐酸水水解，升温至15℃保温反应0.5h，静置分层，保留有机相，有机相中滴入10%碳酸氢钠调节至ph=6.5-7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色1h，过滤后，30℃恒温，用5%磷酸溶液调节ph=2.6-2.7，养晶1h，降温至0℃，养晶1h，抽滤，烘干得到头孢美唑酸60g，收率100%，HPLC纯度99%。
实施实例2
室温下，三口瓶中，加入60.0g 3-TZ于200ml四氢呋喃中，搅拌均匀后，冷却至0℃，加入碱性催化剂三乙胺与三甲基氯硅烷43.2g，硅烷化保护羧基与氨基，升温至30℃，反应2h。
反应结束，减压浓缩，除去四氢呋喃，加入1000ml氯仿，搅拌均匀后，降温至-30℃，加入30%的甲醇钠溶液80g，滴加时控温在-30℃以下，加完升温至-20℃，反应0.5h，得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入50ml三乙胺，降温至-20℃，加入氰甲巯基乙酰氯36.5g，然后升温至-10℃，保温反应0.5h。
加入550g盐酸水水解，升温至15℃保温反应0.5h，静置分层，保留有机相，有机相中滴入10%碳酸氢钠调节至ph=6.5-7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色1h，过滤后，30℃恒温，用5%磷酸溶液调节ph=2.6-2.7，养晶1h，降温至0℃，养晶1h，抽滤，烘干得到头孢美唑酸59g，收率98%，HPLC纯度99%。
实施实例3
室温下，三口瓶中，加入60.0g 3-TZ于200ml四氢呋喃中，搅拌均匀后，冷却至0℃，加入碱性催化剂三乙胺与六甲基硅氮烷，硅烷化保护羧基与氨基，升温至20℃，反应2h。
反应结束，减压浓缩，除去四氢呋喃，加入1000ml氯仿，搅拌均匀后，降温至-30℃，加入30%的甲醇钠溶液80g，滴加时控温在-30℃以下，加完升温至-20℃，反应0.5h，得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入50ml三乙胺，降温至-20℃，加入氰甲巯基乙酰氯36.5g，然后升温至-10℃，保温反应0.5h。
加入550g盐酸水水解，升温至15℃保温反应0.5h，静置分层，保留有机相，有机相中滴入10%碳酸氢钠调节至ph=6.5-7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色1h，过滤后，30℃恒温，用5%磷酸溶液调节ph=2.6-2.7，养晶1h，降温至0℃，养晶1h，抽滤，烘干得到头孢美唑酸55g，收率91%，HPLC纯度99%。
对比例1
根据cn105461740的方法，如下制备：
室温下，三口瓶中，加入60.0g 3-TZ于200ml碳酸二甲酯中，搅拌均匀后，加入三甲基氯硅烷21.6g，硅烷化保护羧基，升温至25℃，反应1h，然后降温至0℃，加入N,N二甲基乙酰胺120g，滴加控制温度0~5℃，滴加完毕，升温至30℃，加入6.4g甲醇，然后分批加入43.6g二碳酸二叔丁酯，加毕，保温2h，充分反映。
反应结束，减压浓缩，除去碳酸二甲酯，加入1000ml氯仿，搅拌均匀后，降温至-30℃，加入30%的甲醇钠溶液80g，滴加时控温在-30℃以下，加完升温至-20℃，反应0.5h，得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入50ml三乙胺，降温至-20℃，加入氰甲巯基乙酰氯36.5g，然后升温至-10℃，保温反应0.5h。
加入550g盐酸水水解，升温至15℃保温反应0.5h，静置分层，保留有机相，有机相中滴入10%碳酸氢钠调节至ph=6.5-7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色1h，过滤后，30℃恒温，用5%磷酸溶液调节ph=2.6-2.7，养晶1h，降温至0℃，养晶1h，抽滤，烘干得到头孢美唑酸60g，收率100%，HPLC纯度99%。
对比例2
室温下，三口瓶中，加入60.0g 3-TZ于200ml四氢呋喃中，搅拌均匀后，冷却至0℃，加入碱性催化剂三乙胺与六甲基硅氮烷，硅烷化保护羧基与氨基，升温至10℃，反应2h。
反应结束，减压浓缩，除去四氢呋喃，加入1000ml氯仿，搅拌均匀后，降温至-30℃，加入30%的甲醇钠溶液80g，滴加时控温在-30℃以下，加完升温至-20℃，反应0.5h，得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入50ml三乙胺，降温至-20℃，加入氰甲巯基乙酰氯36.5g，然后升温至-10℃，保温反应0.5h。
加入550g盐酸水水解，升温至15℃保温反应0.5h，静置分层，保留有机相，有机相中滴入10%碳酸氢钠调节至ph=6.5-7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色1h，过滤后，30℃恒温，用5%磷酸溶液调节ph=2.6-2.7，养晶1h，降温至0℃，养晶1h，抽滤，烘干得到头孢美唑酸55g，收率91%，HPLC纯度99%。
对比例3
室温下，三口瓶中，加入60.0g 3-TZ于200ml四氢呋喃中，搅拌均匀后，冷却至0℃，加入碱性催化剂三乙胺与六甲基硅氮烷，硅烷化保护羧基与氨基，升温至40℃，反应2h。
反应结束，减压浓缩，除去四氢呋喃，加入1000ml氯仿，搅拌均匀后，降温至-30℃，加入30%的甲醇钠溶液80g，滴加时控温在-30℃以下，加完升温至-20℃，反应0.5h，得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入50ml三乙胺，降温至-20℃，加入氰甲巯基乙酰氯36.5g，然后升温至-10℃，保温反应0.5h。
加入550g盐酸水水解，升温至15℃保温反应0.5h，静置分层，保留有机相，有机相中滴入10%碳酸氢钠调节至ph=6.5-7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色1h，过滤后，30℃恒温，用5%磷酸溶液调节ph=2.6-2.7，养晶1h，降温至0℃，养晶1h，抽滤，烘干得到头孢美唑酸50g，收率83%，HPLC纯度99%。
实施实例1 实施实例2 实施实例3 对比例1 对比例2 对比例3
质量收率% 100 98 91 100 91 83
纯度% 99 99 99 99 99 99
温度℃ 30 30 20 30 10 40
反应时间h 5.5 5.5 5.5 7 5.5 5.5
综合实施例对比，实施例1与实施例2方法相同，除了硅烷化试剂不同；实施例1与实施例3方法相同，硅烷化保护反应温度不同。本发明相对现有报道，本发明一步反应上两个保护剂保护不同的基团，节省步骤，缩短反应时间，单一溶剂可回收利用，成本低，环保。

Claims (5)

1.一种头孢美唑酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）7β-三甲基硅烷基氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷的合成：
向四氢呋喃中，加入原料I： 7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，六甲基硅氮烷与三乙胺，0-30℃反应1-3h，制得1， 一步保护氨基和羧基； 四氢呋喃的体积用量为原料I质量的3-6倍，有机溶剂以ml计，原料I以g计；六甲基硅氮烷，其用量与原料I的摩尔比为2-2.5：1；三乙胺与原料I的摩尔比为3-4:1；
（2）7β-三甲基硅烷基氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷的合成：
将7β-三甲基硅烷基氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷的反应液减压浓缩，加入溶剂，降温至-25~-50℃，加入甲氧化试剂，0~-20℃，反应0.5-1.5h，得到甲氧化反应液：
（3）头孢美唑酸的合成：
甲氧化反应液中加入碱性催化剂，降温到-20~-40℃，加入氰甲巯基乙酰氯，0~-20℃，反应0.5~2h得到反应液1；
加入盐酸和水的混合液水解分层，调节pH 然后养晶，得到头孢美唑酸。
2.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（ 3） 中，碱性催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，三乙胺或二环己胺；碱性催化剂与氰甲巯基乙酰氯的质量比为1-2:1；氰甲巯基乙酰氯与原料I的摩尔比为1-2:1。
3.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（ 3） 中，分层后，取有机相，用5-15wt%的碱性溶液调节至pH =6-8；分液，取水相，活性炭脱色，10℃下用5-15wt%的酸性溶液调节至pH =2-3。
4.根据权利要求3所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：碱性溶液为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾或氢氧化钠溶液；酸性溶液为硝酸，盐酸或磷酸。
5.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（ 3） 中，养晶时，先室温养晶1-2h，再降温至0-10℃，养晶1-4h，抽滤，烘干。
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