CN105461740B - 头孢美唑酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢美唑酸的制备方法,属于头孢类化合物的制备技术领域。本发明所述的头孢美唑酸的制备方法,是以7β‑氨基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢烯‑4‑羧酸(又名3‑TZ)为初始原料,经硅烷化、叔丁氧羧基化、甲氧化、缩合和酸解反应,制得头孢美唑酸(Ⅵ)。本发明工艺简单,成本低,产品收率及纯度高,节能环保,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢美唑酸的制备方法,属于头孢类化合物的制备技术领域。
背景技术
头孢美唑酸,化学名称:(6R,7S)-7-[2-(氰甲基)硫代]-7-甲氧基-3-[[1-(甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,分子式:C15H17N7O5S3,分子量471.5结构式:
头孢美唑酸,属于第二代头孢菌素类抗生素,1980年首次在日本上市,是一种高效低毒的抗生素,对革兰氏阴性和阳性菌、厌氧菌都有抗菌作用。对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活动。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系统感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
安静和李雪艳在《河北科技大学学报》第27卷第4期(2006年12月)中公开了以7-ACA、对甲苯磺酰氯为主要原料合成头孢美唑酸,反应共分四步进行,总收率达到57%,虽然这种方法收率较高,但是原材料成本相对较高,并且环境危害较大。
申请号为200910014972.5的中国专利公开了一种头孢美唑酸化合物及其制备方法,以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在的条件下混合反应,生成头孢美唑酸,然后加入氢氧化钠,制得头孢美唑酸钠。该方法由于使用了过强的氢氧化钠,导致产品杂质过多,含量及收率偏低,颜色偏深,所以产物的合成结果并不理想。
申请号为201010116167.6的中国专利公开了一种头孢美唑酸钠的制备方法,以7β氨基-7a-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二甲酯和氰甲巯基乙酞氯,生产头孢美唑酸,用三氯化铁乙醚溶液脱掉苄酯,得到头孢美唑酸收率达58~62%,但产品纯度低,只有92%。
申请号为201310696053.7的中国专利公开了一种头孢美唑酸的合成方法,7β-二氯乙酰胺基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-酸三乙胺盐为初始原料,经过硅烷化,卤化,甲氧化,二次硅烷化,制得7β-氯乙酰胺基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸,然后对其进行扩链反应,经过成酸成盐,得到头孢美唑铵盐,但是该方法工艺繁琐复杂,对水分要求极高,生产不易控制。
目前,国内生产头孢美唑酸的最常用方法是采用7-MAC为起始原料,存在原料成本高、毒性大,工艺复杂,所合成的产品收率和产品纯度都偏低等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢美唑酸的制备方法,其工艺简单,成本低,产品收率及纯度高,节能环保,适合于工业化生产。
本发明所述的头孢美唑酸的制备方法,是以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(又名3-TZ)为初始原料,经硅烷化、叔丁氧羧基化、甲氧化、缩合和酸解反应,制得头孢美唑酸(Ⅵ)。
所述的头孢美唑酸的制备方法,包括以下步骤:
(1)7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)的合成:
a、向有机溶剂中,加入7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)与硅烷化试剂,15~30℃反应1~3h,制得(Ⅱ);
b、将(Ⅱ)溶液降温至0~10℃,加入碱性催化剂和甲醇,然后分批加入BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯),20~40℃下反应0.5~3h,得到7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ);
(2)7β-叔丁氧羧基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅳ)的合成:
将7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)的反应液减压浓缩,除去溶剂,加入耐低温溶剂,降温至-25~-50℃,加入甲氧化试剂,0~-20℃下反应0.5~1.5h,得到甲氧化反应液(Ⅳ);
(3)头孢美唑酸(Ⅵ)的合成:
a、反应液(Ⅳ)中加入碱性催化剂,降温到-20~-35℃,加入氰甲巯基乙酰氯,0~-20℃,反应0.5~2h得到(Ⅴ);
b、加入盐酸和水的混合液水解分层,取有机相,用5~15wt%碱性溶液调至pH=6.0~8.0;分液,取水相,用活性炭脱色,15~35℃下用5~15wt%的酸性溶液调节pH=2.0~3.0,先养晶1~2h,降温至0~10℃,再养晶1~4h,抽滤,烘干。得到头孢美唑酸。
步骤(1)中,有机溶剂为碳酸二甲酯、乙腈或甲苯,其体积用量为原料(Ⅰ)质量的3~6倍,有机溶剂以ml计,原料(Ⅰ)以g计;硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷,其用量与原料(Ⅰ)的摩尔比为1~1.5:1。
步骤(1)中,碱性催化剂为N,N二甲基乙酰胺、N,N二甲基甲酰胺、三乙胺或二环己胺,碱性催化剂与原料(Ⅰ)的质量比为1.5~2.5:1;甲醇与原料(Ⅰ)的摩尔比为1~2:1;二碳酸二叔丁酯与甲醇的摩尔比为1:1。
步骤(2)中,耐低温溶剂为二氯甲烷或氯仿,其体积用量为原料(Ⅰ)质量的15~25倍,有机溶剂以ml计,原料(Ⅰ)以g计;甲氧化试剂为20~30wt%的甲醇钠或甲醇锂的甲醇溶液,甲氧化试剂与原料(Ⅰ)的摩尔比为2~3:1。
步骤(3)中,碱性催化剂为N,N二甲基乙酰胺、N,N二甲基甲酰胺、三乙胺或二环己胺;碱性催化剂与氰甲巯基乙酰氯的质量比为0.8~2:1;氰甲巯基乙酰氯与原料(Ⅰ)的摩尔比为1~2:1。
步骤(3)中,水解混合液中盐酸与水的质量比为1:8~15,质量用量为原料(Ⅰ)质量的6~12倍。所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾溶液;所述酸性溶液为硝酸、盐酸或硫酸。
所述的头孢美唑酸的制备方法的反应方程式如下:
本发明与现有技术相比,具有以下有益效果:
(1)以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料,降低了生产成本;
(2)采用叔丁氧羧基作为氨基保护基,叔丁氧羧基容易接入,保护效果好;
(3)采用叔丁氧羧基保护后,由于位阻变大,使得甲氧化反应的温度提高到0~-20℃,操作中更容易实现,节约能耗;
(4)采用酸解脱去叔丁氧羧基的过程中,不需要三氯化铝和三氟乙酸等催化剂,不仅降低了成本,而且同时消除了对产品的破坏,提高了成品收率。
(5)采用本发明所述的制备方法,目标产品的摩尔收率为68%~70%,质量收率为97.7%~100%,纯度高达99.2%以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明,但其并不限制本发明的实施。
实施例1
室温下,洁净的三口瓶,加入60.0g 3-TZ于200ml碳酸二甲酯溶剂中,搅拌均匀后,加入三甲基氯硅烷21.6g,硅烷化保护羧基,升温至25℃,反应1h,然后降温至0℃,加入N,N二甲基乙酰胺120g,滴加过程控制温度0~5℃,滴加完毕,升温至30℃,加入6.4g甲醇,然后分批加入43.6g二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐),加毕,保温2h,充分反应。
反应结束,减压浓缩,除去碳酸二甲酯溶剂,加入1000ml的氯仿溶剂,搅拌均匀后,降至-30℃,加入30%的甲醇钠溶液80g,滴加过程温度控制在-30℃以下,加完,升温至-20℃,反应30min,得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入50mlN,N二甲基乙酰胺,降温到-20℃以下,加入氰甲巯基乙酰氯36.5g,然后升温至-10℃,保温反应30min。
加入550g盐酸水水解,升温至15℃保温20min,静置分层,保留有机相,有机相中滴加10%碳酸氢钠调至pH=6.5~7.0,分液,取水相,活性炭10g脱色20min,过滤后,30℃恒温,用5%的磷酸溶液调节pH=2.6~2.65,养晶1h,降温至0℃,养晶1h,抽滤,烘干,得到头孢美唑酸60.0g,收率100%,HPLC纯度为99.20%。
实施例2
室温下,洁净的三口瓶,加入60.0g(0.18mol)3-TZ于280ml乙腈溶剂中,搅拌均匀后,加入三甲基溴硅烷27.6g(0.18mol),硅烷化保护羧基,升温至25℃,反应1h,然后降温至0℃,加入N,N二甲基甲酰胺90g,滴加过程控制温度0~5℃,滴加完毕,升温至30℃,加入7.7g(0.29mol)甲醇,然后分批加入62.8g(0.29mol)二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐),加毕,保温2h,充分反应。
反应结束,减压浓缩,除去碳酸二甲酯溶剂,加入1200ml的二氯甲烷溶剂,搅拌均匀后,降至-30℃,加入30%的甲醇钠溶液97.2g(0.54mol),滴加过程温度控制在-30℃以下,加完,升温至-20℃,反应30min,得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入97.1gN,N二甲基甲酰胺,降温到-20℃以下,加入氰甲巯基乙酰氯45.6g(0.28mol),然后升温至-10℃,保温反应30min。
加入360g盐酸水水解,升温至15℃保温20min,静置分层,保留有机相,有机相中滴加10%碳酸氢钾调至pH=6.5~7.0,分液,取水相,活性炭10g脱色20min,过滤后,30℃恒温,用5%的盐酸溶液调节pH=2.6~2.65,养晶2h,降温至0℃,养晶2h,抽滤,烘干,得到头孢美唑酸59.0g,质量收率98.3%,HPLC纯度为99.24%。
实施例3
室温下,洁净的三口瓶,加入60.0g(0.18mol)3-TZ于350ml甲苯溶剂中,搅拌均匀后,加入三甲基碘硅烷54.0g(0.27mol),硅烷化保护羧基,升温至25℃,反应1h,然后降温至0℃,加入三乙胺150g,滴加过程控制温度0~5℃,滴加完毕,升温至30℃,加入11.5g(0.36mol)甲醇,然后分批加入78.5g(0.36mol)二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐),加毕,保温2h,充分反应。
反应结束,减压浓缩,除去碳酸二甲酯溶剂,加入1500ml的氯仿溶剂,搅拌均匀后,降至-30℃,加入30%的甲醇锂溶液45.6gg(0.36mol),滴加过程温度控制在-30℃以下,加完,升温至-20℃,反应30min,得到甲氧化反应液。
甲氧化反应液中加入119.2gN,N三乙胺,降温到-20℃以下,加入氰甲巯基乙酰氯59.6g(0.36mol),然后升温至-10℃,保温反应30min。
加入720g盐酸水水解,升温至15℃保温20min,静置分层,保留有机相,有机相中滴加10%碳酸氢钾调至pH=6.5~7.0,分液,取水相,活性炭10g脱色20min,过滤后,30℃恒温,用5%的盐酸溶液调节pH=2.6~2.65,养晶1h,降温至0℃,养晶3h,抽滤,烘干,得到头孢美唑酸59.5g,质量收率99.2%,HPLC纯度为99.26%。
Claims (9)
1.一种头孢美唑酸的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)的合成:
a、向有机溶剂中,加入7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)与硅烷化试剂, 15~30℃反应1~3h,制得(Ⅱ);
b、将(Ⅱ)溶液降温至0~10℃,加入碱性催化剂和甲醇,然后分批加入二碳酸二叔丁酯,20~40℃下反应0.5~3h,得到7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ);
(2)7β-叔丁氧羧基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅳ)的合成:
将7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)的反应液减压浓缩,加入耐低温溶剂,降温至-25~-50℃,加入甲氧化试剂,0~-20℃下反应0.5~1.5h,得到甲氧化反应液(Ⅳ);
(3)头孢美唑酸(Ⅵ)的合成:
a、反应液(Ⅳ)中加入碱性催化剂,降温到-20~-35℃,加入氰甲巯基乙酰氯,0~-20℃,反应0.5~2h得到(Ⅴ);
b、加入盐酸和水的混合液水解分层,调节pH,然后养晶,得到头孢美唑酸;
所述的化合物Ⅰ-Ⅵ的结构式分别如下:
;
1;
2; 1
;
3;
;
步骤(2)中,耐低温溶剂为二氯甲烷或氯仿。
2.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,有机溶剂为碳酸二甲酯、乙腈或甲苯,其体积用量为原料(Ⅰ)质量的3~6倍,有机溶剂以ml计,原料(Ⅰ)以g计;硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷,其用量与原料(Ⅰ)的摩尔比为1~1.5:1。
3.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,碱性催化剂为N,N二甲基乙酰胺、N,N二甲基甲酰胺、三乙胺或二环己胺,碱性催化剂与原料(Ⅰ)的质量比为1.5~2.5:1;甲醇与原料(Ⅰ)的摩尔比为1~2:1;二碳酸二叔丁酯与甲醇的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,耐低温溶剂体积用量为原料(Ⅰ)质量的15~25倍,有机溶剂以ml计,原料(Ⅰ)以g计;甲氧化试剂为20~30 wt %的甲醇钠或甲醇锂的甲醇溶液,甲氧化试剂与原料(Ⅰ)的摩尔比为2~3:1。
5.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,碱性催化剂为N,N二甲基乙酰胺、N,N二甲基甲酰胺、三乙胺或二环己胺;碱性催化剂与氰甲巯基乙酰氯的质量比为0.8~2:1;氰甲巯基乙酰氯与原料(Ⅰ)的摩尔比为1~2:1。
6.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,水解混合液中盐酸与水的质量比为1:8~15,质量用量为原料(Ⅰ)质量的6~12倍。
7.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,分层后,取有机相,用5~15 wt %碱性溶液调至pH=6.0~8.0;分液,取水相,用活性炭脱色, 15~35℃下用5~15 wt %的酸性溶液调节pH=2.0~3.0。
8.根据权利要求7所述的头孢美唑酸的制备方法,其特征在于:碱性溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾溶液;酸性溶液为硝酸、盐酸或硫酸。
9.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,养晶时,先养晶1~2h,降温至0~10℃,再养晶1~4h,抽滤,烘干。
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---|---|---|---|
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