JPH09504306A - グリタリル７−ａｃａ誘導体とその調整のためのプロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 次の一般式（Ｉ）を有し、 前式中でＲが、− 水素原子、− 非置換の、又は、少なくともフェニル基で置換した若しくは少なくとも水素原子で置換した、直鎖又は枝分れＣ₁−Ｃ₄アルキル基、− 少なくとも直鎖若しくは枝分れのＣ₁−Ｃ₄アルキル基若しくはアルコキシ基又はニトロ基で置換したベンジル基、− 少なくとも直鎖又は枝分れの非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基で置換したシリル基から成るグループから選択され、ｎが０又は１であり、Ｙが次式のラジカルであり、 前式中のＡが、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ₂、又は、ＣＨ₂Ｘであり、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、又は、ＯＲ′であり、このＲ′が、ＣＯＣＨ₃であるか、又は、直鎖若しくは枝分れの非置換若しくは置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、・・・が単結合又は二重結合を表し、ｎ＝０であり且つＲがＨである場合に、Ｒ′がメチル基ではない化合物と、こうした化合物を得るための方法とを開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 グルタリル７−ＡＣＡ誘導体とその調製のためのプロセス 本発明は、治療上重要なセファロスポリン系抗生物質の調製に使用することが 可能な新規のセファロスポリン中間体、特に新規の７−β−グルタリルアミドセ ファロスポリンと、その調製のためのプロセスとに係わる。 半合成セファロスポリンの主要部が、７−アミノセファロスポラン酸（７−Ａ ＣＡ）から７位のアミノ基のアシル化反応と、３′位におけるアセトキシ基の求 核置換とによって得られることが公知である。７−ＡＣＡは、非常に有毒で汚染 をもたらす試薬と溶媒とを使用し且つ極端な作業条件を含む複雑なプロセスを用 いて、セファロスポリンＣの化学的加水分解によって工業的に生産され続けてい る。 こうした欠点を克服するために、最近になって、グルタリル７−ＡＣＡによる 酵素的プロセス又は化学−酵素的プロセスが開発された。こうしたプロセスは２ つのステップを含み、第１のステップでは、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼを用いた 酸化的脱アミノ化反応によって水性媒質中でセファロスポリンＣをグルタリル７ −ＡＣＡに酵素的に変換するか［（ＢＥ−Ａ−７３６ ９３４（Ｇｌａｘｏ）；ＪＰ−Ａ−４０５８８（Ａｓａｈｉ）；ＥＰ−Ａ−０４ ９６９９３（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ）］、又は、酸化的アミノ基転移によっ てセファロスポリンＣをグルタリル７−ＡＣＡに化学的に変換する［ＵＳ ４０ ７９１８０（Ａｓａｈｉ）］。この後でグルタリル７−ＡＣＡをグルタリル７− ＡＣＡアシラーゼ酵素によって脱アシル化する［ＪＰ−Ａ−１８６５９９（Ａｓ ａｈｉ）；ＥＰ−Ａ−０４９６９９３（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ）］。 例えば３−アルケニルセファロスポリン（Ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ，Ｃｅｆｄｉｎ ｉｒ）や第四３′−アンモニウムメチルセファロスポリン（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ） のような最終セファロスポリンの合成のために、７−ＡＣＡを直接的に使用する ことは不可能であり、７−ＡＣＡに対して最初に（例えばアシル化又はシッフ塩 基中での変換による）アミノ基の保護反応と（例えばエステル化による）カルボ キシ基の保護反応を行わなければならない。これに加えて、７−ＡＣＡの使用は 、例えば３−セフェム−３−ハロ置換セファロスポリン（例えばＣｅｆａｃｌｏ ｒ）又は非置換セファロスポリン（ノルセファロスポリン、例えばＣｅｆｔｉｚ ｏｘｉｍｅとＣｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）のよう な特定のセファロスポリンの調製には高コストであり、７−ＡＣＡの製造のため の従来の工業的プロセスは、ペニシリンコアを含む化合物（例えばペニシリンＧ 又はＶ）を開始材料として使用し、カルボキシル保護、スルホキシド化（sulfox idation）、ペニシラン環の開環、セファロスポラン環への再配列等を含むこと が可能な複雑な化学反応シーケンスによって所期の最終生成物を得ることになる 。このプロセスに関しては、ＵＳ４０５２３８７、ＵＳ ４０７５２０３、ＵＳ ４０８１４４０、ＵＳ ４１５３７２、ＵＳ ４０３１０８４、ＵＳ４３４６ ２１８を参照されたい。 グルタリル７−ＡＣＡは、７−ＡＣＡよりも安価であるばかりでなく、セファ ロスポリン系抗生物質の生産に使用されることがあるセファロスポリンＣ自体と ７−ＡＣＡとに関する化学合成の観点からも様々な利点を有する。しかし、グル タリル７−ＡＣＡの単離は、その水溶性が高いので、技術的に困難であり高コス トである。 公知のハロメチル誘導体（例えば、３−クロロメチル誘導体又は３−ブロモメ チル誘導体）のような他の７−ＡＣＡ誘導体は、アミノ基とカルボキシ基の複雑 な保護反応シーケンスによ って、又は、複雑な技術（ペニシリン環の開環、電気化学的塩素化、セファロス ポリン環への再配列）によるペニシリンＧのエステル−スルホキシドによって得 られる。 或いは、７−ＡＣＡの３−エキソメチレン誘導体は、重要なセファロスポリン 系抗生物質を得るための基本構造を有する。セフェム誘導体を３−エキソメチレ ンセファム誘導体に変換するための幾つかの方法が公知である。 こうした方法は、有害で有毒なＣｒ（ＩＩ）化合物の使用（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．８００，１９７２）又は、３−アセトキシメチルセ フェムもしくは３−ハロメチルセフェムのどちらかから開始する高コストで技術 的に複雑な電気化学的還元の使用（Ｔｏｒｉｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５９，３９７５，１９８６）を必要とする。 還元剤としてＺｎを使用する他の方法もあるが、この場合もより高価な３−チ オ−官能化誘導体を開始材料として使用する。 本発明は下記の一般式（Ｉ）を有する化合物に係わり、 前式中でＲが、 − 水素原子、 − 非置換の、又は、少なくともフェニル基で置換した若しくは少なくとも水 素原子で置換した、直鎖又は枝分れＣ₁−Ｃ₄アルキル基、 − 少なくとも直鎖若しくは枝分れのＣ₁−Ｃ₄アルキル基若しくはアルコキシ 基又はニトロ基で置換したベンジル基、 − 少なくとも直鎖又は枝分れの非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基で置換し たシリル基 から成るグループから選択され、 ｎが０又は１であり、 Ｙが次式のラジカルであり、 前式中のＡが、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ₂、又は、ＣＨ₂Ｘであり、ＸがＦ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、又は、ＯＲ′であり、このＲ′が、ＣＯＣＨ₃であるか、又は 、直鎖若しくは枝分れの非置換若しくは置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、・・・ が単結合又は二重結合を表し、ｎ＝０であり且つＲがＨである場合に、Ｒ′がメ チル基ではない。 上記定義の通りの式（Ｉ）の化合物は、セファロスポリン系抗生物質を調製す るのに使用可能な新たなセファロスポリン系中間体である。 式中のＲが水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、第三ブチル基、２， ２，２−トリクロロエチル基、ジフェニルメチル基、４−ニトロベンジル基、４ −メトキシベンジル基、３，４−ジ−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基 、トリエチルシリル基である上記定義の通りの式（Ｉ）の化合物が好ましい。 グルタル側鎖は、７−ＡＣＡアミノ基に非常に適した保護基であり、実際に、 側鎖上には、後続の反応を妨げる可能性のある基、例えば、セファロスポリンＣ のアミノアジピン鎖のアミノ基は存在しない。このグルタル側鎖そのものは、セ ファロスポリンコアの安定化と３位の官能化を可能にするにすぎない。この代わ りに、７−ＡＣＡの場合には、３位の官能化を生じさせるために、アミノ基を保 護する必要があることが一般的である。 これに加えて、グルタル鎖上に妨害基がないので、特定の抗生物質を生産する ためのプロセスの最終段階における上記鎖の化学的切断を著しく促進し、従って 、抗生物質のタイプに応じて、酵素的により簡単な仕方で上記鎖を予想通りに除 去することが可能である。 本発明の別の目的は、式中のＲとＹが上記定義の通りである上記定義の通りの 式（Ｉ）の化合物を得るためのプロセスであり、このプロセスは、 対応するデスアセチルグルタリル７−アミノセファロスポラン酸を得るために 、セファロスポリンＣの酸化的脱アミノ化の酵素反応から得られるように、グル タリル７−ＡＣＡ又は対応 するスルホキシドの酵素的加水分解を水溶液中で行い、その後で、式中でＡ＝Ｃ Ｈ₂Ｘ（但し、ＸはＯＨである）である上記定義の通りの式（Ｉ）の、対応する ３−セフェムジエステル若しくはジエステル−スルホキシドを得るために、抽出 エステル化と、随意に、得られたジエステルの酸化を行うこと、又は、 式中でＡ＝ＣＨ₂Ｘ（但し、ＸがＯＲ′であり且つＲ′がＣＯＣＨ₃である）で ある上記定義の通りの式（Ｉ）の、対応する３−セフェムジエステル若しくはジ エステル−スルホキシドを得るために、グルタリル７−ＡＣＡ若しくは対応する スルホキシドを直接的にエステル化すること を含む。更に、上記プロセスは、必要に応じて、無水環境中で行うハロゲン化に よって、式中でＡ＝−ＣＨ₂Ｘ（但し、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は、Ｉである） である式（Ｉ）の化合物に３−ヒドロキシメチルセフェム誘導体を変換すること 、又は、エーテル化によって、式中でＡ＝−ＣＨ₂Ｘ（但し、Ｘが−ＯＲ′であ り且つＲ′がＣ₁−Ｃ₄アルキルである）である上記定義の通りの式（Ｉ）の化合 物に３−ヒドロキシメチルセフェム誘導体を変換することも含む。必要に応じて 、得られたハロメチル誘導体とアセトキシメチル誘導体をそれぞれ、還元 的に脱ハロゲン化と脱アシルとによって、対応する３−エキソメチレンセファム 誘導体に変換することも可能であり、又は、こうして得た式（Ｉ）の化合物を、 式中のＡがＯＨであり且つｎが０若しくは１である式（Ｉ）の対応する３−ヒド ロキシ−３−セフェム誘導体に、オゾン分解によって変換することも可能である 。 次に示す反応概要は、一般式（Ｉ）の化合物を得るためのプロセスの幾つかの 好ましい実施様態を示している。（ＤＰＭ＝ジフェニルメチル）。 必要に応じて、好ましい実施様態である次の反応概要に示すように、グルタリ ル７−ＡＣＡの上記ジエステルを直接還元して３−エキソメチレンセファムに変 換することも可能である。 上記化合物Ａの水溶液に対して、室温において、ｐＨ７からｐＨ８までの範囲 内に維持しながら、アセチルエステラーゼ酵素の存在下で、酵素的加水分解反応 を行う。この反応を完了させるのに必要な時間は８０分から２時間の範囲内であ る。 水中に全く混和しないか又は僅かしか混和しない有機溶媒の中に溶解したジフ ェニルジアゾメタンを使用し、この混合物のｐＨを２．５から５までの範囲内に 維持しながら、−１０℃から２５℃までの範囲内の温度で、先行段階から得たデ スアセチルグルタリル７−ＡＣＡ酸（Ｂ）の水溶液に対して直接的に抽出エステ ル化反応を行う。 （例えばベンゾフェノンヒドラゾンの酸化によって得られる）ジフェニルジア ゾメタンに加えて、４−ニトロベンジルクロリド、４−メトキシベンジルクロリ ド、４−ニトロベンジルブロミド、４−メトキシベンジルブロミド等を、エステ ル化剤として使用することが可能である。 使用可能な有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、塩化メチレン、 メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジメチルカルボナートである。 この反応を完了させるために必要な時間は４時間から１２時間までの範囲内であ る。 低温において、ハロゲン化剤の存在下で、デスアセチルグルタリルジエステル （Ｃ）のハロゲン化を行う。適切なハロゲン化剤は、例えば三塩化リン、五塩化 リン、三臭化リン、塩化チオニルのようなハロゲン化リンであることが可能であ る。適切な溶媒は、ジメチルカルボナート、塩化メチレン、クロロホルムである ことが可能である。 温度は−４０℃から０℃までの範囲内であり、好ましくは−３０℃である。反 応を完了させるのに必要な時間は３０分間から２時間までの範囲内である。 ハロメチルグルタリルジエステル（Ｄ）とアセトキシメチルグルタリルジエス テル（Ｇ及びＨ）の各々の還元的脱ハロゲン化及び脱アシル化を、−５０℃から ０℃までの範囲内の温度において、不活性溶媒中で、プロトン供給源と遊離塩基 錯化剤の存在下で、使用前に活性化した亜鉛を使用して行うことが一般的である 。 例えば３％塩化水素のような酸で処理することによって活性化し、その後で水 又は有機溶媒（好ましくは、還元に使用する溶媒）で洗浄した亜鉛粉末が、還元 剤金属として好ましい。 使用する溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。 例えば塩化アンモニウムや臭化アンモニウムのような無機酸のアンモニウム塩 をプロトン供給源として使用する。 反応混合物中のアンモニアの存在が、３−エキソメチレンセファムが３−メチ ルセフェムへ異性化を引き起こす。従って、遊離塩基錯化剤を上記反応混合物に 加えることが適切である。多くの場合に使用される錯化剤は、塩化亜鉛、臭化亜 鉛、三塩化鉄（ＩＩ）である。 好ましい温度範囲は、−５０℃から−３０℃までである。反応完了に要する時 間は３時間から６時間である。 −８０℃から０℃までの範囲内の温度で、不活性溶媒中にグルタリル３−エキ ソメチレンセファムジエステル（Ｅ）又はその対応するジエステルスルホキシド （Ｎ）を含む溶液の中にオゾンを通気することによって、オゾン分解反応を生じ させる。 適切な溶媒は、グルタリルエキソメチレンセファムジエステルがその中に溶解 可能な溶媒である。 使用する溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、塩化メ チレン、クロロホルム、及び、これらの混合 物である。 好ましい温度範囲は、−８０℃から−５０℃までである。エキソメチレン誘導 体の二重結合はオゾンと急速に反応し、その場でオゾニド中間体を形成する。オ ゾニド形成の完了時に、窒素又は酸素を反応混合物中を通過させることによって 、過剰なオゾンを取り除く。例えば亜硫酸水素ナトリウム、二酸化硫黄、亜リン 酸トリメチル、亜リン酸トリエチルから成るグループから選択可能な還元剤を使 用することによって、オゾニドを分解し、グルタリル３−ヒドロキシ−３−セフ ェムジエステル（Ｆ）と対応するジエステルスルホキシド（Ｌ）を得る。−８０ ℃から０℃までの範囲内の温度において、過剰量の還元剤を反応混合物に加える 。検査用のヨウ化カリウム可溶性デンプンに対する負の反応が得られるまで、こ の懸濁液を攪拌状態に維持する。 グルタリル７−ＡＣＡの水溶液を、セファロスポリンＣの酸化的脱アミノ酵素 反応から得たままの状態で、本発明の主題であるグルタリルセファロスポリンを 得るために直接使用することに留意されたい。 実際には、上記分子に対して及ぼされなければならない第１ の変化が水性環境内で行われるので、本発明の目的である化合物を得るためには 、グルタリル７−ＡＣＡの単離は必ずしも必要ではない。 これに加えて、抽出エステル化によって得られるグルタリルジエステルの有機 溶液を、後続の反応にそのまま使用することが可能であり、又は、この溶液を蒸 発させることによって、他の反応のために使用することが可能であり且つ様々な 溶媒中で使用可能であるグルタリルジエステルを得ることが可能である。 更に、グルタリル７−ＡＣＡ及びデスアセチルグルタリル７−ＡＣＡとは異な って、一般式（Ｉ）のグルタリルジエステルが、セファロスポリン系抗生物質の 合成に一般的に使用する有機溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、アセト ン等）中に溶解可能であることが確認されている。 特に無水環境内での反応を行わなければならない場合に、この特性は、合成の 観点から極めて重要である。 本発明のプロセスを行うことによって得られる式（Ｉ）のハロ誘導体は、例え ば最新世代のセファロスポリン抗生物質のような様々なセファロスポリン抗生物 質を得るために特に有用である。こうした最新世代のセファロスポリン系抗生物 質は、例 えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応によって得られる３−アルケニルセファロスポリン、ヘ テロ環式塩基を使用して第四級化することによって得られる３′−アンモニウム メチルセファロスポリン、又は、還元的脱ハロゲン化によって得られるＡ＝ＣＨ₂ である式（Ｉ）の化合物である３−エキソメチレンセファム誘導体（Ｃｅｆａ ｃｌｏｒのための中間体、３−ノルセファロスポリン等）である。 式（Ｉ）のエキソメチレン誘導体からオゾン分解によって得られる３−ヒドロ キシ誘導体を、引き続いて塩素化することによってＣｅｆａｃｌｏｒのコアにし 、又は、ヒドロキシ基を取り除くことによって３−ノルセファロスポリン（Ｃｅ ｆｔｉｂｕｔｅｎ、Ｃｅｆｔｉｚｏｘｉｍｅ等）のコアにする。 本発明の更に別の主題は、Ａ＝Ｃｌである上記定義の通りの式（Ｉ）の３−セ フェム誘導体を得るためのプロセスであり、このプロセスは、非プロトン性極性 溶媒の存在下で、Ａ＝ＯＨである上記定義の通りの式（Ｉ）のグルタリル３−ヒ ドロキシ−セフェムジエステルを塩素化することと、この結果として得たグルタ リル３−クロロ−３−セフェムジエステルの２つのカルボキシ基を、室温から５ ０℃までの範囲内の温度で Ｌｅｗｉｓ酸の存在下で加水分解することと、こうして得たグルタリル３−クロ ロ−３−セフェム−４−カルボン酸を脱アシル化することとを含む。 上記グルタリル３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸の脱アシル化は、 化学的方法と酵素的方法の両方で行うことが可能であり、この脱アシルの結果と して、対応する７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸が 得られ、更に、Ｃｅｆａｃｌｏｒを得るために、このカルボン酸を適切に官能化 することが可能である。 次の反応概要は、上記の本発明のプロセスの好ましい実施様態を示す。 グルタリル３−ヒドロキシ−３−セフェムジエステル（Ｆ）の塩素化を、室温 において、塩素化剤の存在下でＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中で行う。塩素 化剤の例としては、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、 ホスゲン（ｆｏｓｇｅｎｅ）を挙げることができる。 ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、ジ メチルアセトアミドのような共存溶媒を使用することが好ましい。この反応の完 了に要する時間は２時間から４時間までの範囲内である。 一般的に、Ａ＝ＯＨである上記定義の通りの式（Ｉ）のグルタリル３−ヒドロ キシ−３−セフェムジエステルの塩素化を、無水非プロトン性溶媒中で、亜リン 酸トリアリール−塩素錯体と塩基との存在下で行うことも可能である。適切な溶 媒は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランである。 好ましい塩素化剤は亜リン酸トリアリール−塩素錯体である。塩基としては、 ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。−３０℃から＋３ ０℃までの範囲内の温度（好ましくは−１５℃）で上記反応を生じさせる。 グルタリル３−クロロ−３−セフェムジエステル（ＩＩＩ） の２つのカルボキシ基の脱保護を、３０℃から５０℃に加熱しながら、Ｌｅｗｉ ｓ酸の存在下でアニソール中で行う。適切なＬｅｗｉｓ酸としては、三塩化アル ミニウム、三フッ化ホウ素、トリフルオロ酢酸がある。フェノールも溶媒として 使用できる。 上記ジエステルの加水分解を、４０℃から５０℃に加熱しながらギ酸中で行う ことも可能である。反応を完了させるのに要する時間は１時間から３時間である 。 グルタリル３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（ＩＶ）の脱アシル化 を、化学的方法と酵素的方法の両方で行うことが可能である。（イミノクロリド −イミノエーテルを経由する）化学的脱アシル化は、−５０℃から−１５℃まで の範囲内の温度での、無水不活性溶媒と、アルキルクロロシランと、塩基（発生 する塩化水素のスカベンジャー）と、ハロゲン化リンと、アルコールとの使用を 含む。 溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素を使用する。使用す るアルキルクロロシランは、ジメチルクロロシラン、トリメチルクロロシラン、 トリエチルクロロシランである。塩基としては、ジメチルアミド、トリエチルア ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。適切なハロゲ ン化物は、例えば、三塩化リン、五塩化リンである。 アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 イソブタノールを使用する。反応を完了させるのに要する時間は、２時間から４ 時間までの範囲内である。酵素的脱アシル化を、室温において、ｐＨを７．５か ら９．０までの範囲内に維持しながら、アシラーゼ酵素（例えばグルタリル７− ＡＣＡアシラーゼ）の存在下で、化合物ＩＶの水溶液に対して行う。反応を完了 させるのに要する時間は、３０分から２時間までの範囲内である。 本発明の別の主題は、Ａ＝Ｃｌである上記定義の通りの式（Ｉ）の３−セフェ ム誘導体を得るためのプロセスであり、このプロセスは、スルホキシドの還元と 、非プロトン性溶媒の存在下で、Ａ＝ＯＨで且つｎ＝１である上記定義の通りの 式（Ｉ）の３−セフェム誘導体の塩素化とを単一の段階において行い、対応する ３−クロロ誘導体を得ることを含む。公知の方法（ＵＳ ３９２５３７２）によ って、特に、対応する７−β−アミノ−３−クロロ−セフェムエステルをそのハ ロ水和物として得るためと、７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４− カルボン酸を得るための７位及び４位における脱保護を連 続的に行うことによって、こうして得た３−クロロ誘導体を重要な抗生物質の生 産のために使用することが可能である。 次の反応概略は、上記のプロセスの好ましい実施様態を示す。 必要に応じて、３位におけるハロゲン化と同時に７位における脱保護を行いな がら脱保護を行い、こうして対応する７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェ ムエステルハロ水和物を得、引き続いて４位において脱保護することによって対 応する７−β−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸を得ることも可能で ある。 次の反応概略は、上記のプロセスの幾つかの好ましい実施様態を示す。 ｎ＝１である式（Ｉ）の３−ヒドロキシ−３−セフェム誘導体の塩素化／還元 を、室温において、塩素化剤／還元剤の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 中で行う。 好ましい塩素化剤／還元剤は、三塩化リンである。 ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、ジ メチルアセトアミドのような共存溶媒を使用することが可能である。この反応を 完了させるのに要する時間は２時間から４時間までの範囲内である。 ｎ＝１である式（Ｉ）の３−ヒドロキシ−３−セフェムの塩素化／還元を、亜 リン酸トリアリール−塩素錯体と塩基との存在下で、非プロトン性無水溶媒中で 行うこともできる。適切な溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロ フランである。好ましい塩素化剤は亜リン酸トリフェニル−塩素錯体である。塩 基としては、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。−３ ０℃から＋３０℃までの範囲内の温度（好ましくは−１５℃）で反応を生じさせ る。反応の完了には０．５時間から２時間を要する。 本発明の更に別の主題は、Ａ＝ＯＨで且つｎ＝０である上記定義の通りの式（ Ｉ）の３−ヒドロキシ−３−セファムを得るためのプロセスであり、このプロセ スは、上記定義の通りの式（Ｆ）のグルタリル３−ヒドロキシ−３−セフェムジ エステルを還元することと、必要に応じて、Ａ＝Ｈで且つｎ＝０である上記定義 の通りの式（Ｉ）の対応する３−セフェムを得るために、上記還元の結果として 得られる３−ヒドロキシ−３−セファム誘導体を脱水することとを含む。 次の反応概略は、上記プロセスの好ましい実施様態を示す。 下記の実施例は、単に本発明を例示することを目的とするものであって、本発 明を限定するものでは全くない。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ Ｂ ｒｕｃｋｅｒスペクトロメーターで記録した。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルの記述に使用する略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、 ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒｓ＝広幅一重線 である。化学シフトをｐｐｍで表す。 質量分析スペクトルをＶＡＲＩＡＮ ＭＡＴ ３１１ Ａスペクトロメーター で記録した。オゾン発生器はＦｉｓｈｅｒ ＯＺＯＮ ５０２だった。全ての合 成段階を、Ｂｒｏｗｎｌｅｅ ＲＰ１８カラム備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬ ＣＬＣ−１０ＡＤと、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−６Ａ検出器と、Ｓｈｉｍａｄ ｚｕ Ｃ−Ｒ４Ａ積分器とを使用して、ＨＰＬＣクロマトグラフ分析によって動 的に追跡した。実施例１ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシラート（ＩＩＩ）の調製 三塩化リン６．７３ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド１１０ｍｌ中に化合物（Ｆ）１３．２５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を含む冷却した 溶液（水／氷浴）に、温度を５℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。 生成物（Ｆ）の変換をＨＰＬＣによって確認した。反応混合物を室温で４時間 に亙って攪拌状態に保ち、その後で、温度を１０℃未満に維持しながら５％塩化 水素水溶液（７５ｍｌ）中に注入した。 酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で懸濁液を抽出し、収集した有機抽出物を５％ 塩化水素水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、更にｐＨ６．５の緩衝液（１００ｍｌ） で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で溶媒を蒸発させ乾燥させ た。 メタノールを使用した結晶化によって油性残渣から回収した標題生成物は、Ｈ ＰＬＣ純度９５％の淡黄色の結晶性粉末（８．６０g 、０．１２ｍｏｌ）だった 。ＨＰＬＣタイトルに基づいて計算したモル収率は、回収した生成物に関して６ ０％だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ） １．９７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２． ４８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．４１−３．７１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７ ．０Ｈｚ，Ｃ２）；４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｃ６）；５．８１（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０−９．０Ｈｚ，Ｃ７）；６．４５（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＮＨ）；６．８９−６．９９（ｓ，２Ｈ，ジフェニルメ チル−ＣＨ）；７．２３−７．４５（ｂｒｓ，２０Ｈ，芳香族） 生成物（ＩＩＩ）Ｃ₃₈Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₆ＣｌＳに関する元素分析： 計算値（％）：Ｃ，６７．００；Ｈ，４．８８；Ｎ，４．１１；Ｃｌ，５．２ ０；Ｓ，４．７０ 実測値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．０７；Ｎ，４．０８；Ｃｌ，４．８ ０；Ｓ，４．６６ 質量スペクトル（「電界脱離」法）は６８０において分子ピークを示し、これ はＣ₃₈Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₆ＣｌＳの計算上の分子量に一致した。実施例２ ７−β−（４−カルボキシブタンアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カ ルボン酸（ＩＶ）の調製 ２時間に亙って３０−３５℃未満に温度を維持しながら、アニソール２００ｍ ｌ中に生成物（ＩＩＩ）１４．３４ｇ（０．２ｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度９５％）を 含む溶液を、アニソール８０ｍｌ中に無水三塩化アルミニウム６．４９ｇ（０． ０４７ｍｏｌ）を含む溶液に加えた。生成物（ＩＩＩ） の変換をＨＰＬＣによって確認した。反応混合物を−１０℃に冷却した後に、温 度を１５℃未満に維持しながら、冷却した２％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）中に 注入した。水性酸相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した（３× １００ｍｌ）。溶媒を蒸発させることによって、収集した有機抽出物を濃縮し、 生成物（ＩＶ）を結晶させた。 標題化合物は、９５％を越えるＨＰＬＣ純度の淡黄色の微晶質固体（５．５０ ｇ、０．０１５ｍｏｌ）だった。ＨＰＬＣタイトルに基づいて計算したモル収率 は、回収した生成物に関して７５％だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ） １．７２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２２（ｍ、４Ｈ，−ＣＨ₂−）；３． ６９−３．９８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｃ２）；５．１８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｃ６）；５．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６−８．０Ｈｚ ，Ｃ７）；８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ） Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₆Ｓに関する元素分析： 計算値（％）：Ｃ，４１．３３；Ｈ，３．７６；Ｃｌ，１０．１６；Ｎ，８． ０３ 実測値（％）：Ｃ，４１．８０；Ｈ，３．８９；Ｃｌ，９．８０；Ｎ，７．７ ９ 質量スペクトル（ＦＡＢ質量スペクトル）は、ｍ／ｚ３４９においてプロトン 化分子イオンを示し、これは、Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₆Ｓの計算上の分子量に一致し た。実施例３ ７−β−（４−カルボキシブタンアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カ ルボン酸（ＩＶ）の調製 ９９％ギ酸７０ｍｌ中に生成物（ＩＩＩ）１４．３４ｇ（０．０２ｍｏｌ、Ｈ ＰＬＣ純度９５％）を含む溶液を３０分間に亙って４５℃に加熱した。同じ温度 で蒸発させることによって過剰な酸を取り除いた。その後で、酢酸エチルからの 結晶化によって油性の残渣から生成物（ＩＶ）を回収した。 この生成物は、９５％を越えるＨＰＬＣ純度の淡黄色の微晶質固体（５．５８ ｇ、０．０１６ｍｏｌ）だった。ＨＰＬＣタイトルに基づいて計算したモル収率 は、回収した生成物に関して８０％だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ） １．７２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２２（ｍ）４Ｈ， −ＣＨ₂−）；３．６９−３．９８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｃ２） ；５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｃ６）；５．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ４．６−８．０Ｈｚ，Ｃ７）；８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）実施例４ ７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｖ）の調製（化 学的方法） ０℃に冷却した無水塩化メチレン６０ｍｌ中に生成物（ＩＶ）７．３４ｇ（０ ．０２ｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度９５％）を含む懸濁液に、３０℃未満に温度を維持 しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン９．１０g とトリメチルクロロシラン５． ４３ｇとを加えた。−５℃に冷却したこの溶液に五塩化リン５．２０ｇ（０．０ ２５ｍｏｌ）を加えた。−４０℃で２時間に亙って反応混合物を攪拌状態に維持 した後に、−２０℃未満の温度に保ちながらイソブタノール１６ｍｌを非常にゆ っくりと加えた。１時間に亙って０℃未満の温度に保つと同時に濃アンモニアで ｐＨ７に維持した後に、水３０ｍｌを加えた。有機相を取り除き、ｐＨを低下さ せるために濃ＨＣｌを使用して等電点（ｐＨ３．９−４．０）で沈殿を生じさせ ることによって、生成物を 水性相から回収した。沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄し、脱水した。 こうして得た微晶質固体が標題生成物であることを確認した。ＨＰＬＣタイト ルに基づいて計算したモル収率は、回収した生成物に関して８５％だった。こう した得た生成物のＮＭＲスペクトルのデータは、文献で公知のデータと一致した 。実施例５ ７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｖ）の調製（酵 素的方法） 生成物（ＩＶ）１５．０ｇ（０．０４３ｍｏｌ）を含むＫＨ₂ＰＯ₄の２５ｍＭ 水溶液１リットルを、２％ＮＨ₄ＯＨでｐＨ８に調整した。この溶液を恒温に保 った。 この溶液を２５℃に保ち、樹脂上に固定化したグルタリル７−ＡＣＡアシラー ゼ酵素１０ｇを加えた。この混合物を、２％ＮＨ₄ＯＨを加えることによってｐ Ｈ８に維持しながら、１時間に亙って攪拌状態に保った。酵素を濾過し、ｐＨを 低下させるために濃ＨＣｌを使用して等電点（ｐＨ３．９−４．０）で沈殿を生 じさせることによって、生成物を水性相から回収した。沈殿した固体を濾過し、 メタノールで洗浄し、脱水した。 微晶質固体が標題生成物であることを確認した。ＨＰＬＣタイトルに基づいて 計算したモル収率は、回収した生成物に関して９０％だった。こうした得た生成 物のＮＭＲスペクトルのデータは、文献で公知のデータと一致した。実施例６ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−ヒドロキシ−セファム−４−カルボキシラート（ＩＸ）の調製 生成物（Ｆ）１３．６ｇ（０．０２ｍｏｌ）と、氷酢酸８．２ｍｌと、メタノ ール５０ｍｌと、トルエン１５０ｍｌとを含む溶液を、−５５℃に冷却し、水素 化ホウ素ナトリウム １．８５ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を加え、この添加の完了 直後に温度を−３０℃に上昇させた。低温の反応混合物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液 １４５ｍｌ中に注入し、温度を１５℃未満に維持した。溶媒を蒸発させることに よって有機相を濃縮し、生成物（ＩＸ）を結晶化させた。 標題生成物は、９０％を越えるＨＰＬＣ純度を有する白色の微晶質固体だった （８．８６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）。ＨＰＬＣタイトルに基づいて計算したモル 収率は、回収した生成物に 関して６０％だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ） １．９６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２． ４８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．６１−２．９８（ＡＢＸのＡＢ，２Ｈ，Ｊ ＡＢ＝１３．８Ｈｚ，ＪＢＸ＝１０．０Ｈz，ＪＡＸ＝３．５Ｈｚ，Ｃ２）；３ ．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＯＨ）；４．０８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０． ０−７．８−６．０Ｈｚ，Ｃ３）；４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈz，Ｃ２ ）；５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｃ６）；５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝９．０−４．０Ｈｚ，Ｃ７）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＮＨ） ；６．８７−６．９２（ｓ，２Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ）；７．２３−７． ４０（ｂｒｓ，２０Ｈ，芳香族）実施例７ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｇ）の 調製 この実施例で説明する手順は、７−β−［（カルボキシブタンアミド］−３− アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル ボン酸を抽出エステル化することと、対応する標題ジフェニルメチルエステルを 単離することから成る。ジフェニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液２９．０ｇを 、７−β−（４−カルボキシブタンアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフ ェム−４−カルボン酸２３ｇ（０．０５８ｍｏｌ）を含むＫＨ₂ＰＯ₄の２５ｍＭ 水溶液１リットルに加えた。この二相性混合物を、１０℃に保ちながら攪拌状態 に維持した。ｐＨ＝３．５になるまで１８％ＨＣｌを滴状に加え、１．５時間に 亙ってｐＨ３．５に維持し、その後でｐＨ＝２．５に低下させ、３０分間に亙っ て攪拌状態に維持した。合成完了時に各相を分離させ、有機相を５００ｍｌのＨ₂ Ｏで処理し、Ｎａ₂ＣＯ₃でｐＨ＝７．５にした。 ＮａＣｌ飽和溶液５００ｍｌで２回に亙って有機相を洗浄することによって相 を分離させた。有機相をＮａ₂ＳＯ₄を使用して脱水し、３０℃で真空（４０トル ）下で溶媒を取り除いた。室温で１時間に亙って攪拌しながら、イソプロパノー ル３００ｍｌを使用して油性生成物を収集した。生成物を濾過によって回収し、 １，１−ジエトキシメタン２５０ｍｌでこの生成物を処理し且つ２５℃で３０分 間に亙って攪拌状態に保つことによ って、この生成物を更に精製した。 標題生成物であることを確認した白色の固体（ＨＰＬＣ純度９４％）２６．２ ｇを得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） ２．０２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ＣＯ）；１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ， −ＣＨ₂−）；２．２６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．５２ｐｐｍ（ｔ， ２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．３３，３．５５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ， Ｃ−２）；４．７９−５．０４ｐｐｍ（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ₂ −ＯＣＯＣＨ₃）；４．７９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ−６）；５．８ ５ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０−８．８Ｈｚ，Ｃ−７）；６．０９ｐｐｍ（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，−ＮＨ）；６．９０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，−ジフェニ ルメチル−ＣＨ）；６．９６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ）；７ ．３１−７．４６ｐｐｍ（ｍ，２０Ｈ 芳香族）実施例８ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート−１−オ キシド（Ｈ）の調製 生成物（Ｇ）２５ｇ（０．０３１ｍｏｌ）を、１８℃から２０℃の温度に維持 しながら無水ＣＨ₂Ｃｌ₂３００ｍｌ中に溶解した。フラスコ内で溶液を攪拌状態 に維持しながら５分間に亙って過酢酸の３２％溶液７．１ｍｌを滴状に加えた。 １５分後に化合物（Ｇ）の消滅をＨＰＬＣで確認した。真空（８０トル）下で溶 媒を取り除き、酢酸エチル３００ｍｌを使用して粗残渣を収集した。 その結果として得た溶液を８％ＮａＨＣＯ₃溶液３００ｍｌで２回に亙って洗 浄した。相を分離させた。水性相からＡｃＯＥｔ２００ｍｌで逆抽出を行った。 相を分離させた。有機相を組み合わせ、ＮａＣｌ飽和溶液４００ｍｌで２回洗浄 した。有機相を２５０ｍｌに濃縮し、０℃のままにした。８時間後に生成物を濾 過し、真空下で４時間に亙って３０℃で脱水した。 ＨＰＬＣ純度９６％の標題生成物２１．１ｇを収集した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） ２．０３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ＣＯ）；１．９７−２．０８ｐｐｍ（ｍ， ２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．３１ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．５２（ｔ， ２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．２０−３．８０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ， Ｃ−２）；４．４６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ−６）；４．７４− ５．３２ｐｐｍ（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，−ＣＨ₂−ＯＣＯＣＨ₃）； ６．１１ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ，Ｃ−７）；６．６ ６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，ＮＨ）；６．８９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，ジ フェニルメチル−ＣＨ）；６．９６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ ）；７．２６−７．５０ｐｐｍ（ｍ，２０Ｈ，芳香族）実施例９ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−メチレン−セファム−４−カルボキシラート−１−オキシド（Ｎ） の調製 化合物（Ｈ）１０ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１００ｍｌ中に溶解し た。この溶液を、０℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に１８ ｇの活性化Ｚｎ粉末と ３０ｇのＮＨ₄Ｃｌと２０ｇのＺｎＣｌ₂とを含む懸濁液を入れたフラスコに２分 間に亙って滴状に加えた。０℃で６時間に亙って激しく攪拌し続けた。懸濁液を 濾過し、固体残渣を酢酸エチル２００ｍｌを使用してフィルター上で洗浄した。 洗浄に使用した酢酸エチルを濾液と混合し、無機残渣の沈殿を得た。この無機残 渣を濾過し、この結果得た溶液に対して攪拌しながら４５０ｍｌのＨ₂Ｏを３０ 分間に亙って加えた。二相混合物を濾過した後に、相を分離させ、ＮａＣｌの１ ８％溶液２５０ｍｌで２回に亙って有機相を洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄を使用して脱 水し、溶媒を取り除き、メタノール２００ｍｌ中で室温で４時間に亙って攪拌し 、更に５℃で３時間に亙って攪拌して、油性粗生成物を結晶化させた。 濾過した生成物を、真空下において、炉内で、３０℃で脱水した。標題生成物 であることを確認した白色の固体６ｇを回収した。ＨＰＬＣ純度＝９８．１％。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） １．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ， −ＣＨ₂−）；２．４８ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．３６−３．６２ｐ ｐｍ（Ａｂｑ，２Ｈ， Ｃ−２）；４．８０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ−６）；５．３２ｐ ｐｍ（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ₂）；５．４２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ₂）；５．７７ｐ ｐｍ（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４）；５．９２ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ−１ ０．１Ｈｚ，Ｃ−７）；６．８５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ＮＨ） ；６．８３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ）；６．８７ｐｐｍ（ｓ ，１Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ）；７．２２−７．３９（ｍ，２０Ｈ，芳香族 ）実施例１０ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシラート−１−オキシド （Ｌ）の調製 −６５℃に冷却した酢酸エチル１５０ｍｌ中に生成物（Ｎ）１３．５４ｇ（０ ．０２ｍｏｌ）を含む溶液中に、オゾンを２５分間に亙って吹き込んだ（約１． ３ｍｍｏｌ Ｏ₃／分）。 酸素を５分間に亙って吹き込み、窒素を１５分間に亙って吹き込むことによっ て、過剰なオゾン取り除いた。その後で、−５０℃未満の温度に維持しながら、 亜リン酸トリエチル７ｍｌ（０．０４ｍｏｌ）を加えた。この添加の完了時に、 その溶液 は、過酸化物テスト（ＫＩ−可溶性デンプン）に対して負の反応を示した。 温度を−２５℃まで上昇させた後に、ＨＣｌの５％水溶液５０ｍｌ中に反応混 合物を注入し、３０分間に亙って１５℃から２０℃の温度で激しい攪拌状態に維 持した。有機相を、塩化ナトリウムの５％水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を蒸発させた後で、残った油をｎ−ペンタンで 処理して凝固させた。 こうして得た非晶質固体が標題生成物であることを確認した。ＨＰＬＣタイト ルに基づいて計算したモル収率は、回収した生成物に関して９０％だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ） ２．０２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．３２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２． ５２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．４１÷３．７２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１９ ．０÷１．０Ｈｚ，Ｃ₂）；４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０÷１．０Ｈｚ， Ｃ₆）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０÷１０．０Ｈｚ，Ｃ₇）；６．６６（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，ＮＨ）；６．８９÷６．９２（ｓ，２Ｈ，ジフェ ニルメチル−ＣＨ）；７．２０÷ ７．４０（ｂｒｓ，２０Ｈ，芳香族）；１１．７０（ｓ、１Ｈ，ＯＨ）実施例１１ ジフェニルメチル７−β−［（ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンアミド ］−３−メチレン−セファム−４−カルボキシラート（Ｅ）の調製 無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に生成物（Ｇ）１０ｇ（０．０１２ｍ ｏｌ）を含む溶液を、０℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に １５ｇの活性化Ｚｎ粉末と１２ｇのＮＨ₄Ｃｌと１５ｇのＺｎＣｌ₂とを含む懸濁 液に加えた。４時間に亙って０℃で激しく攪拌した後に、懸濁液を濾過し、その 結果得た固体を酢酸エチル２００ｍｌで洗浄し、この酢酸エチルを濾液に加えた 。沈殿した無機固体を取り除くために再び濾過を行い、その結果得た溶液に対し て、室温で３０分間に亙って攪拌しながら４００ｍｌのＨ₂Ｏを加えた。 二相性溶液を濾過し、相の分離の後に、ＮａＣｌの１８％溶液２００ｍｌを使 用して有機相を２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水した。溶媒を蒸発させ、その結 果得た油をｎ−ペンタンから粉末化した。標題生成物と認められる明黄色の固体 ６．２ ｇを得た。ＨＰＬＣ純度＝９０％実施例１２ ジフェニルメチル７−β−［（ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンアミド ］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシラート（ＩＩＩ）の調製 三塩化リン９．８１ｇ（０．０７０ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド１１０ｍｌ中に化合物（Ｌ）１３．５４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を含む冷却した 溶液（水／氷浴）に、温度を−５５℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。こ の反応混合物を１時間に亙って−５５℃で攪拌状態に維持し、更に４時間に亙っ て室温で攪拌状態に維持した。その後で、温度を１０℃未満に維持しながら５％ 塩化水素水溶液７５ｍｌ中にこの反応混合物を注入した。懸濁液を酢酸エチルで 抽出し（２×１００ｍｌ）、収集した有機抽出物を５％塩化水素水溶液（５０ｍ ｌ）で洗浄し、更に、ｐＨ６．５の緩衝液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を 脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させた。 メタノールを使用した結晶化によって油性残渣から回収した標題生成物は、Ｈ ＰＬＣ純度が９５％の淡黄色の結晶質固体 （６．８１ｇ、０．０１２ｍｏｌ）だった。ＨＰＬＣタイトルに基づいて計算し たモル収率は、回収した生成物に関して５０％だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ） １．９７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２． ４８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．４１−３．７１（Ａｂｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７ ．０Ｈｚ，Ｃ２）；４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｃ６）；５．８１（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０−９．０Ｈｚ，Ｃ７）；６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９． ０Ｈｚ，ＮＨ）；６．８９−６．９９（ｓ，２Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ）； ７．２３−７．４５（ｂｉｓ，２０Ｈ，芳香族）実施例１３ ジフェニルメチル７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ ラートヒドロクロリド（ＶＩＩＩ）の調製 ピリジン２．４ｍｌと五塩化リン６．０ｇとを、−１５℃に冷却した塩化メチ レン９０ｍｌ中に生成物（ＩＩＩ）１３．６２ｇ（０．０２０ｍｏｌ）を含む溶 液に加えた。反応混合物を−１５℃で攪拌状態に置いた後に−３０℃に冷却し、 イソブタノール１９ｍｌを加えた。 標題生成物を反応混合物から沈殿させ、再び−１５℃に戻し、攪拌状態に保っ た。沈殿した固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、脱水した。こうして得た生 成物は白色の微晶質固体（６．１２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）だった。 ¹Ｈ−ＮＭ Ｒデータは、文献に示されている通りの真正の生成物の ¹Ｈ−ＮＭＲデータに一 致した。 ＨＰＬＣタイトルに基づいて計算したモル収率は、回収した生成物に関して７ ０％だった。実施例１４ ７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボル酸（Ｖ）の調製 ９９％ギ酸２０ｍｌ中に生成物（ＶＩＩＩ）８．７５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を 含む溶液を３０分間に亙って５４℃に加熱した。同じ５４℃の温度で蒸発させる ことによって過剰な酸を取り除き、油性の残渣を水３０ｍｌ中に分散し、この水 性相を酢酸エチル３０ｍｌ（２×１５ｍｌ）で洗浄した。 ｐＨを高めるために濃アンモニアを使用して等電点（ｐＨ３．９−４．０）で 沈殿させることによって生成物を回収した。 この沈殿固体を濾過し、メタノールで洗浄し、脱水した。この生成物は、淡黄色 の微晶質固体（３．９４ｇ）０．０１６８ｍｏｌ）だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲデータ は、文献に示されている通りの真正の生成物の ¹Ｈ−ＮＭＲデータに一致した。実施例１５ ジフェニルメチル７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ ラートヒドロクロリド（ＶＩＩＩ）の調製 −１５℃に冷却した塩化メチレン９０ｍｌ中に亜リン酸トリフェニル１３．１ ０ｍｌ（０．０６８５ｍｏｌ）を含む溶液の中に塩素気体を吹き込み、恒久的に 黄色の溶液を得た。 その後で亜リン酸トリフェニル０．４ｍｌ（０．００１５ｍｏｌ）を加えるこ とによって過剰な塩素を取り除いた。亜リン酸トリフェニル−塩素錯体を約０． ０７０ｍｏｌ含むこの溶液に、塩化メチレン１５ｍｌ中に生成物（Ｌ）１３．５ ８ｇ（０．０２ｍｏｌ）を含む溶液を加えた。その後で、ピリジン５．５ｍｌの 溶液をゆっくりと加えた。その後で、反応混合物を−１５℃で１時間に亙って攪 拌した後に、イソブタノール１９ｍｌをゆっくりと加えた。 この添加が完了してから１時間後に反応混合物中にＨＣｌ気 体を吹き込み、標題生成物の沈殿物を得た。この沈殿固体を濾過し、塩化メチレ ンで洗浄し、脱水した。 こうして得た生成物は白色の微晶質固体（７．０ｇ、０．０１６ｍｌ）だった 。 ¹Ｈ−ＮＭＲデータは、文献に示されている通りの真正の生成物の ¹Ｈ＝ＮＭ Ｒデータに一致した。ＨＰＬＣタイトルに基づいて計算したモル収率は、回収し た生成物に関して８０％だった。実施例１６ ジフェニルメチル７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ ラートヒドロクロリド（ＶＩＩＩ）の調製 −１５℃に冷却した塩化メチレン９０ｍｌ中に亜リン酸トリフェニル１３．１ ０ｍｌ（０．０４８５ｍｏｌ）を含む溶液の中に塩素気体を吹き込み、恒久的に 黄色の溶液を得た。 その後で亜リン酸トリフェニル０．４ｍｌ（０．００１５ｍｏｌ）を加えるこ とによって過剰な塩素を取り除いた。亜リン酸トリフェニル−塩素錯体を約０． ００５０ｍｏｌ含むこの溶液に、塩化メチレン１５ｍｌ中に生成物（Ｆ）１３． ２６ｇ（０．００２ｍｏｌ）を含む溶液を加えた。 その後で、塩化メチレン１６ｍｌ中にピリジン４．０ｍｌを 含む溶液を、上記反応混合物にゆっくりと加えた。その後で、この反応混合物を −１５℃で１時間に亙って攪拌した後に、イソブタノール１９ｍｌをゆっくりと 加えた。この添加が完了してから１時間後に反応混合物中にＨＣｌ気体を吹き込 み、標題生成物の沈殿物を得た。この沈殿固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し 、脱水した。 こうして得た生成物は白色の微晶質固体（７．４ｇ、０．０１７ｍｌ）だった 。 ¹Ｈ−ＮＭＲデータは、文献に示されている通りの真正の生成物の ¹Ｈ−ＮＭ Ｒデータに一致した。ＨＰＬＣタイトルに基づいて計算したモル収率は、回収し た生成物に関して８５％だった。実施例１７ ７−β−（４−カルボキシブタンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ ム−４−カルボン酸（Ｂ）の調製 ７−β−（４−カルボキシブタンアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフ ェム−４−カルボン酸（Ａ）２５ｇ（０．０６５ｍｏｌ）を含むＫＨ₂ＰＯ₄の２ ５ｍＭ水溶液１リットルをＫＯＨでｐＨ＝７．５にした。 この溶液を２０℃の温度に保ち、樹脂上に支持したアセチル エステラーゼ酵素７５ｇを加えた。 この混合物を、４５分間に亙って、７％ＮＨ₄ＯＨ溶液を加えることによって ｐＨ＝７に維持しながら攪拌した。 上記酵素を濾過し、１２％ＨＣｌを使用して溶液をｐＨ＝６．５にした。 化合物（Ｂ）を２１．７ｇ含む溶液を得た。 ＨＰＬＣで計算した溶液の収率は９７％だった。 この溶液を、標題生成物を単離せずに、後続の段階で使用した。実施例１８ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｃ）の 調製 この実施例で説明する手順は、７−β−（４−カルボキシブタンアミド）−３ −ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｂ）の抽出エステル化と 、対応する標題ジフェニルメチルエステルの単離とを含む。酢酸エチル溶液中の ジフェニルジアゾメタン３６．９ｇを、化合物（Ｂ）を２１．７ｇ（０．０６３ ｍｏｌ）含む溶液に加えた。 二相混合物を１０℃に保ちながら攪拌した。 ｐＨ＝２−２．５１になるまで１８％ＨＣｌを滴状にゆっくりと加え、ｐＨを 一定不変に維持しながら４時間に亙って添加を続けた。 合成の完了時に、相を分離させ、有機相をＨ₂Ｏ５００ｍｌで処理し、Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃を使用してｐＨ＝６．５にした。相を、ＮａＣｌ飽和溶液で有機相を２回洗 浄し分離した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を２０℃で真空（４０トル） 下で取り除いた。 油性の粗生成物を１：９酢酸エチル／ｎ−ペンタン混合物で処理することによ って精製した。 標題生成物であることを確認した白色の固体２５．７ｇを得た。ＨＰＬＣ純度 は９０％だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） ２．００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２． ５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ−２）；３．９５÷４． ４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ₂−ＯＨ）；４．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝４．８Ｈｚ，Ｃ−６）；５．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８÷ ８．８Ｈｚ，Ｃ−７）；６．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）；６．９（ ｓ，１Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ）；６．９４（ｓ，１Ｈ，ジフェニルメチル −ＣＨ）；７．２÷７．４（ｂｒｓ，２０Ｈ，芳香族）実施例１９ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｄ）の調製 上記実施例で得た化合物（Ｃ）１０ｇ（０．０１５ｍｏｌ）を７０ｍｌの無水 ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、温度を−３０℃に低下させた。ＰＣｌ₅ ３．９ｇ（０． ０２ｍｏｌ）をフラスコに入れた。３０分後にＨＰＬＣによって化合物（Ｃ）の 消滅を確認した。トリエチルアミン２．６ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）を滴状に加え 、３０分間に亙って攪拌した。反応を７７ｍｌのＨ₂Ｏで消止した。 相を分離させ、ＮａＣｌ飽和溶液で有機相を２回洗浄した。 Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水した後に溶媒を真空下で取り除いた。粗生成物をシクロヘ キサンを用いて精製した。標題生成物９．２ｇを回収した。 モル収率は、ＨＰＬＣタイトルに基づいて９４％だった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） ２．００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２． ５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．４２÷３．５２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８． ７Ｈｚ，Ｃ−２）；４．４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂−Ｃｌ）；５．００（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ−６）；５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８÷８．９Ｈｚ， Ｃ−７）；６．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＮＨ）；６．９（ｓ，１Ｈ，ジ フェニルメチル−ＣＨ）；７．００（ｓ，１Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ）；７ ．２−７．５（ｂｒｓ，２０Ｈ，芳香族）実施例２０ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−メチレン−セファム−４−カルボキシラート（Ｅ）の調製 無水 ８０ｍｌ中に上記実施例で得た化合物（Ｄ）６．９４ｇ（０．０１ｍｏ ｌ）を含む溶液を、−４５℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド８０ｍｌ中に １２．５ｇの活性化亜鉛と１０ｇのＮＨ₄Ｃｌと７ｇのＺｎＣｌ₂とを含む懸濁液 に加え た。 −４０℃で３時間に亙って激しく攪拌した後に、懸濁液を濾過し、酢酸エチル １００ｍｌで固体を洗浄し、この酢酸エチルを濾液に加えた。 こうして得た溶液の中に１８％ＮａＣｌ水溶液２００ｍｌを加え、室温で３０ 分間に亙って攪拌した。その後で１８％ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで有機相を２ 回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を蒸発させ、その結果得た油をＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ｎ−ペンタンから結晶化させた。 標題生成物であることを確認した淡黄色の固体４．６ｇを得た。ＨＰＬＣ純度 ＝９０％。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） １．９８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２． ５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．０９÷３．５０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３， ９Ｈｚ，Ｃ−２）；５．２１÷５．２４（ｓ，２Ｈ，Ｃ，＝ＣＨ₂）；５．３２ （ｓ，１Ｈ，Ｃ−４）；５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ−６）；５． ６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３÷９．２Ｈｚ，Ｃ−７）；６．１０（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ）； ６．８６÷６．８８（ｓ，２Ｈ，ジフェニルメチル−ＣＨ）；７．２３÷７．３ ７（ｂｒｓ，２０Ｈ，芳香族）実施例２１ ジフェニルメチル７−β−［（４−ジフェニルメトキシカルボニル）−ブタンア ミド］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｆ）の調製 −７５℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂ １６０ｍｌとＣＨ₃ＯＨ４０ｍｌとの中に上記 実施例で得た生成物（Ｅ）６．６０ｇ（０．０１ｍｏｌ）を含む溶液中に、オゾ ンを２０分間に亙って吹き込んだ（０．７５ｍｍｏｌ Ｏ₃／分）。この時に、 反応混合物が淡青色を示した。Ｏ₂を５分間に亙って吹き込むこととＮ₂を１５分 間に亙って吹き込むこととによって、過剰なオゾンを取り除いた。 メタ重亜硫酸ナトリウム１９ｇを加え、この混合物を−７５℃で３０分間に渡 って攪拌し、更に０℃で約１時間に亙って攪拌した。その後で、この懸濁液は、 過酸化物テスト（ＫＩ−可溶性デンプン）に対して負の反応を示した。 液相をデカントし、水で洗浄した。 有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水して溶媒を蒸発させた後に、表 題生成物であることを確認した非晶質固体を得た。純度（ＨＰＬＣ）＝８０％。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） ２．００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２．２８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；２． ５２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；３．２７÷３．４８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３ ．９Ｈｚ，Ｃ−２）；５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｃ−６）；５．７ １（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５÷８．５Ｈｚ，Ｃ−７）；６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，ＮＨ）；６．８７÷６．８９（ｓ，２Ｈ，ジフェニルメチル−Ｃ Ｈ）；７．２３÷７．３７（ｂｒｓ，２０Ｈ，芳香族）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＵＳ (72)発明者 ポジー，ジヨバンニ イタリー国、20045・ベサーナ・ブリアン ツア（ミ）、ビア・ベルベデレ・19／アー (72)発明者 シビエロ，エンリコ イタリー国、27100・パビア、ビアレ・ク レモナ・250 (72)発明者 テアラサン，ダニエル・マリオ イタリー国、20049・コンコレツオ（ミ）、 ビア・ドン・ボスコ・１ (72)発明者 ベルナスコーニ，エルマンノ イタリー国、21040・カロンノ・バレシー ノ、ビア・クアシモード・７ (72)発明者 サルート，フランシスコ スペイン国、28223・マドリツド、ポズエ ロ、セ・アベレーゴ・エネ．33―２▲上０ ▼・セ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の一般式（Ｉ）を有する化合物であって、 前式中でＲが、 − 水素原子、 − 非置換の、又は、少なくともフェニル基で置換した若しくは少なくとも水 素原子で置換した、直鎖又は枝分れＣ₁−Ｃ₄アルキル基、 − 少なくとも直鎖若しくは枝分れのＣ₁−Ｃ₄アルキル基若しくはアルコキシ 基又はニトロ基で置換したベンジル基、 − 少なくとも直鎖又は枝分れの非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基で置換し たシリル基 から成るグループから選択され、 ｎが０又は１であり、 Ｙが次式のラジカルであり、 前式中のＡが、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ₂、又は、ＣＨ₂Ｘであり、ＸがＦ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、又は、ＯＲ′であり、このＲ′が、ＣＯＣＨ₃であるか、又は 、直鎖若しくは枝分れの非置換若しくは置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、・・・ が単結合又は二重結合を表し、ｎ＝０であり且つＲがＨである場合に、Ｒ′がメ チル基ではない 前記化合物。 ２． 式中のＲが水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、第三ブチル基、 ２，２，２−トリクロロエチル基、ジフェニルメチル基、４−ニトロベンジル基 、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、トリメチルシリル 基又はトリエチルシリル基である請求項１に記載の前記一般式（Ｉ）の化合物。 ３． 次式の化合物。 ４． 次式の化合物。 ５． 次式の化合物。 ６． 次式の化合物。 ７． 次式の化合物。 ８． 次式の化合物。 ９． 次式の化合物。 １０． 次式の化合物。 １１． 次式の化合物。 １２． 次式の化合物。 １３． 次式の化合物。 １４． 次式の化合物。 １５． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための方法であって、 対応するデスアセチルグルタリル７−アミノセファロスポラン酸を得るために 、セファロスポリンＣの酸化的脱アミノ化の酵素反応から得られるように、グル タリル７−ＡＣＡ又は対応するスルホキシドの酵素的加水分解を水溶液中で行い 、その後で、式中でＡ＝ＣＨ₂Ｘ（但し、ＸはＯＨである）である前記式（Ｉ） の、対応する３−セフェムジエステル若しくはジエステル−スルホキシドを得る ために、抽出エステル化を行うこと、又は、 式中でＡ＝ＣＨ₂Ｘ（但し、ＸがＯＲ′であり且つＲ′がＣＯＣＨ₃である）で ある前記式（Ｉ）の、対応する３−セフェムジエステル若しくはジエステル−ス ルホキシドを得るために、グルタリル７−ＡＣＡ若しくは対応するスルホキシド を直接エステル化すること を含み、 更に、必要に応じて、無水環境中で行うハロゲン化によって、式中でＡ＝−Ｃ Ｈ₂Ｘ（但し、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）又は、Ｉである）である前記式（Ｉ）の化 合物に３−ヒドロキシメチルセフェム誘導体を変換すること、又は、エーテル化 によって、式中でＡ＝−ＣＨ₂Ｘ（但し、Ｘが−ＯＲ′であり且つＲ′が Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである）である前記式（Ｉ）の化合物に３−ヒドロキシメチル セフェム誘導体を変換することも含み、更に、必要に応じて、得られたハロメチ ル誘導体とアセトキシメチル誘導体をそれぞれ、還元的脱ハロゲン化と脱アシル とによって、対応する３−エキソメチレンセファム誘導体に変換することも可能 であり、又は、こうして得た前記式（Ｉ）の化合物を、式中のＡがＯＨであり且 つｎが０若しくは１である対応する前記式（Ｉ）の３−ヒドロキシ−３−セフェ ム誘導体に、オゾン分解によって変換することも可能である前記方法。 １６． ジフェニルジアゾメタンをエステル化剤として使用し、酢酸エチル、酢 酸メチル、トルエン、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケ トン、ジメチルカルボナートから成るグループから選択する溶媒中で作用させる 請求項１５に記載の方法。 １７． 三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、塩化チオニルから成るグループ から選択するハロゲン化剤を使用して、前記ハロゲン化を行う請求項１５又は１ ６に記載の方法。 １８． Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中のＺｎＣｌ₂とＮＨ₄Ｃｌの存在下 で、Ｚｎを使用する処理によって前記還元 を行う請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。 １９． メタノール、塩化メチレン、酢酸エチル、及び、これらの混合物から成 るグループから選択する溶媒の存在下で、−８０℃から０℃までの範囲内の温度 で、前記オゾン分解を行う請求項１５から１８のいずれかに記載の方法。 ２０． Ａ＝Ｃｌである請求項１に記載の式（Ｉ）の３−セフェム誘導体を得る ための方法であって、非プロトン性極性溶媒の存在下で、Ａ＝ＯＨである式（Ｉ ）のグルタリル３−ヒドロキシセフェムジエステルを塩素化することと、この結 果として得たグルタリル３−クロロ−３−セフェムジエステルの２つのカルボキ シ基を、室温から５０℃までの範囲内の温度でＬｅｗｉｓ酸の存在下で加水分解 することと、こうして得たグルタリル３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン 酸を脱アシル化することとを含む前記方法。 ２１． 前記グルタリル３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸の脱アシル 化を化学的方法で行う請求項１５に記載の方法。 ２２． 前記グルタリル３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸の脱アシル 化を酵素的方法で行う請求項１５に記載の方 法。 ２３． 対応する７−β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸 を得るための前記グルタリル３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸の脱ア シル化と、更に、必要に応じて、セファクロールを得るための官能化とを含む請 求項２０から２２のいずれかに記載の方法。 ２４． Ａ＝ＯＨで且つｎ＝０である請求項１に記載の式（Ｉ）の３−ヒドロキ シ−３−セファムを得るための方法であって、Ａ＝ＯＨで且つｎ＝０である式（ Ｉ）のグルタリル３−ヒドロキシ−３−セフェムジエステルを還元することと、 必要に応じて、Ａ＝Ｈで且つｎ＝０である式（Ｉ）の対応する３−セフェムを得 るために、得られた３−ヒドロキシ−３−セファム誘導体を脱水することとを含 む前記方法。 ２５． セフチブテン（Ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）とセフチゾクシム（Ｃｅｆｔｉ ｚｏｘｉｍｅ）から成るグループから選択するセファロスポリンを得るために、 請求項１に記載の式（Ｉ）の前記３−セフェム誘導体を脱アシル化し、脱保護し 、その後で官能化することを含む請求項２０に記載の方法。 ２６． セファロスポリンＣの酸化的脱アミノ化の酵素的反応 から得られるようなＡ＝ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃である式（Ｉ）のグルタリル７−ＡＣ Ａ−３−セフェムジエステルを還元することを含む、ｎ＝０である請求項１に記 載の式（Ｉ）の３−ヒドロキシ−３−セフェム誘導体を得るための請求項２５に 記載の方法。 ２７． ｎ＝０である対応する３−クロロ誘導体を得るために、Ａ＝ＯＨであり 且つｎ＝１である式（Ｉ）の３−セフェム誘導体を、非プロトン性溶媒の存在下 で、単一の段階で還元して塩素化することを含む、Ａ＝Ｃｌである請求項１に記 載の式（Ｉ）の化合物を得るための方法。 ２８． まず対応する７−β−アミノ−３−クロロ−セフェムエステルをそのハ ロ水和物として得るために、次いで対応する７−β−アミノ−３−クロロ−３− セフェム−４−カルボン酸を得るために前記３−クロロ誘導体の７位及び４位に おける脱保護を連続して行うことを含む、請求項１９に記載の方法。