CN103588788B - 7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，属于化合物制备方法领域。该方法在反应容器中加入二甲基甲酰胺，降温至-50～-60℃，依次加入三氯化磷和乙酰氯，30～50分钟内加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物，在-50～-60℃下反应1～2h，升温至0～10℃，反应1.5～2.5h，得到7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。实验结果表明：以对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物计，其摩尔收率达93％。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法。
背景技术
7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯是制备抗生素头孢克洛的中间体，抗生素头孢克洛是第二代头孢类抗生素，在欧洲和美国被广泛使用。
由于采用不同原料和不同的工艺条件，使得该反应收率水平相差很大。US4,060,688介绍了对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物溶解在二甲基甲酰胺中，加入PCl3还原剂，制备7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的方法，但没有具体实施例；US4,237,279公开了对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物溶解在二氯甲烷溶剂中，加入还原剂戊烯和乙酰溴，20－25℃反应35分钟，经水洗、盐水洗等后处理工艺制备7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯与二氯甲烷溶剂化物的方法，但没有制备7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的实施例。
发明内容
本发明的目的是提供一种7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，该制备方法得到的产物摩尔收率更高。
本发明首先提供一种7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，包括如下：
在反应容器中加入二甲基甲酰胺，降温至-50～-60℃，依次加入三氯化磷和乙酰氯，30～50分钟内加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物，在-50～-60℃下反应1～2h，升温至0～10℃，反应1.5～2.5h，得到7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。
优选的是，所述的三氯化磷的体积ml：乙酰氯的体积ml：7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物的质量g为8：4.1：8。
本发明还提供上述方法得到的7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，具有如下结构：
本发明的有益效果
本发明提供一种7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，该方法在反应容器中加入二甲基甲酰胺，降温至-50～-60℃，依次加入三氯化磷和乙酰氯，30～50分钟内加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物，在-50～-60℃下反应1～2h，升温至0～10℃，反应1.5～2.5h，得到7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。本发明采用三氯化磷和乙酰氯作为还原剂，可以起到更强的协同还原作用，与7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物反应，使产物的摩尔收率更高；反应过程在-50～-60℃和0～10℃两段低温下反应，使反应进行的更加彻底。实验结果表明：以对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物计，其摩尔收率达93％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的红外光谱图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
本发明首先提供一种7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，包括如下：
在反应容器中加入二甲基甲酰胺，降温至-50～-60℃，依次加入三氯化磷和乙酰氯，30～50分钟内加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸－对硝基苄基酯-1-β-氧化物，在-50～-60℃下反应1～2h，升温至0～10℃，反应1.5～2.5h，得到7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。
按照本发明，先在反应容器中加入溶剂二甲基甲酰胺（DMF），对溶剂的加入量没有特殊限制，能溶解三氯化磷和乙酰氯即可，优选二甲基甲酰胺、三氯化磷和乙酰氯的体积比为60：8：4.1；
加入二甲基甲酰氯后，将温度降至-50～-60℃，优选为-55℃，依次加入三氯化磷和乙酰氯，30～50分钟内加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物，优选40分钟，在-50～-60℃下反应1～2h，优选反应温度为-55℃，反应时间优选为1h，然后至0～10℃，优选为5℃，反应1.5～2.5h，优选为2h，得到反应液；所述的三氯化磷的体积ml：乙酰氯的体积ml：7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物的质量g优选为8：4.1：8。
反应完成后，将得到的反应液加入到冰水混合物中，所述的冰的质量g：水的体积ml为120：70，经过滤、冷水淋洗，干燥，即得到7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。所述的干燥时间优选为50～60℃，干燥时间为12～24h。
上述7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备过程如下：
本发明还提供上述方法得到的7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，具有如下结构：
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的描述。
实施例中涉及到的原料均为市售产品。
实施例1
将60mlDMF加入反应器内，降温至-55℃，搅拌下依次加入8ml三氯化磷和4.1ml乙酰氯，之后在40分钟内，逐渐加入8g粉末状7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物，保持温度-55℃，反应1小时，升温至5℃，继续反应2小时，之后将反应液加入到120g冰、70ml水混合物中，过滤，用冷水淋洗滤质2次，真空55℃干燥，得7.2g7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，摩尔收率93%，熔点148-150℃。
图1为本发明实施例1制备的7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的红外光谱图。从图1可知，本发明成功制备了7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。
实施例2
将60mlDMF加入反应器内，降温至-50℃，搅拌下依次加入8ml三氯化磷和4.1ml乙酰氯，之后在30分钟内，逐渐加入8g粉末状7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物，保持温度-50℃，反应2小时，升温至0℃，继续反应2.5小时，之后将反应液加入到120g冰、70ml水混合物中，过滤，用冷水淋洗滤质2次，真空55℃干燥，得6.5g7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，摩尔收率87.4%，熔点148-150℃。
实施例3
将60mlDMF加入反应器内，降温至-60℃，搅拌下依次加入8ml三氯化磷和4.1ml乙酰氯，之后在50分钟内，逐渐加入8g粉末状7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物，保持温度-60℃，反应1小时，升温至10℃，继续反应1.5小时，之后将反应液加入到120g冰、70ml水混合物中，过滤，用冷水淋洗滤质2次，真空55℃干燥，得6.79g7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，摩尔收率91.2%，熔点148-150℃。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (2)
1.一种7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于，包括如下：
在反应容器中加入二甲基甲酰胺，降温至-50～-60℃，依次加入三氯化磷和乙酰氯，30～50分钟内加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物，在-50～-60℃下反应1～2h，升温至0～10℃，反应1.5～2.5h，得到7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。
2.根据权利要求1所述的一种7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于，所述的三氯化磷的体积ml：乙酰氯的体积ml：7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯-1-β-氧化物的质量g为8：4.1：8。
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